DD287497A5 - Verfahren zur herstellung 3(2h)-pyridazinon - Google Patents
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Abstract
Verfahren zur Herstellung eines * Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung eines * der allgemeinen Formel I oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon. Die durch das erfindungsgemaesze Verfahren hergestellten neuen Pyridazinone wirken als Antagonisten gegen langsam reagierende Substanz von Anaphylaxie * Formel (I){Verfahren; Herstellung; Pyridazinon, pharmazeutisch; Salz; Arzneimittel}
Description
Die vorliegende Erfindung betrifft neue 3(2H)-Pyridazinone, welche als Antagonisten gegen langsam reagierende Substanz von Anaphylaxie (SRS-A) wirken. Die Erfindung betrifft ferner einer Verfahren zu deren Hersteilung und pharmazeutische Mittel mit einem Gehalt derselben.
Bei SRS-A handelt es sich um einen chemischen Mediator, der zusammen mit Histamin und dergl. durch eine allergische Reaktion freigesetzt wird. Seine pharmakologische Wirksamkeit besteht darin, den glatten Bronchialmuskel stark und kontinuierlich zu kontrahieren. Im Hinblick auf dieses Phänomen "st die Substanz seit langem bekannt. 1979 wurde festgestellt, daß es sich bei SRS-A um eine Mischung von Leukotrien C4, D4 und E4 !im allgemeinen Peptidleukotrien genannt) handelt. SRS-A und seine Beziehungen zu Acosmia wurden eingehend untersucht. Dabei hat man festgestellt, daß ein eindeutiger Zusammenhang von SRS-A mit allergischen Erkrankungen vom unmittelbaren Typ, wie Bronchialasthma, allergischer Rhinitis, Urticaria und Heuschnupfen, besteht. Ferner legen die Forschungsergebnisse nahe, daß eine Beziehung von SRS-A mit
verschiedenen Entzündungserkrankungen, ischämischen Herzerkrankungen, usw. besteht.
Man kann daher erwarten, daß eine Verbindung, welche einen Antagonismus gegen SRS-A zeigt, d. h. gegenüber dieser Substanz als Antagonist wirkt, als vorbeugendes oder therapeutisches Arzneimittel gegen Krankheitszustände brauchbar ist, die
entweder von Leukotrien C4, D4 oder E4 oder von einer Mischung derselben verursacht werden.
Als Antagonisten gegen SRS-A wurden FPL-55712 und seine Strukturanalogen sowie einige andere medizinische Substanzen beschrieben (Agents and Actions, Band 9, S. 133 bis 140 [1979], Annual Reports in Medicinal Chemistry, Band 20, S. 71-81 [1985] und Agents and Actions, Band 18, S. 332-341 [1986]). Bisher wurde jedoch noch kein Beispiel für ihre klinische Anwendung
berichtet.
Im folgenden soll die Beziehung der erfindungsgemäßen Verbindungen mit den Verbindungen diskutiert werden, die in
vorveröffentlichten Druckschriften beschrieben wurden.
Das kanadische Patent 784639 (im folgenden als Druckschrift [a] bezeichnet) beschreibt 3(2H)-Pyridazinon-Derivate mit Wasserstoff, Ci_e-Alkyl, Phenyl oder C3_a-Cycloalkyl in 2-Position, Chlor oder Brom in 4-Position und Benzylamino in 5-Position.
Die Druckschrift enthält jedoch keine Beispiele, welche die erfindungsgemäßen Verbindungen betreffen. Ferner ist die Verwendung der in der Druckschrift (a) beschriebenen Verbindungen auf Herbizide beschränkt, und es findet sich kein Hinweis
auf ihre medizinische Verwendung oder ihre pharmakologischen Wirkungen.
Chemical Abstract, 62,2773b (Bull. Soc. Chim., France, 1964 [9], S.2124-2132) (Druckschrift Ib]) beschreibt 3(2H)-Pyridazinone mit Wasserstoff oder Diethylaminoethyl in 2-Position, Chlor in 4-Position und Benzylamino in 5-Position. Diese Druckschrift (b) enthält jedoch keine Beispiele, welche die erfindungsgemäßen Verbindungen betreffen. Ferner enthält die Druckschrift keine
Angaben hinsichtlich medizinischer Verwendung oder pharmakologischer Aktivitäten.
Die deutsche Patentanmeldung 1670169, veröffentlicht am 5. November 1970 (Druckschrift [c]) beschreibt 3(2)-Pyridazinone mit Wasserstoff oder einer aliphatischen, cycloaliphatische^ araliphatischen oder aromatischen Gruppe in 2-Position, Chlor oder Brom in 4-Position und Aralkylamine) in 5-Position. Diese Druckschrift (c) beschreibt ein Verfahren zur Synthese von Pyridazinon einschließlich der erfindungsgemäßen Verbindungen, ihre Anwendung auf Agrikulturchemikalien, ihre Anwendung als Zwischenprodukte für Medikamente oder Farbstoffe oder ihre Anwenduno a's Zwischenprodukte für verschiedene Verbindungen. Es finden sich jedoch keine Angaben bezüglich ihrer pharmakologischen Aktivitäten, und es sind keine speziellen Beispiele für die erfindungsgemäßen Verbindungen angegeben. Ferner werden die erfindungsgemäßen Verbindungen nicht
speziell beschrieben.
In Angew. Chem. International Edition, Band 4, S. 292-300 (1965) (Druckschrift [el)) sind 3(2H)-Pyridazinone beschrieben, welche Wasserstoff in 2-Position, Chlor in 4-Position und N-Methylbenzylamino in 5-Position aufweisen. Diese Druckschrift (d) enthält jedoch keine Beispiele, welche den erfindungsgemäßen Verbindungen entsprechen, und es wird keine medizinische
Verwendung oder pharmakologische Wirksamkeit der Verbindungen erwähnt.
Von den Erfindern wurden umfangreiche Forschungen mit dem Ziel durchgeführt, Verbindungen aufzufinden, welche Antagonismus gegen SRS-A zeigen. Dabei wurde festgestellt, daß 5-subst.-Benzylamino-3(2H)-pyridazinon-Derivate, die verschiedene funktioneile Gruppen und Substitutionsmuster aufweisen, die obige Aufgabe lösen. Derartige Verbindungen sind Gegenstand von Patentanmeldungen (japanische ungeprüfte Patentpublikation 267560/1986-Druckschrift [e|; und japanische ungeprüfte Patentpubükation 075179/1986- Druckschrift |f]). Die in den Druckschriften (e) und (f) beschriebenen Verbindungen sind jedoch auf 3(2H)-Pyridazinone beschränkt, die keinen Substituenten in 6-Position (Wasserstoff) aufweisen. Ferner haben die in Druckschrift (f) beschriebenen 5-subst.-Benzylamino-3(2H)-pyridazinon-Derivate Wasserstoff oder 2-Propenyl in 2-Position. In allen Fällen ist jedoch das Amino in 5-Position ein sekundäres Amino, und es ist keine Verbindung mit tertiärer Arninogruppe
beschrieben.
Ziol der Erfindung
Die Erfinder haben weitere umfangreiche Forschungen mit dem Ziel durchgeführt, Verbindungen mit antagonistischer Aktivität gegen SRA-A aufzufinden. Dabei wurde überraschenderweise gefunden, daß 3(2H)-Pyridazinone der Formel I und ihre pharmakologisch abnehmbaren Salze hinsichtlich der antagonistischen Aktivitäten gegen SRS-A noch hervorragender sind und daß sie als Wirkstoffe für prophylaktische oder therapeutische Arzneimittel gegen Erkrankungen brauchbar sind, die durch Leukotrien C4, D4 oder E4 oder durch eine Mischung derselben, die eine Komponente von SRS-A ist, verursacht werden. Die vorliegende Erfindung beruht auf diesem Forschungsergebnis.
Darlegung des Wosens der Erfindung
Erfindungsgemäß werden 3(2H)-Pyridazinone der folgenden Formel geschaffen: 0
(I)
R1 Wasserstoff, 2-Proponyl oder geradkettiges oder verzweigtes C,_4-Alkyl bedeutet; R2 Wasserstoff oder C,.3-Alkyl darstellt;
X für Chlor oder Brom steht;
Y Wasserstoff, Nitro,-NHR3, wobei R3 für Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtkettigesC).4-Alkyl steht,-AR4, wobei A für Sauerstoff oder Schwefel steht und R4 für Wasserstoff, geradknttiges odor verzweigtketiiges C^-Alkyl, C3_6-Alkenyl mit einer Doppelbindung, C3-e-Alkinyl mit einer Dreifachbindung, Phenyl oder
-CH-y y steht, worin R6 Wasserstoff oder C^-Alkyl ist, oder Halogen bedeutet;
Z1 Wasserstoff, C^-Alkyl, -OR6, worin R6 für Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes C^-Alkyl oder
— (CHq) "Vy sieht, wobei η eine ganze Zahl von 1 bis 4 ist,-N(R7I2, worin R7 für C^-Alkyl steht, oder Halogen
bedeutet;
Z2 C,.4-Alkyl, -OR6, worin R6 wie oben definiert ist,-N(R7J2, wobei R7 wie oben definiert ist, oder Halogen bedeutet, mit der Maßgabe, daß dann, wenn R1 für geradkettiges oder verzweigtes C3.4-Alkyl steht, Y nicht Wasserstoff ist, und daß dann, wenn R1 für Wasserstoff, Methyl oder 2-Propenyl steht, Y und R2 nicht gleichzeitig Wasserstoff sind, oder ein pharmazeutisch akzeptables
Salz derselben.
Im folgenden wird die Erfindung anhand bevorzugter Ausführungsformen erläutert. Spezielle Beispiele der Substituenten R1, R2, X, Y, Z1 und Z2 in Formel I werden beschrieben. Es ist jedoch darauf hinzuweisen, daß die vorliegende Erfindung durch diese speziellen Beispiele in keiner Weise beschränkt wird. Bei den folgenden Substituentenbazeichnungen bedeuten η = normal,
i = iso, sek. = sekundär und t = tertiär.
Ri umfaßt Wasserstoff, 2-Propenyl, Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, η-Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl und t-butyl. Von diesen sind Wasserstoff, Ethyl oder Isoprcpyl bevorzugt. Speziell bevorzugt ist Wasserstoff.
R2 umfaßt Wasserstoff, Methyl, Ethyl und n-Propyl, wobei Wasserstoff bevorzugt ist.
X umfaßt Chlor und Brom.
Y umfaßt Wasserstoff, Nitro, Amino, -NHR3, wobei R3 für Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, η-Butyl, Isobutyl oder sek.-Butyl steht, -AR4, wobei AR4 eine Kombination darstellt, wobei A Sauerstoff oder Schwefel bedeutet und R4 Wasserstoff, Methyl, Ethyl, n-Propyl, i-Propyl, η-Butyl, i-Butyl, sek.-Butyl, t-Butyl, n-Pentyl, i-Pentyl, sek.-Pentyl, n-Hexyl, i-Hexyl, sek.-Hexyl, 2-Propenyl, 2-Butenyl, 2-Pentenyl, 2-Hixenyl, 2-Methyl-2-propenyl, 2-Ethyl-2propenyl, 2-n-Propyl-2-propenyl, 1-Methyl-2-propenyl, 2-Ethyl-2-propenyl, 2-Propinyl(Propargyl), 2-Butinyl, 2-Pentinyl, 1-Methyl-2-propinyl, 2-Ethyl-2-propinyl, Benzyl, α-Methylbenzyl, α-Ethylbenzyl, α-n-Propylbenzyl oder a-n-Butylbenzyl, Fluor, Chlor, Brom und Jod bedeutet.
Unter diesen sind bevorzugte Beispiele von Y Nitro und -OR4, wobei R4 das im Zusammenhang mit der Definition von AR4
genannte Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Benzyl oder substituierte Benzyl ist.
Z1 umfaßt Wasserstoff, Methyl, Ethyl, n-Propyl, η-Butyl, Hydroxyl, Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, i-Propoxy, n-Butoxy, i-Butoxy, n-Pentoxy, n-Hexyloxy, n-Heptyloxy, n-Octyloxy, Benzyloxy, 2-Phenylethoxy, 3-Phenylpropoxy, 4-Phenylbutoxy, Dimethylamino, Diethylamino, Di-n-propylamino, Di-n-butylamino, Fluor, Chlor, Brom und Jod.
Z2 umfaßt die gleichen Substituenten, wie sie bei Z1 erwähnt wurden, mit Ausnahme von Wasserstoff. Unter den möglichen Kombinationen von Z1 und Z2 ist eine Kombination der oben erwähnten Alkyl- und/oder Alkoxygruppen bevorzugt, wie 3,4-Dialkoxy oder 3-Alkyl-4-alkoxy. Eine besonders bevorzugte Kombination von Z1 und Z2 stellt 3-Alkoxy-4-methoxy oder
3-Alkyl-4-methoxy dar.
Unter den Verbindungen der Formel I werden bevorzugte Verbindungen durch die Formel IC dargestellt:
(IC)
OR4I " \=- "2C
wobei Ric Wasserstoff, Ethyl oder i-Propyl bedeutet; X Chlor oder Brom darstellt; R4· der gleiche Substituent ist wie R4 bei Formel I mit Ausnahme von Wasserstoff; Z, c für Wasserstoff oder -OR6 steht, wobei R6 geradkettiges Ct-4-Alkyl oder
— ( CHp ) n — \0 / bedeutet, worin η eine ydnze Zahl von 1 bis 4 ist; und Z2c für-ORe steht, wobei R6 die obige Bedeutung
Unter den Verbindungen der Formel IC sind besonders bevorzugt die Verbindungen Nr. 56,57,58,60,61,63,64,65,66,67,68,69, 84,85,86,88,89,90 und 91, wie sie in Tabelle 5 identifiziert sind.
Die Verbindungen der Formel I können je nach der Anwesenheit einer Doppelbindung E- und Z-Form-Isomere aufweisen. Ferner können optische Isomere oder Stereoisomere vorliegen, je nach der Anwesenheit von 1 bis 3 asymmetrischen Kohlenstoffatomen. Die vorliegende Erfindung umfaßt alle diese Isomeren und Mischungen derselben.
Im folgenden werden Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen beschrieben. Die Verbindungen der Formel I der vorliegenden Erfindung können nach den folgenden Verfahren 1 bis 5 hergestellt werden.
Verfahren 1
oder dessen Säuresalz
Z.
( I A)
In den obigen Formeln haben Rt, R2, X, Z1 und Z2 die oben bei Formel I angegebene Bedeutung; Ya bedeutet Wasserstoff, Nitro, Amino oder-OR4, wobei R4 wie oben im Zusammenhang mit Formel I definiert ist, oder Halogen.
