DD285600A5

DD285600A5 - Verfahren zur herstellung von carbonsaeureverbindungen

Info

Publication number: DD285600A5
Application number: DD89334039A
Authority: DD
Inventors: William T Han; John J Wright
Original assignee: ��`��@��k��
Priority date: 1988-02-18
Filing date: 1989-02-17
Publication date: 1990-12-19
Also published as: SE8900565D0; ES2017810A6; LU87456A1; IT8919474A0; NO172439C; DD285603A5; PT89748B; GB2216121B; SE9300595A0; JPH115791A; FI890725A0; HU209905B; NO890661L; EG19217A; CN1036013A; NO890661D0; FI890725A7; JP2922887B2; CA1340430C; HK47596A

Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Carbonsaeureverbindungen der Formel * die im wesentlichen in * vorliegen, wobei in obiger Formel R7 und R8 jeweils unabhaengig voneinander fuer ein Wasserstoffatom, eine C1-C6-Alkyl- oder Phenylgruppe stehen, welche gegebenenfalls durch eine oder zwei C1-C4-Alkylgruppen, Halogenatome, C1-C4-Alkoxy- oder Trifluormethylgruppen substituiert ist; R9 und R10 jeweils fuer eine C1-C4-Alkylgruppe stehen, oder R9 und R10 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an welches sie gebunden sind, eine Cyclopentyl-, Cyclohexyl- oder Cycloheptylgruppe bedeuten; und n fuer Null oder 1 steht. Diese Verbindungen sind als Zwischenprodukte zur Herstellung antihypercholesterinaemischer Mittel brauchbar. Formel (IX){Verfahren; Herstellung; Zwischenprodukte fuer Tetrazol-Verbindungen; Enantiomere; Diastereomere; Hypercholesterinaemie; Hyperlipoproteinaemie; Atherosklerose; HMG-CoA-Reduktase Inhibitor; therapische Verwendung}

Description

M/30

Verfahren zur Herstellung von Carbonsäureverbindungen

Anwendungsgebiet der Erfindung

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Carbonsäureverbindungen, die Zwischenprodukte für antihypercholesterinämische Tetrazol-Verbindungen darstellen.

Charakteristik des bekannten Standes der Technik

Aus der DE-OS 38 05 801 sind antihypercholesterinämisch wirksame Verbindungen der allgemeinen Formel A.

(A)

bekannt, worin unter anderem

2 8 S ο r,

la

A 7 _MA_M

tet für Jf^ H-R oder N N steht,

I\

η für eine ganze Zahl von 0 bis 2 einschließlich steht, und

A für X OH O

steht,

Diese Verbindungen werden hergestellt, indem man einen Aldehyd der Formel B

^R*-fc y

tet

CHO <!'

mit einem entsprechenden Wittig-Reagens umsetzt, mit dem Dianion des Acetessigesters behandelt und anschließend reduziert. Nach basischer Hydrolyse der- Estergruppe erhält man das Endprodukt in der Form der freien Carbonsäure, die man gegebenenfalls zum Lacton cyclisiert.

Die DE-OS 38 05 789 beschreibt ein Verfahren zur Herstellung des oben angegebenen Aldehyds sowie weiterer Zwischenprodukte der allgemeinen Formel C

Ib

-CH,

(C)

15 20

worin, unter anderen

B für ein Wasserstoffatom, für einen j^g carbonylrest, für CH₂Y oder für CH₃Z steht»

Y ein Wasserstoffatom, einen Hydroxylrest oder X bedeutet;

Z -P-(OR¹⁰), oder —P—R¹¹ β

bedeutet;

hierbei wird eine Verbindung der allgemeinen Formel:

mit dem Anion einer Verbindung der allgemeinen Formel:

35

2 8 S 6 0

lc

zu einer Verbindung umgesetzt, aus der man anschließend die Zwischenprodukte der Formeln B oder C erzeugt. 10

Ziel der Erfindung

Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung von Zwischenprodukten für die Herstellung antihypercholesterinämisch wirksamer Tetrazol-Verbindungen.

Darlegung des Wesens der Erfindung

Der vorliegenden Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein Verfahren zur Herstellung neuartiger Zwischenprodukte für die Herstellung antihypercholesterinämisch wirksamer Tetrazol-Verbindungen bereitzustellen.

15

2 8 S 6 O O

ld

Die vorliegende Erfindung stellt neue Zwischenprodukte und Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formeln

zur Verfügung, die im wesentlichen in cis-Form vorliegen, wobei in obigen Formeln R , R und R die nachfolgend aufgeführten Bedeutungen haben; die Verbindungen werden für die Herstellung von Inhibitoren der 3-Hydroxy-3> methylglutaryl-Coenzym-A-(HMG-CoA)-Reduktase verwendet und können bei der Behandlung von Hypercholesterinämie, Hyperlipoproteinämie und Atherosklerose eingesetzt werden. Die vorliegende Erfindung stellt auch einfache und geeignete stereospezifische Verfahren zur Herstellung von Inhibitoren der HMG-CoA-Reduktase und bestimmter chiraler Zwischenprodukte davon zur Verfügung.

Die vorliegende Erfindung stellt Zwischenprodukte zur Verfügung_t welche für die Herstellung vo.i antihypercholesterinämischer Mittel verwendet werden; die

35

Zwischenprodukte besitzen die Formeln

iV Ji¹⁰

lila

UIb

Sie liegen im wesentlichen in cis-Form vor, wobei in den

10 obigen Formeln

9 10 R und R jeweils für eine C₁-C.-Alkylgruppe stehen,

9 10

oder R und R zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an welches sie gefunden sind, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl bedeuten;

und R¹²

für Wasserstoff, eine C.-C.-Alkylgruppe oder ein Metallkation steht.

Die vorliegende Erfindung stellt auch Zwischenprodukte und Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formeln IUa und IHb und Zwischenprodukte und Verfahren zur Herstellung antihypercholesterinämischer Verbindungen der Formeln

II

35 zur Verfügung, worin

2 8 5 6 O 0

-3-

1 4 R und R jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff,

Halogen, eine C.-C.-Alkyl-, eine C.-C.-Alkoxy-

gruppe oder für Trifluormethyl stehen; R², R³, R⁵ und R jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff,

Halogen, eine C.-C.-Alkyl- oder eine C.-C.-

Alkoxygriippe stehen; und

R für Wass rstoff, eine hydrolysierbare Estergruppe oder ein Kation unter Bildung eines

nicht-toxischen pharmazeutisch verträglichen

Salzes steht.

Die in der Beschreibung und den Ansprüchen verwendeten Ausdrücke "C₁-C₄-A^yI", "C^-C^-Alkyl" und "C₁-C₄-Alkoxy" bezeichnen (wenn nicht ausdrücklich anders angegeben) unverzweigte oder verzweigte Alkyl- . oder Alkoxygruppen, wie Methyl, Ethyl, Propyl, i-Propyl, Butyl, i-Butyl, t-Butyl, Amyl, Hexyl etc. Diese Gruppen enthalten vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatonie, insbesondere 1 oder 2 Kohlenstof^slorne. Wenn nicht ausdrücklich anders angegeben, bezeichnet der hier und in den Ansprüchen verwendete Ausdruck ^Halogen" Chlor, Fluor, Brom und Jod, während der hier und in den Ansprüchen verwendete Ausdruck "Halogenid" auf Chlorid-, Bromid- und Jodid-Anionen verweist. Der hier und in den Ansprüchen verwendete Ausdruck "ein Kation unter Bildung eines nicht-toxischen pharmazeutisch verträglichen Salzes" schließt nicht-toxische Alkalimetallsalze, wie Natrium, Kalium, Calcium und Magnesium, das Ammoniumsalz und Salze mit nicht-toxischen Aminen, wie Trialkylamine, Dibenzylamin, Pyridin, N-Methylmorpholin, N-Methylpiperidin und anderen Amine, welche verwendet werden, um Salze von Carbonsäuren zu bilden, ein. Der hier und in den Ansprüchen verwendete Ausdruck "eine hydrolysierbare Estergruppe" schließt, wenn nicht

2 8 5 6 O ΰ

-4-

anders angegeben, eine physiologisch verträgliche und unter physiologischen Bedingungen hydrolysierbare Estergruppe, wie eine C.-C.-Alkyl-, eine Phenylmethyl- und eine Pivaloyloxymethylgruppe ein.

In den Verbindungen der Formeln I, II, XI und XII liegen die Doppelbindungen in trans-Konfiguration vor, d.h«in (E)-Konfiguration, wie die hier und in den Ansprüchen verwendeten Strukturformeln zeigen. In den Verbindungen der Formeln IV, V, VI, VII, VIII und IX dagegen liegen die Doppelbindungen in trans- oder cis-Konfiguration oder in Mischungen davon vor,d.h. in (E), (Z), wenn η = 0, und in (E)(E), (Z)(Z), (E)(Z) und (Z;(E), wenn r· = 1, wie hier und in den Ansprüchen angegeben ist.

Da die Verbindungen der vorliegenden Erfindung zwei asymmetrische Kohlenstoffatome besitzen, umfaßt die Erfindung auch die enantiomeren und diastereomeren Formen der in den Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formeln I und II verwendeten Zwischenprodukte. Die Verbindungen der Formeln I und II, die zwei Asymmetriezentren aufweisen, können vier mögliche Stereoisomere haben, die als RR-, RS-, SR- und SS-Enantiomere bezeichnet werden. Insbesondere die Verbindungen der Formel I, welche zwei asymmetrische Kohlenstoffatome mit Hydroxygruppen in 3- und 5-Stellung aufweisen, können vier mögliche Stereoisomere haben _h welche als (3R,5S)-, (3S,5R)-, (3R.5R)- und (3S,5S)-Stereoisomere bezeichnet sind. Der hier und in den Ansprüchen verwendete Ausdruck "Erythro" bezeichnet eine Mischung von (3R₁5S)- und (3S,5R)-Enantiomerenj der Ausdruck "Threo" bezeichnet eine Mischung von (3R,5R)- und (3S,5S)-Enantiomeren. Wird eine Bezeichnung wie (3R,5S) verwendet, so ist damit im wesentlichen ein Stereoisomer bezeichnet.

