JPH0786100B2 - トリアゾール抗真菌剤 - Google Patents

トリアゾール抗真菌剤

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JPH0786100B2
JPH0786100B2 JP1209513A JP20951389A JPH0786100B2 JP H0786100 B2 JPH0786100 B2 JP H0786100B2 JP 1209513 A JP1209513 A JP 1209513A JP 20951389 A JP20951389 A JP 20951389A JP H0786100 B2 JPH0786100 B2 JP H0786100B2
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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は抗真菌作用を有し、ヒトを含む動物の真菌感染
症の治療に有効な新規のトリアゾール誘導体に係る。
本発明の提供する抗真菌剤は、式： ［式中、ＲはそれぞれハロおよびCF3から独立して選択
された１〜３個の置換基で置換されていることのあるフ
ェニルであり； R1はC1〜C4のアルキルであり； R2はＨまたはC1〜C4のアルキル であり； “Het"は隣接する炭素原子に環構成炭素原子の位置で接
続している、ピリジニル，ピリダジニル，ピリミジニル
及びピラジニルの中から選択される基であって、C1〜C4
アルキル，C1〜C4アルコキシ，ハロ，CF3,CN,NO2，N
H2，−NH（C1〜C4アルカノイル）または−NHCO2（C1〜C
4アルキル）の何れかで置換されていることがある］： で表される化合物、または薬学的に容認し得るその塩で
ある。
本発明の一態様では、本発明によって提供される式
（Ｉ）の化合物と薬学的に容認し得るその塩において、
“Het"は２−または４−ピリジニル，ピリダジニル,2−
または４−ピリミジニル，及びピラジニルから選択さ
れ、該“Het"はC1〜C4アルキル，C1〜C4アルコキシ，ハ
ロ，CF3,CN,NO2，NH2，−NH（C1〜C4アルカノイル）ま
たは−NHCO2（C1〜C4アルキル）の何れかによって置換
されることがあり、R,R1及びR2は式（Ｉ）の化合物に関
して上で定義した通りである。
別の態様では、“Het"はピリジニル，ピリダジニル，ピ
リミジニル，またはピラジニルの何れかであり、該“He
t"はC1〜C4アルキル，C1〜C4アルコキシ，ハロ，CF3，N
O3，NH2または−NH（C1〜C4アルカノイル）の何れかで
置換されていることがある。
“Het"を置換する場合、好適には１個または２個の置換
基、最も好適には１個の置換基で置換する。
ハロとはF,ClまたはＩである。
C3およびC4のアルキルおよびアルコキシ基、並びにC4の
アルカノイル基は直鎖でも分枝鎖でも良い。
Ｒが置換フェニル基である場合、２−フルオロフェニ
ル,2−クロロフェニル,2−ブロモフェニル,2−ヨードフ
ェニル,2−トリフルオロメチルフェニル,2,4−ジクロロ
フェニル,2,4−ジフルオロフェニル,2−クロロ−４−フ
ルオロフェニル,2−フルオロ−４−クロロフェニル,2,5
−ジフルオロフェニル,2,4,6−トリフルオロフェニル,4
−ブロモ−2,5−ジフルオロフェニル等が含まれる。
Ｒは好適には１〜３個のハロ（好適にはＦまたはCl）置
換基で置換したフェニル基である。
より好適なＲは、１個または２個のハロ（好適にＦまた
はCl）置換基で置換したフェニル基である。
さらに好適なＲは、2,4−ジフルオロフェニル,2,4−ジ
クロロフェニル,2−フルオロフェニルまたは２−クロロ
フェニルの何れかである。
そして最も好適なＲは2,4−ジフルオロフェニルであ
る。
好適には、R1がメチル、R2がＨまたはメチルである。
最も好適には、R1がメチル、R2がＨである。“Het"は好
適にはピリジニル，ピリダジニル，ピリミジニル，及び
ピラジニルから選択され、何れの場合にもC1〜C4アルキ
ル、C1〜C4アルコキシ，ハロ，CF3,CN,NO2，NH2，−NH
（C1〜C4アルカノイル）及び−NHCO2（C1〜C4アルキ
ル）からそれぞれ独立して選択された１個または２個の
置換基で置換されることがある。
より好適な“Het"は、ピリジニル，ピリダジニル，ピリ
ミジニル及びピラジニルから選択され、何れの場合にも
C1〜C4アルキル，C1〜C4アルコキシ，ハロ，CF3,CN,N
H2，−NH（C1〜C4アルカノイル）及び−NHCO2（C1〜C4
アルキル）からそれぞれ独立して選択された１個または
２個の置換基で置換されることがある。
さらに好適な“Het"は、ポリジニル，ピリダジニル，ピ
リミジニル及びピラジニルから選択され、何れの場合も
１個のCN,NH2または−NHCO2（C1〜C4アルキル）置換基
で置換されることがある。
好適なピリジニル基及びピリミジニル基は２−及び４−
ピリジニル,2−及び４−ピリミジニルであり、何れも上
述のように置換することができる。
さらに好適には、“Het"はピリジニル（好適には２−及
び４−ピリジニル）、ピリダジニル,2−および４−ピリ
ミジニル及びピラジニルから選択された基であり、何れ
の場合にも１個のCN,NH2または−NHCO2（C1〜C4アルキ
ル）置換基で置換されることがある。
最も好適な“Het"は、２−ピリジニル,4−ピリジニルま
たは４−ピリミジニルである。
式（Ｉ）の化合物の薬学的に容認し得る塩としては、塩
酸塩，臭化水素酸塩，沃化水素酸塩，硫酸塩あるいは重
硫酸塩，リン酸塩あるいはリン酸水素塩，酢酸塩，マレ
イン酸塩，フマル酸塩，乳酸塩，酒石酸塩、クエン酸
塩，グルコン酸塩，安息香酸塩，メタンスルホネートベ
ンゼンスルホネート,p−トルエンスルホネート等の無毒
性塩類を形成する酸から形成された酸付加塩が含まれ
る。
特に好適な化合物を個々に挙げると、２−（2,4−ジフ
ルオロフェニル）−３−（ピリジン−２−イル）−１−
（1H−1,2,4−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−
オル,2−（2,4−ジフルオロフェニル）−３−（ピリジ
ン−４−イル）−１−（1H−1,2,4−トリアゾール−１
−イル）ブタン−２−オル，及び２−（2,4−ジフルオ
ロフェニル）−３−（ピリミジン−４−イル）−１−
（1H−1,2,4−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−
オル及び薬学的に容認し得るそれらの塩類がある。
本発明によって提供される式（Ｉ）の化合物は、下記の
方法によって製造することができる。
［式中、R,R1およびR2は式（Ｉ）に関して上で定義した
通りであり、“Het1”はピリジニル，ピリダジニル，ピ
リミジニルまたはピラジニル基の何れかであり、C1〜C4
アルキル，C1〜C4アルコキシ，ハロ，CF3,CNまたはNO2
で置換されていることがある］ の化合物は下記の方法で製造することができる。
方法（ａ） 上記のR,R1，R2および“Het1”は式（IA）に関して定義
した通りである。
代表的な方法では、リチウムジイソプロピルアミド等の
適当な強塩基をほぼ１等量添加することにより、式（I
I）の化合物からプロトンを引抜き、得られた塩（好適
にはリチウム，ナトリウムまたはカリウム塩）を、式
（III）のケトンとその場で反応させる。この反応は一
般的には窒素またはアルゴン等の不活性雰囲気下でテト
ラヒドロフランまたはジエチルエーテル等の適当な有機
溶剤中で−80℃から−50℃、好適には約−70℃で行な
う。
式（II）の出発物質は既知の化合物である。また、常法
で製造することもできる（実施例の部参照）。式（II
I）の出発物質も既知の化合物である（例えばEP−Ａ−4
4605,EP−Ａ−69442,GB−Ａ−1464224参照）。また、類
似の方法で製造することもできる。
方法（ｂ） 上記式のR,R1，R2及び“Het1”は式（IA）に関して定義
した通りであり、Ｙはクロロ，ブロモまたはC1〜C4アル
カンスルホニルオキシ（メタンスルホニルオキシ等）等
の開裂性の基である。1H−1,2,4−トリアゾールの塩基
性塩として適当なものは、アルカリ金属（好適にはナト
リウム）及びテトラアルキルアンモニウム（好適にはテ
トラ−ｎ−ブチルアンモニウム［米国特許4259505参
照］）の塩類である。
この反応は、出発物質をエポキシド（IV）とするのが好
適である。式（VI）の化合物を使用する場合でも、反応
メカニズムからすると少なくとも部分的には式（IV）の
エポキシドが該反応条件下でその場で形成されると思わ
れる。この点からすると、出発物質としてエポキシド
（IV）を用いたのと同等である。
1H−1,2,4−トリアゾールの塩基性塩を用いた場合、一
般に室温から100℃までの温度で反応させるが、1H−1,
2,4−トリアゾールのナトリウム塩を用いた場合は約60
℃が好適であり、対応するテトラ−ｎ−ブチルアンモニ
ウム塩を使用する場合は室温が好適である。また、この
反応はN,N−ジメチルホルムアミドまたはテトラヒドロ
フラン等の適当な有機溶剤中で行なう。
別法として、この反応を、N,N−ジメチルホルムアミド
またはメタノール等の適当な有機溶剤中で、Na2CO3また
はK2CO3のような追加塩基の存在下で、好適には50°〜1
00℃の温度で行なっても良い。
式（IV）及び（VI）の中間体は、実施例の項にも記載
し、次の経路ＡおよびＢに示すような従来技術を用いて
製造することができる。
経路Ａ 上記式中、R,R1，R2および“Het1”は式（IA）に関して
定義した通りであり、Ｙは好適にはClまたはBrである開
裂性の基である。
典型的な方法では、リチウムジイソプロピルアミド等の
適当な強塩基をほぼ１等量添加することによって式（I
I）の化合物からプロトンを引抜き、得られた有機金属
中間体を式（Ｖ）の化合物とその場で反応させる。この
反応は窒素またはアルゴン等の不活性雰囲気下で、テト
ラヒドロフランまたはジエチルエーテル等の適当な有機
溶剤中で、一般には−80℃から−50℃、好適には約−70
℃で実施する。中間体（VI）は単離する必要はなく、一
般にはより高い温度（例えば室温）で所定時間撹拌して
その場で環化させ式（IV）のオキシランとする。
Ｙがクロロまたはブロモである場合の式（VI）の化合物
は、エポキシド（IV）を無水条件下で適当なハロゲン化
水素と反応させる方法でも製造することができる。
経路Ｂ 上記式中のR,R1，R2および“Het1”は式（IA）に関して
定義した通りであり、ＸはCl,Br,Iまたはメタンスルホ
ニルオキシ等の適当な開裂性の基である。
典型的には、リチウムジイソプロピルアミド等の適当な
強塩基を約１等量用いて、Het1，R1，R2が式（IA）に関
して定義した通りである時の式Het1−CH3またはHet1−C
HR1R2の化合物（化合物II）からプロトンを引抜き、適
宜に誘導した有機金属中間体と反応させて、式（VII）
のエステルから直接式（VIII），（IX）及び（Ｘ）の化
合物を製造する。この反応は窒素またはアルゴン等の不
活性雰囲気下で、テトラヒドロフランまたはジエチルエ
ーテル等の適当な有機溶剤中で、−80℃から−50℃、好
適には−70℃で行なうのが普通である。
経路Ｂでは示さなかったが、“Het1”が３−ピリジニル
または５−ピリミジニルであり、ＲおよびR1が式（IA）
に関して定義した通りである時の式（VIII）または（I
X）の化合物は、前記と同様にして、式： ［式中、R1はC1〜C4アルキルである］ の化合物からプロトンをその場で引抜いて誘導した有機
金属誘導体と、式（VII）のエステルを反応させても有
利に製造することができる。得られた中間β−ケトエス
テルを好適には環流条件下で濃塩酸等の適当な強鉱酸で
処理して加水分解／脱炭酸を行なわしめ、適宜に式（VI
II）または（IX）の化合物とする。
別法として、式（VIII）または（IX）の化合物を水素化
ナトリウム等の適当な塩基約１等量と反応させた後、得
られたカルボアニオンをその場で適当なアルキル化剤を
用いてアルキル化することもできる。この反応はN,N−
ジメチルホルムアミド等の適当な有機溶剤中で０℃から
室温において行なうのが普通である。
好適には、式（VIII）または（IX）の化合物のアルキル
化を、例えばNaOH/［CH3(CH2)3］4Ｎ HSO4／H2O／CH
Cl3／（C1−C4アルキル）Ｘ（Ｘは好適にはヨード基）
を用いるなどの相転移条件下で、０℃から室温、一般に
は室温で行なう。
式（IX）または（Ｘ）のケトン類のエポキシ化は、例え
ばジメチルオキソスルホニウムメチリド（J.A.C.S.［19
65］,87,1353参照）またはクロロメチルリチウム（Tet,
Lett.［1986］795参照）を用いるなどの慣用の方法によ
り実施する。
（２） “Het"が、環構成窒素原子に隣接する環構成炭
素原子においてシアノ基で一置換されており、該“Het"
