JPH02104583A - トリアゾール抗真菌剤 - Google Patents
トリアゾール抗真菌剤Info
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- JPH02104583A JPH02104583A JP1209513A JP20951389A JPH02104583A JP H02104583 A JPH02104583 A JP H02104583A JP 1209513 A JP1209513 A JP 1209513A JP 20951389 A JP20951389 A JP 20951389A JP H02104583 A JPH02104583 A JP H02104583A
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
本発明は抗真菌作用を有し、ヒトを含む動物の真菌感染
症の治療に有効な新規のトリノアゾール誘導体に係る。 本発明の提供する抗真菌剤は、式： ［式中、ＲはそれぞれハＯおよびＣ１；３から独立して
選択された１〜３個の置換基で置換されていることのあ
るフェニルであり； Ｒ１はｃ −ｃ のアルキルであり：ＲはＨまたは
Ｃ−Ｃ４のアルキル であり； ’ｌ−１ｓｔ”は隣接する炭素原子に環構成炭素原子の
位置で接続している、ピリジニル、ピリダジニル、ピリ
ミジニル、ピラジニル及びトリアジニルの中から選択さ
れる基であって、Ｃ１−Ｃ４アルキル、０１〜Ｃ４アル
コキシ、ハロ、ＣＦ３゜ＯＮ、Ｎｏ 、ＮＨ２、−Ｎ
）−１（０１〜Ｃ４アルカノイル）または−ＮＨＣＯ２
（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）の何れかで置換されていること
がある］：で表される化合物、または薬学的に容認し得
るその塩である。 本発明の一態様では、本発明によって提供される式（Ｉ
）の化合物と薬学的に容認し得るぞの塩において、”Ｈ
ｅｔ”は２−または４−ピリジニル、ピリダジニル、２
−または４−ピリミジニル、ピラジニル及びトリアジニ
ルから選択され、該”）ｌｅｔ”は０１〜Ｃ４アルキル
、０１〜Ｃ４アルコキシ、ハＯ，ＣＦ’ 、ＣＮ、Ｎ
ｏ 、Ｎ＋−（２。 −ＮＨ（Ｃ−Ｃ４アルカノイル 一Ｎ）ＩｃＯ （Ｃ −ｃ４アルギル）の何れかに
よって置換されることがあり、Ｒ，Ｒ１及びＲ２は式（
Ｉ）の化合物に関して上で定義した通りである。 別の態様では、”）−１ｅｔ”はピリジニル、ピリダジ
ニル、ピリミジニル、ピラジニルまたはトリアジニルの
何れかであり、該”Ｎｅｔ”は０１〜Ｃ４アルキル、Ｃ
−Ｃアルコキシ、ハロ、ＣＦ３゜Ｎｏ２．ＮＨまたは−
ＮＨ（０１〜Ｃ４アルノＪノイル）の何れかで置換され
ていることがある。 ”Ｈｅｔ”を置換する場合、好適には１個または２個の
置換基、最も好適には１個の置換基で置換する。 ハロとはＦ、ＣｊｌまたはＩである。 も良い。 Ｒが置換フェニル基である場合、２−フルオロフェニル
、２−クロロフェニル、２−ブロモフ】−ニル、２−ヨ
ードフェニル、２−トリフルオロメチルフェニル、２．
４−ジクロロフェニル、２．４−ジフルオロフェニル、
２−クロロ−４−フルオロフェニル、２−フルオロ−４
−クロロフェニル。 ２．５−ジフルオロフェニル、 ２，４．ロートリフ
ルオロフェニル、４−ブロモ−２，５−ジフルオロフェ
ニル等が含まれる。 Ｒは好適には１〜３個のハＯ（好適にはＥまたはＣ１）
置換基で置換したフェニル基である。 より好適なＲは、１個または２個のハロ（好適にＦまた
はＣＪＩ）置換基で置換したフェニル基である。 さらに好適なＲは、２．４−ジフルオロフェニル。 ２．４−ジクロロフェニル、２−フルオロフェニルまた
は２−クロロフェニルの何れかである。 そして最も好適なＲは２，４−ジフルオロフェニルであ
る。 好適には、Ｒ１がメチル、Ｒ２がＨまたはメチルである
。 最も好適には、Ｒがメチル、Ｒ２がＨである。 ”Ｈｅｔ”は好適にはピリジニル、ピリダジニル。 ピリミジニル、ピラジニル及びトリアジニルから選択さ
れ、何れの場合にもＣ〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アル
コギシ、ハロ、ＣＦ３．ＣＮ。 Ｎｏ２． Ｎｔ−＋２．−ＮＨ（Ｃ〜Ｃ４アルカノイル
らそれぞれ独立して選択された１個または２個の置換基
で置換されることがある。 より好適な“’Ｈｅｔ”は、ピリジニル、ピリダジニル
、ピリミジニル及びピラジニルから選択され、何れの場
合に首も０１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ アルコキシ、
ハロ、ＣＦ 、ＣＮ．ＮＨ２。 ・−ＮＨ（Ｃ −Ｃ４アルカノイル）及び一ＮＨＣＯ
２ （Ｃ１〜Ｃ４アルキル）からそれぞれ独立して選
択された１個または２個の置換基で置換されることがあ
る。 さらに好適な’＠ｅｔ”は、ピリジニル、ピリダジニル
、ピリミジニル及びピラジニルから選択され、何れの場
合も１個のＣＮ．Ｎ）−１２または一ＮＨＣＯ２ （Ｃ
１〜Ｃ４アルキル）置換基で置換されることがある。 好適なピリジニル基及びピリミジニル基は２−及び４−
ピリジニル、２−及び４−ピリミジニルであり、何れも
上述のように置換することができる。 さらに好適には、”ｔ−ｔｅｔ”はピリジニル（好適に
は２−及び４−ピリジニル）、ピリダジニル。 ２−および４−ピリミジニル及びピラジニルから選択さ
れた基であり、何れの場合にも１個のＣＮ。 ＮＨ２または一ＮＨＣＯ２ （Ｃ１〜Ｃ４アルキル）Ｍ
換基で置換されることがある。 最も好適な１“）ｌｅｔ”は、２−ピリジニル、４−ピ
リジニルまたは４−ピリミジニルである。 式（Ｉ）の化合物の薬学的に容認し得る塩としては、塩
酸塩、臭化水素酸塩、沃化水素酸塩、硫酸塩あるいは重
硫酸塩、リン酸塩あるいはリン酸水素塩、酢酸塩、マレ
イン酸塩、フマル酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩
、グルコン酸塩、安息香酸塩、メタンスルホネートベン
ゼンスルホネート、ｐ−トルエンスルホネート等の無毒
性塩類を形成する酸から形成された酸付加塩が含まれる
。 特に好適な化合物を個々に挙げると、２− （２，４−
ジフルオロフェニル）−３−（ピリジン−２−イル）
−１−（１１−１−１，２，４−トリアゾール−１−イ
ル）ブタン−２−オル、 ２−（２，４−ジフルオし
］フェニル）−３−（ピリジン−４−イル）−１−（Ｉ
Ｈ−１，２，４−１−リアゾール−１−イル）ブタン−
２−オル、及び２− （２，４−ジフルオロフェニル）
−３−（ピリミジン−４−イル）−１−（ＩＨ−１，２
，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−・オル及
び薬学的に容認し得るそれらの塩類がある。 本発明によって提供される式（丁）の化合物は、下記の
方法によって製造することができる。 ［式中、Ｒ，ＲおよびＲ２は式（Ｉ）に関して上で定義
した通りであり、”Ｈｅｔ”’はピリジニル、ピリダジ
ニル、ピリミジニル、ピラジニルまたはトリアジニル基
の何れかであり、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アル
コキシ、ハロ、ＣＦ３゜ＣＮまたはＮＯ２で置換されて
いることがある１の化合物は前記の方法で製造すること
ができる。 方」Ｌ−ムＤ 上記のＲ，Ｒ，Ｒ２および” Ｈｅｔｌ” ハ式（ＩＡ
）に関して定義した通りである。 代表的な方法では、リブーウムジイソブロビルアミド等
の適当な強塩基をほぼ１等量添加すること得られたｆｓ
Ａ＜好適にはリチウム、ナトリウムまたはカリウム塩）
を、式（ＩＩＩ）のケトンとその揚で反応さける。この
反応は一般的には窒素またはアルゴン等の不活性雰囲気
下でテトラヒドロフランまたはジエチルエーテル等の適
当な有機溶剤中で一８０℃から一５０℃、好適には約−
７０℃で行なう。 式（Ｉ［）の出発物質は既知の化合物である。また、常
法で製造することもできる（実施例の部参照）。式（Ｉ
ＩＩ）の出発物質も既知の化合物である（例えばＥ Ｐ
−Ａ−４４６０５、Ｅ Ｐ−Ａ−６９４４２。 ＧＢ−Ａ・−１４６４２２４参照）。まＴＳ、類似の方
法で製造することもできる。 イｔ＋ヤａ（ＩＡ） 上記式のＲ，Ｒ，Ｒ及び” Ｈｅｔ’ ” ハ式（ＴＡ
）に関して定義した通りであり、Ｙはクロロ、ブロモま
たはＣ−Ｃ４アルカンスルホニルオキシ（メタンスルホ
ニルオキシ等）等の開裂性の基である。月１− １．２
．４−１リアゾールの塩基性塩として適当なものは、ア
ルカリ金属（好適にはナトリウム）及びテトラアルキル
アンモニウム（好適にはテトラ−ｎ−ブチルアンモニウ
ムし米国特許４２５９５０５参照１）の塩類である。 この反応は、出発物質をエポキシド（ＩＶ）とするのが
好適である。式（ Ｖｌ ）の化合物を使用する場合で
も、反応メカニズムからすると少なくとも部分的には式
（ ＩＶ ’）のエポキシドが該反応条件Ｆでその場で
形成されると思われる。この点からすると、出発物質と
してエポキシド（ｒＶ）を用いたのと同等である。 ＩＨ− １．２．４−、１−リアゾールの塩基性塩を
用いた場合、一般に室温から１００℃までの温度で反応
さけるが、１）１− １．２．４−１−リアゾールの
ナトリウム塩を用いた場合は約６０℃が好適であり、対
応するテトラ− ｎ−ブチルアンモニウム塩を使用する
場合は室温が好適である。また、この反応はＮ．Ｎ−ジ
メチルホルムアミドまたはテトラヒドロフラン等の適当
な有機溶剤中で行なう。 別法として、この反応を、Ｎ．Ｎ−ジメチルホルムアミ
ドまたはメタノール等の適当な有様溶剤中で、Ｎａ２Ｃ
０３またはに２ＣＯ３のような追加塩基の存在下で、好
適には５０゛〜１００℃の温度で行なっても良い。 式（ＩＶ）及び（ＶＴ）の中間体は、実施例の項にも記
載し、次の経路へおよび８に示すような従来技術を用い
て製造することができる。 柾」Ｌ−Δ （ＩＩ） （Ｖ）
（Ｖｌ）↓ （ｔＶ） 上記式中、Ｒ．Ｒ．Ｒ および” Ｈｅｔ’ ” ハ
式（ Ｉ八）に関して定義した通りであり、Ｙは好適に
はＣｆＪまたはＢｒである開裂性の基である。 典型的な方法では、リブウムジイソブロビルアミド等の
適当な強塩基をほぼ１等Ｍ添加することによって式（Ｉ
）の化合物からプロトンを引抜き、得られた有機金属中
間体を式（Ｖ）の化合物とその揚で反応させる。この反
応は窒素またはアルゴ一般にはより高い温度（例えば室
温）で所定時間撹拌してその場で環化させ式（ｒＶ）の
オキシランとする。 Ｙがクロロまたはブロモである場合の式（ＶＩ）の化合
物は、エポキシド（ＩＶ）を無水条件下で適当なハロゲ
ン化水素と反応させる方法でも製造することができる。 径」Ｌ−旦 （ＩＶＡＩ （Ｒ２−Ｃ１−Ｃ４Ｔ＋ｖｖＬ）
（Ｒ２−１
４１上記式中のＲ，Ｒ，Ｒおよび゛ト１ｅｔ１” Ｇｅ
ｔ式（ＩＡ）に関して定義した通りであり、ＸはＣｆＪ
。 Ｂｒ、Ｉまたはメタンスルホニルオキシ等の適当な開裂
性の基である。 典型的には、リチウムジイソプロピルアミド等の適当な
強塩是を約１等徴用いて、ＨｅｔＺ Ｉ 、 Ｒ１゜Ｒ
２が式（ＩＡ）に関して定義した通りである詩のｔｌｌ
ｌ ２ 式Ｈｅ ｔ ＣＨ３またはＨｅｔ −ＣＨＲＲの
化合物（化合物■）からプロトンを引抜き、適宜に誘導
した有機金属中間体と反応させて、式（Ｖｌ ）のエス
テルから直接式（■）、（ＴＸ）及び（Ｘ）の化合物を
製造する。この反応は窒素またはアルゴン等の不活性雰
囲気下で、テトラヒドロフランまたはジエチルエーテル
等の適当な有典溶剤中で、−８０℃から一５０℃、好適
には一７０℃で行なうのが普通である。 経路Ｂ−（”は示さなかったが、” ｔｌ ｅｔ’ ”
が３−ピリジニルまたは５−ピリミジニルであり、ＲＪ
５よびＲ１が式（ＩＡ）に関して定義した通りである時
の式（■）または（ｒＸ）の化合物は、前記と同様にし
て、式： ［式中、ＲはＣ１〜Ｃ４アル−キルである］の化合物か
らプロトンをその場で引抜いて誘導した有線金属誘導体
と、式（■）のエステルを反応させても有利に製造する
ことができる。得られた中間β−ケトエステルを好適に
は還流条件下で濃塩酸等の適当な強鉱酸で処理して加水
分解／脱炭酸を行なわしめ、適宜に式（■）または（ｒ
Ｘ）の化合物とする。 別法として、式く■）または（ｒＸ）の化合物を水素化
ナトリウム等の適当な塩基的１笠場と反応させた後、得
られたカルボアニオンをその揚で適当なアルヤ舵斉ふい
てアルキル化することもできる。この反応はＮ、Ｎ−ジ
メチルホルムアミド等の適当な有機溶剤中で０℃からｖ
愚において行なうのが普通である。 好適には、式（■）または（■）の化合物のアルキル化
を、例えばＮａＯＨ／ ［ＣＨ３（ＣＨ２）３］４Ｎ００Ｈ８Ｏ４／Ｈ２０／Ｃ
ＨＣＪｌ ３／ （Ｃ１−０４７）Ｌｔキル）Ｘ（Ｘは
好適にはヨード基）を用いるなどの相転移条件下で、０
℃から室温、一般には室温で行なう。 式（ｒＸ）または（Ｘ）のケトン類のエポキシ化は、例
えばジメチルオキソスルホニウムメチリド（Ｊ、 Ａ、
Ｃ，Ｓ、 ［１９６５］ 、 ８７．１３５３参照
）またはりｏロメチルリブウム（Ｔｅｔ、 Ｌ ｅｔｔ
、 ［１９８６］７９５参照）を用いるなどの慣用の方
法により実施する。 ■ ”Ｈｅｔ”が、環構成窒素原子に隣接する環構成炭
素原ｆにおいてシアノ基で一置換されており、該“Ｎｅ
ｔ”がピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラ
ジニルまたはトリアジニルの何れかであり、Ｒ，Ｒ’お
よびＲ２が式（Ｉ＞に関して定義した通りである時の式
（Ｉ）の化合物は、経路Ｃに示すような方法で未置換の
Ｈｅｔ”から製造するのが最も有利である。 経路 Ｃ 上記の方法は’Ｈｅｔ”がピリジニルである時について
図示したものであるが、“’）−１ｅｔ”がＮＢ化され
る環構成窒素原子の隣りに未置換環構成炭素原子を少な
くとも１つ有することを前提条件として、先に定義した
全ての’Ｈｅｔ”に関して同様の手法を適用できる。 この方法で好適な″”Ｈｅｔ″′はピリジニルまたはピ
リミジニルである。 使用した°’Ｈｅｔ”基及び／またはその結合位置に依
り、この方法で２種類のリージョ異性体生成の有無が決
まる。リージョ異性体が形成された場合、カラムクロマ
トグラフィー等の従来技術により分離することができる
。 代表的な方法では、式（ＩＢ）の化合物を酸化して式（
ｒｃ）のＮ−酸化物にする。、この反応はジクロロメタ
ン等の適当な溶剤中で、０℃からその還流温度までの温
度、好適には室温において３−クロロペルオキシ安息香
酸を用いて行なうのが望Ｗ、に、Ｆｉｆｅの方法Ｌ１．
Ｏｒａ、 Ｃｈｅｍ、、 ４８゜１３７５［１９８３
］およびＨｅｔｅｒＯＣ１／ＣＩｅＳ 、 ２２．１１
２１（１９８４］）によると、Ｎ−酸化物（ｒｃ）をＮ
、Ｎ−ジメチルカルバモイルクロリドで処理した後、シ
アン化トリメチルシリルまたはシアン化カリウムにより
処理して、シアン置換化合物（ＩＥ）を得ている。この
反応は室温のジクロロメタン中でＮ、Ｎ−ジメチルカル
バモイルクロリドとトリメチルシリルシアニドを用いて
行なうのが望ましい。 また、まずＮ、Ｎ−ジメチルカルバモイルクロリドをＮ
−１化物に添加し、しばらく撹拌してからトリメチルシ
リルシアニドを添加する段階的方法をとっても良い。 ■ 式（Ｉ）の化合物の中には、下記のように「官能基
変換」により他の式（Ｉ）の化合物から製造できるもの
もある。 （ａ）Ｈａｔ”のシアノ基は、Ｆ記の段階的方法により
、−ＮＨＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）置換基に変換す
ることができる。 （ｉ） まず、一般には還流下、酸性条件の下でシア
ノ化合物をＣ１〜Ｃ４アルカノールで処理することによ
りシアノ基を−Ｃ○２ （Ｃ１〜Ｃ４アルキル）基に変
換する。 別法として慣用の酸性または塩基性条件下でシアノ化合
物を加水分解して、対応するカルボキシ酸とした後、酸
性条件下でＣ−Ｃ４アルカノールを用いてこれをエステ
ル化しても良い。 （ｉｉ） 室温から還流温度、好適には還流温度で、
好適な有機溶剤、例えばイソプロパツールのようなＣ１
〜Ｃ４アルカノールにおいて、エステルをヒドラジン（
好適にはヒドラジンヒトラード）で処理することにより
、エステル基を −ＣＯＮＨＮＨ２基に変換する。 （山）最後にクルライウス再配列反応の条件下、すなわ
ち好適には０℃でカルボン酸ヒドラジドを亜硝酸で処理
して、中間アジド化合物を得、これを好適には還流条件
下でＣ１〜Ｃ４アルカノールを用いて処理することによ
り、−ＣＯＮＨＮＨ２基を所要の−ＮＨＣＯ２（Ｃ１〜
Ｃ４アルキル）基に変換する。 （ｂ） ”Ｈｅｔ”の−ＮＨＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ４アルキ
ル）置換基を、塩基性条件下での加水分解、例えば還流
条件下で水酸化ナトリウムまたはカリウムのＣ１〜Ｃ４
アルカノ−Ｊしく例えばエタノールまたはイソプロパツ
ール）溶液中で加水分解してアミン置換基に変換できる
。 （Ｃ）常法によりｌ−１ｅｔ”のニトロ置換基をアミノ
置換基に還元づることができる。好適にはこの還元をエ
タノール等の適当な有機溶剤においてパラジウム／炭素
等の適当な触媒を用いた触グ水素化によって行なう。ま
た、エタノール等の適当な有機溶剤の中で、還流温度ま
での温度、好適には還流温度において塩化第一スズを用
いて還元しても良い。 （ｄ）０２〜Ｃ４アルカノイルハライドまたは式（Ｃ２
〜Ｃ４アルカノイル）２０の酸無水物によるアクリル化
を行なうことにより、”Ｈｅｔ”のアミノ置換基を式−
ＮＨ（Ｃ２〜Ｃ４アルカノイル）の置換基に変換するこ
とができる。アルカノイルハライドを使用する場合、そ
の反応は塩化メチレン等の適当な有機溶剤中で、温度Ｏ
℃から室温まで、トリエチルアミンまたはピリジン等の
適当な酸受容体の存在下で行なうのが普通である。また
、ピリジンを溶剤兼酸受容体として用いることもできる
。酸無水物を使用する場合、Ｃ２〜Ｃ４のアルカン酸の
ような適当な有機溶剤の中で、還流温度までの温度、好
適には１００℃で反応を行なうのが普通である。 （ｅ）酢酸・蟻酸無水物を用いた蟻酸化のような常法に
より、１（ｅｔ”のアミノ置換基を式−ＮＨＣＨＯの置
換基に変換することができる。 適には約Ｏ℃で初期反応を行ない、ジアゾニウム塩中間
体を形成した後、次の、何れかの処理を行なうことによ
って、”）−ｌｅｔ”のアミン置換基を八日置換基に変
換することができる。 １） 塩化第一銅または臭化第一銅の何れか適当なも
ので処理すれば、クロロ置換基またはブ凸モ置換基が“
ＨＱｔ”に導入される。 （ｉｉ） 沃化カリウムで処理するとヨード置換基が
°“）−１ｅｔ”に導入される。 （ｉｉｉ ） フルオロホウ酸で処理すると、フルオ
ロホウ酸ジアゾニウムが沈澱し、これを濾過、乾燥した
後熱分解するとフルオロ置換基が“’Ｈｅｔ”に導入さ
れる。 上記の反応は全て公知のものであり、その実施に使用す
る適当な試薬および反応条件、また所望生成物を単離す
る方法についても各種文献から当業者には周知であろう
し、またここに示す実施例からも明らかとなろう。 Ｒ１とＲ２が同じである場合も、式（Ｉ）の化合物は不
斉中心を少なくとも１つｒ含むため、１対の対掌体即ち
ジアステレオマ対として存在することになる。Ｒ１とＲ
２が異なる場合は、式（Ｉ）の化合物が対掌の中心を少
なくとも２つ（＊）含むため、少なくとも２つの対掌体
ジアステレオマ対、すなわち として存在することになる。 本発明は式（Ｉ）の化合物の個々の立体異性体の他、そ
の温金物も含む。これらの分別は従来の技術、例えば主
化合物またはその適当な塩あるいは誘導体の立身体異性
体混合物を分別結晶化、クロマトグラフィー・Ｈ，Ｐ、
Ｌ、Ｃ，にかけて達成することができる。好適には、不
斉中心を２つ含む式（Ｉ）の化合物の個々のジアステレ
オマまたは分別エナントチオマ対は、後出の実施例にお
いて示すように分別中間体から製造する。 Ｒ２がＨである場合の式（Ｉ）の好適化合物は −（２
Ｒ，３３）の配置すなわち を有する。 個別ジアステレオマとして特に好適なものに、（２Ｒ，
３Ｓ）−２・（２，４−ジフルオロフェニル）−３−（
ピリジン−２−イル）−１−（ＩＨ−１，２，４−１−
