DD288825A5

DD288825A5 - Verfahren zur herstellung von 1,3-dioxonalken-carbonsaeure-derivaten

Info

Publication number: DD288825A5
Application number: DD89333734A
Authority: DD
Inventors: Andrew G Brewster; George R Brown; Alan W Faull; Reginald Jessup; James Smithers
Original assignee: Imperial Chemical Industries Plc,Gb
Priority date: 1988-10-21
Filing date: 1989-10-19
Publication date: 1991-04-11
Also published as: GB8824667D0; ZA897793B; SG77110A1; GB8922608D0

Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 1,3-Dioxanalkencarbonsaeure-Derivaten der Formel I, die in der Position 4 des Dioxanringes eine Pyridylgruppierung aufweisen und in denen die Gruppen in den Positionen 1, 4 und 5 stereochemisch eine cis-Stellung aufweisen, worin X Wasserstoff, eine Alkoxy- oder Hydroxylgruppe ist, Y eine Vinylengruppe darstellt, n gleich 1 oder 2 ist, A1 eine Alkylengruppierung bedeutet, die Substituenten R1 und R2 in der Position 2 des Dioxanringes eine Vielzahl von Bedeutungen besitzen, die hierin spaeter definiert werden, und R4 eine Hydroxylgruppe bedeutet sowie pharmazeutisch geeignete Alkoholreste oder Alkansulfonamidreste darstellt einschlieszlich pharmazeutisch geeigneter Salze davon. Die erfindungsgemaesz hergestellten Verbindungen werden zur Therapie einer Vielzahl von Krankheiten wie ischaemischen Herzkrankheiten, Asthmaerkrankungen und/oder Infektionen angewendet. Formel I{1,3-Dioxanalkencarbonsaeure-Derivate-Herstellung; Pharmazeutika; Herzkrankheiten, ischaemisch; Asthmaerkrankungen; Infektionen}

Description

Hierzu 2 Seiten Formeln

Anwendungsgebiet der Erfindung

Die Erfindung betrifft Verfahren zur Herstellung von i.ä-Dioxanalken-carbonsäure-Derivate, die als Pharmazeutika verwendet werden.

Charakteristik des bekannten Standes der Technik

Es ist bekannt, daß das Stoffwechselprodukt der Arachidonsäure, Thromboxan A₂ (hierin im folgenden als ,,TXA₂" bezeichnet), ein wirksamer Vasokonstriktor und ein kräftiges Aggregationsmittel für Blutplättchen ist. TXA₂ ist weiterhin ein potentieller Konstriktor des bronchialen und trachealen glatten Muskelgewebes. Folglich kann TXA₂ bei einer Reihe von Erkrankungen eine Rolle spielen, z. B. bei ischämischen Herzerkrankungen wie Herzinfarkten, Angina, cerebrovaskulären Krankheiten wio akute cerebrals Ischämie, Migräne und Schlaganfällen, periphären Gefäßkrankheiten wie Atheriosklerose, Mikroangiopathie, Bluthochdruck und Fehler bei der Blutgerinnung auf Grund einer Unausgewogenheit von Lipiden.

Es wird angenommen, daß TXA₂ seine physiologische Wirkung durch den Thromboxan-Rezeptor ausübt, so daß über diesen Rezeptor andere prostanoide Kontraktionsmittel, die sich von der Arachidonsäure herleiten, z. B. die Prostaglandine H₂, F₂ alpha und Prostaglandin D₂, kontraktorische Wirkungen hervorrufen können. Prinzipiell gibt es zwei Wege, auf denen die Wirkungen des TXA₂ verbessert werden können. Erstens besteht die Möglichkeit, ein pharmakologisches Mittel zu verabreichen, das vorzugsweise die Thromboxan-Rezeptoren besetzt, jedoch nicht die kontraktorischen Wirkungen erzeugt, die der Bindung von TXA₂ folgen (oder auch der Prostaglandine H₂, F₂ alpha und/oder D₂). Es wird angenommen, daß ein solches Mittel die Eigenschaften eines TXA₂-Antagonisten besitzt. Zweitens besteht die Möglichkeit, ein pharmakologisches Mittel zu verabreichen, das ein odei mehrere der Enzyme inhibiert, die an der Produktion des TXA₂ beteiligt sind, und das insbesondere das Enzym inhibiert, das als Thromboxan-Synthase bekannt ist (TXA₂-Synthase). Ein solches Mittel wird als TXA₂-Synthase-Inhibitor bezeichnet. Demzufolge kann angenommen werden, daß Mittel, die TXA₂-Antagonisten-Eigenschaften aufweisen und die die TXA₂-Synthase inhibieren, von therapeutischem Wert bei der Behandlung einer oder mehrerer der oben beschriebenen Krankheiten oder anderer Krankheiten, bei denen TXA₂ eine Rolle spielt, sein können.

Weiterhin kann erwartet werden, daß Mittel, die TXA₂-Antagonisten-Eigenschafton aufweisen, zusätzlich von Bedeutung sind bei der Behandlung derjenigen Krankheiten, bei denen die Prostaglandine F₂, H₂ und/oder D₂ beteiligt sind, z. B. insbesondere bei Asthma-Erkrankungen und bei Entzündungen. Obwohl 1,3-Dioxan-TXA₂-Antagonisten bekannt sind (z. B. nach der Europäischen Patentveröffentlichung Nr.94239 B1) sowie ebenfalls bestimmte TXA₂-Synthase-lnhibitoren (z. B. nach der Europäischen Patentanmeldung, Publikationsnummer 90690 A2), ist die Herstellung von Verbindungen, die beide Eigenschaften in geeigneter Weise kombiniert, bisher nicht bekannt.

-A- 288 825 ZIoI der Erfindung Durch das orfmdungsgomäße Verfahren werden neue pharmazeutisch äußerst wertvolle Pyridinderivate zur Verfügung gestellt.

Darlegung des Wesens der Erfindung

Der vorliegenden Erfindung liegt die Aufgabe zugrundo, pharmakologlsch wirksame Verbindungen aufzufindon und Vorfahron zu deren Herstellung bereitzustellen.

Von uns wurde nun jedoch gefunden (und das stellt die Grundlage) unsoror Erfindung der), daß überraschenderweise bostimmto I.S-Dioxan-S-yl-alkencarbonsäuren der Formel (I) (die zusammen mit andoron chemischen Strukturen am Endo dioser Boschroibung aufgeführt Ist), die an dor Ί-Position dos 1,3-Dioxanringos olno Pyridylgruppiorung gebunden enthalion, guto Inhibitoren der TXA₂-Synthase sind und außerdem signifikante TXAj-Antugonisten-Elgonschafton besitzen und dahor wertvolle pharmazeutische Mittel darstellen. Erfindungsgemäß werden deshalb Verfahren zur Herstellung von 1,3-Dioxanalkencarbonsa'ure-Derivaien der Formel (I) (die hierin zusammen mit andoron Chornischen Formeln mit römischen Ziffern weiter hinten aufgeführt sind) zur Verfügung gestellt, worin η die ganze Zahl 1 oder 2 bedeutet; X Wasserstoff, eine Hydroxyl- odor eine 0-4CVAlkoxygruppe darstellt; Y eine Methylonoxy-, Vlnylen- oder Ethylongrupplotung Ist; A' eine (A-6CVAlkylengruppo bedeutet; und

a) R² Wasserstoff bedeutet; R' eine Naphthyl· oder Phenylthlo-(1-6C)-alkylgruppe darstellt, die gegebenenfalls 1 oder 2 der folgenden Substituenten tragen kann: Halogene, Cyan-, Nitro-, (1-4C)-Alkyl-, (1-4C)-Alkoxy- und Trifluormethylgruppen, odor R¹ oine Gruppe der Formol R³-A²~ bedeutet, In der R³ einen Phonylring bedeutet, dor einen der folgenden Substituenten trägt: (1-4C)-AIkYt-, ("1-4CJ-AIkOXV-, Hydroxy/-, (2-5CJ-Alkeny/-, (1-4 C)-A Wlh/o·, d-^CM/ky/su/finy/-, (i-^CJ-Alky/su/fony/·, (2-5Cj-Alkanoy/-, Carboxyl-, (1-4C)-AI((oxy-carbony/-, N-(1-4C)-Alkyl-carbamoy/·, (1-5C)-Alkanoy/am/no- und (I-^CJ-Alkylgruppen, die wiederum selbst eine (1-4 C)-Alkoxy-, Cyan-, Carboxyl- oder (1-4 Cj-Alkoxy-carbonylgruppo tragen, und die Phen /!gruppe gegebenenfalls einen zweiten Substituonten aufweist, der einer der folgenden sein kann: (1-4C)-Alkyl-, (1-4C)-Alkoxy-, Trifluormethyl-, Nitro- und Cyangruppen oder Halogene; oder R³ eine Thienyl- qder Furylgruppierung darstellt, die gegebenenfalls einen oder zwei SubstHuenton aufweisen, die unabhängig voneinander unter den folgenden ausgewählt werden: Halogene, (1-4C)-Alkyl-, Nitro-, Cyangruppen; und in der A² eine (1-6C)-Alkylen-, Oxy-(1-eC)-alkylen- oder (2-6C)-Alkenylengruppierung darstellt, in denen bis zu drei Kohlenstoffatomen vollständig oder teilweise fluoriert sein können, oder in der A² eine direkte Bindung zu R³ darstellt; oder worin

R¹ eine Gruppe der Formel Q² · A³ · Q' bedeutet, in der Q' und Q² aromatische Gruppierungen bedeuten, von denon eine eine Benzengruppierung und die andere eine Bonzen-, Pyridin- oder Naphthalingruppierung ist, die jeweils gegebenenfalls einen der folgenden Substituenten aufweisen können; Halogene, Cyan-, Nitro-, (1-4 C)-Alkyl-, (1-4 C)-Alkoxy- und Trif/uormethy/gruppen; und in der A³ eine Oxy-, Thio-, Sulfinyl-, Sulfonyl-, Cdrbonyl-, Carbamoyl-, Iminocarbonyl-, Ureido-, (1-6C)-Alkylen-, Oxy-(1-6C)-alkylen-, (2-6C)-Alkenylen oder eine direkte Bindung zwischen Q¹ und Q² darstellt;

b) R¹ eine Pentafluorethylgruppe und R² Wasserstoff darstellt oder sowohl R¹ als auch R² Trifluormethylgruppe bedeuten; oder

c) R¹ und R² unabhängig voneinander jeweils Alkylgruppen darstellen oder zusammen eine Alkylengruppo bilden, so daß R¹ und R² zusammen zwischen 5 und 9 Kohlenstoff atome aufweisen; und R⁴ eine Hydroxylgruppe darstellt, einen physiologisch geeigneten Alkoholrest oder eine (I^CVAlkansuifonamidgruppierung bedeutet, oder pharmazeutisch geeignete Salze davon. Es ist zu sehen, daß die Verbindungen der Formel (I) asymmetrische Kohlenstoffatome aufweisen und daher in racemischen und optisch aktiven Formen vorkommen und isoliert werden können. Durch diese Erfindung warden sowohl die racemischen als auch alle optisch aktiven Formen (oder Gemische davon) eingeschlossen, die in der Lage sind, für eine oder mehrero Wirkungen des TXA₂ als Antagonist zu wirken und die Synthese des TXA₂ZU inhibieren. Nach dem Stand der Technik ist es bekannt, wie die einzelnen optischen Isomeren hergestellt werden können (z. B. durch die Synthese aus optisch aktiven Ausgangsverbindungen oder durch die Auflösung einer racomischen Form) und wie die Eigenschafton des TXA₂-Antagonisten und der TXA₂-Synthase-Inhibitor-Eigenschaften durch einen oder mehrere der Standardteste, die hierin weiter unten beschrieben werden, bestimmt werden können.

Es ist deutlich, daß die Gruppen in den Positionen 4 und 5 (und in dor Position 2, wenn R² Wasserstoff darstellt) der 1,3-Dioxan-Gruppierung der Formel (\) zueinander eine cis-Stereochemie aufweisen, was auch auf die Gruppen, die Y benachbart sind, wenn es eine Vinylengruppe bedeutet, zutrifft (d.h. die zuletzt genannten Verbindungen kommen als „Z"-Isomere vor). Außerdem muß, obwohl in den beigefügten chemischen Formeln eine spezielle Konfiguration dargestellt ist, diese nicht notwendigerweise der absoluten Konfiguration entsprechen.

Der hierin verwendete Begriff „Alkylengruppo" soll so verstanden werden, daß er sowohl goradkettige als auch verzweigte Alkylengruppen, z.B. Ethylen- und Ethylidengruppen, einschließt. Andere Begriffe dieser Art sollen auf ebensolche Weise verstanden werden. Wenn jedoch ein spezieller Begriff, z. B. Butylgruppe, verwendet wird, bezieht sich dieser Begriff auf die geradkettige oder „normale" Butylgruppe; auf verzweigte Isomere, z.B. eine t-Butylgruppo, wird speziell Bezug genommen, wenn as benötigt wird.

Spezielle Bedeutungen von R* und R², wenn diese Alkylgruppen bedeuten, schließen z. B. die folgenden ein: Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl- und Pentylgruppen; und wenn sie zusammen stehen, bilden sie eine Alkylengruppe, die z.B. eine Tetramethylen-, Pentamethylen- und Hexamethylengruppe sein kann, die jeweils gegebenenfalls 1 oder 2 Methylgruppen als Substituenten aufweisen können.

Eine spezielle Bedeutung von R¹, wenn dadurch eine Phenylthio-CI-öCI-alkylgruppo dargestellt wird, ist z.B. eine 1-Methyl-1-(phenylthio)ethyl- oder Phenylthiomethylgruppe, die gegebenenfalls substituiert sein können, wie es hierin weiter oben ausgeführt worden ist.

Spezielle Bedeutungen für Substltuonton, die on R' substituiert sein können, wenn dadurch eint Naphthyl- oder Phenylthio-(1-6C)-alkylgruppe dargostellt wird, odor die an den aromatischen Gruppierungen Q' und Q² substituiert sein können, wie slo wolter oben definiert word ο η sind, schließen unter anderom die folgenden ein: für die (1-4C)-Alkylgruppon - Methyl- und Ethylgruppen; für die (1-4C)-Alkoxygruppon - Mothoxy- und Ethoxygruppen; und für Halogene - Fluor, Chlor und Brom. Eine spezielle Bodeutung von X, wenn dadurch eine Alkoxygruppo dargestellt wird, Ist z. B. eine Mothoxy- oder Ethoxygruppo. Spezielle Bedeutungen für Substituenton, dio vorhanden sein könnon, wenn R³ elno Phenyl·, Thionyl- odor Furylgruppe darstellt, wie sie weiter oben definiert worden sind, sind unter andorem z. B. für (1-4C)-Alkylgruppen: Methyl- und Ethylgruppon; für (1-4C)-Alkoxygruppon: Methoxy- und Ethoxygruppon; für Halogene: Fluor, Chlor und Brom; für (2-5C)-Alkonyl: Vinyl-, 2-Propenyl- und 3,3-Dimetylproponylgruppon; für (1-4C)-Alkylthlogruppen: Methylthlo- und Ethylthiogruppen; für (1-4C)-Alkylsuifinylgruppen: Mothylsulfinyl- und Ethylsulfinylgruppen; für (1-4C)-Alkylsulfonylgruppon: Methylsulfonyl- und Ethylsuifonylgruppen; für (2-5C)-Alkanoylgruppon: Acetyl-, Propionyl-, Butyryl- und 2-Oxopropylgruppon; für (1-4C)-Alkoxycarbonylgruppen: Methoxycarbonyl-, Ethoxycarbonyl und t-Butoxvcarbonylgruppen; für(N-(1-4C)-Alkyl-carbamoylgruppjn: N-Methylcarbamoyl-, N-Ethylcarbamoyl-und N-Propylcarbamoylgruppon; für(1-5C)-Alkanoylamlnogruppen: Formamid-, Acetamid- und Propionamldgruppen; und für substituierte (1-4C)-Alkylgruppon: Mothyl-, 1-Ethyl-, 2-Ethyl-, oder 1-, 2- odor 3-Propylgruppen, die eine (1-4C)-Alkoxy-(z. B. eine Methoxy- odor Ethoxygruppo tragon), Cyan-, Carboxy- oder (1-4 C)-Alkoxycarbonylgruppe (z. B. eine Methoxycarbonyl- oder Ethoxycarbonylgruppe) als Substituenten aufweisen. Einzelne Bedeutungen für R⁴, wenn dadurch ein physiologisch verträglicher Alkoholrest dargestellt wird, sind solche, die den daraus hergestellton Ester biologisch abbaubar machen und sind z. B. die folgenden: (1-6C)-Alkylgruppon, dio gegebenenfalls eine Hydroxyl- odor (1-4C)-Alkoxygruppe als Substituenton tragen, z.B. elno Methyl-, Ethyl-, 2-Hydroxyethyl-, 2-Methoxyethyl-, Propyl- oder 3-Hydroxypropylgruppe; Phonylgruppon und Benzylgruppen, die beido jeweils gegebenenfalls einen oder zwei Substituenten aufweisen können, dio unter den folgenden ausgewählt werden könnon; Halogone (z. B. Fluor, Chlor, Brom oder Iod), (1-4C)-Alkylgruppen (z.B. Methyl- oder Ethylgruppen) und (1-4C)-Alkoxygruppen (z.B. Methoxy- oder Ethoxygruppen). Spezielle Bedeutungen von R⁴, wenn dadurch elno (1-4C)-Alkansulfonamldgruppo dargestellt wird, sind unter anderen z. B. die Methansulfonamid-, Ethansulfonamid- und Butansulfonamidgruppe.

Spezielle Bedeutungen von A', wenn dadurch eine (1-6C)-Alkylengruppe dargestellt wild, sind z. B. die folgenden: Methylen-, Ethylen-, Trimethylon-, Tetramothylen- und 1,1-Dimothylathylen- und 1,1-Dimothyltrimethylongruppon, wobei in diesen Fällen im allgemeinen die Ethylen- und Trimethylengruppen bevorzugt werden und die Ethylengruppe besonders bevorzugt wird. Spezielle Werte von A², wenn dadurch eine (1-6C)-Alkylengruppe dargestellt wird, sind z. B. die folgenden: (1-4C)-Alkylengruppon (z. B. Methylen-, Ethylen-, Trimothylen-, Isopropylidon- und 1,1 -Dimethylethylongruppen) und 3,3-Pentylidongruppon; wenn dadurch jedoch eine (2-6C)-Alkenylongruppe d gestellt wird, werden dadurch z. B. Vinylen-, 1,3-Propenylen- und 1,4-Buton-2-ylengruppen bezeichnet; und wenn dadurch eine Oxy-(1-6C)-alkylongruppe dargestellt wird, sind diesez.B. Oxymethylene Oxytetramothylon- (d. h. eino Gruppo der Formol-0 · (CHj)*-), eine 1 -Oxy-1 -methylethyl- (d. h. eine Gruppe der Formol -O · C(CH₃J₂-) und eino 2-0xy-1,1 -dimethylethylgruppe (d. h. eine Gruppe der Formol -O · CH₂ · C(CH₃I₂-), wobei festgelegt wird, daß die Oxy- Bindung zu der Gruppe R³ und nicht zum 1,3-Dioxanring gerichtet ist. Spezielle Bedeutungen von A², wenn dadurch fluorhaltige Substituenten dargestellt werden, sind z.B. Difluorethylen- odor 2,2,2-Trifluor-1-oxy-1-trifluormethyl-ethylgruppen (d. h. eine Gruppe der Formel -O C(CF₃I₂-).

Eine spezielle Bodeutung von R^J, wenn dadurch eine Thionyl- oder Furylgruppe dargestellt wird, ist z. B. eino 2-Thionyl-, 3-Thienyl- oder 2-Furylgruppe, die gegebenenfalls einen oder zwei Substituonten aufweisen, die unter den folgenden ausgewählt werden können: Methyl-, Ethylgruppen, Chlor, Brom, Nitro- und Cyangruppen.

Q¹ ist vorzugsweise eine Benzengruppierung und Q² ist typischerweise eine Benzen-, Pyridin- oder Naphthalingruppierung, die gegebenenfalls auf eine solche Weise substituiert sind, wie es weiter oben definiert worden ist.

Spezielle Bedeutungen von A³, wenn dadurch eine (1-6C)-Alkylengruppe dargestellt wird, sind z. B. die folgenden: (1-4C)-Alkylen- (z. B. eine Methylen-, Ethylen-, Trimethylen-, Isopropyliden- und 1,1-Dimethylethylengruppe) und Pentamethylengruppen; wenn dadurch eine (2-6C)-Alkenylengruppe dargestellt wird, sind es z. B. die folgenden · eine Vinylen-, 1,3-Proponylen- und 1,4-Buten-2-ylengruppe; und wenn dadurch eino Oxy-(1-6C)-alkylengruppe dargestellt wird, sind es z. B. die folgenden: Oxymethylene Oxyethylen- und Oxytetramethylengruppen (d.h. eine Gruppe der Formel -O · (CH₂U-).- wobei festgelegt wird, daß die Oxygruppe sowohl an Q¹ als auch an Q² gebunden soin kann.

Ganz allgemein bevorzugte Bedeutungen für η ist 1, für X ist Wasserstoff, für Y ist cis-Vinylen, für A¹ ist Ethylen und für R⁴ ist eine Hydroxylgruppe

Spezielle Bedeutungen von R¹ und R² sind unter anderem beispielsweise die folgenden:

a) wenn R* und R² jeweils eine Trifluormethylgruppe bedeuten;

b) wenn R' eine Thionyl-, Furylgruppe, dio gegebenenfalls ein Halogen, eine Cyan- oder Nitrogruppo als Substituenten aufweisen, und R² Wasserstoff bedeuten;

c) wenn R¹ eine Phenoxy·! 1-4C)-alkylgruppe, insbesondere eine 1-Methyl-i-phenoxyethylgruppe bedeutet, in der die Phenylgruppierung einen ersten Substituenten aufweist, der unter anderem eine (1-4 C)-Alkyl- und (1-4 C)-Alkoxygruppe ist, und gegebenenfalls einen zweiten Substituenten hat, der unter anderem eine (1-4C)-Alkyl-, (1-4C)-Alkoxy-, Nitro-, Trifluormethyl-, Cyangruppe oder ein Halogen ist, und R² Wasserstoff bedeutet;

d) wenn R' eine Phenylthio-(1-4C)-alkylgruppe, insbesondere eine 1 -Methyl-1 nhenyl-thioethylgruppo darstellt, in der die Phenylgruppe gegebenenfalls durch einen oder zwei Substituenten substituiert ist, die unabhängig voneinander unter den folgenden ausgewählt werden können: (1-4C)-Alkyl-, (1-4C)-Alkoxy-, Nitro-, Trifluormethyl-, Cyangruppen und Halogene, und R² Wasserstoff darstellt;

e) wenn R¹I eine Naphthylgruppe darstellt, die gegebenenfalls durch einen oder zwei Substituenten substituiert ist, die unter anderem Halogene, (1-4C)-Alkyl- und Nitrogruppen sein können, und R² Wasserstoff bedeutet; und

f) wenn R¹ eine Benzylphenyl-, Benzyloxyphenyl-, (Pyridylmethoxy)-phenyl-, (Naphthylmethoxy)phenyl-, Phenoxyphenyl- und (Phenoxymethyl)phenylgruppe darstellt.