がピリジニル，ピリダジニル，ピリミジニルまたはピラ
ジニルの何れかであり、R,R1およびR2が式（Ｉ）に関し
て定義した通りである時の式（Ｉ）の化合物は、経路Ｃ
に示すような方法で未置換の“Het"から製造するのが最
も有利である。
経路Ｃ 上記の方法は“Het"がピリジニルである時について図示
したものであるが、“Het"がＮ−酸化される環構成窒素
原子の隣りに未置換環構成炭素原子を少なくとも１つ有
することを前提条件として、先に定義した全ての“Het"
に関して同様の手法を適用できる。
この方法で好適な“Het"はピリジニルまたはピリミジニ
ルである。
使用した“Het"基及び／またはその結合位置に依り、こ
の方法で２種類のリージョ異性体生成の有無が決まる。
リージョ異性体が形成された場合、カラムクロマトグラ
フィー等の従来技術により分離することができる。
代表的な方法では、式（IB）の化合物を酸化して式（I
C）のＮ−酸化物にする。この反応はジクロロメタン等
の適当な溶剤中で、０℃からその環流温度までの温度、
好適には室温において３−クロロペルオキシ安息香酸を
用いて行なうのが望ましい。また、適当なC1〜C4アルカ
ン酸、例えば酢酸中の過酸化水素を用いて酸化しても良
い。
W.K.Fifeの方法（J.Org.Chem.,48,1375［1983］およびH
eterocycles,22,1121［1984］）によると、Ｎ−酸化物
（IC）をN,N−ジメチルカルバモイルクロリドで処理し
た後、シアン化トリメチルシリルまたはシアン化カリウ
ムにより処理して、シアノ置換化合物（IE）を得てい
る。この反応は室温のジクロロメタン中でN,N−ジメチ
ルカルバモイルクロリドとトリメチルシリルシアニドを
用いて行なうのが望ましい。また、まずN,N−ジメチル
カルバモイルクロリドをＮ−酸化物に添加し、しばらく
撹拌してからトリメチルシリルシアニドを添加する段階
的方法をとっても良い。
（３） 式（Ｉ）の化合物の中には、下記のように「官
能基変換」により他の式（Ｉ）の化合物から製造できる
ものもある。
（ａ） “Het"のシアノ基は、下記の段階的方法によ
り、−NHCO2（C1〜C4アルキル）置換基に変換すること
ができる。
（ｉ） まず、一般には還流下、酸性条件の下でシアノ
化合物をC1〜C4アルカノールで処理することによりシア
ノ基を−CO2（C1〜C4アルキル）基に変換する。
別法として慣用の酸性または塩基性条件下でシアノ化合
物を加水分解して、対応するカルボキシ酸とした後、酸
性条件下でC1〜C4アルカノールを用いてこれをエステル
化しても良い。
（ii） 室温から還流温度、好適には還流温度で、好適
な有機溶剤、例えばイソプロパノールのようなC1〜C4ア
ルカノールにおいて、エステルをヒドラジン（好適には
ヒドラジンヒドラート）で処理することにより、エステ
ル基を-CONHNH2基に変換する。
（iii） 最後にクルツィウス再配列反応の条件下、す
なわち好適には０℃でカルボン酸ヒドラジドを亜硝酸で
処理して、中間アジド化合物を得、これを好適には還流
条件下でC1〜C4アルカノールを用いて処理することによ
り、−CONHNH2基を所要の−NHCO2（C1〜C4アルキル）基
に変換する。
（ｂ） “Het"の−NHCO2（C1〜C4アルキル）置換基
を、塩基性条件下での加水分解、例えば還流条件下で水
酸化ナトリウムまたはカリウムのC1〜C4アルカノール
（例えばエタノールまたはイソプロパノール）溶液中で
加水分解してアミノ置換基に変換できる。
（ｃ） 常法により“Het"のニトロ置換基をアミノ置換
基に還元することができる。好適にはこの還元をエタノ
ール等の適当な有機溶剤においてパラジウム／炭素等の
適当な触媒を用いた接触水素化によって行なう。また、
エタノール等の適当な有機溶剤の中で、還流温度までの
温度、好適には還流温度において塩化第一スズを用いて
還元しても良い。
（ｄ） C2〜C4アルカノイルハライドまたは式（C2〜C4
アルカノイル）2Ｏの酸無水物によるアクリル化を行な
うことにより、“Het"のアミノ置換基を式−NH（C2〜C4
アルカノイル）の置換基に変換することができる。アル
カノイルハライドを使用する場合、その反応は塩化メチ
レン等の適当な有機溶剤中で、温度０℃から室温まで、
トリエチルアミンまたはピリジン等の適当な酸受容体の
存在下で行なうのが普通である。また、ピリジンを溶剤
兼酸受容体として用いることもできる。酸無水物を使用
する場合、C2〜C4のアルカン酸のような適当な有機溶剤
の中で、還流温度までの温度、好適には100℃で反応を
行なうのが普通である。
（ｅ） 酢酸・蟻酸無水物を用いた蟻酸化のような常法
により、“Het"のアミノ置換基を式−NHCHOの置換基に
変換することができる。
（ｆ） 適当な水性鉱酸、例えば塩酸または硫酸の中で
好適には約０℃で初期反応を行ない、ジアゾニウム塩中
間体を形成した後、次の何れかの処理を行なうことによ
って、“Het"のアミノ置換基をハロ置換基に変換するこ
とができる。
（ｉ） 塩化第一銅または臭化第一銅の何れか適当なも
ので処理すれば、クロロ置換基またはブロモ置換基が
“Het"に導入される。
（ii） 沃化カリウムで処理するとヨード置換基が“He
t"に導入される。
（iii） フルオロホウ酸で処理すると、フルオロホウ
酸ジアゾニウムが沈澱し、これを濾過、乾燥した後熱分
解するとフルオロ置換基が“Het"に導入される。
上記の反応は全て公知のものであり、その実施に使用す
る適当な試薬および反応条件、または所望生成物を単離
する方法についても各種文献から当業者には周知であろ
うし、またここに示す実施例からも明らかとなろう。
R1とR2が同じである場合も、式（Ｉ）の化合物は不斉中
心を少なくとも１つ含むため、１対の対掌体即ちジアス
テレオマ対として存在することになる。R1とR2が異なる
場合は、式（Ｉ）の化合物が対掌の中心を少なくとも２
つ（＊）含むため、少なくとも２つの対掌体ジアステレ
オマ対、すなわち として存在することになる。
本発明は式（Ｉ）の化合物の個々の立体異性体の他、そ
の混合物も含む。これらの分別は従来の技術、例えば主
化合物またはその適当な塩あるいは誘導体の立体異性体
混合物を分別結晶化、クロマトグラフィー・H.P.L.C.に
かけて達成することができる。好適には、不斉中心を２
つ含む式（Ｉ）の化合物の個々のジアステレオマまたは
分別エナントチオマ対は、後出の実施例において示すよ
うに分別中間体から製造する。
R2がＨである場合の式（Ｉ）の好適化合物は（2R,3S）
の配置すなわち を有する。
個別ジアステレオマとして特に好適なものに、（2R,3
S）−２−（2,4−ジフルオロフェニル）−３−（ピリジ
ン−２−イル）−１−（1H−1,2,4−トリアゾール−１
−イル）ブタン−２−オル、 （2R,3S）−２−（2,4−ジフルオロフェニル）−３−
（ピリジン−４−イル）−１−（1H−1,2,4−トリアゾ
ール−１−イル）ブタン−２−オル、 （2R,3S）−２−（2,4−ジフルオロフェニル）−３−
（ピリミジン−４−イル）−１−（1H−1,2,4−トリア
ゾール−１−イル）ブタン−２−オル、 および薬学的に容認し得るそれらの酸付加塩がある。
薬学的に容認し得る酸付加塩は、有機塩基と所望の酸を
等モル量ずつ含有する溶液を混合して簡単に製造するこ
とができる。通常は塩が溶液から沈澱し、これを濾過に
よって収集するか、あるいは溶剤を蒸発させて回収す
る。
式（Ｉ）の化合物とその塩は、ヒトを含む動物の真菌感
染症の治療または予防に効果のある抗真菌剤である。例
えば、真菌の中のCandida種、Trichophyton種、Microsp
orum種またはEpidermophyton種によるヒトの局所的真菌
感染症の治療ないしCandida albicansによる粘膜感染症
（鵞口瘡、膣・カンジダ症等）の治療に有効である。ま
た、Candida albicans,Cryptococcus neoformans,Asper
gillus flavus,Aspergillus fumigatus,Coccidioides,P
aracoccidioides,HistoplasmaまたはBlastomyces等によ
る全身真菌感染症の治療にも使用することができる。
本発明の化合物は、臨床的に重要な真菌であるAspergil
us sp.等による全身真菌感染症の治療にも使用すること
ができる。
本発明の化合物は、臨床的に重要な真菌であるAspergil
lussp.に対して予想外の優れた作用を有することが判明
した。
適当な培地で特定の微生物の成長が生じなくなる試験化
合物の濃度・即ち最小抑制濃度（m.i.c.）を決定するこ
とによって、本発明の化合物の抗真菌作用をインビトロ
評価することができる。実際には、それぞれ特定の濃度
の試験化合物を含ませた一連の寒天プレートに、例えば
Candida albicansの標準菌株を接種し、各プレートを37
℃で48時間培養する。その後プレート内に菌が成育して
いるかどうかを調べ、相当するm.i.c.値を決める。
この試験法に使用できる真菌はこの他にもAspergillus
fumigatus,Trichophyton種、Microsporum種、Epidermop
hyton floccosum種、Coccidioidesimmitis、Torulopsis
glabrataがある。
Candida albicansまたはAspergillus fumigatus等の菌
株を接種したマウスに、該化合物を一連の投与量で腹腔
内注射または静脈内注射するかまたは経口投与すること
によって化合物をインビボ評価することができる。非処
理群のマウスが死亡した後にも生存した処置群のマウス
の率を基にして活性を判断する。
感染による死亡に対して50％の予防効果を与える当量
（PD50）をこれにより調べる。
ヒトに処方する場合、式（Ｉ）の抗真菌性化合物および
その塩は単独でも投与できるが、通常は所望の投与方法
および標準的な薬学的慣習を考慮して選択した薬学的担
体と混合して投与することになろう。例えば、澱粉、乳
糖といった賦形剤を含有する錠剤として、あるいは該化
合物単独または賦形剤と混合したものをカプセルまたは
オビュールに入れて、あるいは芳香剤、着色剤等を含有
するエリキシルまたは懸濁液とし経口投与することがで
きる。また、例えば静脈注射、筋肉注射、皮下注射等の
方法で非経口的に投与することもできる。非経口投与の
場合に最もよく使用されるのが無菌水溶液の形であり、
この時水溶液を血液と浸透圧を合わせるに足りる量の塩
類やグルコース等の物質を含ませても良い。
ヒトへの経口および非経口投与の場合、経口、非経口を
問わず式（Ｉ）の抗真菌性化合物およびその塩の１日あ
たりの投与量は0.01〜20mg/kg（１回または分散投与）
である。従って該化合物の錠剤またはカプセルは5mgか
ら0.5gの活性化合物を含有して、これを必要に応じて１
回で投与するか２回以上に分けて投与することになる。
何れにせよ実際の投与量は医師は個々の患者に最も適し
た量を決定するのであり、それは患者の年齢、体重、敏
感性によって変わる。上に挙げた投与量はあくまでも平
均的なものであり、個々の場合により多少上下する方が
有利なこともあるのは言うまでもない。このような投与
量も本発明の範囲に含まれるものとする。
別法として、式（Ｉ）の抗真菌性化合物を座薬またはペ
ッサリーの形で投与しても良い。また、ローション、溶
液、クリーム、軟膏、微粉末の形で局所的に塗布するこ
ともできる。例えば、ポリエチレングリコールまたは液
体パラフィンの水性乳濁液から成るクリームの中に該化
合物を含ませたり、白ろうまたは白色軟質パラフィン基
剤から成る軟膏の中に、所望により安定剤および保存剤
と共に、濃度１〜10％で含ませることができる また、R1及びR2が水素で、Ｒ及び“Het"が式（Ｉ）に関
して定義した通りである時の式（Ｉ）の化合物も、動物
において抗真菌作用を有し、特にAspergillus sp.に対
して有効であることが証明された。
従って、本発明はさらに式（Ｉ）の化合物または薬学的
に容認し得るその塩と共に、薬学的に容認し得る希釈剤
または担体を含む医薬組成物も提供する。
本発明はさらに、医薬、特に抗真菌剤として使用する式
（Ｉ）の化合物、または薬学的に容認し得るその塩ある
いはその組成物を提供する。
本発明はまた式（Ｉ）の化合物または薬学的に容認し得
るその塩またはその組成物を、抗真菌剤の製造に使用す
る使用法も提供する。
本発明はまた、本明細書において開示した新規の中間
体、例えば式（IV），（VI），（IX），（Ｘ）の化合物
も含む。
次に実施例を挙げて本発明について説明する。実施例の
記載で使用する温度単位は全て℃である。
実施例１ ２−（2,4−ジフルオロフェニル）−３−（ピリジン−
２−イル）−１−（1H−1,2,4−トリアゾール−１−イ
ル）ブタン−２−オル （ｉ） ２−（2,4−ジフルオロフェニル）−２−（１
−［ピリジン−２−イル］エチル）オキシラン 乾燥窒素雰囲気下で−70°のジイソプロピルアミン（3.