リアゾール−１−イル）ブタン−２・−オル、（２Ｒ，
３３ｉ ２− （２，４−ジフルオロフェニル）−３−
（ピリジン−４−イル） −１−（１，８−１，２１４
−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−オル、（２Ｒ
，３３） −２−（，２，４−ジフルオロフェニル）−
３−（ピリミジン−４−イル） −１−（ＩＨ−１，２
，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−オル、 および薬学的に容認し得るそれらの酸付加塩がある。 薬学的に容認し得る酸付加塩は、有１ｉ塩基と所望の酸
を等モル１ずつ含有する溶液を混合して簡単に製造する
ことができる。通常は塩が溶液から沈澱し、これを濾過
によって収集するか、あるいは溶剤を蒸発させて回収す
る。 式（Ｉ）の化合物とその塩は、ヒトを含む動物の真菌感
染症の治療または予防に効果のある抗真菌剤である。例
えば、真菌の中のＣａｎｄｉｄａ種、Ｔｒ＋ｃｈｏｐｈ
ｙｔｏｎ種、Ｍ ｉｃｒｏｓｐｏｒｕｍ種またはＥ ｐ
ｉｄｅｒｍｏｐｈｙｔｏｎ種によるヒトの局所的真菌感
染症の治療ＯイしＣａｎｄｉｄａ ａｌｂｉｃａｎｓに
よる粘膜感染症（鳶口癒、腔・カンジダ症等）の治療に
有庄匡胆旦姪ユまたは亀胆廷姐り二等による全身真菌感
染症の治療にも使用することができる。 ν 本発明の化合物は、臨床的に重要な真菌あるＡｓｐｅｒ
１ｌｕｓ ｓｐ 等による全身真菌感染症の治療に
□も使用することができる。 本発明の化合物は、臨床的に重要な真菌であるＬ用肛虹
旦胚且、に対して予想外の優れた作用を有することが判
明した。 適当な培地で特定の微生物の成長が生じなくなる試験化
合物の濃度・即ち最小抑制濃度（ｍ、 ｔ、ｃ、 ）を
決定することによって、本発明の化合物の抗真菌作用を
インビトロ評価することができる。実際には、それぞれ
特定の濃度の試験化合物を含ませた一連の寒天プレート
に、例えばＣａｎｄｉｄａａｌｂｉｃａｎｓの標準菌株
を接種し、各プレートを３７℃で４８時間培養する。そ
の後プレート内に菌が成育しているかどうかを調べ、相
当するｍ、ｉ、ｃ、値を決める。 この試験法に使用できる真菌はこの他にも（ｌｌａｂｒ
ａｔａがある。 Ｃａｎｄｉｄａ ａｌｂｉｃａｎｓまたはΔｓｐｅｒ
ｇｉ ｌ Ｉｕｓｒｕｍｒｇａｔｕｓ等の菌株を接種し
たマウスに、該化合物を一連の投与量で腹腔的注射また
は静脈内注射するかまたは経口投与することによって化
合物をインビボ評価することができる。非処理群のマウ
スが死亡した後にも生存した処置群のマウスの率を基に
して活性を判断する。 感染による死亡に対して５０％の予防効果を与える当量
（ＰＤ５ｏ）をこれにより調べる。 ヒトに処方する場合、式＜Ｉ＞の抗真菌性化合物および
その塩は単独でも投与できるが、通常は所望の投与方法
および標準的な薬学的慣習を考慮して選択した薬学的担
体と混合して投与することになろう。例えば、澱粉、乳
糖といった賦形剤を含有する錠剤として、あるいは該化
合物単独または賦形剤と混合したものをカプセルまたは
オビュールに入れて、あるいは芳香剤、着色剤等を含有
するエリキシルまたは懸濁液とし経口投与することがで
きる。また、例えば静脈注射、筋肉注射、皮下注射等の
方法で非経口的に投与することもできる。非経口投与の
場合に最もよく使用されるのが無菌水溶液の形であり、
この時水溶液を血液と浸透圧を合わせるに足りる珊の塩
類やグルコース等の物質を含ませても良い。 ヒトへの経口および非経口投与の場合、経口、非経口を
問わず式（Ｉ）の抗真菌性化合物およびその塩の１日あ
たりの投与量は０．０１〜２０Ｒｇ／Ｋｇ（１回または
分割投与）である。従って該化合物の錠剤またカプセル
は５ＩＩｔｇから０．５ｇの活性化合物を含有して、こ
れを必要に応じて１回で投与するか２回以上に分けて投
与することになる。何れにせよ実際の投与量は医師が個
々の患者に最も適した量を決定するのであり、それは患
者の年齢、体重、敏感性によって変わる。上に挙げた投
与量はあくまでも平均的なものであり、個々の場合によ
り多少上下する方が有利なこともあるのは言うまでもな
い。このような投与量も本発明の範囲に含まれるものと
する。 別法として、式（Ｉ）の抗真菌性化合物を座薬またはペ
ッナリーの形で投与しても良い。また、ローション、溶
液、クリーム、軟膏、微粉末の形で局所的に塗布するこ
ともできる。例えば、ポリエチレングリコールまたは液
体パラフィンの水性乳濁液から成るクリームの中に該化
合物を含ませたり、白ろうまたは白色軟質パラフィン基
剤から成る軟膏の中に、所望により安定剤および保存剤
と共に、濃度１〜１０％で含ませることができる。 また、Ｒ及びＲ２が水素で、Ｒ及び’Ｈａｔ”が式（Ｉ
）に関して定義した通りである時の式（Ｉ）の化合物も
、動物において抗真菌作用を有し、特にＡｓｐｅｒｇｉ
ｌｌｕｓ ｓ 、に対して有効であることが証明された
。 従って、本発明はざらに式（Ｉ）の化合物または薬学的
に容認し得るその塩と共に、薬学的に容認し得る希釈剤
または担体を含む医薬組成物も提供する。 本発明はさらに、医薬、特に抗真菌剤として使用する式
（Ｉ）の化合物、または薬学的に容認し得るその塩ある
いはその組成物を提供する。 本発明はまた式（Ｌ）の化合物または薬学的に容認し得
るその塩またはその組成物を、抗真菌剤の製造に使用す
る使用法も提供する。 本発明はまた、本明細書において開示した新規の中間体
、例えば式（ＴＶ）、 （Ｖｌ）、 （ＩＸ）。 （Ｘ）の化合物も含む。 次に実施例を挙げて本発明について説明する。 実施例の記載で使用する温度単位は全て℃である。 実施例１ Ｌ） ［（ＣＨ２）２Ｃ１ｌｌ□Ｎし１．τ）ＩＦ（
１）２−２４−ジフルオロフェニル）−２＝乾燥窒素雰
囲気下で一７０°のジイソプロピルアミン（３，１８ｇ
）の乾燥テトラヒドロフラン（５０ｍｌ’）溶液を撹拌
しながら、ローブチルリチウム（１，６Ｍのヘキサン溶
液１９．７ｄ）を添加した。溶液を一７０°で０．１７
時間撹拌した後、ざらに０°で０．１７時間で撹拌し、
再び−７０”まで冷却した。 ０．０８時間かけて２−エチルピリジン（３，３７ｇ）
を添加した。得られた赤色溶液を一７０°で０．３３時
間撹拌した後、−７０′″の２−クロロ−２°、４゛−
ジフルオロアセトフェノン（ｓ、ｏｏｇ）の乾燥テトラ
ヒドロフラン（５０ｙｔｌ ）溶液に、撹拌しながら注
射器を介して添加した。その溶液を一７０゛で３時間撹
拌した後、室温で１８時間撹拌した。水（４ｄ）を添加
し、溶液を蒸発させた。残った油を水（８０ｄ ）とジ
クロロメタン（１００ｄ ）の間で分配した。有機層を
分離、水洗（８０ｄ＞した後２Ｎ塩酸（２Ｘ ８０ｒｎ
ｌ）を用いて抽出した。酸性抽出物を合せ、２Ｎ水酸化
ナトリウム溶液でＩｌ＋−１１２まで塩基性にした後、
ジクロロメタン（３Ｘ ７５ｄ ）を用いて抽出した。 有様層を合せて脱水しくＮａ２Ｓ０４）、蒸発させ、残
留物をシリカゲル上でクロマトグラフイーにかけた。酢
酸エチルによる溶出を行ない、適当な両分を結合、蒸発
させて標記化合物（２，２５９）を黄色の油として得、
これをそのまま次の段階に供した。 上記１）項の生成物（２，２０９）とＩＨ−１，２，４
−トリアゾールナトリウム塩（１，５３９＞のＮ、Ｎ−
ジメチルホルムアミド（１５ｄ ＞溶液との混合物を、
撹拌しながら１８時間６０°に加熱した後、蒸発させた
。水（５０ｄ）を添加し、酢酸エチル（３Ｘ ５０ｒｎ
ｌ）を用いて混合物を抽出した。結合抽出物を脱水し（
Ｎａ ５ｏ４）、蒸発させて、残留物をシリ／Ｊゲル
上でりＯマドグラフィーにかけた。酢酸エチルによる溶
出を行ない、適当な両分の結合と蒸発により、融点１４
６〜１４８’（エーテルから）のジアステレオマ対Ａと
しての標記化合物（０，９３！Ｊ）を得た。 分［結果（単位％） 実 測 （直 ： Ｃ，６１，６９： １１．
４．７３ ； Ｎ、 １６．８８：Ｃ１□Ｈ
１６Ｅ２Ｎ４０の計算値： Ｃ，６１，８１：Ｈ，４，８８； Ｎ、 １６．９６゜
酢酸エチルによる溶出をさらに行ない、適当な両分の結
合、蒸発を行なって、融点１５１〜１５２゛（エーテル
から）のジアステレオマ対Ｂとしての標記化合物（０，
６３ｇ）を得た。 分析結果（単位％） 実測値： Ｃ，６１，６８： Ｈ，４，７９： Ｎ、
１７．０１ ：Ｃ１□Ｈ１６Ｆ２Ｎ４０の計算値： Ｃ，６１，８１： Ｎ、 ４．３８ ： Ｍ、 ＩＢ、
９＆。 大Ｊｕ九２ Ｌ） ［（ＣＨ：ｔ）ｚｃＪ□風ｉｌ諏−゛（ｉ）２−
２４−ジフルオロフェニル）−２・ジイソプロピルアミ
ン（３゜１８ｇ）の乾燥テトラヒドロフラン（５０ｄ
＞溶液に、ｎ−ブチルリチウム（１，６Ｍのヘキサン溶
液（１９，７ｄ）を添加してリチウムジイソプロピルア
ミドを製造した。得られた溶液を実施例１（ｉ）の方法
により４−エチルピリジン（３，３７ｇ）および２−ク
ロロ−２°、４゛−ジフルオ〔］アセトフェノン（５，
ＯＯｇ）の乾燥テト・ラヒドロフラン（５０ｄ）溶液で
順次処理した。反応混合物を前と同様に処理して標記化
合物（１，０５ｇ）を黄色の油として得、これをそのま
ま次の段階に供した。 実施例１ （ｉｉ）の方法により、上記（ｉ）項の生成
物（１，０２９＞をＩＨ−１，２，４−トリアゾールナ
トリウム塩（０，７１！Ｊ）の１１．Ｎ−ジメチルホル
ムアミド（１０ｄ）溶液で処理し、溶出液としてジクロ
ロメタン／メタノール（９７：３）を用いて粗生成物を
シリカゲル上でクロマトグラフィーにかけた。適当な画
分の結合、蒸発を行なうことにより、融点１６１〜１６
３° （エーテルから）のジアステレオマ対Ａとしての
標記化合物（０，２２ｇ）を得た。 分析 果（単位％）： 実測値： Ｃ，６１，８７： Ｈ，４，８９： Ｎ、
１６．９６：’ Ｃ１７Ｈ１６Ｆ２ Ｎ４０（７）
計算値：Ｃ，６１，８１： ｔｌ、 ４．８８
； Ｌ １６．９ら。 ジクロロメタ、ン／メタノール（９７：３）による溶出
をさらに行ない、適当な両分の結合、蒸発により融点１
５６〜１５Ｂ’（エーテルから）のジアステレオマ対日
としての標記化合物（０，３５９）を得た。 果 単位％）： 実測値： Ｃ，６１，７９； Ｈ，４，８６： Ｎ、
１７．３１ ：Ｃ１□Ｈ１６Ｆ２Ｎ４０の計算値： Ｃ，６１，８１： Ｈ，４，８８； １４．１６．９６
゜が１旦 実施例１（ｉ）に記載したように、乾燥窒素雰囲気下の
乾燥テトラヒドロフラン（８００ｍ ）中のジイソプロ
ピルアミン（４０，４９）及びｎ−ブチルリチウム（２
，５Ｍのヘキサン溶液１６０ｄ ）から、リチウムジイ
ソプロピルアミド溶液を製造した。−７０゜のこの溶液
に、０．１７時間に亘って撹拌しながら４−エヂルビリ
ジン（４２，８ｇ）を滴下した。溶液を一７０°で０．
３３時間撹拌した後、１− （２，４−ジフルオロフェ
ニル） −２−（Ｈｌ−１，２，４−トリアゾール−１
−イル）エタノン（８９，２ｇ）の乾燥テトラヒドロフ
ラン溶液（３５０ｒｄ）を０．３３時間かけて添加した
。この溶液を一７０°でさらに０．７５時間撹拌した後
、酢酸（４０戒）を滴下した。溶液を室温にした後、水
で希釈した。この混合物をエーテルで３回抽出し、結合
抽出物を水洗した。水性洗浄物を酢酸エチルで１回抽出
し、有機抽出物を合せて脱水（Ｎａ２Ｓ０４〉し蒸発さ
せた。残留物を８麗ジクロロメタンに溶解し、等量のエ
ーテルを添加した俊、溶液を冷却させた。沈澱した固体
を濾過してケトン出発物質（１７，５ｇ＞を回収した。 濾液を蒸発させ、残留物をシリカゲル上でクロマトグラ
フィーにかけた。まず酢酸エチル／ヘキサン（１：１）
による溶出を行なって、ケトン出発物質をさらに回収し
た。酢酸エチルによる溶出をさらに続け、ジアステレオ
マ対Ａとしての標記化合物を含む両分を得たくそれ以上
処理しなかった）。次に溶出剤を酢酸エチル／メタノー
ル（１９：１）に変え、ジアステレオマ対Ｂとしての標
記化合物を含む純粋画分が得られるまで溶出を継続した
。これらの画分を結合、蒸発させ、ジクロロメタン／エ
ーテ゛ルから残留物を結晶化して融点１５５〜１５７°
のジアステレオマ対Ｂとしての標記化合物（２０，５ｇ
）を得たＢｉｔ）項の方法Ａに記載したジアステレオマ
対Ｂの試料と同じＮ、Ｍ、Ｒ，［３００ＭＨ２］スペク
トルを示した）。 アセトニトリルからの再結晶化により融点１６５．５〜
１６６．５°のポリモルフを得た。 （単位％ ： 実測値： Ｃ，６１，６９： Ｉ＋、 ４．８５ ：
Ｎ、 １６．８５：０１７日１６Ｆ２ Ｎ４０の計算値
： Ｃ，６１，８１： Ｈ，４，８８； Ｎ、 １６．９６
゜Ｘ線結晶解析の結果、ジアステレオマ対Ｂの立しオマ
のラセミ混合体であった。 一ルー１−イル）ブタン−２−オル Ｌ） ［（ＣＨ２）２ＣｒＩｌ□ＮＬ１．τＩＦ乾燥乾
燥窒素雰囲気−１０″のジイソプロピルアミン（１，０
１９）の乾燥テトラヒドロフラン（３０ｄ ）溶液に撹
拌しながらｎ−ブチルリチウム（２，５Ｍのヘキサン溶
液４．０ｄ）を添加した。この溶液を一７０°で０．１
７時間撹拌した後、０°で０．１７時間撹拌し、次いで
一７０’に再び冷却した。４−エチルピリミジン（１，
０８９）を添加し、溶液を−７０９で０．７５時間撹拌
した。１−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（Ｉ
Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）エタノン（
２，２３ｇ）の乾燥テトラヒドロフラン（３０ｄ＞溶液
を０．１７時間かけて添加した。溶液を一７０°で１時
間撹拌した後、酢酸（１蛇）を添加した。溶液を空温に
した後、水で希釈した。酢酸エチルを用いて混合物を３
回抽出し、抽出物を合して水洗したＩＩＩＲ水（Ｎａ２
ＳＯ４）した。溶剤を蒸発させ、残留物をシリカゲル上
でクロマトグラフィにかけた。まず酢酸エチル／ヘキサ
ン（３：２）による溶出を行なってケトン出発物質を回
収した。さらに酢酸エチルによる溶出を行なって、適当
な両分の結合、蒸発により融点１１４〜１１５．５°
（エーテル／ヘキサンから）のジアステレオマ対Ａとし
ての標記化合物（０，３０５ｇ）を得た。 分析結果（単位％）： 実測値： Ｃ，５７，７６； Ｈ，４，４５： Ｎ、
２１．２６；０１６Ｈ１５Ｆ２Ｎ５０の計算値： Ｃ，５８，００： Ｈ，４，５６； Ｎ、 ２１．１４
゜酢酸エチル／メタノール（１９：１）による溶出をさ
らに行なって適当な両分の結合、蒸発により、融点１０
４〜１０５° （エーテル／ヘキサンから）のジアステ
レオマ対Ｂとしての標記化合物を得た。 分析結果（単位％ ： 実測＠ ： Ｃ，５７，６３： Ｈ，４，４４： Ｎ、
２１．３６：Ｃ１６Ｈ１，Ｆ２Ｎ５０の計算値： Ｃ，５８，００：Ｈ，４，５６： Ｎ、 ２１゜１４゜
実施例４〜７ 実施例３と同様の方法により、適当なエチル複素環をリ
チウムジインプロピルアミドで処理した後、得られたカ
ルボアニオンをそのまま適当な１−アリール−２−（Ｉ
Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）エタノン誘
導体と反応させることによって、下表に示すような一般
式： の化合物を製造した。 実施例８ オル （ｉ）４−１−メチルエチル ピリミジン実施例１（ｉ
）に記載したように、乾燥窒素雰囲気下、乾燥テトラヒ
ドロフラン（１８０ｄ ）中のジイソプロピルアミン（
６，８８ｇ）とｎ−プチルリヂウム（２，５Ｍノヘキサ
ン溶液２７．０ｄ）から、リチウムジイソプロピルアミ
ド溶液を製造した。−７０°のこの溶液に、４−エチル
ピリミジン（７，３５ｇ）の乾燥テトラヒドロフラン（
２０＃ｌｉり溶液を０．１７時間かけて滴下した。この
溶液を−７０”で０．７５５時間撹拌た後、ヨードメタ
ン（１１，ｅｏｔＪ）を添加した。 この混合物をさらに３時間撹拌した後、室温まで暖めた
。水を添加し、溶液を少量まで蒸発させた後、酢酸エチ
ルと水の間で分配した。有曙層を分離し、酢酸エチルを
用いて水性層を３回抽出した後、有様両分を結合、脱水
（Ｎａ２Ｓ０４）した。 溶剤を蒸発させることによって得た油を、溶出剤として
ジクロロメタン／エーテル（９：１）を使用してシリカ
ゲル上でクロマトグラフィーにかけた。 生成物を含有する両分を結合、蒸発させて、残留油を蒸
留することにより１５ｍでの沸点５２〜５６°の標記化
合物（３，１４９）を得た。 −オル 上記（ｉ）項の生成物（２，４６９）を実施例３の方法
により、リチウムジイソプロピルアミド＜ ０．０２モ
ル）の乾燥ヒドロフラン溶液で処理した後、１−（２，
４−ジフルオロフェニル） −２−（ＩＨ−１，２，４
−トリアゾール−１−イル）エタノン（４，４９７）で
処理して、融点１２６〜１２７° （エーテルから）の
標記化合物（０，１８５ｇ）を得た。 −一一二 実測値： Ｃ，５９，１５； Ｈ，４，８７； Ｎ、
２０．４１ ：Ｃ１□Ｈ１□Ｆ２Ｎ５０の計算Ｗｉ： Ｃ，５９，１２： Ｈ，４，９６： Ｎ、 ２０．２
８゜火１」１し １） ［（Ｃ）Ｉ、）２Ｃｌ］−ＮＬｉ、ＴＨＦ（ｉ）
４−エチルピリダジン 乾燥窒素雰囲気下で乾燥テトラヒドロフラン（３００１
１）中のジイソプロピルアミン（１７，９ｇ）及びロー
ブチルリチウム（２，５Ｍヘキサン溶液７０．４ｚ１）
がら実施例１（ｉ）に記載されているようにリチウムジ
イソプロピルアミドの溶液を調製した。この溶液を一７
０°とし、温度が一６０°を越えないようにしながらこ
の溶液に４−メチルピリダジンを撹拌下に滴下添加した
。撹拌下にヨードメタン（２７，２５ｙ）をゆっくりと
加え、溶液を−７０”で１時間撹拌し、その後、室温ま
で昇温させな。水を加え、嵩が小さくなるまで溶液含蒸
発させた。溶液をジクロロメタンで３回抽出し、抽出物
を合わせて脱水（Ｎａ２ＳＯ，） Ｌ、蒸発させた。酢
酸エチルを溶出剤として使用し、残渣をシリカゲル上で
クロマトグラフィー精製した。生成物フラクションを合
わせて蒸発させ、残留油状物を蒸留し、標記化合物（１
０，４ｇ）を得た（０．１ｍｍです、ｐ、６５〜６６°
）。 Ｎ、Ｍ、Ｒ，＜３００ＭＩＩｚ） δ（ＣＤＣＩ＝）＝１．２Ｈｔ、３１１．Ｊ＝７．６Ｈ
２，ＣＨ２ＣＨ３）。 ２．６１（ｑ、２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ、Ｃｔ１２ＣＬ）
、７．２４（ｍ、ＩＩ＋。 ｔｌ −ｒｏ ｍ ） 、 ８ 、９７ （ｍ 、
２ Ｉｔ 、 Ｉｔ −−ａ ｍ ） ｐ −ｐ
、 ｍ −。 乾燥テトラヒドロフラン（６０βり中のジイソプロピル
アミン（２，０２ｇ）及びｎ−ブチルリチウム（２，５
Ｍヘキサン溶液８．Ｏｚｊりから実施例１（ｉ）に記載
されているようにリチウムジイソプロピルアミドの溶液
を調製した。この溶液を一７０°とし、この溶液に４−
エチルピリダジン（２，１６ｙ）を撹拌下に滴下添加し
た。黄色い溶液を一７０°で０．４時間撹拌し、その後
、温度を一６５゛未溝に維持しながら乾燥テトラヒドロ
フラン（２０ＪＩｊり中の１−（２，４−ジフルオロフ
ェニル）−２−（ＩＨ−１，２，４−）リアゾール−１
−イル）エタノン（４，４ｈ）の溶液を加えた。溶液を
この温度で更に１時間撹拌し、その後、酢酸（１ｚ１）
を加えた。溶液を室温まで昇温させ、水で希釈した。混
合物を酢酸エチルで３回抽出し、有機抽出物を合わせて
水洗し、脱水（Ｎａ２Ｓ０４）した、溶媒を蒸発させ、
粗生成物を得た。水層を合わせてジクロロメタンで抽出
することにより別の粗生成物を得た。こうして得られた
粗生成物の両方を合わせ、シリカゲル上でクロマトグラ
フィー精製した。ジクロロメタン／メタノール（５０：
１）で溶出すると、ますケトン出発物質が得られた。更
に同一溶媒で溶出し、適当なフラクションを合わせて蒸
発後、標記化合物のジアステレオマ一対（ｄｉａｓｔｅ
ｒｅｏｉｓｏｍｅｒｉｃ ｐａｉｒ）Δ（０，９８ｇ）
を得た（ｎ＋、ｐ、 １７２〜１７４°、ジクロロメタ
ン／エーテルから）。 元Ｊ＝３−１％−二 実測値： Ｃ５７，８０，Ｈ４，５７，
Ｎ２１．０８゜Ｃ，６Ｈ，５Ｆ２Ｎ５０の理論値： Ｃ
５８，ＯＯ，ｆ１４．５６； Ｎ２１．１４゜ジクロロ
メタン／メタノール（５０：１）で更に溶出し、適当な
フラクションを合わせて蒸発後、標記化合物のジアステ
レオマ一対Ｂ（１，５８ｇ）を得た（ｍ、ｐ。 １８７〜１８８°、アセトニトリルがら）。 元素分析（％）： 実測値： Ｃ５８，００，Ｈ４，５４；
Ｎ２１．０５゜Ｃ＋６Ｈ１ｓＦＪ、０ノ理論値： Ｃ