5*00

-5-

Die Lacton-Verbindungen der Formel II haben auch zwei asymmetrische Kohlenstoffatome in 4- und 6-Stellung; die daraus resultierenden vier Stereoisomere können als (4R.6S)-, (4S.6R)-, (4R,6R) und (4S,6S)-Stereoisomere bezeichnet werden. Der hier und in den Ansprüchen verwendete Ausdruck "trans"-Lacton bezeichnet eine Mischung von (4R.6S)- und (4S,6R)-Enantiomeren, während der Ausdruck ^Bcis"-Lacton eine Mischung von (4R_r6R) und (4S,6S)-Enantiomeren bezeichnet. Wird nur eine Bezeichnung wie (4R,6S) verwendet, so wird damit im wesentlichen nur ein enantiomeres Lacton bezeichnet.

Die hier und in den Ansprüchen beschriebenen substituierten 1,3-Dioxan-Verbindungen der Formeln IUa und IHb und andere ähnliche Verbindungen haben ebenfalls, wie im folgenden dargestellt wird, zwei asymmetrische Kohlenstoffatome in 4- und 6-Stellung:

Die daraus resultierenden vier SteicMsomere können als (4R.6S)-, (4S,6R)-, (4R.6R)- und (4S,6S)-Stereoisomere bezeichnet werden. Der hier und in den Ansprüchen verwendete Ausdruck "trans"-l,3-Dioxan bezeichnet eine Mischung von (4R,6R)- und (4S,6S)-Enantiomeren, während der Ausdruck "cis"-l,3-Dioxan eine Mischung von (4R,6S)- und (4S,6R)-Enantiomeren bezeichnet. Da das bevorzugteste Enantiomer der Lacton-Verbindungen der Formel II zufällig die gleiche (4R,6S) Konfiguration wie das bevorzugteste Enantiomer der .1, 3-Dioxan-Zwischenprodukte der vorliegenden Erfindung hat, soll die zusätzliche Bezeichnung "trans" oder "eis" mögliche Mißverständnisse

2 8 5 6 O

vermeiden.

In den Verbindungen der Formeln IHa und IHb stehen

9 10 R und R jeweils für eine Cj-C.-Alkylgruppe oder

δ sie stehen zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, für Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Cyclo-

9 10 heptyl. Vorzugsweise stehen R und R für Methyl oder sie stehen zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, für Cyclohexyl. R ist vorzugsweise Was-· ssrstoff, Methyl oder ein Metallkation, insbesondere Lithium. Das cis-Isomer der Verbindungen der Formel IUa ist bevorzugt; das eis-(4R,6S)-Isomer der Verbindungen der Formel IHb ist am meisten bevorzugt.

Sie antihypercholesterinämischen Verbindungen der Formeln I und II können mit Hilfe verschiedener Verfahren und vorzugsweise durch Verwendung der Zwischenprodukte der Formeln

IHa

die im wesentlichen in cis-Form vorliegen und worin R , R und R die oben gegebenen Bedeutungen besitzen, hergestellt werden.

Die vorliegende Erfindung stellt somit ein Verfahren zur Herstellung der Zwischenprodukte der Formeln ΙΙΙλ und IHb zur Verfügung; eie stellt ferner auch ein ver-

2 a s 6 ο ο

-7-

bessertes Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formeln I und II zur Verfügung.

Die Verbindungen der Formeln IHa und IUb können hergestellt werden, indem ein Aldehyd der Formel IV mit einem Acetessigsäureester umgesetzt wird; dann wird ein Keton oder Ketal mit einer Verbindung der Formel VI umgesetzt; das resultierende 1,3-Dioxan der Formel VII wird schließlich hydrolysiert und die Säure der Formel VIII gegebenenfalls aufgetrennt, wie im folgenden Reaktionsschema dargestellt ist:

Reaktionsschema I

0 0

IV

-8-

2 8 5 <5 O O

H 0

IX

VI

VII R⁹

VIII

HIaIHb

-9-

7 8

Im Reaktionsschema I stehen R und R jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, für C,-C6-Alkyl oder Phenyl, welches gegebenenfalls durch ein oder zwei C--C.-Alkyl-, Halogen-, C,-C₄-AIkOXy- oder Trifluormethylgruppen

substituiert ist; R bedeutet eine

g hydrolysierbare Estergruppe, η steht für 0 oder 1 und R

und R haben die vorher erwähnten Bedeutungen. Der Ketoester der Formel V kann hergestellt werden, indem ein Acetessigsäureester mit einem Aldehyd der Formel IV in dem Fachmann wohl bekannten Reaktionen in einem inerten - organischen Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, bei

Temperaturen von ca. 0 "C bis ca. -78 ⁰C in Anwesenheit einer Base, wie Natriumhydrid, Lithiumdiisopropylamid und n-Butyllithium, umgesetzt wird

15

Die Ausgangssubstanzen der Formel IV, in der η für 0 und η für 1 steht, sind bekannt und können leicht mit Hilfe bekannter Methoden hergestellt werden. Die Ausgangssubstanzen der Formel IV₁ in der η für 1 steht, können auch hergestellt werden, indem Verbindungen der Formel IV, in der η für 0 steht, mit Wittig-Reagenzien, wie Triphenylphosphoranyliden-acetaldehyd, umgesetzt werden; sie können auch nach anderen bekannten Verfahren hergestellt werden. Es wird darauf hingewiesen, daB die relative Konfiguration ' 25 d_er Doppelbindung (n = 0) oder der Doppelbindungen (n * 1) in den Ausgangssubstanzen der Formel IV eine trans- oder cis-Konfiguration oder eine Mischung davon sein kann. Die relative Menge jedes, geometrischen (E)- oder (Z)-Isomers wird durch die kommerzielle Verfügbarkeit bestimmt oder ist abhängig von den in der Herstellung angewandten Reaktionsbedingungen. In einem speziellen, hier beschriebenen Beispiel wurde eine Mischung verwendet, welche hauptsachlich das trane-(E)-Isomer enthielt. Auch wenn ein kleiner Prozentsatz des anderen Isomere immer während der im Reaktionsschema I dargestellten Reaktionen anwe-

2 8 5 6 0 -ιοί send sein kann, so sollte dem Fachmann klar sein, daß die relative Menge des Isomers nicht ausschlaggebend ist, da die Doppelbindung oxidiert wird und dadurch

in einer Ozonolyse-Reaktion entfernt wird. 5

Der Ketoester der Formel V kann zum Dihydroxyester der Formel VI reduziert werden, indem die Ketogruppe durch bekannte Reduktionsmittel reduziert wird. Die Reduktion wird vorzugsweise auf stereospezifische Weise als stereospezifische Zwei-Stufen-Reduktion ausgeführt, um die Bildung des bevorzugten Erythro-Isomers des Dihydroxyesters der Formel VI zu m.iximieren. Die stereospezifische Reduktion wird mit tri-substituierten Alkylboranen, vorzugsweise Triethylboran oder Tri-n-Butylboran oder Alkoxydialkylboranen, vorzugsweise Methoxydiethylboran oder Ethoxydiethylboran (Tetrahedron Letters, 28, 155 (1987)) bei einer Temperatur von ca. -70 ⁸C bis ca. Raumtemperatur ausgeführt, Der gebildete Komplex wird dann mit Natriumborhydrid bei einer Temperatur von ca. -50 *C bis ca. -78 ⁰C in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, Diethylether und 1,2-Dimethoxyethan, vorzugsweise Tetrahydrofuran, reduziert. Die Reduktion wird durch Zugabe von Methanol mit oder ohne Zugabe von wäßrigen Wasserstoffperoxid und einem Puffer abgeschlossen. Einige der Verbindungen der Formel VI sind bekannt; sie sind in der US-PS 4 248 889 (vom 03.02.1981) und der¹ US-PS 4 650 890. (vom 17.03.1987) beschrieben.

Die Verbindungen der Formel VII können aus den Verbindungen der Formel VI hergestellt werden, indem ein Keton, wie 2-Propanon, 3-Pentanon, Cyclopentanon und Cyclohexanon, in einem geeigneten inerten organischen Lösungsmittel, wie Toluol, Benzol oder Xylol, bei einer Temperatur von ca. 20 *C bia Rückflußtemperatur des ver-

2 8 ^Γ. ό Ο Ο

-11-

wendeten Iösungsmittels In Anwesenheit einer kleinen Menge einer organischen oder mineralischen Saure oder eines sauren Harzes, wie p-Toluolsulfonsäure und Schwefelsaure, umgesetzt wird, wobei gegebenenfalls das gebildete Wasser mit einem Trockenmittel, wie Na₃SO₄, MgSO., oder Molekularsieben oder azeotrop mit Hilfe einer Dean-Stark-Vorrichtung oder ahnlichen Vorrichtungen entfernt wird. Die Reaktion einer Verbindung der Formel VI mit einem Keton kann auch ohne Lösungsmittel ausgeführt werden. Als Alternative bietet sich an, die oben beschriebene Reaktion der Verbindungen der Formel VII mit einem Ketal, wie 2,2-Dimethoxypropan, 1,1-Dimethoxycyclohexan etc. aufzuführen.

12

Die Verbindungen der Formel I.TIa, in denen R für eine hydrolysierbare Estergruppe und vorzugsweise für eine C.-C.-Alkylgruppe steht, können aus den entsprechenden Verbindungen der Formel VII hergestellt werden, indem die olefinische Gruppe zu einer Aldehydgruppe mit Hilfe herkömmlicher Verfahren oxidiert wird. Alternativ wird eine Verbindung der Formel VII zuerst durch eine basische Hydrolyse zu einer Verbindung der Formel VIII hydrolysiert, welche dann oxidiert wird, wobei man eine Ver-

12 bindung der Formel IIXa erhält, in welcher R für Wasserstoff steht. Ein besonders geeignetes Oxidationsverfahren ist die Reaktion einer Verbindung der Formel VII oder VIII mit Ozon in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Methanol, Ethylacetat und Methylenchlorid, bei Temperaturen von ca. -50 *C bis ca. -78 *C. Wenn die Reaktion mit Ozon abgeschlossen ist, angezeigt durch die Farbe des Reaktionsgemisches, wird das als Zwischenprodukt vorliegende Ozonid durch die Zugabe eines milden Reduktionsmittels, wie Dimethylsulfid und Triphenylphosphin, zersetzt, wobei man den gewünschten Aldehyd der Formel IHa erhalt.