18g）の乾燥テトラヒドロフラン（50ml）溶液を攪拌し
ながら、ｎ−ブチルリチウム（1.6Mのヘキサン溶液19.7
ml）を添加した。溶液を−70°で0.17時間攪拌した後、
さらに０°で0.17時間攪拌し、再び−70°まで冷却し
た。0.08時間かけて２−エチルピリジン（3.37g）を添
加した。得られた赤色溶液を−70°で0.33時間攪拌した
後、−70°の２−クロロ−２′,4′−ジフルオロアセト
フェノン（5.00g）の乾燥テトラヒドロフラン（50ml）
溶液に、攪拌しながら注射器を介して添加した。その溶
液を−70°で３時間攪拌した後、室温で18時間攪拌し
た。水（4ml）を添加し、溶液を蒸発させた。残った油
を水（80ml）とジクロロメタン（100ml）の間で分配し
た。有機層を分離、水洗（80ml）した後2N塩酸（２×80
ml）を用いて抽出した。酸性抽出物を合せ、2N水酸化ナ
トリウム溶液でpH12まで塩基性にした後、ジクロロメタ
ン（３×75ml）を用いて抽出した。有機層を合せて脱水
し（Na2SO4）、蒸発させ、残留物をシリカゲル上でクロ
マトグラフィーにかけた。酢酸エチルによる溶出を行な
い、適当な画分を結合、蒸発させて標記化合物（2.25
g）を黄色の油として得、これをそのまま次の段階に供
した。
（ii） ２−（2,4−ジフルオロフェニル）−３−（ピ
リジン−２−イル）−１−（1H−1,2,4−トリアゾール
−１−イル）ブタン−２−オル 上記（ｉ）項の生成物（2.20g）と1H−1,2,4−トリアゾ
ールナトリウム塩（1.53g）のN,N−ジメチルホルムアミ
ド（15ml）溶液との混合物を、攪拌しながら18時間60°
に加熱した後、蒸発させた。水（50ml）を添加し、酢酸
エチル（３×50ml）を用いて混合物を抽出した。結合抽
出物を脱水し（Na2SO4）、蒸発させて、残留物をシリカ
ゲル上でクロマトグラフィーにかけた。酢酸エチルによ
る溶出を行ない、適当な画分の結合と蒸発により、融点
146〜148°（エーテルから）のジアステレオマ対Ａとし
ての標記化合物（0.93g）を得た。
分析結果（単位％） 実測値:C,61.69;H,4.73;N,16.88; C17H16F2N4Oの計算値： C,61.81;H,4.88;N,16.96。
酢酸エチルによる溶出をさらに行ない、適当な画分の結
合、蒸発を行なって、融点151〜152°（エーテルから）
のジアステレオマ対Ｂとしての標記化合物（0.63g）を
得た。
分析結果（単位％） 実測値:C,61.68;H,4.79;N,17.01; C17H16F2N4Oの計算値： C,61.81;H,4.88;N,16.96。
実施例２ ２−（2,4−ジフルオロフェニル）−３−（ピリジン−
４−イル）−１−（1H−1,2,4−トリアゾール−１−イ
ル）ブタン−２−オル 方法Ａ （ｉ） ２−（2,4−ジフルオロフェニル）−２−（１
−［ピリジン−２−イル］エチル）オキシラン ジイソプロピルアミン（3.18g）の乾燥テトラヒドロフ
ラン（50ml）溶液に、ｎ−ブチルチリウム（1.6Mのヘキ
サン溶液（19.7ml）を添加してリチウムジイソプロピル
アミドを製造した。得られた溶液を実施例１（ｉ）の方
法により４−エチルピリジン（3.37g）および２−クロ
ロ−２′,4′−ジフルオロアセトフェノン（5.00g）の
乾燥テトラヒドロフラン（50ml）溶液で順次処理した。
反応混合物を前と同様に処理して標記化合物（1.05g）
を黄色の油として得、これをそのまま次の段階に供し
た。
（ii） ２−（2,4−ジフルオロフェニル）−３−（ピ
リジン−４−イル）−１−（1H−1,2,4−トリアゾール
−１−イル）ブタン−２−オル 実施例１（ii）の方法により、上記（ｉ）項の生成物
（1.02g）を1H−1,2,4−トリアゾールナトリウム塩（0.
71g）のN,N−ジメチルホルムアミド（10ml）溶液で処理
し、溶出液としてジクロロメタン／メタノール（97:3）
を用いて粗生成物をシリカゲル上でクロマトグラフィー
にかけた。適当な画分の結合、蒸発を行なうことによ
り、融点161〜163°（エーテルから）のジアステレオマ
対Ａとしての標記化合物（0.22g）を得た。
分析結果（単位％）： 実測値:C,61.87;H,4.89;N,16.96; C17H16F2N4Oの計算値： C,61.81;H,4.88;N,16.96。
ジクロロメタン／メタノール（97:3）による溶出をさら
に行ない、適当な画分の結合、蒸発により融点156〜158
°（エーテルから）のジアステレオマ対Ｂとしての標記
化合物（0.35g）を得た。
分析結果（単位％）： 実測値:C,61.79;H,4.86;N,17.31; C17H16F2N4Oの計算値： C,61.81;H,4.88;N,16.96。
方法Ｂ ２−（2,4−ジフルオロフェニル）−３−（ピリジン−
４−イル）−１−（1H−1,2,4−トリアゾール−１−イ
ル）ブタン−２−オル 実施例１（ｉ）に記載したように、乾燥窒素雰囲気下の
乾燥テトラヒドロフラン（800ml）中のジイソプロピル
アミン（40.4g）及びｎ−ブチルチリウム（2.5Mのヘキ
サン溶液160ml）から、リチウムジイソプロピルアミド
溶液を製造した。−70°のこの溶液に、0.17時間に亘っ
て攪拌しながら４−エチルピリジン（42.8g）を滴下し
た。溶液を−70°で0.33時間攪拌した後、１−（2,4−
ジフルオロフェニル）−２−（1H−1,2,4−トリアゾー
ル−１−イル）エタノン（89.2g）の乾燥テトラヒドロ
フラン溶液（350ml）を0.33時間かけて添加した。この
溶液を−70°でさらに0.75時間攪拌した後、酢酸（40m
l）を滴下した。溶液を室温にした後、水で希釈した。
この混合物をエーテルで３回抽出し、結合抽出物を水洗
した。水性洗浄物を酢酸エチルで１回抽出し、有機抽出
物を合せて脱水（Na2SO4）し蒸発させた。残留物を沸騰
ジクロロメタンに溶解し、等量のエーテルを添加した
後、溶液を冷却させた。沈澱した固体を濾過してケトン
出発物質（17.5g）を回収した。濾液を蒸発させ、残留
物をシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけた。まず
酢酸エチル／ヘキサン（1:1）による溶出を行なって、
ケトン出発物質をさらに回収した。酢酸エチルによる溶
出をさらに続け、ジアステレオマ対Ａとしての標記化合
物を含む画分を得た（それ以上処理しなかった）。次に
溶出剤を酢酸エチル／メタノール（19:1）に変え、ジア
ステレオマ対Ｂとしての標記化合物を含む純粋画分が得
られるまで溶出を継続した。これらの画分を結合、蒸発
させ、ジクロロメタン／エーテルから残留物を結晶化し
て融点155〜157°のジアステレオマ対Ｂとしての標記化
合物（20.5g）を得た（（ii）項の方法Ａに記載したジ
アステレオマ対Ｂの試料と同じN.M.R.［300MHz］スペク
トルを示した）。
アセトニトリルからの再結晶化により融点165.5〜166.5
°のポリモルフを得た。
分析結果（単位％）： 実測値:C,61.69;H,4.85;N,16.85; C17H16F2N4Oの計算値： C,61.81;H,4.88;N,16.96。
Ｘ線結晶解析の結果、ジアステレオマ対Ｂの立体化学構
成は、（2R,3S）及び（2S,3R）のジアステレオマのラセ
ミ混合体であった。
実施例３ ２−（2,4−ジフルオロフェニル）−３−（ピリミジン
−４−イル）−１−（1H−1,2,4−トリアゾール−１−
イル）ブタン−２−オル 乾燥窒素雰囲気下で−70°のジイソプロピルアミン（1.