５８，ＯＯ； Ｈ４，５６； Ｎ２１．１４゜−オール １） ［（ＣＨ，）２ｃＨ］２ＮＬｉ、Ｔ）！Ｆ実施例
９（ｉｉ）の方法に従って４−エチルピリダジン（２，
１６ｇ）を乾燥テトラヒドロフラン中のリチウムジイソ
プロピルアミド＜０．０２モル）、次いで１−（２゜４
−ジクロロフェニル）−２−（ＩＨ−１，２，４−）リ
アゾール−１−イル）エタノン（５，１２ｙ）で処理し
、標記化合物のジアステレオマ一対＾（１，２４９、＋
ｎ、ｐ、１７４〜１７７°）、及び標記化合物ジアステ
レオマ一対Ｂ（１，４５ｙ、ｍ、ｐ。 １７３〜１７６°）と得た。 凹皿： 実測値： Ｃ５２，２２； Ｈ４，１２
，Ｎ１９．０５゜Ｃ，、ｌ＋、、、Ｃｌ２Ｎ、０ノ理論
値：Ｃ５２，７５； １１４．１５． Ｎ１９．２３゜
駁り１遭ｎσ０−： 実測鎖： Ｃ５２，４１，１１４，０８
，Ｎ１８．８５゜Ｃ＋６１１１ｓＣＩ□ＮｓＯノ理論値
：Ｃ５２，７５； Ｈ４，１５，Ｎ１９．２３゜ゴＬニ
ル− １） ［（ＣＨａ）２ｃＨ］２ＮＬｉ、ＴＨＦ（ｉ）１
−２４−ジフル ロフェニル）−２−（ピラジン−２実
施例１（ｉ）に記載したように乾燥窒素雰囲気下で乾燥
テトラヒドロフラン（１００ｚｊり中のｎ−ブチルリチ
ウム（２，５Ｍヘキサン溶液２０ｚ６）及びジイソプロ
ピルアミン（ｓ、ｏｅｇ）を使用してリチウムジイソプ
ロピルアミドの溶液を調製した。この溶液を一７０°と
して２−メチルピラジン（４，７０ｇ）を加え、形成さ
れた紫色の溶液を一７０°で０．５時間撹拌した。乾燥
テトラヒドロフラン（７５ｚＮ）中の２，４−ジフルオ
ロ安息香酸メチル（８，６０ｇ）の溶液を０，５時間か
けて加え、−７０°で更に０．５時間撹拌を続けた。酢
酸（１゜ｚりを加え、温度を室温まで上昇させた。溶液
を水で希釈し、重炭酸ナトリウムでｐｌ＋を７に調整し
た。混合物を酢酸エチルで３回抽出し、有機抽出１勿を
合わせて水洗し、脱水（ＮａｚＳＯ４）した。溶媒を蒸
発させ、残渣をシリカゲル上てクロマ１〜グラフイー精
製した。酢酸エチル／ヘキサン（３ニア）で溶出し、適
当なフラクションを合わせて蒸発後、ヘキサンから固体
が結晶し、標記化合物（５，９０ｇ）を得たく伯、ｐ、
１０７〜１０８”）。 ＬＬＬ光０江： 実測値： Ｃ６１，５０，１１３，３２
，Ｎ１２．０２゜Ｃ１゜Ｉｔ ｓ Ｆ ２ Ｎ ２０の
理論値： Ｃ６１，５４，１１３，４４，Ｎ１１．９
６゜（ｉ）項の生成物（５，８０ｇ）、ヨードメタン（
８，７９ｇ）及び硫酸水素テトラ−ｎ−ブチルアンモニ
ウム（８，４０ｙ’）をクロロホルム（４０ｚ□に溶解
した溶液を撹拌水冷しながら、この溶液に水（４０１１
〉中の水酸化すｌ・リウム（１，９８ｇ）の溶液を加え
た。混合物を室温で３時間激しく撹拌し、その後、水及
びジクロロメタンで希釈した。酢酸（３バ）を加え、水
層のｐＨを重炭酸ナトリウムで７に調整した。有機層を
分離し、水で２回洗い、脱水（Ｎａ２ＳＯ４）した。溶
媒を蒸発させると油状物（５，５７ｇ）として粗生成物
が得られ、これをそれ以上精製せずに使用した（出発物
買［輸）項の生成物］の１０％の存在がＮ、Ｍ、Ｒ，分
析法により確認された）。 乾燥テトラヒドロフラン（１２５ｉ＋４）中に（ｉｉ）
項の生成物（５，５０ｇ）とブロモクロロメタン（３，
１６ｇ）とを溶解させ、撹拌冷却（−７０°）し、乾燥
窒素雰囲気下、温度が一６５°以上に上昇しないような
速度でこのン容液にローブチルリチウム（２，５Ｍヘキ
サン溶液９．３ｉ＋１）を加えた。溶液を一７０°で６
時間撹拌し、その後、室温で１８時間撹拌した。溶液を
水で希釈し、酢酸エチルで３回抽出した。有機抽出物を
合わせて水洗し、脱水（Ｎａ２Ｓ０４）ｔ、た。溶媒を
蒸発させて油状物を得、これをシリカゲル上でクロマト
グラフィー精製した。酢酸エチル／ヘキサン（１：５）
で溶出すると油状物（４，８０ｙ）が得られ、この油状
物は不純物と共に約７０％の標記化合物を含有すること
がＮ、Ｍ、Ｒ，分析法により確認された。生成物をそれ
以上精製せずに直接使用した。 乾燥テトラヒドロフラン（２５ｚ／）中に（ｉｉｉ）項
の生成物（２，３（ｈ）を溶解させ、室温で撹拌下にこ
の溶液にＬＨ−１，２，４−トリアゾールテトラ−ｎ−
ブチルアンモニウム塩（米国特許第４２５９５０５号参
照）（５，４５ｇ）を加え、撹拌を４日間続けた。次に
溶媒を蒸発させ、残渣を水と酢酸エチル間に分配した。 酢酸（ｌｚｌ）を加え、混合物を＾ｖｉｃｅｌ（セルロ
ースをベースとするｒ過助剤の商標）で沢過した。有機
層を分離し、水で３回洗い、脱水（ＮａｚＳＯ＜） し
た。溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲル上でクロマトグ
ラフィー精製した。カラムをまず酢酸エチル／ヘキサン
（３：２）で溶出し、不純物を除去した。更に酢酸エチ
ル／ヘキサン（９：１）で溶出し、適当なフラクション
を合わせて蒸発後、標記化合物のジアステレオマ一対へ
（０，８５ｇ）を得た（ｍ、ｐ、１０７〜１０９ ’、
ジクロロメタン／ヘキサンから）。 反ｉ／ （％）： 実測値： Ｃ５７，７６、Ｈ４，４４，
Ｎ２１．３１゜Ｃｌ６１１１ＳＦ２Ｎ５０の理論値 Ｃ
５８，ＯＯ，１＋４．５６． Ｎ２１．１４゜更に酢酸
エチル／メタノール（１９：１）で溶出し、適当なフラ
クションを合わせて蒸発後、標記化合物のジアステレオ
マ一対Ｂ（０，２９ｇ）を得た（ｎ＋、ｐ。 １３３〜１３５°、ジクロロメタン／ヘキサンから）。 反Ｊ」」Ｌじ０−： 実測値： Ｃ５７，８Ｚ： Ｈ４，５３
，Ｎ２１．ＯＯ。 Ｃ，６１１，５Ｆ２ＮＳＯの理論値： Ｃ５８，００，
Ｈ４，５６，Ｎ２１．１４．。 ＝２−オール １） ［（Ｃ１ｌｚ）２Ｃ旧ＪＬｉ 、ＴｔｌＦ（ｉ
）ヒエし±し仁乙±Ｊコ１ス」Ｓ玉７ｋ）−２ヨ’ｅｖ
ｙ些し会実施例１１（ｉ ）の方法に従って３−メチル
とリダジン（４，７０ｇ）を乾燥テトラヒドロフラン中
のリチウムジイソプロピルアミド（０，０５モル）、次
いで２．４−ジフルオロ安息香酸メチル（８，６０ｇ）
で処理し、標記化合物（３，４０ｇ）を得た（ｍ、ｐ、
１１５．５〜１１７．５°、エーテルから）。 元ＪＬｌｋＪＬじＯ−： 実測値： Ｃ６１，６８； Ｈ３，４０
； Ｎ１１．７７；Ｃ，２１１，Ｆ２Ｎ２Ｏの理論値：
Ｃ６１，５４，Ｈ３，４４，Ｎ１１．９６゜実施例
１１（ｉｉ）の方法に従って（ｉ）項の生成物（３，３
０ｙ）をヨードメタン（５，０ｙ）でメチル化し、ガム
（２，２５ｇ）として標記化合物を得、これを次段階で
直接使用した。 （ｉｉｉ ） ２−２４−ジフル ロフェニルー２−１
−ピリジン−３−イルエ ル）オ シラン 実施例ＩＨｉｉｉ）の方法に従って（ｉｉ）項の生成物
（２，０ｇ）をブロモクロロメタン（１，１５ｆＩ）及
びｎ−ブチルリチウム（１，６Ｍヘキサン溶液５．２８
ｚｆ）で処理し、ガム（ｔ、ｚｏｇ）として標記化合物
を得、これを次段階で直接使用した。 （ｉｉｉ）項の生成物（１，１５ｇ）を実施例１（ｉｉ
＞の方法に従ってＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５
ｚｅ）中のＩ■−１，２，４−）リアゾールナトリウム
塩（０，８０ｇ）で処理し、その後、溶出剤としてジク
ロロメタン／メタノール（５０：１）を使用してシリカ
ゲル上で租生成物をクロマトグラフィー精製し、適当な
フラクションを合わせて蒸発後、標記化合物のジアステ
レオマ一対＾（０，３５ｙ）を得た（ｍ、ｐ、１３４〜
１３５’、エーテルから）。 元ＪｊＬ近工に工： 実測値： Ｃ５８，０４； Ｈ４，５７
； Ｎ２０．８７゜Ｃ，、＋１． 、Ｆ２Ｎ、０の理論
値： Ｃ５８，００，１１４，５８，Ｎ２１．１４゜同
一溶媒で更に溶出し、適当なフラクションを合わせて蒸
発後、非晶質泡状物（８４ｚｙ）として標記化合物のジ
アステレオマ一対Ｂを得た。 し基Ｊ−ユ靭ｙ飢カー δ（ＣＤＣＩ、）＝ １．２０（む３１１． Ｊ＝７，
２Ｈｚ、 ＣＨｚ）、３．９５（ｑ、 １８． Ｊ＝７
．２Ｈｚ、 ＣＨＣｔｌ−）、４．０４及び４．９１（
ｄ、 Ｉｌｌ、 Ｊ＝ １４．２１１２． Ｃ１１２）
、６．１８（ｓ、 ｉｌｌ、 ＯＨ）、６．８２（ｍ、
２ｔｌ、 ）１．、、−）、７．６７（ｍ、 ＩＨ，
Ｈ，、、−）、７，５６（ｍ、 ２１１． Ｉｔ−ｒｏ
−）、７．６４（ｓ、 Ｉｌｌ、 Ｉｔ、、、、）、７
．９４（ｓ。 ＩＩＩ、 Ｉｔ、、、、）、９．１８（ｍ、 ＩＨ，ｌ
１ａｒｏ、）ｌ）−１）−１１１−０−２−オール ’） ［（ｃｏｚ＞２ｃ旧ＪＬｉ 、ＴＨＦ（ｉ Ｈ−
（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（ピリミジン実
施例１１（ｉ ）の方法に従って２−メチルピリミジン
（８，５０ｇ）を乾燥テトラヒドロフラン中のリチウム
ジインプロピルアミド（０，０９モル）、次いで２．４
−ジフルオロ安息香酸メチル（１５，５ｇ）で処理し、
標記化合物（３，６５ｇ）を得た（ｍ、ｐ、８６〜８８
°、ヘキサンから）。 反累次」駆名工： 実測値： Ｃ６１，６７； Ｈ３，４１
，Ｎ１２．０１；Ｃ，２１１，Ｆ２Ｎ２Ｏの理論値：
Ｃ６１，５４，Ｈ３，４４，Ｎ１１．９６゜実施例１
１（ｉｉ）の方法に従って（ｉ）項の生成物（３，５０
ｆＩ）をヨードメタン（５，３２ｇ）でメチル化し、標
記化合物（３，３０ｇ）を得た（ｕ＋、ｐ、１１８〜１
１９’）。 及ＩＪ」ＬσＯ−： 実測値： Ｃ６３，１７； Ｈ４，１８
； Ｎ１１．０２゜Ｃ＋ ３Ｌ ｏＦ２Ｎ２０の理論値
： Ｃ８２，９０； １１４．０６． Ｎ１１．２９゜
実施例１１（ｉｉｉ＞の方法に従って（ブロモクロロメ
タン（１，７８ｇ）とヘキサン（８，２０ｚｆｆｉ）中
のｎ−ブチルリチウムの１．６Ｍ溶液とから調製した）
クロロメチルリチウムで（ｉｉ）項の生成物（３，１０
ｇ）を処理し、ガム（２，２５ｇ）として標記化合物を
得、これを次段階で直接使用した。 実施例１２（ｉｖ）の方法に従って（ｉｉｉ ）項の生
成物（ｏ、ｓｏｇ）をＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド中
のＩＩＩ、２゜４−トリアゾールナトリウム塩（０，８
２ｇ）で処理し、その後、酢酸エチルを溶出剤として使
用してシリカゲル上で粗生成物をクロマトグラフィー精
製し、まず適当なフラクションを合わせて蒸発後に標記
化合物のジアステレオマ一対＾（０，２６ｇ）を得た（
ｎ＋、ｐ。 １９３〜１９５°、ジクロロメタン／エーテルから）。 反ＬＬ
症の治療に有効な新規のトリノアゾール誘導体に係る。 本発明の提供する抗真菌剤は、式： ［式中、ＲはそれぞれハＯおよびＣ１；３から独立して
選択された１〜３個の置換基で置換されていることのあ
るフェニルであり； Ｒ１はｃ −ｃ のアルキルであり：ＲはＨまたは
Ｃ−Ｃ４のアルキル であり； ’ｌ−１ｓｔ”は隣接する炭素原子に環構成炭素原子の
位置で接続している、ピリジニル、ピリダジニル、ピリ
ミジニル、ピラジニル及びトリアジニルの中から選択さ
れる基であって、Ｃ１−Ｃ４アルキル、０１〜Ｃ４アル
コキシ、ハロ、ＣＦ３゜ＯＮ、Ｎｏ 、ＮＨ２、−Ｎ
）−１（０１〜Ｃ４アルカノイル）または−ＮＨＣＯ２
（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）の何れかで置換されていること
がある］：で表される化合物、または薬学的に容認し得
るその塩である。 本発明の一態様では、本発明によって提供される式（Ｉ
）の化合物と薬学的に容認し得るぞの塩において、”Ｈ
ｅｔ”は２−または４−ピリジニル、ピリダジニル、２
−または４−ピリミジニル、ピラジニル及びトリアジニ
ルから選択され、該”）ｌｅｔ”は０１〜Ｃ４アルキル
、０１〜Ｃ４アルコキシ、ハＯ，ＣＦ’ 、ＣＮ、Ｎ
ｏ 、Ｎ＋−（２。 −ＮＨ（Ｃ−Ｃ４アルカノイル 一Ｎ）ＩｃＯ （Ｃ −ｃ４アルギル）の何れかに
よって置換されることがあり、Ｒ，Ｒ１及びＲ２は式（
Ｉ）の化合物に関して上で定義した通りである。 別の態様では、”）−１ｅｔ”はピリジニル、ピリダジ
ニル、ピリミジニル、ピラジニルまたはトリアジニルの
何れかであり、該”Ｎｅｔ”は０１〜Ｃ４アルキル、Ｃ
−Ｃアルコキシ、ハロ、ＣＦ３゜Ｎｏ２．ＮＨまたは−
ＮＨ（０１〜Ｃ４アルノＪノイル）の何れかで置換され
ていることがある。 ”Ｈｅｔ”を置換する場合、好適には１個または２個の
置換基、最も好適には１個の置換基で置換する。 ハロとはＦ、ＣｊｌまたはＩである。 も良い。 Ｒが置換フェニル基である場合、２−フルオロフェニル
、２−クロロフェニル、２−ブロモフ】−ニル、２−ヨ
ードフェニル、２−トリフルオロメチルフェニル、２．
４−ジクロロフェニル、２．４−ジフルオロフェニル、
２−クロロ−４−フルオロフェニル、２−フルオロ−４
−クロロフェニル。 ２．５−ジフルオロフェニル、 ２，４．ロートリフ
ルオロフェニル、４−ブロモ−２，５−ジフルオロフェ
ニル等が含まれる。 Ｒは好適には１〜３個のハＯ（好適にはＥまたはＣ１）
置換基で置換したフェニル基である。 より好適なＲは、１個または２個のハロ（好適にＦまた
はＣＪＩ）置換基で置換したフェニル基である。 さらに好適なＲは、２．４−ジフルオロフェニル。 ２．４−ジクロロフェニル、２−フルオロフェニルまた
は２−クロロフェニルの何れかである。 そして最も好適なＲは２，４−ジフルオロフェニルであ
る。 好適には、Ｒ１がメチル、Ｒ２がＨまたはメチルである
。 最も好適には、Ｒがメチル、Ｒ２がＨである。 ”Ｈｅｔ”は好適にはピリジニル、ピリダジニル。 ピリミジニル、ピラジニル及びトリアジニルから選択さ
れ、何れの場合にもＣ〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アル
コギシ、ハロ、ＣＦ３．ＣＮ。 Ｎｏ２． Ｎｔ−＋２．−ＮＨ（Ｃ〜Ｃ４アルカノイル
らそれぞれ独立して選択された１個または２個の置換基
で置換されることがある。 より好適な“’Ｈｅｔ”は、ピリジニル、ピリダジニル
、ピリミジニル及びピラジニルから選択され、何れの場
合に首も０１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ アルコキシ、
ハロ、ＣＦ 、ＣＮ．ＮＨ２。 ・−ＮＨ（Ｃ −Ｃ４アルカノイル）及び一ＮＨＣＯ
２ （Ｃ１〜Ｃ４アルキル）からそれぞれ独立して選
択された１個または２個の置換基で置換されることがあ
る。 さらに好適な’＠ｅｔ”は、ピリジニル、ピリダジニル
、ピリミジニル及びピラジニルから選択され、何れの場
合も１個のＣＮ．Ｎ）−１２または一ＮＨＣＯ２ （Ｃ
１〜Ｃ４アルキル）置換基で置換されることがある。 好適なピリジニル基及びピリミジニル基は２−及び４−
ピリジニル、２−及び４−ピリミジニルであり、何れも
上述のように置換することができる。 さらに好適には、”ｔ−ｔｅｔ”はピリジニル（好適に
は２−及び４−ピリジニル）、ピリダジニル。 ２−および４−ピリミジニル及びピラジニルから選択さ
れた基であり、何れの場合にも１個のＣＮ。 ＮＨ２または一ＮＨＣＯ２ （Ｃ１〜Ｃ４アルキル）Ｍ
換基で置換されることがある。 最も好適な１“）ｌｅｔ”は、２−ピリジニル、４−ピ
リジニルまたは４−ピリミジニルである。 式（Ｉ）の化合物の薬学的に容認し得る塩としては、塩
酸塩、臭化水素酸塩、沃化水素酸塩、硫酸塩あるいは重
硫酸塩、リン酸塩あるいはリン酸水素塩、酢酸塩、マレ
イン酸塩、フマル酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩
、グルコン酸塩、安息香酸塩、メタンスルホネートベン
ゼンスルホネート、ｐ−トルエンスルホネート等の無毒
性塩類を形成する酸から形成された酸付加塩が含まれる
。 特に好適な化合物を個々に挙げると、２− （２，４−
ジフルオロフェニル）−３−（ピリジン−２−イル）
−１−（１１−１−１，２，４−トリアゾール−１−イ
ル）ブタン−２−オル、 ２−（２，４−ジフルオし
］フェニル）−３−（ピリジン−４−イル）−１−（Ｉ
Ｈ−１，２，４−１−リアゾール−１−イル）ブタン−
２−オル、及び２− （２，４−ジフルオロフェニル）
−３−（ピリミジン−４−イル）−１−（ＩＨ−１，２
，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−・オル及
び薬学的に容認し得るそれらの塩類がある。 本発明によって提供される式（丁）の化合物は、下記の
方法によって製造することができる。 ［式中、Ｒ，ＲおよびＲ２は式（Ｉ）に関して上で定義
した通りであり、”Ｈｅｔ”’はピリジニル、ピリダジ
ニル、ピリミジニル、ピラジニルまたはトリアジニル基
の何れかであり、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アル
コキシ、ハロ、ＣＦ３゜ＣＮまたはＮＯ２で置換されて
いることがある１の化合物は前記の方法で製造すること
ができる。 方」Ｌ−ムＤ 上記のＲ，Ｒ，Ｒ２および” Ｈｅｔｌ” ハ式（ＩＡ
）に関して定義した通りである。 代表的な方法では、リブーウムジイソブロビルアミド等
の適当な強塩基をほぼ１等量添加すること得られたｆｓ
Ａ＜好適にはリチウム、ナトリウムまたはカリウム塩）
を、式（ＩＩＩ）のケトンとその揚で反応さける。この
反応は一般的には窒素またはアルゴン等の不活性雰囲気
下でテトラヒドロフランまたはジエチルエーテル等の適
当な有機溶剤中で一８０℃から一５０℃、好適には約−
７０℃で行なう。 式（Ｉ［）の出発物質は既知の化合物である。また、常
法で製造することもできる（実施例の部参照）。式（Ｉ
ＩＩ）の出発物質も既知の化合物である（例えばＥ Ｐ
−Ａ−４４６０５、Ｅ Ｐ−Ａ−６９４４２。 ＧＢ−Ａ・−１４６４２２４参照）。まＴＳ、類似の方
法で製造することもできる。 イｔ＋ヤａ（ＩＡ） 上記式のＲ，Ｒ，Ｒ及び” Ｈｅｔ’ ” ハ式（ＴＡ
）に関して定義した通りであり、Ｙはクロロ、ブロモま
たはＣ−Ｃ４アルカンスルホニルオキシ（メタンスルホ
ニルオキシ等）等の開裂性の基である。月１− １．２
．４−１リアゾールの塩基性塩として適当なものは、ア
ルカリ金属（好適にはナトリウム）及びテトラアルキル
アンモニウム（好適にはテトラ−ｎ−ブチルアンモニウ
ムし米国特許４２５９５０５参照１）の塩類である。 この反応は、出発物質をエポキシド（ＩＶ）とするのが
好適である。式（ Ｖｌ ）の化合物を使用する場合で
も、反応メカニズムからすると少なくとも部分的には式
（ ＩＶ ’）のエポキシドが該反応条件Ｆでその場で
形成されると思われる。この点からすると、出発物質と
してエポキシド（ｒＶ）を用いたのと同等である。 ＩＨ− １．２．４−、１−リアゾールの塩基性塩を
用いた場合、一般に室温から１００℃までの温度で反応
さけるが、１）１− １．２．４−１−リアゾールの
ナトリウム塩を用いた場合は約６０℃が好適であり、対
応するテトラ− ｎ−ブチルアンモニウム塩を使用する
場合は室温が好適である。また、この反応はＮ．Ｎ−ジ
メチルホルムアミドまたはテトラヒドロフラン等の適当
な有機溶剤中で行なう。 別法として、この反応を、Ｎ．Ｎ−ジメチルホルムアミ
ドまたはメタノール等の適当な有様溶剤中で、Ｎａ２Ｃ
０３またはに２ＣＯ３のような追加塩基の存在下で、好
適には５０゛〜１００℃の温度で行なっても良い。 式（ＩＶ）及び（ＶＴ）の中間体は、実施例の項にも記
載し、次の経路へおよび８に示すような従来技術を用い
て製造することができる。 柾」Ｌ−Δ （ＩＩ） （Ｖ）
（Ｖｌ）↓ （ｔＶ） 上記式中、Ｒ．Ｒ．Ｒ および” Ｈｅｔ’ ” ハ
式（ Ｉ八）に関して定義した通りであり、Ｙは好適に
はＣｆＪまたはＢｒである開裂性の基である。 典型的な方法では、リブウムジイソブロビルアミド等の
適当な強塩基をほぼ１等Ｍ添加することによって式（Ｉ
）の化合物からプロトンを引抜き、得られた有機金属中
間体を式（Ｖ）の化合物とその揚で反応させる。この反
応は窒素またはアルゴ一般にはより高い温度（例えば室
温）で所定時間撹拌してその場で環化させ式（ｒＶ）の
オキシランとする。 Ｙがクロロまたはブロモである場合の式（ＶＩ）の化合
物は、エポキシド（ＩＶ）を無水条件下で適当なハロゲ
ン化水素と反応させる方法でも製造することができる。 径」Ｌ−旦 （ＩＶＡＩ （Ｒ２−Ｃ１−Ｃ４Ｔ＋ｖｖＬ）
（Ｒ２−１
４１上記式中のＲ，Ｒ，Ｒおよび゛ト１ｅｔ１” Ｇｅ
ｔ式（ＩＡ）に関して定義した通りであり、ＸはＣｆＪ