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Eine Gruppe von erfindungsgemäßon Vorbindungen von besonderem Interesse besteht aus Verbindungen der Formol (II), in denen: R⁴ die Bedeutung aufweist, wie sie weiter oben definiert worden ist; A* eine (1-4C)-Alkylongruppe darstellt; X¹ Wasserstoff oder eine Hydroxylgruppe bedeutet; und R⁵ olno Naphthyl- oder Thionylgruppo ist, die jowolls gegebenenfalls einen Substituenten aufweisen, der unter don folgenden ausgewählt werden kann: Cyan-, Nitro-, CMO-Alkylgruppo und Halogen, oder worin R⁶ eine Gruppo dor Formel R⁶ A⁶ bedeutet, in der R^e eine Phenylgruppe bedeutot, dio einem orston Substituenten trägt, der unter den folgenden ausgewählt worden kann: (1-4 C) Alkyl·, (1-4C)-Alkoxy-, Hydroxyl-, (2-5C)-Alkonyl-, (1-4C)- Alkylthto-, {1-4C)-Alkylsulfinyl·, {1-40-Alkvlsulfonyl-, (2-5C)-Alkanoyl-, Carboxyl-, (1-4C)-Alkoxy-carbonyl-,N-(1-4C)-Alkylcarbamoyl-,(1-5C)-Alkanoylamino- und !1-4C)-Alkylgruppen, wobei lotztoro olno (1-4C)-Alkoxy-, Cyan-, Carboxyl- oder (1-4C)-Alkoxy-carbonylgruppe tragen, und diofo Phenylgruppe gegebenenfalls einen zweiten Substituonton aufweist, dor unter den folgenden ausgewählt worden kann: (1-4 C)-Alkyl-,(1-4C)Alkoxygruppo, Halogen, Trifluormethyl-, Nitro-und Cyanoruppe, und worin A⁶ oine (1-4C)-Alkylen-, Oxy-(1-4C)-alkylengruppe oder eine direkte Bindung zu R⁶ bedeutet, sowio pharmazeutisch geeignote Salze davon.

Speziell können die folgenden Substituonton benannt werden, die als Teil von R^e oder R* anwosond sein können: z. B. diojonigen dio hierin weiter oben für R¹ benannt wordon sind. Spezielle Bedeutungen von R⁹, wonn dadurch eine Phenylgruppo dargestellt wird, sind für den ersten Substituenten eine (1-4C)-Alkylgruppe (Insbesondere eine Methyl- odor Ethylgruppo), olno (1-4C)-Alkoxygruppo (insbesondere oine Methoxygruppe) oder eine Hydroxylgruppe, gegobonenfalls zusammen mit einem zweiten Substituenton.der Halogen (insbesondere Fluor, Chlor oder Brom), oinoNltrogruppe oder elnoTrifluormethylgruppe sein kann. Spezielle Bedeutungen von A⁴ schließen z. B. diejenigen ein, die weiter oben für A¹, wenn dadurch oino (1-4 C)-Alkylengruppe dargestellt wird, definiert wordon sind, z.B. eino Ethylon·, Trlmothylon- und 1,1-Dimothylothylongruppo, woboi von diosan Bedeutungen die Ethylengrnppe und die Trlmethylengruppe im allgemeinen bevorzugt werden.

Speziolle Bedeutungen für A⁵ schließen z. B. diejenigen ein, die weiter oben für A^J, wonn dadurch oine direkte Bindung dargestellt wird oder oine (1-4C)-Alkylon- oder Oxy-(1-4C)-Alkylengruppe definiert worden sind, z. B. eine direkto Binoung, eine Isopropyliden- und 1,1-Dimethylethylongruppe sowie olno 1-Oxy-1-methylethylgruppe (d.h. eine Gruppo der Formel -O · C(CH₃)H-

Spezielle Bedeutungen für R⁵ sind z. B. diejenigon, wenn dadurch eine 1 -Naphthyl·, 2-Naphthyl-, 2-Chlor-i-naphthyl-, 2-Thlenyl-, 3-Thienyl-, 5-Cyan-2-thionyl-, 5-Brom-2-thlenyl-, 4-Brom-2-thienyl-, 4-Chlor-2-thionyl-, ö-Chlor^-thlonyl·, 2-Furyl-, 5-Brom-2-furyl-, 1-(4-Methoxyphenoxy)-1-methylethyl-, 1-(4-t-Butylphenoxy)-1-methylethyl-, 1-(2-Methoxyphenoxy)-1-methylethyl-, 1-(2-Methylthiophenoxy)-1-methylothyl-,1-(4-Mothylthiophonoxy)-1-methyl-ethyl-, 1-(2-Methylsulfonylphenoxy)-1-methylethyl-, 1-(4-Methylsulfonylphonoxy)-1-methylothyl-, 1-Methyl-1-(2-mothylphenoxy)-ethyl-, 2-Phonyl-thiophenyl-, 2-Phenylsulfonylphenyl-, 2-Biphonylyl-, 2-Benzoylphenyl-, alpha.alpha-Difluorbenzyl-, 1-Methyl-1-(4-Methoxy-2-nltrophenoxy)-ethy I-, 1 -MethyM -(4-methy l-2-nitropiienoxy)ethyl-, 1 -Methyl-1 (2-cyan-4-methyl-phenoxy)ethy I-, 1 -Methyl-I -(4-chlor-2-cyan-phenoxy)ethyl-, 1 -Methyl-I -(2-cyan-4-mothoxy-phonoxy)ethyl-, 1 -Methyl-1-(2-cyan-5-methyl-phenoxy)-ethyl-, 1 -Methyl-1 -(2-nitro-phonoxy)othyl-, 1 -(2-Hydroxyphenoxy)-1-methylethyl- oder eine (E)-2-Methoxystyrylgruppe dargestellt wird. Eine weitere Gruppe erfindunqsgemäßer Vorbindungen, die von besonderem Interesse sind, besteht aus Verbindungen der Formel (III), in denen A⁴ oine (1-4 C)-Alkylengruppe, X' Wasserstoff oder eino Hydroxylgruppe, A⁶ oine Oxy-, Thio-, Sulfonyl-, Carbonyl-, Carbamoyl-, Iminocarbonyl-, (1-60-Alkylen-, Oxy-(1-6C)-alkylengruppe oder eino direkte Bindung zu Q³, Q³ eine Benzen-, Pyridin- oder Naphthalingruppierung, R⁷ und R⁸ unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, eine Cyan-, Nitro-, (1-4C)-Alkyl-, (1-4C)-Alkoxy- oder Trifluormethylgruppe darstellen und R⁴ die Bedeutung aufweist, die weiter oben definiert worden ist, sowie pharmazeutisch geeignete Salze davon.

Spezielle Bedeutungen für A⁴ in der Formel (III), sind z. B. die gleichen, wie sie für Verbindungen der Formel (II) weiter oben definiert worden sind.

Spezielle Bedeutungen für A^e schließen z. B. diejenigen ein, die weiter oben für A³ definiert worden sind, wenn dadurch eine (1-6C)-Alk,'len- oder Oxymethylengruppierung dargestellt wird, z. B. eine Methylen-, Ethylen-, Isopropyliden und Oxymethylengruppe, sowie eine Oxy-, Thio-, Sulfonyl-, Carbonyl-, Iminocarbonylgruppe und eine direkte Bindung zu Q³. Beispiele für besondere Bedeutungen von R⁷ und R⁸ sind unter anderem Fluor, Chlor und Brom für Halogene, Methyl- und Ethylgruppen für Alkylgruppen, Methoxy- und Ethoxygruppen für Alkoxygruppen sowie Wasserstoff, Cyan-, Nitro- und Trifiuormethylgruppen. Eine typische Bedeutung von Q³ isi eine Phenyl- oder Pyridylgruppe.

Spezielle Bedeutungen für die Gruppe der Formel R⁸ · Q³ · A^e in Verbindungen der Formel (III) sind z. B. Phenoxy-, Phenylthio-, Phenylsulfonyl-, Phenyl-, Benzyl-, Benzoyl-, Benzyloxy-, 4-Cyanbenzyloxy-, 2-Pyridylmethoxy-, 3-Pyridylmethoxy-, 4-Pyridylmethoxy-, Phenoxymethyl-, 2-Naphthylmethoxy-, 2,5-Dimethoxybenzyloxy-, 4-Nitrobenzyloxy- und 3-Cyanbenzyloxygruppen.

Besonders bevorzugt wird für R⁴ die Bedeutung Hydroxylgruppe, für X' Wasserstoff und für A⁴ Ethylengruppierung. Besonders neuartige, erfindungsgemäße Verbindungen werden in don beigefügten Beispielen beschrieben und werden zusammen mit ihren pharmazeutisch geeigneten Salzen als ein weiterer Erfindungsgegenstand zur Verfügung gestellt. Von diesen Verbindungen sind diejenigen, die in den Beispielen 18,19,20,46 und 48 beschrieben worden, von besonderem Interesse und werden zusammen mit ihren pharmazeutisch geeigneten Salzen, ihren physiologisch geeigneten, biologisch abbaubaren Estern und (1-4C)-Alkansulfonamiden als weitere Gegenstände dieser Erfindung zur Verfügung gestellt. Es ist offensichtlich, daß die Verbindungen der Formel (I), wenn R⁴ eine Hydroxylgruppe oder eine Alkansulfonamidgruppe darstellt, amphoter sind und sowohl mit Säuren als auch mit Basen Salze bilden. Besonders pharmazeutisch geeignete Salze schließen daher z. B. die Alkalimetallsalze und Erdalkalimetallsalze, Ammoniumsalze, Salze mit organischen Aminen und quartnäre Basen bildende physiologisch geeignete Kationen wie Salze mit Methylamin, mit Dimcthylamin, mit Trimethylamin, mit Ethylendiamin, mit Piperidin, mit Morpholin, mit Pyrrolidin, mit Piperazin, mit Ethanolamin, mit Triethanolamin, mit N-Methylglucamin, mit Tetramethylammoniumhydroxid und mit Benzyltrimethylamooniumhydroxid und auch Salze mit Säuren, durch die physiologisch geeignete Anionen hergestellt werden, z. B. Salze mit Mineralsäuren, z. B. mit Halogenwasserstoffsäuren (z. B. Chlorwasserstoff und Bromwasserstoff), Schwefelsäure und Phosphorsäure, und mit starken organischen Säuren, z. 8. mit p-Toluensulfonsäure und Methansulfonsäure, ein.

Die Verbindungen der Formel (I) können nach bekannten Methoden der organischen Chemie, die nach dom Stand der Tochnlk für strukturell ähnliche Verbindungen bekannt sind, hergestellt worden. Als weiterer Erfindungngogonstand worden solche Verfahren zur Verfügung gostollt und durch die folgenden, repräsentativen Voi fahren illustriert, in denen R¹, R², R⁴, X, Y, A' und η die Bedeutung aufweisen, wlo sie hierin bereite definiert worden Ist.

(a) Ein Diol der Formel (IV), In der eine Gruppe T¹ oder T² Wasserstoff bedeutet und die andere Gruppe Wasserstoff odor oino Gruppe der Formel CRoRbOH darstellt, worin Ra und Rb gleich oder verschieden sein können und eino (1-4C)-Alkylgruppe darstellen, wird mit einem Aldehyd der Formol R'-CHO odor einem Acotal, Homiacotal oder einem Hydrat davon umgosotzt. Derzuletzt genannte Aldehyd- oder sein Hydrat, Acotal oder Hemiacetal mit olnom (1-4 C)-Alkanol (z, B. Methanol odor Ethanol) - kann am besten im Überschuß anwesend sein.

Diese Umsetzung wird im allgemeinen in Gegenwart einer Säure, ζ. Β. Chlorwasserstoff, Bromwasserstoff, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Mothansulfonsäuro odor p-Toluonsulfonsäure, am besten in Gegenwart eines geeigneten Lösungs· oder Verdünnungsmittels, z. B. Dichlormothan, Toluon, Xylen odor einem Ether, z.B. Tetrahydrofuran, Dibutylother, Methyl-tbutylether oder 1,2-DimethGxyethan, und bei einer Temperatur im Bereich von z. B. O bis 8O⁰C durchgeführt. Diejenigen Ausgangsstoffe der Formel (IV), in denen T¹ und T² jowolls Wasserstoff darstellen, können z, B, durch oino milde, durch Säuren katalysierte Hydrolyse oder Alkoholyse des Dioxanringes einer Vorbindung der Formol (V), in der Ra oder Rb Wasserstoff oder eino (1-4C)-Alkylgrupp9 (z. B. eine Methyl- oder Ethylgruppe) und die andere Gruppe oino (1-4C)-Alkylgruppo bedeuten, die wiederum durch ein analoges Verfahren hergestellt werden, wie es hierin im Verfahren (d) beschrieben wird, hergestellt werden, z. B. wie es in der Europäischen Patentanmeldung, Veröffentlichungs-Nr.94.239, beschrieben wordon ist. Dio Hydrolyse oder Alkoholyse wird üblicherweise bei einer Temperatur im Bereich von 10 bis 8O⁰C untor Vorwondung einer Mineralsäure wie Salzsäure in oinom Alkenol wie Ethanol oder 2-Propanol oder einem Ether, z. B. Tetrahydrofuran, als Lösungsmittel durchgeführt.

Die Ausgangsprodukte mit r" λ Formel (IV), worin T¹ odor T² Wasserstoff darstellen und die andere Gruppe eino der Formol -CRaRb · OH ist, sind Zwischenprodukte bei der Synthese der Ausgangsverbindungen mit dor Formol (IV), in denen beide Gruppen T' und T² Wasserstoff bedeuten. Diese Zwischenprodukte worden jedoch üblicherweise nicht isoliert oder charakterisiert. Weiterhin wird durch diesa Erfindung eino bevorzugte modifizierte Methode (b) dor Methode (a) zur Verfugung gestellt, die darin besteht, daß ein 1,3-Dioxandorivat der Formel (V), worin eine der Gruppen Ra oder Rb Wasserstoff, oine Methyl-oderEthylgruppo ist und die andere Gruppe eine Methyl-odor Ethylgruppe ist, mit einem Überschuß eines Aldehydsder Formel R'-CHO (oder einem Hydrat, Acetal oder Hemiacetal davon) in Gegenwart einer Säure (z. B. einer solchen, wie sie weitir oben genannt wurde) am besten bei einer Temperatur im Bereich von z.B. 10 bis GO⁰C und gegebenenfalls in Gegenwart eines geeigneten Lösungs· oder Verdünnungsmittels (z. B. eines solchen, wie es oben beschrieben worden is'.) umgesetzt wiru. In einigen Fällen ist es notwendig, die Methoden (a) und (b) zu modifizieren, nämlich wenn der Aldehyd der Formel R'-CHO nicht besonders reaktiv ist oder zur Bildung oines acyclischen Hemiacetals neigt, wenn er mit einer Verbindung der Formel (IV) oder (V) umgesetzt wird, z. B. wenn Pentafluorpropionaldehyd bei der Herstellung von Verbindungen der Formol (I) verwendet wird, in denen R' eine Pontefluormethylgruppe bedeutet. Folglich besteht eine weitere, erfindungsgomäßo Methode (c) darin, eino Vorbindung der Formel (IV), in dor eino der Gruppen T'oder T² Wasserstoff darstellt und die andere oino Alkansulfonylgruppe ist (insbesondere eine Methansulfonylgruppe) oder eino Arensulfonylgruppe ist (insbesondere eine Benzen- oder Toluensulfonylgruppe), mit einem Aldehyd der Formel R'-CHO (oder einem Hydrat, Acetal oder Hemiacetal davon) In Gegenwart eines Säure-Katalysators und unter den gleichen allgemeinen Bedingungen, wie es oben für die Methode (a) beschrieben worden ist, umzusetzen und anschließend unter Basenkatalyse den Ringschluß dei so hergestellten acyclischen Zwischenstufe durchzuführen, z. B. unter Verwendung eines Alkalimetallcarbonate oder -hydride, z. B. von Kaliumcarbonat oder Natriumhydrid, in Gegenwart eines geeigneten Lösungs- oder V dünnungsmittels (z. B. eines Ethers, wie er oben beschrieben worden ist) und in einem Temperaturbereich von z. B. 20 bis 5O⁰C.

Die als Ausgangsverbindungen in der obigen Synthese benötigten Alkansulfonyl- oder Arensulfonylester der Formel (IV), wie sie oben definiert worden sind, können am besten aus dem entsprechenden Diel der Formel (IV), in der T' und T² Wasserstoff darstellen, durch Umsetzung mit einem molekularen Äquivalent des entsprechenden Alkansulfonyl· oder Arensulfonylhalogenids (z.b. Methansulfonylchlorid oder p-Tolusnsulfonylchlorid) in einem geeigneten Lösungs- oder Verdünnungsmittel (z. B. eines Ethers oder Dichlormethan) bei oder nahe Zimmertemperatur und in Gegenwart einer geeigneten Base (z. B. Triethylamin oder Pyridin) hergestellt werden.

(d) Bei denjenigen Verbindungen der Formel (I), in denen Yeine Vinylengruppo und R⁴ eine Hydroxylgruppe bedeuten, wird ein Aldehyd der Formel (Vl) mit einem Wittig-Reagens der Formol R₃P=CH · A'-COO"M⁺ umgesetzt, worin R eine (1-6C)-Alkyl- oder Arylgruppe (insbesondere eino Phenylgruppe, die bevorzugt wird) und M⁺ ein Kation darstellen, z. B. ein Alkalimetallkation wie Lithium, Natrium oder Kalium.

Durch dieses Verfahren werden die gewünschten Verbindungen der Formel (I), in der die Substituenten an der Doppelbindung vorzugsweise die bevorzugte cis-Stereochemie aufweisen, als die „Z"-Isomeren erhalten. Durch dieses Verfahren werden jedoch im allgemeinen kleine Mengen der analogen Verbindungen mit einer trans-Stereochomie (d. h. die Ε-Isomeren) erhalten, die durch konventionelle Verfahren wie Chromatographie oder Kristallisationstechniken entfernt worden können. Dieses Verfahren kann am besten in einem geeigneten Lösungs- oder Verdi'·: mungsmittel, z. B. In einem aromatischen Lösungsmittel wie Benzen, Toluen oder Chlorbenzen, in einem Ether wie 1,2-Dimethoxyethan, t-Butylmethylether, Dibutylether oder Tetrahydrofuran, in Dimethylsulfoxid oder Tetramethylensulfon oder in einem Gemisch aus einem oder mehreren dieser Lösungs- oder Verdünnungsmittel durchgeführt werden. Das Verfahren wird im allgemeinen bei einer Temperatur im Bereich von z. B. -80°C bis 4O⁰C durchgeführt, wird jedoch am besten bei oder in der Nähe der Zimmertemperatur, z. B. im Bereich von 0 bis 35°C, durchgeführt.

(e) Bei denjenigen Verbindungen, in denen X eine Hydroxylgruppe darstellt, wird die Abspaltung einer Schutzgruppe von einer Verbindung der Formel (VII), worin P eine geschützte Hydroxylgruppe bedeutet, einschließlich einer (1-4C)-Alkoxygruppe, durch übliche Mittel durchgeführt.

Boispiole für bosonders geeignete geschützte» Hydroxylgruppen sind unter anderom z. B. (1-4C)-Alkoxy-(z.B.Methoxygruppen), Benzyloxy-, Allyloxy-, Tetrahydropyran-2-yloxy-, (1-4C)-Alkansülfonyloxy- (insbesondere Methansulfonyloxygruppon) und Trialkylsilyloxygruppen mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen.

Dio Bedingungen für die Abspaltung dnr Schutzgruppe sind notwendigerweise abhängig von der Art dor geschützten Hydroxylgruppen. Die Abspaltung spe-, illar Schutzgruppen für Hydroxylgruppen Ist in Standard-Workon der organischen Chemie gut dokumentiert, und solche konventionellen Verfahren, die nach dem Stand der Technik bekannt sind, sind in die orfindungsgemäßen Verfahren mit eingeschlossen. So können z.B. spezielle Gruppon folgendermaßen abgespalten werdon:

(1) Allyl- oder Tetrahydropyran-2-yl-gruppon: durch Behandlung mit einer starken Säure, z.B. Trifluorossigsäure, bei z, B. 10 bis 4O⁰C;

(2) Trialkylsilylgruppon (z.B. t-Butyldimethylsilylgruppen, die bevorzugt werden): durch Umsetzung mit wäßrigor Totrabutylammoniumfljoridlösung oder Natriumfluoridlösung am besten in einom geeigneten Lösungs· oder Verdünnungsmittel, z. B. Tetrahydrofuran oder t-Butylmothylothor und im allgemeinen bei oder nahe bei Zimmertemperatur, z.B. im Bereich von 10 bis 35⁰C;

(3) Alkans'jlfonylgruppen: durch Hydrolyse in Gegenwart einer Baso (z. B. Natrium- oder Kaliumhydroxid) in einem geeigneten, wäßrigen Lösungsmittel, z.B. einem wäßrigen (1-4C)-Alkanol, und bei z.B. 0 bis 6O⁰C;

(4) Alkylgruppon: Durch Behandlung mit einem Alka'imetallthioalkoxid oder Diphonylphosphid (z. B. Natrium-thioethoxid, in einem Lösungsmittel wie N,N-Dimethylformamid bei z.B. 50 bis 16O⁰C, oder mit Lithiumdiphenylphosphid in einem Lösungsmittel wie Methyl-t-butylether oder Tetrahydrofuran bei z.B. 0 bis 6O⁰C);

(5) Benzylgruppen: durch die durch Palladium katalysierte Hydrierung in einem Alkenol wie Ethanol bei oder nahe bei Zimmertemperatur und -druck oder durch Verwendung eines Alkalimetalle wie Natrium in flüssigem Ammoniak.

Diese Erfindung schließt weiterhin ein Verfahren (f) ein, das analog dem Verfahren (e) ist, durch das eine Hydroxylgruppe, die als Substituent on R* benötigt wird, dadurch eingeführt wird, daß eine geeignete Schutzgruppe, z. B. eine (1-4C)-Alkylgruppd und insbesondere eine Methylgruppe, als letzte Stufe abgespalten wird, z.B. unter Anwendung der Roaktioncbodingungon, die weiter oben für die Erzeugung einer Hydroxypridylgruppe beschrieben worden sind.