01g）の乾燥テトラヒドロフラン（30ml）溶液に攪拌し
ながらｎ−ブチルリチウム（2.5Mのヘキサン溶液4.0m
l）を添加した。この溶液を−70°で0.17時間攪拌した
後、０°で0.17時間攪拌し、次いで−70°に再び冷却し
た。４−エチルピリミジン（1.08g）を添加し、溶液を
−70°で0.75時間攪拌した。１−（2,4−ジフルオロフ
ェニル）−２−（1H−1,2,4−トリアゾール−１−イ
ル）エタノン（2.23g）の乾燥テトラヒドロフラン（30m
l）溶液を0.17時間かけて添加した。溶液を−70°で１
時間攪拌した後、酢酸（1ml）を添加した。溶液を室温
にした後、水で希釈した。酢酸エチルを用いて混合物を
３回抽出し、抽出物を合して水洗した後脱水（Na2SO4）
した。溶剤を蒸発させ、残留物をシリカゲル上でクロマ
トグラフィにかけた。まず酢酸エチル／ヘキサン（3:
2）による溶出を行なってケトン出発物質を回収した。
さらに酢酸エチルによる溶出を行なって、適当な画分の
結合、蒸発により融点114〜115.5°（エーテル／ヘキサ
ンから）のジアステレオマ対Ａとしての標記化合物（0.
305g）を得た。
分析結果（単位％）： 実測値:C,57.76;H,4.45;N,21.26; C16H15F2N5Oの計算値： C,58.00;H,4.56;N,21.14。
酢酸エチル／メタノール（19:1）による溶出をさらに行
なって適当な画分の結合、蒸発により、融点104〜105°
（エーテル／ヘキサンから）のジアステレオマ対Ｂとし
ての標記化合物を得た。
分析結果（単位％）： 実測値:C,57.63;H,4.44;N,21.36; C16H15F2N5Oの計算値： C,58.00;H,4.56;N,21.14。
実施例４〜７ 実施例３と同様の方法により、適当なエチル複素環をリ
チウムイソプロピルアミドで処理した後、得られたカル
ボアニオンをそのまま適当な１−アリール−２−（1H−
1,2,4−トリアゾール−１−イル）エタノン誘導体と反
応させることによって、下表に示すような一般式： の化合物を製造した。
実施例８ ２−（2,4−ジフルオロフェニル）−３−メチル−３−
（ピリミジン−４−イル）−１−（1H−1,2,4−トリア
ゾール−１−イル）ブタン−２−オル （ｉ） ４−（１−メチルエチル）ピリミジン 実施例１（ｉ）に記載したように、乾燥窒素雰囲気下、
乾燥テトラヒドロフラン（180ml）中のジイソプロピル
アミン（6.88g）とｎ−ブチルリチウム（2.5Mのヘキサ
ン溶液27.0ml）から、リチウムジイソプロピルアミド溶
液を製造した。−70°のこの溶液に、４−エチルピリミ
ジン（7.35g）の乾燥テトラヒドロフラン（20ml）溶液
を0.17時間かけて滴下した。この溶液を−70°で0.75時
間攪拌した後、ヨードメタン（11.60g）を添加した。こ
の混合物をさらに３時間攪拌した後、室温まで暖めた。
水を添加し、溶液を少量まで蒸発させた後、酢酸エチル
と水の間で分配した。有機層を分離し、酢酸エチルを用
いて水性層を３回抽出した後、有機画分を結合、脱水
（Na2SO4）した。溶剤を蒸発させることによって得た油
を、溶出剤としてジクロロメタン／エーテル（9:1）を
使用してシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけた。
生成物を含有する画分を結合、蒸発させて、残留油を蒸
留することにより15mmでの沸点52〜56°の標記化合物
（3.14g）を得た。
（ii） ２−（2,4−ジフルオロフェニル）−３−メチ
ル−３−（ピリミジン−４−イル）−１−（1H−1,2,4
−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−オル 上記（ｉ）項の生成物（2.46g）を実施例３の方法によ
り、リチウムジイソプロピルアミド（0.02モル）の乾燥
ヒドロフラン溶液で処理した後、１−（2,4−ジフルオ
ロフェニル）−２−（1H−1,2,4−トリアゾール−１−
イル）エタノン（4.49g）で処理して、融点126〜127°
（エーテルから）の標記化合物（0.185g）を得た。
分析結果（単位％）： 実測値:C,59.15;H,4.87;N,20.41; C17H17F2N5Oの計算値： C,59.12;H,4.96;N,20.28。
実施例９ ２−（2,4−ジフルオロフェニル）−３−（ピリダジン
−４−イル）−１−（1H−1,2,4−トリアゾール−１−
イル）ブタン−２−オール （ｉ） ４−エチルピリダジン 乾燥窒素雰囲気下で乾燥テトラヒドロフラン（300ml）
中のジイソプロピルアミン（17.9g）及びｎ−ブチルリ
チウム（2.5Mヘキサン溶液70.4ml）から実施例１（ｉ）
に記載されているようにリチウムジイソプロピルアミド
の溶液を調製した。この溶液を−70°とし、温度が−60
°を越えないようにしながらこの溶液に４−メチルピリ
ダジンを攪拌下に滴下添加した。攪拌下にヨードメタン
（27.25g）をゆっくりと加え、溶液を−70°で１時間攪
拌し、その後、室温まで昇温させた。水を加え、嵩が小
さくなるまで溶液を蒸発させた。溶液をジクロロメタン
で３回抽出し、抽出物を合わせて脱水（Na2SO4）し、蒸
発させた。酢酸エチルを溶出剤として使用し、残渣をシ
リカゲル上でクロマトグラフィー精製した。生成物フラ
クションを合わせて蒸発させ、残渣油状物を蒸留し、標
記化合物（10.4g）を得た（0.1mmでb.p.65〜66°）。
N.M.R.（300MHz） δ（CDCl3）＝1.21（t,3H,J＝7.6Hz,CH2 CH3 ）,2.61（q,
2H,J＝7.6Hz,CH 2CH3）,7.24（m,1H,Harom）,8.97（m,2
H,Harom）p.p.m.。
（ii） ２−（2,4−ジフルオロフェニル）−３−（ピ
リダジン−４−イル）−１−（1H−1,2,4−トリアゾー
ル−１−イル）ブタン−２−オール 乾燥テトラヒドロフラン（60ml）中のジイソプロピルア
ミン（2.02g）及びｎ−ブチルリチウム（2.5Mヘキサン
溶液8.0ml）から実施例１（ｉ）に記載されているよう
にリチウムジイソプロピルアミドの溶液を調製した。こ
の溶液を−70°とし、この溶液に４−エチルピリダジン
（2.16g）を攪拌下に滴下添加した。黄色い溶液を−70
°で0.4時間攪拌し、その後、温度を−65°未満に維持
しながら乾燥テトラヒドロフラン（20ml）中の１−（2,
4−ジフルオロフェニル）−２−（1H−1,2,4−トリアゾ
ール−１−イル）エタノン（4.46g）の溶液を加えた。
溶液をこの温度で更に１時間攪拌し、その後、酢酸（1m
l）を加えた。溶液を室温まで昇温させ、水で希釈し
た。混合物を酢酸エチルで３回抽出し、有機抽出物を合
わせて水洗し、脱水（Na2SO4）した。溶媒を蒸発させ、
粗生成物を得た。水層を合わせてジクロロメタンで抽出
することにより別の粗生成物を得た。こうして得られた
粗生成物の両方に合わせ、シリカゲル上でクロマトグラ
フィー精製した。ジクロロメタン／メタノール（50:1）
で溶出すると、まずケトン出発物質が得られた。更に同
一溶媒で溶出し、適当なフラクションを合わせて蒸発
後、標記化合物のジアステレオマー対（diastereoisome
ric pair）Ａ（0.98g）を得た（m.p.172〜174°、ジク
ロロメタン／エーテルから）。
元素分析％： 実測値： C57.80;H4.57;N21.08; C16H15F2N5Oの理論値： C58.00;H4.56;N21.14。
ジクロロメタン／メタノール（50:1）で更に溶出し、適
当なフラクションを合わせて蒸発後、標記化合物のジア
ステレオマー対Ｂ（1.58g）を得た（m.p.187〜188°、
アセトニトリルから）。
元素分析（％）： 実測値： C58.00;H4.54;N21.05; C16H15F2N5Oの理論値： C58.00;H4.56;N21.14。
実施例10 ２−（2,4−ジクロロフェニル）−３−（ピリダジン−
４−イル）−１−（1H−1,2,4−トリアゾール−１−イ
ル）ブタン−２−オール 実施例９（ii）の方法に従って４−エチルピリダジン
（2.16g）を乾燥テトラヒドロフラン中のリチウムジイ
ソプロピルアミド（0.02モル）、次いで１−（2,4−ジ
クロロフェニル）−２−（1H−1,2,4−トリアゾール−
１−イル）エタノン（5.12g）で処理し、標記化合物の
ジアステレオマー対Ａ（1,24g、m.p.174〜177°）、及
び標記化合物ジアステレオマー対Ｂ（1.45g、m.p.173〜
176°）を得た。
Ａの元素分析（％）： 実測値： C52.22;H4.12;N19.05; C16H15Cl2N5Oの理論値： C52.75;H4.15;N19.23。
Ｂの元素分析（％）： 実測値： C52.41;H4.08;N18.85; C16H15Cl2N5Oの理論値： C52.75;H4.15;N19.23。
実施例11 ２−（2,4−ジフルオロフェニル）−３−（ピラジン−
２−イル）−１−（1H−1,2,4−トリアゾール−１−イ
ル）ブタン−２−オール （ｉ） １−（2,4−ジフルオロフェニル）−２−（ピ
ラジン−２−イル）エタノン 実施例１（ｉ）に記載したように乾燥窒素雰囲気下で乾
燥テトラヒドロフラン（100ml）中のｎ−ブチルリチウ
ム（2.5Mヘキサン溶液20ml）及びジイソプロピルアミン
（5.06g）を使用してリチウムジイソプロピルアミドの
溶液を調製した。この溶液を−70°として２−メチルピ
ラジン（4.70g）を加え、形成された紫色の溶液を−70
°で0.5時間攪拌した。乾燥テトラヒドロフラン（75m
l）中の2.4−ジフルオロ安息香酸メチル（8.60g）の溶
液を0.5時間かけて加え、−70°で更に0.5時間攪拌を続
けた。酢酸（10ml）を加え、温度を室温まで上昇させ
た。溶液を水で希釈し、重炭酸ナトリウムでpHを７に調
整した。混合物を酢酸エチルで３回抽出し、有機抽出物
を合わせて水洗し、脱水（Na2SO4）した。溶媒を蒸発さ
せ、残渣をシリカゲル上でクロマトグラフィー精製し
た。酢酸エチル／ヘキサン（3:7）で溶出し、適当なフ
ラクションを合わせて蒸発後、ヘキサンから固体が結晶
し、標記化合物（5.90g）を得た（m.p.107〜108°）。
元素分析（％）： 実測値： C61.50;H3.32;N12.02; C12H8N2Oの理論値： C61.54;H3.44;N11.96。
（ii） １−（2,4−ジフルオロフェニル）−２−（ピ
ラジン−２−イル）プロパン−１−オン （ｉ）項の生成物（5.80g）、ヨードメタン（8.79g）及
び硫酸水素テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム（8.40g）
をクロロホルム（40ml）に溶解した溶液を攪拌氷冷しな
がら、この溶液に水（40ml）中の水酸化ナトリウム（1.
98g）の溶液を加えた。混合物を室温で３時間激しく攪
拌し、その後、水及びジクロロメタンで希釈した。酢酸
（3ml）を加え、水層のpHを重炭酸ナトリウムで７に調
整した。有機層を分離し、水で２回洗い、脱水（Na2S
O4）した。溶媒を蒸発させると油状物（5.57g）として
粗生成物が得られ、これをそれ以上精製せずに使用した
（出発物質［（ｉ）項の生成物］の10％の存在がN.M.R.