Bei dem Verfahren 1 wird eine 4,5-Dihalogen-3(2H)-pyridazinon-Verbindung der Formel Il mit einem Benzylamin-Derivat der Formel III oder dessen Säuresalz in einem inerten Lösungsmittel umgesetzt, gegebenenfalls in Anwesenheit eines Dehydrohalogenierungsmittels, um eine Verbindung der Formel IA zu erhalten. Dabei handelt es sich um eine Verbindung der Formel I mit Ya in 6-Position, wobei Ya wie oben definiert ist.
Bei dem Verfahren 1 wird eine Verbindung der Formel VA
NCH
J >
Z,
(VA)
worin alle Symbole die obige Bedeutung haben, als Nebenprodukt gebildet. Dabei handelt es siel 1 um ein Positionsisomeres der Verbindung dar Formel IA mit Benzylamino in 4-Position.
Das Bildungsverhältnis der Verbindungen IA und VA hängt in erster Linie von der Polarität des verwendeten Lösungsmittels ab. Falls ein Lösungsmittel verwendet wird, dessen Polarität hoch ist, neigt das Bildungsverhältnis der erfindungsgemäßen Verbindung IA dazu, hoch zu sein. Falls man andererseits ein Lösungsmittel mit niedriger Polarität, wie Benzol, Toluol oder Hexan, verwendet, neigt das Produktionsverhältnis der Verbindung VA dazu, hoch zu sein. Als geeignetes Lösungsmittel für eine effiziente Produktion der erfindungsgemäßen Verbindung IA kommen daher ein Ether-Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran oder 1,4-Dioxan, ein Amid-Lösungsmittel, wie Formamid, N,N-Dimethylformamid, Ν,Ν-Dimethylacetamid oder N-Methylpyrrolidon, Acetonitril, Dimethylsulfoxid, ein Alkohol-Lösungsmittel, wie Methanol, Ethanol oder Propanol, ein organisches Amin-Lösungsmittel, wie Pyridin oder Triethylamin, oder Wasser oder ein Lösungsmittelgemisch derselben in Frage. Das gewünschte 5-Benzylaminoisomere IA kann leicht aus dem Gemisch der 4· und 5-Benzylaminoisomeren abgetrennt und gereinigt werden unter Anwendung herkömmlicher Verfahren, wie sie in eier organischen Synthese an sich bekannt sind, z. B. durch fraktionierte Umkrjstallisation oder Silikagel-Chromatographie.
Während der Umsetzung wird Chlorwasserstoff oder Bromwasserstoff erzeugt. Es ist im allgemeinen vorteilhaft, dem Reaktionssystem ein Dehydrohalogenierungsmittel zuzusetzen, welches ein solches Wasserstoffhalogenid fängt. Es kommen beliebige Dehydrohalogenierungsmittel in Betracht, solange sie die Reaktion nicht nachteilig beeinflussen und in der Lage sind, Wasserstoffhalogenid zu fangen. Als derartiges Dehydrohalogenierungsmittel sei eine anorganische Base, wie Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat, Kaliumhydrogencarbonat oder Natriumhydrogencarbonat, oder eine organische Base, wie Ν,Ν-Dimethylanilin, Ν,Ν-Diethylanilin, Trimethylamin, Triethylamin oder Pyridin, genannt. Man kann auch das Benzylamin Ill-Ausgangsmaterial selbst im Überschuß als den Wasserstcffhalogenid-Fänper einsetzen. Auf diese Weise erhält man in vielen Fällen vorteilhafte Ergebnisse. Die Reaktionstemperatur kann in einem Bereich von 1O0C bis zum Siedepunkt des bei der Reaktion eingesetzten Lösungsmittels liegen.
Das Molverhältnis der Ausgangsmaterialien kann beliebig eingestellt werden. Das Benzylamin-Derivat der Formel III kann in einer Menge von 1 bis 10 Mol, relativ zu 1 Mol des 4,5-Dihalogen-3(2H)-pyridazinon-Derivats der Formel II, eingesetzt werden. Im allgemeinen ist ein Verhältnis von 1,2 bis 5Mol/Mol ausreichend.
Das 4,5-Dihalogen-3(2H)-pyridazinon-Derivat Il als eines der Ausgangsmaterialien kann hergestellt werden nach einem herkömmlichen Verfahren oder durch Anwendung einer herkömmlichen organischen Reaktion, wie sei unten beschrieben wird. Genauer gesagt, kann die Verbindung der Formel Il a oder der Formel II, wobei Ya für Wasserstoff steht, nach den in dsn oben erwähntön Druckschriften (e) und (f) beschriebenen Verfahren hergestellt werden.
Die Verbindung der Formel Il b oder der Formel II, wobei Ya für Nitro steht, kann ferner aus der Verbindung Il a nach Verfahren hergestellt werden, wie sie in den japanischen ungeprüften Patentpublikationen 1299/1967 und 20096/1969 beschrieben sind und als Verfahren 1-0) nachstehend gezeigt werden.
Verfahren 1-(1)
X R
Nitrierung
(Ha)
(Hb)
Reduktion. (R,*H)
H*
(R ι = tßu)
E c -1)Π c -2)
In den obigen Formeln haben R1 und X die bsi Formel I angegebene Bedeutung.
Die Verbindungen der Formeln llc-1 und llc-2, wobei Ya für Amino steht, können nach dem in der JP-AS 5298/1969 beschriebenen Verfahren bzw. nach einem Verfahren hergestellt worden, bei dem das 6-Amino-4,5-dihalogen-3(2H)-pyridazinon-Derivat, bei dem R1 für t-Butyl steht, mit einer Mineralsäure, wie Chlorwasserstoffsüure oder Schwefelsäure, oder einer organischen Säure, wie 11 ifluoressigsäure oder Methansulfonsäure, behandelt wird, um das t-Butyl in 2-Position zu entfernen.
Verbindunqen der Formeln lld-"! und lld-2, bei denen Ya für Hydroxyl steht, und die Verbindung der Formel Ild-3, wobei Ya Alkoxy ist, können leicht nach dem Verfahren hergestellt werden, wie es unten ols Verfahren 1 -(2) gezeigt ist. Genauer gesagt, kann das 6-Hydroxy-4,5-dihalogenpyridazinon-Derivat gewöhnlich durch die R'ngschluß-Kondensationsreaktion eines Hydrazins oder dessen Säuresalzes mit einem Dihalogenmaleinsäureanhydrid hergestellt werden. Ferner kann die Verbindung mit einem Subbtituenten in 2-Position hergestellt werden, indem man ein Verfahren anwendet, bei dem die Verbindung der Formel lld-2 als Zwischenprodukt eingesetzt wird.
Verfahren 1-(?)
R1NHNH2
oder dessen Säuresalz
(Hd-D
R1 ' -hai
• OH Ud-2)
R4' hai
Ri.
(H d-3)
In den obigen Formeln haben R1 und X jeweils die bei Formol I angegebene Bedeutung, R/ steht für geradkettiges oder verzweigtes C|_«-Alkyl oder 2-Propenyl, R4' ist der gleiche Substituent wie das im Zusammenhang mit Formel I definierte R4 mit Ausnahme von Wasserstoff, hai bedeutet Chlor, Brom oder Jod und M steht für ein Alkalimetall.
Unter dem Gesichtspunkt der Reaktionseffizienz oder der Verfahrensführung ist das erstere Verfahren im allgemeinen von Vorteil. Falls jedoch das Hydrazin-Ausgangsmaterial nicht als Handelsprodukt einfach erhältlich ist und nicht leicht oder wirtschaftlich hergestellt werden kann, ist es vorteilhaft, das letztere Verfahren anzuwenden. Zunächst kann das 6-Alkoxy-4,5-dihalogen-3(2H)-pyridazinon-Derivat der Formel lld-3 hnrgestellt werden durch Umsetzung des 6-Hydroxyderivats der Formel Il d-1 oder Il d-2 mit einem Halogenderivat der Formel R4'-hal in Anwesenheit einer herkömmlichen Base. Hierbei kann sich eine 2-R4'-Form (Hd-^R1 = R4') als Nebenprodukt zusätzlich zu der gewünschten O-R/-Form (lld-3, R, = H) bei der Reaktion der Verbindung Il d-2 mit R/-hal bilden. In einf:m solchen Fall kann man oftmals gute Ergebnisse erzielen durch Anwendung eines Verfahrens, bei dem die Reaktion durchgeführt wird unter Beschränkung der Menge der Base auf ein Niveau von 1 bis 1,2Äquiv. oder unter Anwendung eines Verfahrens, bei dem die Verbindung lld-2 mit etwa der gleichen molaren Mengen Ätzalkali behandelt wird, um ein Alkalimetallsalz lld-2' zu isolieren. Das isolierte Alkalimetallsalz wird dann mit R4'-hal in einem nichtwäßrigen Lösungsmittelsystem umgesetzt.
Die Verbinungen der Formeln lle-1 und Il e-2, bei denen es sich um Verbindungen der Formel Il handelt, bei denen Ya für ein Halogen steht, können hergestellt werden unter Anwendung des Verfahrens, das in Monatshefte für Chemie, Band 99,15 (1968), oder in JP-AS 24029/1972 beschriaben ist.
Verfahren 1-(3)
( H e-2)
In den obigen Formeln sind R,--hal und X wie bei Verfahren 1-(2) definiert und X' steht für Halogen.
Unter den Benzylaminen der Formel III als weiteres Ausgangsmaterial bei Verfahren 1 können diejenigen, welche kaum als Handelsprodukte erhältlich sind, leicht hergestellt werd sn nach dem in Druckschrift (e) beschriebenen Verfahren.
Verfahren 2
Ri.
NCH;
NO2 I
R2 ( I B-a)
| Z1 | H | IV | Yb' |
| Z2 | ( | ) | |
Yb I • Rz
( I B)
Zl
Z2
X .
NO2 I
R2
(JJi- b)_
0 Ri* Jl X
MT
Yb I N==N.; R2
( I B-c)
Z1
H* Yb (IV)
Entfernung der Schutzgruppe
In den obigen Formeln haben R1, R2, X, Zi und Z2 die oben in Zusammenhang mit Formel I angegebene Bedeutung, M ist ein Alkalimetall, Yb steht iür-NHR3 oder-AR«, wobei R3, A und R« wie bei Formel I definiert sind, und R,- bedeutet eine Schutzgruppe.
Das Verfahren 2 umfaßt eine Substitutionsreaktion der Nitrogruppe zwischen einem 6-Nitro-5-benzylamino-Derivat der Formel I B-a oder I B-b und einem Alkalimetallsalz der Formel IV, d. h. M+Yb", um ein 6-subst.-Benzylamino-Deriv£t der Formel IB oder
IB'zu erhalten.
Unter den angestrebten Verbindungen kann eine Verbindung mit Wasserstoff in 2-Position des Pyridazinons hergestellt werden auf dem direkten Weg, wie in Verfahren 2-(1) gezeigt, oder auf einem Weg, wie in Verfahren 2-(2) gezeigt, umfassend die Umwandlung des 6-Nitroderivats der Formel I B-b, geschützt in 2-Position mit R1-, als Ausgangsmaterial in eine Verbindung der Formel I B-c und anschließende Entfernung der Schutzgruppe R1-, um die angestrebte Verbindung zu erhalten. Als Schutzgruppe Ri- wild vorzugsweise 2-Trimethylsilylethoxymethyl (Me3Si Λν/ OCH2), Methoxymethyl (MeOCHj-) oder CO2R verwendet, wobei R Niedrigalkyl bedeutet. Die Entfernung der Schutzgruppe Rr kann leicht unter Anwendung eines herkömmlichen
Verfahrens zur Entfernung derartiger Schutzgruppen durchgeführt werden.
Im Rahmen der vorliegenden Beschreibung umfaßt das Alkalimetall der Formel M Lithium, Natrium und Kalium, Ein als nucleophiles Mittel bei Verfahren 2 eingesetztes Alkalimetallsalz der Formel IV umfaßt somit ein Alkalimetallamid, ein
Alkalimetallhydroxid, ein Alkalimetallalkoxid, ein Alkalimetallhydrosulfid und ein Alkalimetallmercaptid.
Hinsichtlich des Reaktionslösungsmittels bestehen keine speziellen Beschränkungen, solange es sich nur um ein für die Reaktion inertes Lösungsmittel handelt. Das Lösungsmittel wird jedoch in zweckentsprechender Weise ausgewählt in Abhängigkeit von dem Typ des bei der Reaktion verwendeten Alkalimetallsalzes. Im Faile der Verwendung eines Metallamids wird beispielsweise flüssiges Ammoniak oder ein Ether-Lösungsmittel, wie Diethylether, Tetrahydrofuran oder 1,4-Dioxan, bevorzugt verwendet. Im Falle der Verwendung eines Alkalimetallhydroxide oder Alkalimetallhydrosulfids erzieh man oft gute Ergebnisse unter Verwendung eines Alkohol-Lösungsmittels, wie Methanol, Ethanol, n-Propanol oder n-Butanol, Dimethylsulfoxid, eines Amid-Lösungsmittels, wie Formamk', Ν,Ν-Dimethylformamid oder Ν,Ν-Dimethylacetamid, oder eines polaren Lösungsmittels, wie Wasser. Im Fall der Verwendung eines Metallalkoxids oder Metallmercaptids erfolgt die Reaktion gewöhnlich in dem entsprechenden Alkohol oder Mercaptan. Die Reaktion kann jedoch auch in dem oben erwähnten Ether-Lösungsmittel oder in
einem Medium durchgeführt werden, umfassend ein Benzol-Lösungsmittel, wie Benzol oder Toluol.
Die Reaktionstemperatur variiert in Abhängigkeit von den verwendeten Reaktanten. Sie liegt im allgemeinen in einem Bereich
von -780C bis zum Siedepunkt des bei der Reaktion eingesetzten Lösungsmittels.
Das molare Verhältnis der Ausgangsmaterialien kann beliebig festgelegt werden. Es reicht aus, das Alkalimetallsalz der Formel IV in einer Menge von 1,2 bis 10 Mol, bezogen auf 1 Mol des 6-Nitro-5-banzylamino-Derivats der Formel IB-a oder IB-b, zu
verwenden.
Die angestrebte Verbindung kann leicht nach Verfahren isoliert und gereinigt werden, wie sie in der organischen Synthese an sich bekannt sind, wie durch Umkristallisation, verschiedene Silikagel-Chromatographien oder durch Destillation.