(g) Ein Ester der Formel (VIII), worin R⁹ eine (1-6C)-Alkyl-(insbesondere eine Methyl-, Ethyl-, Propyl- oder t-Butylgruppe), Phenyl- oder Benzylgruppe, wobei die beiden zuletzt genannten gegebenenfalls ein oder zwei Halogene, (1-4C)-Alkyl· oder (1-4C)-Alkoxygruppen als Substituenten aufweisen können, bedeutet, wird abgebaut.

Dieser Abbau kann unter Verwendung von einem oder mehreren der üblichen Reagenzien und Bedingungen erfolgen, die nach dem Stanu der Technik für die Umwandlung von Estern in Säuren bekannt sind. So kann dieser Abbau z.B. am besten durch basenkatalysierte Hydrolyse, z. B. unter Verwendung eines Alkalimetallhydroxide wie Lithium, Kalium- oder Natriumhydroxid in einem wäßrigen Lösungsmittelsystem, am besten in Gegenwart eines geeigneten Lösungs· oder Verdünnungsmittels wie Tetrahydrofuran, Methanol, Ethanol oder Methy!-t-butylether und bei einer Temperatur im allgemeinen im Bereich von z. B. 10 bis 60°C und am besten bei oder nahe bei Zimmertemperatur durchgeführt werden. Wenn R⁹ andererseits eine t-Butvlgruppe darstellt, kann der Abbau thermisch durch Erwärmen der Verbindung der Formel (VIII) auf eine Temperatur im allgemeinen im Bareich von z.B. 80 bis 15O⁰C in Substanz oder in Gegenwart eines geeigneten Verdünnungsmittels wie Diphenylether oder Diphenylsulfon durchgeführt werden.

(h) Bei einer Verbindung der Formel (I), in der Y eine Ethylengruppierung darstellt, wird eine Verbindung der Formel (IX), in der Y² eine Vinylen- oder Ethinylengruppe bedeutet, hydriert. Diese Hydrierung wird vorzugsweise in Gegenwart eines geeigneten Katalysators wie einem Edolmotallkoinlysator, z.B. metallische, ι Palladium oder Platin, am besten auf einem inerten Träger wie Kohle, Bariumsulfat, Bariumcarbonat oder Calciumcarbonat, unter Anwendung von Wasserstoff bei einem Druck von ungefähr 1 bis 2 bar durchgeführt. Dbses Verfahren wird im allgemeinen in einem geeigneten Lösungs- oder Verdünnungsmittel, z.B. einem (1-4C)-Alkanol wie Methanol, Ethanol oder Propanol, bei einer Temperatur im Bereich von z. B. 15 bis 35⁰C durchgeführt.

Durch diese Erfindung wird auch eine Modifizierung des oben beschriebenen Verfahrens mit eingeschlossenen, die für jene Verbindungen der Formel (I) angepaßt wurde, in denen Y eine Vinylengruppe darstellt. Dieses Verfahren besteht darin, eine Verbindung der Formel (IX), in der Y² eine Ethinylengruppe darstellt, teilweise zu hydrieren. Bei dieser Modifizierung wird ein geeigneter vergifteter Katalysator, z. B. ein Lindlar-Katalysator (z. B. Palladium auf Calciumcarbonat, der mit Blei vergiftet wurde), zusammen mit den gleichen Lösungsmitteln und Temperaturen, wie es lür das Verfahren (h) beschrieben worden ist, verwendet.

(i) I,η Falle einer Verbindung, in der Y eine Methylenoxy-Gruppierung bedeutet, wird ein Alkohol der Forme! (X) mit einem Derivat einer Alkansäure der Formel (Xl) umgesetzt, in der L eine abspaltbare Gruppe, z. B. Halogen (wie Chlor, Brom oder Iod), eine Alkansulfonyloxygruppe (wie eine Methansulfonyloxygruppe) oder eine Arensulfonyloxygruppe (wie eine Benzen- oder Toluansulfonyloxygruppe), ist.

Dieses Verfahren wird vorzugsweise in Gegenwart einer geeigneten Base, z.B. eines Alkalimetallalkoxids (z.B. Natriummethoxid oder -ethoxid), -hydrids (z.B. Natriumhydrid) oder -alkanderivates (z.B. Butyllilithium), und in Gegenwart eines geeigneten Lösungsoder Verdünnungsmittels, z. ß. in einem (1-4C)-Alkancl, wenn ein Alkalimetallalkoxid verwendet wird, it) N,N-Dimethylformamid oder einem Ether, z.B. Tetrahydrofuran oder Methyl-t-butylether, wenn ein Alkalimetallhydrid verwendet wird, oder in einem Ether, wenn ein Alkanderivat verwendet wird durchgeführt. Das Verfahren wird im allgemeinen bei einer Temperatur im Bereich von 7.B. 0 bis 50⁰C durchgeführt. In vielen Fällen wird es bevorzugt, ein Salz Jes Alkohols der Formel (X) durch die Umsetzung mit der entsprechenden Base vorzubilden und dann dieses Salz mit dem Derivat der Alkancarbonsäure der Formel (Xl) in einem geeigneten Lösungs- oder Verdünnungsmittel, z. B. einem solchen, wie es oben beschrieben worden ist, umzusetzen. Es ist offensichtlich, daß es im allgemeinen notwendig ist, wenn der Substituent X eine Hydroxylgruppe darstellt, diesen Substituenten mit einer für Hydroxylgruppen geeigneten Schutzgruppe zu schützen (z.B. mit einer solchen, wie es weiter oben im Falle des Verfahrens [e] beschrieben worden ist), bevor das Verfahren (i) ausgeführt wird, und anschließend die Schutzgruppe wieder abzuspalten, wobei Bedingungen angewendet werden, die analog denjenigen sind, wiu r.ie oben im Verfahren (e) beschrieben worden sind. Die zur Verwendung in den oben beschriebenen Verfahren (a) bis (i) notwendigen Ausgangsstoffe können durch allgemeine Arbeitsvorschriften hergestellt werden, die zur Herstellung strukturell verwandter Verbindungen gut bekannt sind, z.B. unter Verwendung analoger Methoden zu denen, die im Europäischen Patent Nr.94.239B1 und in der Patentanmeldung Nr.98.690A2 beschrieben worden sind. Die Aldehyde der i'ormel (Vl) können z.B. so erhalten werden, wie es in den Schemata 1 und 2, die

hierin folgen, dargestellt ist und wie es in don Beispielen erläutert wird. Wonn andererseits ein bestimmtes Enantiomers benötigt wird, kann es von einem spuziellenEnantiomer als Ausgang8verbiridungoinos3-[2-(1-Hydroxy-1-pyridylmethyl)pent-4· enylloxazolldin-2-ons der Formel (XIV), In der R⁾⁰ eine (1-4C)-Alkylgruppe bedeutet (Insbesondere eino leopropylgruppe), hergestellt werden, welches selbst wiederum durch eine Aldolkondensatlon des entsprechenden 3-(4-Pentenoyl)oxnzolldin-2-ons mit Pyridylcarboxyaldehyd erhalten werdon kann, wie es hierin später im Schema 3 gezeigt wird. Die geschützton Hydroxylderivate der Formel (VII) können z. B. durch Ausführung der Verfahren (t} oder (b), wio sie oben beschrieben wordon sind, mit oiner geeigneten Vorbindung analog zu dem 1,3-Dloxan dor Formel (V), in der X jedoch oine auf geeignete Weise geschützte Hydroxylgruppe darstellt, hergestellt wordon, wobei oino solche Verbindung leicht horgestollt werden kann, wonn Standardmethoden angewendet, die analog denjenigen sind, die weiter oben beschrieben worden sind odor in den boigofügton Beispielen boschrieben werden.

Die entsprechenden Diole der Formel (IV) zur Darstellung der Dioxane der Formel (I) oder (V), worin dio Pyridylgruppiorung oino Gruppe X aufweist und die Alkancarbonsäure-Seitengruppe in der cis-Storoochomie vorliogt, können z. B, durch dio Verwendung analoger Methoden hergestellt werden, wie sie in der Europäischen Patentanmeldung, Publikationsnumnor 142.323 beschrieben worden sind, wobei von dom entsprechenden Pyridin- :arboxaldohyd und Bernsteinsäureanhydrid und einer geeigneten Base ausgegangen wird, wobei diese base eine solche I 3t, wie sie für die Aldolkondensation des Teils (II) des Schemas 3 beschrieben wurde.

Die Ester der Formel (VIII) können z. B. dadurch hergestellt werden, daß man das Verfahren (a) unter Vorwendung dos entsprochenden Esters des der Formel (IV) entsprechenden Diols durchführt. Diejenigen Verbindungen der Formel (IX), in denen Y² eine Ethinylongruppiorung bedeutet, können z. B. hergestellt worden, wio es in dom hierin später gezeigten Schema 4 dargestellt ist. Die Alkohole der Formel (X) können aus den entsprechenden Allylvorbindungen der Formel (XII) (wodurch Verbindungen der Formel [X] hergestellt werden, in denen η gleich 2 ist) durch übliche Hydroborierung (mit Borhydrid und anschließender Behandlung mit Wasserstoffporoxid) odor durch Reduktion dos entsprechenden Aldehyds (z. B. mit Natriumborhydrid) dor Formel (Vl), z. B. wie es in Schema Il dargestellt ist, hergestellt werden (wodurch Vorbindungen dor Formel IX] erhalten werden, in denen η = 1 ist). Die Aldehyde oder Ketone der Formeln R'-CHO oder R'-COOR², die noue Verbindungen darstellen, können durch übliche Verfahren, die ι ach dem Stand der Technik bekannt sind, z. B. wie diejenigen, die in den beigefügten Beispielen erläutert sind, hergestellt werden. Die dazu benötigten Wittig-Reagenzion können durch übliche Verfahren, z. B. durch Umsetzung der entsprechenden Phospiioniumhalogenide mit einer starken Base, z. B. mit Natriumhydrid, Lithlumdiisopropylamid, Kalium-t-butoxid odor Butyllithium, hergestellt worden. Sie werden im allgemeinen unmittelbar vor der Durchführung des oben beschriebenen Kondensationsverfahrens (d) in situ hergestellt.

Es ist offensichtlich, daß die Verbindungen der Formel (I), in denen R⁴ eine Hydroxylgruppe bedeutet, auch durch andere, übliche Verfahren, die nach dem Stand der Technik bekannt sind, hergestellt werden können, z. B. durch die basenkatalysiert 3 Hydrolyse der entsprochenden Amido oder Nitrile. Zusätzlich dazu können Verbindungen der Formel (I), worin R⁴ eine andere als eine Hydroxylgruppe bedoutet, durch übliche Vorosterungsreaktionen oder Sulfonamidierungen von Verbindungen, in denen R⁴ eine Hydroxylgruppe (oder ein reaktives Derivat davon) ist, mit einem geeigneten Alkohol, Phenol oder (1-4C)-Alkansulfonamid hergestellt werden.

Derartige Verfahren liegen ebenfalls innerhalb des Schutzumfanges dieser Erfindung.

Wenn ein Salz einer Verbindung der Formel (I) gewünscht wird, kann es anschließend durch Umsetzung mit der entsprechenden Base oder Säure, die zu einem physiologisch geeigneten lon führen, oder durch irgendeine andere übliche Methode zur Salzherstellung hergestellt werden.

Wenn weiterhin eine optisch aktive Form einer Verbindung der Formel (I) gewünscht wird, kann einer der bereits beschriebenen Prozesse unter Verwendung eines optisch aktiven Ausgangsstoffes (z. B. wie es in den Beispielen 46 und 47 beschrieben wird) durchgeführt werden. Andererseits kann dio racemische Form einer Verbindung der Formel (I) mit einer optisch aktiven Form einer geeigneten organischen Säure oder Base umgesetzt werden, z.B. mit Kamphorsulforisäure, Epnedrin, N,N,N-Trimethyl-(1-phenylethyD-ammoniumhydroxid oder 1-Phenylethylamin. Deren anschließend wird dann die Auftrennung des Diastereoisomerengemisches der so hergestellton Salze auf üblichem Wege durchgeführt, z. B. durch fraktionierte Kristallisation aus einem geeigneten Lösungsmittel, z.B. einem (1-4C)-Alkanol. Danach kann die optisch aktive Form der genannten Verbindung der Formel (I) durch Umsetzung mit Säure (oder Base) unter Anwendung konventioneller Verfahren in Freiheit gesetzt werden, z. B. unter Verwendung einer wäßrigen Mineralsäure wie verdünnter Salzsäure (oder einer wäßrigen Alkalilauge wie wäßriger Natronlauge).

Eine Vielzahl der hierin definierten Zwischenstufen sind neuartige Verbindungen, z. B. jene Formeln (V) (Ra = Rb = Ethylgruppe), (Vl), (VII), (VIII), (IX) und (X), und diese werden als ein weiterer, getrennter Erfindungsgegenstand zur Verfügung gestellt. Wie bereits ausgeführt worden ist, weisen die Verbindungen der Formel (I) signifikante Eigenschaften als TXAj-Antagonist auf und sind Inhibitoren der TXA₂-Synthaso. Der TXA₂-Antagonismus kann in dem einen oder anderen der folgenden Standardtests gezeigt werden:

(a) Das Aorta-Streifen-Modell bei Ratten, analog dem, das von Piper und Vane beschrieben worden ist (Nature, 1969,223, 29-35), wobei als Agonist das mimetische Reagens für TXA₂, das unter der Bezeichnung U 46619 bekannt ist, verwendet wird (beschrieben von R.L.Jones et al. in „Chemistry, Biochemistry and Pharmacologies! Activity of Prostanoids", herausgegeben von S.M.Roberts und F.Scheinmann, auf S.211, Pergamon Press, 1979).

(b) Der Test über die Aggregation von Blutplättchen auf der Grundlage des Tests von Bom, der in Nature (1962) 194, S.92/-92 beschrieben worden ist und folgendes einschließt:

(i) Aggregatbildung in humanem, an Plättchen reichem Plasma unter Zitrat-Puffer durch Zugabe des für TXA₂ mimetischen Reagens U46619, so daß eine Dosis-abhängige Kurve erzeugt wird;

(ii) Erzeugung einer von der Dosis abhängigen Kurve für U46619-stimulierte Plattciien-Aggregation in Gegenwart steigender Mengen der zu untersuchenden Verbindung (im allgemeinen im Bereich von 10"⁶M bis 10"'⁰M); und (iii) Berechnung des K_B-Wertes, der die Potenz des TXA₂-Antagonismus der zu untersuchenden Verbindung ausdrückt, im Durchschnitt über mehrere Konzentrationen, aus dem berechneten Wert für 60% Reaktion auf die U46619-Aggregation in Gegenwart oder Abwesenheit d3r zu untersuchenden Verbindung.

(c) Ein Bronchialkonstriktions-Tos'., der die Messung der Inhibierung der Bronchialkonstriktion durch eine zu untersuchende Verbindung im Modoll von Konzott-Rosslor bei anaestheeierten Meerschweinchen (in der modifizierten Form nach Collier und James, Brit.J.Pharmacol. 1967,30,283-307) durch Intravonöse Verabreichung des TXAj-mlmotlschon Reagens U46619 beinhaltet und in folgendem besteht:

(i) Erzeugung einer kumulativen, von der Dosis abhängigen Kurve von durch LM6619 induzierter Bronchlalkonstriktlon durch intravenöse Verabreichung konstanter Volumina von U46819 In ansteigenden Konzentrationen (0,2 bis Ίμο/kg) in physiologischer Kochsalzlösung und Darstellung der Bronchialkonstriktion als das Maximum dosson, was ohne Luftzustrom zu dem Versuchstier thoorotisch möglich wäro;

(ii) Erzeugung einer kumulativen, von der Dosis abhängigen Kurve In Bezug von durch L) 46619 induzierten Bronchialkonstriktion bei 30minütigen Intervallen innerhalb von 3 Stunden nach der oralen Zuführung zum Versuchstier; und (iii) Berechnung eines Dosis-Verhältnisses für die zu untersuchende Verbindung (das ist das Verhältnis der Konzentration an U 46619, mit der eine 50%lge Bronchialkonstriktion in Gegenwart und Abwesenheit der zu untersuchenden Verbindung bewirkt wird), wodurch die Potenz des TXA₂-Antagonlsmus angezeigt wird.

Der Test (b) kann sohr gut modifiziert werden, um den Antagonismus der Wirkungen des TXA₂ in vivo zu demonstrieren, indem die Wirkungen einer zu untersuchenden Verbindung auf die Aggregation von Blutplättchen untersucht werden, die hervorgerufen werden, nachdem diozu untersuchende Verbindung einem Versuchstier appliziert wurde, wobei z. B. Kaninchen, Ratten, Meerschweinchen oder Hunde verwendet werden können. Wann jedoch die Aggregation von Blutplättchen bei Hunden untersucht wird, ist es notwendig, eine vorher festgelegte Grenzwertkonzentratic η des die Plättchen-Aggregation bewirkenden Reagens Adenosindlphosphat (ungefähr 0,4 bis 1,2 1O^-6M) zusammen mit dem für TXA₂ mimetischon Reagens, U46619, zu verwenden.

Der Antagonismus der Wirkungen von TXA₂ auf die Blutgefäßverteilung kann z.E. bei Ratten durch das folgende Verfahren demonstriert werden:

(d) Männliche Ratten (Stamm Alderley Park) werden mit Natriumphenobarbital b stäubt und der Blutdruck an der Halsschlagader gemessen. Das für TXA₂ mimetische Reagens U 46619 wird mit 5pg/kg über die Halsschlagader intravenös verabreicht, so daß ein Anstieg des systolisr.hon Blutdrucks um 20 bis 30 mm Hg (2 340 bis 3970 Pasca ) erzeugt wird. Dieses Verfahren wird zweimal wiederholt, um eine adäquate Reaktion sicherzustellen. Danach wird eine zu unti rsuchendö Verbindung entweder intravenös (über die Halsschlagader) oder oral (über eine Kanüle) direkt in den Magen des Versuchstieres verabreicht und danach das Versuchstier fünf Minuten nach der Verabreichung der zu untersuchenden Verbin Jung mit IJ 46619 behandelt und anschließend nacheinander alle 10 Minuten, bis die blutdruckerhöhende Wirkung des U 40619 licht länger blockiert wird.

Die Eigenschaften einer zu untersuchenden Verb' idung als TXA₂-Synthase-lnhifc itor können durch eine Standard-in vitro-Testmethode demonstriert worden (Test e), wie es von Howarth et al., Biochom.üoc.Transactions (1982), 10,239-240, beschrieben wurde, wobei eine microsomale TXA₂-Synthase-Präparation mit hunanen Plättchen verwendet und eine quantitative Dünnschicht-R adio-chromatographie-Methode zur Bestimmung des Umsatzes von [1-¹⁴C)-Arachidonsäure zu dem Stoffwechselprodukt des TXA₂ Thromboxan B₂ (TXB₂) verwendet wird.

Die Eigenschaften einer zu untersuchenden Verbindung als TXA₂-Synthase-lnhibi or können auch durch eine Standard-Methode demonstriert werden (Test f), in die die Entnahme von Blutproben von Versuchstieren (typischerweise Ratten, jedoch auch Meerschweinchen, Kaninchen oder Hunde), die die zu untersuchende Verbindunu üblicherweise über den oralen Weg aufgenommen haben, beinhaltet. Die mit einem Anti-Koagulans versetzten Proben werden zunächst bei 37⁰C mit Kollagen inkubiert (ungefähr mit 100 mikro-M), danach mit dem Cyclooxygenase-Inhibitor ndomethacin versetzt (mit ungefähr 10~³ M), zentrifugiert und die Konzentration des TXA₂-Stoffwechselproduktes TXB* durch 'line Standard-Radioimmuno-Assay-Methode bestimmt. Durch Vergleich der Menge des anwesenden TXB₂ Im Plasma von Tieron, die mit der zu untersuchenden Verbindung behandelt worden waren, mit dem im Plasma einer Kontrollgruppe, die mit Placebo behandelt wurde, können die Eigenschaften als TXA₂-Synthase-lnhibitor bestimmt werden.

Im allgemeinen weisen die Mehrzahl der Verbindungen der Formel (I), in denen R¹ und R⁴ Hydroxylgruppen darstellen, Wirkungen in den folgenden Bereichen bei einem oder mehreren der oben beschriebenen Tests auf:

Test (a): pA₂ von > 5,5

Test(b): K₈ von < 1,5· 10"⁶M

Test(c): Dosis-Verhältnis von > 5,1 Stunde nach der Verabreichung von 10mg/kg Test (d): Signifikante Inhibierung von durch U46619 induziertem Bluthochdruck wenigstens 1 Stunde lang nach der oralen

Verabreichung von 50 mg/'<g oder weniger Test(e): IC₅₀ von < 1,0· 10"⁶M Test (f): Signifikante Inhibierung der TXB₂-Er7f»igung über eine Stunde nach eint r Verabreichung von 100mg/kg oder weniger

Es wurden keine toxischen oder andere negative Wirkungen von repräsentativen Verbindungen der Formel (I) beobachtet, die be^: den Tests in vivo (c), (d) oder (f) eine Wirkung aufweisen, bei mehreren Vielfac ien der minimalen wirksamen Dosis. Im allgemeinen weisen Verbindungen der Formel (I), in denen R⁴ eine andere Gruppe als eine Hydroxylgruppe darstellt, eine niedrigere Aktivität in den oben beschriebenen in vitro-Tests auf, haben jedoch in d jn in vivo-Tests eine ähnliche Aktivität wie die Verbindungen der Formel (I), in denen R⁴ eine Hydroxylgruppe bedeutet.

Die Verbindung, die hierin im Beispiel 1 weiter unten beschrieben wird, besitzt sowohl Eigenschaften als TXA₂-Antagonist als auch als TXA₂-Synthase-lnhibitor, wie durch einen Ka-Wert von 3,0· 10"⁷M im Test (b) und einen IC_M-Wertvon4,0 · 10"⁸M im Test (e) demonstriert wird.

Wie bereits ausgeführt wurde, können die Verbindungen der Formel (I) dank ihrer Kombination von Eigenschaften als TXA₂-Antagonist und TXA₂-Synthase-lnhibitor zur Therapie oder Prevention bei Erkrankungen oder negativen Zuständen bei warmblütigen Tieren verwendet werden, in denen TXA₂ (oder die Prostaglandine H₂, D₂ und/oder F₂ alpha) beteiligt sind, verwendet werden. Im allgemeinen wird eine Verbindung der Formel (I) zu diesen Zwecke über einen oralen, rektalen, intravenösen, subkutanen, intramuskulären Weg oder durch Inhalation verabreicht, so daß eine Dosis von z. B. 0,01 bis 15 mg/kg Körpergewicht bis zu viermal am Tag gegeben wird, wobei diese Menge von derr Weg der Verabreichung, der Schwere der Krankheit und der Größe und dem Alter des behandelten Patienten abängt.