分析法により確認された）。
（iii） ２−（2,4−ジフルオロフェニル）−２−（１
−［ピラジン−２−イル］エチル）オキシラン 乾燥テトラヒドロフラン（125ml）中に（ii）項の生成
物（5.50g）とブロモクロロメタン（3.16g）とを溶解さ
せ、攪拌冷却（−70°）し、乾燥窒素雰囲気下、温度が
−65°以上に上昇しないような速度でこの溶液にｎ−ブ
チルリチウム（2.5Mヘキサン溶液9.3ml）を加えた。溶
液を−70°で６時間攪拌し、その後、室温で18時間攪拌
した。溶液を水で希釈し、酢酸エチルで３回抽出した。
有機抽出物を合わせて水洗し、脱水（Na2SO4）した。溶
媒を蒸発させて油状物を得、これをシリカゲル上でクロ
マトグラフィー精製した。酢酸エチル／ヘキサン（1:
5）で溶出すると油状物（4.80g）が得られ、この油状物
は不純物と共に約70％の標記化合物を含有することがN.
M.R.分析法により確認された。生成物をそれ以上精製せ
ずに直接使用した。
（iv） ２−（2,4−ジフルオロフェニル）−３−（ピ
ラジン−２−イル）−１−（1H−1,2,4−トリアゾール
−１−イル）ブタン−２−オール 乾燥テトラヒドロフラン（25ml）中に（iii）項の生成
物（2.30g）を溶解させ、室温で攪拌下にこの溶液に1H
−1,2,4−トリアゾールテトラ−ｎ−ブチルアンモニウ
ム塩（米国特許第4259505号参照）（5.45g）を加え、攪
拌を４日間続けた。次に溶媒を蒸発させ、残渣を水と酢
酸エチル間に分配した。酢酸（1ml）を加え、混合物をA
vicel（セルロースをベースとする過助剤の商標）で
過した。有機層を分離し、水で３回洗い、脱水（Na2S
O4）した。溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲル上でクロ
マトグラフィー精製した。カラムをまず酢酸エチル／ヘ
キサン（3:2）で溶出し、不純物を除去した。更に酢酸
エチル／ヘキサン（9:1）で溶出し、適当なフラクショ
ンを合わせて蒸発後、標記化合物のジアステレオマー対
Ａ（0.85g）を得た（m.p.107〜109°、ジクロロメタン
／ヘキサンから）。
元素分析（％）： 実測値： C57.76;H4.44;N21.31; C16H15F2N5Oの理論値 C58.00;H4.56;N21.14。
更に酢酸エチル／メタノール（19:1）で溶出し、適当な
フラクションを合わせて蒸発後、標記化合物のジアステ
レオマー対Ｂ（0.29g）を得た（m.p.133〜135°、ジク
ロロメタン／ヘキサンから）。
元素分析（％）： 実測値： C57.82;H4.53;N21.00; C16H15F2N5Oの理論値： C58.00;H4.56;N21.14。
実施例12 ２−（2,4−ジフルオロフェニル）−３−（ピリダジン
−３−イル）−１−（1H−1,2,4−トリアゾール−１−
イル）ブタン−２−オール （ｉ） １−（2,4−ジフルオロフェニル）−２−（ピ
リダジン−３−イル）エタノン 実施例11（ｉ）の方法に従って３−メチルピリダジン
（4.70g）を乾燥テトラヒドロフラン中のリチウムジイ
ソプロピルアミド（0.05モル）、次いで2,4−ジフルオ
ロ安息香酸メチル（8.60g）で処理し、標記化合物（3.4
0g）を得た（m.p.115.5〜117.5°、エーテルから）。
元素分析（％）： 実測値： C61.68;H3.40;N11.77; C12H8F2N2Oの理論値： C61.54;H3.44;N11.96。
（ii） １−（2,4−ジフルオロフェニル）−２−（ピ
リダジン−３−イル）プロパン−１−オン 実施例11（ii）の方法に従って（ｉ）項の生成物（3.30
g）をヨードメタン（5.0g）でメチル化し、ガム（2.25
g）として標記化合物を得、これを次段階で直接使用し
た。
（iii） ２−（2,4−ジフルオロフェニル）−２−（１
−［ピリダジン−３−イル］エチル）オキシラン 実施例11（iii）の方法に従って（ii）項の生成物（2.0
g）をブロモクロロメタン（1.15g）及びｎ−ブチルリチ
ウム（1.6Mヘキサン溶液5.28ml）で処理し、ガム（1.20
g）として標記化合物を得、これを次段階で直接使用し
た。
（iv） ２−（2,4−ジフルオロフェニル）−３−（ピ
リダジン−３−イル）−１−（1H−1,2,4−トリアゾー
ル−１−イル）ブタン−２−オール （iii）項の生成物（1.15g）を実施例１（ii）の方法に
従ってN,N−ジメチルホルムアミド（15ml）中の1H−1,
2,4−トリアゾールナトリウム塩（0.80g）で処理し、そ
の後、溶出剤としてジクロロメタン／メタノール（50:
1）を使用してシリカゲル上で粗生成物をクロマトグラ
フィー精製し、適当なフラクションを合わせて蒸発後、
標記化合物のジアステレオマー対Ａ（0.35g）を得た
（m.p.134〜135°、エーテルから）。
元素分析（％）： 実測値： C58.04;H4.57;N20.87; C16H15F2N5Oの理論値： C58.00;H4.56;N21.14。
同一溶媒で更に溶出し、適当なフラクションを合わせて
蒸発後、非晶質泡状物（84mg）として標記化合物のジア
ステレオマー対Ｂを得た。
N.M.R.（300MHz） δ（CDCl3）＝1.20（d,3H,J＝7.2Hz,CH3）、3.95（q,1
H,J＝7.2Hz,CHCH3）、4.04（d,1H,J＝14.2Hz, 4.91（d,1H,J＝14.2Hz, ）、6.18（s,1H,OH）、6.82（m,2H,Harom）、7.67（m,1
H,Harom）、7.56（m,2H,Harom）、7.64（s,1H,
Harom）、7.94（s,1H,Harom）、9.18（m,1H,Harom）p.
p.m.。
実施例13 ２−（2,4−ジフルオロフェニル）−３−（ピリミジン
−２−イル）−１−（1H−1,2,4−トリアゾール−１−
イル）ブタン−２−オール （ｉ） １−（2,4−ジフルオロフェニル）−２−（ピ
リミジン−２−イル）エタノン 実施例11（ｉ）の方法に従って２−メチルピリミジン
（8.50g）を乾燥テトラヒドロフラン中のリチウムジイ
ソプロピルアミド（0.09モル）、次いで2,4−ジフルオ
ロ安息香酸メチル（15.5g）で処理し、標記化合物（3.6
5g）を得た（m.p.86〜88°、ヘキサンから）。
元素分析（％）： 実測値： C61.67;H3.41;N12.01; C12H8F2N2Oの理論値： C61.54;H3.44;N11.96。
（ii） １−（2,4−ジフルオロフェニル）−２−（ピ
リミジン−２−イル）プロパン−１−オン 実施例11（ii）の方法に従って（ｉ）項の生成物（3.50
g）をヨードメタン（5.32g）でメチル化し、標記化合物
（3.30g）を得た（m.p.118〜119°）。
元素分析（％）： 実測値： C63.17;H4.18;N11.02; C13H10F2N2Oの理論値： C62.90;H4.06;N11.29。
（iii） ２−（2,4−ジフルオロフェニル）−２−［１
−（ピリミジン−２−イル）エチル］オキシラン 実施例11（iii）の方法に従って（ブロモクロロメタン
（1.78g）とヘキサン（8.20ml）中のｎ−ブチルリチウ
ムの1.6M溶液とから調製した）クロロメチルリチウムで
（ii）項の生成物（3.10g）を処理し、ガム（2.25g）と
して標記化合物を得、これを次段階で直接使用した。
（iv） ２−（2,4−ジフルオロフェニル）−３−（ピ
リミジン−２−イル）−１−（1H−1,2,4−トリアゾー
ル−１−イル）ブタン−２−オール 実施例12（iv）の方法に従って（iii）項の生成物（0.8
0g）をN,N−ジメチルホルムアミド中の1H−1,2,4−トリ
アゾールナトリウム塩（0.82g）で処理し、その後、酢
酸エチルを溶出剤として使用してシリカゲル上で粗生成
物をクロマトグラフィー精製し、まず適当なフラクショ
ンを合わせて蒸発後に標記化合物のジアステレオマー対
Ａ（0.26g）を得た（m.p.193〜195°、ジクロロメタン
／エーテルから）。
元素分析（％）： 実測値： C57.50;H4.57;N21.03; C16H15F2N5Oの理論値： C58.00;H4.56;N21.14。
酢酸エチル／メタノール（20:1）で更に溶出し、適当な
フラクションを合わせて蒸発後に標記化合物のジアステ
レオマー対Ｂ（0.055g）を得た（m.p.104〜106°、エー
テルから）。
元素分析（％）： 実測値： C57.27;H4.37;N20.55; C16H15F2N5Oの理論値： C58.00;H4.56;N21.14。
実施例14 ２−（2,4−ジフルオロフェニル）−３−（ピリジン−
３−イル）−１−（1H−1,2,4−トリアゾール−１−イ
ル）ブタン−２−オール （ｉ） １−（2,4−ジフルオロフェニル）−２−（ピ
リジン−３−イル）エタノン 実施例１（ｉ）に記載したように乾燥窒素の雰囲気下で
乾燥テトラヒドロフラン（200ml）中のｎ−ブチルリチ
ウム（1.6Mヘキサン溶液66ml）及びジイソプロピルアミ
ン（10.8g）を使用してリチウムジイソプロピルアミド
の溶液を調製した。この溶液に−70°で３−ピリジル酢
酸エチルを滴下添加した。粘稠混合物を−70°で0.25時
間攪拌し、その後、乾燥テトラヒドロフラン（100ml）
中の2,4−ジヒドロ安息香酸メチル（18.36g）の溶液を
0.05時間かけて加えた。冷却浴を除去し、混合物を室温
で５時間攪拌した。酢酸（12ml）を加え、混合物を水及
び酢酸エチルで希釈した。有機層を分離し、脱水（Na2S
O4）し、蒸発させて油状物を得、これを濃塩酸（40ml）
中で還流下に５時間加熱した。溶液を蒸発させ、残渣を
水に溶解させ、濃アンモニア水を約pH7になるまで加え
た。混合物を酢酸エチルで２回抽出し、抽出物を合わせ
てブラインで洗い、脱水（Na2SO4）した。溶媒を蒸発さ
せて油状物を得、これをシリカゲル上でクロマトグラフ
ィー精製した。ジクロロメタン／酢酸エチル（70:30）
で溶出し、油状物（6.98g）として標記化合物を得、こ
れを次段階で直接使用した。
（ii） １−（2,4−ジフルオロフェニル）−２−（ピ
リジン−３−イル）プロパン−１−オン 実施例11（ii）の方法に従って（ｉ）項の生成物（5.0
g）をヨードメタン（7.60g）でメチル化し、油状物（3.
90g）として標記化合物を得、これを次段階で直接使用
した。
（iii） ２−（2,4−ジフルオロフェニル）−２−［１
−（ピリジン−３−イル）エチル］オキシラン テトラヒドロフラン（35ml）中に（ii）項の生成物（4.