Verfahren 3
R1' -hau
-TX
Zz
In den obigen Formeln haben R2, X, Y, Zi und Z2 die bei Formel I angegebene Bedeutung und R1, und hai sind wie bei dem obigen Verfahren 1-(2) definiert.
bei Verfahren 3 wird eine Verbindung der Formel l-a, d.h. eine Verbindung der Formel I mit Wasserstoff in 2-Position des Pyridazinons, mit einem Halogeno-Derivat der Formel R,'-hai umgesetzt, um eine 2-substiutierte Verbindung der Formel l-b zu erhalten. Verfahren 3 wird gewöhnlich in Gegenwart einer anorganischen Base, wie Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat, Lithiumcarbonat, Kaliumhydrogencarbonat, Natriumhydrogencarbonat oder Lithiumhydroxid, durchgeführt. Falls R2 in der Formel l-a für Alkyl steht, ist es möglich, ein Metallhydrid, wie Natriumhydrid oder n-Butyllithium, zusätzlich zu der obigen anorganischen Base zu verwenden.
Bei Verwendung der anorganischen Base ist ein Keton-Lösungsmittel, wie Aceton, Methylethylketon oder Diethylketon, ein Amid-Lösungsmittel, wie Formamid, Ν,Ν-Dimethylformamid oder Ν,Ν-Dimethylacetamid, ein Alkohol-Lösungsmittel, wie Methanol oder Ethanol, oder Wasser oder ein Gemisch derselben als Reaktionslösungsmittol bo'/orzugt und im Falle der Verwendung des Metallhydrids wird vorzugsweise ein Ether-Lösungsmittel eingesetzt. Bei Verwendung der anorganischen Base liegt die Reaktionstemperatur gewöhnlich irr " jreich von O0C bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels und bei Verwendung des Metallhydrids gewöhnlich im Bereich von -780C bis 6O0C.
Das molare Verhältnis der Ausgangsmaterialien kann beliebig eingestellt v/erden. Jedoch wird die Halogerwerbindung der Formel R,-hal im allgemeinen in einer Menge von 1 bis 5 Mol, relativ zu 1 Mol der Verbindung der Formel l-a eingesetzt. Die angestrebte Verbindung kann nach Verfahren isoliert und gereinipt werden, wie sie im Zusammenhang mit Verfahren 2 beschrieben wurden.
R4' -hai
In den obigen Formeln haben R), Rj, X, A, Z1 und Z2 die in Zusammenhang mit Formel I angegebene Bedeutung und R/ und hai sind wie bei Verfahren 1-(2) definiert.
Bei Verfahren 4 wird ein 6-Hvdroxy-oder 6-Mercapto-Derivat der Formel IC-a mit einem Halog'ino-Dorivat der Formel R4'-hal unter Bildung eines 6-Alkoxy- oder 6-subst.-Mercapto-Derivats der Fo -mel IC-b umgesetzt. Be' Verfahren 4 können die gleichen Reaktionsbedingugnen wie bei dem obigen Verfahren 1-(2) oder Verfahren 3 angewandt werden.
Verfahren 5
R.
Reduktion
Ri
(IE)
In den obigen Formeln haben alle Symbole die im Zusammenhang mit Formel I gegebene Bedeutung. Verfahren 5 umfaßt eine Reduktionsreaktion eines 6-Nitroderivats der Formel ID zur Herstellung eines 6 Aminoderivats der Formel IE. Für die Reduktion Kann man ein Verfahren, bei dem Natriumhydrosuifit, Natriumsulfid oder dergl. verwendet wird, oder ein Verfahren, bei dem ein Metall, wie Eisen, Zink, Zinn oder dergl., in Anwesenheit einer Säure verwendet · ::d, einsetzen.
Für diese Reduktionsreaktion ist es erwünscht, hohe Temperaturen zu vei meiden oder stark saure Bedingungen mit hoher Säurekonzentration, da eine funktioneile Gruppe, wia Halogen oder Benzyl, in der Verbindung ID unter stark sauren Bedingungen
leicht reduziert oder eliminiert wird.
Ein protisches Lösungsmittel, wie Methanol, Ethanol, n-Propanol, Essigsäure oder Wasser oder eine Mischung davon, wird gewöhnlich bevorzugt als Reaktions-Lösungsmittel eingesetzt. Die Reaktionstemperatur kann in einem Bereich von - 10°C bis
50°C liegen. Die Reaktion lauft in vielen Fällen glatt ab.
Zusätzlich 2U den in den nachfolgenden Beispielen beschriebenen Verbindungen seien die folgenden Verbindungen (in Tabelle 1) als erfindungsgemaße Verbindungen erwähnt. Im Zusarpmenhang mit der Bezeichnung der Verbindungen bedeutet:
η = normal,'! = /so, see = sekundär, Me = Methyl, Et = Ethyl, Pr = Propyl,Bu = Butyl, Pen = Pentyl, Hex = Hexyl,
Hep = HepIy/,Oct = OctylundPh = Phenyl.
R, R2 I Y Z1
| H | We | Ci | OEt | 3-OEt | A-0i\e |
| H | Me | Br | OEt | 3-OEt | 4-OMe |
| H | Me | Zi | OEt | 3-0-n-Pr | 4-OMe |
| H | He | Br | OEt | 3-Q-n-Pr | 4-OMe |
| H | te | CA | 0-i-Pr | 3-OEt | 4-0Me |
| H | Me | Br | 0-i-Pr | 3-OEt | 4-0Me |
| ff | Me | Zi | 0-i-Pr | 3-Ci | 4-0Me |
| H | Me | Br | 0-i-Pr | 3-Zl | 4-OMe |
| H | Me | Cß | Zl | 3-OEt | 4-OMe |
| H | Me | Br | Zl | 3-0Et | 4-OMe |
| H | Me | Zl | OEt | 3-n-Pr | 4-OMe |
| H | Me | CU | OEt | 3-0-n-Bu | 4-0Me |
| η | Me | Br | OEt | 3-0-n-Bu | 4-0Me |
| H | Me | Zl | OEt | 3-0-n-Pen | 4-OMe |
| H | Me | Br | OEt | 3-0-n-Pea | 4-0Me |
| H | He | Zl | OEt | 3-0CCHz)2Ph | 4-OMe |
| H | Me | Br | OEt | 3-0 (CHz)2Ph | 4-0Me |
| Et | Me | Cl | OEt | 3-OEt | i-Qtte |
| R1 | R2 | X | Y | Z1 | Z2 |
| Et | He | Br | OEt | 3-0Et | 4-0He |
| Et | He | Zi | OEt | 3-0-n-Pr | 4-OHe |
| Et | He | Br | OEt | 3-0-n-Pr | 4-OHe |
| H | H | Zi | OMe | 3-0Me | 4-OHe |
| H | H | Br | OHe | 3 OEt | 4-OHe |
| H | H | Zi | OHe | 3-0-n-Pr | 4-OHe |
| H | H | Br | OHe | 3-0-n-Pr | 4-OHe |
| H | H | Zi | OHe | 3-0-n-Bu | 4-OHe |
| H | H | Br | OHe | 30-n-Bu | 4-OMe |
| H | . H | Zi | OHe | H | 4-OEt |
| H | H | Br | OHe | H | 4-0Et |
| H | H | C.2 | OMe | II | 4-Et |
| H | H | Br - | OMe | H | 4-Et |
| H | H | Zi | OMe | 3-n-Pr | 4-OHe |
| K | H | Br | OMe | 3-n-Pr | 4-OMe |
| H | H | Zi | OMe | 3-0fit | 4-C£ |
| H | H | Br | OMe | 3-0Et | 4-C£ |
| H | H | Zi | SEt | 3-0He | 4-OMe |
| H | H | Br | OEt | 3-0Me | 4-OHe |
| H | H | Zi | OEt | 2-0Me | 4-OMe |
| H | H | Br | OEt | 2-0He | 4-OHe |
| H | H | Zi | OEt | 2-He | 4-Me |
| H | H | Br | OEt | 2-He | 4-Me |
| H | H | Zi | OEt | 3-Cjg | 4-C£ |
| H | H | Br | OEt | 3-Cjg | i-Zi |
| H | H | Zi | OEt | 3-Et | H |
| H | H | Br | OEt | 3-Et | H |
| H | H | Zi | SEt | 3-OEt | 4-OMe |
| II | H | Br | OEt | 3-0Et | 4-OMe |
| H | H | Zi | SEt | 3-0-n-Pr | 4-OMe |
| H | H | Br | OEt | 3-0-n-Pr | 4-OMe |
| H | H | Zi | SEt | 3-0-n-Bu | 4-OMe |
| H | H | Br | OEt | 3-0-n-Bu | 4-OMe |
| II | H | Zi | OEt | 3-0-n-Pen | 4-OMe |
| Ri | R2 | X | Y | Z. | Zz |
| H | H | Br | OEt | 3-0-n-Pen | 4-OMe |
| H | H | Zi | OEt | 3-0-n-ttex | 4-OMe |
| H | H | Br | OEt | 3-0-n-Hex | 4-OMe |
| H | H | Zi - | OEt | 3-0-n-Hep | 4-OMe |
| H | H | Br | OEt | 3-0-n-Hep | 4-OMe |
| H | H | Zi | OEt | 3-0-n-Oct | 4-OMe |
| H | H | Br | OEt | 3-0-n-Oct | 4-OMe |
| H | H | Zi | OEt | 3-0(CHz)2Ph | 4-OMe |
| H | H | Br | OEt | 3-0(CHz)2Ph | 4-OMe |
| H | H | Zi | OEt | 3-0(CHz)3Ph | 4-OMe |
| H | H | Br | OEt | 3-0(CHz)3Ph | 4-OMe |
| H | H | Zi | SMe | 3-OMe | 4-OMe |
| H | H | Br | 0-i-Pr | 3-OMe | 4-OMe |
| H | H | Zi | 0-i-Pr | 2-OMe | 4-OMe |
| H | H | Br | 0-i-Pr | 2-OMe | 4-OMe |
| H | H | Zi | 0-i-Pr | 2-Me | 4-Me |
| H | H | Br | 0-i-Pr | 2-Me | 4-Me |
| H | H | Zi | 0-i-Pr | 3-Et | i-Zi |
| H | H | Zi | 0-i-Pr | 3-Et | 4-N(Me)2 |
| H | H | Zi | 0-i-Pr | 3-a | 4-Cjg |
| H | H | Br | 0-i-Pr | 3-a | i-Zi |
| H | H | Zi | 0-i-Pr | H | 4-OEt |
| H | H | Br | 0-i-Pr | H | 4-OEt |
| H | H | Zi | SMe | 3-OEt | 4-OMe |
| H | H | Br | 0-i-Pr | 3-OEt | 4-OMe |
| H | H | Zi | 0-i-Pr | 3-OEt. | 4-C£ |
| H | H | Br | 0-irPr | 3-OEt | 4-C£ |
| H | H | Zi | 0-i-Pr | 3-OEt | 4-N(Me)2 |
| H | H | Br | 0-i-Pr | 3-OEt | 4-M(Me)2 |
| H | H | Zi | SMe | 3-0-n-Pr | 4-OMe |
| II | H | Br | 0-i-Pr | 3-0-n-Pr | 4-OMe |
| H | H | Zi | SMe | 3-0-n-Bu | 4-OMe |
| H | H | Br | 0-i-Pr | 3-0-n-Bu | 4-OMe |
| H | H | C£ | 0-i-Pr | 3-0-n-Pen | 4-OMe |
| H | H | Br | 0-i-Pr | 3-0-n-Pen | 4-OMe |
Z1
| H | H | Ci | SMe | 3-0-n-Hex | 4-OMe |
| H | H | Br | O-i-Pr | 3-O-n-Hex | 4-OMe |
| H | H | C-H | O-i-Pr | 3-O-n-Hep | 4-OMe |
| H | H | Br | O-i-Pr | 3-O-n-Hep | 4-OMe |
| H | H | Zi | O-i-Pr | 3-O-n-Oct | 4-OMe |
| H | H | Br | O-i-Pr | 3-O-n-Oct | 4-OMe |
| H | H | Zi | O-i-Pr | 3-0(CHz)2Ph | 4-OMe |
| H | H | Br | O-i-Pr | 3-0(CHz)2Ph | 4-OMe |
| H | H | Zi | Zi | 3-0(CHz)2Ph | 4-OMe |
| H | H | Br | Zi | 3-OEt | 4-OMe |
| H | H | Zi | Br | 3-OEt | 4-OMe |
| H | H | Br | Br | 3-OEt | 4-OMe |
| H | H | Zi | F | 3-OEt | 4-OMe |
| H | H | Br | F | 3-OEt | 4-OMe |
| rf | H | . Zi | NHMe | 3-OEt | 4-OMe |
| H | H | Br | NHMe | 3-OEt | 4-OMe |
| H | H | Zi | NHEt | 3-OEt | 4-OMe |
| H | H | Br | NHEt | 3-OEt | 4-OMe |
| H | H | Zi . | Zi | 3-GMe | 4-OMe |
| H | H | Br | Zi | 3-0-n-Pr | 4-OMe |
| H | H | Zi | NHMe | 3-0-n-Pr | 4-OMe |
| H | H | Br | NHMe | 3-0-n-Pr | 4-OMe |
| H | H | Zi | O-n-Pr | 3-OMe | 4-OMe |
| H | H | Br | O-n-Pr | 3-OMe | 4-OMe |
| H | H | Zi | O-i-Bu | 3-OMe | 4-OMe |
| H | H | Br | O-i-Bu | 3-OMe | 4-OMe |
| H | H | Zi | O-n-Pr | 3-OEt | 4-OMe |
| H | H | Br | O-n-Pr | 3-OEt | 4-OMe |
| H | H | Zi | O-i-Bu | 3-OEt | 4-OMe |
| H | H | Br | O-i-Bu | 3-OEt | 4-OMe |
| H | H | Zi | O-n-Pr | 3-0-n-Pr | 4-OMe |
| H | H | Br | O-sec-Bu | 3-OMe | 4-OMe |
| H | H | Br | O-sec-Bu | 3-OEt | 4-OMe |
| H | I! | Zi | O-sec-Bu | 3-0-n-Pr | 4-OMe |
| Ri | R2 | X | Y | Z1 | Z2 |
| H | H | Br | O-sec-Bu | 3-0-n-Pr | 4-OMe |
| H | H | Zi | O-sec-Bu | 3-0-n-Bu | 4-OMe |
| H | H | Br | O-sec-Bu | 3-0-n-Bu | 4-OMe |
| H | H | Br | O-n-Pr | 3-0-n-Pr | 4-OMe |
| H | H | Zi | O-i-Bu | 3-0-n-Pr | 4-OMe |
| H - - | - H | Br | . 0-1-Bu | 3-0-n-Pr . | 4-OMe |
| H | H | Zi | 0-n-Pr | 3-0-n-Bu | 4-OMe |
| H | H | Br | 0-n-Pr | 3-0-n-Bu · | 4-OMe |
| H | H | Zi | 0-i-Bu | 3-0-n-Bu | 4-OMe |
| H | H | Br - | 0-i-Bu | 3-0-n-Bu | 4-OMe |
| H | H | Zi | 0-n-Pr | 3-0(CHz)2Ph | 4-OMe |
| Et | H | Br | OMe | 3-0-n-Pr | 4-OMe |
| Et | H | Zi | OEt | 3-OMe | 4-OMe |
| Et | H | Br | OEt | 3-OMe | 4-OMe |
| Et | H | Br | OEt | 3-0-n-Pr | 4-OMe |
| Et | H | Zi | OEt | 3-0-n-Bu | 4-OMe |
| Et | H | Br | OEt | 3-0-n-Bu | 4-OMe |
| i-Pr | H | Zi | OEt | 2-OMe | 4-OMe |
| i-Pr | H | Br | OEt | 2-OMe | 4-OMe |
| i-Pr * | H | Zi | OEt | 3-OMe | 4-OMe |