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Im allgemeinen werden die Verbindungen der Formel (I) In Fc- η pharmazeutischer Zusammensetzungen angewendet, die aus einer Verbindung dor Formel (I) odor einem pharmazeutisch geeigneten Salz davon, wie es hierin weiter oben definiert worden ist, und einem pharmazeutisch geeigneten Vordünnungs· odor Trägermittel boatel. >n. Derartige Zusammensetzungen werden als weiterer Erfindungsgegonstsnd zur Verfügung gestellt. Sie können in elnor Vielzahl von Dosierungsformen vorliegen. So können es z.B. Tabletten, Kapseln, Lösungen oder Suspensionen für die orale Verabreichung sein; sie können auch in Form steriler Lösungen oder Suspensionen für die Verabreichung durch Intravenöse oder intramuskulär Injektion zur Verfügung gestellt werden; darüber hinaus können sie in Form einer Lösung für Sprühgeräte oder Suspension für di Veichui ,g durch Inhaliuron hergestellt werden; und sie können in Form eines Pulvers zusammen mit pharmazeutisch geeigneten, inerten, festen Verdünnungsmitteln wi, Laktose, zur Verabreichung durch Insufflation rr joptii rt wordon. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen können durch übliche Vorfahren im or Verwendung pharmazeutisch geeigneter Vordünnungs· oder Trägermittel, die nach dem Stand der Technik gut bekannt sind, h*- - worden. Tabletten und Kapseln für die orale Verabreichung kr ι men am besten mit oiner enterischen Reset.!„ >.. then werden, die z. B. aus Cellulosoacetatphthalat

besteht, um den Kontakt des aktiven Bestandteils der Formel (I) mit u, ...jgensäuro auf ein Minimum zu reduzieren. L * erfindungsgemäßon pharmazeutischen Zusammensetzungen können auch ein oder mehrere weitere Mittel enthalten, von denen bekannt ist, daß sie bei der Behandlung der in Frage stehenden Krankheiten oder Beschwerden von Wort sind, z. B. einen bekannten Inhibitor für die Plättchen-Aggregation, ein liypolipidemlsches Mittol, ein gegen den Bluthochdruck gerichtetes Mittel, ein thrombolytisches Mittel wie Streptokinase, ein Blockiorungsmittel für beta-Adrenergin oder ein Vasodilatans, 1io in erfindungsgemäßen Zusammensetzungen, die zur Anwendung bei Herz- oder Gefäßerkrankunpen vorgesehen sind, günstigerweise auch enthalten sein können. Weiterhin kann uhenso z. B. ein Anti-Histaminikurr, ein Steroid (wie Beclomethasone-dipropionat), Natrium-cromoglykato, ein Phosphodiesteraso-Inhibitor oder din ß-adrenorgisches Stimulans in einer erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzung, die zur Behandlung von Lungenerkrankungen oder -heschwerden vorgesehen ist, günstigerweiso vorhanden sein. Darüber hinaus kann zusätzlich zu einer Verbindung der Formel (I) oder einem pharmazeutisch geeigneten Salz davon in einer erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzung ein bekannter TXA₂-Antagonist, wie die bevorzugte Verbindung, die in der Europäischen Patentanmeldung, Publikations-Nummer 201.354 beschrieben worden ist, oder ein bekannter TXA₂-Synthase-lnhibitor wie Dazoxiben oder Furegrelate (U 63557) anwesend sein, um die Gesamteinstellung dor Wirkungen des TXAj-Antngonisten und des TXA₂-Synthese-lnhibitors für den benötigten therapeutischen Effekt in einer der oben genannten Krankheiten ode* solchen Beschwerden zu modifizieren. Zusätzlich zu ihrer Verwendung in der therapeutischen Medizin sind die Verbindungen der Formel (I) auch als Werkzeuge in der Pharmazie bei der Entwicklung und Standardisierung von Testsystemen zu Bewertung der Wirkungen von TXA₂ bei Versuchstieren wie Katzen, Hunden, Kaninchen, Affen, Ratten und Mäusen als Teil der Suche nach neuen therapeutischen Mitteln von Wert. Die Verbindungen der Formel (I) können auf Grund ihrer Eigenschaften als TXA₂-Antagonisten und Synthese-Inhibitoren auch als Hilfsmittel bei der Aufrechterhaltung der Funktionstüchtigkeit von Blut und Blutgefäßen bei warmblütigen Tieren (oder Teilen davon), bei denen eine künstliche, außerhalb des Körpers durchgeführte Zirkulation erfolgt, z. B. während der Transplantation von Organen oder Gliedmaßen), verwendet werden. Wenn sie für diesen Zweck eingesetzt werden, wird eine Verbindung der Formel (I) oder ein physiologisch geeignetes Salz davon im allgemeinen mit einer solchen Menge verabreicht werden, daß eine ständige Konzentration im Bereich von z. B. 0,1 bis 10mg/l im Blut eingestellt wird.

Die Erfindung wird nun durch die folgenden, nicht als Begrenzung aufzufassenden Beispiele erläutert, in denen in Beispiel 14 die Herstellung eines Ausgangsstoffes der Formel (V) beschrieben wird

Wenn nichts anderes angegeben wird, werden

(1) Aufkonzentrieren und Eindampfen durch Rotationsverdampfer im Vakuum durchgeführt;

(2) die Operationen bei Zimmertemperatur, d.h. im Bereich von 18 bit; 26°C, ausgeführt;

(3) die Blitzchromatographie an Fluka Kieselgel 60 (Katalog-Nr.60738), bezogen von Fluka AG, Buchs, Schweiz, CH-9470, durchgeführt;

(4) Ausbeuten nur zur Illustration angegeben - sie sind nicht notwendigerweise die maximal möglichen bei weiterer Ausgestaltung der Herstellungsvo'schriften;

(5) die NMR-Spektren üblicherweise bei 90 oder 200MHz in CDCI₃ unter Verwendung von Tetramethylsilan (TMS) als innerer Standard aufgenommen und als chemische Verschiebung (delta-We iO) in Teilen je Million (ppm) in Beziehung zu TMS unter Verwendung üblicher Abkürzungen zur Bezeichnung der Haupt-Peaks angegeben: s, Singlett; m, Multiplett; t, Triplet'; br, breit; d, Douplett; und

(6) alle Endprodukte als Racemate isoliert und wiesen zufriedenstellende Mikroanalysen-Werte auf.

Ausführungsbeispiele

Beispiel 1

0,325g p-Toluensulfonsäure wurden zu 0,469g 4(Z)-6-I2,2-Dimethyl-4-(3-pyiidyl) ,S-dioxan-cis-ö-yllhexencarbonsäure (A) in 7 ml Acetonitril gegeben und dieses Gemisch 0,5 Stunden gerührt. Danach wurde eine Lösung von 0,894g 2-(4-Methoxyphenoxy)-2-methylpropanal in 5ml Acetonitril zugeretzt und das Gemisch 18 Stunden unier einor Argon-Atmosphäre am Rückfluß gekocht. Anschließend wurde das Gemisch abkühlen gelassen. Die Lösung wurdo dann mit 2M Natronlauge basisch eingestellt und schließlich zwischen Wasser und Essigsäureethylester verteilt. Die wäßrige Phase wurde mit Essigsäure angesäuert und dreimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vei einigten organischen Extrakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und aufkonzentriert, wodurch ein Öl erhalten wurde, das durch Blitzchromatographie gereinigt wurde, wobei zunächst mit Dichlormethan und dann mit Methanol.Dichlormethan wie 1:10 (v:v) eluhrt wurde, wodurch 0,345 g 4(Z)-6-[(2,4,5-cis)-2-(1-(4-methoxyphenoxy)-1-methylethyl)-4-(3-pyridyl)-1,3-dioxan-5-yllhexencarbonsäure als Öl erhalten wurde, die beim Stehen fest wurden.

NMR: 1,35 (3H,s); 1,38 (3 H, s); 1,65-1,8 (2 H, m); 2,25-2,55 (5H,m);3,75(3H,s);3,95-4,25(2H,m); 4,75(1 H,s); 5,1-5,5 (3H,m); 6,75-7,0 (4H, m); 7,35 (2 H, m) und 8,5-8,6 (2H, m).

Die Ausgangsverbindung (A) wurde wie folgt hergestellt:

(I) 17,9g Methyl-2-(nlcotlnoyl)acotat (hergestellt nach der Methode von E.Wenkert et al., J.Org.Chom.48 [19Θ3], 6006) wurden unter Argon zu olner Lösung von 2,3g Natrium-Metall In 200ml Methanol zugegeben und das so erhaltene Gemisch 30 Mlnuton bei 25⁰C gerührt. Daraufhin wurden 12,0g Allylbromld hinzugefügt, das Gemisch weitore 48 Stunden gerührt und dann

aufkonzentriert. Das auf diese Welso erhaltene öl wurde zwlschon Wasser und Ether verteilt und die wäßrlgo Schicht dreimal mit Ether extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat gotrocknot und aufkonzentriert. Der Rückstand wurde durch Blitzchromatographio gereinigt, wobei das Elutionsmittol ein Gemisch aus Petrolether (Kp. 60-8O⁰C) und Essigsäureethyloster Im Verhältnis 1:1 (v/v) verwendet wurde. Dadurch wurclon 13,8g

2-Nicotinoyl-4-pentan-carbonsöure-mothylestor (B) als fahlgelbes öl erhalten.

NMR: 2,6-2,9(2H,m);3,7(3H,s);4,4(1H,m);4,9-5,2(2H,m); 5,5-6,0(1H,m); 7,2-7,6(1H,m);8,1-8,3(1H,m);8,7-8,8(1H,m); 9,1-9,2 (1H, m).

(H) Eine Lösung von 8,8g B in 40ml trockenem THF wurde zu einer Suspension von 1,8g Lithiumaluminiumhydrid in 80ml trockenemTHF unter Argon mit einer solchen Geschwindigkeit zugegeben, daßdloTemperatur 10⁰C nicht überstieg. Nach zwei Stunden wurde das Gemisch in Eisgekühlt. Danach wurden 20ml Essigsäureethyloster zugegoben, um überschüssiges Reogons zu zerstören; dann wurden 50ml gesättigte Ammoniumchloridlösung zugegeben. Der Niederschlag wurde abfiltriert und mit Essigsäureethyloster gewaschen. Die wäßrige Phase wurde abgetrennt und dreimal mit je 60 ml Eesigsäureethylester gewaschen. Die voreinigten organischen Fraktionen wurden mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, übor Magnesiumsulfat getrocknet und aufkonzentriert. Der Rückstand wurde durch Blitzchromatographie gereinigt, wobei als Elutionsmittel ein Gemisch aus Essigsäureethylester und Methanol Im Verhältnis von 95:5 (v/v) verwendet wurde. Es wurden 5,3 g 2-AIIyM -(3-pyridyl)-1,3-propandiol (C) als öl (Gemisch der Diastereoisomeren) erhalten.

NMR: 1,8-2,2 (3H,m); 3,6-4,1 (4H, m);4,7-5,2 (3H,m); 5,6-5,9(1H, m); 7,2-7,4(1H,m); 7.65-7,8(1H,m); 8,4-8,6(2H, m). (iii) Ein Gemisch aus 5,2g C, 5,2g p-Toluensulfonsäure und 60ml 2,2-Dimethoxypropan wurde über Nacht bei Zimmertemperatur gerührt. Durch Zugabe von Triethylamin wurde der pH-Wert dann auf 8 bis 10 eingestellt und die Lösung unter vermindertem Druck aufkonzentriert. Der Rückstand wurde durch Blitzchromatographie gereinigt, wobei als Elutionsmittel ein Gemisch aus Petrolether (Kp. 40-60⁰C) und Essigsäureethylester Im Verhältnis 60:40 (v/v) verwendet wurde. Es wurden 4,6g 5-Allyl-2,2-dimethyl-4-(3-pyridyl)-1,3-dioxan (O) (Gemisch dcr4,5-cis- und trans-lsomere) als Öl erhalten. NMR: 1,4-1,6 (6H, m); 1,6-2,5 (3H, m); 3,65-4,25 (2 H, m); 4,5-5,7 (4 H, m); 7,2-7,4 (1H, m); 7,6-7,8 (1H, m); 8,45-8,65 (2 H, m). (iv) Durch eine Lösung von 3,4g D in 130 ml Essigsäureethylester wurde bei -7O⁰C Ozon in Sauerstoff durchgeleitet, bis durch die ganze Lösung eine blaue Färbung bestehen blieb. Dann wurde Argon durch die Lösung geleitet, um überschüssiges Ozon auszublasen, und schließlich eine Lösung von 6,0g Triphenylphosphin In 50ml Essigsäureethylester zugegeben. Das Gemisch wurde auf Zimmertemperatur erwärmt und dann über Nacht gerührt. Die Lösung wurde uufkonzentriort und 50 ml Ether zugesetzt, um das Triphenylphosphlnoxid auszufällen. Das Gemisch wurde filtriert und das Filtrat aufkonzentriert, wodurch ein Öl erhalten wurde, das durch Blitzchromatographie gereinigt, wobei als Elutionsmittel ein Gemisch aus Essigsäureethylestor und Petrolether (Kp. 40-60°C) im Verhältnis 60:40 (v/v) verwendet wurde. Es wurden zuerst 0,8g 2,2-üimethyl-4-(3-pyridyl)-1,3-dioxan-cis-S-yl-acetaldehyc¹ (E) als Öl erhalten

NMR: 1,5(3H, s); 1,55 (3H,s); 2,0-2,3 (1H, m); 2,3-2,5 (1H, m); 2,8-3,0 (1 H, m); 3,8 (1H, dd, J = 12Hz, 1,5Hz); 4,3 (1 H, dm,

J = 12Hz); 5,25 (1H, d, J = 3Hz); 7,25-7,35 (1H, m); 8,45-8,60 (2H, m); 9,6 (1H, s). Anschließend wurde das entsprechende 4,5-trans-lsomer erhalten: NMR: 1,47 (3H,s); 1,57 (3H,s);2,0-2,6(3H,m);3,75-4,05(2H,m); 4,68(1 H,d, J= 10Hz); 7,25-7,40(1 H, m); 7,70-7,80(1 H, m);

8,50-8,65 (2H, m); 9,5 (1H, br, s)

Öl, 0,7g.

(v) Eine Lösung von 0,20g E in 7 ml trockenem THF wurde unter Argon und Rühren zu einer mit Eis gekühlten Lösung des Ylids gageben, das aus 0,91 g (3-Carboxypropyl)triphenylphosphoniumbromid und 0,48g Kalium-t-butoxid in 30ml trockenem THF hergestellt worden war. Das Gemisch wurde 2 Stunden gerührt und dann mit 50ml eiskaltem Wasser versetzt. Die Lösung wurde aufkonzentriert und weitere 25 ml Wasser zugegeben. Der pH-Wert wurde <?· irch Zugabe einiger Kristalle Oxalsäure auf 7 eingestellt, danach wurde die Lösung mit 3x 50ml Essigsäureethylester extrahiert. Anschließend wurde die wäßrige Phase mit Oxalsäure bis zu einem pH-Wert von 4 angesäuert und wiederum mit 3x 50ml Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit 50 ml konzentrierter Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wurde durch Blitzchromatographie gereinigt, wobei als Elutionsmittel ein Gemisch aus Dichlormethan und Methanol im Verhältnis 95:5 (v/v) verwendet wurde. Auf diesem Wege wurden 0,19g 4(Z)-6-[2,2-Dimethyl-4-(3-pyridylj-1,3-dioxan-cis-5-yll-hexencarbonsäure als Öl erhalten

NMR: 1,55 (3H, s); 1,57 (3H, s); 1.5-2,6 (7 H, m); 3,85 (1H, dd, J = 12Hz, 1,5Hz); 4,15 (1H, dm, J = 12Hz); 5,15-5,50 (3H, m);

7,3-7,4 (1H, m); 7,7-7,8 (1H, m); 8,1 (1H, br, s); 8,45-8,60 (2 H, s)

Oas 2-(4-Methoxyphenoxy)-2-methylpropanal wurde wie folgt hergestellt:

Eine Lösung von Methylmagnesiumiodid, hergestellt aus 32,8g (1,35 Mol) Magnesiumspänen und 84,1 ml (1,35 Mol) Methyliodid in 750 ml wasserfreiem Ether wurde unter Rühren bei O⁰C unter einer Argonatmosphäre mit einer Lösung von 77,18g (0,54 Mol) Dichloressigsäuremethylester in 50ml wasserfreiem lither mit einer solchen Geschwindigkeit versetzt, daß die Temperatur nicht über 15⁰C anstieg. Das Gemisch wurde dann 30 Minuten bei 25⁰C gerührt und schließlich auf O⁰C abgekühlt. Daraufhin wurden zu dem Gemisch 100 ml Wasser zugesetzt und danach der pH-Wert mit konzentrierter Salzsäure auf 4 eingestellt. Die Schichten wurden getrennt und die wäßrige Phase 3mal mit je 100ml Ether extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und dann aufkonzentriert. Das dadurch hergestellte Öl wurde unter vermindertem Druck destilliert, wodurch 57,81 g !,i-Dichlor^-hydroxy^-methylpropan als Öl erhalten wurden, Kp. = 48-50°C/20mm Hg. NMR: 1,45 (6H, s); 1,5 (1H, br, s); 5,65 (1H, s).

(vii) Eine Lösung von 21,72g (0,175 Mol) 4-Methoxyphenyl in 30ml 5,8 molarer wäßriger Natronlauge wurde mit 0,255g (0,7 mMol) Cetyltrimethylammoniumbromid und anschließend mit einer Lösung von 5,01 g (35 mMol) 1,1-Dichlor-2-hydroxy-2-methylpropan in 70 ml Ether versetzt. Das Gemisch wurde dann 18 Stunden unter Argon-Atmosphäre gerührt, danach mit 100 ml Ether verdünnt und4mal mit je 50ml einer wäßrigen 2 M Natronlauge extrahiert, um nicht umgesetztes Phenol zu entfernen. Die vereinigten wäßrigen Extrakte wurden mit Ether extrahiert (100ml). Die organische Phase wurde mit 50ml 2M Natronlauge und

100ml Wassergewaschen. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet, aufkonzentriert unddurch Blitzchromatographie gereinigt, wobei ale Elutlonsmittel ein Gemisch aus Esslgeäureethyleeter und Hexan im Verhältnis

90:10 (v/v) verwendet wurde. Es wurden 3,61 g 2-(4-Mothoxyphenoxy)-2-methylpropanal als öl erhalten.

NMR: 1,36 (6H, s); 3,76 (3H, s); 6,7-6,9 (4H, m); 9,86 (1H, s). Anmerkung: Die oben beschriebene Ausgangsverbindung kann auch nach einer Methode in Analogie zu der, die In der Europäischen Patentanmeldung, Publikations-Nummer 201.351, beschrieben worden ist, hergestellt werden, um 2-Phcnoxy-2-

mothylpropanal herzustellen

Beispiel 2 Bei Anwendung eines analogen Verfahrens, wie das, das in Beispiel 1 beschrieben worden Ist, jedoch ausgehend von ?-(4-t- Butylphenoxy)-2-methylpropanal, wurde 4(Z)-e-[(2,4,5-cls)-2-(1-|4-t-Butylphenoxyl-1-methylethyl)-4-(3-pyridyl)-1,3-dloxan-5-

yl]-nexencarbonsäure als Öl hergestellt. Dieses Öl wurde beim Stehen fest, Ausbeute 24%.

NMR: 1,3 (9H, s); 1,35 (3H, s); 1,4 (3H, s); 1,55-1,8 (2H, m); 2,25-2,55 (5H, m); 3,95-4,25 (2H, m); 5,1-5,5 (3H, m); 6,9-7,75 (6H,

m); 8,5-8,6 (2 H, m).

Der als Ausgangsprodukt verwendete Aldehyd wurde als öl auf die gleiche Welse hergestellt, wie es in Beispiel 1 beschrieben worden ist, wobei jedoch von 5-t-Butylphenol und 1,1-Dichlor-2-hydroxy-2-methylpropan ausgegangen wurde. NMR: 1,26 (9H, s); 1,41 (6H, s); 6,7-7,3 (4H, m); 9,85 (1H, s).

Beispiel 3

500mg e-Cyanthiophen^-carboxalkdehyd und 220mg p-Toluensulfonsäure wurden unter Rühren zu einer Suspension von4(Z)-6-[2,2-Dlmethyl-4-(3-pyridyl)-1,3-dioxan-cis-5-yll-hexencarbonsäure (305mg) in 10ml Acetonitril gegeben. Dieses Gemischwurde 18 Stunden gerührt. Danach wurden zu dem Gemisch 20ml Wasser und 30 ml M Natronlauge zugegeben und danach mit

Essigsäureethylester gewaschen (3x 20ml). Die wäßrige Phase wurde mit Essigsäure angesäuert und auf einen pH-Wert von 4-5

eingestellt, danach mit 3x 30ml Essigsäureethylester extrahiert. Die Extrakte wurden mit gesättigter Kochsalzlösunggewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der dabei ontstandono Gummi wurde aus Hexan/

Essigsäureethylester kristallisiert, wodurch 148mg 4(Z)-6-[(2,4,5-cls)-2-(5-cyan-2-thlenyl)-4-(3-pyridyl)-1,3-dloxan-5-ylj-

hexencarbonsäure als farbloser Feststoff erhalten wurden, F = 129-132⁰C.

NMR: 1,68(1 H,m); 1,84(1 H,m);2,32(4H,m); 2,54(1 H,m);4,20(2H,m); 5,05-5,95(4H,m); 5,96(1 H,s); 7,17(1 H,d); 7,36(1 H,

m); 7,53 (1H, d); 7,72 (1H, d); 8,57 (2II, br, s). m/e: 383 (M-H)

Das als Ausgangsprodukt verwendete ö-Cyanthiophen^-carboxaldehyd wurde durch Oxidation von ö-Cyan^-methylthiophen mit Chromtrioxid (Org. Syntheses, Coll. Vol. Il (1943), 441) als farbloser Feststoff (Ausbeute 60%) hergestellt, F = 91-93⁰C. IR: 2210 (CN), 1670 (CHO) cm"¹; m/e: 137 (M⁺).