-12-

Die bevorzugten eis-( 4R,6S)-Aldehyde der Formel IIIb können von der entsprechenden racemischen saure der Formel VIII durch herkömmliche Trennungsverfahren, wie der fraktionierten Kristallisation nach der Einführung einer geeigneten salzbildenden Gruppe, hergestellt werden. Die entstandene Mischung von diastereoisomeren Salzen, welche mit einem optisch aktiven salzbildenden Mittel, wie (IS,2R)-Ephedrin und Λ-Methylbenzylamin gebildet wird, wird getrennt und das getrennte aufgelöste Salz wird zu einer Verbindung der Formel IHb umgewandelt.

Das bevorzugte salzbildende Mittel ist (IS,2R)-Ephedrin und die Trennung erfolgt durch fraktionierte Kristallisation.

Die Trennung kann in einem inerten organischen Lösungsmittel ausgeführt werden, vorzugsweise in einem Lösungßmittelgemisch von Kohlenwasserstoffen und Alkoholen, wie einem Hexan-Methanol-Gemisch, in welchem das aufgetrennte Salz aus der Lösung kristallisieren kann. Wenn gewünscht, kann die Säure von Formel HIb zu einem Salz, in welchem R für ein Metallkation steht, oder zu einem

12 hydrolysierbaren Ester, in welchem R für eine C.-C,-Alkylgrujcpe steht, umgewandelt werden.

Die bevorzugten antihypercholesterinämischen Verbindungen der Formeln I und II können aus einer Verbindung der Formel IHa oder IHb hergestellt werden, und zwar mit Hilfe von allgemeinen Verfahren, die hier sowie in der DE-OS 38 05 789 und der DE-OS 38 05 801 beschrieben werden, Die Verwendung der Aldehyde der Formel IHa wird im Reaktionsschema II und die Verwendung der chiralen Aldehyde der

-13-

Formel IIIb im Reaktionsschema III gezeigt.

Reaktionsschema II

lila

OH OH 0

Verbindung der Formel II

Reaktionsschema III

-14-

nib

XII

Ib

(4R,6S) -Verbindung der Formel II

8 5 6 0 0

-15-

12 3 In den Reaktionsschemata II und III besitzen R , R , R ,

R⁴, R⁵, R⁶, R⁹, R¹⁰ und R¹² die oben definierten Bedeutungen; I steht für

14

— P-(OR¹³)- oder -p — r¹⁴

V⁴

wobei

R¹³ für eine C₁-C.-Alkylgruppe steht,

14 R für Phenyl steht, welches unsubstituiert oder durch einen oder zwei C.-C^-Alkyl- oder Chlorsubstituenten substituiert ist, und

X für Brom, Chlor oder Jod steht.

Das Phosphoniumsalz der Formel X sowie das Phosponat der Formel X sind hier sowie in der US-Patentanmeldung Nr.

018 558 (vom 25.02.1987) und in der Continuation-in-part-Anmeldung (C7-1890A) beschrieben. Die Reaktion einer Verbindung der Formel X mit einer Verbindung der Formel IHa oder IHb unto:Bildung einer Verbindung der Formel XI bzw. XII, worin R für eine C.-C.-Alkylgruppe steht, kann in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran und Ν,Ν-Dimethylformamid, in Anwesenheit einer starken Base, wie n-Butyllithium, bei einer Temperatur von ca. -50 ⁰C bis ca. -78 *C ausgeführt werden. Wenn die Reaktion einer Verbindung der Formel X mit einer Verbindung der For-

mel ma oder IHb, worin R¹² für Wasserstoff steht, ausgeführt wird, werden vorzugsweise zwei Äquivalente einer starken Base, wie n-Butyllithium, verwendet. Alternativ kann das Salz einer Verbindung der Formel HIa oder IHb hergestellt werden, welches dann mit einer Verbindung der Formel X und einer starken Base v.ngesetst wird. Das Ver-

5*00

-16-

fahren der Zugabe, der Salzbildung und der Ylid-Herstellung ist dem Fachmann bekannt. Die Schutzgruppen der Tetrazol-Verbindungen der Formel XI oder XII können auf einfache Weise mit Hilfe bekannter Verfahren entfernt

δ werden, z. B. mit einer schwachen Säure, wie 0,2 N HCl und 0,5 N HCl, in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, wobei man die Erythro-Verbindungen der Formel Ia oder die (3R,5S)-Verbindungen der Formel Ib erhalt, welche dann in die trans-Verbindungen der Formel II oder die (4R,6S)-Verbindungen der Formel II in bekannter Weise umgewandelt werden können.

In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung haben die Verbindungen der Formel IHa folgende Strukturformel: 16

IHa

wobei die Verbindungen im wesentlichen in cis-Form

9 10 vorliegen; in der obigen Formel stehen R und R jeweils für eine C.-C₂-Alkylgruppe oder sie bedeuten zusammen mit

26 dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, Cyclohexyl;

12 R steht für Wasserstoff, für eine C.-C₂-Alkylgruppe oder ein Metallkation.

In einer besonders bevorzugten Ausführungsform der Erfindung haben die Verbindungen der Formel IHb die Strukturformel:

IHb

a λ α

2 β G £ O O

-17-

wobei die Verbindungen im wesentlichen in cis-(4R,6S)-Form

9 10 vorliegen; in der obigen Formel stehen R und R jeweils

für eine C.-C.-Alkylgruppe oder sie bedeuten zusammen mit

dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, Cyclohexyl;

R steht für Wasserstoff, eine C.-C₂-Alkylgruppe oder ein Metallkation.

In einer anderen bevorzugten Ausführungsform der Erfindung haben die Verbindungen der Formel VIII die Strukturformel:

XT ^vni

f ff Γ '

^^Λ^

wobei die Verbindungen im wesentlichen in cis-Form

7 8 vorliegen; in der obigen Formel stehen R und R jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, eine C₁-C,-

9 10 Alkylgruppe oder für Phenyl; R und R stehen jeweils für eine C.~C_-Alkylgruppe oder sie stehen, zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, für Cyclohexyl; η steht für 0 oder 1.

In einer anderen besonders bevorzugten Ausführungsform der Erfindung haben die Verbindungen der Formel IX die

Strukturformel: 30

IX

3 ν ό Ο Ο

-18-

* wobei die Verbindungen im wesentlichen in cis-(4R,6S)-Form

7 8

vorliegen; in obiger Formel ptehen R und R jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, eine C₁-C_n-AlKyI-

9 10 -ίο gruppe oder für Phenyl; R und R stehen für eine C.-C--Alkylgruppe oder sie stehen, zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, für Cyclohexyl; n steht für 0 oder 1.

Des weiteren stellt die vorliegende Erfindung auch neue Zwischenprodukte der Formel

	R*	? 9.
	>..
		vxSjr"
R^s

R*-P
R*



T j


W

XI 16

zur Verfügung, die im wesentlichen in cis-Form vorliegen, wobei in obiger Formel R und R jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, Halogen, eine C.-C.-Alkylgruppe, eine C.-C.-Alkoxygruppe oder für Trifluormethyl stehen;

5 *i ζ fi

R , R , R und R jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, Halogen, eine C.-C.-Alkyl- oder C.-C.-Alkoxygruppe stehen; R und R jeweils für eine C.-C.-Alkylgruppe oder zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, für Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl stehen; und R für Wassers gruppe oder ein Metallkation steht.

py, yy y heptyl stehen; und R für Wasserstoff, eine C -C -Alkyl-

Die vorliegende Erfindung stellt in einer bevorzugten Ausführungsform Zwischenprodukte der Formel XI zur Verfügung, die im wesentlichen in cis-Form vorliegen; in

1 0 1 A S fk

obiger Formel stehen R , R , R , R , R und R jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, Fluor, Chlor,

? a ς /; ο ο

-19-

9 10 Methyl oder Methoxy; R und R stehen jeweils für eine C.-C.-Alkylgruppe oder sie stehen zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, für Cyclohexyl; R steht für Wasserstoff, eine C₁-C₄-AlRyIgTUpPe oder ein Metallkation.

Die vorliegende Erfindung stellt in einer anderen bevorzugten Ausführungsform neue Zwischenprodukte der Formel

zur Verfügung, die im wesentlichen in cis-(4R,6S)-Form

1 4

vorliegen, wobei in obiger Formel R und R jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, Halogen, eine C₁-C

Alkylgruppe, eine C₁-C.-Alkcx/gruppe oder für Trifluor-

2 3 5 6

methyl stehen; R₁R₁R und R stehen jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, Halogen, eine C.-C--

9 10 Alkyl- oder eine C.-C.-Alkoxygruppe; R und R stehen für eine C₁-C.-Alkylgruppe oder sie stehen zusammen mit

dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, für Cyclo

12

pentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl; R steht iür Wasserstoff, eine C.-C₄-Alkylgruppe oder ein Metallkation.

I_n einer weiteren, besonders bevorzugten Ausführunge-

2850 00

form stellt die vorliegende Erfindung Zwischenprodukte der Formel XII zur Verfügung, die im wesentlichen in cis-(4R,6S)-Form vorliegen, wobei in obiger Formel R , R , R , R , R und R jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Methyl oder Methoxy

9 10 stehe i; R und R jeweils für eine C.-C.-Alkylgruppe oder

zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, für Cyclohexyl stehen; und R für Wasserstoff, eine C.-C.-Alkylgruppe oder ein Metallkation steht. 10

Des weiteren stellt vorliegende Erfindung auch ein Verfahren zur Herstellung eines Aldehyds der Formel

W ^ Λ

III*

zur Verfügung, der im wesentlichen in cis-Fortn vorliegt,

9 10 wobei in obiger Formel R und R jeweils für eine C^-^- Alkylgruppe stehen oder zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl bedeuten; R steht für Wasserstoff, eine C.-C.-Alkylgruppe oder ein Metallkation. Das oben genannte Verfahren umfaßt folgende Stufen:

(a) Man setzt eine Dihydroxy-Verbindung der Formel

VI

30 _Re OH OH 0

die im wesentlichen in der Erythro-Form vorliegt, wo-36

7 8 bei in obiger Formel R und R jeweils unabhängig

-21-

voneinander für Wasserstoff, eine C.-C_fi-Alkylgruppe oder für Phenyl stehen, welches gegebenenfalls mit einer oder zwei C.-C.-Alkyl-, Halogen-, C,-C.-Alkoxy- oder Trifluormethylgruppe(n) substituiert ist, R für eine hydrolysierbare Estergruppe steht und η für 0 oder 1 steht,

in Anwesenheit einer kleinen Menge Säure mit mind.estens einem Äquivalent einer Verbindung der Formel 10