| i-Pr | H | Br | OEt | 3-OMe | 4-OMe |
| i-Pr | H | Zi | OEt | 3-OEt | 4-OMe |
| i-Pr | H | Br | OEt | 3-OEt | 4-OMe |
| i-Pr | H | Zi | OEt | 3-0-n-Bu | 4-OMe |
| i-Pr | H | Br | OEt | 3-0-n-Pr | 4-OMe |
| Et | H | Zi | OEt | 2-Me | 4-Me |
| Et | H | Br | OEt | 2-Me | 4-Me |
| -CH2CH=CHz | H | Zi | OEt | 3-OEt | 4-OMe |
| -CH2CH=CHz | H | Br | OEt | 3-OEt | 4-OMe |
| i-Pr | H | Zi | 0-i-Pr | 3-OEt | 4-OMe |
| i-Pr | H | Br | 0-i-Pr | 3-OEt . · | 4-OMe . . |
| i-Pr | H | Zi | 0-i-Pr | 3-0-n-Bu | 4-OMe |
| i-Pr | H | Br | 0-i-Pr | 3-0-n-Pr | 4-OMe |
| -CHzCH=CH2 | H | Zi | 0-i-Pr | 3-OEt | 4-OMe |
| -CHzCH=CHz | H | Br . | 0-i-Pr | 3-OEt | 4-OMe |
| R, | R2 | X | Y | Z1 | Z2 |
| Me | H | Zi | O-i-Pr | 3-OEt | 4-OMe |
| Me | H | Br | 0-i-Pr | 3-OEt | 4-OMe |
| Me | H | Zi | 0-i-Pr | 3-0-n-Pr | 4-0Me |
| Me | H | Br | 0-i-Pr | 3-0-n-Pr | 4-0Me |
| Et | H | ZfL | 0-n-Pr | 3-OEt | 4-OMe |
| Et | H | Br | 0-n-Pr | 3-OEt | 4-0Me |
| Et | H | Zi | 0-n-Pr | 3-0Me | 4-OMe |
| Et | H | Br | 0-n-Pr | 3-0-n-Pr | 4-OMe |
| Et | H | Oi | 0-i-Bu | 3-OEt | 4-OMe |
| Et | H | Br | 0-i-Bu | 3-OEt | 4-OMe |
| Et | H | Zi | Zi | 3-OEt | 4-OMe |
| Et | II | Zi | Br | 3-OEt | 4-OMe |
| Et | H | Br | Zi | 3-OEt | 4-OMe |
| Et | H | Br | Br | 3-OEt | 4-OMe |
| Et | H | Zi | Zi | 3-OMe | 4-OMe |
| Et | H | Br | Zi | 3-0-n-Pr | 4-OMe |
| i-Pr | H | Zi | Zi | 3-OEt | 4-OMe |
| i-Pr | H | Br | Zi | 3-OEt | 4-OMe |
| Et | H | Zi | NHMe | 3-OEt | 4-OMe |
| Et | H | Br | NHMe | 3-OEt | 4-OMe |
| i-Pr | H | Zi | NHMe | 3-OEt | . 4-OMe |
| i-Pr | H | Br | NIIMe | 3-OEt | 4-OMe |
| Et | H | Zi | NHEt | 3-OEt | 4-OMe |
| Et | H | Br | NHEt | 3-OEt | 4-OMe |
| Et | H | Zi . | NHMe | 3-0-n-Pr | 4-OMe |
| Et | H | Br | NHMe | 3-0-n-Pr | 4-OMe |
| R1 | R2 | X | Y | Z1 | 2Ph | Z2 |
| H | H | Zi | O-sec-Bu | 3-0(CH2) | 2Ph | 4-OMe |
| H | H | Br | O-sec-Bu | 3-0(CH2) | • | 4-OMe |
| H | H | Br | OCHMePh | 3-OMe | 4-OMe | |
| H | H | Br | OCHMePh | 3-OEt | 4-OMe | |
| H | H | Zi | OCHMePh | 3-0-n-Bu | 4-OMe | |
| H | H | Br | OCHMePh | 3-0-n-Bu | 2Ph | 4-OMe |
| H | H | Zi | OCHMePh | 3-0(CH2) | 2Ph | 4-OMe |
| H | H | Br | OClIMePh | 3-0(CH2) | 4-OMe | |
| H | H | Zi | OCHEtPh | 3-OMe | 4-OMe | |
| H | H | Br | UCHEtPh | 3-OMe | 4-OMe | |
| H | H | Zi | 3-OMe | 4-OMe | ||
| H | H | Br | 3-OMe | 4-OMe | ||
| H | H | Zi | O^Me | 3-OMe | 4-OMe | |
| H | H | Br | 0/^ Me | 3-OMe | 4-OMe | |
| H | H | Zi | OCH *# | 3-OMe | 4-OMe | |
| Me | ||||||
| H | H | Br | OCH 'ν | 3-OMe | 4-OMe | |
| Me | ||||||
| H | H | Zi | OCHCH2-= I | 3-OMe | 4-OMe | |
| I Me | ||||||
| H | H | Br | OCIICH2-ξ | 3-OMe | 4-OMe | |
| Me | ||||||
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auf verschiedene Weise verabreicht werden. Erwähnt seien eine nichtorale Verabreichung durch Injektion (subkutan, intravenös, intramuskulär oder intraperitonel), eine Salze, ein Suppositorium oder ein Aerosol oder eine orale Verabreichung in Form von Tabletten, Kapseln, Granulaten, Pillen, Sirup, Flüssigkeiten, Emulsionen oder Suspensionen.
Das obige pharmakologische oder Veterinäre Mittel enthält eine erfindungsgemäße Verbindung in einer Menge von etwa 0,1 bis etwa 99,5Gew.-%, vorzugsweise von etwa 0,5 bis etwa 95Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht des Mittels. Der erfindungsgemäßen Verbindung oder der Zusammensetzung mit einem Gehalt der erfindungsgemäßen Verbindung können andere pharmakologisch oder Veterinär wirksame Verbindungen einverleibt werden. Ferner kann die erfindungsgemäße Zusammensetzung mehrere der erfindungsgemäßen Verbindungen enthalten.
Die klinische Dosis der erfindungsgemäßen Verbindung variiert je nach dem Alter, dem Körpergewicht, der Empfindlichkeit oder dem Symptom oder dergl. des Patienten. Im allgemeinen beträgt eine wirksame tägliche Dosis jedoch 0.C03 bis 1,5g, vorzugsweise 0,01 bis 0,6g, für einen Erwachsenen. Falls erforderlich, kann jedoch eine Menge außerhalb des obigen Bereichs verwendet werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können je nach der ins Auge gefaßten Art der Verabreichung zu verschiedenen, zweckentsprechenden Formulierungen formuliert werden. Dabei können herkömmliche Verfahren angewendet werden, wie sie allgemein bei der Herstellung pharmazeutischer Formulierungen zum Einsatz kommen.
Genauer gesagt, können Tabletten, Granulate, Kapseln oder Pillen für die orale Verabreichung hergestellt werden unter Verwendung eines Streckmittels, wie Zucker, Lactose, Glucose, Stärke oder Mannit; eines Bindemittels, wie Sirupen, Gummiarabikum, Gelatine, Sorbit, Tragantgummi, Methylcellulose oder Polyvinylpyrrolidon; eines Sprengmittels, wie Stärke, Carboxymethylcellulose oder seines Calciumsalzes, Kristallcellulosepulver oder Polyethylenglykol; eines Glasmittels, wie Talkum, Magnesium oder Calciumstearat oder kolloidaler Kieselsäure; oder eines Gleitmittels, wie Natriumlaurat oder Glycerin. Die Injektionen, Lösungen, Emulsionen, Suspensionen, Sirupe oder Aerosole können unter Verwendung eines Lösungsmittels für den Wirkstoff, wie Wasser, Ethylalkohol, Isopropylalkohol, Propylenglykol, 1,3-Butylenglykol, oder Polyethylenglykol; eines Surfaktans, wie oines Sorbitfettsäureesters, eines Polyoxyethylensorbitfettsäureesters, eines Polyoxyethylenfettsäureesters, eines Polyoxyethylenethers von hydriertem Riziniusöl oder Lecithin; eines Suspendiermittels, wie Natriumsalz von
Carboxymethyl, ein Cellulosederivat, wie Methylcollulose, oder natürlich Kautschuk, wie Tragantgurnmi oder Gummiarabikum; oder eines Konservierungsstoffes, wie ein p-Oxybenzoesäureester, Benzalkoniumchlorid oder ein Salz von Sorbinsäure, hergestellt werden. In ähnlicher Weise können dio Suppositorien hergestellt werden unter Verwendung von z. B. Polyethylenglykol, Lanolin oder Kakaobutter.
A. Test der antagonistischen Aktivität gegen SRS-A
SRS-A ist ein Gemisch von Leukotrien C4 (im folgenden als LTC4 bezeichnet), Leukotrien D4 (LTD4), Leukotrien E4 (LTE4) und dergl.
Folglich kann die antagonistische Wirkung gegen SRS-A nach einem der folgenden zwei Testverfahren bewertet werden.
(1) Verfahren zur Untersuchung der antagonistischen Aktivitäten gegen SRS-A, erhalten aus sensitivierten Meerschweinchen.
(2) Verfahren zur Untersuchung der antagonistischen Aktivitäten gegen LTC4, LTD4 oder LTE4.
Von den Erfindern wurden die antagonistischen Aktivitäten der Verbindungen der Formel I gegen SRS-A unter Verwendung der folgenden Testverfahren untersucht.
(1) Testverfahren
(1) Invitro-Test
Der Antagonismus gegenüber LTD4 wurde bestimmt an einer isolierten Trachea eines männlichen Meerschweinchens (300 bis 400g), die als spiraler Streifen präpariert wurde. Die Tracheal-Präparationen werden unter 1g Spannung in 10 ml Organbädern suspendiert, welche 5μΜ Indomethacin enthalten. Sie werden vor ihrer Verwendung für 1 h unkubiert. Die Kontraktionsreaktion (contractile response) gegenüber LTD4 (2 χ 10"'g/ml) wird ermittelt nach der Maximalreaktion gegenüber Histamin (10"4M).
Die Testverbindungen, aufgelöst in 100%igem Dimethylsulfoxid, werden den Organbädern zugesetzt (Endkonzentration 10"6g/ ml oder 10~7g/ml), und zwar 30min vor der LTD4-Zugabe. Anschließend wird die Kontraktionsreaktion auf LTD4 verglichen mit derjenigen des Kontrollwerts, der erhalten wird aus einer paarweise angeordneten Trachea in Abwesenheit der Testverbindungen. LTD4-induzierte Kontraktionen werden als Prozentwert der Maximalreaktion auf Histamin ausgedrückt. Der
Antagonismus wird wie folgt bestimmt:
Antagonismus (%) = (1,0 - % Kontraktion im Test/Kontraktion in der Kontrolle) x 100
FPL-55712 (Fisions Limited), das als selektiver SRS-A-Antagonist bewährt ist, wird als Kontrolle verwendet.
CO2Na
(2) Invivo-Test
Effekt auf anaphylaktlsche Bronchokonstriktion, hervorgerufen durch endogen freigesetzte SRS-A bei passiv sensitivierten
Männliche Meerschweinchen (350 bis 450g) werden passiv sensitiviert mit intravenöser (i.v.) Injektion von 0,125ml Kaninchen-Anti-EA(Eialbumin)-Serum (Capple Laboratories), und zwar 1 bis 2 Tage vor dem Experiment. Antigen-induzierte, anaphylaktische Bronchokonstriktionen, hervorgerufen durch endogen freigesetztes SRS-A, werden gemessen mittels eines modifizierten Verfahrens von Konzett und Rosser (Arch. Exp. Path. Pharmak., 195,71,1940). Sensitivierte Meerschweinchen
werden durch intraperitoneale Injektion von Urethan (1,5g/kg) anästhesiert.
Die rechte Jugularvene wird für die Verabreichung der Mittel mit einer Kanüle versehen, und die Trachea wird mit einer Kanüle versehen, um den Gesamtpulmonarwiderstand zu erfassen. Die Meerschweinchen werden künstlich beatmet unter Verwendung eines Kleintierbeatmers (Shinano, Modell SN-480-7), eingestellt auf ein Atemzug-Volumen von 4,5ml und eine Rote von 50 Atemzügen/min. Die Änderung beim Pulmonarwiderstand wird mittels eines Druckwandlers (Nihon Kohden, Modell TP-602T) gemessen, der an ein T-Rohr an der Trachealkanüle angeschlossen ist. Die Zunahme beim Luftüberströmvoiumen wird ausgedrückt als Prozentwort der maximalen Bronchokonstriktion, erhalten durch Abklemmen der Trachea. Im Anschluß an die chirurgische Vorbereitung werden die Tiere vorbehandelt, und zwar mit Indomethacin (2mg/kg, 10min), Pyrilamin (2mg/kg, 6min) und Propanolol (0,1 mg/kg, 5min), bevor die EA-Belastung (0,2mg/kg) erfolgt. Alle Testverbindungen werden 2 h vor der
EA-Belastung oral verabreicht. Inhibierung (%) der Bronchokonstriktion wird wie folgt bestimmt:
Inhibierung (%) = (1,0 - % maximale Bronchokonstriktion im Test/% maximale Bronchokonstriktion in der Kontrolle) χ 100.
Die maximale Bronchokonstriktion beträgt 62 ± 6% (Mittelwert ± S. E. M.; η = 6) und die Anzahl der Testtiore beträgt 5 bis 6.