。 Ｂｒ、Ｉまたはメタンスルホニルオキシ等の適当な開裂
性の基である。 典型的には、リチウムジイソプロピルアミド等の適当な
強塩是を約１等徴用いて、ＨｅｔＺ Ｉ 、 Ｒ１゜Ｒ
２が式（ＩＡ）に関して定義した通りである詩のｔｌｌ
ｌ ２ 式Ｈｅ ｔ ＣＨ３またはＨｅｔ −ＣＨＲＲの
化合物（化合物■）からプロトンを引抜き、適宜に誘導
した有機金属中間体と反応させて、式（Ｖｌ ）のエス
テルから直接式（■）、（ＴＸ）及び（Ｘ）の化合物を
製造する。この反応は窒素またはアルゴン等の不活性雰
囲気下で、テトラヒドロフランまたはジエチルエーテル
等の適当な有典溶剤中で、−８０℃から一５０℃、好適
には一７０℃で行なうのが普通である。 経路Ｂ−（”は示さなかったが、” ｔｌ ｅｔ’ ”
が３−ピリジニルまたは５−ピリミジニルであり、ＲＪ
５よびＲ１が式（ＩＡ）に関して定義した通りである時
の式（■）または（ｒＸ）の化合物は、前記と同様にし
て、式： ［式中、ＲはＣ１〜Ｃ４アル−キルである］の化合物か
らプロトンをその場で引抜いて誘導した有線金属誘導体
と、式（■）のエステルを反応させても有利に製造する
ことができる。得られた中間β−ケトエステルを好適に
は還流条件下で濃塩酸等の適当な強鉱酸で処理して加水
分解／脱炭酸を行なわしめ、適宜に式（■）または（ｒ
Ｘ）の化合物とする。 別法として、式く■）または（ｒＸ）の化合物を水素化
ナトリウム等の適当な塩基的１笠場と反応させた後、得
られたカルボアニオンをその揚で適当なアルヤ舵斉ふい
てアルキル化することもできる。この反応はＮ、Ｎ−ジ
メチルホルムアミド等の適当な有機溶剤中で０℃からｖ
愚において行なうのが普通である。 好適には、式（■）または（■）の化合物のアルキル化
を、例えばＮａＯＨ／ ［ＣＨ３（ＣＨ２）３］４Ｎ００Ｈ８Ｏ４／Ｈ２０／Ｃ
ＨＣＪｌ ３／ （Ｃ１−０４７）Ｌｔキル）Ｘ（Ｘは
好適にはヨード基）を用いるなどの相転移条件下で、０
℃から室温、一般には室温で行なう。 式（ｒＸ）または（Ｘ）のケトン類のエポキシ化は、例
えばジメチルオキソスルホニウムメチリド（Ｊ、 Ａ、
Ｃ，Ｓ、 ［１９６５］ 、 ８７．１３５３参照
）またはりｏロメチルリブウム（Ｔｅｔ、 Ｌ ｅｔｔ
、 ［１９８６］７９５参照）を用いるなどの慣用の方
法により実施する。 ■ ”Ｈｅｔ”が、環構成窒素原子に隣接する環構成炭
素原ｆにおいてシアノ基で一置換されており、該“Ｎｅ
ｔ”がピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラ
ジニルまたはトリアジニルの何れかであり、Ｒ，Ｒ’お
よびＲ２が式（Ｉ＞に関して定義した通りである時の式
（Ｉ）の化合物は、経路Ｃに示すような方法で未置換の
Ｈｅｔ”から製造するのが最も有利である。 経路 Ｃ 上記の方法は’Ｈｅｔ”がピリジニルである時について
図示したものであるが、“’）−１ｅｔ”がＮＢ化され
る環構成窒素原子の隣りに未置換環構成炭素原子を少な
くとも１つ有することを前提条件として、先に定義した
全ての’Ｈｅｔ”に関して同様の手法を適用できる。 この方法で好適な″”Ｈｅｔ″′はピリジニルまたはピ
リミジニルである。 使用した°’Ｈｅｔ”基及び／またはその結合位置に依
り、この方法で２種類のリージョ異性体生成の有無が決
まる。リージョ異性体が形成された場合、カラムクロマ
トグラフィー等の従来技術により分離することができる
。 代表的な方法では、式（ＩＢ）の化合物を酸化して式（
ｒｃ）のＮ−酸化物にする。、この反応はジクロロメタ
ン等の適当な溶剤中で、０℃からその還流温度までの温
度、好適には室温において３−クロロペルオキシ安息香
酸を用いて行なうのが望Ｗ、に、Ｆｉｆｅの方法Ｌ１．
Ｏｒａ、 Ｃｈｅｍ、、 ４８゜１３７５［１９８３
］およびＨｅｔｅｒＯＣ１／ＣＩｅＳ 、 ２２．１１
２１（１９８４］）によると、Ｎ−酸化物（ｒｃ）をＮ
、Ｎ−ジメチルカルバモイルクロリドで処理した後、シ
アン化トリメチルシリルまたはシアン化カリウムにより
処理して、シアン置換化合物（ＩＥ）を得ている。この
反応は室温のジクロロメタン中でＮ、Ｎ−ジメチルカル
バモイルクロリドとトリメチルシリルシアニドを用いて
行なうのが望ましい。 また、まずＮ、Ｎ−ジメチルカルバモイルクロリドをＮ
−１化物に添加し、しばらく撹拌してからトリメチルシ
リルシアニドを添加する段階的方法をとっても良い。 ■ 式（Ｉ）の化合物の中には、下記のように「官能基
変換」により他の式（Ｉ）の化合物から製造できるもの
もある。 （ａ）Ｈａｔ”のシアノ基は、Ｆ記の段階的方法により
、−ＮＨＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）置換基に変換す
ることができる。 （ｉ） まず、一般には還流下、酸性条件の下でシア
ノ化合物をＣ１〜Ｃ４アルカノールで処理することによ
りシアノ基を−Ｃ○２ （Ｃ１〜Ｃ４アルキル）基に変
換する。 別法として慣用の酸性または塩基性条件下でシアノ化合
物を加水分解して、対応するカルボキシ酸とした後、酸
性条件下でＣ−Ｃ４アルカノールを用いてこれをエステ
ル化しても良い。 （ｉｉ） 室温から還流温度、好適には還流温度で、
好適な有機溶剤、例えばイソプロパツールのようなＣ１
〜Ｃ４アルカノールにおいて、エステルをヒドラジン（
好適にはヒドラジンヒトラード）で処理することにより
、エステル基を −ＣＯＮＨＮＨ２基に変換する。 （山）最後にクルライウス再配列反応の条件下、すなわ
ち好適には０℃でカルボン酸ヒドラジドを亜硝酸で処理
して、中間アジド化合物を得、これを好適には還流条件
下でＣ１〜Ｃ４アルカノールを用いて処理することによ
り、−ＣＯＮＨＮＨ２基を所要の−ＮＨＣＯ２（Ｃ１〜
Ｃ４アルキル）基に変換する。 （ｂ） ”Ｈｅｔ”の−ＮＨＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ４アルキ
ル）置換基を、塩基性条件下での加水分解、例えば還流
条件下で水酸化ナトリウムまたはカリウムのＣ１〜Ｃ４
アルカノ−Ｊしく例えばエタノールまたはイソプロパツ
ール）溶液中で加水分解してアミン置換基に変換できる
。 （Ｃ）常法によりｌ−１ｅｔ”のニトロ置換基をアミノ
置換基に還元づることができる。好適にはこの還元をエ
タノール等の適当な有機溶剤においてパラジウム／炭素
等の適当な触媒を用いた触グ水素化によって行なう。ま
た、エタノール等の適当な有機溶剤の中で、還流温度ま
での温度、好適には還流温度において塩化第一スズを用
いて還元しても良い。 （ｄ）０２〜Ｃ４アルカノイルハライドまたは式（Ｃ２
〜Ｃ４アルカノイル）２０の酸無水物によるアクリル化
を行なうことにより、”Ｈｅｔ”のアミノ置換基を式−
ＮＨ（Ｃ２〜Ｃ４アルカノイル）の置換基に変換するこ
とができる。アルカノイルハライドを使用する場合、そ
の反応は塩化メチレン等の適当な有機溶剤中で、温度Ｏ
℃から室温まで、トリエチルアミンまたはピリジン等の
適当な酸受容体の存在下で行なうのが普通である。また
、ピリジンを溶剤兼酸受容体として用いることもできる
。酸無水物を使用する場合、Ｃ２〜Ｃ４のアルカン酸の
ような適当な有機溶剤の中で、還流温度までの温度、好
適には１００℃で反応を行なうのが普通である。 （ｅ）酢酸・蟻酸無水物を用いた蟻酸化のような常法に
より、１（ｅｔ”のアミノ置換基を式−ＮＨＣＨＯの置
換基に変換することができる。 適には約Ｏ℃で初期反応を行ない、ジアゾニウム塩中間
体を形成した後、次の、何れかの処理を行なうことによ
って、”）−ｌｅｔ”のアミン置換基を八日置換基に変
換することができる。 １） 塩化第一銅または臭化第一銅の何れか適当なも
ので処理すれば、クロロ置換基またはブ凸モ置換基が“
ＨＱｔ”に導入される。 （ｉｉ） 沃化カリウムで処理するとヨード置換基が
°“）−１ｅｔ”に導入される。 （ｉｉｉ ） フルオロホウ酸で処理すると、フルオ
ロホウ酸ジアゾニウムが沈澱し、これを濾過、乾燥した
後熱分解するとフルオロ置換基が“’Ｈｅｔ”に導入さ
れる。 上記の反応は全て公知のものであり、その実施に使用す
る適当な試薬および反応条件、また所望生成物を単離す
る方法についても各種文献から当業者には周知であろう
し、またここに示す実施例からも明らかとなろう。 Ｒ１とＲ２が同じである場合も、式（Ｉ）の化合物は不
斉中心を少なくとも１つｒ含むため、１対の対掌体即ち
ジアステレオマ対として存在することになる。Ｒ１とＲ
２が異なる場合は、式（Ｉ）の化合物が対掌の中心を少
なくとも２つ（＊）含むため、少なくとも２つの対掌体
ジアステレオマ対、すなわち として存在することになる。 本発明は式（Ｉ）の化合物の個々の立体異性体の他、そ
の温金物も含む。これらの分別は従来の技術、例えば主
化合物またはその適当な塩あるいは誘導体の立身体異性
体混合物を分別結晶化、クロマトグラフィー・Ｈ，Ｐ、
Ｌ、Ｃ，にかけて達成することができる。好適には、不
斉中心を２つ含む式（Ｉ）の化合物の個々のジアステレ
オマまたは分別エナントチオマ対は、後出の実施例にお
いて示すように分別中間体から製造する。 Ｒ２がＨである場合の式（Ｉ）の好適化合物は −（２
Ｒ，３３）の配置すなわち を有する。 個別ジアステレオマとして特に好適なものに、（２Ｒ，
３Ｓ）−２・（２，４−ジフルオロフェニル）−３−（
ピリジン−２−イル）−１−（ＩＨ−１，２，４−１−
リアゾール−１−イル）ブタン−２・−オル、（２Ｒ，
３３ｉ ２− （２，４−ジフルオロフェニル）−３−
（ピリジン−４−イル） −１−（１，８−１，２１４
−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−オル、（２Ｒ
，３３） −２−（，２，４−ジフルオロフェニル）−
３−（ピリミジン−４−イル） −１−（ＩＨ−１，２
，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−オル、 および薬学的に容認し得るそれらの酸付加塩がある。 薬学的に容認し得る酸付加塩は、有１ｉ塩基と所望の酸
を等モル１ずつ含有する溶液を混合して簡単に製造する
ことができる。通常は塩が溶液から沈澱し、これを濾過
によって収集するか、あるいは溶剤を蒸発させて回収す
る。 式（Ｉ）の化合物とその塩は、ヒトを含む動物の真菌感
染症の治療または予防に効果のある抗真菌剤である。例
えば、真菌の中のＣａｎｄｉｄａ種、Ｔｒ＋ｃｈｏｐｈ
ｙｔｏｎ種、Ｍ ｉｃｒｏｓｐｏｒｕｍ種またはＥ ｐ
ｉｄｅｒｍｏｐｈｙｔｏｎ種によるヒトの局所的真菌感
染症の治療ＯイしＣａｎｄｉｄａ ａｌｂｉｃａｎｓに
よる粘膜感染症（鳶口癒、腔・カンジダ症等）の治療に
有庄匡胆旦姪ユまたは亀胆廷姐り二等による全身真菌感
染症の治療にも使用することができる。 ν 本発明の化合物は、臨床的に重要な真菌あるＡｓｐｅｒ
１ｌｕｓ ｓｐ 等による全身真菌感染症の治療に
□も使用することができる。 本発明の化合物は、臨床的に重要な真菌であるＬ用肛虹
旦胚且、に対して予想外の優れた作用を有することが判
明した。 適当な培地で特定の微生物の成長が生じなくなる試験化
合物の濃度・即ち最小抑制濃度（ｍ、 ｔ、ｃ、 ）を
決定することによって、本発明の化合物の抗真菌作用を
インビトロ評価することができる。実際には、それぞれ
特定の濃度の試験化合物を含ませた一連の寒天プレート
に、例えばＣａｎｄｉｄａａｌｂｉｃａｎｓの標準菌株
を接種し、各プレートを３７℃で４８時間培養する。そ
の後プレート内に菌が成育しているかどうかを調べ、相
当するｍ、ｉ、ｃ、値を決める。 この試験法に使用できる真菌はこの他にも（ｌｌａｂｒ
ａｔａがある。 Ｃａｎｄｉｄａ ａｌｂｉｃａｎｓまたはΔｓｐｅｒ
ｇｉ ｌ Ｉｕｓｒｕｍｒｇａｔｕｓ等の菌株を接種し
たマウスに、該化合物を一連の投与量で腹腔的注射また
は静脈内注射するかまたは経口投与することによって化
合物をインビボ評価することができる。非処理群のマウ
スが死亡した後にも生存した処置群のマウスの率を基に
して活性を判断する。 感染による死亡に対して５０％の予防効果を与える当量
（ＰＤ５ｏ）をこれにより調べる。 ヒトに処方する場合、式＜Ｉ＞の抗真菌性化合物および
その塩は単独でも投与できるが、通常は所望の投与方法
および標準的な薬学的慣習を考慮して選択した薬学的担
体と混合して投与することになろう。例えば、澱粉、乳
糖といった賦形剤を含有する錠剤として、あるいは該化
合物単独または賦形剤と混合したものをカプセルまたは
オビュールに入れて、あるいは芳香剤、着色剤等を含有
するエリキシルまたは懸濁液とし経口投与することがで
きる。また、例えば静脈注射、筋肉注射、皮下注射等の
方法で非経口的に投与することもできる。非経口投与の
場合に最もよく使用されるのが無菌水溶液の形であり、
この時水溶液を血液と浸透圧を合わせるに足りる珊の塩
類やグルコース等の物質を含ませても良い。 ヒトへの経口および非経口投与の場合、経口、非経口を
問わず式（Ｉ）の抗真菌性化合物およびその塩の１日あ
たりの投与量は０．０１〜２０Ｒｇ／Ｋｇ（１回または
分割投与）である。従って該化合物の錠剤またカプセル
は５ＩＩｔｇから０．５ｇの活性化合物を含有して、こ
れを必要に応じて１回で投与するか２回以上に分けて投
与することになる。何れにせよ実際の投与量は医師が個
々の患者に最も適した量を決定するのであり、それは患
者の年齢、体重、敏感性によって変わる。上に挙げた投
与量はあくまでも平均的なものであり、個々の場合によ
り多少上下する方が有利なこともあるのは言うまでもな
い。このような投与量も本発明の範囲に含まれるものと
する。 別法として、式（Ｉ）の抗真菌性化合物を座薬またはペ
ッナリーの形で投与しても良い。また、ローション、溶
液、クリーム、軟膏、微粉末の形で局所的に塗布するこ
ともできる。例えば、ポリエチレングリコールまたは液
体パラフィンの水性乳濁液から成るクリームの中に該化
合物を含ませたり、白ろうまたは白色軟質パラフィン基
剤から成る軟膏の中に、所望により安定剤および保存剤
と共に、濃度１〜１０％で含ませることができる。 また、Ｒ及びＲ２が水素で、Ｒ及び’Ｈａｔ”が式（Ｉ
）に関して定義した通りである時の式（Ｉ）の化合物も
、動物において抗真菌作用を有し、特にＡｓｐｅｒｇｉ
ｌｌｕｓ ｓ 、に対して有効であることが証明された
。 従って、本発明はざらに式（Ｉ）の化合物または薬学的
に容認し得るその塩と共に、薬学的に容認し得る希釈剤
または担体を含む医薬組成物も提供する。 本発明はさらに、医薬、特に抗真菌剤として使用する式
（Ｉ）の化合物、または薬学的に容認し得るその塩ある
いはその組成物を提供する。 本発明はまた式（Ｌ）の化合物または薬学的に容認し得
るその塩またはその組成物を、抗真菌剤の製造に使用す
る使用法も提供する。 本発明はまた、本明細書において開示した新規の中間体
、例えば式（ＴＶ）、 （Ｖｌ）、 （ＩＸ）。 （Ｘ）の化合物も含む。 次に実施例を挙げて本発明について説明する。 実施例の記載で使用する温度単位は全て℃である。 実施例１ Ｌ） ［（ＣＨ２）２Ｃ１ｌｌ□Ｎし１．τ）ＩＦ（
１）２−２４−ジフルオロフェニル）−２＝乾燥窒素雰
囲気下で一７０°のジイソプロピルアミン（３，１８ｇ
）の乾燥テトラヒドロフラン（５０ｍｌ’）溶液を撹拌
しながら、ローブチルリチウム（１，６Ｍのヘキサン溶
液１９．７ｄ）を添加した。溶液を一７０°で０．１７
時間撹拌した後、ざらに０°で０．１７時間で撹拌し、
再び−７０”まで冷却した。 ０．０８時間かけて２−エチルピリジン（３，３７ｇ）
を添加した。得られた赤色溶液を一７０°で０．３３時
間撹拌した後、−７０′″の２−クロロ−２°、４゛−
ジフルオロアセトフェノン（ｓ、ｏｏｇ）の乾燥テトラ
ヒドロフラン（５０ｙｔｌ ）溶液に、撹拌しながら注
射器を介して添加した。その溶液を一７０゛で３時間撹
拌した後、室温で１８時間撹拌した。水（４ｄ）を添加
し、溶液を蒸発させた。残った油を水（８０ｄ ）とジ
クロロメタン（１００ｄ ）の間で分配した。有機層を
分離、水洗（８０ｄ＞した後２Ｎ塩酸（２Ｘ ８０ｒｎ
ｌ）を用いて抽出した。酸性抽出物を合せ、２Ｎ水酸化
ナトリウム溶液でＩｌ＋−１１２まで塩基性にした後、
ジクロロメタン（３Ｘ ７５ｄ ）を用いて抽出した。 有様層を合せて脱水しくＮａ２Ｓ０４）、蒸発させ、残
留物をシリカゲル上でクロマトグラフイーにかけた。酢
酸エチルによる溶出を行ない、適当な両分を結合、蒸発
させて標記化合物（２，２５９）を黄色の油として得、
これをそのまま次の段階に供した。 上記１）項の生成物（２，２０９）とＩＨ−１，２，４
−トリアゾールナトリウム塩（１，５３９＞のＮ、Ｎ−
ジメチルホルムアミド（１５ｄ ＞溶液との混合物を、
撹拌しながら１８時間６０°に加熱した後、蒸発させた
。水（５０ｄ）を添加し、酢酸エチル（３Ｘ ５０ｒｎ
ｌ）を用いて混合物を抽出した。結合抽出物を脱水し（
Ｎａ ５ｏ４）、蒸発させて、残留物をシリ／Ｊゲル
上でりＯマドグラフィーにかけた。酢酸エチルによる溶
出を行ない、適当な両分の結合と蒸発により、融点１４
６〜１４８’（エーテルから）のジアステレオマ対Ａと
しての標記化合物（０，９３！Ｊ）を得た。 分［結果（単位％） 実 測 （直 ： Ｃ，６１，６９： １１．
４．７３ ； Ｎ、 １６．８８：Ｃ１□Ｈ
１６Ｅ２Ｎ４０の計算値： Ｃ，６１，８１：Ｈ，４，８８； Ｎ、 １６．９６゜
酢酸エチルによる溶出をさらに行ない、適当な両分の結
合、蒸発を行なって、融点１５１〜１５２゛（エーテル
から）のジアステレオマ対Ｂとしての標記化合物（０，
６３ｇ）を得た。 分析結果（単位％） 実測値： Ｃ，６１，６８： Ｈ，４，７９： Ｎ、
１７．０１ ：Ｃ１□Ｈ１６Ｆ２Ｎ４０の計算値： Ｃ，６１，８１： Ｎ、 ４．３８ ： Ｍ、 ＩＢ、
９＆。 大Ｊｕ九２ Ｌ） ［（ＣＨ：ｔ）ｚｃＪ□風ｉｌ諏−゛（ｉ）２−
２４−ジフルオロフェニル）−２・ジイソプロピルアミ
ン（３゜１８ｇ）の乾燥テトラヒドロフラン（５０ｄ
＞溶液に、ｎ−ブチルリチウム（１，６Ｍのヘキサン溶
液（１９，７ｄ）を添加してリチウムジイソプロピルア
ミドを製造した。得られた溶液を実施例１（ｉ）の方法
により４−エチルピリジン（３，３７ｇ）および２−ク
ロロ−２°、４゛−ジフルオ〔］アセトフェノン（５，
ＯＯｇ）の乾燥テト・ラヒドロフラン（５０ｄ）溶液で
順次処理した。反応混合物を前と同様に処理して標記化
合物（１，０５ｇ）を黄色の油として得、これをそのま
ま次の段階に供した。 実施例１ （ｉｉ）の方法により、上記（ｉ）項の生成
物（１，０２９＞をＩＨ−１，２，４−トリアゾールナ
トリウム塩（０，７１！Ｊ）の１１．Ｎ−ジメチルホル
ムアミド（１０ｄ）溶液で処理し、溶出液としてジクロ
ロメタン／メタノール（９７：３）を用いて粗生成物を
シリカゲル上でクロマトグラフィーにかけた。適当な画
分の結合、蒸発を行なうことにより、融点１６１〜１６
３° （エーテルから）のジアステレオマ対Ａとしての
標記化合物（０，２２ｇ）を得た。 分析 果（単位％）： 実測値： Ｃ，６１，８７： Ｈ，４，８９： Ｎ、
１６．９６：’ Ｃ１７Ｈ１６Ｆ２ Ｎ４０（７）
計算値：Ｃ，６１，８１： ｔｌ、 ４．８８
； Ｌ １６．９ら。 ジクロロメタ、ン／メタノール（９７：３）による溶出
をさらに行ない、適当な両分の結合、蒸発により融点１
５６〜１５Ｂ’（エーテルから）のジアステレオマ対日
としての標記化合物（０，３５９）を得た。 果 単位％）： 実測値： Ｃ，６１，７９； Ｈ，４，８６： Ｎ、
１７．３１ ：Ｃ１□Ｈ１６Ｆ２Ｎ４０の計算値： Ｃ，６１，８１： Ｈ，４，８８； １４．１６．９６
゜が１旦 実施例１（ｉ）に記載したように、乾燥窒素雰囲気下の
乾燥テトラヒドロフラン（８００ｍ ）中のジイソプロ
ピルアミン（４０，４９）及びｎ−ブチルリチウム（２
，５Ｍのヘキサン溶液１６０ｄ ）から、リチウムジイ
ソプロピルアミド溶液を製造した。−７０゜のこの溶液
に、０．１７時間に亘って撹拌しながら４−エヂルビリ
ジン（４２，８ｇ）を滴下した。溶液を一７０°で０．
３３時間撹拌した後、１− （２，４−ジフルオロフェ
ニル） −２−（Ｈｌ−１，２，４−トリアゾール−１
−イル）エタノン（８９，２ｇ）の乾燥テトラヒドロフ
ラン溶液（３５０ｒｄ）を０．３３時間かけて添加した
。この溶液を一７０°でさらに０．７５時間撹拌した後