9 10 um, worin R und R die oben gegebenen Bedeutungen

oder

besitzen,

wobei man eine Verbindung der Formel 20

r xii

erhalt, worin R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹¹ und η für die oben erwähnten Bedeutungen stehen;

(b) man hydrolysiert gegebenenfalls einen Ester der Formel VII, wobei man eine Verbindung der Formel VIII

VIII

2 3 5^ OO

-22-

η ο a ι λ

erhält, worin R , R , R und R für die oben erwähnten Definitionen stehen;

und

(c) man oxidiert eine Verbindung der Formel VII oder eine Verbindung der Formel VIII, wobei man eine Verbindung der Formel

^RV*^ie

"n^A^O^jrI* III·

erhält, die im wesentlichen in cis-Foon vorliegt, wo-

9 Ii bei in obiger Formel R , R

wähnten Bedeutungen stehen.

bei in obiger Formel R , R und R für die oben er-

Die vorliegende Erfindung stellt in einer bevorzugten Ausführungsform ein Verfahren zur Herstellung eines Aldehyds der Formel

IHb

der im wesentlichen in cis-(4R,6S)-Form vorliegt, zur

9 10

Verfügung, wobei in obiger Formel R und R jeweils für eine C. -C.-Alkylgruppe stehen, oder zusammen mit dem Kohlenetoffatom, an das sie'gebunden sind, für Cyclopentyl,

-23-

Cyclohexyl oder Cycloheptyl stehen und R für Wasserstoff, eine C.-C.-Alkylgruppe oder ein Meta11.Hation steht. Das oben genannte Verfahren umfaßt folgende Stufen:

(a) Man setzt eine Dihydroxy-Verbindung der Formel

R⁸ OH OH 0 VI

die im wesentlichen in der Erythro-Form vorliegt, wo-

7 8

bei in obiger Formel R und R jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, eine C.-Cg-Alkylgruppe oder für Phenyl stehen, welches gegebenenfalls mit einer oder zwei Cj^-C^-Alkyl-, Halogen-, C. -C.- Alkoxy- or*er Trifluormethylgruppe(n) substituiert ist, R für eine hydrolysierbare Estergruppe steht und η für 0 oder 1 steht,

in Anwesenheit einer kleinen Menge Säure mit mindestens einem Äquivalent einer Verbindung der Formel

⁹ Jl

¹⁰ oder ™^0™>

9 10

um, worin R und R für die oben erwähnten Bedeutungen stehen, wobei man eine Verbindung der Formel

VII

/. >. 5 6 O O

-24-

7 8 Q 10 11

erhalt, worin R , R , R₁ R₁ R und η für die oben erwähnten Bedeutungen stehen;

(b) man hydrolysiert einen Ester der Formel VII, wobei man eine Verbindung der Formel

10

VIII

7 8 9 10

erhält, worin R , R , R , R und η für die oben erwähnten Bedeutungen stehen;

(c) man trennt die Säure der Formel VIII auf, wobei man eine Verbindung der Formel

IX

< 26

erhält, die im wesentlichen in cis-(4R,6S)-Form vor-

7 8 9 10 liegt, wobei in obiger Formel R , R , R , R und η

für die oben erwähnten Bedeutungen stehen;

und

(d) man oxidiert die Säure der Formel IX und stellt gegebenenfalls den Ester davon her, wobei man eine Verbindung der Formel

35

IHb

-25-

erhält, die im wesentlichen in eis-(4R,6S)-Form vorliegt, wobei in obiger Formel R⁹, R¹⁰ und R¹² für die vorher erwähnten Bedeutungen stehen.

Des weiteren stellt die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel

10

15 20

die im wesentlichen in trans-Form vorliegt, zur Verfügung,

1 4

wobei in obiger Formel R und R jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, Halogen, für eine C.-C.-Alkyl-, eine C₁-C.-Alkoxygruppe oder für Trifluormethyl stehen,

2 3 5 6 und R , R , R und R jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, Halogen, eine C.-C.-Alkyl- oder eine C.-C,-Alkoxygruppe stehen. Das oben erwähnte Verfahren umfaßt folgende Stufen:

30 35

(a) Man setzt eine Verbindung der Formel

worin R , R , R , R , R und R für die oben gegebenen Bedeutungen stehen und Z für

-26-

~-p — (OR¹³).

IO

steht, worin R „14

13

für eine C₁-C₄-AlKyIgTUpPe steht, für Phenyl steht, welches unsubstituiert oder mit einem oder zwei C₁-C₄-AlKyI- oder Chlorsubstituen· ten substituiert ist und X für Brom, Chlor oder Jod steht;

mit einer Verbindung der Formel

15

lila

20

1 25

um, die im wesentlichen in der cis-Form vorliegt,

9 10 wobei in obiger Formel R und R jeweils für eine C₁-C₄-AlKylgruppe oder zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, ^f ir Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl stehen, und R für Wasserstoff, eine C.-C₄-Alkylgruppe oder ein MetallKation steht,

wobei man eine Verbindung der Formel

30 35

XI

2 8 5 6 0

-27-

erhält, die im wesentlichen in cis-Form vorliegt, wobei in obiger Formel R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁹, R¹⁰ und R für die oben gegebenen Bedeutungen stehen;

(b) man setzt eine Verbindung der Formel XI mit einer Säure uiTi, wobei man eine. Verbindung der Formel

OH OH 0

erhält, worin R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶ und R¹² für die oben gegebenen Bedeutungen stehen?

und

(c) man cyclisiert eine Verbindung der Formel Ia, worin R für Wasserstoff steht, wobei man eine Verbindung der Formel

erhält, die im wesentlichen in trans-Form vorliegt, wobei in obiger Formel R , R , R , R , R und R

10

I 25

30

285000

-28-für die oben erwähnten Bedeutungen stehen.

In einer bevorzugten Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel

die im wesentlichen in trans-(4R,6S)-Form vorliegt, zur „ 14

Verfügung, wobei in obiger Formel R und R jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, Halogen, für eine C₁-C.-Alkyl-, eine C₁-C.-Alkoxygruppe oder für Trifluor-

2 3 5 6 methyl stehen und R , R , R , und R jeweils unabhängig

voneinander für Wasserstoff, Halogen, für eine C.-C.SO Alkyl- oder eine C.-C.-Alkoxygruppe stehen. Das obige Verfahren umfaßt folgende Stufen:

(a) Man setzt eine Verbindung der Formel

worin R , R , R , R , R und R für die oben ange gebenen Bedeutungen stehen und Z für

P (OR¹³)-

35

5*00

-29-

steht, worin R eine C₁-C.-Alkylgruppe bedeutet,

14 ι «

R für Phenyl steht, welches unsubstituiert oder mit einem oder zwei C.-C.-Alkyl- oder Chlorsubstituenten substituiert ist, und X für Brom, Chlor oder Jod steht,

mit einer Verbindung der Formel

< f Π

IHb

um, die im wesentlichen in eis-(4R,6S)-Form vorliegt,

9 10 wobei in obiger Formel R und R jeweils für eine C.-C.-Alkyigruppe stehen oder sie zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl bedeuten, und

für Wasserstoff, eine C.-C.-Alkylgruppe oder ein Metallkation 'steht,

1 O

R

wobei man eine Verbindung der Formel 35

R'# T T ,u

erhält, die im'wesentlichen in cis-(4R,6S)-Form vorliegt, wobsi in obiger Formel·R , R , R , R , R , R , R , R und R für die oben angegebenen Bedeutungen

2 3 5 6 O O

-30-

stehen;

(b) man setzt die Verbindung der Formel XII mit einer Säure um, wobei man eine Verbindung der Formel

10

Ib

16

erhalt, worin R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶ und R¹² für die oben angegebenen Bedeutungen stehen;

und

20

(c) man cyclisiert die Verbindung der Formel Ib, worin R für Wasserstoff steht, wobei man eine Verbindung der Formel

36

erhält, die im wesentlichen in trans-(4R,6S)-Form vorliegt, wobei in obiger Formel R , R , R , R , R und R für die oben angegebenen Bedeutungen stehen.

οι- 235

In-vivo-Versuch zur Inhibierung der

akuten Chülesterin-Biosynthese in Ratten

Männliche Wistar-Ratten (160 - 200 g, pro Käfig 2 Tiere) wurden mindestens 7 Tage normal ernährt { mit Purina-Rattenfutter und Wasser nach Belieben), wobei die Tiere von 7 Uhr morgens bis 5 Uhr abends im Dunkeln und die restliche Zeit im Hellen gehalten wurden. 15 Stunden vor Verabreichung der Dosis wurden die Tiere nicht mehr gefüttert.

Die Verbindungen wurden um 8 Uhr morgens mittels intragetstrischer Intubation verabreicht, wobei 0,5 - 1 ml Wasser- oder Propylenglycol-Lösungen der Natriumsalze, Lactone oder Ester der Testverbindungen verwendet wurden. Die Kontrolltiere erhielten gleiche Volumina des Trägers.

30 Minuten nach Verabreichung der Testsubstanzen wurden den Ratten intraperitoneal 0,9 ml 0,9 I NaCl, welches

ca. 120 pCi pro kg Körpergewicht Natrium[l-¹⁴Cj acetat (1-3 mCi/mMol) enthielt, injiziert. Nach einer Inkorporationszeit von 60,Minuten wurden die Ratten getötet und Leber- und Blutproben entnommen. Plasma wurde gewonnen, indem mit Heparin + EDTA behandeltes Blut zentrifugiert wurde. Teilmengen der Plasma- (1,0 ml) und der Leberhomogenate (Äquivalent zu 0,50 g Lebertrockengewicht) wurden genommen, um radiomarkierte 3-Hydroxy-Sterine zu bestimmen. Die Sterin-Isolierung für die Leberproben erfolgte nach der Methode von Kates (M. Kates, hg., Techniques in Lipidology, S. 349, 360 - 363, North Holland Publ. Co., Amsterdam, 1972); die Plasmaproben wurden direkt verseift und dann erfolgte die Isolierung der durch Digitonin ausfallba-

14 ren Sterine. Die C-markierten Sterine wurden quant.Uativ durch die "Liquid-Scintillation-Counting"-

-32-Methode (nach Zählausbeute korrigiert) bestimmt.

Der durchschnittliche Prozentsatz der Inhibierung von

14

C, das in Leber- und Plasmacholesterin inkorporiert war,

wurde für die Gruppen der behandelten Tiere errechnet und mit den Durchschnittswerten der gleichzeitig durchgeführten Kontrollen verglichen.