(2) Testergebnisse
(1) In vitro-Vest
LTD4-Antagotiismen durch Testverbindungen bei einer Konzentration von 10"eg/ml sind in Tabelle 2 angegeben. In Klammern sind in Tabelle LTD4-Antagonismen durch Testverbindungen bei einer Konzentration von 10"7g/ml angegeben.
| Test- | Antagonismus | Test- | Antagonismus |
| Verbindung | (%) | Verbindung | (%) |
| No. | 54 | No. | 90 |
| 5 | 50 | 64 | • 96 |
| 7 | 66 | 65 | 100(48) |
| 10 | 59 | 66 | 100(82) |
| 22 | 51 | 67 | 92 |
| 23 | 72 | 68 | 100(83) |
| 27 | 38 | 69 | 66 |
| 30 | 93 | 70 | 66 |
| 33 | 70 | 71 | 75 |
| 36 | 50 | 72 | 100 |
| 45 | 73 | 73 | 100 |
| 46 | 79 | 74 | 77 |
| 47 | 99 | 75 | 50 |
| 48 | 95 | 77 | 56 |
| 50 | 94 | 78 | 79 |
| 51 | 100 | 79 | 100 |
| 52 | 100 | 80 | 59 |
| 53 | 95 | 84 | 85 |
| 54 | 81 | 85 | 100(48) |
| 55 | 100(51) | 86 | 96(55) |
| 56 | 100(37) | 89 | 96(70) |
| 57 | 100(40) | 90 | 100(76) |
| 58 | 100(38) | 91 | 63 |
| 60 | 96 | 92 | 68 |
| 61 | 92 | 94 | 94 (48) |
| 63 | FPL-55712 | ||
(2) In-vivo-Test
Jede der Testverbindungen Nr. 68 und Nr. 69, welche repräsentative Verbindungen der vorliegenden Erfindung darstellen, zeigen signifikante Inhibitor-Effekte gegenüber der Kontrollverbindung bei einer Dosis (orale Verabreichung), wie sie in Tabelle angegeben ist (P < 0,05). die Ergebnisse sind in Tabelle 3 aufgeführt.
| Tabelle 3 | Dosis (mg/kg) | Inhibierung (%) |
| Testverbindung Nr. | CJ -> CJ | 51 63 52 |
| 68 69 | ||
B. Test der akuten Toxizltfit
Das Letal-Verhältnis wird bestimmt an männlichen Mäusen vom CD-KICRl-Stamm (5 Wochen alt) 7 Tage nach oraler
Verabreichung der Testverbindung. Die Ergebnisse sind in Tabelle 4 aufgeführt.
| Tabelle 4 | Dosis (mg/kg) | Letal-Verhältnis Anzahl der Toten/ Versuchstiere |
| Testverbindung Nr. | 1200 1200 | 0/5 0/5 |
| 68 69 | ||
Aus diesen Ergebnissen wird deutlich, daß die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sowohl in vitro als auch in vivo herausragende antagonistische Wirksamkeiten gegen SRS-A und die seine Hauptbestandteile darstellenden Peptidleukotriene aufweisen. Ferner zeigen die erfindungs^ emäßen Verbindungen starke pharmakologischo Wirkungen und eine niedrige Toxizität sogar bei oraler Verabreichung. Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind daher vielversprechend als brauchbare prophylaktische und therapeutische Arzneimittel gegen verschiedene allergische Erkrankungen vom unmittelbaren Typ, wie Bronchialasthma, allergische Rhinitis, Urtikaria und Heuschnupfen, verschiedene Entzündungserkrankungen, wie theumatoide Arthritis und Spondyloarthritis oder ischämische Herzerkrankungen, wie Angina pectoris und Myokardinfarkt, welche durch SRS-A oder eines von Leukotrien C4, D4 und E4 als dessen Bestandteile oder durch eine Mischung derselben induziert werden.
-21- 287 497 Ausführungsbeispiele
Im folgenden wird die Erfindung anhand von Beispielen einschließlich Bezugsbeispielen und Formulierungsbeispielen näher erläutert. Die Erfindung wird jedoch durch diese Beispiele in keiner Weise beschränkt. In den speziellen Beispielen, in den Bezugsbeispielen oder in Tabelle 5 bedeuten die Symbole „NMR", ,IR" und „MS" jeweils „kernmagnetisches Resonanzspektrum", „Infrarot-Spektrum" bzw. „Massen-Spektrometrie", IR wird nach dem Kaliumbromid-Scheibenverfahren gemessen und NMR wird in schwerem Chloroform bestimmt, sofern nicht anders angegeben. Bei den MS-Werten werden lediglich die Hauptsignale oder typische Fragmentsignale angegeben.
2-Ethyl-4,5-dichlor-6-hydroxy-3(2H)-pyrldazlnon
wird das Lösungsmittel abdestilliert. Man erhält einen hellorangefarbenen Feststoff. Der Foststoff wird mit Benzol behandelt.
IR (vmaxcm"'): 3150,1 635,1620,1 560,1510.
MS (m/e): 208(M+), 193,180(100%), 166,148.
4,5-Dlchlor-6-ethoxy-3(2H)-pyridazinon
27,15g 3,6-Dihydroxy-4,5-dichlorpyridazin werden in einer durch Auflösen \ on 6,43g Natriumhydroxid in 200ml Wasserhergestellten Lösung gelöst, und die Lösung wird gefriergetrocknet. Dabei erhält man 32,80g Natriumsalz von 3,6-Dihydroxy-4,5-dichlorpyridazin als hellgelbes Pulver. Ein Gemisch, umfassend 14,21 g Natriumsalz, 13,10g Ethyljodid und 200ml N,N-
abdestilliert und der dabei erhaltene Rückstand mit Wasser versetzt. Das Gemisch wird m>t Chloroform extrahiert. Der Extraktwird mit einer gesättigten Natriumchlorid-wäßriger Lösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Dann wird das
wird das Lösungsmittel abdestilliert; man erhält einen hellgelben Feststoff. Der Feststoff wird mit Diethylether gewaschen,
wobei man weitere 2,37g der oben identifizierten Verbindung erhält (Gesamtausbeute = 5,20g).
IR (vmax cm"'): 2975,2850,1645,1585,1380.
MS (m/e): 208(M+), 180(100%), 150.
4,5-Dichlor-6-i-propoxy-3(2H)-pyridazinon, Fp. 210-211"C,4,5-Dichlor-6-benzyloxy-3(2 H)-pyridazinon, Fp. 111-113°C bzw.4,5-Dichlor-6-(a-methylbenzyloxy)-3(2H)-pyiidazinon, Fp. 160-1610C.
2-{2-Trlmethylsilylethoxymethy!)-4-chlor-5-(3-ethoxy-4-methoxybonzylamino)-6-nitro-3(2H)-pyrldazinon 587mg Trimethylsilyethoxymethylchlorid werden zu einem Gemisch, umfassend 500mg 4-Chlor-5-(3-ethoxy-4-m3thoxybenzylamino)-6-nitro-3(2H)-pyridazinon (Verbindung Nr. 17), 911mg Di-i-propylethylamin und 15ml Dichlormethan, gegeben, und das Gemisch wird 10min bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wird abdestilliert und der dabei erhaltene Rückstand mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird zweimal mit gesättigter Kupfersulfatlösung und einmal mit Wasser in dieser Reihenfolge gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird dann abdestilliert, wobei man ein gelbes Öl erhält. Das Ol wird durch Silikagel-Dünnschichtchromatographie unter Verwendung von Diethylether als Entwickler gereinigt. Man erhält 600mg der oben identifizierten Verbindung als gelbes öl, das beim Stehenlassen allmählich kristallisiert. Die Kristalle haben einen Schmelzpunkt von 56°C bis 57,50C
NMRÖ: 6,85 (3H,s), 6,69(1 H, m), 5,48 (2H,s),4,78,4,68 (2H, d),4,10 (2H,q), 3,88 (3H, s), 3,80 (2H,t), 1,49 (3H,t), 1,00 (3H,t),
0,0 (9 H, s).
MS (m/e): 484(M+), 483(100%), 353,319.
Auf gleiche Weise wie oben wird 2-(2-Trimethylsilylethoxymethyl)-4-chlor-5-(3,4-dimethoxybenzy! jmino)-6-nitro-3(2 H)-pyridazinon (gelbe, ölige Substanz) aus 4-Chlor-5-(3,4-dimethoxybenzylamino)-6-nitro-3(2H)-pyrid jinon (Verbindung Nr.87) hergestellt.
2-(2-Trimethylsilylethoxymethyl)-4-chlor-5-(3-ethoxy-4-methoxybenzylamlno)-6-methoxy-3(2Hj-pyridazinon Ein Gemisch, umfassend 250mg 2-(2-Trimethylsilylethoxymethyl)-4-chlor-5-(3-ethoxy-4-methoxybenzylamino)-6-nitro-3(2 H)-pyridazinon, hergestellt in Bezugsbeispiel 3,42 mg Natriummethoxic! und Methanol, wird 10 min bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit Wasser versetzt und das Lösungsmittel abdestilliert. Der dabei erhaltene Rückstand wird mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels erhält man eine gelbe, ölige Substanz, die mittels Silikagel-Dünnschichtchromatographie unter Verwendung von Diethylether als Entwickler gereinigt wird. Man erhält 220mg der oben identifizierten Verbindung als hellgelbe, ölige Substanz.
NMRS: 6,78 (3H, s), 5,30 (2H, s), 5,10 (1 H, m), 4,82,4,74 (2H, d), 4,10 (2H, q), 3,85 (6H, s), 3,72 (2H, t), 1,40 (3H,'.), 1,00 (3H, t), 0,0 (9H,s).
MS(m/e):469(M+),468(100%),304,188.
Auf gleiche Weise wie oben werden unter Verwendung von sek.-Butoxid anstelle von Natriummethoxid 2-(2-Trimethylsilylethoxymethyl)-4-chlor-5-(3-ethoxy-4-methoxybenzylamino)-6-sek.-butoxy-3(2H)-pyridazinon (ölige Substanz) und 2-(2-Trimethylsilylethoxymethyl)-4-chlor-5-(3,4-dimethoxybenzylamino)-6-sek.-butoxy-3(2H)-pyridazinon (ölige Substanz) aus den entsprechenden 2-(2-Trimethylsilylethoxymethyl)-4-chlor-5-(3-alkoxy-4-methoxybenzyiamino)-6-nitro-3(2 H)-pyridazinonen hergestellt.
Bezugsbeispiel 5
2-(2-Trimethylsilylethoxymethyl)-4-chlor-5-(3,4-dimethoxybenzylamino)-6-n-propy!mercapto-3(2H)-pyridazinon Eine durch Auflösen von 916mg des in Bezugsbeispiel 4 hergestellten 2-(2-Trimethylsilylethoxymethyl)-4-chlor-5-(3,4-dimethoxybenzylamino)-6-nitro-3(2H)-pyridazinons in 2ml Toluol erhaltene Lösung wird tropfenweise unter Eiskühlen und Rühren zu einem Gemisch aus 1 ml n-Propylmercaptan, 166mg Natriumamid und 6ml Toluol gegeben. Nach dem Zutropfen wird das Reaktionsgemisch weitere 20min bei der gleichen Temperatur gerührt. Eine gesättigte Ammoniumchlorid-wäßrige Lösung wird zu dem Reaktionsgemisch gegeben und das Gemisch mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Anschließend wird das Lösungsmittel abdestilliert und der dabei erhaltene Rückstand mittels Sili!:agel-Säulenchromatographie unter Verwendung von Benzol-Ethylacetat (12/1, V/V) als Elutionsmittel gereinigt. Man erhält 500mg der oben identifizierten Verbindung als hellgelbe, ölige Substanz. NMR δ: 6,72 (3H, s), 5,33 (2H, s), 5,(M,6 (3H, m), 3,81 (6H, s), 3,67 (2H, t), 2,08 (2H, t), 1,9-0,8 (7H, m), 0,00 (9 H, s). MS (m/e): 499(M+), 456,498,383,164,151(100%).
Auf gleiche Weise wie oben werden unter Verwendung von i-Propylmercaptan, i-Butylmercaptan und sek.-Butylmercaptan anstelle von n-Propylmercaptan die jeweiligen 6-Alkylmercaptoformen hergestellt, d.h. 2-(2-Trimethylsilylethoxymethyl)-4-chlor-ö-tS^-dimethoxybenzylaminol-e-i-propylmercapto-, -6-i-butylmercapto- und -6-sek.-butylmercapto-3(2 H)-pyridazinone (jeweils als hellgelbe, ölige Substanz).
Beispie! 1
4-Brom-5-(3-n-propoxy-4-methoxy-N-methylbenzylamino)-3',2H)-pyrldazinon (Verbindung Nr. 6)
-Br O-n-Pr
OMe
Ein Gemisch, umfassend 300mg 4,B-Dibrom-3(2 H)-pyridazinon, 740mg 3-n-Propoxy-4-methoxy-N-methylbenzylamin und 10ml Ethanol, wird 7 h unter Rühren refluxiert. Dann wird Ethanol unter verringertem Druck abdestilliert, der erhaltene Rückstand mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure versetzt und das Gemisch mit Ethylacetat extrahiert. Der £xUakt wird zweimal mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Anschließend wird das Lösungsmittel abdestilliert, wobei man einen gelben Feststoff erhält. Das Produkt wird aus Ethylacetat kristallisiert. Man erhält 310 mg der oben identifizierten Verbindung, Fp. 1490C bis 15O0C, als hellgelbe Kristalle.
NMR δ: 7,53 (1H, s), 6,75 (3 H, s), 4,53 (2 H, s), 3,91 (2 H, t), 3,81 (3 H, s), 3,01 (3 H, s), 1,84 (2 H, hexalet), 1,01 (3 H, t). MS (m/e): 302(M+-Br, 100%), 179,137.
4-Chlor-5-(3-n-propoxy-4-methoxybenzylamlno)-6-nltro-3(2H)-pyridazlnon (Verbindung Nr.22)
O-n-Pr
Ein Gemisch, umfassend 8,0g 4,5-Dichlo,--6-nitro-3(2H)-nyridazinon, 29,75g 3-n-Propoxy-4-methoxybenzylamin und 160ml Ethanol, wird 15h unter Rühren refluxiert. Ethanol wird unter verringertem Druck abdestilliert und der erhaltene Rückstand mit Wasser versetzt. Das Gemisch wird mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Dann wird das Lösungsmittel abdestilliert, und man erhält einen orangefarbenen Feststoff. Dieses Produkt wird aus einem Lösungsmittelgcmisch von Methanol-Wasser kristallisiert, wobei man 6,50g der oben identifizierten Verbindung, Fp. 1690C bis 1710C, als orangefarbene Kristalle erhält.