36g）溶解させ、この溶液を攪拌しながらジメチルスル
フオキソニウムメチリドの溶液（0.6Mテトラヒドロフラ
ン溶液36.5ml）を滴下添加した。溶液を室温まで昇温さ
せ、18時間攪拌を続け、その後、水で希釈した。混合物
を酢酸エチルで抽出し、抽出物を合わせて脱水（Na2S
O4）した。溶媒を蒸発させ、油状物（4.50g）として標
記化合物を得、これを次段階で直接使用した。
（iv） ２−（2,4−ジフルオロフェニル）−３−（ピ
リジン−３−イル）−１−（1H−1,2,4−トリアゾール
−１−イル）ブタン−２−オール 実施例１（ii）の方法に従って（iii）項の生成物（4.3
0g）をN,N−ジメチルホルムアミド（50ml）中の1H−1,
2,4−トリアゾールナトリウム塩（3.0g）で処理し、そ
の後、酢酸エチルを溶出剤として使用してシリカゲル上
で粗生成物をクロマトグラフィー精製し、まず適当なフ
ラクションを合わせて蒸発後に標記化合物のジアステレ
オマー対Ａ（1.13g）を得た（m.p.113〜114°、エーテ
ルから）。
元素分析（％）： 実測値： C62.10;H4.90;N16.96; C17H16F2N4Oの理論値： C61.81;H4.88;N16.96。
酢酸エチル／メタノール（20:1）で更に溶出し、適当な
フラクションを合わせて蒸発後に標記化合物のジアステ
レオマー対Ｂ（1.25g）を得た（m.p.115〜116°、エー
テルから）。
元素分析（％）： 実測値： C61.92;H4.95;N16.87; C17H16F2N4Oの理論値： C61.81;H4.88;N16.96。
実施例15 ２−（2,4−ジフルオロフェニル）−３−（２−シアノ
ピリジン−４−イル）−１−（1H−1,2,4−トリアゾー
ル−１−イル）ブタン−２−オール （ｉ） ２−（2,4−ジフルオロフェニル）−３−（１
−オキシドピリジン−４−イル）−１−（1H−1,2,4−
トリアゾール−１−イル）ブタン−２−オール ジクロロメタン（250ml）中の２−（2,4−ジフルオロフ
ェニル）−３−（ピリジン−４−イル）−１−（1H−1,
2,4−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−オール
（実施例２からのジアステレオマー対Ｂ（20.0g）と85
重量％の３−クロロペルオキシ安息香酸（12.3g）との
溶液を室温で18時間攪拌した。その後、更に３−クロロ
ペルオキシ安息香酸（2.50g）を加え、24時間攪拌を続
けた。溶液を蒸発させ、残渣をエーテル中に溶解させ
た。放置後に形成された固体を別し、シリカゲル上で
クロマトグラフィー精製した。ジクロロメタン／メタノ
ール/0.88アンモニア溶液（100:4:0.5）で溶出し、固体
（20.0g）として標記化合物を得た（m.p.195〜198
°）。
（ii） ２−（2,4−ジフルオロフェニル）−３−（２
−シアノピリジン−４−イル）−１−（1H−1,2,4−ト
リアゾール−１−イル）ブタン−２−オール ジクロロメタン（250ml）中の（ｉ）項の生成物（20.0
g）及びN,N−ジメチルカルバモイルクロリド（6.80g）
の混合物を室温で2.5日間攪拌し、透明な溶液を得た。
トリメチルシリルシアニド（6.35g）を加え、更に48時
間攪拌を続けた。次にN,N−ジメチルカルバモイルクロ
リド（1.30g）及びトリメチルシリルシアニド（1.30g）
を追加し、溶液に更に36時間攪拌した。その後、反応物
を10％炭酸カリウム溶液、ブラインで順次洗い、脱水
（MgSO4）した。溶液を蒸発させて固体を得、これをエ
ーテルと共に攪拌し、過して標記化合物（19.2g）を
得た（m.p.188〜189°）。
元素分析（％）： 実測値： C60.89;H4.24;N19.44; C18H15F2N5Oの理論値： C60.84;H4.25;N19.71。
実施例16 ２−（2,4−ジフルオロフェニル）−３−（６−シアノ
ピリジン−２−イル）−１−（1H−1,2,4−トリアゾー
ル−１−イル）ブタン−２−オール （ｉ） ２−（2,4−ジフルオロフェニル）−３−（１
−オキシドピリジン−２−イル）−１−（1H−1,2,4−
トリアゾール−１−イル）ブタン−２−オール ２−（2,4−ジフルオロフェニル）−３−（ピリジン−
２−イル）−１−（1H−1,2,4−トリアゾール−１−イ
ル）ブタン−２−オール（実施例１からのジアステレオ
マー対Ｂ）（1.60g）と85重量％の３−クロロペルオキ
シ安息香酸（1.60g）とをジクロロメタン（10ml）の溶
解し、この溶液を室温で36時間攪拌し、その後、実施例
15（ｉ）に記載したように操作し、標記化合物（0.92
g）を得た（m.p.159〜160°）。
元素分析（％）： 実測値： C59.27;H4.96;N16.58; C17H16F2N4O2の理論値： C58.96;H4.45;N15.4
7。
（ii） ２−（2,4−ジフルオロフェニル）−３−（６
−シアノピリジン−２−イル）−１−（1H−1,2,4−ト
リアゾール−１−イル）ブタン−２−オール ジクロロメタン（10ml）中の（ｉ）項の生成物（0.90
g）、N,N−ジメチルカルバモイルクロリド（0.80g）及
びトリメチルシリルシアニド（0.80g）の混合物を室温
で７日間攪拌し、得られた溶液を蒸発させた。残渣を5N
塩酸（10ml）で処理し、混合物を超音波浴中で0.05時間
攪拌し、透明な溶液を得た。放置後に形成された固体を
別し、アセトン、次いでエーテルで洗い、乾燥し、塩
酸塩（0.28g）として標記化合物を得た（m.p.219°）
（分解を伴う）。
元素分析（％）： 実測値： C55.19;H4.10;N18.00; C18H15F2N5O.HClの理論値： C55.18;H4.12;N17.8
7。
酸性液を0.88アンモニア溶液で塩基性化（約pH8）
し、溶液をジクロロメタンで抽出した。有機抽出物を脱
水（MgSO4）し、蒸発させた。残渣をエーテルと研和
し、過し、遊離塩基（0.13g）として標記化合物を得
た（m.p.144〜146°）。
元素分析（％）： 実測値： C60.84;H4.25;N19.71; C18H15F2N5Oの理論値： C60.48;H4.17;N19.90。
実施例17 ２−（2,4−ジフルオロフェニル）−３−（２−シアノ
ピリジン−３−イル）−１−（1H−1,2,4−トリアゾー
ル−１−イル）ブタン−２−オール及び２−（2,4−ジ
フルオロフェニル）−３−（２−シアノピリジン−５−
イル）−１−（1H−1,2,4−トリアゾール−１−イル）
ブタン−２−オール （ｉ） ２−（2,4−ジフルオロフェニル）−３−（１
−オキシドピリジン−３−イル）−１−（1H−1,2,4−
トリアゾール−１−イル）ブタン−２−オール ２−（2,4−ジフルオロフェニル）−３−（ピリジン−
３−イル）−１−（1H−1,2,4−トリアゾール−１−イ
ル）ブタン−２−オール（実施例14からのジアステレオ
マー対Ｂ）（1.00g）と85重量％の３−クロロペルオキ
シ安息香酸（1.30g）とをジクロロメタン（20ml）中に
溶解させ、この溶液を室温で18時間で攪拌し、その後、
蒸発させた。残渣をエーテルと共に攪拌し、固体を別
し、乾燥して標記化合物（0.93g）を得た（m.p.190〜19
3°）。
（ii） ２−（2,4−ジフルオロフェニル）−３−（２
−シアノピリジン−３−イル）−１−（1H−1,2,4−ト
リアゾール−１−イル）ブタン−２−オール及び２−
（2,4−ジフルオロフェニル）−３−（２−シアノピリ
ジン−５−イル）−１−（1H−1,2,4−トリアゾール−
１−イル）ブタン−２−オール ジクロロメタン（10ml）中の（ｉ）項の生成物（0.93
g）及びN,N−ジメチルカルバモイルクロリド（0.40g）
の混合物を室温で一晩攪拌した。トリメチルシリルシア
ニド（0.40g）を加え、更に60時間攪拌を続けた。溶液
を10％炭酸ナトリウム溶液で洗い、水層を分離し、ジク
ロロメタンで洗った。有機層を合わせて脱水（MgSO4）
し、蒸発させた。ヘキサン／イソプロパノール（4:1）
を溶出剤として使用してシリカゲル上で残渣をクロマト
グラフィー精製し、２−（2,4−ジフルオロフェニル）
−３−（２−シアノピリジン−５−イル）−１−（1H−
1,2,4−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−オール
（0.18g）を得た（m.p.136〜141°）。
元素分析（％）： 実測値： C60.89;H4.59;N19.47; C18H15F2N5Oの理論値： C60.84;H4.25;N19.71。
N.M.R.（300MHz） δ（CDCl3）＝1.17（d,3H,J＝7.1Hz,CH3）、3.47（q,1
H,J＝7.1Hz,CHCH3）、3.81及び4.85（d,1H,J＝13.8Hz,C
H2）、5.19（s,1H,OH）、6.81（m,2H,Harom）、7.47
（m,1H,Harom）、7.75（d,1H,J＝8Hz,ピリジンＨ−
３）、7.76及び7.79（s,1H,トリアゾールＨ）、8.10
（m,1H,ピリジンＨ−４）、8.80（d,1H,J＝1.8Hz,ピリ
ジンＨ−６）p.p.m.。
同一の溶媒混合物を使用して更に溶出し、適当なフラク
ションを合わせて蒸発後に２−（2,4−ジフルオロフェ
ニル）−３−（２−シアノピリジン−３−イル）−１−
（1H−1,2,4−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−
オール（0.23g）を得た（m.p.180〜182°）。
元素分析（％）： 実測値： C60.85;H4.33;N19.51; C18H15F2N5Oの理論値： C60.84;H4.25;N19.71。
N.M.R.（300MHz） δ（CDCl3）＝1.17（d,3H,J＝7.0Hz,CH3）、3.82及び5.