Der oben beschriebene In-vivo-Versuch gibt Auskunft über die Fähigkeit der Testsubstanzen, die de novo-Biosynthese von Cholesterin in Ratten mit oral verabreichten Dosen zu unterdrücken. So zeigt der obige Test, daß die Verbindung von Beispiel 13 eine Inhibierung von 50 % (ED₅₀) sowohl von Plasma- als auch Lebercholesterin ergab, die vergleichbar ist mit den für Mevinolin (Lovastatin) in einem ähnlichen Verfahren erhaltenen Werten (vgl. Alberts et al., Proc, Natl. Acad. Sei., 77, 3957 3961, (1980)).

Vu 3 /ü hm η j J b eisfite C

In den folgenden .^.!spielen erfolgen Angaben zu Temperaturen in Grad Celsius. Die Schmelzpunkte wurden

mittels eines Thomas-Hoover-Capillary-Melting-Point-Apparates ermittelt; sie wurden nicht berichtigt. Kernmagnetischen Resonanzspektren ( H NMR) wurden mit Hilfe eines Bruker AM 300 -, eines Bruker WM 360 - oder Varian T-60 CW-Spektrometers ermittelt.

Wenn nicht anders angegeben, wurden alle Spektren in CDCl₃, DMSO-d, oder D₂O bestimmt; chemische Verschiebungen sind in ^-Einheiten, verschoben zu in tieferem Feld und bezogen auf Tetramethylsilan (TMS) als inneren Standard, angegeben; die Interprotonen-Kopplunge-Konstanten

werden in Hertz (Hz) angegeben; die Signal-Aufspaltung ist

/. a s 6 ο ο

-33-

folgendermaßen bezeichnet: ε = Singulett, d = Doublett, t « triplett, q = Quartett, m = Multiplett, br = breiter Peak, dd = Doublett von einem Doublett und dq = Doublett von einem Quartett.

C NMR-Spektren wurden mittels eines Bruker AM 300 -

oder eines Bruker WM 360 - Spektrometer aufgezeichnetund wurden Breitbandprotonen entkoppelt. Alle Spektrenwurden, wenn nicht anders angegeben, in CDCl₃, DMSO-d,oder D₃O mit innerem Deuteriumlock bestimmt; chemischeVerschiebungen sind in J-Einheiten, verschoben zu tieferem Feld und bezogen auf Tetramethylsilan, angegeben.

Infrarot-Spektren (IR-Spektren) wurden mittels eines Nicolet MX-I FT-Spektrometerβ von 4 000 cm bis 400 cm"

bestimmt; sie wurden mit einem Polystyrolfilm bei 1601 cm Absorption geeicht und sind in reziproken Zentimetern (cm" ) aufgezeichnet. Relative Intensitäten sind folgendermaßen angegeben: s * stark, m mittel und w = schwach. Das optische Drehvermögen L 4. J wurde mittels eines Perkin-Eljner 241 - Polarimeters in CHCl- in den angegebenen Konzentrationen bestimmt.

Analytische Dünnschichtchromatographie (TLC) wurde auf vorher beschichteten Silicagel-Platten (60 F 254) durchgeführt und unter Verwendung von UV-Licht, Jod-Dämpfen und/oder durch Anfärben mit einer der folgenden Reagenzien sichtbar gemacht: (a) methanolische oder ethanolische Phosphormolybdänsäure (2 %) und Erwärmen; (b) Reagenz (a) und dann 2 % Cobaltsulfat in 5 M H₂SO₄ und Erwärmen.

Säulenchromatographie, auch als Flashchromatographie bezeichnet, wurde in einer Glas-Säule unter Verwendung von feinteiligem Silicagel (32 - 63 um an Silicagel-H)

'L δ U Q

-34-

durchgeführt. Der mit den angegebenen Lösungsmitteln verwendete Druck lag etwas über dem atmosphärischem Druck. 0-onolyse-Reaktionen wurden mittels eines Welsbach-Ozonisators, Style T-23, durchgeführt. Alle Verdampfungen der Lösungsmittel erfolgten unter reduziertem Druck. Der hier verwendete Ausdruck "Hexane" bezeichnet eine Mischung isomerer (^-Kohlenwasserstoffe (erläutert durch die American Chemical Society); der Ausdruck "inerte" Atmosphäre bezeichnet, wenn nicht ausdrücklich anders angegeben, eine Argon- oder Stickstoffatmosphäre .

Ausführungsbeispiele

Beispiel 1 15

cis-2,2-Dimethyl-6-(2-phenylethenyl)-l,3-dioxan-4-essigsäuremethy!ester

Methyl-3,5-dihydroxy-7-phenyl-6-enoat (98 % diastereomere Reinheit) (2,37 g, 9,48 rnMol) wird mit 2,2-Dimethoxypropan (20 ml) und einer katalytischen Menge p-Toluolsulfonsäure 16 Stunden gerührt. Die Lösung wird dann zwischen Diethylether und einer verdünnten wäßrigen Natriumbicarbonat-Lösung verteilt. Man trocknet die

organische Schicht (Na₂SO-) und konzentriert sie unter reduziertem Druck, wobei man einen gelben Feststoff erhält, Nach der Umkristallisation aus i-Propylether erhält man 1,70 g (62 %) der Titelverbindung als weißen Feststoff. Der Schmelzpunkt beträgt 84 - 86,5 ^#C.

Als Alternative kann man 0,2 g festes Natriumcarbonat zur 2,2-Dimethoxypropan-Lösung geben; man rührt die Lösung heftig und filtriert den Feststoff durch ein Faltenfilter, überschüssiges 2,2-Di/nethoxy-

28 5 6 O G

-35-

propan wird unter reduziertem Druck entfernt, wobei man einen gelben Feststoff erhält, der aus i-Propylether umkristallisiert wird.

¹H NMR (CDCl₃) β : 7.37-7.19 (5H, m), 6.59 (IH, d, J * 15.9 Hx), 6.14 (IH, dd, J « 15.9, 6.A Hz), 4.57-4.35 (IH₁ m), 4.42-4.35 (IH, m), 3.68 (3H, s), 2.58 (IH, d, J « 15.6, Hz), 2.14 (IH, dd, J « 15.6, 6.3 Hz), 1.74-1.61 (IH, m), 1.52 (3H, s), 1.43 (3H, s), 1.45-1.35 (IH," n).

Analyse für ber. gef. 16

C	,32	2	H	63
70	,24	7,	69
70	.spiel	7,
Bt

cio-2,2-Dimethyl-6-(2-phenylethenyl)-l,3-dioxan-4-essigsäure

Eine Lösung von 2,2-Dimethyl-o-(2-phenylethenyl)-l,3-dioxan-4-essigsäuremethylester (8,5 g, 29,3 mMol) in 1 N NaOH (32 ml) und Methanol (64 ml) wird 45 Minuten zum Rückfluß erhitzt. Nach Verdampfen unter reduziertem Druck wird die wäßrige Lösung einmal mit Diethylether gewaschen und mit 1 N HCl (33 ml) angesäuert. Der Niederschlag wird gesammelt und aus Ethylacetat/i-Propylether umkristallisiert, wobei man 7,2 g

3G (90 %) der Titelverbindung als farblosen Feststoff erhält

Der Schmelzpunkt beträgt 153 - 155 *C.

¹H NMR (CDCl,) β : 7.37-7.20 (5H₁ »), 6.60 (IH, d, J « 35

16.0 Hi), 6.14 (IH, dd, J « 16.0, 6.4 H«), 4.59-4.54 (IH,

235600

-36-

m), 4.A3-4.35 (IH₁ η), 2.62 (IH, dd, J * 16.0, 7.2 Hz), 2.51 (IH, dd, J = 16.0, 5.3 Hs), 1.77-1.72 (IH, m)_t 1.54 (3H, a),

1.46 (3H, s), 1.50-1.36 (IH, n>). 5

Analyse für C₁₅H₂₀O₄: C H

ber. 69,54 7,30

gef. 69,20 7,33

Beispiel 3 Auftrennung von cis-2,2-Dimethyl-6-(2-phenylethenyl)-

1,3-dioxan-4-essigsäure 15

Die racemische cis-2,2-Dimethyl-6-(2-phenylethenyl)-1,3-dioxan-4-essigsäure (0,31 g, 1,1 mMol) (hergestellt in Beispiel 2) wird in einer siedenden Lösung von Hexan/Ethanol, die (IS,2R)-Ephedrin (0,2 g, 1,1 mMol) enthalt, gelöst. Die entstandene Lösung wird sehr langsam auf Raumtemperatur gebracht, wobei man 0,21 g (41,4 %) des farblosen chiralen Salzes erhält; es wird empfohlen, während der Auftrennung diastereomer reine Impfkristalle zu verwenden; ²⁶ Der Schmelzpunkt beträgt 170 - 171 *C. Die chirale Säure wird durch saures Aufarbeiten (beschrieben in Beispiel 4) freigesetzt; ihre enantiomere Reinheit von 100 % wird durch H NMR unter Verwendung von L-Phenyltrifluormethylcarbinol als chirales Lösungsmittel ermittelt.

²⁵ - +5,45* (c » 1, CHCl₃)

-37-

Beispiel 4

eis-(4R,6S)-2,2-Dimethyl-6-formyl-l,3-dioxan-4-essig- ^ säure

Das aufgetrennte Salz von cis-2,2-Dimethyl-6-(2-phenylethenyl)-l,3-dioxan-4-essigsäure und (IS₁2R)-Ephedrin (6,6 g, 14,9 mMol) wird zwischen 0,5 N HCl (30 ml) und Diethylether verteilt. Di- Etherschicht wird mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO./Na-SO.) und unter reduziertem Druck konzentriert, wobei man 4,1 g (99,6 %) der freien Säure erhalt. Diese Säur-e wird in trockenem Methylenchlorid (100 ml) gelöst; man leitet

¹^ bei -78 ⁰C Ozon durch diese Lösung, bis sie tiefblau ist. überschüssiges Ozon wird durch Spülen mit Stickstoff entfernt; das gebildete Ozonid wild durch Zugabe von CH₃SCH₃ (5 ml) zersetzt; die Lösunq wird auf Raumtemperatur erwärmt und man läßt sie 16 Stunden stehen. Sie wird dann unter reduziertem Druck konzentriert; der Rückstand wird in i-Amylether (ca. 100 ml) gelöst; der Benzaldehyd, der sich während der Ozonolyse gebildet hat, wird zusammen mit i-Ainylether unter reduziertem Druck azeotrop entfernt, wobei man die Titelverbinduna erhält. ¹H NMR (CDCl₃) β ϊ 9.57 (IH₁ s), 4.40-4.30 (2H, m),2.60 (IH, dd, J a 16.0, 7.0 Hz), 2.49 (IH, dd, J * 16.0, Hz), 1.88-1.83 (IH, m) 1.49 (3H, a), 1.46 (3H, s), 1.42-1.31

(IH, m).