、酢酸（４０戒）を滴下した。溶液を室温にした後、水
で希釈した。この混合物をエーテルで３回抽出し、結合
抽出物を水洗した。水性洗浄物を酢酸エチルで１回抽出
し、有機抽出物を合せて脱水（Ｎａ２Ｓ０４〉し蒸発さ
せた。残留物を８麗ジクロロメタンに溶解し、等量のエ
ーテルを添加した俊、溶液を冷却させた。沈澱した固体
を濾過してケトン出発物質（１７，５ｇ＞を回収した。 濾液を蒸発させ、残留物をシリカゲル上でクロマトグラ
フィーにかけた。まず酢酸エチル／ヘキサン（１：１）
による溶出を行なって、ケトン出発物質をさらに回収し
た。酢酸エチルによる溶出をさらに続け、ジアステレオ
マ対Ａとしての標記化合物を含む両分を得たくそれ以上
処理しなかった）。次に溶出剤を酢酸エチル／メタノー
ル（１９：１）に変え、ジアステレオマ対Ｂとしての標
記化合物を含む純粋画分が得られるまで溶出を継続した
。これらの画分を結合、蒸発させ、ジクロロメタン／エ
ーテ゛ルから残留物を結晶化して融点１５５〜１５７°
のジアステレオマ対Ｂとしての標記化合物（２０，５ｇ
）を得たＢｉｔ）項の方法Ａに記載したジアステレオマ
対Ｂの試料と同じＮ、Ｍ、Ｒ，［３００ＭＨ２］スペク
トルを示した）。 アセトニトリルからの再結晶化により融点１６５．５〜
１６６．５°のポリモルフを得た。 （単位％ ： 実測値： Ｃ，６１，６９： Ｉ＋、 ４．８５ ：
Ｎ、 １６．８５：０１７日１６Ｆ２ Ｎ４０の計算値
： Ｃ，６１，８１： Ｈ，４，８８； Ｎ、 １６．９６
゜Ｘ線結晶解析の結果、ジアステレオマ対Ｂの立しオマ
のラセミ混合体であった。 一ルー１−イル）ブタン−２−オル Ｌ） ［（ＣＨ２）２ＣｒＩｌ□ＮＬ１．τＩＦ乾燥乾
燥窒素雰囲気−１０″のジイソプロピルアミン（１，０
１９）の乾燥テトラヒドロフラン（３０ｄ ）溶液に撹
拌しながらｎ−ブチルリチウム（２，５Ｍのヘキサン溶
液４．０ｄ）を添加した。この溶液を一７０°で０．１
７時間撹拌した後、０°で０．１７時間撹拌し、次いで
一７０’に再び冷却した。４−エチルピリミジン（１，
０８９）を添加し、溶液を−７０９で０．７５時間撹拌
した。１−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（Ｉ
Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）エタノン（
２，２３ｇ）の乾燥テトラヒドロフラン（３０ｄ＞溶液
を０．１７時間かけて添加した。溶液を一７０°で１時
間撹拌した後、酢酸（１蛇）を添加した。溶液を空温に
した後、水で希釈した。酢酸エチルを用いて混合物を３
回抽出し、抽出物を合して水洗したＩＩＩＲ水（Ｎａ２
ＳＯ４）した。溶剤を蒸発させ、残留物をシリカゲル上
でクロマトグラフィにかけた。まず酢酸エチル／ヘキサ
ン（３：２）による溶出を行なってケトン出発物質を回
収した。さらに酢酸エチルによる溶出を行なって、適当
な両分の結合、蒸発により融点１１４〜１１５．５°
（エーテル／ヘキサンから）のジアステレオマ対Ａとし
ての標記化合物（０，３０５ｇ）を得た。 分析結果（単位％）： 実測値： Ｃ，５７，７６； Ｈ，４，４５： Ｎ、
２１．２６；０１６Ｈ１５Ｆ２Ｎ５０の計算値： Ｃ，５８，００： Ｈ，４，５６； Ｎ、 ２１．１４
゜酢酸エチル／メタノール（１９：１）による溶出をさ
らに行なって適当な両分の結合、蒸発により、融点１０
４〜１０５° （エーテル／ヘキサンから）のジアステ
レオマ対Ｂとしての標記化合物を得た。 分析結果（単位％ ： 実測＠ ： Ｃ，５７，６３： Ｈ，４，４４： Ｎ、
２１．３６：Ｃ１６Ｈ１，Ｆ２Ｎ５０の計算値： Ｃ，５８，００：Ｈ，４，５６： Ｎ、 ２１゜１４゜
実施例４〜７ 実施例３と同様の方法により、適当なエチル複素環をリ
チウムジインプロピルアミドで処理した後、得られたカ
ルボアニオンをそのまま適当な１−アリール−２−（Ｉ
Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）エタノン誘
導体と反応させることによって、下表に示すような一般
式： の化合物を製造した。 実施例８ オル （ｉ）４−１−メチルエチル ピリミジン実施例１（ｉ
）に記載したように、乾燥窒素雰囲気下、乾燥テトラヒ
ドロフラン（１８０ｄ ）中のジイソプロピルアミン（
６，８８ｇ）とｎ−プチルリヂウム（２，５Ｍノヘキサ
ン溶液２７．０ｄ）から、リチウムジイソプロピルアミ
ド溶液を製造した。−７０°のこの溶液に、４−エチル
ピリミジン（７，３５ｇ）の乾燥テトラヒドロフラン（
２０＃ｌｉり溶液を０．１７時間かけて滴下した。この
溶液を−７０”で０．７５５時間撹拌た後、ヨードメタ
ン（１１，ｅｏｔＪ）を添加した。 この混合物をさらに３時間撹拌した後、室温まで暖めた
。水を添加し、溶液を少量まで蒸発させた後、酢酸エチ
ルと水の間で分配した。有曙層を分離し、酢酸エチルを
用いて水性層を３回抽出した後、有様両分を結合、脱水
（Ｎａ２Ｓ０４）した。 溶剤を蒸発させることによって得た油を、溶出剤として
ジクロロメタン／エーテル（９：１）を使用してシリカ
ゲル上でクロマトグラフィーにかけた。 生成物を含有する両分を結合、蒸発させて、残留油を蒸
留することにより１５ｍでの沸点５２〜５６°の標記化
合物（３，１４９）を得た。 −オル 上記（ｉ）項の生成物（２，４６９）を実施例３の方法
により、リチウムジイソプロピルアミド＜ ０．０２モ
ル）の乾燥ヒドロフラン溶液で処理した後、１−（２，
４−ジフルオロフェニル） −２−（ＩＨ−１，２，４
−トリアゾール−１−イル）エタノン（４，４９７）で
処理して、融点１２６〜１２７° （エーテルから）の
標記化合物（０，１８５ｇ）を得た。 −一一二 実測値： Ｃ，５９，１５； Ｈ，４，８７； Ｎ、
２０．４１ ：Ｃ１□Ｈ１□Ｆ２Ｎ５０の計算Ｗｉ： Ｃ，５９，１２： Ｈ，４，９６： Ｎ、 ２０．２
８゜火１」１し １） ［（Ｃ）Ｉ、）２Ｃｌ］−ＮＬｉ、ＴＨＦ（ｉ）
４−エチルピリダジン 乾燥窒素雰囲気下で乾燥テトラヒドロフラン（３００１
１）中のジイソプロピルアミン（１７，９ｇ）及びロー
ブチルリチウム（２，５Ｍヘキサン溶液７０．４ｚ１）
がら実施例１（ｉ）に記載されているようにリチウムジ
イソプロピルアミドの溶液を調製した。この溶液を一７
０°とし、温度が一６０°を越えないようにしながらこ
の溶液に４−メチルピリダジンを撹拌下に滴下添加した
。撹拌下にヨードメタン（２７，２５ｙ）をゆっくりと
加え、溶液を−７０”で１時間撹拌し、その後、室温ま
で昇温させな。水を加え、嵩が小さくなるまで溶液含蒸
発させた。溶液をジクロロメタンで３回抽出し、抽出物
を合わせて脱水（Ｎａ２ＳＯ，） Ｌ、蒸発させた。酢
酸エチルを溶出剤として使用し、残渣をシリカゲル上で
クロマトグラフィー精製した。生成物フラクションを合
わせて蒸発させ、残留油状物を蒸留し、標記化合物（１
０，４ｇ）を得た（０．１ｍｍです、ｐ、６５〜６６°
）。 Ｎ、Ｍ、Ｒ，＜３００ＭＩＩｚ） δ（ＣＤＣＩ＝）＝１．２Ｈｔ、３１１．Ｊ＝７．６Ｈ
２，ＣＨ２ＣＨ３）。 ２．６１（ｑ、２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ、Ｃｔ１２ＣＬ）
、７．２４（ｍ、ＩＩ＋。 ｔｌ −ｒｏ ｍ ） 、 ８ 、９７ （ｍ 、
２ Ｉｔ 、 Ｉｔ −−ａ ｍ ） ｐ −ｐ
、 ｍ −。 乾燥テトラヒドロフラン（６０βり中のジイソプロピル
アミン（２，０２ｇ）及びｎ−ブチルリチウム（２，５
Ｍヘキサン溶液８．Ｏｚｊりから実施例１（ｉ）に記載
されているようにリチウムジイソプロピルアミドの溶液
を調製した。この溶液を一７０°とし、この溶液に４−
エチルピリダジン（２，１６ｙ）を撹拌下に滴下添加し
た。黄色い溶液を一７０°で０．４時間撹拌し、その後
、温度を一６５゛未溝に維持しながら乾燥テトラヒドロ
フラン（２０ＪＩｊり中の１−（２，４−ジフルオロフ
ェニル）−２−（ＩＨ−１，２，４−）リアゾール−１
−イル）エタノン（４，４ｈ）の溶液を加えた。溶液を
この温度で更に１時間撹拌し、その後、酢酸（１ｚ１）
を加えた。溶液を室温まで昇温させ、水で希釈した。混
合物を酢酸エチルで３回抽出し、有機抽出物を合わせて
水洗し、脱水（Ｎａ２Ｓ０４）した、溶媒を蒸発させ、
粗生成物を得た。水層を合わせてジクロロメタンで抽出
することにより別の粗生成物を得た。こうして得られた
粗生成物の両方を合わせ、シリカゲル上でクロマトグラ
フィー精製した。ジクロロメタン／メタノール（５０：
１）で溶出すると、ますケトン出発物質が得られた。更
に同一溶媒で溶出し、適当なフラクションを合わせて蒸
発後、標記化合物のジアステレオマ一対（ｄｉａｓｔｅ
ｒｅｏｉｓｏｍｅｒｉｃ ｐａｉｒ）Δ（０，９８ｇ）
を得た（ｎ＋、ｐ、 １７２〜１７４°、ジクロロメタ
ン／エーテルから）。 元Ｊ＝３−１％−二 実測値： Ｃ５７，８０，Ｈ４，５７，
Ｎ２１．０８゜Ｃ，６Ｈ，５Ｆ２Ｎ５０の理論値： Ｃ
５８，ＯＯ，ｆ１４．５６； Ｎ２１．１４゜ジクロロ
メタン／メタノール（５０：１）で更に溶出し、適当な
フラクションを合わせて蒸発後、標記化合物のジアステ
レオマ一対Ｂ（１，５８ｇ）を得た（ｍ、ｐ。 １８７〜１８８°、アセトニトリルがら）。 元素分析（％）： 実測値： Ｃ５８，００，Ｈ４，５４；
Ｎ２１．０５゜Ｃ＋６Ｈ１ｓＦＪ、０ノ理論値： Ｃ
５８，ＯＯ； Ｈ４，５６； Ｎ２１．１４゜−オール １） ［（ＣＨ，）２ｃＨ］２ＮＬｉ、Ｔ）！Ｆ実施例
９（ｉｉ）の方法に従って４−エチルピリダジン（２，
１６ｇ）を乾燥テトラヒドロフラン中のリチウムジイソ
プロピルアミド＜０．０２モル）、次いで１−（２゜４
−ジクロロフェニル）−２−（ＩＨ−１，２，４−）リ
アゾール−１−イル）エタノン（５，１２ｙ）で処理し
、標記化合物のジアステレオマ一対＾（１，２４９、＋
ｎ、ｐ、１７４〜１７７°）、及び標記化合物ジアステ
レオマ一対Ｂ（１，４５ｙ、ｍ、ｐ。 １７３〜１７６°）と得た。 凹皿： 実測値： Ｃ５２，２２； Ｈ４，１２
，Ｎ１９．０５゜Ｃ，、ｌ＋、、、Ｃｌ２Ｎ、０ノ理論
値：Ｃ５２，７５； １１４．１５． Ｎ１９．２３゜
駁り１遭ｎσ０−： 実測鎖： Ｃ５２，４１，１１４，０８
，Ｎ１８．８５゜Ｃ＋６１１１ｓＣＩ□ＮｓＯノ理論値
：Ｃ５２，７５； Ｈ４，１５，Ｎ１９．２３゜ゴＬニ
ル− １） ［（ＣＨａ）２ｃＨ］２ＮＬｉ、ＴＨＦ（ｉ）１
−２４−ジフル ロフェニル）−２−（ピラジン−２実
施例１（ｉ）に記載したように乾燥窒素雰囲気下で乾燥
テトラヒドロフラン（１００ｚｊり中のｎ−ブチルリチ
ウム（２，５Ｍヘキサン溶液２０ｚ６）及びジイソプロ
ピルアミン（ｓ、ｏｅｇ）を使用してリチウムジイソプ
ロピルアミドの溶液を調製した。この溶液を一７０°と
して２−メチルピラジン（４，７０ｇ）を加え、形成さ
れた紫色の溶液を一７０°で０．５時間撹拌した。乾燥
テトラヒドロフラン（７５ｚＮ）中の２，４−ジフルオ
ロ安息香酸メチル（８，６０ｇ）の溶液を０，５時間か
けて加え、−７０°で更に０．５時間撹拌を続けた。酢
酸（１゜ｚりを加え、温度を室温まで上昇させた。溶液
を水で希釈し、重炭酸ナトリウムでｐｌ＋を７に調整し
た。混合物を酢酸エチルで３回抽出し、有機抽出１勿を
合わせて水洗し、脱水（ＮａｚＳＯ４）した。溶媒を蒸
発させ、残渣をシリカゲル上てクロマ１〜グラフイー精
製した。酢酸エチル／ヘキサン（３ニア）で溶出し、適
当なフラクションを合わせて蒸発後、ヘキサンから固体
が結晶し、標記化合物（５，９０ｇ）を得たく伯、ｐ、
１０７〜１０８”）。 ＬＬＬ光０江： 実測値： Ｃ６１，５０，１１３，３２
，Ｎ１２．０２゜Ｃ１゜Ｉｔ ｓ Ｆ ２ Ｎ ２０の
理論値： Ｃ６１，５４，１１３，４４，Ｎ１１．９
６゜（ｉ）項の生成物（５，８０ｇ）、ヨードメタン（
８，７９ｇ）及び硫酸水素テトラ−ｎ−ブチルアンモニ
ウム（８，４０ｙ’）をクロロホルム（４０ｚ□に溶解
した溶液を撹拌水冷しながら、この溶液に水（４０１１
〉中の水酸化すｌ・リウム（１，９８ｇ）の溶液を加え
た。混合物を室温で３時間激しく撹拌し、その後、水及
びジクロロメタンで希釈した。酢酸（３バ）を加え、水
層のｐＨを重炭酸ナトリウムで７に調整した。有機層を
分離し、水で２回洗い、脱水（Ｎａ２ＳＯ４）した。溶
媒を蒸発させると油状物（５，５７ｇ）として粗生成物
が得られ、これをそれ以上精製せずに使用した（出発物
買［輸）項の生成物］の１０％の存在がＮ、Ｍ、Ｒ，分
析法により確認された）。 乾燥テトラヒドロフラン（１２５ｉ＋４）中に（ｉｉ）
項の生成物（５，５０ｇ）とブロモクロロメタン（３，
１６ｇ）とを溶解させ、撹拌冷却（−７０°）し、乾燥
窒素雰囲気下、温度が一６５°以上に上昇しないような
速度でこのン容液にローブチルリチウム（２，５Ｍヘキ
サン溶液９．３ｉ＋１）を加えた。溶液を一７０°で６
時間撹拌し、その後、室温で１８時間撹拌した。溶液を
水で希釈し、酢酸エチルで３回抽出した。有機抽出物を
合わせて水洗し、脱水（Ｎａ２Ｓ０４）ｔ、た。溶媒を
蒸発させて油状物を得、これをシリカゲル上でクロマト
グラフィー精製した。酢酸エチル／ヘキサン（１：５）
で溶出すると油状物（４，８０ｙ）が得られ、この油状
物は不純物と共に約７０％の標記化合物を含有すること
がＮ、Ｍ、Ｒ，分析法により確認された。生成物をそれ
以上精製せずに直接使用した。 乾燥テトラヒドロフラン（２５ｚ／）中に（ｉｉｉ）項
の生成物（２，３（ｈ）を溶解させ、室温で撹拌下にこ
の溶液にＬＨ−１，２，４−トリアゾールテトラ−ｎ−
ブチルアンモニウム塩（米国特許第４２５９５０５号参
照）（５，４５ｇ）を加え、撹拌を４日間続けた。次に
溶媒を蒸発させ、残渣を水と酢酸エチル間に分配した。 酢酸（ｌｚｌ）を加え、混合物を＾ｖｉｃｅｌ（セルロ
ースをベースとするｒ過助剤の商標）で沢過した。有機
層を分離し、水で３回洗い、脱水（ＮａｚＳＯ＜） し
た。溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲル上でクロマトグ
ラフィー精製した。カラムをまず酢酸エチル／ヘキサン
（３：２）で溶出し、不純物を除去した。更に酢酸エチ
ル／ヘキサン（９：１）で溶出し、適当なフラクション
を合わせて蒸発後、標記化合物のジアステレオマ一対へ
（０，８５ｇ）を得た（ｍ、ｐ、１０７〜１０９ ’、
ジクロロメタン／ヘキサンから）。 反ｉ／ （％）： 実測値： Ｃ５７，７６、Ｈ４，４４，
Ｎ２１．３１゜Ｃｌ６１１１ＳＦ２Ｎ５０の理論値 Ｃ
５８，ＯＯ，１＋４．５６． Ｎ２１．１４゜更に酢酸
エチル／メタノール（１９：１）で溶出し、適当なフラ
クションを合わせて蒸発後、標記化合物のジアステレオ
マ一対Ｂ（０，２９ｇ）を得た（ｎ＋、ｐ。 １３３〜１３５°、ジクロロメタン／ヘキサンから）。 反Ｊ」」Ｌじ０−： 実測値： Ｃ５７，８Ｚ： Ｈ４，５３
，Ｎ２１．ＯＯ。 Ｃ，６１１，５Ｆ２ＮＳＯの理論値： Ｃ５８，００，
Ｈ４，５６，Ｎ２１．１４．。 ＝２−オール １） ［（Ｃ１ｌｚ）２Ｃ旧ＪＬｉ 、ＴｔｌＦ（ｉ
）ヒエし±し仁乙±Ｊコ１ス」Ｓ玉７ｋ）−２ヨ’ｅｖ
ｙ些し会実施例１１（ｉ ）の方法に従って３−メチル
とリダジン（４，７０ｇ）を乾燥テトラヒドロフラン中
のリチウムジイソプロピルアミド（０，０５モル）、次
いで２．４−ジフルオロ安息香酸メチル（８，６０ｇ）
で処理し、標記化合物（３，４０ｇ）を得た（ｍ、ｐ、
１１５．５〜１１７．５°、エーテルから）。 元ＪＬｌｋＪＬじＯ−： 実測値： Ｃ６１，６８； Ｈ３，４０
； Ｎ１１．７７；Ｃ，２１１，Ｆ２Ｎ２Ｏの理論値：
Ｃ６１，５４，Ｈ３，４４，Ｎ１１．９６゜実施例
１１（ｉｉ）の方法に従って（ｉ）項の生成物（３，３
０ｙ）をヨードメタン（５，０ｙ）でメチル化し、ガム
（２，２５ｇ）として標記化合物を得、これを次段階で
直接使用した。 （ｉｉｉ ） ２−２４−ジフル ロフェニルー２−１
−ピリジン−３−イルエ ル）オ シラン 実施例ＩＨｉｉｉ）の方法に従って（ｉｉ）項の生成物
（２，０ｇ）をブロモクロロメタン（１，１５ｆＩ）及
びｎ−ブチルリチウム（１，６Ｍヘキサン溶液５．２８
ｚｆ）で処理し、ガム（ｔ、ｚｏｇ）として標記化合物
を得、これを次段階で直接使用した。 （ｉｉｉ）項の生成物（１，１５ｇ）を実施例１（ｉｉ
＞の方法に従ってＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５
ｚｅ）中のＩ■−１，２，４−）リアゾールナトリウム
塩（０，８０ｇ）で処理し、その後、溶出剤としてジク
ロロメタン／メタノール（５０：１）を使用してシリカ
ゲル上で租生成物をクロマトグラフィー精製し、適当な
フラクションを合わせて蒸発後、標記化合物のジアステ
レオマ一対＾（０，３５ｙ）を得た（ｍ、ｐ、１３４〜
１３５’、エーテルから）。 元ＪｊＬ近工に工： 実測値： Ｃ５８，０４； Ｈ４，５７
； Ｎ２０．８７゜Ｃ，、＋１． 、Ｆ２Ｎ、０の理論
値： Ｃ５８，００，１１４，５８，Ｎ２１．１４゜同
一溶媒で更に溶出し、適当なフラクションを合わせて蒸
発後、非晶質泡状物（８４ｚｙ）として標記化合物のジ
アステレオマ一対Ｂを得た。 し基Ｊ−ユ靭ｙ飢カー δ（ＣＤＣＩ、）＝ １．２０（む３１１． Ｊ＝７，
２Ｈｚ、 ＣＨｚ）、３．９５（ｑ、 １８． Ｊ＝７
．２Ｈｚ、 ＣＨＣｔｌ−）、４．０４及び４．９１（
ｄ、 Ｉｌｌ、 Ｊ＝ １４．２１１２． Ｃ１１２）
、６．１８（ｓ、 ｉｌｌ、 ＯＨ）、６．８２（ｍ、
２ｔｌ、 ）１．、、−）、７．６７（ｍ、 ＩＨ，
Ｈ，、、−）、７，５６（ｍ、 ２１１． Ｉｔ−ｒｏ
−）、７．６４（ｓ、 Ｉｌｌ、 Ｉｔ、、、、）、７
．９４（ｓ。 ＩＩＩ、 Ｉｔ、、、、）、９．１８（ｍ、 ＩＨ，ｌ
１ａｒｏ、）ｌ）−１）−１１１−０−２−オール ’） ［（ｃｏｚ＞２ｃ旧ＪＬｉ 、ＴＨＦ（ｉ Ｈ−
（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（ピリミジン実
施例１１（ｉ ）の方法に従って２−メチルピリミジン
（８，５０ｇ）を乾燥テトラヒドロフラン中のリチウム
ジインプロピルアミド（０，０９モル）、次いで２．４
−ジフルオロ安息香酸メチル（１５，５ｇ）で処理し、
標記化合物（３，６５ｇ）を得た（ｍ、ｐ、８６〜８８
°、ヘキサンから）。 反累次」駆名工： 実測値： Ｃ６１，６７； Ｈ３，４１
，Ｎ１２．０１；Ｃ，２１１，Ｆ２Ｎ２Ｏの理論値：
Ｃ６１，５４，Ｈ３，４４，Ｎ１１．９６゜実施例１
１（ｉｉ）の方法に従って（ｉ）項の生成物（３，５０
ｆＩ）をヨードメタン（５，３２ｇ）でメチル化し、標
記化合物（３，３０ｇ）を得た（ｕ＋、ｐ、１１８〜１
１９’）。 及ＩＪ」ＬσＯ−： 実測値： Ｃ６３，１７； Ｈ４，１８
； Ｎ１１．０２゜Ｃ＋ ３Ｌ ｏＦ２Ｎ２０の理論値
： Ｃ８２，９０； １１４．０６． Ｎ１１．２９゜
実施例１１（ｉｉｉ＞の方法に従って（ブロモクロロメ
タン（１，７８ｇ）とヘキサン（８，２０ｚｆｆｉ）中
のｎ−ブチルリチウムの１．６Ｍ溶液とから調製した）
クロロメチルリチウムで（ｉｉ）項の生成物（３，１０
ｇ）を処理し、ガム（２，２５ｇ）として標記化合物を
得、これを次段階で直接使用した。 実施例１２（ｉｖ）の方法に従って（ｉｉｉ ）項の生
成物（ｏ、ｓｏｇ）をＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド中
のＩＩＩ、２゜４−トリアゾールナトリウム塩（０，８
２ｇ）で処理し、その後、酢酸エチルを溶出剤として使
用してシリカゲル上で粗生成物をクロマトグラフィー精
製し、まず適当なフラクションを合わせて蒸発後に標記
化合物のジアステレオマ一対＾（０，２６ｇ）を得た（
ｎ＋、ｐ。 １９３〜１９５°、ジクロロメタン／エーテルから）。 反ＬＬ
【０江：
実測値： Ｃ５７，５０，Ｈ４，５７，
Ｎ２１．０３゜Ｃｔ ６１１１５Ｆ ２ＮＳＯの理論値
： Ｃ５８，ＯＯ，＋１４．５６． Ｎ２１．１４．。 酢酸エチル／メタノール（２０：１）で更に溶出し、適
当なフラクションを合わせて蒸発後に標記化合物のジア
ステレオマ一対Ｂ（０，０５５ｇ）を得た（ｍ、ｐ。 １０４〜１０６°、エーテルがら）。 元Ｊ！＝３ＪＬσのｍ： 実測値： Ｃ５７，２７，Ｈ４，３７，
Ｎ２０．５５゜Ｃ，，１１，５Ｆ２Ｎ５０ノｆｆ論値：
Ｃ５８，ＯＯ； Ｈ４，５６，Ｎ２１．１４゜−オー