Beispiel 4-11

Unter Anwendung einer ähnlichen Methode, wie sie in Beispiel 3 beschrieben worden ist, jedoch jeweils ausgehend von dem entsprechend substituierten heterocyclischen Aldehyd der Formel R'-CHO, wurden die folgenden Säuren der Formel (XIII) in Ausbeuten von 24 bis 42% hergestellt:

Beispiel

R¹

F(⁰C)

NMR-Daten

4-Br-2-thienyl

5-Br-2-thienyl

4-CI-2-thienyl

2-Thienyl

5-CI-2-thienyl

2-Furyl

5-Br-2-furyl

3-Thienyl

72-74 143-145 112-116 149-151 153-155 139-141 157-158 146-148

5,92(1 H,s); 7,12(1 H,s); 7,23(1 H,m)5,88(1 H, s); 6,95 (2 H, m)5,91(1H,s);7,10(2H,m)5,97 (1 H, s); 7,02(1 H, m); 7,18(1 H, m)5,85 (1 H, s); 6,80 (1 H, d); 6,93 (1 H, d)5,80 (1 H, s); 6,38 (1 H, ni); 6,53 (1 H, m); 7,53 (1 H, m)5,75 (1 H, s); 6,33 (1 H, d); 6,55 (1 H, d)5,80(1 H, s); 7,30 (3 H, m)

Anmerkung: Die als Ausgangeverbindungen verwendeten Aldehyde der Formel R'-CHO waren Im Handel erhaltlich, können jedoch auch durch Standardverfahren hergestellt werden, wie sie hierin beschrieben worden sind.

Beispiel 12

2,0ml 2 M-Natronlauge wurden unter Rühren zu einer Lösung von 420mg 4(Z)-6-[2,2-Bis(trifluormethyl)-4-(3-pyridyl)-1,3-dioxancis-5-yl]-hexencarbonsäuie-methylester (G) in 10ml Methanol zugegeben. Nach 2 Stunden wurden 40ml Wasser hinzugesetzt.

Diese Lösung wurde mit Essigsäure angesäuert und dann 4mal mit je 20ml Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit 20ml gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und dann über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurdo anschließend abgedampft, wodurch ein Öl erhalten wurde, das durch Blitzchromatographie gereinigt

wurde, wobei als Elutionsmittel Essigsäureethylester:Hexan:Essigsäure wie 70:30:0,1 (Volumenteile) verwendet wurde; eswurde ein weißer Feststoff erhalten. Dieser wurde aus Essigsäureethvlester/Hexan umkristallisiert, so daß 246mg kristalline4(Z)-6-I2,2-Bis(trifluormethyl)-4-(3-pyridyl)-1,3-dioxan-cis-5-yl]-hexencarbonsäure, F = 119-120°C, erhalten wurde.

NMR: 1,67(1 H, m); 1,94 (1H, m); 2,29 (4H,m); 2,51 (1 H, m); 4,22(1 H, d, J = 11Hz); 4,45(1 H,dm, J = 11Hz); 5,20(1 H, m); 5,50

(1H, m); 5,62 (1H, d, J = 1,5Hz); 7,40 (1H, m); 7,74 (1H, dm, J = 7Hz); 8,60 (2H, m). Mikroanalyse: für C₁₇H₁₇NO₄F₆ berechnet: C = 49,4% H = 4,2% N = 3,4% gefunden: C = 49,4% H = 4,2% N = 3,2% m/e: 414 (M+ H)⁺

Das notwendige Ausgangsmaterial G wurde wie folgt hergestellt: (I) 10ml I M-Salzsäuro wurden zu einer Lösung von 1,42g 4(Z)-6-(2,2-Diinethyl-4-(3-pyrldyl)-1,3-dloxan-cl8-5-yll-hexencarbon8äure in 16ml Tetrahydrofuran (THF) gegeben und dieses Gemisch 2 Stunden gerührt. Danach wurden 40ml Wasser zugegeben und der pH-Wert mit 2M Natronlauge auf 12 eingestellt. Das Gemisch wurde 2mal mit je 26ml Eeslgsöureethyloeter gewaschen, mit Essigsäure auf olnon pH-WeH von 6 angesäuert und dann mit festem Kochsalz gesättigt. Das wäßrige Gemisch wurdo anschließend mit Esslgsäureethylester (12x 50ml) extrahiert und die vereinigten Extrakte über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Abdampfen entfernt, wodurch 4(Z)-erythro-8-Hydroxy-7-hydroxymothyl-8-(3-pyrldyl)-4-octencarbonsäuro (H) als braunes öl (1,114g) erhalten wurde, die ohne weitere Reinigung weiter verwendet wurde. Zum Zwecke der Charakterisierung wurde eine Probe durch Blitzchromatographie gereinigt, wobei als Elutionsmittel ein Gemisch aus Methanol und Dichlor im Verhältnis von 1:6 (v/v) vorwondot wurde. NMR: 1,91 (3H, m); 2,23 (5H, m); 3,69 (2H, m); 6,02 (1H, m); 5,35 (3H, m); 7,30 (1H, m); 7,76 (1H, m); 8,46 (1H, dd, J = 4 und1Hz);8,60(1H,d,J = 2Hz).

(ii) 1,06p p-Toluensulfonsäure-monohydrat wurden zu einer Lösung von 1,114g H in 26ml Methanol gogobon und dieses Gemisch 3 Stunden gerührt. Anschließend wurden 0,83ml Triethylamin hinzugefügt und dieses Gemisch auf ein kleines Volumen eingeengt. Dazu wurden dann 20ml gesättigter Kochsalzlösung gegeben und dieses Gemisch dann 4x mit je 25ml Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit gesättigter Kochsalzlösung (10ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abgedampft. Das so erhaltene öl wurde durch MPLC gereinigt, wobei mit Methanol:Dichlormethan wie 1:12 (v/v) eluiert wurde. Es wurden 1,044g 4(Z)-erythro-8-Hydroxyl-7-hydroxymethyl-8-(3-pyridyl)-4-octencarbonsäure-methylester als Öl erhalten (I)

NMR: (250MHz, CDCI₃): 1,82(2H, m); 2,16(1H, m); 2,44 (4H, m); 2,91 (2H,b); 3,67 (3H,s); 3,81 (2H,d, J = 3Hz); 5,20(1H, d,

J = 2Hz); 5,30 (2 H, m); 7,33 (1H, m); 7,79 (1H, m); 8,61 (1H, m).

(iii) Eine Lösung von 0,32ml Methansulfonylchlorld in 2,0ml Dichlormethan wurde innerhalb von 10 Minuten unter Rühren zu einer Lösung von 995mg I und 0,59ml Triethylamin in 20ml Dlchlormethan gegeben. Dieses Gemisch wurdeeine weitere Stunde gerührt und danach mit 50ml Esslgsäureethylester verdünnt. Die so erhaltene Lösung wurde mit 2x je 15ml Wasser, 15ml gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Abdampfen entfernt, wodurch ein Öl erhalten wurde, das durch MPLC gereinigt wurde, wobei als Elutionsmittel ein Gemisch aus Methanol und Dichlormethan wie 1:32 (v/v) verwendet wurde. Es wurden 886mg 4(Z)-erythro-8-Hydroxy-7-(methylsulfonyloxymethyl)-8-(3- pyridylM-octencarbonsäure-methylester (J) als farbloses Öl erhalten

NMR: (250MHz,CDCI₃):2,24(8H,m);3,01(3H,s);3,68(3H,s);4,10(1H,m);4,31(1H,m);5,02(1H,d,J = 2H);5,38(2H,m);7,34(1H, m); 7,77 (1H, d, J = 7Hz); 8,57 (2 H, m).

(iv) 2,78g wasserfreies Kaliumcarbonat und 4,53g Hexafluoraceton-sesquihydrat wurden zu einer Lösung von 500mg J in 10ml trockenem THF gegeben. Dieses Gemisch wurde 18 Stunden bei 60°C gerührt, abgekühlt und 60ml Wasser hinzugegeben. Die so hergestellte Lösung wurde 4x mit je 20ml Ethe extrahiert und die vereinigten Extrakte mit 20ml gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, danach über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Abdampfen entfernt und der verbleibende Rückstand durch Blitzchromatographie gereingt, wobei als Elutionsmittel ein Gemisch aus Essigsäureethylester und Hexan wie40:60 (v/v) verwendet wurde. Es wurden425mg4(Z)-6-[2,2-Bis-(trifluormethyl)-4-(3-pyridyl)-1,3-dioxan-cis-5-yl)-hexencarbonsäuremethylester als fahlgelbes Öl erhalten

NMR: 1,61 (iH,m); 1,91 (1H,m);2,27(4H,m); 2,54(1 H,m);3,65(3H,s); 4,23(1 H,bd, J = 11 Hz);4,44(1 H,dm, J = 11Hz); 5,16

(1H, m); 5,46 (1H, m); 5,62 (1H, d, J = 1,5Hz); 7,38 (1H, m); 7,70 (1H, dm, J = 7 Hz); 8,58 (2H, m). m/e:428(M + H)⁺

Beispiel 13 Es wurde eine analoge Vorschrift zur Hydrolyse, wie sie im Beispiel 12 beschrieben worden ist, verwendet, es wurde jedoch von

4(Ζ)-6-[(2,4,5-α8)-2-ρβηΙβίΙυοΓβ^νΙ·4·(3-ρνΜγΙ)-1,3·αϊοχ8η·5·γΙ]^θχβηο3^οη83υΓβ-™β^νΙβ5ΐβΓ ausgegangen. Durch

Eindampfen der Extrakte des angesäuerter. Reaktionsgemisches wurde ein farbloses Öl erhalten, das bei der Aufschlämmung

mit Hexan fest wurde. Durch Umkristallisieren de. Feststoffes aus Essigsäureethylester/Hexan wurde 4(Z)-6-[(2,4,5-cis)-2-

Pentaf luorethyl-4-(3-pyridyl)-1,3-dioxan-5-yll-hexencarbonsäure in 61 % Ausbeute erhalten, F = 121-124⁰C. NMR: (25OMHz₁CDCI₃): 1,68(1 H,m); 1,85(1 H,m);2,30(4H,m);2,51 (1H,m);4,03(1 H,d,J = 11 Hz);4,31 (1H,d,J = 11 Hz);5,?1

(3H, m); 5,46 (1 H, m); 6,35 (1H, b); 7,39 (1H, m); 7,72 (1H, m); 8,58 (2H, bs). Mikroanalyse für C)₇Hi₈NO₄F₆: berechnet: C = 51,6% H = 4,6% N = 3,5% gefunden: C = 51,4% H = 4,5% N = 3,3%

m:e = 396(M + H)⁺.

Der als Ausgangsverbindung verwendete Methylester wurde auf die gleiche Weise hergestellt, wie es in Beispiel 12 (iv)

beschrieben worden ist, jedoch unter Verwendung von Pentaf luorpropionaldohyd an Stelle des Hexafluoraceton-

Sesquihydrates. Es wurde 4(Z)-6-[(2,4,5-cis)-2-pentafluorethyl-4-(3-pyridyl)-1,3-dioxan-5-yl]-hexencarbonsäure-methylester als

gelbes Öl in 59% Ausbeute erhalten.

NMR: 1,61 (1H, m); 1,81 (1H, m); 2,30 (4 H, m); 2,53 (1H, m); 3,66 (3H, s); 4,02 (1H, dm, J = 11 Hz); 4,29 (1H, dd, J = 11,1,5Hz);

5,21 (3H, m); 5,45 (1H, m); 7,34 (1 H, m); 7.68 (1H, dm, J = 7Hz); 8,56(2H, m). m/e:410(M + H)⁺

Beispiel 14

3,0ml Natronlauge (2M) wurden unter Rühren zu einer Lösung von 218m>j 4(Z)-6-[2,2-Diethyl-4-(3-pyridyl)-1,3-dioxan-cis-5-yl]-hexencarbonsäure-methylester in 10ml Methanol gegeben. Nach 5 Stunden wurden 20ml Wasser zugegeben, die Lösung mit Essigsäure angesäuert und anschließend 3x mit je 15ml Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit 10 ml gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und dann über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Abdampfen entfernt, wodurch ein Öl erhalten wurde, das durch Blitzchromatographie gereinigt wurde, wobei als Elutionsmittel ein Gemisch von Essigsäureetliylester:Hexan:Essigsäure wie 70:30:0,1 (Volumenteile) verwendet wurde. Es wurden 145mg 4(Z)-6-[2,2-Diethyl-4-(3-pyridyl)-1,3-dioxan-cis-5-yl]-hexencarbonsäure als fahlgelbes Öl erhalten.

NMR: 0,86(3H,t,J = 7Hz);1,08(3H,t,J = 7Hz);1,66(4H,m);1,95(2H,m);2,30(4H,m);2,52(1H,m);3,84(1H,d,J

4,15 (1H, d, J = 11 Hz); 6,23 (2H, m); 6.40(1 H, m); 6,32 (1H, br); 7,35 (1H, m); 7,75(1H, dm, J = 7Hz); 8,55 (2H, m). m/e: 334 (M+ H)⁺.

Wenn man das Öl mehrere Wochen bei 4°C stehen läßt, kristallisiert es. Durch Aufschlämmen dos Foststoffos mit Hexan wurde ein kristalliner Stoff erhalten, F = 72-77⁰C

Mikroanalyse) für C₁₉H₂₇O₄:

berechnet: C = 68,4% H = 8,2% N = 4,26% gefunden: C = 68,2% H = 8,4% N = 4,2%

Der als Ausgangsverbindung benötigte Methylester wurde wie folgt hergestellt:

(i) Eine Lösung von 5,0g 4(Z)-6-l2,2-Dimethyl-4-(3-pyridyl)-1,3-dioxan-cls-5-yl|-hexoncarbonsäure In 50ml Methanol wurde mit 3,74g p-Toluonsulfonsäure-monohydrat versetzt. Das Gemisch wurde 4 Stunden gerührt und dann In 75ml 5%lge Natriumhydrogencarbonatlösung gegeben. Dlesos Gemisch wurde mit Essigsäure angesäuert und 4x mit je 20ml Essigsäureethylestor extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit 10 ml Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel durch Abdampfen entfernt. Das zurückbleibende Öl wurde durch Blitzchromatographie gereinigt, wobei als Elutlonsmittel Dichlormethan und Methanol im Verhöltnis92:8 (Volumenteile) verwendet wurde. Es wurden 4,20g 4(Z)-orythro-8-Hydroxy-7-hydroxymethyl-8-(3-pyi tylM-octencarbonsöuro-methylester als öl erhalten. Das NMR-Spektrum dieser Verbindung war sehr ähnlich dom, das für das Diol aus Beispiel 12 (M) gemessen worden war. (ii) Eine Lösung aus 400 mg des Diols von (I), 293 mg p-Toluensulfonsäure-monohydrat, 290 μΙ Dlethylkoton und 383 μΙ Trimothylorthoformiat in 10ml Acetonitril wurde 4 Stunden gerührt. Dazu wurden dann 20ml einer 5%igen Natriumbicarbonatlösung zugegeben und dieses Gemisch 3x mit je 25ml Essigsäuroethylester extrahiert. Die vereinigten Extrate wurden mit 15ml gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und dann über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Ahdempfen entfernt und das zurückbleibende Öl durch Blitzchromatographie gereinigt, wobei als Elutionsmittol ein Gemisch von fssigsäureethylestor und Hexan im Verhältnis von 55:45 (Volumontoilo) verwendet wurde. Dadurch wurdon 218mg 4(Ζ)-6-(2,2-ϊΜθΙΙιγΙ-4·(3-ρνΗανΙ)-1,3·αΙοχ8η·οΐ8·5-νΙ|·ΙΐθΧθηο8^οη3αυΓβ-πΐθΟινΙθ5ΐβΓ als fahlgelbes Öl erhalten. NMR (250MHz,CDCI₃):0,87(3H,t,J = 7Hz); 1,08(3H,t,J = 7Hz); 1,49'1H,m); 1,61 (1H,m); 1,75(2H,m);1,97(2H,m);2,30(4H, m);2,55(1H,m);3,65(3H,s);3,81(lH,d,J = 11Hz);4,13(1H,d,J = 11Hz);5,20(1H,m);5,28(1H,d,J = 2Hz);5,38(1H,

m); 7,31 (1 H, m); 7,70 (1H, d, J = 7Hz); 8,54 (2H, m)

m/o: 348 (M + H)⁺.

Beispiel 15

Auf ähnliche Art und Weiso, wie es im Beispiel 14 beschrieben worden ist, jedoch ausgehend von 4(Z)-6-[2,2-Diisopropyl-4-(3-pyridyD-I.S-dioxan-cis-B-yll-hexencarbonsäure-methylester, wurde 4(Z)-6-[2,2-Diisopropyl-4-(3-pyridyl)-1,3-dioxan-cis-5-yl)-hexencarbonsäure als fahlgelbes Öl mit 82% Ausbeute hergestellt.

NMR: 1,04 (12H, m); 1,59 (2H, m); 2,13 (1H, m); 2,28 (4H, m); 2,50 (1H, m); 2,96 (1H, m); 3,82 (1H, d, J = 11 Hz); 4,18 (1 H,d,

J = 11 Hz); 5,25 (2H,m); 5,42 (1H, m); 7,33(1H, m); 7,74(1H,dm, J = 7Hz); 8,64 (2H, m). m/e: 362 (M + H)⁺.

Wenn man dieses Öl mehrere Wochen bei 4°C stehen läßt, kristallisiert es langsam. Durch Aufschlämmen des Feststoffes mit Hexan wurde ein kristalliner Stoff erhalten, F = 74-82⁰C

Mikroanalyse für C₂₁H₃iNO₄ · 25H₂O: berechnet: C = 68,9% H = 8,6% N = 3,8% gefunden: C = 69,1% H = 8,8% N = 3,9%

Der als Ausgangsverbindung eingesetzte Ester wurde nach einer ähnlichem Vorschrift hergestellt, wie sie in Beispiel 14 (ii) beschrieben worden ist, außer daß 2,4-Dimethyl-3-pontanon an Stelle des Dlethylketons verwendet worden ist. So wurde 4(Z)-6-[2,2-Diisopropyl-4-(3-pyridyl)-1,3-dioxan-cis-5-yl]-hexencarbonsäure-rnethylester als fahlgelbes Öl mit 44% Ausbeute erhalten.

NMR: (250MHz,CDCI₃): 1,07(12H,m); 1,57(2H,m);2,13(1 H,m);2,30(4H,m);2,53(1 H,m);2,96(1 H,m);3,64(3H,s);3,80(1 H, dd,J = 11,1,5Hz); 4,14(1 H, dm, J = 11Hz); 5,20(1 H, m); 5,28(1 H, d, J = 1,5Hz); 5,35(1 H, m); 7,30(1 H, m); 7,20 C¹H, d,

J = 7Hz);8,55(2H,m)

m/e; 376 (M+ H)⁺.

Beispiel 16

Unter Anwendung einer ähnlichen Vorschrift, wie sie in Beispiel 1 boschrieben worden ist, jedoch unter Verwendung von 2-Methyl-2-(4-methylsulfonylphenoxv)propanal als den entsprechenden Aldehyd, wurde 4-(Z)-6-l2,4,5-cis)-2-(1-Methyl-1-(4-methylsufonylphenoxy)-ethyl)-4-(3-pyridyl)-1 ,S-dioxan-ö-yll-hexoncarbonsäure als Öl mit 20% Ausbeute hergestellt.

NMR: 1,45 (6H, s); 1,8-2,45 (7H, m); 3,2 (3H, s); 3,95-4,1 (2H, m); 4,9 (1H, s); 5,15-5,45 (3H, m); 7,2-7,85 (6H, m); 8,45-8,5 (2H,

Der benötigte Aldehyd wurde durch ein analoges Verfahren erhalten, wie es im Zusammenhang mit dem Beispiel 19 beschrieben wird, wobei von 4-(Methylthio)-phenol ausgegangen wird, das zu 2-Methyl-2-(4-(methylthio)phenoxy)propionsäure-ethylester, einem Öl, mit 20% Ausbeute umgesetzt wurde.

NMR: 1,25 (3H, t, J = 7Hz); 1,6 (6H, s); 2,45 (3H, s); 4,25 (2H, q, J = 7Hz); 6,75-7,2 (4H, m).

Dieser Ester wurde mit m-Chlorperbenzoesäure in Dichlormethan bei Zimmertemperatur oxidiert, wodurch man nach der üblichen Aufarbeitung 2-Methyl-2-(4-methylsulfonylphenoxy)propionsäure-ethylester als langsam festwerdendes Öl mit 92% Ausbeute erhält.

NMR: 1,25 (3H, q, J = 7Hz); 1,65 (6H,s); 3,0 (3H, s); 4,25 (2H, q, J = 7Hz); 6,9-6,95 (2H, m); 7,8-7,85 (2H, m). Dieser Ester wurde dann mit DIBAL reduziert, wodurch 2-Methyl-2-(4-methylsulfonylphenoxy)propanol als Feststoff mit 66% Ausbeute erhalten wurden

NMR: 1,5 (6H, s); 3,05 (3H,s); 6,9-7,0 (2H₁ m); 7,8-7,9 (2H, m); 9,8 (1H, s).

Bolsplelo17bls19

Unter Anwendung eines analogen Verfahrene, wie es in Beispiel 1 beschrieben worden ist, jedoch unter Verwendung dos entsprechenden Aldehyds, wurden folgondo Verbindungen erhalten:

Beispiel 17:4(Z)-e-|(2,4,5-cls)-2-(1-|2-Methoxyphenoxy)-1-methylethvl)-4-(3-pyridyl)-1,3-dloxan-5-vl)-hexencarbon8äuro als öl, das beim Stehonlasson fest wird und zu olnom Feststoff mit 40% Ausbeute führt.

NMR: 1,35 (3H, s); 1,40 (3 H, s); 1,55-1,80 (2 H, m); 2,20-2,55 (5H, m); 3,78 (3 H, s); 3,95-4,25 (2 H, m); 4,80 (1 H, s); 5,10-5,50 (4 H,

m); 6,80-7,10 (4 H, m); 7,40-7,75 (2 H, m); 8,45-oa8,6O (2 H, m)

Dabei wurde 2-Mothyl-2-(2-mothoxyphonoxy)propanal als Ausgangsverbindung vorwondet.

Beispiel 18:4(Z)-6-[(2,4,5-cis)-2-(1-|2-Methylphonoxy]-1-methylethyl)-4-(3-pyrldyl)-1,3-dioxan-5-yll-hexencarbonsäuro wurde als Öl erhalten, das beim Stehenlassen fest wurde, wodurch mit 15% Ausbeute ein Feststoff erhalten wurde.

NMR: 1,40(3H,s);1,45(3H,s);1,60-1,80(2H,m);2,25(3H,s);2,15-2,60(5H,m);3,95-4,25(2H,m);4,85(1H,s);5,10-5,50(4H,

m); 6,90-7,15 (4H, m); 7,30-7,75 (2H, m); 8,50-8,60 {2H, m)

Dabei wurde von 2-Methyl-2-(2-mothylphenoxy)propanol ausgegangen.