Beispiel 5

Dimethyl-C3,3-bis(4-fluorphenyl)-2-(1-methyl-IH-tetrazol-5-yl) ^-propen-l-yllphosphonat

Eine Aufschlämmung aus 3,3-Bis-(4-fluorphenyl)-l-brom-

-38-

2-(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)-2-propan (1,17 g, 3,0 mMol) und Trimethylphosphit (0,41 g, 3,3 mMol) wird bei 100 ⁰C 5 Minuten erhitzt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wird überschüssiges Trimethylphosphit unter Vakuum entfernt, wobei man einen hellgelben Feststoff erhalt. Dieser Feststoff wird aus einem Ethylacetat/-Hexan-Genusch umkristallisiert, wobei man die Titelverbindung als einen rein weißen Feststoff erhalt. Der Schmelzpunkt beträgt 140 - 141 ⁰C. 10

IR (KBr) v_ma„: 1604, 1511 cm'¹;

ITlO Λ

¹H NMR (CDCl₃) ο : 7.7-6.8 (8H, m), 3.6 (3H, s),(3H, 5), 3.42 (3H, s), 3.2 (2H, d);

Analyse für C₁₉H₁₉F₃O₃N₄P: CHN ber. 54,29 4,56 13,33

gef. 53,83 4,48 13,50

cis-(4R,6S)-6-C4,4-Bis(4-fluorphenyl)-3-(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)-l,3-butadienyl]-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4-essigsäure

Die i_n Beispiel 4 hergestellte rohe chirale Säure wird in trockenem THF (50 ml) gelöst und die entstandene Lösung in einen mit Stickstoff gespülten und mit einem mechanischen Rührer ausgestatteten Dreihalskolben gegeben. Die Lösung wird heftig gerührt und auf -78 *C abgekühlt; dann wird r.-BuLi (2,5 M in Hexan, 5,96 ml)

2 6 5 6 0

-39-

zugetropft. Ist die Zugabe beendet, wirJ die Lösung zu einer Suspension eines weißen, feststoffähnli^hen Gels.

Ein separater Kolben, der Dimethyl- 3,3-bis(4-fluorphenyl)-2-( l-methyl-lH-tetrazol-5-yl) -"'.-propen-1-yl phosphonat (6,2 g, 14,7 mMol) (hergestellt in Beispiel 5) in THF (50 ml) enthält, wird unter einer Stickstoffatmosphäre auf -78 ⁰C gekühlt und der inhalt langsam mit n-BuLi (2,5 M in Hexan, 5,96 ml) versetzt. Die entstandene rotbraune Lösung wird 15 Minuten bei -78 *C gerührt. Diese Lösung des Phosphonatanions wird mit Hilfe einer zweiseitigen Nadel zu der heftig gerührten Suspension, die das Lithiumsalz der chiralen Säure enthält, bei -78 ⁰C gegeben. Anschließend wird die entstandene braune Lösung 30 Minuten bei -78 ⁰C und 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die THF-Lösung wird zwischen 0,5 N HCl und Ethylacetat verteilt. Die organische Phase wird mit Kochsalzlösung (2 χ ) gewaschen, getrocknet (Na-SO.) und unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird an Silicagel (66:33:1 / Diethylether:Hexan:Essigsäure) chromatographiert, wcbei man 3,80 g eier Titelverbindung als gelben Schaum erhält (51,6 % Gesamtausbeute aus dem anfänglichen Ephedrin-Salz; Toluol wird verwendet, um die verbleibende Essigsäure azeotrop zu entfernen).

C«O_D ²⁵ * +106,1 * (c « 2,23, CHCl₃)

¹H NMR (CDCl₃) β : 7.24-6.82 (8H, m), 6.62 (IH, d, J *15.0 Hz), 5.32 (IH, dd, J » 15.0, 5.7 Hz), A.42-4.37 (IH,

), 4.30-4.23 (IH, m), 3.51 (3H, 5), 2.53 (IH, dd, J « 15.9, 7.0 Hz), 2.42 (IH, dd, J - 15.9, 5.6 Hz), 1.62-1.57 (IH, ra), 1.46 (3H, 8), 1.33 (3H, s), 1,30-1.20 (IH, m).

«40-Beispiel 7

trans-(4R,6S)-6-[4,4-Bis(4-fluorphenyl)-3-(l-methyl-lH-tetrazor-5-yl)-l,3-butadienyl]-tetrahydro-4-hydroxy-2H-pyran-2-on

cis-(4R,6S)-6-[4,4-Bis(4-fluorphenyl)-3-(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)-l,3-butadienylJ-2,2-dimethyl-l,3-dioxan-4-essigsäure (3,7 g, 7,45 mMol) wird in einer Lösung von THF {90 ml) und 0,2 N HCl (60 ml) gelöst und 16 Stunden stehen gelassen. Dann wird die Lösung zwischen Ethylacetat und Wasser verteilt. Die organische Schicht wird mit Kochsalzlösung (2 x) gewaschen, getrocknet (Na₂SO.) und unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird in trockenem Methylenchlorid (60 ml) gelöst und 4 Stunden in Anwesenheit von l-Cyclohexyl-3-(2-morpholinomethyl)-carbodiimid-metho-p-toluolsulfonat (6,6 g, 15,6 mMol) gerührt. Die Lösung wird unter reduziertem Druck konzentriert und der Rückstand zwischen Ethylacetat und Wasser verteilt. Die organische Schicht wird getrocknet (Na₂SO₄) und unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird durch eine Silicagel-Chromatographie (1:1 / Ethylacetat:Diethylether) gereinigt. Nach dem Umkristallisieren aus Ethylacetat-Hexan erhalt man 1,33 g (40,1 %) der Titelverbindung als weißen Feststoff.

Der Schmelzpunkt betragt 172 - 173 *C. CO₀ ²⁵ · +237,8 · (c - 2,17, CHCl₃)

Beispiel 8

Methyl-S-hydroxy-S-oxo-e.S-decadienoat Zu einer -30 *C kalten Lösung von Methylacetoacetat

235 0 00

-41-

(41,5 g, 357 mMol) in THF (500 ml) gibt man Lithiumdi-i-propylamid (476 ml, 1,5 M Lösung in Cyclohexan, 714 mMol). Die entstandene Lösung wird 15 Minuten bei -30 ⁰C gerührt. Nach weiterer Kühlung auf -78 *C wird 2,4-Hexadienal (34,3 g, 357 mMol) zugegeben und die Lösung 10 Minuten bei -78 *C und 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wird unter reduziertem Druck konzentriert; der verbleibende Sirup wird zwischen 1 N HCl und Ethylacetat verteilt. Die organische Schicht wird mit Kochsalzlösung (2 x) gewaschen, getrocknet (Na-SO.) und konzentriert. Der Rückstand wird durch eine Silicagel-Chromatographie (Diethylether:Hexan / 2:1) gereinigt, wobei man 18,5 g (24,4 %) der Titelverbindung als öl erhält.

¹H NMR für (E) (E)-Isomer (200MHz, CDCl₃) β : 6.3 (IH, dd, J - IA.7, 11.9Hz), 6.02 (IH, dd, J * IA.7, 11.9Hz), 5.75 (IH, dq, J * 14.7, 6.AHz), 5.5 (IH, dd, J « 18.7, 6.AHz), A.7A-A.5 (IH, m), 3.73 (3H, s), 3.51 (2H, s), 2.6 (2H, d, J s 5.8Hz), 1.77 (3H, d, J « 6.AHz).

Beispiel 9 25

Methyl-3,5-dihydroxy-6,8-decadienoat

Zu einer -15 *C kalten Lösung von Methyl-3-hydroxy-5-oxo-6,8-decadienoat (18,5 g, 86,9 mMol) in THF (300 ml) gibt man Triethylboran (1 M in THF, 113 ml, 113 mMol) und rührt die Lösung 20 Minuten. Nachdem das Gemisch auf -78 ⁰C gekühlt ist, gibt man NaBH₄ (6 g, 159 mMol) und Methanol (37,5 ml) zu. Man rührt die Lösung 30 Minuten heftig bei -78 *C und 3 Stunden bei Raumte.nperatür. Man entfernt das Lösungsmittel unter reduziertem

8 5 6 0

-42-

Druck und verteilt den Rückstand zwischen 1 N HCl und Ethylacetat. Man trocknet die organische Schicht (Na₃SO₄) und konzentriert sie. Man reinigt den Rückstand mit Hilfe einer Silicagei-Chromatographie (Diethylether:Hexan / 3:1), wobei man 7,95 g (42,7 %) der Titelverbindung als gelbes öl erhält.

¹H NMR für (E) (E)-I somer (360MHz, CDCl₃) β : 6.18 (IH, dd, J * 15.1, 10.AHz), 6.00 (IH, dd, J * 15.1, 10.AHz), 5.69 (IH, dq, J - 15.1, 7.0Hz); 5.52 (IH, dd, J = 15.1, 6.7Hz), 4.46-4.37 (IH₁ m), 4.29-4.22 (IH, 01), 3.69 (3H, s)_t 2.60-2.42 (2H, m), 1.72 (3H, d, J * 7.0Hz), 1.74-1.57 (2H, m).

Beispiel 10

Methyl-cls-4-(1,3-pentadienyl)-1,5-dioxaspiro[5,5J-undecan-2-acetat 20

Methyl-3,5-dihydroxy 6,8-decadienoat (7,6 g, 35,5 mMol) und p-Toiuoleulfonsclure (0,1 g) werden zu Cyclohexanon (10 g, 100 mMol) gegeben und 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die gelbe Lösung wird direkt auf eine Silicagel-Säule gegeben und das Produkt mit Diethylether: Hexan (1:4) eluiert. Die entsprechenden Fraktionen werden vereinigt, wobei man 3,52 g (33,6 %) der Titelverbirdung als farbloses öl erhält.