ル １） ［（Ｃ）Ｉｓ）２ｃＨ］２ＮＬｉ、ＴＨＦ（ｉ
Ｎ−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（ピリジン
−３実施例１（ｉ）に記載したように乾燥窒素の雰囲気
下で乾燥テトラヒドロフラン（２００ｍｌ＞中のｎ−ブ
チルリチウム（１，６Ｍヘキサン溶液６６ｚ１）及びジ
イソプロピルアミン（１０，８ｇ）を使用してリチウム
ジイソプロピルアミドの溶液を調製した。この溶液に一
７０°で３−ピリジル酢酸エチルを滴下添加した。 粘稠混合物を−７０”で０．２５時間撹拌し、その後、
乾燥テトラヒドロフラン（１００ｚｊり中の２，４−ジ
ヒドロ安息香酸メチル（１８，３６ｇ）の溶液を０．０
５時間かけて加えた。冷却浴を除去し、混合物を室温で
５時間撹拌した。酢酸（１２ｘ１）を加え、混合物を水
及び酢酸エチルで希釈した。有機層を分離し、脱水（Ｎ
ａ２ＳＯ４’＞Ｌ、蒸発させて油状物を得、これを濃塩
酸（４０ｚ１）中で還流下に５時間加熱した。溶液を蒸
発させ、残渣を水に溶解させ、濃アンモニア水を約ｐＨ
７になるまで加えた。混合物を酢酸エチルで２回抽出し
、抽出物を合わせてブラインで洗い、脱水（Ｎａ２ＳＯ
４） した、溶媒を蒸発させて油状物を得、これをシリ
カゲル上でクロマトグラフィー精製した。ジクロロメタ
ン／酢酸エチル（７０：３０）で溶出し、油状物（６，
９８ｇ）として標記化合物を得、これを次段階で直接使
用した。 実施例１１（ｉｉ）の方法に従って（ｉ）項の生成物（
５，０ｙ）をヨードメタン（７，６０ｙ）でメチル化し
、油状物（３，９ｈ）として標記化合物を得、これを次
段階で直接使用した。 テトラヒドロフラン（３５ｚ１）中に（ｉｉ）項の生成
物（４，３６＆）を溶解させ、この溶液を撹拌しながら
ジメチルスルフオキソニウムメチリドの溶液（０，６Ｍ
テトラヒドロフラン溶液３Ｂ、５ｚｆ）を滴下添加した
。 溶液を室温まで昇温させ、１８時間撹拌を続け、その後
、水で希釈した。混合物を酢酸エチルで抽出し、抽出物
を合わせて脱水（Ｎａ２ＳＯ−） した。溶媒を蒸発さ
せ、油状物（４，５０ｇ）として標記化合物を得、これ
を次段階で直接使用した。 実施例１（ｉｉ）の方法に従って（ｉｉｉ）項の生成物
（４，３０ｇ）をＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｏ
１１１）中のＩＨ−１，２，４−トリアゾールナトリウ
ム塩（３，Ｏｙ）で処理し、その後、酢酸エチルを溶出
剤として使用してシリカゲル上で粗生成物をクロマトグ
ラフィー精製し、まず適当なフラクションを合わせて蒸
発後に標記化合物のジアステレオマ一対＾（１，１３ｙ
＞を得た（ｍ、ｐ、１１３〜１１４°、エーテルから）
。 プＵ二−ゴ））ニー」（ｉｉｉ−２（−１）で１−一）
−１二実測値： Ｃ６２，１０； Ｈ４
，９０，Ｎ１６．９６゜Ｃ＝Ｊ＋ｅＦＪ４０の理論値：
Ｃ６１，８１，１１４，８８，Ｎ１６．９６゜酢酸エ
チル／メタノール（２０：１）で更に溶出し、適当なフ
ラクションを合わせて蒸発後に標記化合物のジアステレ
オマ一対Ｂ（１，２５ｙ＞を得た（ｍ、ｐ、１１５〜１
１６°、エーテルから）。 元」した逝」受Ｑ−： 実測値： Ｃ６１，９２，Ｈ４，９５，
Ｎ１６．８７゜Ｃ＋７Ｈ＋ａＦＪ４０の理論値： Ｃ６
１，８１，Ｈ４，８８，Ｎ１６．９６゜ブタン−２−−
ル ジクロロメタン（２５０ｚｆｆｉ）中の２−（２，４−
ジフルオロフェニル）−３〜（ピリジン−４−イル）“
−１−（ＩＨ−１，２，４−）リアゾール−１−イル）
ブタン−２−オール（実施例２がらのジアステレオマ一
対Ｂ） （２０，０ｙ）と８５重量％の３−クロロペル
オキシ安息香酸（１２，３ｇ）との溶液を室温で１８時
間撹拌した。その後、更に３−クロロペルオキシ安息香
酸（２，５ｈ）を加え、２４時間撹拌を続けた。溶液を
蒸発させ、残渣をエーテル中に溶解させた。放置後に形
成された固体をｒ別し、シリカゲル上でクロマトグラフ
ィー精製した。ジクロロメタン／メタノール１０．８８
アンモニア溶液（ｉｏ。 ：４：０．５）テ溶出し、固体（２０，０ｇ）として標
記化合物を得た（＋ａ、ｐ、１９５〜１９８°）。 ジクロロメタン（２５０ｚ１）中の（ｉ）項の生成物（
２０，０ｇ）及びＮ、Ｎ−ジメチルカルバモイルクロリ
ド（６，８０ｇ）の混合物を室温で２．５日間撹拌し、
透明な溶液を得た。トリメチルシリルシアニド（６，３
５ｇ）を加え、更に４８時間撹拌を続けた。次にＮ、Ｎ
−ジメチルカルバモイルクロリド（１，３０ｇ）及びト
リメチルシリルシアニド（１，３０ｇ）を追加し、溶液
を更に３６時間撹拌した。その後、反応物を１０％炭酸
カリウム溶液、ブラインで順次洗い、脱水（ＭｇＳＯ、
） した。溶媒を蒸発させて固体を得、これをエーテル
と共に撹拌し、沢過して標記化合物（１９，ｈ）を得た
（ｍ、ｐ、 １８８〜１８９’）。 反１１１０」： 実測値、 ＣＢｏ、８９； Ｈ４，２４
，Ｎ１９．４４；Ｃ，，１１，５Ｆ２Ｎ５０の理論値：
Ｃ６０，８４，Ｈ４，２５，Ｎ１９．７１゜ブタン−
２−オール ２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−（ピリジン
−２−イル）−１−（ＩＨ−１，２，４−トリアゾール
−１−イル）ブタン−２−オール（実施例１からのジア
ステレオマ一対Ｂ）（１，６０ｇ）と８５重量％の３−
クロロペルオキシ安息香酸（１，６０ｇ）とをジクロロ
メタン（１０１Ｎ）の溶解し、この溶液を室温で３６時
間撹拌し、その後、実施例１５（ｉ）に記載したように
操作し、標記化合物（０，９２ｇ）を得た（ｎ＋、ｐ、
１５！３−１６０°）。 友ｌた１怯ユニ 実測値：Ｃ５９，２７，■４．９６． Ｎ１６．５８゜
Ｃ１ｙｌｊ＋ ６Ｆ Ｊ−０２の理論値：Ｃ５８，９６
； Ｈ４，４５，Ｎ１５．４７゜ジクロロメタン（Ｌｏ
ａｌ）中の（ｉ＞項の生成物（０，９０ｇ）、Ｎ、Ｎ−
ジメチルカルバモイルクロリド（０，８０１？）及びト
リメチルシリルシアニド（ｏ、ｓｏｇ）の混合物を室温
で７日間撹拌し、得られた溶液を蒸発させた。残渣を５
Ｎ塩酸（１０Ｒ１）で処理し、混合物を超音波洛中で０
．０５時間撹拌し、透明な溶液を得た。放置後に形成さ
れた固体を沢別し、アセトン、次いでエーテルで洗い、
乾燥し、塩酸塩（０，２８ｙ）として標記化合物を得た
（ｍ、ｐ、２１９°）（分解を伴う）。 元素分析（％）： 実測値： Ｃ５５，１９； Ｈ４，１０
，Ｎ１８．ＯＯ；Ｃ＋ｓｌｌ＋５Ｆ２ＮｓＯ，ＩＩＣ！
の理論値：ｃｓｓ、ｔｓ； Ｈ４，１２，Ｎ１７．８７
゜酸性ｒ液を０，８８アンモニア溶液で塩基性化（約ｐ
Ｈ８） Ｌ、溶液をジクロロメタンで抽出した。有機抽
出物を脱水（ＭｇＳＯ４） Ｌ、蒸発させた。残渣をエ
ーテルと研和し、濾過し、遊離塩基（０，１３ｙ）とし
て標記化合物を得た（＋、ｐ、１４４〜１４６°）。 反ＬＬ１儲ユニ 実測値二Ｃ６０，８４； Ｈ４，２５； Ｎ１９．７１
；Ｃ＋ｓＨ，Ｆ２Ｎ５０ノ理論値： Ｃ６０，４８，１
１４，１７； Ｎ１９．９０゜火１」１ユ リアゾール−１−イルブタン−２−−ル（ｉ ）２−（
２４−ジフルオロフェニル−３−１−オキシド２−（２
，４−ジフルオロフェニル）−３−（ピリジン−３−イ
ル）−１−（ＩＨ−１，２，４−トリアゾール−１−イ
ル）ブタン−２−オール（実施例１４からのジアステレ
オマ一対Ｂ）（ｔ 、ｏｏｇ）と８５重量％の３−クロ
ロペルオキシ安息香酸（１，３０ｙ）とをジクロロメタ
ン（２０ｔｊり中に溶解させ、この溶液を室温で１８時
間撹拌し、その後、蒸発させた。残渣をエーテルと共に
撹拌し、固体をｒ別し、乾ｋ シテｊＭ記化合ｍ （０
，９３ｙ） ヲ得り（ｍ、ｐ−１９０〜１９３°）。 ジクロロメタン（１０ｚｆ）中の（ｉ）項の生成物（０
，９３２）及びＮ、Ｎ−ジメチルカルバモイルクロリド
（０，４０ＦＩ）の混合物を室温で一晩撹拌した。トリ
メチルシリルシアニド（０，４ｈ）を加え、更に６０時
間撹拌を続けた。溶液を１０％炭酸ナトリウム溶液で洗
い、水層を分離し、ジクロロメタンで洗った。有機層を
合わせて脱水（ＭｇＳＯ４） Ｌ、蒸発させた。ヘキサ
ン／イソプロパツール（４：ｌ）を溶出剤として使用し
てシリカゲル上で残渣をクロマトグラフィー精製し、２
−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−（２−シアノ
ピリジン−５−イル）−１−（１８−１，２，４−トリ
アゾール−１−イル）ブタン−２−オール（０，１８ｆ
Ｉ）を得た（ｍ、ｐ、１３６〜１４１″″）。 元、 ％： 実測値： Ｃ６０，８９： １１４．５
９． Ｎ１９．４７゜Ｃｌ−Ｈｌ５Ｆ２Ｎ５０の理論値
： Ｃ６０，８４，Ｈ４，２５，Ｎ１９．７１゜Ｎ、Ｍ
、Ｒ，（３００ＭＨｚ δ（ＣＤＣＩ−）＝１．１７（ｄ、 ３Ｈ，Ｊ＝７．１
１ｔＺ、 ＣＩ（３）、３．４７（ｑ、 ＩＨ，Ｊ＝７
．１ｆｌｚ、 ＣＨＣＨａ）、３．８１及び４．８５（
ｄ、 ＩＩｌ。 Ｊ＝ １３．８ｔｌｚ、 ＣＨ２）、５．１９（ｓ、
ＩＨ，ＯＨ）、６．８１（ｍ。 ２Ｈ，Ｈ，、、、）、７．４７（ｍ、 ＩＨ，Ｈ，、
、、、）、７．７５（ｄ、 ＩＨ。 Ｊ＝８Ｈｚ、ピリジンＨ−３）、７．７６及び７．７９
（ｓ、 ＩＩｌ、 ）リアゾールＨ）、８．１０（ｍ、
ＬＨ，ビリジント４）、８．８０（ｄ、 ＩＨ，Ｊ＝
１．８Ｈｚ、ピリジンＨ−６）ｐ、ｐ、ｍ、。 同一の溶媒混合物を使用して更に溶出し、適当なフラク
ションを合わせて蒸発後に２−（２，４−ジフルオロフ
ェニル）−３−（２−シアノピリジン−３−イル）−１
−（ＩＨ−１，２，４−）リアゾール−１−イル）ブタ
ン−２−オール（０，２３ｇ）を得た（ｍ、ｐ、１８０
〜１８２°）。 庭ｌた１艙ユニ 実測値： Ｃ６０，８５，Ｈ４，３３，
Ｎ１９．５１゜ＣＩｓＨ＋５ＦｚＮｓＯの理論値： Ｃ
６０，８４，Ｈ４，２５，Ｎ１９．７１゜Ｎ、Ｍ、Ｒ，
３００ＭＨｚ δ（ＣＤＣｌｚ）＝１．１７（ｄ、 ３Ｈ，Ｊ＝７．０
）＋２． ＣＨ３）、３．８２及び５．１７（ｄ、 １
８． Ｊ＝ １３．８１１２． Ｃｌ２）、４．０５（
ｑ、 ＩＨ。 Ｊ＝７．０Ｈｚ、 Ｃ１（ＣＨ：＋）、５．２１（ｓ、
ＩＩＩ、 Ｈ）、６．８２（ｍ。 ２Ｈ，Ｈ，、、、）、７．４６（ｍ、 ＩＨ，Ｈ，、、
、）、７．６０（ｍ、 ＩＩ。 ピリジンｌト５）、７．７６及び７．８３（ｓ、 ＩＩ
Ｉ、 トリアゾールＨ）、８．３２（ｕ＋ 、 ＩＩ
Ｉ 、ピリジンＨ−４）、８．６８（ｍ、 ＩＨ。 ピリジンＩｆ−６）ｐ、ｐ、ｍ、。 トリアゾール−１−イルブタン−２−−ル２−（２，４
−ジフルオロフェニル）−３−（ピリミジン−４−イル
）−１−（１１（−１，２，４−）リアゾール−１−イ
ル）ブタン−２−オール（実施例３からのジアステレオ
マ一対Ｂ）（３，３１ｇ）と８５重量％の３−クロロペ
ルオキシ安息香酸（２，０３ｇ）とをジクロロメタン（
２０Ｊｌｌり中に溶解させ、この溶液を室温で４８時間
撹拌した。８５重量％の３−クロロペルオキシ安息香酸
を更に２．０３．加え、更に１８時間撹拌を続けた。実
施例１５（ｉ ）に記載したように操作し、標記化合物
（０，８０ｇ）を得た（ｍ、ｐ、１５７〜１６０’）
。 ジクロロメタン（１０ｉｊり中の（ｉ＞項の生成物（０
，８０１Ｆ）とＮ、Ｎ−ジメチルカルバモイルクロリド
（０，５０ｇ）との混合物を室温で２時間撹拌した。ト
リメチルシリルシアニド（０，５０ｙ）を加え、更に６
日間撹拌を続けた。溶液を蒸発させ、残渣をシリカゲル
上でクロマトグラフィー精製した。ジクロロメタン／メ
タノール（１００：１）で溶出し、生成物をシリカゲル
上で再度クロマトグラフィー精製した。エーテルで溶出
を開始し、６容量％までのメタノールを加えることによ
り溶出剤の極性を徐々に増加した。 初期生成物を含有するフラクションを合わせて蒸発させ
、２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−（６−ジ
アノビリミジン−４−イル）−１−（ＩＨ−１，２，４
−）リアゾール−１−イル）ブタン−２−オール（３０
肩ｇ）を得た（輸、ｐ。 １４８〜１４９”）。 Ｎ’、Ｍ、Ｒ，３００ＭＨｚ δ（ＣＤＣｌ２）＝ １．１６（ｄ、 ３１１． Ｊ＝
、７．１７Ｈｚ、 Ｃ１，）、３．７７（ｑ、 ＩＨ，
Ｊ＝７．１７Ｈｚ、 ＣＨＧＨｚ）、４．０９及び４．
８８（ｄ。 ＩＨ，Ｊ＝ １４．１５１１２． ＣＨ２）、５．７４
（ｓ、 ＬＨ，ＯＨ）、６．８５（ｍ、 ２ＦＩ、 ）
１．、、、）、７．５５（ｎ＋、 ＩＨ，Ｈ，ｒ、、）
、７．６９及び７．８７（ｓ、 ＩＨ，）リアゾールＨ
）、７．８９（ｃｌ、 ＩＨ，Ｊ＝ＩＨｚ 、ピリミジ
ント５）、９．２４（ｄ、 ＩＨ，Ｊ＝ ＩＨｚ、ピリ
ミジンＨ−２）ｐ、ｐ、ｍ、。 更に溶出し、適当なフラクションを合わせて蒸発後、２
−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−（２−シアノ
ピリミジン−４−イル）−１−（ＩＨ−１，２，４−）
リアゾール−１−イル）ブタン−２−オール（２０３Ｂ
）を得た（ｍ、ｐ、１５５〜１５７″′）。 友ｆｌ＝３ＪＬ郡±： 実測値： Ｃ５７，３０，Ｈ３，９６，
Ｎ２３．５９゜Ｃ，、ｌ＋、４Ｆ２Ｎ、０の理論値：
Ｃ５７，３６，１１３，９７，Ｎ２３．３６゜ＬＬＬｄ
蚊１江 δ（ＣＤＣＩｓ）＝１．１７（ｄ、 ３Ｈ，Ｊ＝７．１
６Ｈ２，Ｃ）１３）、３，７３（ｑ、 ｉｌｌ、 Ｊ＝
７．１６１１ｚ、 Ｃ１１ＣＨ１）、３．９９及び４．
９９（ｄ。 ｉｌｌ、 Ｊ＝ １４．２１１ｚ、 Ｃ１１ｚ）、５．
３９（ｓ、 ＩＩＩ、 ＯＨ）、６．８２（＋ｎ、 ２
Ｈ，Ｈ−ｒ、−）、７．５１’（ｎ＋、 ＩＨ，Ｈ，ｒ
、−）、７．７１及び７．８８（ｓ、 ＩＩＩ、 トリ
アゾール■）、７．７７（ｄ、 ＩＩＩ、 Ｊ＝５．３
１１ｚ、ピリミジンＨ−５）、８．８４（ｄ、 ｉｌｌ
、 Ｊ＝５．３１１ｚ。 ピリミジントロ）ｐ、ｐ、ｍ、。 及１１け ２−２４−ジフルオロフェニル−３−２−エト シ ル
ボニルアミノビリジンー４−イル−１−ＩＨ−１２４−
）リアゾール−１−イルブタン−２−オールメタノール
（５０ｚｆ）中の２−（２，４−ジフルオロフェニル）
−３−（２−シアノピリジン−４−イル）−１−（ＩＨ
−１，２゜４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−
オール（実施例１５参照）（５，０ｙ）の懸濁液を塩化
水素ガスで飽和し、還流下に２時間加熱し、室温で１８
時間放置した。 溶液を蒸発させ、残渣を箱型炭酸ナトリウム溶液で塩基
性化した。混合物をジクロロメタンで数回抽出し、抽出
物を合わせて脱水（ＭｇＳＯｎ）Ｌ、蒸発させた。残渣
を酢酸メチルから結晶させ、標記化合物（４，９０ｇ）
を得た（＋ａ、ｐ、１８２〜１８３°）。 （ｉ）項の生成物（３，８０ｇ＞とヒドラジンヒドラ−
） （６，０ｚ１）とをインプロパツール（２０ｍｌ）
中に溶解させ、この溶液を還流下に２．５時間加熱し、
その後、蒸発させた。残渣に水を加え、混合物をジクロ
ロメタンで数回抽出した。抽出物を合わせてブラインで
洗い、脱水（ＭｇＳＯ４） シた。溶媒を蒸発させ、非
晶質泡状の標記化合物（３，３０ｇ）を得、これを次段
階で直接使用した。 （ｉｉ）項の生成物（１，４ｈ＞を６Ｎ塩酸中に溶解さ
せ、溶液をＯｏに冷却した。水（２ｚｆｆｉ）中の亜硝
酸ナトリウム（０，２７６ｇ）の溶液を撹拌下に滴下添
加し、撹拌を１時間続けた。溶液を次に重炭酸ナトリウ
ム溶液で塩基性化し、形成された混合物をジクロロメタ
ンで数回抽出した。有機抽出物を合わせて脱水（ＭｇＳ
Ｏ＜） Ｌ、蒸発させた。残渣をエタノール（５０ｊ＋
４り中に溶解させ、溶液を還流下に２．５時間加熱し、
その後、蒸発させた。残渣をエーテルから結晶させ、標
記化合物（１，１２ｇ）を得た（ｎ＋、ｐ、１７７〜１
７９°）。 反ｌた」０ユニ 実測値： Ｃ５７，９０； Ｈ５，２５
，Ｎ１６．８１゜Ｃ２゜Ｈ２１Ｆ２Ｎ５０．理論値 Ｃ
５７，５５，Ｈ５，０７，Ｎ１６．７８゜Ｘ羞」■立 ブタン−２−−ル ４０％水酸化ナトリウム溶液（２，０ｘｌ）を含有する
エタノール（３０ｚ１）中に実施例１９の生成物（０，
８０ｇ）を溶解させ、この溶液を還流下で２時間加熱し
、その後、蒸発させた。残渣に水を加え、混合物を酢酸
エチルで数回抽出した。有機抽出物を合わせて脱水（Ｍ
ｇＳＯ、） Ｌ、蒸発させ、ガムを得た。ガムをエーテ
ル中に溶解させ、放置後、標記化合物（０，４５ｇ）が
結晶した（１８２〜１８５°）。 反ＬＬ光稔ユニ 実測値、 Ｃ５９，３４，ｌ（５，０３
，Ｎ１９．９２゜Ｃ，、Ｈ，、Ｆ２Ｎ５０の理論値：
Ｃ５９，１３，Ｃ４，９６，Ｎ２０．２８゜リアゾール
−１−イルブタン−２−−ル（ｉ）２−２４−ジフルオ
ロフェニル−３−２−メトキシ実施例１９（ｉ ）の方
法に従って塩化水素の存在下で２−（２，４−ジフルオ
ロフェニル）−３−（２−シアノピリジン−５−イル）
−１１１ト１，２．４−トリアゾール−１−イル）ブタ
ン−２−オール（実施例１７参照）（１，０ｇ＞をメタ
ノール（２０ｚｌ）で処理し、ガム（０，７５ｇ）とし
て標記化合物を得、これを次段階で直接使用した。 実施例１９（ｉｉ）の方法に従って（ｉ）項の生成物（
０，７５ｇ）をインプロパツール（２，０ｘ１）中のヒ
ドラジン水和物（２，０ｔｌ）で処理し、非晶質泡状物
として標記化合物（０，３６ｙ）を得、これを次段階で
直接使用した。 （ｉｉｉ）２−２４−ジフル ロフェニルー３−２−エ
ト ジカルボニルアミノピリジン−５−イル）−１−（
ｉｉｉ−１，２，４実施例１９（ｉｉｉ）の方法に従っ
て（ｉｉ）項の生成物（０，３６ｙ）を亜硝酸で処理し
、その後、形成されたエタノール中のアジ化物中間生成
物を加熱することにより粗生成物を得、これをシリカゲ
ル上でクロマトグラフィー精製した。酢酸エチルで溶出
し、適当なフラクションを合わせて蒸発後に固体を得、
これを酢酸エチル／エーテルから結晶させ、標記化合物
（０，１２ｉｒ）を得た（ｎ、ｐ、１８７〜１６８°）
。 疋呈上Ｊ口５上： 実測値、 Ｃ５７，８１； Ｎ５．ＯＯ
； Ｎ１６．４６；Ｃ２゜Ｈｚ＋ＦｚＮ、Ｏｉの理論値
：Ｃ５７，５５； Ｎ５．０７； Ｎ１６．７８゜ブタ
ン−２−オール ５０％水酸化カリウム水溶液（４滴）を含有するインプ
ロパツール（４ｚｆ）中の実施例２１の生成物（７０ａ
＋ｇ）の溶液を還流下に４時間加熱し、その後、蒸発さ
せた。残渣に水を加え、混合物を酢酸エチルで数回抽出
した。有機抽出物を合わせて水洗及び脱水（ＭｇＳＯ＜
） した。溶媒を蒸発させ、非晶質泡状物（４９ｚｙ）
として標記化合物を得た。 Ｎ、Ｍ、Ｒ，（３００ＭＨｚ） δ（ＣＤＣＩ＝）”＝１．０６（ｄ、 ３Ｂ、 Ｊ＝７
．１２ｔｌｚ、 ＣＨ３）、３．２３（ｑ、 ＩＩＩ、
Ｊ＝ ７．１２１１２． Ｃ１１ＣＩｈ）、３．９３
及び４．７７（ｄ。 ｉｌｌ、 Ｊ＝ １４．２１１ｚ、 Ｃ１１２）、４．
６３（広いＳ、２＋１． Ｎｉ１２）、６．５４（ｄ、
ｉｆｆ、 Ｊ＝８．５１１ｚ、ピリジンＨ−３）、６
．７５（ｍ。 ２＋１．１１．、、、）、７．４５（ｍ、 ｉｌｌ、
Ｈ，、、、）、約７．７０（ｍ、 ｉｌｌ。 ピリジンＨ−４）、７．７１及び７．７６（ｓ、 ＩＨ
，）リアゾールＨ）、８．０４（ｓ、 ＬＨ，とリジン
Ｈ−６）ｐ、ｐ、ｍ、。 イルブタン−２−−ル （ｉ）２−アセトキシ−２°、４゛−ジフルオロアセト
フェノン 酢酸（５０ｍＮ）中の２−クロロ−２′、４°−ジフル
オロアセトフェノン（１９，０ｙ）及び無水酢酸ナトリ
ウム（１６，４ｙ）の溶液を還流下に４時間加熱し、そ
の後、蒸発させた。残渣を酢酸エチルと水量に分配した
。 有機層を分離し、重炭酸ナトリウム溶液で洗い、脱水（
Ｎａｚｓｏ＜） した。溶媒を蒸発させて油状物を得、
ヘキサンと研和した。得られた固体を沢別し、ヘキサン
で洗い、乾燥して標記化合物（１６，２ｇ）を得た（ｍ
、ｐ、５４〜５６°）。 乾燥テトラヒドロフラン（４００ｚｆ）中のジイソプロ
ピルアミン（３０，３１？）の溶液を、実施例３の方法
に従ってｎ−ブチルリチウム（１，６Ｍヘキサン溶液１
８８ｍ１）、４−エチルピリミジン（３２，４ｇ）で順
次処理した。 乾燥テトラヒドロフラン（４００ｚＮ）中の（ｉ）項の
生成物（６４，０ｆＩ＞の溶液を撹拌下に−４０〜−５
０°で０．５８時間かけて加えた。次に酢酸（３０ｚｆ
ｆｉ）を加え、溶液を室温になるまで放置した。エーテ
ル（１０００ａＦり及び水（１０００ｚｆ）を加え、混