NMR (CDCI3 + DMSO-de) δ: 7,01 (1 H, t), 6,77 (3H, s), 4,62 (2H, d), 3,90 (2H, t), 3,77 (3H, s), 1,78 (2H, hexalet), 1,00 (3H, t). MS (m/e): 368(M*), 333,179 (100%), 137.
4-Chlor-5-(3-n-propoxy-4-methoxybanzylamlno)-6-amino-3(2H)-pyrldazlnon (Verbindung Nr.23)
O-n-Pr
OHe
I1OOg 4-Chlor-5-(3-n-propoxy-4-methoxybeMzylamino)-6-nitro-3(2H)-pyridazinon (Verbindung Nr.22), hergestellt in Beispiel 2, löst man in einem Lösungsmittelgemisch von 20ml Ethanol und 20ml einer 10%igen wäßrigen Natriumcarbonat-Lösung und gibt allmählich unter Rühren bei Raumtemperatur 3,30g Natriumhydrosulfit zu. Das Gemisch wird 1 h bei Raumtemperatur gerührt und mit Eisessig neutralisiert. Dann wird Ethanol unter verringertem Druck abdestilliert und der erhaltene Rückstand mit Wasser versetzt. Das Gemisch wird mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird mit gesättigter Natriumchlorid-wäßriger Lösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Dann wird das Lösungsmittel abdestilliert, wobei man hellgelbe Kristalle erhält. Dieses Produkt wird aus einem Lösungsmittelgemisch von Methanol-Diethylother kristallisiert. Man erhält 634 mg der oben identifizierten Verbindung, Fp. 187,50C bis 189,50C, als farblose Kristalle
MS (m/e): 338(M+), 303,179 (100%), i37.
2-Ethyl-4-chlor-5-(3-n-propoxy-4-methoxybenzylamlno)-6-nitro-3(2H)-pyrldazlnon (Verbindung Nr.24)
O-n-Pr
OHe
NO
Ein Gemisch, umfassend 500mg 4-Chlor-5-(3-n-propoxy-4-methoxybenzylamino)-6-nitro-3(2H)-pyridazinon (Verbindung Nr.22), hergestellt in Beispiel 2,634mg Ethyljodid, 662 mg wasserfreies Kaliumcarbonat und 25ml Methylethylketon, wird 1,5h unter Rühren refluxiert. Das Lösungsmittel wird unter verringertem Druck abdestilliert und der * rhaltene Rückstand mit Wasser versetzt. Das r jrnlsch wird mit Diethylether extrahiert und der Extrakt mit einer gesättigten Natriumchlorid-wäßrigon' isung gewaschen ur.d über Natriumsulfat getrocknet. Dann wird das Lösungsmittel abdestilliert und die erhaltene, verbleibenoo, ölige Substanz aus einem LÖsungsmittolyemisch aus Diethylether-n-Hexan kristallisiert. Man erhält 473 mg der oben identifizierton Verbindung, Fp. 760C bis 770C, als gelbe Kristalle.
NMR δ: 6,79 (3H, s), 6,60 (1 H, br, t), 4,68 (2 H, d), 4,30 (2 H, q), 3,93 (2 H, t), 3,82 (3 H, s), 1,84 (2 H, hexalot), 1,39 (3 H, t), 1,03 (3 H, t). MS (m/e): 396(M+), 361,179 (100%), 137.
2-i-Propyl-4-chlor-5-(3-n-propoxy-4-methoxybenzylamlno)-6-nitro-3(2H)-pyrldazinon (Verbindung Nr.25)
ι-Pr
Ein Gemisch, umfassend 500mg 4-Chlor-5-(3-n-propoxy-4-methoxybeniylamino)-6-nitro-3(2Hi-pyridazinon (Verbindung Nr.22), hergestellt in Beispiel 2,691 mg Isopropyljodid, 562mg wasserfreies Kaliumcarbonat und 25r.-.! Methylethylketon, wird 1,5h unter Rühren refluxiert. Das Lösungsmittel wird unter verringertem Druck abdostilliert und der erhaltene Rückstand mit Wasser versetzt. Das Gemisch wird mit Diethylether extrahiert, der Extrakt mit gesättigter Natriumchlorid-wäßriger Lösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Dann wird das Lösungsmittel abdestilliert. Die dabei erhaltene, ölige Substanz wird aus einem Lösungsmittelgemisch von Diethylether-n-Hoxan kristallisiert, und man erhält 435mg der oben identifizierten Verbindung, Fp. 82,5°C bis 840C, als gelbe Kristalle
NMRÖ· 6,80 (3H, s), 6,63 (1 H, br, t), 5,25 (1 H, heptalet), 4,69 (2H, d), 3,94 (2H, t), 3.8Γ (3H, s), 1,85 (2H, hexalet), 1,38 (6H, d),
,04(3H,t)
MS (m/e): 410(M+), 375,179 (100%), 137.
2-(2-Propenyl)-4-chlor-5-(3-n-propoxY-4'methoxyb-.. :yl.,iiilno)-6-nitro-3(2H)-pYridazinon (Verbindung Nr.26)
CH2=CH-CH2
O-n-Pr
Ein Gemisch, umfassend 500mg 4-Chlor-5-(3-n-propoxy-4-methoxybenzylamino)-6-nitro-3(2H)-pyridazinon (Verbindung Nr. 22/, hergestellt in Beispiel 2,820 mg Ally'.bromid, 937 mg wasserfreies Kaliumcarbonat und 25ml Methylethylketon, wird 1,5h unter Rühren refluxiert. Das Lösungsmittel wird unter verringertem Druck abdestilliert, der dabei erhaltene Rückstand mit Wasser versetzt und das Gemisch mit Diethylether extrahiert. Der Extrakt wird mit einer gesättigten Natriumchlorid-wäßrigen Lösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Dann wird das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand durch Silikagel-Säulenchromatographie unter Verwendung eines Lösungsmittelgemisches von Benzol- Ethylacetat (85/15, V/V) als Elutionsmitiel gereinigt. Man erhält 394mg der oben identifizierten Verbindung, Fp. 62,50C bis 640C, als gelbe Kristalle. NMR δ: 6,81 (3H, s), 6,59 (1H, br, t), 6,1-4,4 (7H, m), 3,95 (2K, 0,3,85 (3H, s), 1,84 (2H, hexalet), 1,02 (3H, t). MS (m/e): 408(M+), 373,179 ',100%), 137.
2'Ethyl-4-brom-!>-(3-n-butoxy-4-methoxybenzylamino)-6-amino-3(2H)-pyridazinon (Verbindung Nr.32)
O-n-Bu
OMe
Ein Gemisch, umfassend 280mg 4-Brom-5-(3-n-butoxy-4-methcxyenzylamino)-6-amino-3(2 H)-pyrida2inon (Verbindung Nr.30), hergestellt gemäß dem Verfahren von Beispiel 3 aus 4-Brom-5-(3-n-butoxy-4-melhoxybenzylamino)-6-nitro-3(2 H)-pyridazinon (Verbindung Nr. 29) aus Ausgangsmaterial, 0,29ml Ethyljodid, 487 mp wasserfreies Kaliumcarbonat und 15 ml Methylethylketon, wird 2h unter Rühren refluxiert. Das Lösungsmittel wird unter verringertem Druck abdestilliert und der erhaltene Rückstand mit Wasser versetzt. Das Gemisch wird mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird mit einer gesättigton Natriumchlorid-wäßrigcn Lörung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Anschließend wird das Lösungsmittel abdestilliert und der erhaltene Rückstand der Silikagel-Dünnschichtchromatographie unter Verwendung eines Lösungsmittelgemisches aus Chloroform-Methanol (9/1, V/V) als Entwickler unterzogen. Die dabei erhaltene, ölige Substanz wird aus einem Lösungsmitteigemisch von Diethylether-n-Hexan kristallisiert, wobei man 180 mg der oben identifizierten Verbindung, Fp. 1080C bis 110,50C, als hellgelbe Kristalle erhält.
NMR δ: 3,78 (3H, s), 5,1 -3,8 (9H, m), 3,80 (3H, s), 2,0-1,4 (4H, m), 1,25,0,95 (je 3H, t). MS (m/,): 424(M+), 34Ö, 193 (100%), 137.
Ferner wird die oben identifizierte Verbindung auch hergestellt, indem man 2-Ethyl-4-brom-5-(3-n-butoxy-4-methoxybenzylamino)-6-nitro-3(2H)-pyridazinon (Verbindung Nr.31) der gleichen Reduktion wie in Beispiel 3 unterwirft.
2-Ethyl-4-chlor-5-(3-n-propoxy-4-methoxybenzylamlno)-6-hydroxy-3(2H)-pyridazlnon (Verbindung Nr. 43)
Et
OH
Ein Gemisch, umfassend 523mg 2-Ethyl-4,5-dichlor-6-hydroxy-3(2H)-pyridazinon, hergestellt in Bezugsbeispiel 1,1,71 g 3-n-Propoxy-4-methoxybenzylamin, 15ml 1,4-Dioxanund 15ml Wasser, wird 24 h unter Rühren refluxiert. Man gibt ferner 1,71g 3-n-Propoxy-4-methoxybenzylamin zu und führt die Reaktion 2 Tage unter den gleichen Bedingungen durch. Das Lösungsmittel wird unter verringertem Druck abdestilliert und der erhaltene Rückstand mit verdünnter Chlorwasserstoffsäuro versetzt. Das Gemisch wird mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser und einer gesättigten Natriumchlorid-wäßrigen Lösung in dieser Reihenfolge gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Dann wird das Lösungsmittel abdestilliert. Man erhält eine gelbe, ölige Substanz, die durch Silikaftel-Säulenchromatographio gereinigt wird. Die erhaltene, hellgelbe, ölige Substanz wird mit einem Lösungsmiuelgemisch von Benzol-Eihylacetat (1/2, V/V) eluiert und aus Ethylacetat-Diethylether kristallisiert. Man erhält 418mg der oben identifizierten Verbindung, Fp. 730C bis 74CC, als farblose Kristalle.
NMR δ: 7,79 (1H, b>, s), 6,79 (3H, s), 5,4 - 5,0 (1H, m), 6,9- 6,4 (2H, m), 3,92 (2H, t), 3,81 (3H, s), 1,82 (2H, hoxalet), 1,17,1,01 (je
3H,t). MS (m/e): 367(M+), 332,179 (100%), 137.
2-Ethyl-4-chlor-5-(3-n-propoxy-4-methoxybenzylamlnoi-6-ethoxy-3(2H)-pyridazlnon (Verbindung Nr. 50)
O-n-Pr
OHe
OEt
(1) Ein Gemisch, umfassend 184rng 2-Ethyl-4-chlor-5-(3-n-propoxy-4-methoxybenzylamino)-6-hydroxy-3(2H)-pyridazinon (Verbindung Nr.43), hergestellt in Beispiel 8,156mg Ethyljodid, 207mg wasserfreies Kaliumcarbonat und 15ml Methylethylketon, wird 2 h unter Rühren refluxiert. Das Lösungsmittel wird unter verringertem Druck abdestilliert und der erhaltene Rückstand mit Wasser versetzt. Das Gemisch wird mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser und einer gesättigten Natriurnchlorid-wäßrigen Lösung in dieser Reihenfolge gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Dann wird das Lösungsmittel abdestilliert, und man erhält ei no hellgelbe, viskose, ölige Substanz, die aus Diethylether-n-Hexan kristallisiert wird. Man gewinnt 158 mg der oben identifizierten Verbindung, Fp. 77,5°C bis 78°C, als farblose Kristalle.
NMR δ: 6,75 (3H, s), 5,0-4,6 (3H, m), 4,60,4,40 (je 2 H, q), 3,93 (2 H, t), 3,81(3H, s), 1,84(2H,hexalet), 1,35,1,29,1,04(je3H,t). IR (\ max cm"'): 3280,1625,1605,1530
MS (m/e): 395(M+), 360,179 (100%), 137.
(2) Man löst 300mg 2-Ethyl-4-chlor-5-(3-n-propoxy-4-methoxybenzylamino)-6-nltro-3(2H)-pyridazinon (Verbindung Nr.24), hergestellt in Beispiel 4, in 6ml getrocknetem Ethanol und gibt 160mg Natriumethoxid zu. Das Gemisch wird 10 min unter Rühren gelinde refluxiert. Nach dem Kühlen wird Eis-Wasser auf die Reaktionslösung gegossen und dann das meiste Ethanol unter verringertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wird mit 1 N Chlorwasserstoffsäure, Wasser und einer gesättigten Natriumchlorid-wäßrigen Lösung in dieser Reihenfolge gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird abdestiliiert und die verbleibende, ölige Substanz mittels Silikagel-Dünnschichtchromatographie unter Verwendung von Benzol-Ethylacetat (7/3, V/V) als Entwickler gereinigt. Man erhält 300mg der oben identifizierten Verbindung. Die physikalischen Eigenschaften und die Werte der NMR-, IR- und MS-Spektren der Verbindung stimmen völlig mit denjenigen der nach dem obigen Verfahren (1) erhaltenen Verbindung überein.
4,6-Dlchlor-5-(3-npropoxy-4-methoxyb3nzylamlno)-3(2H)-pyridazlnon (Verbindung Nr. 71)
O-n-Pr
NCH2 CA H
Ein Gemisch, umfassend 997mg 4,5,6-Trichlor-3(2H)-pyridazinon, 3,20g 3-n-Propoxy-4-mothoxybenzylamin und 30ml Ethanol, wird 2 h unter Rühren refluxiert. Ethanol wird unter verringertem Druck abdestilliert und verdünnte Chlorwasserstoffsäure zu dem erhaltenen Rückstand gegossen. Das Gemisch wird mit Ethylacetat extrahiert, der Extrakt mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels erhält man eine hellbraune, viskose, ölige Substanz. Der Rückstand wird der Silikagel-Säulenchromatographie unterworfen. Die durch Elution mit einem Lösungsmittelgemisch aus Benzol-Ethylacetat (2,5/1, V/V) erhaltene zweite Fraktion wird abgetrennt, wobei man einen farblosen Feststoff erhält. Das Produkt wird aus einer Lösungsmittellösung von Methanol-Diethylether kristallisiert. Man erhält 513mg der oben identifizierten Verbindung, Fp. 1810C bis 183°C, als farblose Kristalle
NMR (CDCI3 + DMSOd15) δ: 12,72 (1 H, br, s), 6,79 (3H, s), 6,0-5,6 (1 H, m),4,78 (2H, d), 3,91 (2H, t), 3,79 (3H, s), 1,80 (2H,
hexalet), 1,02 (3H,t). MS (m/θ): 357(M+), 322,179 (100%), 137.