1

¹H NMR für (E) (E)-isomer (36OhJH*), CDCl₃) β : 6.16

(IH, dd, J « 13Λ, 10.6Hs), 6.00 (IH, dd, J « 15.1, 10.6Hz), 5.71-5.65 (IH, dd, J » 15.1, 6.5Hz), 5.47 (IH, dd_s J « 15.1, 6.4H*), 4.44-4.39 (IH, m). 4.35-4.30 (IH₁ ), 3,66 (3H, s),

2.52 (IH₉ dd, J - 1.54, 7.9Hz)₁ 2.30 (IH₁ dd, J * 15.4, 6.5Hz), 2.1-1.18 (12H, m), 1.72 (3H₁ d, J · 6.5Hi).

205400

-43-

Analyse für C₁₇H₂₆O₄: C H ber. 69,36 8,90

gef. 69,59 9,16

Beispiel 11

cis-4~( 1, 3-Pentadienyl)-l,5-dioxaspiro[5,5]undecan-

2-essigsäure 10

Methy1-4 -(1,3-pentadienyl) -1,5-dioxaspiro£5,5Jundecan-2-acetat (3,5 g, 12,4 mMol) wird in einer Lösung von 1 N NaOH (13 ml) und Methanol (26 ml) bis zum RückfluB erhitzt. Methanol wird unter reduziertem Druck entfernt und

¹^ die verbleibende wäßrige Lösung wird mit IN HCl angesäuert und mit Diethylether extrahiert. Die organische Schicht wird getrocknet (Na₂SO₄) und konzentriert. Der verbleibende Feststoff wird aus Ethylacetat/Hexan umkristallisiert, wobei man 2,0 g (55,9 %) der Titelverbindung als farblosen Feststoff erhält. Der Schmelzpunkt beträgt 144 - 146,5 *C

¹H NMR (360MHz, CDCl₃) 6 : 6.18 (IH, dd, J * 18.0, 12.5Hz)₁ 5.72 (IH, dq, J « 18.0, 7.7Hz), 5.99 (IH, dd, J * 18.0, 12.5Hz), 5.48 (IH, dd, J « 18.0, 7.6Hz), 4.45-4.37 (IH, m), A.37-4.25 (IH, ro), 2.56 (IH, dd, J « 18.9, 8.8Hz), 2.48 (IH, dd, J * 18.9, 6.1Hz), 2.60-1.30 (12H, m), 1.73 (3H, d, J a 7,7Hz).

Analyse	für C₁₆H₂	4°4^ί	68	C	8	H
ber.		68	,54	8	,62
gef.		,36	,55

5*00

-44-Beispiel 12

cis-4-[4,4-Bis(4-fluorphenyl)-3-(1-methyl-lH-tetrazol-5-yl)-l,3-butadienyl·] -1,5-dioxaspirol5,5Jundecan-2-essigsäure

A) 4-Fortnyl-l, 5-dioxaspiroC5 , 5J undecan-2-essigsaure

Ozon wird bei -78 ⁰C durch eine Lösung von 4-(l,3-Pentadienyl)-l,5-dioxaspiro[5,5]undecan-2-essigsäure (5 70 mg, 2 mMol) in Methylenchlorid (25 ml) geleitet. Wenn die Lösung eine blaue Farbe angenommen hat, wird Stickstoff durch die Lösung geleitet, um das überschüssige Ozon zu entfernen. Dimethylsulfid (0,5 ml) wird zugegeben und die Lösung unter reduziertem Druck konzentriert, wobei man die Titelverbindung als viskoses öl erhält; das öl kann ohne weitere Reinigung weiterverwendet werden.

,

¹H NMR (60MHz, CDCl₃) 6 : 9.57 (IH, s), 4.52-4.IA (2H,

), 2.60-2.31 (2H, m), 2.10-1.10 (12H, m).

B) cis-4-[4,4-8is(4-fluorphenyl)-3-(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)-l,3-butadienyl3-l,5-dioxaspiro-C 5,5lundecan-2-säure

Zu einer Lösung von Dimethyl-[3,3-Bis(4-fluorphenyl)-2-(1-methyl-IH-tetrazol-5-yl)-2-propenyl3phosphonat (1,7 g, 4 riMol) in THF (20 ml) wird bei -78 'C n-BuLi (1,6 ml, 4 mMol, 2,5 M in Hexan) gegeben. Die entstandene braunrote Lösung wird bei -78 *C 30 Minuten gerührt. Mit Hilfe einer riweiseitigen Nadel wird diese Lösung zu einer Lösung gegeben, die 4-Formyl-l,5-

285*00

-45-

* dioxaspiro[5,5Jundecan-2-essigsäure (in Stufe A hergestellt) in THF (10 ml) enthalt, und bei einer Temperatur von -78 ⁰C gehalten. Nach erfolgter Zugabe wird das vereinigte Reaktionsgemisch bei -78 ⁰C 1 Stunde und δ 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wird dann zwischen 0,5 N HCl und Ethylacetat verteilt, uie organische Schicht wird mit Kochsalzlösung (2 x) gewaschen, getrocknet (Na-SO.) und unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird durch eine SiIicagel-Chromatographie (Diethylether:Hexan:Essigsäure / 50:20:1) gereinigt, wobei man 342 mg (31,9 % Gesamtausbeute) der Titelverbindung als gelben Schaum erhält.

¹H NMR (360MHz, CDCl₃) β : 7.25-6.84 (8H₁ m), 6.66 (IH, d, J * 16.0Hz), 5.32 (IH, dd, J = 16.0, 5.10Hz), 4.45-4.25 (2H, m), 3.52 (3H, s), 2.56 (IH, dd, J * 16.0,

7.6Hz), 2.44 (IH, dd, J * 16.0, 5.1Kz), 1.69-1.17 (12H, ra).

Beispiel 13

trans-6-L4,4-Bis(4-fluorphenyl)-3-( 1-methyl-IH-tetrazol-5-yl)-l,3-butadienyl]-tetrahydro-4-hydroxy-2H- pyran-2-on

Eine Mischung von 4-[4_#4-Bis(4-fluorphenyl)-3-(l-methyl-

lH-tetrazol-5-yl)-l,3-butadienyl]-l,5-dioxaspiro[5,53-undecan-2-essigsäure (280 mg, 0,52 mMol) in 20 ml THF/ 0,5 N HCl (1:1) läßt man 26 Stunden bei Raumtemperatur stehen. Die Lösung wird zwischen Kochsalzlösung und Ethylacetat verteilt. Die organische Schicht wird mit Kochsalzlösung (2 x) gewaschen, getrocknet (Na-SO.) ³^ und konzentriert. Der entstandene Schaum (126 mg) wird

285 0 00

-46-

in trockenem Methylenchlorid (10 ml) gelöst und mit 1-Cyclohexyl-3- ( 2-morpholinomethyl )-carbodiimid-methop-toluolsulfonat (0,24 g) versetzt. Nach 16 Stunden bei Raumtemperatur wird die Lösung unter reduziertem Druck verdampft und der Rückstand wird durch eine Silicagel-Chromatographie unter Verwendung von Ethylacetat als Elutionsmittel gereinigt. Die entsprechenden Fraktionen ergeben 38 mg (16,6 %) der Titelverbindung als farbloses öl, welches ein racemisches Gemisch der Verbindung von Beispiel 7 ist.

Beispiel 14 Methyl-2,2-dimethyl-6-formyl-l,3-dioxan-4-acetat

Cis-2,2-Dimethyl-6-(2-phenylethenyl)-l,3-dioxan-4-essigsäuremethylester (in Beispiel 1 hergestellt) wird in Methanol (10 ml) gelöst; bei -78 ^#C wird Ozon durch die Lösung geleitet, bis die Farbe der Lösung blau wird. Das Reaktionsgemisch wird mit Stickstoff gespült , um überschüssiges Ozon zu entfernen; dann wird Dimethylsulfid zugegeben und man 138t die Temperatur auf Raumtemperatur kommen. Das Reaktionsgemisch wird unter Vakuum verdampft und das verbleibende öl durch Silicagel-Chromatographie unter Verwendung von Diethylether-Hexan (3:1) als Elutionsmittel gereinigt, wobei man die Titelverbindung erhalt.

₁

¹H NMR (360MHr, CDCl₃) 6 ί 9.53 (IH, β), «.40-4.23

(2Η, m), 3.69 (3Η, ·), 2.53 (IM, dd, J « 15.8, 7.02 Hz), 2.37 (IH, dd, J « 15.8, 5.98 Hz), 1.85-1.76 (IH, nt), 1.44 ._ (3H, s), 1.40 (3H, t), 1.25-1.23 (IH, ).

2 8 5 4 0 0

-47-Beispiel 15

3. 3-Bis(4-fluorphenyl)-l-brom-2-(1-methyl-lH-tetrazol-5-yl)-2-propen 6

A) 5-Ethyl-l-methyl-lH-tetrazol

Zu einer Aufschlämmung von 1,5-Dimethyltetrazol (4,9 g, 0,05 Mol) in trockenem Tetrahydrofuran (50 ml) gibt m3n während eines Zeitraums von 15 Minuten bei -78 ⁰C unter einer inerten Atmosphäre 2,5 M n-Butyllithium in Hexanen (20 ml, 0,05 Mol). Man rührt dieses Gemisch 30 Minuten, wobei sich ein gelblicher Niederschlag bildet. Man gibt dann Methyljodid (3,7 ml, 0,06 Mol) während eines Zeit-

Ϊ5 raums von 15 Minuten au. Nachdem man weitere 30 Minuten gerührt hat, wird das klare Reaktionsgemisch mit Wasser verdünnt und mit Ethylacetat (3 χ 50 ml) extrahiert. Die wäBrige Schicht wird mit Chloroform (2 χ 25 ml) gewaschen; die kombinierte organische Schicht wird über

Natriumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck konzentriert, wcbei man ein öl erhalt. Das öl wird durch Destillation gereinigt, wobei man 5,2 g (92 %) der Titelverbindung erhält.