合物を振蕩した。有＃Ｒ層を分離し、ブラインで洗い、
脱水（ＭｇＳＯ＝）した。 溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲル上でクロマトグラフ
ィー精製した。エーテル／ヘキサン（１：４）で溶出し
、まず出発物質のケトンを得た。更にエーテル／ヘキサ
ン（１：１）で溶出し、純粋なエーテルが使用されるよ
うになるまでヘキサンの割合を徐々に減少させ、標記化
合物の（±）Ｍ保体混合物と鏡像体の（２Ｒ，３Ｒ）−
及び（２Ｓ、３Ｓ）−ジアステレオマ一対とから構成さ
れる半固体を得た。透明な溶液が得られるまでエーテル
を加え、次にヘキサン（２０容量％）を加えた。混合物
を冷却し、形成された固体を炉別し、ヘキサンで洗い、
乾燥して標記化合物のく±）−鏡像体混合物（２３，３
ｙ）を得た（ｍ、ｐ。 １０２〜１０３．５’）。 元１徴り近工笈工： 実測値： Ｃ５９，６８； ｌ（５，０
９； Ｎ８．５５；Ｃ＋ ａＨ４ｓＦＪｌｚｏ：＋の理
論値：Ｃ５９，６２； １１５．００； Ｎ８．６９゜
メタノール（８０ｚ＆’）中の（ｉｉ）項の生成物（２
３，：ｈ）の溶液に、２Ｎ水酸化ナトリウム溶液（４０
ｚＮ）を撹拌下に０．２５時間かけて加え、撹拌を更に
０．２５時間続けた。水（１５０１１１）を加え、混合
物を冷却した。固体をＰ別し、水洗及び乾燥して標記化
合物（１７，４２）を得た（Ｌｐ、１４８．５〜！５０
．５°）。 尺１」」ＬσＧ−二 実測値： Ｃ５９，８０，Ｎ５．０９．
Ｎ１０．１２゜ｃ、 ４Ｈ，、Ｆ２Ｎ２０２（１７）
ＴＷ理論値Ｃ６０，００； ！１５．０４； Ｎ１０
．０Ｏ０（ｉｖ） −２Ｒ３Ｓ ４−２４−ジフル
ロフェニル）−３−ピ１ ミジン−４−イルブタン−
１２−ジ −ル乾燥ジクロロメタン（５０ｚ１）中に（
ｉｉｉ）項の生成物（１６，７ｙ）とピリジン（８，７
ｉ＋４）とを溶解させ、水冷し、この溶液に＜５）−Ｎ
−（）リフルオロアセチル）プロピルクロリド（１，Ｏ
Ｍジクロロメタン溶１７２ｚｆ）を０．５時間かけて滴
下添加した。溶液を０．５時間撹拌し、その後、ジクロ
ロメタンを蒸発させた。酢酸エチルと水とを加え、混合
物を２Ｎ塩酸でｐ１１３に酸性化した。有機層を分離し
、０．ＩＮ塩酸及び水で順次洗い、その後、脱水（Ｎａ
ｚＳ０４） した、溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲル
上でクロマトグラフィー精製し外、カラムをヘキサン／
エーテル／ジエチルアミン（６５：３０：５）で溶出し
、初期生成物を含有するフラクションを合わせて蒸発さ
せた。残渣をジイソプロピルエーテルから結晶させ、標
記（２Ｒ，３Ｓ）−鏡像体の（Ｓ）−Ｎ−（トリフルオ
ロアセチル）プロリルエステル（４，７８ｙ）を得た（
ｍ、ｐ、９１〜９２．５°）。 カラムを更に溶出し、（Ｓ）−Ｎ−（）リフルオロアセ
チル）プロリルエステルとして（２Ｒ，３Ｓ）−及び（
２ｓ。 ３Ｒ）−鏡像体の両方の混合物を含むフラクションを得
た。適当なフラクションを合わせて蒸発させ、この残渣
を上記結晶化からの母液の蒸発により得られた残渣と合
わせた。混合物を合わせて少量のジイソプロピルエーテ
ル中に溶解させ、溶液に純粋な（２Ｒ，３Ｓ）−生成物
の結晶を接種し、４時間冷却した。沢過すると、（Ｓ）
−Ｎ−（）リフルオロアセチル）プロリルエステルとし
て更に１．９０ｇの純粋な（２１１，３Ｓ）−鏡像体が
得られた。 この生成物の絶対立体化学構造をＸ線結晶解析法により
確認した。 標記化合物（６，ｈ）の上記エステルをメタノール（２
８ｚＺ）中に溶解させ、２Ｎ水酸化ナトリウム溶液（１
４１１）を加えた。０．２５時間後、水（１００ｚ１）
を加え、混合物を１時間水冷した。固体を炉別し、水洗
し、乾燥して標記化合物（２，５０２）を得た（ｍ、ｐ
、１４７．５〜１４８．５°）。 元」Ｌ矩逝バ】Ｄ−： 実測値： Ｃ５９，９４，１１５，１６
，Ｎ９．９７゜Ｃ１Ｈ１４Ｆ２Ｎ２０□の理論値：Ｃ６
０，ＯＯ； １１５．０４． Ｎ１０．ＯＯ。 乾燥テトラヒドロフラン（３０ｔｊり中に（ｉＶ）項の
生成物（２，３５ｇ）とジインプロピルエチルアミン（
２，３８３）とを溶解させ、この溶液を−１０〜−２０
’で撹拌しながら乾燥窒素雰囲気下でメタンスルホニル
クロリド（１，１５ｇ）を加えた。溶液を同一温度で１
時間撹拌し、その後、無水炭酸カリウム（７，０ｙ＞及
び乾燥Ｎ 、 Ｎ−ジメチルホルムアミド（２５ｘｆｆ
ｉ）を加えた。混合物を室温で１．５時間撹拌し、その
後、水とエーテル間に分配した。有機層を分離し、水洗
し、脱水（Ｎａ２ＳＯ，）ｊ、た。溶媒を蒸発させて油
状物を得、これをすぐにメタノール（５０ａ１）中に溶
解させた。 ＩＨ−１，２，４−）リアゾール（６，０ｇ）及び無水
炭酸カリウム（６，０ｇ）を加え、混合物を４０時間撹
拌しながら６０°に加熱し、その後、蒸発させた。残渣
を酢酸エチル／エーテル（１：１）と水量に分配し、有
機層を分離し、水洗し、その後、脱水（Ｎａ２Ｓ０４）
した。 溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲル上でクロマトグラフ
ィー精製した。まず酢酸エチルで溶出し、不純物を含有
するフラクションを得、更に酢酸エチル／メタノール（
２０：１）で溶出し、適当なフラクションを合わせて蒸
発後に標記化合物（０，８７ｇ）を得た（ｎ＋、ｐ、５
５〜５８°、［α］♂−６５．１°（メタノール中０．
５５％））。 Ｎ、Ｍ、Ｒ，３００ＭＨｚ δ（ＣＤＣ１，）＝ １．１３（む３Ｈ，Ｊ＝７．１２
ｔｌｚ、 ＣＨ３）、３．６８（ｑ、 ＩＩＩ、 Ｊ＝
７．１２Ｈ２，Ｃ１１ＣＨ３）、４，１６及び４．７
８（ｄ。 ｉｌｌ、 Ｊ＝ １４．１Ｈｚ、 Ｃ１１２＞、６．６
０（ｓ、 ＩＨ，０ｌｌ）、６．８２（ｍ。 ２１１、 Ｈ，、、、）、７．４４（ｄ、 ｌｆｌ、
Ｊ＝ ５．０Ｈｚ、ピリミジン１ト５）、７．５７（ｍ
、 ｉｌｌ、 Ｉｔ、、、、）、７．６１及び７．９６
（ｓ。 ＩＨ，トリアゾールＨ）、８．７７（ｄ、 ＩＩＩ、
Ｊ＝５．０Ｈｚ、ピリミジントロ）、９．１７（ｓ、
ｌｆｌ、ピリミジント２）ｐ、ｐ。 ｍ、。 上記実施例でジアステレオマ一対Ｂが単離される場合、
このジアステレオマ一対Ｂは（２Ｒ，３Ｓ）及び（２Ｓ
、３Ｒ）ジアステレオマーの混合物であると考えられる
。
Ｎ２１．０３゜Ｃｔ ６１１１５Ｆ ２ＮＳＯの理論値
： Ｃ５８，ＯＯ，＋１４．５６． Ｎ２１．１４．。 酢酸エチル／メタノール（２０：１）で更に溶出し、適
当なフラクションを合わせて蒸発後に標記化合物のジア
ステレオマ一対Ｂ（０，０５５ｇ）を得た（ｍ、ｐ。 １０４〜１０６°、エーテルがら）。 元Ｊ！＝３ＪＬσのｍ： 実測値： Ｃ５７，２７，Ｈ４，３７，
Ｎ２０．５５゜Ｃ，，１１，５Ｆ２Ｎ５０ノｆｆ論値：
Ｃ５８，ＯＯ； Ｈ４，５６，Ｎ２１．１４゜−オー
ル １） ［（Ｃ）Ｉｓ）２ｃＨ］２ＮＬｉ、ＴＨＦ（ｉ
Ｎ−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（ピリジン
−３実施例１（ｉ）に記載したように乾燥窒素の雰囲気
下で乾燥テトラヒドロフラン（２００ｍｌ＞中のｎ−ブ
チルリチウム（１，６Ｍヘキサン溶液６６ｚ１）及びジ
イソプロピルアミン（１０，８ｇ）を使用してリチウム
ジイソプロピルアミドの溶液を調製した。この溶液に一
７０°で３−ピリジル酢酸エチルを滴下添加した。 粘稠混合物を−７０”で０．２５時間撹拌し、その後、
乾燥テトラヒドロフラン（１００ｚｊり中の２，４−ジ
ヒドロ安息香酸メチル（１８，３６ｇ）の溶液を０．０
５時間かけて加えた。冷却浴を除去し、混合物を室温で
５時間撹拌した。酢酸（１２ｘ１）を加え、混合物を水
及び酢酸エチルで希釈した。有機層を分離し、脱水（Ｎ
ａ２ＳＯ４’＞Ｌ、蒸発させて油状物を得、これを濃塩
酸（４０ｚ１）中で還流下に５時間加熱した。溶液を蒸
発させ、残渣を水に溶解させ、濃アンモニア水を約ｐＨ
７になるまで加えた。混合物を酢酸エチルで２回抽出し
、抽出物を合わせてブラインで洗い、脱水（Ｎａ２ＳＯ
４） した、溶媒を蒸発させて油状物を得、これをシリ
カゲル上でクロマトグラフィー精製した。ジクロロメタ
ン／酢酸エチル（７０：３０）で溶出し、油状物（６，
９８ｇ）として標記化合物を得、これを次段階で直接使
用した。 実施例１１（ｉｉ）の方法に従って（ｉ）項の生成物（
５，０ｙ）をヨードメタン（７，６０ｙ）でメチル化し
、油状物（３，９ｈ）として標記化合物を得、これを次
段階で直接使用した。 テトラヒドロフラン（３５ｚ１）中に（ｉｉ）項の生成
物（４，３６＆）を溶解させ、この溶液を撹拌しながら
ジメチルスルフオキソニウムメチリドの溶液（０，６Ｍ
テトラヒドロフラン溶液３Ｂ、５ｚｆ）を滴下添加した
。 溶液を室温まで昇温させ、１８時間撹拌を続け、その後
、水で希釈した。混合物を酢酸エチルで抽出し、抽出物
を合わせて脱水（Ｎａ２ＳＯ−） した。溶媒を蒸発さ
せ、油状物（４，５０ｇ）として標記化合物を得、これ
を次段階で直接使用した。 実施例１（ｉｉ）の方法に従って（ｉｉｉ）項の生成物
（４，３０ｇ）をＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｏ
１１１）中のＩＨ−１，２，４−トリアゾールナトリウ
ム塩（３，Ｏｙ）で処理し、その後、酢酸エチルを溶出
剤として使用してシリカゲル上で粗生成物をクロマトグ
ラフィー精製し、まず適当なフラクションを合わせて蒸
発後に標記化合物のジアステレオマ一対＾（１，１３ｙ
＞を得た（ｍ、ｐ、１１３〜１１４°、エーテルから）
。 プＵ二−ゴ））ニー」（ｉｉｉ−２（−１）で１−一）
−１二実測値： Ｃ６２，１０； Ｈ４
，９０，Ｎ１６．９６゜Ｃ＝Ｊ＋ｅＦＪ４０の理論値：
Ｃ６１，８１，１１４，８８，Ｎ１６．９６゜酢酸エ
チル／メタノール（２０：１）で更に溶出し、適当なフ
ラクションを合わせて蒸発後に標記化合物のジアステレ
オマ一対Ｂ（１，２５ｙ＞を得た（ｍ、ｐ、１１５〜１
１６°、エーテルから）。 元」した逝」受Ｑ−： 実測値： Ｃ６１，９２，Ｈ４，９５，
Ｎ１６．８７゜Ｃ＋７Ｈ＋ａＦＪ４０の理論値： Ｃ６
１，８１，Ｈ４，８８，Ｎ１６．９６゜ブタン−２−−
ル ジクロロメタン（２５０ｚｆｆｉ）中の２−（２，４−
ジフルオロフェニル）−３〜（ピリジン−４−イル）“
−１−（ＩＨ−１，２，４−）リアゾール−１−イル）
ブタン−２−オール（実施例２がらのジアステレオマ一
対Ｂ） （２０，０ｙ）と８５重量％の３−クロロペル
オキシ安息香酸（１２，３ｇ）との溶液を室温で１８時
間撹拌した。その後、更に３−クロロペルオキシ安息香
酸（２，５ｈ）を加え、２４時間撹拌を続けた。溶液を
蒸発させ、残渣をエーテル中に溶解させた。放置後に形
成された固体をｒ別し、シリカゲル上でクロマトグラフ
ィー精製した。ジクロロメタン／メタノール１０．８８
アンモニア溶液（ｉｏ。 ：４：０．５）テ溶出し、固体（２０，０ｇ）として標
記化合物を得た（＋ａ、ｐ、１９５〜１９８°）。 ジクロロメタン（２５０ｚ１）中の（ｉ）項の生成物（
２０，０ｇ）及びＮ、Ｎ−ジメチルカルバモイルクロリ
ド（６，８０ｇ）の混合物を室温で２．５日間撹拌し、
透明な溶液を得た。トリメチルシリルシアニド（６，３
５ｇ）を加え、更に４８時間撹拌を続けた。次にＮ、Ｎ
−ジメチルカルバモイルクロリド（１，３０ｇ）及びト
リメチルシリルシアニド（１，３０ｇ）を追加し、溶液
を更に３６時間撹拌した。その後、反応物を１０％炭酸
カリウム溶液、ブラインで順次洗い、脱水（ＭｇＳＯ、
） した。溶媒を蒸発させて固体を得、これをエーテル
と共に撹拌し、沢過して標記化合物（１９，ｈ）を得た
（ｍ、ｐ、 １８８〜１８９’）。 反１１１０」： 実測値、 ＣＢｏ、８９； Ｈ４，２４
，Ｎ１９．４４；Ｃ，，１１，５Ｆ２Ｎ５０の理論値：
Ｃ６０，８４，Ｈ４，２５，Ｎ１９．７１゜ブタン−
２−オール ２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−（ピリジン
−２−イル）−１−（ＩＨ−１，２，４−トリアゾール
−１−イル）ブタン−２−オール（実施例１からのジア
ステレオマ一対Ｂ）（１，６０ｇ）と８５重量％の３−
クロロペルオキシ安息香酸（１，６０ｇ）とをジクロロ
メタン（１０１Ｎ）の溶解し、この溶液を室温で３６時
間撹拌し、その後、実施例１５（ｉ）に記載したように
操作し、標記化合物（０，９２ｇ）を得た（ｎ＋、ｐ、
１５！３−１６０°）。 友ｌた１怯ユニ 実測値：Ｃ５９，２７，■４．９６． Ｎ１６．５８゜
Ｃ１ｙｌｊ＋ ６Ｆ Ｊ−０２の理論値：Ｃ５８，９６
； Ｈ４，４５，Ｎ１５．４７゜ジクロロメタン（Ｌｏ
ａｌ）中の（ｉ＞項の生成物（０，９０ｇ）、Ｎ、Ｎ−
ジメチルカルバモイルクロリド（０，８０１？）及びト
リメチルシリルシアニド（ｏ、ｓｏｇ）の混合物を室温
で７日間撹拌し、得られた溶液を蒸発させた。残渣を５
Ｎ塩酸（１０Ｒ１）で処理し、混合物を超音波洛中で０
．０５時間撹拌し、透明な溶液を得た。放置後に形成さ
れた固体を沢別し、アセトン、次いでエーテルで洗い、
乾燥し、塩酸塩（０，２８ｙ）として標記化合物を得た
（ｍ、ｐ、２１９°）（分解を伴う）。 元素分析（％）： 実測値： Ｃ５５，１９； Ｈ４，１０
，Ｎ１８．ＯＯ；Ｃ＋ｓｌｌ＋５Ｆ２ＮｓＯ，ＩＩＣ！
の理論値：ｃｓｓ、ｔｓ； Ｈ４，１２，Ｎ１７．８７
゜酸性ｒ液を０，８８アンモニア溶液で塩基性化（約ｐ
Ｈ８） Ｌ、溶液をジクロロメタンで抽出した。有機抽
出物を脱水（ＭｇＳＯ４） Ｌ、蒸発させた。残渣をエ
ーテルと研和し、濾過し、遊離塩基（０，１３ｙ）とし
て標記化合物を得た（＋、ｐ、１４４〜１４６°）。 反ＬＬ１儲ユニ 実測値二Ｃ６０，８４； Ｈ４，２５； Ｎ１９．７１
；Ｃ＋ｓＨ，Ｆ２Ｎ５０ノ理論値： Ｃ６０，４８，１
１４，１７； Ｎ１９．９０゜火１」１ユ リアゾール−１−イルブタン−２−−ル（ｉ ）２−（
２４−ジフルオロフェニル−３−１−オキシド２−（２
，４−ジフルオロフェニル）−３−（ピリジン−３−イ
ル）−１−（ＩＨ−１，２，４−トリアゾール−１−イ
ル）ブタン−２−オール（実施例１４からのジアステレ
オマ一対Ｂ）（ｔ 、ｏｏｇ）と８５重量％の３−クロ
ロペルオキシ安息香酸（１，３０ｙ）とをジクロロメタ
ン（２０ｔｊり中に溶解させ、この溶液を室温で１８時
間撹拌し、その後、蒸発させた。残渣をエーテルと共に
撹拌し、固体をｒ別し、乾ｋ シテｊＭ記化合ｍ （０
，９３ｙ） ヲ得り（ｍ、ｐ−１９０〜１９３°）。 ジクロロメタン（１０ｚｆ）中の（ｉ）項の生成物（０
，９３２）及びＮ、Ｎ−ジメチルカルバモイルクロリド
（０，４０ＦＩ）の混合物を室温で一晩撹拌した。トリ
メチルシリルシアニド（０，４ｈ）を加え、更に６０時
間撹拌を続けた。溶液を１０％炭酸ナトリウム溶液で洗
い、水層を分離し、ジクロロメタンで洗った。有機層を
合わせて脱水（ＭｇＳＯ４） Ｌ、蒸発させた。ヘキサ
ン／イソプロパツール（４：ｌ）を溶出剤として使用し
てシリカゲル上で残渣をクロマトグラフィー精製し、２
−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−（２−シアノ
ピリジン−５−イル）−１−（１８−１，２，４−トリ
アゾール−１−イル）ブタン−２−オール（０，１８ｆ
Ｉ）を得た（ｍ、ｐ、１３６〜１４１″″）。 元、 ％： 実測値： Ｃ６０，８９： １１４．５
９． Ｎ１９．４７゜Ｃｌ−Ｈｌ５Ｆ２Ｎ５０の理論値
： Ｃ６０，８４，Ｈ４，２５，Ｎ１９．７１゜Ｎ、Ｍ
、Ｒ，（３００ＭＨｚ δ（ＣＤＣＩ−）＝１．１７（ｄ、 ３Ｈ，Ｊ＝７．１
１ｔＺ、 ＣＩ（３）、３．４７（ｑ、 ＩＨ，Ｊ＝７
．１ｆｌｚ、 ＣＨＣＨａ）、３．８１及び４．８５（
ｄ、 ＩＩｌ。 Ｊ＝ １３．８ｔｌｚ、 ＣＨ２）、５．１９（ｓ、
ＩＨ，ＯＨ）、６．８１（ｍ。 ２Ｈ，Ｈ，、、、）、７．４７（ｍ、 ＩＨ，Ｈ，、
、、、）、７．７５（ｄ、 ＩＨ。 Ｊ＝８Ｈｚ、ピリジンＨ−３）、７．７６及び７．７９
（ｓ、 ＩＩｌ、 ）リアゾールＨ）、８．１０（ｍ、
ＬＨ，ビリジント４）、８．８０（ｄ、 ＩＨ，Ｊ＝
１．８Ｈｚ、ピリジンＨ−６）ｐ、ｐ、ｍ、。 同一の溶媒混合物を使用して更に溶出し、適当なフラク
ションを合わせて蒸発後に２−（２，４−ジフルオロフ
ェニル）−３−（２−シアノピリジン−３−イル）−１
−（ＩＨ−１，２，４−）リアゾール−１−イル）ブタ
ン−２−オール（０，２３ｇ）を得た（ｍ、ｐ、１８０
〜１８２°）。 庭ｌた１艙ユニ 実測値： Ｃ６０，８５，Ｈ４，３３，
Ｎ１９．５１゜ＣＩｓＨ＋５ＦｚＮｓＯの理論値： Ｃ
６０，８４，Ｈ４，２５，Ｎ１９．７１゜Ｎ、Ｍ、Ｒ，
３００ＭＨｚ δ（ＣＤＣｌｚ）＝１．１７（ｄ、 ３Ｈ，Ｊ＝７．０
）＋２． ＣＨ３）、３．８２及び５．１７（ｄ、 １
８． Ｊ＝ １３．８１１２． Ｃｌ２）、４．０５（
ｑ、 ＩＨ。 Ｊ＝７．０Ｈｚ、 Ｃ１（ＣＨ：＋）、５．２１（ｓ、
ＩＩＩ、 Ｈ）、６．８２（ｍ。 ２Ｈ，Ｈ，、、、）、７．４６（ｍ、 ＩＨ，Ｈ，、、
、）、７．６０（ｍ、 ＩＩ。 ピリジンｌト５）、７．７６及び７．８３（ｓ、 ＩＩ
Ｉ、 トリアゾールＨ）、８．３２（ｕ＋ 、 ＩＩ
Ｉ 、ピリジンＨ−４）、８．６８（ｍ、 ＩＨ。 ピリジンＩｆ−６）ｐ、ｐ、ｍ、。 トリアゾール−１−イルブタン−２−−ル２−（２，４
−ジフルオロフェニル）−３−（ピリミジン−４−イル
）−１−（１１（−１，２，４−）リアゾール−１−イ
ル）ブタン−２−オール（実施例３からのジアステレオ
マ一対Ｂ）（３，３１ｇ）と８５重量％の３−クロロペ
ルオキシ安息香酸（２，０３ｇ）とをジクロロメタン（
２０Ｊｌｌり中に溶解させ、この溶液を室温で４８時間
撹拌した。８５重量％の３−クロロペルオキシ安息香酸
を更に２．０３．加え、更に１８時間撹拌を続けた。実
施例１５（ｉ ）に記載したように操作し、標記化合物
（０，８０ｇ）を得た（ｍ、ｐ、１５７〜１６０’）
。 ジクロロメタン（１０ｉｊり中の（ｉ＞項の生成物（０
，８０１Ｆ）とＮ、Ｎ−ジメチルカルバモイルクロリド
（０，５０ｇ）との混合物を室温で２時間撹拌した。ト
リメチルシリルシアニド（０，５０ｙ）を加え、更に６
日間撹拌を続けた。溶液を蒸発させ、残渣をシリカゲル
上でクロマトグラフィー精製した。ジクロロメタン／メ
タノール（１００：１）で溶出し、生成物をシリカゲル
上で再度クロマトグラフィー精製した。エーテルで溶出
を開始し、６容量％までのメタノールを加えることによ
り溶出剤の極性を徐々に増加した。 初期生成物を含有するフラクションを合わせて蒸発させ
、２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−（６−ジ
アノビリミジン−４−イル）−１−（ＩＨ−１，２，４
−）リアゾール−１−イル）ブタン−２−オール（３０
肩ｇ）を得た（輸、ｐ。 １４８〜１４９”）。 Ｎ’、Ｍ、Ｒ，３００ＭＨｚ δ（ＣＤＣｌ２）＝ １．１６（ｄ、 ３１１． Ｊ＝
、７．１７Ｈｚ、 Ｃ１，）、３．７７（ｑ、 ＩＨ，
Ｊ＝７．１７Ｈｚ、 ＣＨＧＨｚ）、４．０９及び４．
８８（ｄ。 ＩＨ，Ｊ＝ １４．１５１１２． ＣＨ２）、５．７４
（ｓ、 ＬＨ，ＯＨ）、６．８５（ｍ、 ２ＦＩ、 ）
１．、、、）、７．５５（ｎ＋、 ＩＨ，Ｈ，ｒ、、）
、７．６９及び７．８７（ｓ、 ＩＨ，）リアゾールＨ
）、７．８９（ｃｌ、 ＩＨ，Ｊ＝ＩＨｚ 、ピリミジ
ント５）、９．２４（ｄ、 ＩＨ，Ｊ＝ ＩＨｚ、ピリ
ミジンＨ−２）ｐ、ｐ、ｍ、。 更に溶出し、適当なフラクションを合わせて蒸発後、２
−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−（２−シアノ
ピリミジン−４−イル）−１−（ＩＨ−１，２，４−）
リアゾール−１−イル）ブタン−２−オール（２０３Ｂ
）を得た（ｍ、ｐ、１５５〜１５７″′）。 友ｆｌ＝３ＪＬ郡±： 実測値： Ｃ５７，３０，Ｈ３，９６，
Ｎ２３．５９゜Ｃ，、ｌ＋、４Ｆ２Ｎ、０の理論値：
Ｃ５７，３６，１１３，９７，Ｎ２３．３６゜ＬＬＬｄ
蚊１江 δ（ＣＤＣＩｓ）＝１．１７（ｄ、 ３Ｈ，Ｊ＝７．１
６Ｈ２，Ｃ）１３）、３，７３（ｑ、 ｉｌｌ、 Ｊ＝
７．１６１１ｚ、 Ｃ１１ＣＨ１）、３．９９及び４．
９９（ｄ。 ｉｌｌ、 Ｊ＝ １４．２１１ｚ、 Ｃ１１ｚ）、５．
３９（ｓ、 ＩＩＩ、 ＯＨ）、６．８２（＋ｎ、 ２