2-Ethyl-4,6-dichlor-5-(3-n-propoxy-4-methoxybenzylamlno)-3(2H)-pyrldazinon (Verbindung Nr.62)
O-n-Pr
(1) Ein Gemisch, umfassend 150mg 4,6-Dichlor-5-(3-n-propoxy-4-methoxybenzylamino)-3(2H)-pyridazinon (Verbindung Nr.71), hergestellt in Beispiel 10,0,2ml Ethyljodid, 116mg wasserfreies Kaliumcarbonat und 10ml Methylethylketon, wird 1h u iiter Rühren refluxiert. Das Reaktionsgemisch wird unter verringertem Druck destilliert und Wasser in den erhaltenen Rückstand gegossen. Das Gemisch wird mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels erhält man eine hellgelbe, viskose, ölige Substanz. Das Produkt wird aus einem Lösungsmittelgemisch von Diethylether-n-Hexan kristallisiert; man erhält 139mg der oben identifizierten Verbindung, Fp. 1010C bis 103°C, als farblose Kristalle.
NMR δ: 6,83 (3H, s), 4,80 (3H, br, s), 4,12 (2H, q), 3,96 (2H, t), 3,84 (3H, s), 1,86 (2H, hexalet), 1,34,1,05 (je 3H, t).
MS (m/e): 385 (M+), 350,179 (100%), 137.
(2) Ein Gemisch, umfassend 455mg 2-Ethyl-4,5,6-trichlor-3(2H)-pyridazinon, 1,20g 3-n-Propoxy-4-methoxybenzylamin und 20ml Ethanol, wird 3,5 h unter Rühren refluxiert. Ethanol wird unter verringertem Druck abdestilliert und Wasser zu dem erhaltenen Rückstand gegossen. Das Gemisch wird mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wird mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure und Wasser in dieser Reihenfolge gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Dann wird das Lösungsmittel abdestilliert, wobei man eine hellbraune, viskose, ölige Substanz erhält. Das Produkt wird durch Silikagol-Säulenchrornatographio unter Verwendung eines Lösungsmittelgemisches aus 3enzol-Ethylacetat (15/1, V/V) als Elutionsmittel gereinigt. Man erhält 277mg der oben identifizierten Verbindung. Die physikalischen Eigenschaften sowie die Daten der NMR- und MS-Spektren dieser Verbindung stimmen vollständig mit denjenigen der nach dem Verfahren (1) hergestellten Verbindung überein.
4-Chlor-5-(3-n-butoxy-4-methoxybenzylamino)-6-ethoxy-3(2H)-pyridazinon (Verbindung Nr.68)
O-n-Bu
OEt
Ein Gemisch, umfassend 7,32g 4,5-Dichlor-6-ethoxy-3(2H)-pyridazinon, hergestellt in Bezugsbeispiel 2,21,95g 3-n-Butoxy-4-methoxybenzylamin, 60ml 1,4-Dioxan und 60ml Wasser, wird 15h unter Rühren refluxiert. Dann wird das meiste 1,4-Dioxan unter verringertem Druck abdestilliert und verdünnte Chlorwasserstoffsäure zur Ansäuerung zugesetzt. Anschließend wird Chloroform zugegeben und das Gemisch heftig geschüttelt. Die ausgefallenen Kristalle werden durch Filtration abgetrennt. Die Chloroformschicht des Filtrats wird der Flüssigkeitsabtrennung unterworfen, mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels erhält man eine hellgelbe, ölige Substanz. Das Produkt wird aus n-Propanol-Di-i-propylether (1/9, V/V) kristallisiert, wobei man 10,48g der oben identifizierten Verbindung, Fp. 1170C bis 118°C, als farblose Kristalle erhält
NMR δ: 11,79 (1 H, br, s), 6,76 (3H, s), 5,2-4,8 (1 H, m), 4,80,4,71 (2H, d), 4,19 (2H, q), 3,96 (2H, t), 3,81 (3H, s), 2,1 - 1,3 (4H, m),
1,32,0,97 (je 3H,t)
MS (m/e): 381 (M+), 346,193 (100%), 137.
4-Chlor-5-(3-ethoxy-4-methoxybenzylamlno)-6-sek.-b Jtoxy-3(2H)-pyrldazinon (Verbindung Nr. 88)
OEt
NHCH O-sec-Bu
.-TV
OHe
Ein Gemisch, umfassend 150mg 2-(2-Trimethylsilylethoxymethyl)-4-chlor-5-(3-ethoxy-4-rnethoxybenzylamino)-6-sek.-butoxy-3(2H)-pyridazinon, hergestellt in Bezugsbeispie? 4,1,46ml Tetra-n-butylammoniumfluorid (1 M Tetrahydrofuran-Lösung) und 5 ml 1,2-Dimethoxyethan, wird 3 h unter Rühren refluxiert. Das Lösungsmittel wird unter verringertem Druck abdestilliert und der erhaltene Rückstand mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird zweimal mit 1 N Chlorwasserstoffsäure und einmal mit Wasser in dieser Reihenfolge gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels erhält man eine dunkelbraune, ölige Substanz, die mittels Silikagel-präparativer Dünnschichtchromatographie unter Verwendung von Ethylacetat als Entwickler gereinigt wird. Man erhält einen hellgelben Feststoff. Das Produkt wird aus Chloroform-Diethylethor kristallisiert; man erhält 50mg der oben identifizierten Verbindung, Fp. 130,50C bis 1320C, als hellgelbe Kristalle. NMR(CDCI3 + DMSO-d6)ö: 11,70(1 H, s), 6,70 (3H,s), 5,02 (2H,m), 4,81,4,74 (2H,d), 4,05 (2 H, q), 3,82 (3H,s), 1,50 (9H,m), 1,00
(2H,m). MS (m/e): 381 (M*), 346,165 (100%).
4-Chlor-5-(3,4-dlmethox>benzylamino)-6-n-propylmercapto-3-(2H)-pyrldazlnon (Verbindung Nr.92)
OMe
NHCH2-V^ y-
S-n-Pr \=/
Ein Gemisch, umfassend 256mg 2-(2-Trirnethylsilylethoxymethyl)-4-chlor-5-(3,4-dimethoxybenzylamino)-6-n-propylmercapto-3(2H)-pyridazinon, hernestellt in Bezugsbeispiel 5,3ml Tetra-n-butylammoniumfluorid (1M Tetrahydrofuran-Lösung) und 1,5ml Ν,Ν-Dimethylformamid, wird 3h bei 150°C gerührt. Eine 1N Chlorwasserstoffsäure-wäßrige Lösung wird zu dem Reaktionsgemisch gegeben und die Mischung mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser und einer Natriumhydrogencarbonat-wsßrigen Lösung in dieser Reihenfolge gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird abdestilliert und der erhaltene Rückstand mittels Silikagel-Dünnschichtchromatographie unter Verwendung von Benzol-Ethylacetat (1/1, V/V) als Entwickler gereinigt. Man erhält 39mg der oben identifizierten Verbindung als hellgelben Feststoff. Das Produkt wechselte zu hellgelben Kristallen, Fp. 1290CbIs 13O0C, durch Umkristallisation aus einem Lösungsmittelgemisch νοΊ Ethylacetat-Diothylether-n-Hexan.
NMR δ: 6,73 (3H, s), 5,1 -4,4 (3H, m), 3,81 (6H, s), 2,97 (2H, t), 2,1 -1,4 (2H, m), 0,98 (3H, t). MS (m/e): 369 (M+), 334,165,151 (100%).
Die auf gleiche Weise wie in den Beispielen hergestellten Verbindungen sind in Tabelle 5 aufgeführt. Die Beispielsnummer in der rechten Spalte gibt die Nummer des Beispiels an, gemäß dem die spezielle Verbindung erhalten wurde.
| Verbind. Nr. | R1 | R2 | X | Y | Zl | Z2 | Fp. | CO | 5 | MS(m/e) Ββ±|Ρ; | 1 |
| 1 | H | Me | C& | H | 3-OMe | 4-OMe | 169 | -178 | 309(M+), 151(100%) | 1 | |
| 2 | II | Me | Br | H | 3-OMe | 4-OMe | 160 | -165. | 274(M+-Br), 151(100%) | 1 | |
| 3 · | II | Me | Ci | Il | 3-OBt | 4-OMe | 161 | -162 | 5 | 323(H+), 165(100%) | 1 |
| 4 | Il | Me | Br | Il | 3-OEt | 4-OMe | 166 | -167 | 288(M+-Br,100%), 165 | ι | |
| 5 | II | Me | Cß. | II | 3-0-n-Pr | 4-OMe | 144.5 | -155. | 5 | 337(MO, 179(100%) | 1 |
| 6 | Il | Me | Br | II | 3-0-n-Pr | 4-OMe | 149 | -150 | siehe Bsp., l | 1 | |
| 7 | H | Me | C£ | II | 3-0-n-Bu | 4-OMe | 158 | -159. | 351(M+), 193(100%) | 1 | |
| 8 | II | Me | Br | Il | 3-0-n-Bu | 4-OMe | 153 | -157 | 316(H+-Br), 193(100%) | 1 | |
| 9 | H | Me | C£ | H | 3-0(CHz)2Ph | 4-OMe | 170 | -173 | 399(H+), 241(100%) | ||
ro oo j
| Verbind, Nr. | * Ri | R2 | X | Y | Z. | Zz | Fp. | CO | 5 | HS(m/e) . Bei^ | del t |
| 10 | II | He | Br | H | 3-0(CII2) zPh | 4-OHe | 158- | -159 | 5 | 443(H*). 364(100%) | 1 |
| 11 | Ii | He | Zi | Il | II | A-Zi | . 179-180 | 5 | 283(H*). 125(100%) | 1 | |
| 12 | Il | He | Br | H | II | A-Zi | 171- | 327(H*), 248(100%) | 1 | ||
| 13 | II | He | Zi | Il | 2-He | 4-He | 230- | 277(H+), 119(100%) | 1 | ||
| 14 | 11 | He | Br | H | 2-He | 4-He | 210- | 242(H+-Br), 119(100%) | 1 | ||
| 15 | II | Et | Zi | Il | 3-OEt | 4-OHe | 130- | 337(H*). 165(100%) | 1 | ||
| 16 | II | Et | Br | II | 3-OEt | 4-OHe | 130- | 302(H*-Br,100%). 165 | 1 | ||
| 17 | II | Ii | Zi | NO2 | 3-OEt | 4-OHe | 187- | 5 | 354(H+), 165(100%) | 2 | |
| 18 | II | II | Br | NO2 | 3-OEt | 4-OHe | 172- | 319(H+-Br), 165(100%) | 2 | ||
| 19 | Et | Il | Zi | NO2 | 3-OEt | 4-OHe | 122- | 382(H+), 165(100%) | 2 | ||
| 20 | Et | II | Br | NO2 | 3-OEt | 4-OHe | 122- | 426(H+), 165(100%) | 2 | ||
| 21 | Et | He | Br | NO2 | 3-OEt | 4-OHe | 97- | 440(H+); 165(100%) | 2 | ||
| 22 | II | II | Zi | NO2 | 3-0-n-Pr | 4-OHe | 169- | siehe Bsp.. 2 | 2 | ||
| 23 | II | II | Zi | NII2 | 3-0-n-Pr | 4-OHe | 187.5- | ti Ii 3 | 3 | ||
| 24 | Et | Il | Zi | NO2 | 3-0-n-Pr | 4-OHe | 76- | ' it ' it 4 | 4 | ||
| 25 | iPr | il | Zi | NO2 | 3-0-n-Pr | 4-OHe | 82.5- | Ii » . 5 | 5 | ||
| -173 | |||||||||||
| -235 | |||||||||||
| -218 | |||||||||||
| -131. | |||||||||||
| -131. | |||||||||||
| -188. | |||||||||||
| -174 | |||||||||||
| -123 | |||||||||||
| -123 | |||||||||||
| -98 | |||||||||||
| -171 | |||||||||||
| -189. | |||||||||||
| -77 | |||||||||||
| —84 | |||||||||||
| Verbind. D Nr. K| | Allyl | Rz | X | Y | Z1 | Z2 | Fp. | CO | MS(m/e) | 179(100%) | 323(M+), | 221(100%) | Beispiel Nr β |
| 26 | U | 11 | C£ | NO2 | 3-0-n-Pr | 4-OMe | 62.5- | -64 | siehe Bsjp. 6 | 179(100%) | 293(M+), | 221(100%) | 6 |
| 27 | Et | H | Br | NO2 | 3-0-n-Pr | 4-OMe | 165- | -166.5 | 412(M+), | 193(100%) | 372(M+), | 417(100%) | 2 |
| 28 | II | II | Br | NO2 | 3-0-n-Pr | 4-0Me | 84— | -84.5 | 440(M+), | 193(100%) | 105(100%) | 4 | |
| 29 | Il | II | Br | NOz | 3-0-n-Bu | 4-0Me | 130-132 | 426(M+), | 193(100%) | 241(100%) | 2 | ||
| 30 | Et | Il | Br | NII2 | 3-0-n-Bu | 4-0Me | 155-159 | 396(M+), | siehe Bsp. 7 | 105(100%) | 3 | ||
| 3i | Et | Ii | 5r | NO2 | 3-0-n-Bu | 4-0Me | 55- | 454(M+), | 454(M+), | 134(100%) | 4 | ||
| 32 | 11 | II | Br | NH2 | 3-0-n-Bu | 4-0Me | 108- | 424(M+), | 134(100%) | 7. 3 | |||
| 33 | II | Il | Br | NO2 | 3-0-n-Uex | 4-OMe | 138- | 496(M+), | 125(100%) | 2 | |||
| 34 | iPr | II | Br | NlI2 | 3-0-n-Ilex | 4-OMe | 171- | 430(H*), | 3 | ||||
| 35 | II | II | Br | NO2 | 3-0-n-Hex | 4-OMe | 57- | 400(M+), | 5 | ||||
| 36 | H | II | ZU | NO2 | 3-0(CII2) zPh | 4-OMe | 149- | öllge.Subst .458 (M+), | 2 | ||||
| 37 | Rt | II | Cl | NH2 | 3-0(ClIz)2Ph | 4-OMe | 192- | 147.5- | 3 | ||||
| 38 | II | H | Cß. | NO2- | 3-0(CIIz)2Ph | 4-OMe | -56 | 118- | 4 | ||||
| 39 | II | II | C£ | NO2 | II | 4-NMe2 | -110.5 | 215- | 2 | ||||
| 40 | II | II | ZSL | NIIz | II | 4-NMe2 | -141 | -149.5 | 3 | ||||
| 41 | Me | Br | NO2 | H | 4-C£ | -173 | -123 | 2 | |||||
| -58.5 | -219 | ||||||||||||
| -150.5 | |||||||||||||
| -194.5 |
Nr! R> R2 X Y Z. Z2 Fp. CC) HSOn/e) .