Beispiel 19; 4(Z)-6-|(2,4,5-cls)-2-(1-I2-Nltro-4-methylphenoxy)-1-methylethyl)-4-{3-pyrldyl)-1,3-dioxan-5-yll-hexencarbonsaure als Öl, das beim Stehenlassen fest wurde, mit 28% Ausbeute.

NMR: 1,45(6H,s);1,50-1,80(2H,m);2,3b(3H,s);2,15-2,50(5H,m);3,90-4,20(2H,m); 4,80(1 H,s); 5,05-5,50 (3 H, m); 7,10-7,70 (5H,m); 8,45-8,60 (2H,m).

Dabei wurde von 2-Methyl-2-(2-nitro-4-methylphenoxy)propanal ausgegangen. Die als Ausgangsverbindungen benötigten Aldehyde wurden wie folgt hergestellt:

(17) 2-Methyl-2-(2-methoxyphenoxy)propanal: erhalten als Öl, NMR: 1,35 (6H,s); 3,75 (3H,s); 6,80-7,25 (4 H, m). Es wurdeeine Vorschrift verwendet, die analog derjenigen Ist, die im Beispiel 1 beschrieben worden ist, wobei jedoch von 2-Methoxyphenol und i.i-Dichlor^-hydroxy^-methylpropan ausgegangen wurde.

(18) 2-Mothyl-2-(2-methylphenoxy)propanal: erhallen als Öl, NMR: 1,45 (6H, s); 2,25 (3 H, s); 6,60-7,20 (4H, m). Es wurde eine Vorschrift verwendet, die analog derjenigen ist, die Im Beispiel 1 beschrieben worden ist, wobei jedoch von 2-Methylphenol und 1,1-Dichlor-2-hydroxy-2-methy!propan ausgegangen worden ist

(19)2-Methyl-2-(2-nitro-4-methylphenoxy)propanal

(i) Eine Lösung von 11,48g 2-Nitro-4-methylphenol in 50ml 1,3-Dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(1 H)-pyrim!don (DMPU) wurde auf 5°C abgekühlt und wurde in mehreren Anteilen mit 3,27g Natriumhydrid (als 55Gew.-%lge Dispersion in Mineralöl) versetzt. Dieses Gemisch wurde 2 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt, danach auf 5⁰C abgekühlt und mit 13,15g 2-Brom-2-methylpropionsäureethylester versetzt. Dieses Gemisch wurde 18 Stunden auf ungefähr 100⁰C erwärmt, danach auf Zimmertemperatur abgekühlt und in ein Gemisch aus 1M wäßriger Natronlauge und Essigsäureethylester gegossen. Die organische Lösung wurde abgetrennt und zweimal mit 1M Natronlauge gewaschen, danach über Magnesiumsulfat getrocknet und aufkonzentriert. Das so erhaltene Öl wurde durch Blitzchromatographio gereinigt, wobei als Elutionsmittol ein Gemisch aus Essigsäureethylester und Hexan verwendet wurde (ansteigend von 5:95 auf 10:90 Volumenteile), wodurch 4,48g 2-Methyl-2-(2-nitro-4-methylphenoxy)propionsäure-ethylester als öl erhalten wurden

NMR: 1,25 (3H, t); 1,60 (6H, s); 2,35 (3H, s); 4,25 (2H, q); 6,9-7,6 (3H, m).

(ii) Eine Lösung von 4,47g 2-Methyl-2-(2-nitro-4-methylphenoxy)-propionsäure-ethylester in 50ml Toluen wurde auf -78°C abgekühlt und tropfenweise mit 11,3ml Diisobutylaluminiumhydriil (DIBAL) in Form einer 1,5M Lösung in Toluen versetzt. Dieses Gemisch wurde 2 Stunden gerührt und anschließend weiteres DIBAL zugesetzt, bis die Umsetzung vollständig war (circa 4,4ml), wie durch Dünnschichtchromatographie festgestellt wurde (TLC). Die Umsetzung wurde durch Zugabe von wäßriger Ammoniumchloridlösung und Ether gestoppt. Das so erhaltene Gemisch wurde durch Filtration über Kieseiguhr geklärt. Die organische Phase wurde abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet und aufkonzentriert, wodurch ein Öl erhalten wurde. Durch Reinigung mittels Blitzchromatographie, wobei als Elutionsmittel ein Gemisch aus Essigsäureethylester und Hexan (ansteigend von 10:90 auf 15:85 Volumenteile) verwendet wurde, wurden 1,89g 2-Methyl-2-(2-nitro-4-methylphenoxy)propanal als Öl erhalten

NMR: 1,45 (6H, s); 2,35 (3H, s); 6,8-7,6 (3H, m); 9,85 (1H, s).

Beispiel 20

Eine Lösung von 0,331 g4(Z)-6-I(2,4,5-cis)-2-(1-[2-methoxyphenoxy]-1-methylethyl)-4-(3-pyridyl)-1,3-dioxan-5-yl]-hexencarbonsäure in 6ml DMPU, die bei 5⁰C gehalten wurde, wurde nacheinander mit 216g Natriumhydrid (als 50Gew.-%ige Dispersion in Mineralöl) und 0,3ml Ethanthiol versetzt und dieses Gemisch dann 3 Stunden auf 130-135⁰C erwärmt. Danach wurde das Gemisch auf Zimmertemperatur abgekühlt und in ein Gemisch aus Essigsäureethylester und 1M wäßriger Natronlauge gegossen. Die organische Phase wurde abgetrennt und zweimal mit Natronlauge extrahiert. Die vereinigten wäßrigen Extrakte wurden dann mit Dichlormethan gewaschen und mittels Essigsäure auf einen pH-Wert von 5 bis 6 angesäuert. Das Gemisch wurde anschließend dreimal mit Dichlormethan extrahiert. Die Extrakte wurden vereinigt, über Magnesiumsulfat getrocknet und aufkonzentriert, wodurch ein Öl erhalten wurde. Durch Reinigung mittels Blitzchromatographie, wobei als Elutionsmittel ein Gemisch aus Methanol und Dichlormethan (3:97 bis 10:90 Volumenteile) verwendet wurde, wurden 0,253g 4(Z)-6-[(2,4,5-cis)-2-(1 -[2-Hydroxyphenoxy]-1 -methylethyl)-4-(3-pyridyl)-1 ,S-dioxan-B-ylj-hexencarbonsäure als Öl erhalten, das beim Stehenlassen zu einem Feststoff führte.

NMR: 1,35(3H,s);1,4F(3H,s);1,55-1,80(2H,m);2,20-2,55(5H,m);4,00-4,35(2H,m); 4,80(1 H,s);5,15-5,55(3H,m); 6,70-7,05 (4H, m); 7,40-7,75(2H, m); 8,50-8,65 (2H, m).

Beispiel 21

Unter Anwendung eines analogen Verfahrens, wie es im Beispiel 1 beschrieben worden ist, jedoch unter Verwendung von 2-Methoxyzimtaldehyd als der Aldehydkomponente, wurde 4(Z)-6-I(2,4,5-ciu)-2-(2E-[2-Methoxyphenyll-ethyl)-4-(3-pyridyl)-1,3-dioxan-5-yl)-hexencarbonsäure als Öl, das beim Stehenlassen fest wurde, mit 18% Ausbeute erhalten. NMR: 1,60-1,8ü(2H,m);2,15-2,65(5H,m);3,85(3H,s);4,00-4,30(2H,m);5,10-5,50(4H,m); 6,30-6,40(1 H, m); 6,85-7,85 (7 H, m); 8,50-8,65 (2 H, m).

Beispiel 22

Die durch Säure katalysierten Aldehyd-Keton-Austausch-Roaktionon, die in den vorhergehenden Beispielen boschrlobon worden sind, können auch unter Verwendung von 4(Z)-6-(2_l2-Dlethyl-4-(3-pyridyl)-1_l3-dioxan-cle-5-yl)-hexencarbonsäure (beschrieben Im Beispiel 14) an Stolle des 2,2-Dlmethylderlvates (Verbindung A, beschrieben in Teil (v) von Beispiel 1) durchgeführt werden. Im allgemeinen werden im wesentlichen ähnliche Ausbeuten en Verbindungen der Formel (I) erhalton.

Beispiel 23

0,460g 2-Naphthaldehyd und 0,22g p-Toluensulfonsäure wurden zu einer Ltisung von 0,305g 4(Z)-6-[2,2-Dlmethyl-4-(3-pyridyl)·1 ,S-dioxan-cls-ö-yll-hexencarbonsüuro (A, wie In Beispiel 1 beschrieben) In 10ml Acetonitril unter einer Atmosphäre von Argongegeben. Das Gemisch wurde dann 18 Stunden am Rückfluß gokocht und danach abgekühlt. Anschließend wurden 10ml

Essigsäureethylester zugegeben und das Gemisch mit 60ml 2 M-Natronlaugo extrahiert. Der basische Extrakt wurde mit Essigsäure auf einen pH-Wert von 4 angesäuert und mit 90ml Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und aufkonzentriert, wodurch ein Öl erhalten wurde, das durch Blitzchroniotographio gereinigt wurde, wobei als Elutionsmittel ein Gemisch aus Methanol und Dichlormethan (1:10 bis 1:5 Volumenteile) verwendet wurde. Es wurdon 0,224g 4(Z)-6-[(2,4,6-cl3)-2-(2-Naphthyl)-4-(3-pyridyl)-1,3-dioxan-cis-5-yl]-

hexencarbonsäuro als Feststoff erhalton, F = 13f-142°C.

NMR: 1,74 (2H, m); 2,28 (4H, m); 2,64 (1H, m); 4,18-4,34 (2H, m); 5,27 (3H, m); 5,43 (1H, m); 5,88 (1H, s); 7,33-7,68 (4 H, m);

7,85-8,02 (5 H, m); 8,52-8,63 (2 H, m)

m/e: 404 (M + H)⁺

Mikroanalyse für C₂₆H₂₆NO₄ 0,25H₂O berechnet: C = 73,6% H = 6,3% N = 3,4% gefunden: C = 73,5% H = 6,3% N = 3,3%

Beispiel 24 Unter Anwendung eines analogen Verfahrens, wie es im Beispiel 23 beschrieben worden ist, jedoch ausgehend von

3-Benzyloxybenzaldehyd, wurde 4(Z)-6-((2,4,5-cis)-2-(3-Benzyloxyphenyl)-4-(3-pyridyl)-1,3-dioxan-cls-5-yl]-hexencarbonsäureals farbloser Feststoff mit 43% Ausbeute, F = 125-128X, erhalten.

NMR: 1,75 (2H, m); 2,28 (4H, m); 2,55 (1 H, m); 4,12-4.28 (2H, m); 4,85 (1H, m); 5.12 (2H, s); 5,27 (2H, m); 6,98-7,75 (11H, m);

8,58 (2 H, m)

m/e: 459 (M + H)⁺ Mikroanalyse für C₂₈H₂₉NO₆: berechnet: C = 73,2% H = 6,4% N = 3,0% gefunden: C = 72,8% H = 6,4% N = 2,9%

Beispiel 25 bis 45

Unter Anwendung eines analogen Verfahrens, wie es im Beispiel 1 beschrieben worden ist, jedoch ausgehend von dem entsprechenden Aldehyd der Formel R'-CHO und Dioxanhexencarbonsäure (A), wurden die folgenden Verbindungen der Formel (XIII) hergestellt:

Beispiel 25: R¹ = 3-(4-Cyanbenzyloxy)phenyl, isoliert als Feststoff, F = 149-15O⁰C, Teil-NMR-Spektrum: 5,70 (1H, S); 6,95 (1H, m); 7,28 (4H, m), 7,55 (2 H, d); 7,65 (2H, d); 8,53 (1H, m); 8,62 (1H, s).

Beispiel 26: R¹ = 1-Naphthyl; isoliert als Feststoff, F = 171-172⁰C, Teil-NMR-Spektrum: 6,3 (1H, s); 7,32 (1H, m); 7,52 (3H, m); 7,85 (4H, m); 8,22 (1 H, s); 8,52 (11, d); 8,63 (1H, s).

Beispiel 27: R¹ = 4-(4-Cyanbenzyloxyphenyl), isoliert als Feststoff, F = 162-164°C; Teil-NMR-Spektrum: 5,69 (1H, s); 6,97 (2H, d); 7,36 (1H, m); 7,52 (4H, m); 7,70 (3H, m); 8,53 (2 H, m).

Beispiel 28: R¹ = 2-Benzyloxyphenyl, isoliert als Feststoff, F = 142-144⁰C, Teil-NMR-Spektrum: 6,15 (1H, s); 6,93 (1H, d); 7,05 (1H, t); 7,31 (7H, m); 7,78 (2 H, s); 8,51 (1 H, d); 8,58 (1H, s).

Beispiel 29: R¹ = 4-Benzyloxyphenyl; isoliert als Feststoff, F = 200-204°C; teilweises NMR-Spektrum: 5,72(1 H, s); 7,02 (2 H, d); 7,18 (1H, m); 7,40 (7 H, m); 7,72 (1H, s); 8,48 (1H, d); 8,53 (1H, s).

Beispiel 30: R¹ = 4-(3-Pyridylmethoxy)phenyl; isoliert als Feststoff, F = 174-177⁰C; Teil-NMR-Spektmm: 5,62 (1 H, s); 6,93 (2H, d); 7,25 (2H, d); 7,43 (2H, d); 7,69 (2H, s); 8,50 (4H, m). ί

Beispiel 31: R¹ = 4-Phenoxyphenyl, isoliert als Feststoff, F = 142-144⁰C; Teil-NMR-Spektrum: 5,72 (1H, s); 7,07 (5H, s); 7,35 (3H, s); 7,55 (2 H, s); 7,78 (1 H, m); 8,57 (2H, m).

Beispiel 32: R' = 3-Phenoxyphenyl, isoliert als Feststoff, F = 130-132⁰C; Teil-NMR-Spektrum: 5,72 (1H, s); 7,07 (4H, m); 7,35 (6H, s); 7,82 (1 H, m); 8,55 (2H, m).

Beispiel 33: R¹ = 3-(3-Pyridylmethoxy)phenyl. Isoliert als Feststoff, F = 104-105⁰C; Teil-NMR-Spektrum: 5,70 (1H, s); 6,98 (1H, m); 7,18 (1H, m); 7,33 (4H, m); 7,71 (1 H, m); 7,88 (1H, m); 8,55 (3H, m); 8,82 (1H, m).

Beispiel 34: R¹ = 2-(4-Cyanbenzyloxy)phenyl; isoliert als Feststoff, F = 159-162⁰C; Teil-NMR-Spektrum: 6,15(1 H, s); 6,88(1 H, d); 7,09 (1H, t), 7,37 (2 H, m); 7,47 (2 H, d); 7,58 (2H, d); 7,77 (2 H, m); 8,55 (2H, m).

Beispiel 35: R' = 2-(3-Pyridylmethoxy)phenyl; Isoliert als Feststoff, F = 131-135°C; Teil-NMR-Spoktrur,i: 6,15 (1H, s); 6,92 (1H, d); 7,08 (1H, t); 7,30 (3H, m); 7,72 (3H, m); 8,60 (4H, m).

Beispiel 36: R¹ = 4-Benzytoxy-3-nitrophenyl; isoliert als Feststoff, F = 150-152⁰C; Toil-NMR-Spektrum: 5,70 (1H, s); 7,12 {1H, d); 7,38 (6H, s); 7,73 (2H, m); 8,04 (1H, d): 8,57 (2H, d).

Beispiel 37: R¹ = 3-(1-Naphthylmethoxy)phenyl; isoliert als Feststoff, F = 115-117⁰C; Toil-NMR-Spoktrum: 6,70 (1H, s); 6,52 (1 H, m); 7,03 (1 H, m); 7,18 (1H, d); 7,33 (3H, m); 7,47 (3H, m); 7,60 (1H, d); 7,81 (3H, m); 8,05 (1H, m); 8,55 (2H, m).

Beispiel 38: R¹ = 3-(2,5-Dimethoxybenzyloxy)phenyl, isoliert als Feststoff, F = 53-54"C; Teil-NMR-Spektrum: 5,72 (1H, s); 6,82 (2H, m);.7,00 (1H, m); 7,15 (2H, m); 7,31 (4H, m); 7,82 (1H, m); 8,57 (?H, m).

Beispiel 39: R¹ = 2-(4-Pyridylmethoxy)phenyl, Isoliert als Feststoff, F => 115-117⁰C; Teil-NMR-Spektrum: 6,14(1 H, s); 6,87 (1H, d); 7,0 (1H, t); 7,12 (1H, m); 7,60 (7 H, m); 8,6 (2 H, m).

Beispiel 40: R¹ = 2-Chlor-1-naphthyl, isoliert als Feststoff, F = 188-19O⁰C; Teil-NMR-Spektrum: 6,73 (1H, s); 7,2 (1H, s); 7,46 (2H, m); 7,62 (1H, m); 7,75 (3H, m); 8,53 (2H, m); 9,02 (1H, d).

Beispiel 41: R* = 2-(2-Pyridylmethoxy)phenyl, Isoliert als Feststoff, F = 86-88⁰C;Teil-NMR-Spektrum:6,18(1H,s);6,92(1H,d); 7,05(1H, t); 7,18 (1H, t); 7,29 (2H, m); 7,45 (1H, d); 7,57 (1H, d); 7,76 (2H, dd); 8,55 (3H, m).

Beispiel 42: R¹ = 2-(4-Nitrobenzyloxy)phenyl, isoliert als Feststoff, F = 166-168⁰C; Teil-NMR-Spektrum: 6,14 {1H, s); 6,88 (1H, d); 7,11 (1H, t); 7,32 (2H, m); 7,50(2H, d); 7,76(2H, m); 8,16 (2H, m); 8,59 {2H, m).

Beispiel 43: R¹ = O-Benzyloxy-4-methoxyphenyl, Isoliert als Feststoff, F = 128-130°C;Teil-NMR-Spektr<.im:5,62(H,s);6,90(1H, d); 7,12 (2H, rn); 7,44 (6H, m); 7,68 (1H, m); 8,55 (2H, m).

Beispiel 44: R¹ = 3-(3-Cyanbenzyloxy)-4-methoxyphenyl, isoliert als Feststoff, F = 148-149⁰C; Teil-NMR-Spektrum: 5,63 (1H, s); 6,92 (1H, d); 7,13 (2H, m); 7,32 (1H, m); 7,45 (1 H, m); 7,68 (1 H, m); 7,68 (2H, m); 7,80 (1H, s); 8,55 (2H, m).

Beispiel 45: R¹ = 4-Benzyloxy-3-cyanphenyl, isoliert als Feststoff, F = 164-165⁰C; Teil-NMR-Spektrum: 7,41 (7H, m); 7,78 (3H, m); 8,48(1 H, dd); 8,55(1 H, d).

Die neuen, als Ausgangsprodukte verwendeten Aldehyde der Formel R'-CHO wurden im wesentlichen nach dem gleichen Verfahren hergestellt, wobei von dem entsprechenden Hydroxybenzaldohyd und dem entsprechenden Benzylbromid oder (Brommethyl)pyridin ausgegangen wurde. Diese Ausgangsstoffe wurden zusammen in Gegenwart eines Überschusses an wasserfreiem Kaliumcarbonat in Methylethylketon 2 bis 18 Stunden am Rückfluß erwärmt, bis die Umsetzung im wesentlichen vollständig war, wie durch die Analyse mittels Dünnschichtchromatographie (TLC) beurteilt wurde. Anschließend wurde das Produkt durch Aufkonzentrieren des überstehenden Reaktionsgemisches und Reinigung durch Blitzchromatographie dieses Materials unter Verwendung von Hexan/Essigsäureethylester (bis zu 30 Vol.-%) als Elutionsmittel isoliert. Die so hergestellten Benzaldehyde der Formel R'-CHO wurden sobald als möglich verwendet. Sie wiesen die folgenden Eigenschaften auf:

(1) 3-(4-Cyanbenzyloxy)benzaldehyd, F = 96-97⁰C; Teil-NMR-Spektrum: 5,18(2H,s); 7,24 (1H, m); 7,50(5H,m); 7,68(2H, d); 9,98 (1H, s).

(2) 4-(4-Cyanbenzyloxy)benzaldehyd, F = 105-106⁰C; teilweises NMR-Spektrum: 5,23 (2H,s); 7,06(2H, d); 7,54 (2H, d); 7,69 (2 H, d); 7,86 (2 H, d); 9,90(1 H, s).

(3) 2-Benzyloxy-benzaldehyd,F = 42-44⁰C;Teil-NMR-Spektrum:5,20(2H,s);7,03(2H,s);7,44(6H,m);7,86(1 H,rn); 10,58(1 H, s).

(4) 4-(3-Pyridylmethoxy)benzaldehyd, F = 75-77⁰C; Teil-NMR-Spektrum: 5,16 (2H, s); 7,02 (2H, m); 7,30 (1H, m); 7,76(3H, m); 8,63 (2H,m); 9,95(1 H, s).

(5) 3-(3-Pyridylmothoxy)benzaldehyd, F = 48-5O⁰C; Teil-NMR-Spektrum: 5,09 (2H,s); 7,47 (5H, m); 7,70 (1 H, m); 8,47 (2H, m); 9,90(1 H, s).

(6) 2-(4-Cyanbenzyloxy)benzaldehyd,F = 102-103°C;Teil-NMR-Spektrum:5,28(2H,s);7,01 (2H,m);7,55(3H,m);7,70(2H,m); 7,88 (1H, m); 10,55(1 H, s).

(7) 2-(3-Pyridylmethoxy)benzaldehyd, F = 58-59⁰C.

(8) 4-Ben2yloxy-3-nitro-benzaldehyd, F = 86-88⁰C; Teil-NMR-Spektrum: 5,34 (2H, s); 7,24 (2H, m); 7,42 (4H, m); 8,03 (1H, dd); 8,37 (1 H, d); 9,93(1 H, s).

(9) 3-(1-Naphthylmethoxy)benzaldehyd, F = 63-64⁰C; Teil-NMR-Spektrum; 5,55 (2i-i, s); 7,27 (1 H, m); 7,52 (7H, m); 7,87 (2H, m); 8,03(1 H, m); 9,98(1 H, s).

(10) 3-(2,5-Dimethoxy)benzaldehyd, hergestellt als Öl, Teil-NMR-Spektrum: 5,28 (2 H, s); 6,83 (2 H, d); 7,05 (1H, m); 7,26 (1H, m); 7,45 (3H,m); 9,97(1 H, s).

(11) 2-(4-Pyridylmethoxy)benzaldehyd, F = 137-14O⁰C; Teil-NMR-Spektrum: 5,33 (2H, s); 7,20 (2 H, m); 7,52 (2 H, d); 7,71 (2H, m); 8,58 (2H,d); 10,48(1 H,s).