Der Siedepunkt beträgt bei 0,05 mm Hg 89 - 90 *C

26

¹H NMR (CDCl₃) 6 t 4.05 (s, 3H), 2.86 (q, 2H),

1.41 (t, 3H),

¹³C NMR (CDC1») 6 : 156.0, 33.24, 16.75, 11.20

^J

B) l,l-Bis(4-fluorphenyl)-2-(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)propanol

Man gibt zu einer Lösung von 5-Ethyl-l-methyl-lH-tetra-

2856 OQ

zol (5,6 g, 0,05 Mol) (in Stufe A hergestellt) in 60 ml trockenem Tetrahydrofuran während eines Zeitraums von 5 Minuten bei -78 ⁰C (Badtemperatur) unter einer inerten Atmosphäre 2,5 M n-Butyllithium (20 ml, 0,05 Mol) in Hexan. Man rührt das Gemisch 30 Minuten und gibt während eines Zeitraumes von 5 Minuten eine Lösung von 4,4'-Difluorbenzophenon (10,8 g, 0,5 Mol) in 25 ml trockenem Tetrahydrofuran zu. Man rührt dieses Gemisch weitere 2 Stunden, während die Badtemperatur langsam auf eine Temperatur von - 20 *C kommt. Man quencht das Reaktionsgemisch mit 1 N HC.\ und extrahiert mit Ethylacetat (3 x 50 ml) und Chloroform (3 χ 50 ml). Man trocknet die kombinierte organische Schicht über Natriumsulfat und konzentriert sie unter reduziertem Druck, wobei man einen weißen Feststoff erhält. Der Feststoff wird durch Kristallisation aus Ethanol-Hexan gereinigt, v/obei man 10,8 g (65 %) der Titelverbindung erhält. Der Schmelzpunkt beträgt 160 - 161 *C.

20 IR (KBr) v_mfl ! 3A00 ca"¹;

¹H NMR (CDCl₃) β : 7.8-7.02 (m, 8H)₁ 3.95 (s, IH), 4.65 (q, IH), 3.98 (8, 3H), 1.29 (d, 2H).

¹³C NMR (CDCl₃) 6 : 162.57«, 162.37, 159.14,156.71, 142.48, 140.54, 128.25, 128.13, 127.52, 127.42, 114.67, 114.41, 114.38, 78.56, 36.99, 33.43, 14.52.

30 Analyse für ^c ₁₇ ^H ₁6^F2^N4^{Os c}

ber. 61,81

gef. 61,79

	H	N	96
4	,88	16,	09
4	,90	17,

2850 00

-49-

C) l,l-Bis(4-fluorphenyl)-2-(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)-l-propen

Eine Aufschlämmung von 1,1-Bis(4-fluorphenyl)-2-(1-methyl-lH-tetrazol-5-yl)propanol (8,25 g, 0,025 Mol) (in Stufe B hergestellt) und 100 mg p-Toluolsulfonsäure-Monohydrat in Xylol (60 ml) wird mit einem Dean & Stark-Wasserabscheider bis zum Rückfluß während eines Zeitraums vcn 12 Stunden erhitzt. Das Reaktionogemisch wird, während es noch warm ist, mit 1 N NaOH (10 ml) und dann mit Wasser (100 ml) gewaschen. Die organische Schicht wird konzentriert, wobei man weißliche Kristalle des Produktes erhält. Dieses wird durch Um-kristallisation aus Ethanol-Hexan gereinigt, wobei man

¹B 7,1 g (91 %) der Titelverbindung als weiße Kristalle erhält

Der Schmelzpunkt beträgt 146 - 147 ^#C.

IR (KBr) v_max: 1575; 1500 cm"¹.

¹H NMR (CDCl₃) β : 7.42-6.85 (m, 8H), 3.53(s, 3H), 2.14 (β, 3H);

¹³C NMR (CDCl₃) 6 ! 163.37, 163.08, 160.13, 155.61, 144.60, 145.34, 136.47, 136.42, 136.24, 136.19, 131.65, 131.54, 131.11, 131.01, 119.53,.115.51, 115.27, 115.22, 33.50, 21.20.

Analyse für C₁₇H₁₄F₃N₄: CHN

ber. 65,37 4,51 17,94

gef. 65,64 4,61 18,09

285400

-50-

D) 3,3-Bis(4-fluorphenyl)-l-brom-2-(1-methyl-IK-tetrazol-5-yl)-2-propen

Eine Aufschlämmung von 1,1-Bis(4 -fluorphenyl)-2-(1-methyl-lH-tetrazol-5-yl)-l-propen (61,46 g, 0,197 Mol) (in Stufe C hergestellt), N-Bromsuccinimid (35,06 g, 0,197 Mol) und einer katalytischer» Menge von Azobis-i-Butyronitril oder Benzoylperoxid in Tetrachlorkohlenstoff (1,2 1) wird während 2 Stunden unter einer inerten Atmosphäre bis zum Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur abgekühlt und der Reststoff abfiltriert. Das Filtrat wird unter reduziertem Druck konzentriert und der erhaltene Feststoff aus Toluol-Hexan umkristallisiert, wobei man 72 g (93 %) der Titelverbindung als wei?c Kristalle erhält. Der Schmelzpunkt beträgt 159 - *60 ^eC.

IR (KBr) v_m: 1600 cm"¹.

¹H NMR (CDCl₃) β : 7.5-7.1 (m, 8H)₁ 4.44 (s, 2H)₁3.53 (s, 3H).

¹³C NMR (CDCl₃) 6 : 163.94, 163.74, 160.60, 160.45, 143.42, 149.68, 135.20, 135.15, 134.69, 131.43, 131.31, 130.90, 130.80, 119.57, 115.94, 115.77, 115.65,115.50.

Analyse für C₁„H.,F₀BrN,: CHN ber. 52,19 3,34 14,32

gef. 52,58 3,47 14,49

2 8 ι? 6 O 0

-51-Beispiel 16

Cl,l-Bis(4-fluorphenyl)-2-(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl-1-propen-3-yl] triphenylphosphoniumbromid 5

Eine Aufschlämmung von 3,3-Bis(4-fluorphenyl)-l-brom-2-(l-methyl-lH--tetrazol-5-yl)-2-propen (1,95 g, 0,005 Mol) (in Beispiel 15, Stufe D hergestellt) unä^Triphenylphosphin (1,3 g, 0,005 Mol) In Cyclohexan (25 ml) wird bis zum Rückfluß erhitzt. Nach 30 Minuten wird das Reaktionsgemisch zu einer klaren Lösung; nach 1 Stunde erscheint ein weißer Niederschlag. Das Gemisch wird weitere 18 Stunden erhitzt, auf Raumtemperatur abgekühlt und der Feststoff abfiltriert und mit Diethylether gewaschen. Das weiße PuI-ver wird bei 50 *C unter Vakuum getrocknet, wobei man 3,0 g (92 %) der Titelverbindung erhalt. Der Schmelzpunkt beträgt 254 - 255 *C.

IR (KBr) v_max: 3450, 1600, 1500, 1425 cm*¹. 20

¹H NMR (DMS0-d₆) δ : 7.92-6.80 (m, 23H), 4.94 (6d, 2H), 3.83 (s, 3H);

¹³C NMK (DMSO-d₆) « : 163.53, 163.36, 160.28, 160.87, 154.04, 153.89, 152.76, 135.11, 134.79, 134.16, 133.68, 133.54, 130.53, 130.45, 130.35, 130.21, 130.07, 118.02, 116.89, 116.18, 115.89, 115.62, 115.32, 111.43, 111.39., 34.22, 28.88, 28.22.

Analyse für C₃₅H₂₃BrF₂N₄P: C ber. 64,31

gef. 64,02

	H	8	N
4	,32	8	,57
4	,37	,89

Claims

285

PAT ENTANSPRUCHE

1. Verfahren zur Herstellung von Carbonsäureverbindungen

der dllgemeinen Formel
15

die im wesentlichen in eis-(4R,6S)-Form vorliegen, wobei in obiger Formel

7 8

R und R jeweils unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom, eine C.-Cg-Alkyl- oder Phenylgruppe stehen, welche gegebenenfalls durch eine oder zwei C.-C.-Alkylgruppen, Halogenatome, C.-C.-Alkoxy- oder Trifluormethylgruppen substituiert ist;

Q 10
R" und R jeweils für eine C.-C.-Alkylgruppe stehen,

9 10
oder R und R zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an welches sie gebunden sind, eine Cyclopentyl-, Cyclohexyl- oder Cycloheptylgruppe bedeuten; und η für Null oder 1 steht,
dadurch gekennzeichnet, daß man

2 8 5 6 0 53

(a) einen Aldehyd der allgemeinen Formel

R⁸

7 8
worin n, R und R die oben angegebenen Bedeutungen

besitzen, in einem inerten organischen Lösungsmittel mit einem Ester der Acetessigsäure der Formel 10

worin R für eine hydrolysierbare Estergruppe

steht, umsetzt zu einer Verbindung der allgemeinen Formel

RO OH 0

(b) das Produkt aus Stufe (a) stereospezifisch reduziert mit

{i) einem Trialkylboran oder einem Alkoxydialkyl-

boran und

(ii) Natriumborhydrid in einem inerten organischen Lösungsmittel

unter Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel

OH OH 0

(VI)

8 5 6 0

(c) das Produkt aus Stufe (b) mit einem Keton der Formel

Il

9 10
worin R und R die oben angegebenen Bedeutungen

besitzen, oder mit einem entsprechenden Ketal, gegebenenfalls in einem inerten organischen Lösungsmittel umsetzt zu einer Verbindung der allgemeinen Formel

(T^o

OR»

(VII)

(d) das Produkt aus Stufe (c) zu einer Verbindung der allgemeinen Formel

10

(VIII)

hydrolysiert, und

(e) das Produkt aus Stufe (d) auftrennt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel IX er-

7 8
hält, worin R und R unabhängig voneinander für eine C.-C^-Alkyl- oder Phenylgruppe stehen, η für Null steht

9 10
und R und R jeweils für eine C^-C.-Alkylgruppe stehen

9 10 x *

oder R und R zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an

das sie gebunden sind, eine Cyclopentyl-, Cyclohexyl- oder Cycioheptylgruppe bedeuten.

Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel IX erhält, worin

7 8

R für eine Phenylgruppe steht, R ein Wasserstoffatom

9 10
bedeutet, η für Null steht und R und R jeweils eine Methylgruppe bedeuten.
4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel IX erhält, worin

7 8
R und R jeweils unabhängig voneinander für eine

C.-C.-Alkyl- oder eine Phenylgruppe stehen, η für 1

• 9 10
steht und R und R jeweils für eine C.-C.-Alkylgruppe oder zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, für eine Cyclopentyl-, Cyclohexyl- oder Cycioheptylgruppe stehen.
5. Verfahren.nach Anspruch 4,. dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel IX erhält, worin R für eine Methylgruppe, η für 1 und R und R zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, für eine Cyclohexylgruppe stehen.