42 Et Me Br NO2 11 4-Cl ölige Subat. 400(HO, 125(100%) 4
43 Et 11 Cl Oil 3-0-n-Pr 4-OHe 73-74 slehe Bsp. 8 §_
44 Et H Cl OH 3-0-n-Du 4-OHe 77-78 381OD, 193(100%) 8
45 Et H Cl OMe 3-OEt 4-0He 103-105 367(H*), 165(100%) 9-H)
46 Et 11 Cl OEt 3-OEt 4-OHe 80.5—81.5 381(H*), 165(100%) 9-ii)
47 Et 11 Rr OMe 3-OEt 4-OHe 88-89 411(MO, 332(100%) 9-ii)
48 Et 11 Br OEt 3-OEt 4-OHe 67.5-69 425(MQ, 346(100%) 9-ii)
49 Et 11 Cl OHe 3-0-n-Pr 4-OMe 92-93 381(HO, 179(100%) 9-i)
50 Et H Cl OEt 3-0-n-Pr 4-OHe 77.5—78 siehe Bsp. 9 9- i), H)
51 Et H Cl O-i-Pr 3-OEt 4-OMe ölige Subst. 395(HO, 165(100%) 9-ii)
52 Et 11 Br 0-i-Pr 3-OEt 4-OHe " " 439(HO, 360(100%) 9-H)
53 Et I! Cl O-i-Pr 3-0-n-Pr 4-OMe » » 409(HO, 179(100%) ' 9-ii)
| Verbind Nr. | •R. | R2 | X | Y | Z, | Z2 | Fp. | 101- | Cc) | HSOn/e) . | Beispiel Nr. |
| 54 | Et | II | Ci | 3-0-n-Pr | 4-OMe | ölige | 173- | Subst | . 407(MO, 179(100%) | 9-( ii) | |
| 55 | Et | II | Ci | 3-OEt | 4-OMe | II | 186.5· | Il | 395(MO, 165(100%) | 9-( ii) | |
| 56 | Et | II | Br | 3-OEt | 4-OMe | Il | 149.5- | Il | 439 (MO, 165(100%) | 9-( ii) | |
| 57 | Et | II | Ci | O-n-Pr | 3-0-n-Pr | 4-OMe | It | 145· | Il | 409010,179(100%) | 9-( ii) |
| 58 | Et | II | Br | o~\= | 3-OEt | 4-OMe | 98.5- | 103· | -100 | 435010,165(100%) | 9-( ii) |
| 59 | Et | II | Br | O-n-IIex | 3-OEt | 4-OMe | 89- | 117- | -91.5 | 481(MO, 165(100%) | 9-( ii) |
| 60 | Et | II | Br | O-^^He | 3-OEt | 4-OMe | ölige | 105- | Subst | . 451010,165(100%) | 9-( ii) |
| 61 | Et | Il | Br | He | 3-OEt | 4-OMe | Il | 155- | Il | 451010,165(100%) | 9-( ii) |
| 62 | Et | II | Ci | Ci | 3-0-n-Pr | 4-OMe | -103 | siehe Bsp. ii | 11 | ||
| 63 | II | II | Ci | O-i-Pr | 3-OMe | 4-OMe | -174 | 35301-0,151(100%) | 12 | ||
| 64 | II | II | Ci | OEt | 3-OEt | 4-OMe | -188 | 353010,165(100%) | - 12 | ||
| 65 | II | II | Ci | O-i-Pr | 3-OEt | 4-OMe | -150 | 367 (MO,165(100%) | 12 | ||
| 66 | Il | Il | Ci | OEt | 3-0-n-Pr | 4-OMe | -146 | 367 (MO, 179 (100%) | 12 | ||
| 67 | I! | Il | Ci | O-i-Pr | 3-0-n-Pr | 4-OMe | -104 | 381010,179(100%) | 12 | ||
| 68 | II | II | Ci | OEt | 3-0-n-Bu | 4-OMe | -118 | siehe Bsp. 12 | 12 | ||
| 69 | II | II | Ci | O-i-Pr | 3-0-n-Bu | 4-OMe | -106 | 395010,193(100%) | 12 | ||
| 70 | Il | II | Ci | Ci | 3-OEt | 4-OMe | -156 | 343010,165(100%) | 10 |
OO xj
Z1 Z2 Fp.CC) HS(n,/e) ·
71 H H Cl Cl 3-0-n-Pr 4-OHe 181—183 siehe Bsp, ίο 10
72 H H Cl O-l-Pr 3-0-n-!lex 4-OHe 84-87 423 (H O, 221 (100%) 10
73 Gt Me Br OMe 3-OEt 4-OMe ölige Subst. 425(MO,346(100%) 9-(ii)
74 Rt Me Br OEt 3-OEt 4-OMe 81.5-84 439010,165(100%) 9-( ii)
75 Et 11 Cl OCH2Ph 3-0-n-Pr 4-OMe ölige Subst. 457(MO,366(100%) 9-( i)
76 iPr 1! Cl OHe 3-0-n-Pr 4-OMe 108-110 395(MO, 179(100%) 9-( ii)
77 iPr H Cl OEt 3-0-n-Pr 4-OMe ölige Subst. 4Q9(HM0Q%) 9-( ii)
78 iPr 11 Cl O-i-Pr 3-0-n-Pr 4-OMe " " 423(MO, 188(100%) 9-( ii)
79 iPr 11 Cl
QT^-
3-0-n-Pr 4-OMe " " 421(HM00%) 9-( ii)
80 11 11 Cl OHe 3-OEt 4-OMe 184-186.5 339(MO, 165(100%) 13
81 Et Ii Cl OPh 3-OEt 4-OMe 77-82 429(m'M00%) 9-( ii)
82 11 11 Cl O-i-Pr 2-0-n-Pr 11 138-144 351 (MO, 149(100%) ' J2
83 H Il Cl 0-i-Pr 2-0-n-Pr 4-OMe 126-127.5 381(MO, 179(100%) 12
84 Il 11 Cl OEt 3-OMe 4-OMe 182—185 339 (MO, 151 (100%) 12
85 Il " 11 Cl OCH2Ph 3-OMe 4-0He 179-180 401(HO, 91(100%) 12
86 11 11 Cl OClI2Ph 3-PHt 4-OHe 182-185 415(HO, 165(100%) 12
87 Il 11 Cl NO2 3-OMe 4-0Me 205-208 340(HO, 151(100%) 2
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| (100%) | r—I LO |
| *—I LO 1—I | |
| t | 383 (h |
| co co co | O Γ |
| LO LO | ΟΟ to |
| 154.5—] | JU |
| ω ^- " | O I |
| r1* . CD ι | 3-OMe |
| 3-OMe | O-sec-Bu |
| S-i-Bu | 2 |
| O | LO CO |
| co | |
-35- 287 497 Im folgenden werden Formulierungsbeispiele der Verbindungen der Formel I angegeben.
| Formulieruniisbeisplele 1 und 2 (Tabletten) | 10g |
| Verbindung N'r.53 {Formulierungsbeispiel Doder | 20 g |
| Verbindung Ni .68 (Formulierungsbeispiel 2) | 4g |
| Lactose | '9 |
| Stärke | 100 mg |
| Stärke für die Paste | 7g |
| Magnesiumstearat | 42,1g |
| Carboxymethylcellulose-calcium | |
| insgesamt | |
Die obigen Komponenten werden auf übliche Weise vermischt und zu zuckerber -hichteten Tabletten formuliert, von denen jede 50 mg Wirkstoff enthält.
Formullerungsbolsplele 3 und 4 (Kapseln) Verbindung Nr. 52 (Formulierungsboisp. 3) oder
Verbindung Nr. 69 (Formulierungsbeisp. 4) 10 g
Lactose 20 g
kristallines Cellulosepuiver 10 g
Magnesiumstearat 1 g
insgesamt 41 g
Die obigen Komponenten werden auf übliche Weise vermischt und in Gelatinekapseln eingefüllt. Man erhält Kapseln, von denen jede 50mg Wirkstoff enthält.
Formulie:ungsbelsplele 5 und 6 (Weichkapseln) Verbindung Nr.48 (Formulierungsbeisp. 5) oder
Verbindung Nr.91 (Formulierungsbeisp. 6) 10 g
Maisöl 35g
Insgesamt 45g
Die obigen Komponenten werden auf übliche Weise vermischt und formuliert, wobei man Weichkapseln erhält.
Formulierungsbeispiele 7 und 8 (Salbe) Verbindung Nr. 51 (Formulierungsbeisp. 7) o< er
Verbindung Nr.89 (Formulierungsbeisp. 8) 1 g
Olivenöl 20 g
weiße Vaseline 79 g
insgesamt 100g
Die obigen Komponenten werden auf übliche Weise vermischt, um eine 1%igo Saibo zu erhalten.
Formulierungsbelspiele 9 und 10 (Aorosolsuspenslon)
(A) Verbind. Nr.33 (Formulierungsbeisp. 9) oder
Verbind. Nr. 67 (Formulierungsbeisp. 10) 0,25 (%)
Isopropylmyristat 0,10
Ethanol 26,40
(B) ein60-40%Gomisch5ds1,2-Dichlortetra-
fluorethanund 1-Chlorpentafluorethan 73,25
Die obige Zusammensetzung (A) wird gemischt. Das dabei erhaltene Lösungsgemisch wird in einen Behälter gefüllt, der mit einem Ventil ausgerüstet ist. Das Treibmittel (B) wird aus einer Ventildüse bis zu einem Manomotordruck von etwa 2,46 bis 2,81 mg/cm2 eingefüllt. Man tsrhält eine Aerosolsusponsion.
Claims (12)
- Patentansprüche:R1 Wasserstoff, 2-Propenyl oder geradkettiges oder verzweigtes C^-Alkyl bedeutet;R2 Wasserstoff oderC^-Alky! darstellt; X fürChloroderBrom steht;Y Wasserstoff, Nitro,-NHR3, wobei R3für Wasserstoff oder goradkettiges oder verzweigtes C^-Alkyl steht, -AR4, wobei A für Sauerstoff oder Schwefel steht und R4 für Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes C^-Alkyl, C^-Alkenyl mit einer Doppelbindung, C^-Alkinyl mit einer Dreifachbindung, Phenyl oder-CK-V ν steht, worin R5 Wasserstoff oder C1^-Alkyl ist, oder Halogen bedeutet; ι ^=7Z1 Wasserstoff, C^-Alkyl, -OR6, worin R6 für Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes I oder-(CH9) -ν/ steht, wobei η eine ganze Zahl von 1 bis 4 ist,-N(R7I2, worin R7 fürC^-Alkyl steht, oder Halogen bedeutet;Z2 C^-Alkyl, -OR6, wobei R6 wie oben definiert ist, -N(R7)2, wobei R7 wie oben definiert ist, oder Halogen bedeutet, mit der Maßgabe, daß dann, wenn Ri für geradkettiges oder verzweigtes C2^j-Alkyl steht, Y nicht Wasserstoff ist, und daß dann, wenn Ri für Wasserstoff, Methyl oder 2-Propenyl steht, Y und R2 nicht gleichzeitig Wasserstoff sind, oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon, dadurch gekennzeichnet, daß man(a) eine Verbindung der Formelwobei R1 und X wie oben definiert sind und Ya für Wasserstoff, Nitro, Amino,-OR4, worin R4 die obige Bedeutung hat, oder Halogen steht, mit einer Verbindung der Formel(III)wobei R2, Z1 und Z2 wie oben definiert sind, oder deren Salz umsetzt, falls erforderlich in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, um ein 3(2H)-Pyridazinon der Formel(IA)zu erhalten, wobei R1, R2, Z1, Z2, X und Ya die obige Bedeutung haben; oder (b) eine Verbindung der Formel0 R1.(IB-a)worin R1, R2, X, Zi und Z2 wie oben definiert sind, mit einer Verbindung der Formel(IV)worin M für Alkalimetall steht und Yb für-NHR3, wobei R3 die obige Bedeutung hat,oder-AR4, wobei R4 und A die obige Bedeutung haben, steht, umsetzt, um ein 3(2H)-Pyridazinon der folgenden Formel zu erhalten:0 R1 !L X(IB)worin R1, R2, Z1, Z2, X und Yb die obige Bedeutung haben.
- 2. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß Z2 für-OR6, wobei R6 wie oben definiert ist, -N(R7J2, wobei R7 die obige Bedeutung hat, oder Halogen steht.
- 3. Verfahren gemäß Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß R2 für Wasserstoff steht.
- 4. Verfahren gemäß Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß R1 für Wasserstoff, 2-Propenyl, Ethyl oder Isopropyl steht.
- 5. Verfahren gemäß Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß Y für Nitro, Amino, -AR4, wobei A und R4 wie oben definiert sind, oder Halogen steht.
- 6. Verfahren gemäß Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß das Halogen Chlor ist.
- 7. Verfahren gemäß Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß Z1 für Wasserstoff, C^-Alkyl, -OR6, wobei R6 wie oben definiert ist,-N(CH3J2 oder Chlor steht und Z2 für-OR6, wobei R6 wie oben definiert ist, -N(CH3J2 oder Chlor steht,
- 8. Verfahren gemäß Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß R1 für Wasserstoff, Ethyl oder Isopropyl steht.
- 9. Verfahren gemäß Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß Z1 für Wasserstoff oder -OR6 steht, wobei R6 für geradkettiges C^-Alkyl oder-(CHp) ~vJ/ steht, worin η wie oben definiert ist, und Z2 für-OR6 steht, wobei R6 für geradkettiges C^-Alkyl oder) -\_y steht, worin η wie oben definiert ist.11 \—/
- 10. Verfahren gemäß Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß Y für OR4 steht, wobei R4 für geradkettiges oder verzweigtes C^-Alkyl, C^-Alkenyl, C^-Alkinyl, Phenyl oder-CH-^Jy steht, worin R5 wie oben definiert ist.R5
- 11. Verfahren gemäß Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß R1 Wasserstoff bedeutet.
- 12. Verfahren gemäß Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß Z1 und Z2, welche gleich oder verschieden sein können, jeweils für OR6 stehen, wobei Re für geradkettiges C^-Alkyl odersteht.Anwendungsgebiet der Erfindung
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