(12) 2-(2-Pyridylmethoxy)benzaldehyd, F = 67-68⁰C; Teil-NMR-Spektrum: 5,32 (2H,s); 7,06(2H,m); 7,25 (1H, m); 7,53(2H, m); 7,75 (1H, m); 7,84 (.1H, dd); 8,61 (1H, d); 10,62 (1H, s).

(13) 2-(4-Nitrobenzyloxy)benzaldehyd, F = 110-111⁰C; Teil-NMR-Spektrum: 5,31 (2H, s); 7,0 (1H, d); 7,1 (1H, t); 7,59 (3H, m); 7,88 (1H, dd); 8,28 (2H, m); 10,36 (1H, s).

(14) S-Benzyloxy^-methoxy-benzaldehyd, hergestellt als Öl; Teil-NMR-Spektrum: 5,19 (2H, s); 6,99 (1H, m); 7,38 (7H, m); 9,82

(15) 3-(3-CyanbenzyloxyM-mothoxy-benzaldehyd,F=113-114°C;Teil-NMR-Spektrurn:6,20(2H, -.); 7,02(1 H, d); 7,42(1 H, d); 7,49 (2H, m); 7,65 (2H, m); 7,80 (1H, m); 9,83 (1H, s).

(16) 4-Benzyloxy-3-cyan-benzaldohyd, F = 117-118⁰C; Tell-NMR-Spektrum: 5,32 (2H, β); 7,14 (1H, d); 7,42 (5H, m); 8,03 (1H, dd); 8,11(1 H, d); 9,88(1 H,s).

Beispiele 46 und 47

Unter Anwendung eines analogen Herstellung jverf ahrens, wie es Im Beispiel 1 beschrieben worden Ist, jedoch ausgehend von 4(Z)-6-|(4S,5R)-2,2-Dlmethyl-4-(3-pyrldyl)-1,3-dioxan-5-yl)-hexoncarbon8aureund2-Methyl-2-(2-nitro-4-mothylphenoxy)· propanal bzw. 2-(4-Methoxyph9noxy)-2-methylpropanal, wurden hergestellt:

Beispiel 46: 4(Z)-6-((2S,4S,5R)-2-(1-Methyl-1-(2-nltro-4-methylphenoxy)ethyll-4-(3-pyridyl)-1,3-dioxan-5-yl|-hexoncarbonsäure als Feststoff mit 25% Ausbeute, [alphajj⁶ = -117,6⁰C (EtOH, c = 0,635); NMR: 1,45 (6 H, s); 1,5-1,75 (2 H, m); 2,2-2,4 (8 H, m); 3,9-4,2 (2H, m)4,8 (1H, s); 5,05-5,5 (3H, m); 7,15-7,6 (5H, m); 8,4-8,55 (2H, m); und

Beispiel 47: 4(Z)-6-[(2S,4S,5T)-2-[1-(4-Methoxyphenoxy)-1-methylethyl]-4-(3-pyridyl)-1,3-dioxan-5-yl)-hoxencarbonsäureals

Feststoff mit 28% Ausbeute, (alpha)ä⁶ = - 122,9⁰C (EtOH, c = 0,59); NMR: 1,35 (3H,s); 1,4(3 H,s);1,65-1,8(2H,m);2,2-2,6(5H, m); 3,75 (3 H, s); 3,9-4,2 (2 H, m); 4,75 (1H, s); 5,05-5,5 (3 H, m); 6,75-7,7 (6H, m); 8,5-8,6 (2 H, m).

Das als Ausgangsstoff verwendete, optisch aktive 2,2-Dlmethyl-1,3-dioxan-hexencarbonsäure-Dorlvat wurde wie folgt hergestellt:

(i) 23,9ml einer 1.53M Lösung von Butyllithlum in Hexan wurden zu einer auf -78⁰C gekühlten Lösung von 4,68g 4S-(-)-lsopropyl-2-oxazolidlnon in 75 ml trockenem THF unter Argon gegeben. Das Gemisch wurde langsam auf -5O⁰C erwärmt und dann 30 Minuten gerührt. Anschließend wurde das Gemisch wieder auf -78⁰C abgekühlt und eine Lösung von 4,3f g 4-Pentenoylchlorid in 10ml trockenem THF tropfenweise zugegeben. Nach beendeter Zugabe wurde das Gemisch noch 30 Minuten bei -78⁰C gerührt und dann langsam auf -20⁰C erwärmt. Dazu wurden dann 20ml einer gesättigten Ammoniumchloridlösung gegeben und das Gemisch 3x mit je 100ml Essigsäureethylestor extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und aufkonzentriert. Der Rückstand wurde durch Blitzchromatographie gereinigt, wobei als Elutionsmittel ein Gemisch aus Essigsäureethylester:Hexan wie 20:80 (Volumenteile)

verwendet wurde. Dadurch wurden 6,34g (4S)-4-lsopropyl-3-(4-pentenoyl)-oxazolidinon-2 (A) als Öl erhalten.

NMR: 0,85-0,95 (6H, m); 2,3-2,5 (3H, m); 2,9-3,2 (2H, m); 4,15-4,5 (3H, m); 4,95-5,15 (2H, m); 5,75-6,0 (1H, m).

(ii) 32,7 ml einer 1M Lösung von Dibutylbor-triflat in Dichlormethan wurden zu einer Lösung von 6,28g A in 110ml trockenem Di :hlormethan bei -5⁰C unter Argon gegeben; anschließend wurden noch 6,25 ml Diisopropylethylamln zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 30 Minuten bei 5⁰C gerührt und dann auf -78⁰C abgekühlt. Dazu wurden 3,1 ml 3-Pyridincarboxaldehyd tropfenweise zugegeben. Das Gemisch wurde noch 30 Minuten bei -78⁰C gerührt und dann innerhalb von 30 Minuten langsam auf -5O⁰C erwärmt. Das zum Kühlen verwendete Bad wurde entfernt und das Reaktionsgemisch 2 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Danach wurde das Gemi sch auf 5⁰C abgekühlt und 11,5ml einer 30%igen wäßrigen Wasserstoffperoxidlösung zugegeben. Dieses Gemisch wurde anschließend 30 Minuten gerührt und dann in 50ml Wasser gegossen. Dieses so hergestellte Gemisch wurde 3x mit je 100ml Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Blitzchromatographie gereinigt, wobei als Elutionsmittel ein Gemisch von Essigsäureethylester:Hexan wie 1:1 (langsam ansteigend auf 100% Essigsäureethylester) verwendet wurde. Es wurde (4S)-(3-|(2S)-2-l(1S-1-Hydroxy-1-(3-pyridyl)methyl]-pent-4-enoyl) 4-isopropyloxazolidinon-2(B)als Fest off erhalten, F = 112⁰C-HS⁰C (nach Umkristallisieren aus Toluen). [alpha)" = +136,0 (EtOH, c = 0,311).

NMR: 0,85 (6H, dd, J = 7Hz); 2,15-2,7 (4 H, m); 4,0-4,2 (2H, m); 4,3-4,55 (2H, m); 4,95-5,1 (3H, m); 5,65-5,9 (1 H, m); 7,25-7,35 (1H, m); 7,75-7,85 (1 H, m); 8,5-8,65 (2H, m).

(iii) Eine 30gew.-%ige Lösung von Natriummethoxid in Methanol (3,65ml) wurde zu einer Lösung von 5,76g B in 40ml Methanol bei 5°C gegeben. Das Gemisch wurde 15 Minuten gerührt, danach wurden 10ml einer gesättigten Ammoniumchloridlösung und 50ml Ether zugegeben. Zu diesem Gemisch wurde so viel Wasser zugegeben, daß alle ausgefallenen anorganischen Stoffe gelöst wurden, daran anschließend wurde es 3x mit je 50rnl Ether extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Blitzchromatographie gereinigt, wobei als Elutionsmittel Essigsäureethylester verwendet wurde. Es wurden 3,245g (2S)-2-[(1 S)-1 -Hydroxy-1-(3pyridyl)methyl]pent-4-encarbonsäure-methylester (C) als Öl erhalten.

NMR: 2,3-2,6 (2H, m); 2,8-2,9 (1H, m); 3,6 (3H, s); 4,95-5,1 (3H, m); 5,65-5,85 (1H, m); 7,25-7,35 (1H, m); 7,7-7,75 (1 H, m); 8,45-8,6 (2 H, m).

(iv) Eine Lösung von 3,88g C in 10ml THF wurde unter Kühlen tropfenweise zu einer Suspension von 767mg Lithiumaluminiumhydrid in 50ml THF mit einer solchen Geschwindigkeit zugegeben, daß die Temperatur unterhalb 10°C gehalten wurde. Nach vollständiger Zugabe wurde das Gemisch 4 Stunden bei 5⁰C gerührt. Dann wurden 20ml Essigsäureethylester und anschließend 10ml gesättigte Ammoniumchloridlösung und 10ml Wasser zugegeben. Das Gemisch wurde mit 3x 50ml Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Blitzchromatographie gereinigt, wobei als Elutionsmittel Essigsäureethylester und ein Zusatz von Methanol, der auf 1:9 Volumenteile gesteigert wurde, verwendet wurde. Es wurden 2,69g (1S, 2R)-2-Allyl-1-(3-

pyridyl)-1,3-propandiol (D) als Öl erhalten.

NMR: 1,65-1,8 (1H, m); 1,95-2,15 (2H, m); 3,15-3,45 (2H, m); 4,4-4,5(1 H, m); 4,75-5,0 (3H, m); 5,25 (1H, d, J = 7Hz); 5,6-5,85 (1H, m); 7,3-7,4 (1H, m); 7,65-7,7 (1H, m); 8,4-8,5 (2 H, m).

(v) 2,91 g p-Toluensulfonsäure-Monohydrat wurden zu einer Lösung von 2,68g D in 15ml 2,2-Dimethoxypropan gegeben und dieses Gemisch dann 18 Stunden gerührt. Dazu wurden 10ml Triethylamin gegeben und dieses Gemisch zwischen 50ml Ether und 20 ml Wasser verteilt. Die organische Schicht wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Blitzchromatographie gereinigt, wobei als Elutionsmittel ein Gemisch aus Essigsäureethylester und Hexan im Verhältnis 1:1 (Volumenteile) verwendet wurde. Es wurden 2,39g (4S,5R)-5-Allyl-2,2-dimethyl-4-(3-pyridyl)-1,3-dioxan (E) als Öl erhalten.

NMR:1,53(3H,s);1,55(3H,8);1,&-' 5(1 H,m); 1,9-2,0(1 H, m); 2,3-2,5(1 H, m); 3,85-4,2 (2 H, m); 4,9-5,0 (2 H, m); 5,27 (1H,d, J - 3Hz); 5,45-5,7 (1H, m); 7,25-7,35 (1H, m); 7,65-7,7 (1H, m); 8,5-8,8 (2H, m).

(vi) Durch eine Lösung von 530 mg der Allylverblndung E in 30 ml Methanol, die auf -78⁰C abgekühlt war, wurde so lange Ozon hindurchgeleitet, bis sich eine blaue Färbung entwickelte. Dieses Gemisch wurc'e mit Argon gespült und dann 1,6ml Methylsulfid zugegeben. Anschließend wurde das Gemisch 18 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt, danach im Vakuum aufkonzentriort und zwischen 50ml Ether und 20ml Wasser verteilt. Die organische Schicht wurdo über M ignesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Blitzchromatographie gereinigt, wobei als Elutionumittel ein Gemisch aus Methanol und Methylenchlorid im Verhältnis 0:95 Volumontoile verwendet wurde. Es wurde 2-{4S,5R)-2,2-Dimethyl-4-(3-pyridyl)-1,3-dioxan-5-yl|-acetaldehyd (F) als Öl erhalten.

NMR: 1,53 (3H, s); 1,55 (3H, s); 2,15-2,4 (2H, m); 2,85-2,95 (1H, m); 3,8-3,85 (1H, m); 4,25-4,35 (1H, m); 5,28 (1H, d, J = 3Hz); 7,25-7,7 (2H, m); 8,5-8,6 (2H, m); 9,6 (1H, s).

Anmerkung: Die optische Reinheit wurde mittels Ή-NMR-Spektrum als größer 99% durch Zugabe von (R)-(-)-2,2,2-Trifluor·¹-(9-anthryl)ethanol und Auswertung des Bereiches von 2,7-2,9 Delta bestimmt. In dioser Region lagen 4 Doubletts bei 2,77,2,71, 2,82 und 2,85(1 H, CH-CHO).

(vii) Der Acetaldehyd wurde dann zu 4(Z)-6-I(4S,5R)-2,2-Dimethyl-4-(3-pyridyl)-1 ,S-dioxan-ö-ylj-hexencarbonsäure umgesetzt.

Diese Verbindung hatte [alpha]§* = -113,3 (EtOH, C = 0,465) und ein NMR-Spektrum, das im wesentlichen mit dem des racemischen Stoffes, der in Beispiel 1 beschrieben worden ist, identisch war. Es wurde ein Verfahren angewendet, das analog zu dom im Beispiel 1, Teil (v) beschriebenen war.

Beispiel 48

409mg p-Toluensulfonsäure-Monohydrat wurden unter Rühren zu einer Lösung von 570mg 4(Z)-tV|2,2-üimethyl-4-(3-pyridyl)-1 ,S-dioxan-cis-S-yll-iiexencarbonsä ure und 568mg 2-(2-Cyan-4-methyl-phonoxy)-2-metiiylpropanal in 5ml Acetonitril gegeben und dieses Gemisch 18 Stunden bei 80°C gerührt. Dazu wurden 40ml Wasser und 4ml 2M Natronlauge gegeben und dieses Gemisch dann 2x mit je 20ml Ether gewaschen. Die wäßrige Phase wurde mit Essigsäure angesäuert und 3x mit je 25 ml Essigsäureethylester extrahiert. Die Extrakte wurden 2x mit je 15ml gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, übur Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der als Rückstand erhaltene Gummi wurde durch MPLC gereinigt, wobei ais Elutionsmittel ein Gemisch aus Essigsäureethylester:Hexan:Essigsäure im Verhältnis 70:30:1 (Volumenteile) verwendet wurde.

Es wurden 249mg 4(Z)-6-[(2,4,5-cis)-2-(1-(2-Cyan-4-methyl-phenoxy)-1-methylethyl)-4-(3-pyridyl)-1,3-dioxan-5-yl]-hexencarbonsäure-hemlhydrat als weißer Schaum erhalten.

NMR: 1,48 (3H, s); 1,50 (3H, s); 1,57 (1H, s); 1,72 (1H, m); 2,09 (0,75 H, s); 2,27 (4H, m); 2,30 (3H, s); 2,43 (1 H. m); 4,02 (1H, dm, J = 11 Hz); 4,19(1H,dd, J = 11,5Hz);4,98(1 H,s); 5,18(1 H, d, J = 2Hz); 5,25(1 H, m); 5,41(1 H,m); 5,77(1 H,b); 7,09(1 H,d, J = 9Hz); 7,28 (3 H, m); 7,57 (1H, dm, J = 8Hz); R,45 (1H, bs); 8,51 (1H, bd, J = 4Hz); Mikroanalyse für C₂₆H₃₀N₂O₆ · ViH₂O:

berechnet: C = 68,0% H = 6,7% N = 6,1%

gefunden: C = 68,0% H = 6,5% N = 6,0%

m/e: 451 (M + H)⁺.

Der als Ausgangsstoff benötigte Aldehyd wurde wie folgt hergestellt:

(i) 14,0g wasserfreies Kaliumcarbonat wurden unter Rühren zu einer Lösung von 19,0g 2-Brom-4-methylphenol und 27,7 g 2-Brom-2-methylpropionsäure-ethylester in 80ml 2-Butanon gegeben und dieses Gemisch 3 Stunden am Rückfluß gekocht, danach auf Zimmertemperatur abgekühlt und in 400ml Wasser gegossen. Das Gemisch wurde 1 x mit 300 ml, 2x mit je 150 ml Ether extrahiert und die vereinigten Extrakte mit 2x 100ml 1M Natronlauge, 2x 100ml Wasser und 1 χ 100ml gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, danach über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel durch Abdampfen entfernt. Das

zurückbleibende Öl wurde unter vermindertem Druck destilliert, wodurch 18,7g 2-(2-ßrom-4-methyl-phenoxy)-2-methylpropionsäureethylester (A) als Öl erhalten wurden. Kp = 116°C-118"C bei 0,5mm Hg.

NMR:1,28(3H,t,J = 7Hz);1,60(6H,s);2,26(3H,s);4,26(2H,q,J = 7Hz);6,78(1H,d,J = 8Hz);6,96(1H,dd,J = 8,1,5Hz);7,35 (iH,d,J = 1,5Hz);

m/e:318(M + NH₄)⁺.

(ii) 3,76g Kupfer-l-cyanid wurden unter Rühren zu einer Lösung von 10,54g A in 20ml Dimethylformamid gegeben und dann 4,5 Stunden bei einer Badtemperatur von 18O⁰C am Rückfluß gekocht. Nach dem Abkühlen wurde uer Rückstand unter Rühren ze einer Lösung von 14g Eisen-lll-chlorid in 3,5ml 12 M Salzsäure und 55 ml Wasser gegeben und noch 30 Minuten nachgerührt.

Diese Lösung wurde 1 x mit 100ml und 2x mit je 5DmI Dichlormethan extrahiert, die vereinigten Extrakte 3x mit je 50ml Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Danach wurden die Lösungsmittel im Vakuum abgedampft. Der Rückstand wurde durch MPLC gereinigt, wobei mit 10Vol.-% Essigsäureethylester in Hexan eluiert wurde. Es wurden 7,01 g 2-(2-Cyan-4-

methyl-phenoxy)-2-methyl-propionsäure-ethylester als farbloses Öl, das beim Stehenlassen bei 4°C langsam kristallisierte, erhalten, F = 54-56⁰C (B).

NMR: 1,24 (3H, t, J = 7Hz); 1,65 (6H, s); 2,91 (3H, s); 4,23 (2H,q, J = 7Hz); 6,74(1 H, d, J = 9Hz); 7,21 C H, m); 7,35(1 H, d,

m/u:265(M + NH₄)⁺.

(iii) Eine Lösung von 2,47g B in 40ml trockenem Toluen wurdu unter Argon und unter Rühren auf -70"'; abgekühlt und tropfenweise mit 7,3ml einer 1,5M Diisobutylaluminiumhydridlösung in Toluen versetzt. Es wurde weit 3re 30 Minuten bei -70⁰C gerührt und dann eine IOVol.-% Lösung von Methanol in Toluen (2 ml) zugegeben. Anschließend wurde das Gemisch auf Zimmertemperatur erwärmt. Diese Lösung wurde unter heftigem Rühren zu 50ml Eis/Wasser-Gemisch gogeben, 2 Stunden gerührt und danach über Kieselgur filtriert. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wäßrige Phase mit 2x je 75ml Ether extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden 2x mit je 40ml gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde mit MPLC gereinigt, wobei als Elutionsmittel 10Vol.-% Essigsäureethylester in Hexan vorwendet wurde. Es wurde ein Öl erhalten, das langsam kristallisierte. Durch Aufschlämmen mit Hexan und Filtrieren wurden 600mg 2-(2-Cyan-4-methyl-phenoxy)-2-methylpropanal erhalten, F = 60°C~64°C.

NMR: 1,50 (6H, s); 2,31 (3H, s); 6,74 (1H, d, J = 9Hz); 7,26 (1 H, m); 7,39 (1H, d, J = 2Hz); 9,83 (1H, s); m/e: 221 (M + NH₄I⁺.

Beispiel 49

Auf die gleiche Art und Weise, wie es im Beispiel Ί8 boschrieben worden ist, jedoch ausgohend von 2-(2-Cynn-5-methylphenoxy)-2-methylpropanal an Stelle des 2-(2-Cyan-4-methyl-phenoxy)-2-methylpropanal9 und Erwärmen dos Roaktionsgemisches 48 Stunden an Stelle von 18 Stunden, wurde 4(Z)-6-[(2,4,5-cls)-2-(1-(2-Cyan-5-methyl-phenoxy)-1 methylethyl)-4-(3-pyridyl)-1,3-dioxon-5-yl|-hoxencarbonsaure-hemihydrat (17%) als woißor Schaum erhalten.

NMR: 1,49 (3H, s); 1,52 {3H, s); 1,59 (1H, m); 1,73 (1H, m); 2,28 (4H, m); 2,36 (3H, s); 2,43 (1H, m); 4,03 (1H, dm, J = 11 Hz); 4,20 (1H, dd, J = 11 Hz); 4,97(1 H,s); 5,17(1 H,d = 2Hz); 6,23(1 H,m); 6,41(1 H, m); 6,92(1 H, dd, J = 7Hz); 7,02(1 H, s); 7,30(1 H,m); 7,36 (1H, d, J = 7Hz); 7,57 (1H, m); 8,49 (2 H, m). Mikroanalyse für C_: Hj₀N₂O₆ · VjH₂O:

berechnet: C = 68,0% H = 6,7% N = 6,1 %

gefunden. C = 68,1% H = 6,5% N = 5,9%

m/e: 451 (M + H)⁺.

Der für dhise Synthese benötigte Aldehyd wurde wie folgt hergestellt:

(i) Auf dia gleiche Art und Weise wie in Beispiel 48 (i), jedoch ausgehend von 2-Chlor-5-methyl-phonol nn Stelle des 2-Brom-4-methyl-phenols und 18stündigom Kochen am Rückfluß an Stolle des dreistündigen Kochens, wurde 2-(2-Chlor-5-methyl-

phenoxy)-2-methylpropionsäure-ethylester mit 72% Ausbeute als farbloses öl erhalten, Kp = 109⁰C-HO⁰C bei 0,5mm Hg.

NMR: 1,28 (3H, t, J = 7Hz); 1,60 (6H, s); 2,26 (3H, s); 4,26 (2H, q, J = 7Hz); 6,72 (2H, m); 7,21 (1H, d, J = 7 Hz); m/e: 274 (M + NH₄J⁺.

(ii) Auf ähnliche Art und Weise wie in Beispiel 48 (ii), jedoch ausgehend von 2-(2-Chlor-5-methyl-phenoxy)-2-methylpropionsäure-ethylester an Stelle des 2-(2-Brom-4-methyl-phenoxy)-2-methyl-proplonsäure-ethylesters und unter Verwendung von DMPU als Lösungsmittel an Stelle des Dimethylformamids und Erwärmen des Gemisches 18 Stunden auf 200°C wurde nach Abdampfen der Dichlormethan-Extrakto eine Flüssigkeit erhalten. Diase wurde in 200 ml Ether gelöst und die Lösung 3x mit je 50 ml Wasser gewaschen, um DMPU zu entfernen, dann über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft.

Der Rückstand wurde durch MPLC gereinigt, wobei als Elutionsmittel 10 Vol.-% Essigsäureethylester in Hexan verwendet wurde.