17（d,1H,J＝13.8Hz,CH2）、4.05（q,1H,J＝7.0Hz,CHCH
3）、5.21（s,1H,OH）、6.82（m,2H,Harom）、7.46（m,
1H,Harom）、7.60（m,1H,ピリジンＨ−５）、7.76及び
7.83（s,1H,トリアゾールＨ）、8.32（m,1H,ピリジンＨ
−４）、8.68（m,1H,ピリジンＨ−６）p.p.m.。
実施例18 ２−（2,4−ジフルオロフェニル）−３−（２−シアノ
ピリミジン−４−イル）−１−（1H−1,2,4−トリアゾ
ール−１−イル）ブタン−２−オール及び２−（2,4−
ジフルオロフェニル）−３−（６−シアノピリミジン−
４−イル）−１−（1H−1,2,4−トリアゾール−１−イ
ル）ブタン−２−オール （ｉ） ２−（2,4−ジフルオロフェニル）−３−（１
−オキシドピリミジン−４−イル）−１−（1H−1,2,4
−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−オール ２−（2,4−ジフルオロフェニル）−３−（ピリミジン
−４−イル）−１−（1H−1,2,4−トリアゾール−１−
イル）ブタン−２−オール（実施例３からのジアステレ
オマー対Ｂ）（3.31g）と85重量％の３−クロロペルオ
キシ安息香酸（2.03g）とをジクロロメタン（20ml）中
に溶解させ、この溶液を室温で48時間攪拌した。85重量
％の３−クロロペルオキシ安息香酸を更に2.03g加え、
更に18時間攪拌を続けた。実施例15（ｉ）に記載したよ
うに操作し、標記化合物（0.80g）を得た（m.p.157〜16
0°）。
（ii） ２−（2,4−ジフルオロフェニル）−３−（２
−シアノピリミジン−４−イル）−１−（1H−1,2,4−
トリアゾール−１−イル）ブタン−２−オール及び２−
（2,4−ジフルオロフェニル）−３−（６−シアノピリ
ミジン−４−イル）−１−（1H−1,2,4−トリアゾール
−１−イル）ブタン−２−オール ジクロロメタン（10ml）中の（ｉ）項の生成物（0.80
g）とN,N−ジメチルカルバモイルクロリド（0.50g）と
の混合物を室温で２時間攪拌した。トリメチルシリルシ
アニド（0.50g）を加え、更に６日間攪拌を続けた。溶
液を蒸発させ、残渣をシリカゲル上でクロマトグラフィ
ー精製した。ジクロロメタン／メタノール（100:1）で
溶出し、生成物をシリカゲル上で再度クロマトグラフィ
ー精製した。エーテルで溶出を開始し、６容量％までの
メタノールを加えることにより溶出剤の極性を徐々に増
加した。初期生成物を含有するフラクションを合わせて
蒸発させ、２−（2,4−ジフルオロフェニル）−３−
（６−シアノピリミジン−４−イル）−１−（1H−1,2,
4−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−オール（30m
g）を得た（m.p.148〜149°）。
N.M.R.（300MHz） δ（CDCl3）＝1.16（d,3H,J＝7.17Hz,CH3）、3.77（q,1
H,J＝7.17Hz,CHCH3）、4.09及び4.88（d,1H,J＝14.15H
z,CH2）、5.74（s,1H,OH）、6.85（m,2H,Harom）、7.55
（m,1H,Harom）、7.69及び7.87（s,1H,トリアゾール
Ｈ）、7.89（d,1H,J＝1Hz,ピリミジンＨ−５）、9.24
（d,1H,J＝1Hz,ピリミジンＨ−２）p.p.m.。
更に溶出し、適当なフラクションを合わせて蒸発後、２
−（2,4−ジフルオロフェニル）−３−（２−シアノピ
リミジン−４−イル）−１−（1H−1,2,4−トリアゾー
ル−１−イル）ブタン−２−オール（203mg）を得た
（m.p.155〜157°）。
元素分析（％）： 実測値： C57.30;H3.96;N23.59; C17H14F2N6Oの理論値： C57.36;H3.97;N23.36。
N.M.R.（300MHz） δ（CDCl3）＝1.17（d,3H,J＝7.16Hz,CH3）、3.73（q,1
H,J＝7.16Hz,CHCH3）、3.99及び4.99（d,1H,J＝14.2Hz,
CH2）、5.39（s,1H,OH）、6.82（m,2H,Harom）、7.51
（m,1H,Harom）、7.71及び7.88（s,1H,トリアゾール
Ｈ）、7.77（d,1H,J＝5.3Hz,ピリミジンＨ−５）、8.84
（d,1H,J＝5.3Hz,ピリミジンＨ−６）p.p.m.。
実施例19 ２−（2,4−ジフルオロフェニル）−３−（２−エトキ
シカルボニルアミノピリジン−４−イル）−１−（1H−
1,2,4−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−オール （ｉ） ２−（2,4−ジフルオロフェニル）−３−（２
−メトキシカルボニルピリジン−４−イル）−１−（1H
−1,2,4−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−オー
ル メタノール（50ml）中の２−（2,4−ジフルオロフェニ
ル）−３−（２−シアノピリジン−４−イル）−１−
（1H−1,2,4−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−
オール（実施例15参照）（5.0g）の懸濁液を塩化水素ガ
スで飽和し、還流下に２時間加熱し、室温で18時間放置
した。溶液を蒸発させ、残渣を希重炭酸ナトリウム溶液
で塩基性化した。混合物をジクロロメタンで数回抽出
し、抽出物を合わせて脱水（MgSO4）し、蒸発させた。
残渣を酢酸メチルから結晶させ、標記化合物（4.90g）
を得た（m.p.182〜183°）。
（ii） ４−［３−（2,4−ジフルオロフェニル）−３
−ヒドロキシ−４−（1H−1,2,4−トリアゾール−１−
イル）ブト−２−イル］ピリジン−２−カルボン酸ヒド
ラジド （ｉ）項の生成物（3.80g）とヒドラジンヒドラート
（6.0ml）とをイソプロパノール（20ml）中に溶解さ
せ、この溶液を還流下に2.5時間加熱し、その後、蒸発
させた。残渣に水を加え、混合物をジクロロメタンで数
回抽出した。抽出物を合わせてブラインで洗い、脱水
（MgSO4）した。溶媒を蒸発させ、非晶質泡状の標記化
合物（3.30g）を得、これを次段階で直接使用した。
（iii） ２−（2,4−ジフルオロフェニル）−３−（２
−エトキシカルボニルアミノピリジン−４−イル）−１
−（1H−1,2,4−トリアゾール−１−イル）ブタン−２
−オール （ii）項の生成物（1.40g）を6N塩酸中に溶解させ、溶
液を０°に冷却した。水（2ml）中の亜硝酸ナトリウム
（0.276g）の溶液を攪拌下に滴下添加し、攪拌を１時間
続けた。溶液を次に重炭酸ナトリウム溶液で塩基性化
し、形成された混合物をジクロロメタンで数回抽出し
た。有機抽出物を合わせて脱水（MgSO4）し、蒸発させ
た。残渣をエタノール（50ml）中に溶解させ、溶液を還
流下に2.5時間加熱し、その後、蒸発させた。残渣をエ
ーテルから結晶させ、標記化合物（1.12g）を得た（m.
p.177〜179°）。
元素分析（％）： 実測値： C57.90;H5.25;N16.81; C20H21F2N5O3の理論値 C57.55;H5.07;N16.78。
実施例20 ３−（２−アミノピリジン−４−イル）−２−（2,4−
ジフルオロフェニル）−１−（1H−1,2,4−トリアゾー
ル−１−イル）ブタン−２−オール 40％水酸化ナトリウム溶液（2.0ml）を含有するエタノ
ール（30ml）中に実施例19の生成物（0.80g）を溶解さ
せ、この溶液を還流下で２時間加熱し、その後、蒸発さ
せた。残渣に水を加え、混合物を酢酸エチルで数回抽出
した。有機抽出物を合わせて脱水（MgSO4）し、蒸発さ
せ、ガムを得た。ガムをエーテル中に溶解させ、放置
後、標記化合物（0.45g）が結晶した（182〜185°）。
元素分析（％）： 実測値： C59.34;H5.03;N19.92; C17H17F2N5Oの理論値： C59.13;H4.96;N20.28。
実施例21 ２−（2,4−ジフルオロフェニル）−３−（２−エトキ
シカルボニルアミノピリジン−５−イル）−１−（1H−
1,2,4−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−オール （ｉ） ２−（2,4−ジフルオロフェニル）−３−（２
−メトキシカルボニルピリジン−５−イル）−１−（1H
−1,2,4−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−オー
ル 実施例19（ｉ）の方法に従って塩化水素の存在下で２−
（2,4−ジフルオロフェニル）−３−（２−シアノピリ
ジン−５−イル）−１−（1H−1,2,4−トリアゾール−
１−イル）ブタン−２−オール（実施例17参照）（1.0
g）をメタノール（20ml）で処理し、ガム（0.75g）とし
て標記化合物を得、これを次段階で直接使用した。
（ii） ５−（［３−（2,4−ジフルオロフェニル）−
３−ヒドロキシ−４−（1H−1,2,4−トリアゾール−１
−イル）］ブト−２−イル）ピリジン−２−カルボン酸
ヒドラジド 実施例19（ii）の方法に従って（ｉ）項の生成物（0.75
g）をイソプロパノール（2.0ml）中のヒドラジン水和物
（2.0ml）で処理し、非晶質泡状物として標記化合物
（0.36g）を得、これを次段階で直接使用した。
（iii） ２−（2,4−ジフルオロフェニル）−３−（２
−エトキシカルボニルアミノピリジン−５−イル）−１
−（1H−1,2,4−トリアゾール−１−イル）ブタン−２
−オール 実施例19（iii）の方法に従って（ii）項の生成物（0.3
6g）を亜硝酸で処理し、その後、形成されたエタノール
中のアジ化物中間生成物を加熱することにより粗生成物
を得、これをシリカゲル上でクロマトグラフィー精製し
た。酢酸エチルで溶出し、適当なフラクションを合わせ
て蒸発後に固体を得、これを酢酸エチル／エーテルから
結晶させ、標記化合物（0.12g）を得た（m.p.167〜168
°）。
元素分析（％）： 実測値： C57.81;H5.00;N16.46; C20H21F2N5O3の理論値： C57.55;H5.07;N16.78。
実施例22 ３−（２−アミノピリジン−５−イル）−２−（2,4−
ジフルオロフェニル）−１（1H−1,2,4−トリアゾール
−１−イル）ブタン−２−オール 50％水酸化ナトリウム水溶液（４滴）を含有するイソプ
ロパノール（4ml）中の実施例21の生成物（70mg）の溶
液を還流下に４時間加熱し、その後、蒸発させた。残渣
に水を加え、混合物を酢酸エチルで数回抽出した。有機
抽出物を合わせて水洗及び脱水（MgSO4）した。溶媒を
蒸発させ、非晶質泡状物（49mg）として標記化合物を得
た。
N.M.R.（300MHz） δ（CDCl3）＝1.06（d,3H,J＝7.12Hz,CH3）、3.23（q,1
H,J＝7.12Hz,CHCH3）、3.93及び4.77（d,1H,J＝14.2Hz,
CH2）、4.63（広いs,2H,NH2）、6.54（d,1H,J＝8.5Hz,
ピリジンＨ−３）、6.75（m,2H,Harom）、7.45（m,1H,H
arom）、約7.70（m,1H,ピリジンＨ−４）、7.71及び7.7
6（s,1H,トリアゾールＨ）、8.04（s,1H,ピリジンＨ−
６）p.p.m.。
実施例23 （−）−（2R,3S）−２−（2,4−ジフルオロフェニル）
−３−（ピリミジン−４−イル）−１−（1H−1,2,4−
トリアゾール−１−イル）ブタン−２−オール （ｉ） ２−アセトキシ−２′,4′−ジフルオロアセと
フェノン 酢酸（50ml）中の２−クロロ−２′,4′−ジフルオロア
セトフェノン（19.0g）及び無水酢酸ナトリウム（16.4
g）の溶液を還流下に４時間加熱し、その後、蒸発させ
た。残渣を酢酸エチルと水間に分配した。有機層を分離
し、重炭酸ナトリウム溶液で洗い、脱水（Na2SO4）し
た。溶媒を蒸発させて油状物を得、ヘキサンと研和し
た。得られた固体を別し、ヘキサンで洗い、乾燥して
標記化合物（16.2g）を得た（m.p.54〜56°）。
（ii） （±）−（2R,3S）及び（2S,3R）−１−アセト
キシ−２−（2,4−ジフルオロフェニル）−３−（ピリ
ミジン−４−イル）ブタン−２−オール 乾燥テトラヒドロフラン（400ml）中のジイソプロピル
アミン（30.3g）の溶液を、実施例３の方法に従ってｎ
−ブチルリチウム（1.6Mヘキサン溶液188ml）、４−エ
チルピリミジン（32.4g）で順次処理した。乾燥テトラ
ヒドロフラン（400ml）中の（ｉ）項の生成物（64.0g）
の溶液を攪拌下に−40〜−50°で0.58時間かけて加え
た。次に酢酸（30ml）を加え、溶液を室温になるまで放
置した。エーテル（1000ml）及び水（1000ml）を加え、
混合物を振蕩した。有機層を分離し、ブラインで洗い、
脱水（MgSO4）した。溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲ
ル上でクロマトグラフィー精製した。エーテル／ヘキサ
ン（1:4）で溶出し、まず出発物質のケトンを得た。更
にエーテル／ヘキサン（1:1）で溶出し、純粋なエーテ
ルが使用されるようになるまでヘキサンの割合を徐々に
減少させ、標記化合物の（±）鏡像体混合物と鏡像体の
（2R,3R）−及び（2S,3S）−ジアステレオマー対とから
構成される半固体を得た。透明な溶液が得られるまでエ
ーテルを加え、次にヘキサン（20容量％）を加えた。混
合物を冷却し、形成された固体を別し、ヘキサンで洗
い、乾燥して標記化合物の（±）−鏡像体混合物（23.3
g）を得た（m.p.102〜103.5°）。
元素分析（％）： 実測値： C59.68;H5.09;N8.55; C16H16F2N2O3の理論値： C59.62;H5.00;N8.69。
（iii） （±）−（2R,3S）及び（2S,3R）−２−（2,4
−ジフルオロフェニル）−３−（ピリミジン−４−イ
ル）ブタン−1,2−ジオール メタノール（80ml）中の（ii）項の生成物（23.3g）の
溶液に、２水酸化ナトリウム溶液（40ml）を攪拌下に0.