Ｈ，Ｈ−ｒ、−）、７．５１’（ｎ＋、 ＩＨ，Ｈ，ｒ
、−）、７．７１及び７．８８（ｓ、 ＩＩＩ、 トリ
アゾール■）、７．７７（ｄ、 ＩＩＩ、 Ｊ＝５．３
１１ｚ、ピリミジンＨ−５）、８．８４（ｄ、 ｉｌｌ
、 Ｊ＝５．３１１ｚ。 ピリミジントロ）ｐ、ｐ、ｍ、。 及１１け ２−２４−ジフルオロフェニル−３−２−エト シ ル
ボニルアミノビリジンー４−イル−１−ＩＨ−１２４−
）リアゾール−１−イルブタン−２−オールメタノール
（５０ｚｆ）中の２−（２，４−ジフルオロフェニル）
−３−（２−シアノピリジン−４−イル）−１−（ＩＨ
−１，２゜４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−
オール（実施例１５参照）（５，０ｙ）の懸濁液を塩化
水素ガスで飽和し、還流下に２時間加熱し、室温で１８
時間放置した。 溶液を蒸発させ、残渣を箱型炭酸ナトリウム溶液で塩基
性化した。混合物をジクロロメタンで数回抽出し、抽出
物を合わせて脱水（ＭｇＳＯｎ）Ｌ、蒸発させた。残渣
を酢酸メチルから結晶させ、標記化合物（４，９０ｇ）
を得た（＋ａ、ｐ、１８２〜１８３°）。 （ｉ）項の生成物（３，８０ｇ＞とヒドラジンヒドラ−
） （６，０ｚ１）とをインプロパツール（２０ｍｌ）
中に溶解させ、この溶液を還流下に２．５時間加熱し、
その後、蒸発させた。残渣に水を加え、混合物をジクロ
ロメタンで数回抽出した。抽出物を合わせてブラインで
洗い、脱水（ＭｇＳＯ４） シた。溶媒を蒸発させ、非
晶質泡状の標記化合物（３，３０ｇ）を得、これを次段
階で直接使用した。 （ｉｉ）項の生成物（１，４ｈ＞を６Ｎ塩酸中に溶解さ
せ、溶液をＯｏに冷却した。水（２ｚｆｆｉ）中の亜硝
酸ナトリウム（０，２７６ｇ）の溶液を撹拌下に滴下添
加し、撹拌を１時間続けた。溶液を次に重炭酸ナトリウ
ム溶液で塩基性化し、形成された混合物をジクロロメタ
ンで数回抽出した。有機抽出物を合わせて脱水（ＭｇＳ
Ｏ＜） Ｌ、蒸発させた。残渣をエタノール（５０ｊ＋
４り中に溶解させ、溶液を還流下に２．５時間加熱し、
その後、蒸発させた。残渣をエーテルから結晶させ、標
記化合物（１，１２ｇ）を得た（ｎ＋、ｐ、１７７〜１
７９°）。 反ｌた」０ユニ 実測値： Ｃ５７，９０； Ｈ５，２５
，Ｎ１６．８１゜Ｃ２゜Ｈ２１Ｆ２Ｎ５０．理論値 Ｃ
５７，５５，Ｈ５，０７，Ｎ１６．７８゜Ｘ羞」■立 ブタン−２−−ル ４０％水酸化ナトリウム溶液（２，０ｘｌ）を含有する
エタノール（３０ｚ１）中に実施例１９の生成物（０，
８０ｇ）を溶解させ、この溶液を還流下で２時間加熱し
、その後、蒸発させた。残渣に水を加え、混合物を酢酸
エチルで数回抽出した。有機抽出物を合わせて脱水（Ｍ
ｇＳＯ、） Ｌ、蒸発させ、ガムを得た。ガムをエーテ
ル中に溶解させ、放置後、標記化合物（０，４５ｇ）が
結晶した（１８２〜１８５°）。 反ＬＬ光稔ユニ 実測値、 Ｃ５９，３４，ｌ（５，０３
，Ｎ１９．９２゜Ｃ，、Ｈ，、Ｆ２Ｎ５０の理論値：
Ｃ５９，１３，Ｃ４，９６，Ｎ２０．２８゜リアゾール
−１−イルブタン−２−−ル（ｉ）２−２４−ジフルオ
ロフェニル−３−２−メトキシ実施例１９（ｉ ）の方
法に従って塩化水素の存在下で２−（２，４−ジフルオ
ロフェニル）−３−（２−シアノピリジン−５−イル）
−１１１ト１，２．４−トリアゾール−１−イル）ブタ
ン−２−オール（実施例１７参照）（１，０ｇ＞をメタ
ノール（２０ｚｌ）で処理し、ガム（０，７５ｇ）とし
て標記化合物を得、これを次段階で直接使用した。 実施例１９（ｉｉ）の方法に従って（ｉ）項の生成物（
０，７５ｇ）をインプロパツール（２，０ｘ１）中のヒ
ドラジン水和物（２，０ｔｌ）で処理し、非晶質泡状物
として標記化合物（０，３６ｙ）を得、これを次段階で
直接使用した。 （ｉｉｉ）２−２４−ジフル ロフェニルー３−２−エ
ト ジカルボニルアミノピリジン−５−イル）−１−（
ｉｉｉ−１，２，４実施例１９（ｉｉｉ）の方法に従っ
て（ｉｉ）項の生成物（０，３６ｙ）を亜硝酸で処理し
、その後、形成されたエタノール中のアジ化物中間生成
物を加熱することにより粗生成物を得、これをシリカゲ
ル上でクロマトグラフィー精製した。酢酸エチルで溶出
し、適当なフラクションを合わせて蒸発後に固体を得、
これを酢酸エチル／エーテルから結晶させ、標記化合物
（０，１２ｉｒ）を得た（ｎ、ｐ、１８７〜１６８°）
。 疋呈上Ｊ口５上： 実測値、 Ｃ５７，８１； Ｎ５．ＯＯ
； Ｎ１６．４６；Ｃ２゜Ｈｚ＋ＦｚＮ、Ｏｉの理論値
：Ｃ５７，５５； Ｎ５．０７； Ｎ１６．７８゜ブタ
ン−２−オール ５０％水酸化カリウム水溶液（４滴）を含有するインプ
ロパツール（４ｚｆ）中の実施例２１の生成物（７０ａ
＋ｇ）の溶液を還流下に４時間加熱し、その後、蒸発さ
せた。残渣に水を加え、混合物を酢酸エチルで数回抽出
した。有機抽出物を合わせて水洗及び脱水（ＭｇＳＯ＜
） した。溶媒を蒸発させ、非晶質泡状物（４９ｚｙ）
として標記化合物を得た。 Ｎ、Ｍ、Ｒ，（３００ＭＨｚ） δ（ＣＤＣＩ＝）”＝１．０６（ｄ、 ３Ｂ、 Ｊ＝７
．１２ｔｌｚ、 ＣＨ３）、３．２３（ｑ、 ＩＩＩ、
Ｊ＝ ７．１２１１２． Ｃ１１ＣＩｈ）、３．９３
及び４．７７（ｄ。 ｉｌｌ、 Ｊ＝ １４．２１１ｚ、 Ｃ１１２）、４．
６３（広いＳ、２＋１． Ｎｉ１２）、６．５４（ｄ、
ｉｆｆ、 Ｊ＝８．５１１ｚ、ピリジンＨ−３）、６
．７５（ｍ。 ２＋１．１１．、、、）、７．４５（ｍ、 ｉｌｌ、
Ｈ，、、、）、約７．７０（ｍ、 ｉｌｌ。 ピリジンＨ−４）、７．７１及び７．７６（ｓ、 ＩＨ
，）リアゾールＨ）、８．０４（ｓ、 ＬＨ，とリジン
Ｈ−６）ｐ、ｐ、ｍ、。 イルブタン−２−−ル （ｉ）２−アセトキシ−２°、４゛−ジフルオロアセト
フェノン 酢酸（５０ｍＮ）中の２−クロロ−２′、４°−ジフル
オロアセトフェノン（１９，０ｙ）及び無水酢酸ナトリ
ウム（１６，４ｙ）の溶液を還流下に４時間加熱し、そ
の後、蒸発させた。残渣を酢酸エチルと水量に分配した
。 有機層を分離し、重炭酸ナトリウム溶液で洗い、脱水（
Ｎａｚｓｏ＜） した。溶媒を蒸発させて油状物を得、
ヘキサンと研和した。得られた固体を沢別し、ヘキサン
で洗い、乾燥して標記化合物（１６，２ｇ）を得た（ｍ
、ｐ、５４〜５６°）。 乾燥テトラヒドロフラン（４００ｚｆ）中のジイソプロ
ピルアミン（３０，３１？）の溶液を、実施例３の方法
に従ってｎ−ブチルリチウム（１，６Ｍヘキサン溶液１
８８ｍ１）、４−エチルピリミジン（３２，４ｇ）で順
次処理した。 乾燥テトラヒドロフラン（４００ｚＮ）中の（ｉ）項の
生成物（６４，０ｆＩ＞の溶液を撹拌下に−４０〜−５
０°で０．５８時間かけて加えた。次に酢酸（３０ｚｆ
ｆｉ）を加え、溶液を室温になるまで放置した。エーテ
ル（１０００ａＦり及び水（１０００ｚｆ）を加え、混
合物を振蕩した。有＃Ｒ層を分離し、ブラインで洗い、
脱水（ＭｇＳＯ＝）した。 溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲル上でクロマトグラフ
ィー精製した。エーテル／ヘキサン（１：４）で溶出し
、まず出発物質のケトンを得た。更にエーテル／ヘキサ
ン（１：１）で溶出し、純粋なエーテルが使用されるよ
うになるまでヘキサンの割合を徐々に減少させ、標記化
合物の（±）Ｍ保体混合物と鏡像体の（２Ｒ，３Ｒ）−
及び（２Ｓ、３Ｓ）−ジアステレオマ一対とから構成さ
れる半固体を得た。透明な溶液が得られるまでエーテル
を加え、次にヘキサン（２０容量％）を加えた。混合物
を冷却し、形成された固体を炉別し、ヘキサンで洗い、
乾燥して標記化合物のく±）−鏡像体混合物（２３，３
ｙ）を得た（ｍ、ｐ。 １０２〜１０３．５’）。 元１徴り近工笈工： 実測値： Ｃ５９，６８； ｌ（５，０
９； Ｎ８．５５；Ｃ＋ ａＨ４ｓＦＪｌｚｏ：＋の理
論値：Ｃ５９，６２； １１５．００； Ｎ８．６９゜
メタノール（８０ｚ＆’）中の（ｉｉ）項の生成物（２
３，：ｈ）の溶液に、２Ｎ水酸化ナトリウム溶液（４０
ｚＮ）を撹拌下に０．２５時間かけて加え、撹拌を更に
０．２５時間続けた。水（１５０１１１）を加え、混合
物を冷却した。固体をＰ別し、水洗及び乾燥して標記化
合物（１７，４２）を得た（Ｌｐ、１４８．５〜！５０
．５°）。 尺１」」ＬσＧ−二 実測値： Ｃ５９，８０，Ｎ５．０９．
Ｎ１０．１２゜ｃ、 ４Ｈ，、Ｆ２Ｎ２０２（１７）
ＴＷ理論値Ｃ６０，００； ！１５．０４； Ｎ１０
．０Ｏ０（ｉｖ） −２Ｒ３Ｓ ４−２４−ジフル
ロフェニル）−３−ピ１ ミジン−４−イルブタン−
１２−ジ −ル乾燥ジクロロメタン（５０ｚ１）中に（
ｉｉｉ）項の生成物（１６，７ｙ）とピリジン（８，７
ｉ＋４）とを溶解させ、水冷し、この溶液に＜５）−Ｎ
−（）リフルオロアセチル）プロピルクロリド（１，Ｏ
Ｍジクロロメタン溶１７２ｚｆ）を０．５時間かけて滴
下添加した。溶液を０．５時間撹拌し、その後、ジクロ
ロメタンを蒸発させた。酢酸エチルと水とを加え、混合
物を２Ｎ塩酸でｐ１１３に酸性化した。有機層を分離し
、０．ＩＮ塩酸及び水で順次洗い、その後、脱水（Ｎａ
ｚＳ０４） した、溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲル
上でクロマトグラフィー精製し外、カラムをヘキサン／
エーテル／ジエチルアミン（６５：３０：５）で溶出し
、初期生成物を含有するフラクションを合わせて蒸発さ
せた。残渣をジイソプロピルエーテルから結晶させ、標
記（２Ｒ，３Ｓ）−鏡像体の（Ｓ）−Ｎ−（トリフルオ
ロアセチル）プロリルエステル（４，７８ｙ）を得た（
ｍ、ｐ、９１〜９２．５°）。 カラムを更に溶出し、（Ｓ）−Ｎ−（）リフルオロアセ
チル）プロリルエステルとして（２Ｒ，３Ｓ）−及び（
２ｓ。 ３Ｒ）−鏡像体の両方の混合物を含むフラクションを得
た。適当なフラクションを合わせて蒸発させ、この残渣
を上記結晶化からの母液の蒸発により得られた残渣と合
わせた。混合物を合わせて少量のジイソプロピルエーテ
ル中に溶解させ、溶液に純粋な（２Ｒ，３Ｓ）−生成物
の結晶を接種し、４時間冷却した。沢過すると、（Ｓ）
−Ｎ−（）リフルオロアセチル）プロリルエステルとし
て更に１．９０ｇの純粋な（２１１，３Ｓ）−鏡像体が
得られた。 この生成物の絶対立体化学構造をＸ線結晶解析法により
確認した。 標記化合物（６，ｈ）の上記エステルをメタノール（２
８ｚＺ）中に溶解させ、２Ｎ水酸化ナトリウム溶液（１
４１１）を加えた。０．２５時間後、水（１００ｚ１）
を加え、混合物を１時間水冷した。固体を炉別し、水洗
し、乾燥して標記化合物（２，５０２）を得た（ｍ、ｐ
、１４７．５〜１４８．５°）。 元」Ｌ矩逝バ】Ｄ−： 実測値： Ｃ５９，９４，１１５，１６
，Ｎ９．９７゜Ｃ１Ｈ１４Ｆ２Ｎ２０□の理論値：Ｃ６
０，ＯＯ； １１５．０４． Ｎ１０．ＯＯ。 乾燥テトラヒドロフラン（３０ｔｊり中に（ｉＶ）項の
生成物（２，３５ｇ）とジインプロピルエチルアミン（
２，３８３）とを溶解させ、この溶液を−１０〜−２０
’で撹拌しながら乾燥窒素雰囲気下でメタンスルホニル
クロリド（１，１５ｇ）を加えた。溶液を同一温度で１
時間撹拌し、その後、無水炭酸カリウム（７，０ｙ＞及
び乾燥Ｎ 、 Ｎ−ジメチルホルムアミド（２５ｘｆｆ
ｉ）を加えた。混合物を室温で１．５時間撹拌し、その
後、水とエーテル間に分配した。有機層を分離し、水洗
し、脱水（Ｎａ２ＳＯ，）ｊ、た。溶媒を蒸発させて油
状物を得、これをすぐにメタノール（５０ａ１）中に溶
解させた。 ＩＨ−１，２，４−）リアゾール（６，０ｇ）及び無水
炭酸カリウム（６，０ｇ）を加え、混合物を４０時間撹
拌しながら６０°に加熱し、その後、蒸発させた。残渣
を酢酸エチル／エーテル（１：１）と水量に分配し、有
機層を分離し、水洗し、その後、脱水（Ｎａ２Ｓ０４）
した。 溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲル上でクロマトグラフ
ィー精製した。まず酢酸エチルで溶出し、不純物を含有
するフラクションを得、更に酢酸エチル／メタノール（
２０：１）で溶出し、適当なフラクションを合わせて蒸
発後に標記化合物（０，８７ｇ）を得た（ｎ＋、ｐ、５
５〜５８°、［α］♂−６５．１°（メタノール中０．
５５％））。 Ｎ、Ｍ、Ｒ，３００ＭＨｚ δ（ＣＤＣ１，）＝ １．１３（む３Ｈ，Ｊ＝７．１２
ｔｌｚ、 ＣＨ３）、３．６８（ｑ、 ＩＩＩ、 Ｊ＝
７．１２Ｈ２，Ｃ１１ＣＨ３）、４，１６及び４．７
８（ｄ。 ｉｌｌ、 Ｊ＝ １４．１Ｈｚ、 Ｃ１１２＞、６．６
０（ｓ、 ＩＨ，０ｌｌ）、６．８２（ｍ。 ２１１、 Ｈ，、、、）、７．４４（ｄ、 ｌｆｌ、
Ｊ＝ ５．０Ｈｚ、ピリミジン１ト５）、７．５７（ｍ
、 ｉｌｌ、 Ｉｔ、、、、）、７．６１及び７．９６
（ｓ。 ＩＨ，トリアゾールＨ）、８．７７（ｄ、 ＩＩＩ、
Ｊ＝５．０Ｈｚ、ピリミジントロ）、９．１７（ｓ、
ｌｆｌ、ピリミジント２）ｐ、ｐ。 ｍ、。 上記実施例でジアステレオマ一対Ｂが単離される場合、
このジアステレオマ一対Ｂは（２Ｒ，３Ｓ）及び（２Ｓ
、３Ｒ）ジアステレオマーの混合物であると考えられる
。
Claims (19)
- （１）式： ▲数式、化学式、表等があります▼・・・（ I ） ［式中、ＲはそれぞれハロおよびＣＦ＿３から独立して
選択された１〜３個の置換基で置換されていることのあ
るフェニルであり； Ｒ＾１はＣ＿１〜Ｃ＿４のアルキルであり；Ｒ＾２はＨ
またはＣ＿１〜Ｃ＿４のアルキルであり； “Ｈｅｔ”は隣接する炭素原子に環構成炭素原子の位置
で接続している、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジ
ニル、ピラジニル及びトリアジニルの中から選択される
基であって、Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルキル、Ｃ＿１〜Ｃ＿４
アルコキシ、ハロ、ＣＦ＿３、ＣＮ、ＮＯ＿２、ＮＨ＿
２、−ＮＨ（Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルカノイル）または−Ｎ
ＨＣＯ＿２（Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルキル）の何れかで置換
されていることがある］；で表される化合物、または薬
学的に容認し得るその塩。 - （２）“Ｈｅｔ”がピリジニル、ピリダジニル、ピリミ
ジニル、ピラジニル及びトリアジニルから選択され、該
“Ｈｅｔ”がＣ＿１〜Ｃ＿４アルキル、Ｃ＿１〜Ｃ＿４
アルコキシ、ハロ、ＣＦ＿３、ＮＯ＿２、ＮＨ＿２また
は−ＮＨ（Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルカノイル）で置換されて
いることがある請求項１に記載の式（ I ）の化合物。 - （３）“Ｈｅｔ”がピリジニル、ピリダジニル、ピリミ
ジニル、ピラジニル及びトリアジニルから選択され、何
れの場合にもそれぞれＣ＿１〜Ｃ＿４アルキル、Ｃ＿１
〜Ｃ＿４、アルコキシ、ハロ、ＣＦ＿３、ＣＮ、ＮＯ＿
２、ＮＨ＿２、−ＮＨ（Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルカノイル）
及び−ＮＨＣＯ＿２（Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルキル）から独
立に選択される１個または２個の置換基によって置換さ
れることのある請求項１に記載の式（ I ）の化合物。 - （４）“Ｈｅｔ”がピリジニル、ピリダジニル、ピリミ
ジニル及びピラジニルから選択され、何れの場合にもそ
れぞれＣ＿１〜Ｃ＿４アルキル、Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルコ
キシ、ハロ、ＣＦ＿３、ＣＮ、ＮＨ＿２、−ＮＨ（Ｃ＿
１〜Ｃ＿４アルカノイル）及び−ＮＨＣＯ＿２（Ｃ＿１
〜Ｃ＿４アルキル）から独立して選択される１個または
２個の置換基によって置換されることのある請求項３に
記載の式（ I ）の化合物。 - （５）“Ｈｅｔ”がピリジニル、ピリダジニル、ピリミ
ジニル及びピラジニルから選択され、何れの場合にもＣ
Ｎ、ＮＨ＿２または−ＮＨＣＯ＿２（Ｃ＿１〜Ｃ＿４ア
ルキル）の１個の置換基によって置換されることのある
請求項４に記載の式（ I ）の化合物。 - （６）“Ｈｅｔ”が２−ピリジニルまたは４−ピリジニ
ルまたは４−ピリミジニルである請求項１〜５の何れか
に記載の式（ I ）の化合物。 - （７）Ｒが１〜３個のハロ置換基によって置換されてい
るフェニル基である請求項１〜６の何れかに記載の式（
I ）化合物。 - （８）Ｒが１個または２個のハロ置換基で置換されてい
る請求項７に記載の式（ I ）の化合物。 - （９）Ｒが２，４−ジフルオロフェニル、２，４−ジク
ロロフェニル、２−フルオロフェニル、２−クロロフェ
ニルの何れかである請求項８に記載の式（ I ）の化合
物。 - （１０）Ｒが２，４−ジフルオロフェニルである請求項
９に記載の式（ I ）の化合物。 - （１１）Ｒ＾１がメチルであり、Ｒ＾２がＨまたはメチ
ルである請求項１〜１０の何れかに記載の式（ I ）の
化合物。 - （１２）Ｒ＾１がメチルであり、Ｒ＾２がＨである請求
項１１に記載の式（ I ）の化合物。 - （１３）２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−（
ピリジン−２−イル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリ
アゾール−１−イル）ブタン−２−オル、 ２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−（ピリジン
−４−イル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール
−１−イル）ブタン−２−オル、 ２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−（ピリミジ
ン−４−イル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾー
ル−１−イル）ブタン−２−オルの何れか、または薬学
的に容認し得るその塩。 - （１４）Ｒ＾２がＨであり、（２Ｒ、３Ｓ）の構成、す
なわち▲数式、化学式、表等があります▼ を有する請求項１〜１３の何れかに記載の式（ I ）の
化合物。 - （１５）上記請求項の何れかに記載の式（ I ）の化合
物または薬学的に容認し得るその塩の他に、薬学的に容
認し得る希釈剤または担体を含んで成る医薬組成物。 - （１６）医薬として使用する請求項１〜１４の何れかに
記載の式（ I ）の化合物または薬学的に容認し得るそ
の塩、あるいは請求項１５に記載のその組成物。 - （１７）請求項１〜１４の何れかに記載の式（ I ）の
化合物または薬学的に容認し得るその塩、あるいは請求
項１５に記載のその組成物の抗真菌剤製造への使用。 - （１８）式： ▲数式、化学式、表等があります▼・・・［ I Ａ］ ［式中、Ｒ、Ｒ＾１、Ｒ＾２は請求項１に定義した通り
であり、“Ｈｅｔ＾１”はピリジニル、ピリダジニル、
ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニルの何れかの基
であって、該“Ｈｅｔ＾１”はＣ＿１〜Ｃ＿４アルキル
、Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルコキシ、ハロ、ＣＦ＿３、ＣＮま
たはＮＯ＿２によって置換されていることがあり、Ｙは
開裂性の基である］ ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） ▲数式、化学式、表等があります▼（VI） ▲数式、化学式、表等があります▼（IX）または ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｘ） で表される化合物。 - （１９）Ｙがクロロ、ブロモまたはＣ＿１〜Ｃ＿４アル
カンスルホニルオキシの何れかである請求項１８に記載
の式（VI）の化合物。
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