25時間かけて加え、攪拌を更に0.25時間続けた。水（15
0ml）を加え、混合物を冷却した。固体を別し、水洗
及び乾燥して標記化合物（17.4g）を得た（m.p.148.5〜
150.5°）。
元素分析（％）： 実測値： C59.80;H5.09;N10.12; C14H14F2N2O2の理論値： C60.00;H5.04;N10.00。
（iv） （−）−（2R,3S）−２−（2,4−ジフルオロフ
ェニル）−３−（ピリミジン−４−イル）ブタン−1,2
−ジオール 乾燥ジクロロメタン（50ml）中に（iii）項の生成物（1
6.7g）とピリジン（8.7ml）とを溶解させ、氷冷し、こ
の溶液に（Ｓ）−Ｎ−（トリフルオロアセチル）プロピ
ルクロリド（1.0Mジクロロメタン溶液72ml）を0.5時間
かけて滴下添加した。溶液を0.5時間攪拌し、その後、
ジクロロメタンを蒸発させた。酢酸エチルと水とを加
え、混合物を2N塩酸でpH3に酸性化した。有機層を分離
し、0.1N塩酸及び水で順次洗い、その後、脱水（Na2S
O4）した。溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲル上でクロ
マトグラフィー精製した。カラムをヘキサン／エーテル
／ジエチルアミン（65:30:5）で溶出し、初期生成物を
含有するフラクションを合わせて蒸発させた。残渣をジ
イソプロピルエーテルから結晶させ、標記（2R,3S）−
鏡像体の（Ｓ）−Ｎ−（トリフルオロアセチル）プロリ
ルエステル（4.78g）を得た（m.p.91〜92.5°）。
カラムを更に溶出し、（Ｓ）−Ｎ−（トリフルオロアセ
チル）プロリルエステルとして（2R,3S）−及び（2S,3
R）−鏡像体の両方の混合物を含むフラクションを得
た。適当なフラクションを合わせて蒸発させ、この残渣
を上記結晶化からの母液の蒸発により得られた残渣と合
わせた。混合物を合わせて少量のジイソプロピルエーテ
ル中に溶解させ、溶液に純粋な（2R,3S）−生成物の結
晶を接種し、４時間冷却した。過すると、（Ｓ）−Ｎ
−（トリフルオロアセチル）プロリルエステルとして更
に1.90gの純粋な（2R,3S）−鏡像体が得られた。
この生成物の絶対立体化学構造をＸ線結晶解析法により
確認した。
標記化合物（6.0g）の上記エステルをメタノール（28m
l）中に溶解させ、2N水酸化ナトリウム溶液（14ml）を
加えた。0.25時間後、水（100ml）を加え、混合物を１
時間氷冷した。固体を別し、水洗し、乾燥して標記化
合物（2.50g）を得た（m.p.147.5〜148.5°）。
元素分析（％）： 実測値： C59.94;H5.16;N9.97; C14H14F2N2O2の理論値： C60.00;H5.04;N10.00。
（ｖ） （−）−（2R,3S）−２−（2,4−ジフルオロフ
ェニル）−３−（ピリミジン−４−イル）−１−（1H−
1,2,4−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−オール 乾燥テトラヒドロフラン（30ml）中に（iv）項の生成物
（2.35g）とジイソプロピルエチルアミン（2.38g）とを
溶解させ、この溶液を−10〜−20°で攪拌しながら乾燥
窒素雰囲気下でメタンスルホニルクロリド（1.15g）を
加えた。溶液を同一温度で１時間攪拌し、その後、無水
炭酸カリウム（7.0g）及び乾燥N,N−ジメチルホルムア
ミド（25ml）を加えた。混合物を室温で1.5時間攪拌
し、その後、水とエーテル間に分配した。有機層を分離
し、水洗し、脱水（Na2SO4）した。溶媒を蒸発させて油
状物を得、これをすぐにメタノール（50ml）中に溶解さ
せた。1H−1,2,4−トリアゾール（6.0g）及び無水炭酸
カリウム（6.0g）を加え、混合物を40時間攪拌しながら
60°に加熱し、その後、蒸発させた。残渣を酢酸エチル
／エーテル（1:1）と水間に分配し、有機層を分離し、
水洗し、その後、脱水（Na2SO4）した。溶媒を蒸発さ
せ、残渣をシリカゲル上でクロマトグラフィー精製し
た。まず酢酸エチルで溶出し、不純物を含有するフラク
ションを得、更に酢酸エチル／メタノール（20:1）で溶
出し、適当なフラクションを合わせて蒸発後に標記化合
物（0.87g）を得た（m.p.55〜58°、▲〔α〕25 D▼−6
5.1°（メタノール中0.55％））。
N.M.R.（300MHz） δ（CDCl3）＝1.13（d,3H,J＝7.12Hz,CH3）、3.68（q,1
H,J＝7.12Hz,CHCH3）、4.16及び4.78（d,1H,J＝14.1Hz,
CH2）、6.60（s,1H,OH）、6.82（m,2H,Harom）、7.44
（d,1H,J＝5.0Hz,ピリミジンＨ−５）、7.57（m,1H,H
arom）、7,61及び7.96（s,1H,トリアゾールＨ）、8.77
（d,1H,J＝5.0Hz,ピリミジンＨ−６）、9.17（s,1H,ピ
リミジンＨ−２）p.p.m.。
上記実施例でジアステレオマー対Ｂが単離される場合、
このジアステレオマー対Ｂは（2R,3S）及び（2S,3R）ジ
アステレオマーの混合物であると考えられる。活性データ 明細書39頁に要約した方法によりin vitroで、40頁に
要約した方法によりin vivoで以下の実施例の抗真活性
を測定した。結果を以下に示す。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 403/06 ２４１ (56)参考文献 特開 平１−34967（ＪＰ，Ａ) 特開 昭59−176266（ＪＰ，Ａ) 特開 昭63−60975（ＪＰ，Ａ) 特開 昭59−163374（ＪＰ，Ａ)

Claims (15)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】式： ［式中、ＲはそれぞれハロおよびCF3から独立して選択
    された１〜３個の置換基で置換されていることのあるフ
    ェニルであり； R1はC1〜C4のアルキルであり； R2はＨまたはC1〜C4のアルキル であり； “Het"は隣接する炭素原子に環構成炭素原子の位置で接
    続している、ピリジニル，ピリダジニル，ピリミジニル
    及びピラジニルの中から選択される基であって、C1〜C4
    アルキル，C1〜C4アルコキシ，ハロ，CF3,CN,NO2，N
    H2，−NH（C1〜C4アルカノイル）または−NHCO2（C1〜C
    4アルキル）のいずれかで置換されていることがある］ で表される化合物、または薬学的に容認し得るその塩。
  2. 【請求項２】“Het"がピリジニル，ピリダジニル，ピリ
    ミジニル及びピラジニルから選択され、該“Het"がC1〜
    C4アルキル，C1〜C4アルコキシ，ハロ，CF3，NO2，NH2
    または−NH（C1〜C4アルカノイル）で置換されているこ
    とがある請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
  3. 【請求項３】“Het"がピリジニル，ピリダジニル，ピリ
    ミジニル及びピラジニルから選択され、何れの場合にも
    それぞれC1〜C4アルキル，C1〜C4アルコキシ，ハロ，CF
    3,CN,NO2，NH2，−NH（C1〜C4アルカノイル）及び−NHC
    O2（C1〜C4アルキル）から独立に選択される１個または
    ２個の置換基によって置換されることのある請求項１に
    記載の式（Ｉ）の化合物。
  4. 【請求項４】“Het"がピリジニル，ピリダジニル，ピリ
    ミジニル及びピラジニルから選択され、いずれの場合に
    もそれぞれC1〜C4アルキル，C1〜C4アルコキシ，ハロ，
    CF3,CN,NH2，−NH（C1〜C4アルカノイル）及び−NHCO2
    （C1〜C4アルキル）から独立して選択される１個または
    ２個の置換基によって置換されることのある請求項３に
    記載の式（Ｉ）の化合物。
  5. 【請求項５】“Het"がピリジニル，ピリダジニル，ピリ
    ミジニル及びピラジニルから選択され、いずれの場合に
    もCN,NH2または−NHCO2（C1〜C4アルキル）の１個の置
    換基によって置換されることのある請求項４に記載の式
    （Ｉ）の化合物。
  6. 【請求項６】“Het"が２−ピリジニルまたは４−ピリジ
    ニルまたは４−ピリミジニルである請求項１〜５のいず
    れかに記載の式（Ｉ）の化合物。
  7. 【請求項７】Ｒが１〜３個のハロ置換基によって置換さ
    れているフェニル基である請求項１〜６のいずれかに記
    載の式（Ｉ）の化合物。
  8. 【請求項８】Ｒが１個または２個のハロ置換基で置換さ
    れている請求項７に記載の式（Ｉ）の化合物。
  9. 【請求項９】Ｒが2,4−ジフルオロフェニル,2,4−ジク
    ロロフェニル,2−フルオロフェニル,2−クロロフェニル
    のいずれかである請求項８に記載の式（Ｉ）の化合物。
  10. 【請求項１０】Ｒが2,4−ジフルオロフェニルである請
    求項９に記載の式（Ｉ）の化合物。
  11. 【請求項１１】R1がメチルであり、R2がＨまたはメチル
    である請求項１〜10のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合
    物。
  12. 【請求項１２】R1がメチルであり、R2がＨである請求項
    11に記載の式（Ｉ）の化合物。
  13. 【請求項１３】２−（2,4−ジフルオロフェニル）−３
    −（ピリジン−２−イル）−１−（1H−1,2,4−トリア
    ゾール−１−イル）ブタン−２−オール， ２−（2,4−ジフルオロフェニル）−３−（ピリジン−
    ４−イル）−１−（1H−1,2,4−トリアゾール−１−イ
    ル）ブタン−２−オール， ２−（2,4−ジフルオロフェニル）−３−（ピリミジン
    −４−イル）−１−（1H−1,2,4−トリアゾール−１−
    イル）ブタン−２−オールのいずれか、または薬学的に
    容認し得るその塩。
  14. 【請求項１４】R2がＨであり、（2R,3S）の構成、すな
    わち を有する請求項１〜13のいずれかに記載の式（Ｉ）の化
    合物。
  15. 【請求項１５】上記請求項のいずれかに記載の式（Ｉ）
    の化合物または薬学的に容認し得るその塩の他に、薬学
    的に容認し得る希釈剤または担体を含んで成る抗真菌剤
    医薬組成物。
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