Es wurde 2-(2-Cyan-5-methyl-phenoxy)-2-methylproplonsäure-ethylester mit 38% Ausbeute als farbloses Öl erhalten.

NMR (25OMHz₁CDCI₃); 1,24(3H,t,J = 7Hz); 1,67(6H,s);2,33(3H,s);4,24(2H,q,J = 7Hz);6,60(1 H,s);6,84(1 H,dm,J = 8Hz);

7,44(1H,d,J = 8Hz); m/e: 265 (M + NH₄I⁺.

(iii) Auf die gleiche Art und Welse wie in Beispiel 48 (iii), jedoch ausgehend von 2-(2-Cyan-5-methyl-phenoxy)-2-methylproplonsöure-ethylester an Stelle des 2-(2-Cyan-4-methyl-phenoxy)-2-methylpropionsäure-ethylesters wurde 2-(2-Cyan-5-methyl-phenoxy)-2-methylpropanal mit 28% Ausbeute erhalten, kristalliner Feststoff, F = 57-59⁰C. NMR (250MHz, CDCI₃): 1,53 (6H, s); 2,34 (3H, s); 6,62 (1H, s); 6,91 (1H, d, J = 8Hz); 7,47 (1H, d, J = 8Hz); 9,34 (1H, s); m/e: 221 (M + NH₄I⁺.

Beispiel 50

Unter Anwendung eines ähnlichen Verfahrens, wie es im Beispiel 48 beschrieben worden ist, jedoch ausgehend von 2-(2-Cyan-4-methoxy-phenoxy)-2-methylpropanal an Stelle des 2-(2-Cyan-4-methyl-phenoxy)-2-methylpropanals wurde 4(Z)-6-|(2,4,5-cis)-2-(1-(2-Cyan-4-methoxyphenoxy)-1-methylethyl)-4-(3-pyridyl)-1,3-dioxan-5-yl]-hexencarbonsäure mit 10% Ausbeute, F = 130-14O⁰C, hergestellt.

NMR: 1,46(3H,s);1,48(3H,3); 1,58(1 H,m); 1,72(1 H,m); 2,26(4H,m);2,42(1 H,m);3,76(3H,m);4,03(1 H,dm,J = 11 Hz);4,20 (1H,dd,J = 11,1,5Hz);4,97(1H,s);5,17(1H,d,J = 2 Hz); 5,24 (1H, m); 5,40(1 H, m); 6,93(1 H, d, J = 2,5Hz); 7,02(1 H, dd,

J = 8,2,5); 7,12 (1H, d, J = 8Hz); 7,30 (1H, m); 7,57 (1H, m); 8,50 (2 H, m). Mikroanalyse für C₂₆H₃₀N₂O₈: berechnet: C = 66,9% H = 6,5% N = 6,0% gefunden: C = 66,5% H = 6,2% N = 5,8% m/e: 467 (M + H)⁺.

Der als Ausgangsstoff benötigte Aldehyd wurde wie folgt hergestellt:

(i) Unter Rühren wurde 2 M Natronlauge zu einer Lösung von 9,4g 2-Hydroxy-5-methoxy-benzaldehyd und 5,37 g Hydroxylaminhydrochlorid in 100ml Methanol gegeben, bis der pH-Wert 7 beträgt. Es wird weitere 20 Minuten gerührt, danach wird das Reaktionsgemisch in 600ml Wasser gegossen. Nachdem 2 Stunden auf 4⁰C gekühlt worden Ist, wird der sich dabei bildende Feststoff abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wodurch 9,84g 2-Hydroxy-5-methoxy-benzaldoxim (A) als weiße Kristalle, F = 119-12O⁰C, erhalten werden.

NMR: 3,77(3H,s); 6,70(1H,d,J = 2Hz); 6,90(2H,m); 7,47(1H,s); 8,19(1H,s); f;,39(1H,b); m/e: 168 (M+ H)⁺.

(ii) Eine Lösung von 9,84g A in 50ml Essigsäureanhydrid wurde 6 Stunden am Rückfluß gekocht. Das Gemisch wurde dann über Nacht bei Zimmertemperatur stehen gelassen und dann unter heftigem Rühren in 400ml eines Eis-Wasser-Gemisches gegossen. Nach 1 Stunde wurde der sich dabei bildende Feststoff abfiltriert. Unter Rühren wurden zu der Lösung dieses Feststoffes in 150ml Methanol 150ml 2M Natronlauge gegeben. Es wurde eine weitere Stunde gerührt. Die dadurch erhaltene klare Lösung wurde mit 50ml Ether gewaschen, mit 2M Salzsäure bis auf einen pH-Wert von 4 angesäuert und dann 3x mit jo 50ml Essigsäureethylester extrahiert.

Die vereinigten Extrakte wurden mit 20ml Wasser gewaschen, anschließend mit 20ml gesättigter Kochsalzlösung, über Magnesiumsulfat getrocknet jnd das Lösungsmittel durch Verdampfen entfernt. Es wurden 7,83g 2-Cyan-4-methoxyphenol als weißer Feststoff, F = 128-138°C, erhalten (B)

NMR (250MHz, CDCI₃/DMSOd₆): 3,6ö (3H, s); 6,86 (3H, m); m/e:167(M + NH₄)⁺.

(iii) 1,38g wasserfreies Kaliumcarbonat wurden unter Rühren zu einer Lösung von 745 mg B und 755mg 2-Brom-2-methylpropanol in 20ml Tetrahydrofuran gegeben. Das Gemisch wurde 1 Stunde am Rückfluß gekocht und dann über Nacht bei Zimmertemperatur stehen gelassen. Dazu wurden dann 20m! Wasser gegeben und das Gemisch 2 χ mit je 10 ml Ether extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden 2x mit je 20ml Wasser gewaschen, danach mit 10ml gesättigter Kochsalzlösung und über

-22- 288 8Γ.5

Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abgedampft, das zurückbleibende öl durch Mitteldruck-Chromatographie (MPLC) gereinigt, wobei mit 20Vol.-% Esslgsäureethyloster In Hoxan eluiert wurde. Ec wurden 677 mg 2-(2-Cyan-4-methoxy-phenoxy)-2-methylpropanal als farbloses öl ei halten

NMR: 1,47 (6H, s); 3,80 (3H, s); 6,83 (1H, d, J = 9Hz); 7,03 (2H, m); 9,86(1H, s). m/e: 237 (M+ NH₄I⁺.

Beispiel 51

Es wurde eine analoge Arbeitsvorschrift verwendet, wie sie Im Beispiel 12 beschrieben worden ist, jedoch wurde von 4(Z)-[(2,4,5-clsl^-phenyldifluormeth/M-ß-pyrldyU-I.S-dloxan-S-yll-hexpncarbonsäure-methylester ausgegangen. Durch Verdampfen cloi

Lösungsmittel der Extrakte des angesäuerten Reaktionsgemisches wurde ein fahlgelbes Öl erhalten, das beim Aufschlämmen mit Hexan fest wurde. Durch Umkristallisieren aus Essigsäureethylei ter/Hexan wurde 4(Z)-6I(2,4,6-cis)-2-phenyldifluormethyl-4-(3-pyridyl)-1,3-dioxan-5-yll-hexencarbonsäuro mit 58% Auebeute, h = 146-148⁰C, erhalten.

NMR: 1,34(1H,m);1,64(1H,m);1,99(3H,m);2,23(2H,m);3,96(1H,bd,J-=11Hz);4,13(1H,bd,J = 11Hz)-5,09(3H,m);5,35

(1H, m); 7,13 (1H, m); 7,46(3H, m); 7,60(3H, m); 8,51 (2H, m)

Mikroanalyse für Cj;H₂3NFj0.»: berechnet: C = 65,5% H = 5,7% N = 3,5% gefunden: C = 65,4% H = 5,8% N = 3,5% m/e: 404 (M + H)⁺.

Der als Ausgangsstoff benötigte Ester w !rde wie folgt hergestellt:

(i) Unter Rühren wird zu o'ner Lösung von 1,0g (alpha, alpha)-Difluorphenylesslgsäure-ethylester (hergestellt nach Mlddleton und Bingham, J. Org. Cher ι. (1980), 45,2883) in 15 ml trockenem Toluen unter Argon und bei -7O⁰C tropfenweise innerhalb von 15 Minuten 3,5ml einer 1,5 M Lösung von Diisobutylaluminiumhydrid in Toluen zugegeben. Es wird eine weitere Stunde bei -7O⁰C gerührt, danach wird 1 ml Methanol zugesetzt. Anschließend wird die Lösung auf Zimmertemperatur erwärmt und unter heftigem Rühren zur Eis-Wasser-Mischung gegeben. Es wurde weitere 2 Stunden gerührt, das Gemisch über Kieseiguhr filtriert und die Phasen getrennt. Die wäßrige Phase wurde 3mal mit je 25ml Essigsäureethyiester extrahiert und die vereinigten organischen Phasen 2x mit je 20ml gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, denn über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft, wodurch ein Öl erhalten wurde. Durch MPLC unter Verwendung von 20 Vol.-% Essigsäureethyiester in Hexan als

Elutionsmittel wurden 760 mg eines farblosen Öls (A) erhalten, was durch NMR als ein Gomisch von (alpha, alpha)-Difluorphenylacetaldehyd und dem entsprechenden Hydrat bzw. Hemlacetal davon identifiziert wurde.

(ii) Auf ähnliche Art und Weise, wie es im Beispiel 12 (iv) berchrieben worden ist, jedoch unter Verwendung des Aldehydgemisches A an Stelle des Hexafluoraceton-Sesquihydrates und Vei wendung von 60Vol.-% Essigsäureethyiester in Hexan als Elutionsmittel bei der chromatographischen Reinigung, wurde 4(Z)-6-[(2,4,5-cis)-2-(Phenyldifluormethyl)-4-(3-pyridyl)-1,3-dioxan-5-yl]-hexencarbonsäure-methylester mit 31 % Ausbeute erhalten.

Wachsartiger Feststoff.

NMR: 1,30 (1H, m); 1,54 (1 H, m); 1,98 (3H, m); 2,20 (2H, m); 3,67 (3H, s); 3,97 (1H, dm, J = 11 Hz); 4,14 (1H, d, J = 11' 't); 5,08

(3H, m); F 11 (1 H,m); 7,33(1 H, m); 7,47 (3H, m); 7,61 (3H, m); 8,49 (1H, d, J = 1 Hz); 8,54 (1 H,dd, J = 4,1 Hz), m/e: 418 (M + h. .

Beispiel 52

Unter Verwendung eines ähnlichen Verfahrens, wie es im Beispiel 1 beschrieben worden ist, jedoch unter Verwendung von 2-Methyl-2-(2-methylsulfonylphenoxy)propanal als Aldehyd, wurde 4(Z)-6-[(2,4,5-cis)-2-(1-Methyl-1-(4-methylsulfonylphenoxylethylM-IS-pyridyD-i^-dioxan-S-ylJ-hexencarbonsäure als öl mit 29% Ausbeute erhalten.

NMR: 1,6(6H, s); 1,7-2,6 (7H, m); 3,2 (3K, s); 4,0-4,25 (2H, m); 5,1 (1H, 3); 5,2-5,5 (3H, m); 7,1-8,0 (6H, m); 8,5-8,6 (?H, m).

Der als Ausgangsstoff benötigte Aldehyd wurde ausgehend von 2-(Methylthio)phenol auf ähnliche Art und Weise hergeste"t, wie es für 2-Methyl-2-(4-methy!sulfonylphenoxy)propanal in Beispiel 16 beschrieben worden ist. 2-Methyl-2-(2-methylsulfonylphenoxy)-propanal wurde in 51 % Ausbeute als Feststoff (aus dem Carboxylat) erhalten.

NMP: 1,55 (6H, s); 6,85-7,55 (3H, m); 8,0-8,5 (1H, m); 9,85 (1H, s).

Dabei v/u rde η die folgenden Zwischenprodukte isoliert:

(a) 2-Methyl-2-(2-(methylthio)phenoxy)propionsäure-ethylester: Öl (38% Ausbeute bezogen auf das eingesetzte Phenol). NMR: 1,25 (3H, t, J = 7Hz); 1,6(6H,s); 2,4(3H,s); 4,25 (2H,q, J = 7Hz); 6,7-7,2 (4H,m) und

(b) 2-Methyl-2-(2-methylsulfonylphenoxy)propionsäure-ethylester: Ö! (89% Ausbeute, berechnet auf eingesetztes [a]). NMR: 1,25 (3H, t, J = 7Hz); 1,7 (6H, s); 3,25 (3H, s); 4,3 (2H, q, J = 7Hz); 6,9-7,55 (3H, m); 7,95-8,05 (1 H, m).

Beispiele 53 und 54

Unter Verwendung einer ähnlichen Arbeitsvorschrift, wie sie im Beispiel 1 beschrieben worden ist, jedoch unter Verwendung von 2-Methyl-2-(2-methylthiophenoxy)propanal bzw. 2-Methyl-2-(4-methylthiophenoxy)propanal, wurden erhalten:

Beispiel 53

4(Z)-6-[(2,4,5-cis)-2-(1-Methyl-1-(2-methylthiophenoxy)ethyl)-4-(3-pyridyl)-1,3-dioxan-5-yll-hexencarbonsäure als Feststoff mit 45% Ausbeute.

NMR: 1,45 (3H, s); 1,5 (3H, s); 1,55 (2 H, mi; 2,2-2,5 (8H, m); 4,0-4,25 (2H, m); E,0 (I H, s); 5,1-5,5 (3H, m); 7,0-7,7 (6H, m); 8,5-8,8 (2 H, m); und

Beispiel 54

4(Z)-6-[(2,4,5cis)-2-(1-Methyl-i-(4-methylthiophenoxy)ethyl)-4-(3-pyridyl)-1,3-dioxan-5-y!)-hexencarbonsäure als Feststoff mit 26% Ausbeute.

NMR: 1,35(3H,s);1,4(3H,s);1,e-1,8(2H,m);2,2-2,5(8H,m);3,95-4,25(2H,m);4,75(1H,s);5,1-5,5(3H,m);6,9-7,75(6H,m); 8,5-8,6 (2 H, m).

Die als Ausgangsstoffe verwendeten Aldehyde wurden auf die gleiche Art und Welse hergestellt, wie es für 2-Methyl-2-(4-methylsulfonylphenoxyjpropanal Im Beisp!«! !3 beschrieben worden war:

(a) 2-Methyl-2-(2-methylthlophenoxy)propanal, Isoliert als Öl durch Reduktion von 2-Methyl-2-(2-methylthlophenoxylproplonsäuro-ethylester In 53% Ausbeute.

NMR: 1,45(6H, s); 2.4 (3H, f.); 6,7-7,2 (4H, m); 9,9 (1H, s) und

(b) 2-M<Jthyl-2-(4-methylthiophenoxy)propanal, Isoliert als öl

NMR: 1,4 (6H, s); 2,45 (3H, s); 6,75-7,25 (4H, m); 9,85 (1H, s).

Beispiel 55 Unter Anwendung einer analogen Arbeitsvorschrift wie der, die Im Beispiel 1 beschrieben worden Ist, jedoch unter Verwendung

von 2-Thlophenoxy-benzaldehyd als Aldehyd wurde 4(Z)-e-[(2,4,6-cls)-4-(3-pyrldyl)-2-(2-thlophenoxyphenoxy)-1 ,S-dloxan-S-yll-

hexencärbonsäuro als Feststoff mit 26% Ausbeute hergestellt.

NMR: 1,7-1,9 (2H, m); 2,2-2,5 (5H, m); 4,1-4,3 (2H, m); 5,2-5,5 (3H, m); 6,16 (1H, m); 7,1-7,9 (11H, m); 8.45-8,6 (2H, m). Der 2-Thiophenoxy-benzaldehyd wurde auf bekannte Art und Weise aus 2-Fluorbenzaldehyd und Thlophenol hergestellt. Beispiele 56 und 57 Unter Anwendung eines analogen Verfahrens, wie es im Beispiel 1 beschrieben worden ist, jedoch ausgehend von 2-Mothyl-2-(2-

nitro-4-methoxyphenoxy)propanal bzw. 2-ΜβΐΓΐνΙ·2-(2·ιηθΙΙινΙ-β-ηΙΐΓορηβηοχγ)ρΓθρ8η8ΐ wurden hergestellt:

Beispiel 56

4(Z)-6-[(2,4,5-cis)-2-(1-methyl)-1-(2-nitro-4-methoxyphenoxy)ethyl)-4-(3-pyridyl)-1,3-dioxan-5-yl]-hexencarbonsäureals Feststoff mit 10% Ausbeute.

NMR: 1,35(6H, s); 1,45-1,7 (2H, m); 2,1-2,4 (5H, m); 3,75 (3H, s); 3,85-4,1 (2H, m); 4,75 (1H, s); 5,0-5,4 (3H, m); 6,9-7,55 (5H, m); 8,4-8,5 (2 H, m); und

Beispiel 57

4(Z)-6-[(2,4,5-cis)-2-(1 -MethyO-1 •(2-methyl-6-nitrophenoxy)ethyl)-4-(3-pyridyl)-1,3-dioxan-5-ylj-hexencarbonsäure als Feststoffmit 7% Ausbeute.

NMR: 1,25 (3H, s); 1,3 (3H, s); 1,45-1,65 (2H, m); 2.05-2,4 (8H, m); 3,8-4,05 (2H, m); 4,7 (1H, s); 5,0-5,5 (3H, m); 6,95-7,5 (5H,

m); 8,35-8,5 (2 H, m).

Die als Ausgangsstoffe verwendeten Aldehyde wurden auf analogoArt und Weise hergestellt, wie es im Beispiel 16 für 2-Mothyl-2-(4-methylsulfonylphenoxy)propanal beschrieben worden ist:

(a) 2-Methyl-2-(2-nitro-4-methoxyphenoxy)propanal, isoliert als orangefarbenes Öl mit 41 % Ausbeute durch Reduktion von 2-Methyl-2-(2-nitro-4-methoxyphenoxy)propionsäureethylester;

NMR: 1,45 (6H, s); 3,8 (3 H, s); 6,9-7,3 (3 H, m); 9,85 (1H, s); der letzlere Ester ebenfalls als Öl mit 8% Ausbeute durch Alkylierung

von 4-Methoxy-2-nitrophenol hergestellt,

NMR: 1,3 (3H,t, J = 7Hz); 1,6 (6H,s); 4,25 (2H,q, J = 7Hz); 7,0-7,3 (3H,m).

(b) 2-Methyl-2-(2-methyl-6-nitrophenoxy)propanal, isoliert als gelbes öl in 65% Ausbeute,

NMR: 1,35 (6H, s); 2,3 (3H, s); 7,1-7,6 (3H, m); 9,85 (IH, s); durch Reduktion von 2-Methyl-2-(2-methyl·ß-

nitrophenoxylpropionsäure-ethylfister, der selbst als Öl erhalten wurde.

NMR: 1,35 (3H,t, J = 7Hz), 1,5(6H,s); 2,3 (3H.S); 4,25 (2H,q, J = 7Hz); 7,05-7,55 (3H, m),

wobei 2-Methyl-6-nitrophenol alkyliert wurde. Ausbeute 8%.

Beispiel 58 Unter Anwendung einer ähnlichen Arbeitsvorschrif t, wie sie im Beispiel 1 beschrieben worden ist, jedoch unter Verwendung von

2-Benzoylbenzaldehyd als Aldehyd wurde 4(Z)-6-((2,4,5-cis)-2-(2-Benzoylphenyl)-4-(3-pyridyl)-1,3-dioxan-5-yljhexencarbonsäure als Feststoff mit 64% Anbeute hergestellt.

NMR: 1,15-1,45(2Η^);1,85-2,25(5Η^);3,6-3,9(2Η^);4,7-5,3(3Η^); 5,55(1 H, m); 6,8-7,65(11 H.m); 8,05-8,2 (2H,m). Der 2-Benzoylbenzaldehyd wurde als Feststoff mit 82% Ausbeute (NMR: 7,4-8,1 [9 H, m); 10,05 [1H, s)) durch Oxidation von

2-(alpha-Hydroxybenzyl)benzylalkohol, dar selbst als Feststoff mit 26% Ausbeute erhalten worden war, NMR: 2,95 (1H, br, s);4,45-4,65 (2H, m); 6,05 (1 H, s); 7,2-7,4 (9H, m), mit Oxalylchlorid/Dimethylsulfoxid hergestellt. Der Alkohol wurde durch

Reduktion von 2-Benzoylbenzoesäuro mittels Lithiumaluminiumhydrid hergestellt.

Beispiele 59-60

Unter Anwendung eines analogen Verfahrens wie dem. das im Beispiel 23 beschrieben worden ist, jedoch ausgehend von dem

entsprechenden Benzaldehyd der Formel R'-CHO, wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:

Beispiel 59

4(Z)-6-((2,4,5-cis)-2-(1-Methyl-1-(phenylthio)ethyl)-4-(3-pyridyl)-1,3-dioxan-5-yl]-hexencarbonsäuro als farbloser Feststoff,F= 118-120⁰C.

NMR: 1,32(6H,s);1,65(2H,m); 2,31 (5H,m); 3,90(1 H, d); 4,18(1 H, d); 4,55(1 H, s); 5,22(1 H,m); 5,40(1 H.m); 5.70(1 H.m); 7.28

(4H, m); 7,53 (2H, m); 7,62 (1H, d); 8,50(2H, m); m/e:428(M + H)⁺

Ausbeute 63% bei Verwendung von 2-Methyl-2-(phenylthio)propanal als Ausgangsstoff, und

Beispiel 60

4(Z)-6-[(2,4,6-cls)-2 (1-MethyM-(4-fluorphenylthlo)ethyl)-4-(3-pyrldyl) i^-dloxan-B-yll-hexencarboneäure als farbloser

Feststoff, F = 109-111'C; NMR: 1,33 (BH, s); 1,64 (2H, m); 2,34 (5H, m); 3,90 (1H, m); 4,1 J', IH, m); 4,68(1H, s); 6,02 (1H, d); 5,31 (2H, m); 6,94 (2H, m);

7,35 (1H, m); 7,55 (3H, m); 8,52 (2H, m); m/e: 444 (M - H)⁺.

in 61 % Ausbeute, wobei von 2-Methyl-2-(4-fluorphenylthlo)propanal ausgegangen wurde.

Der als Ausgangsverbindung verwendete Aldehyd wurde unter Anwendung einer ähnlichen Arbeltswelse wie dor, die in Teil (vii) des Beispiel 1 beschrieben worden ist, hergestellt und wlos die folgenden Eigenschaften auf:

(a) 2-Methyl-2-(phen< lthio)propanal, hergestellt mit 40% Ausbeute als Öl;

NMR: 1,25 (6H, s); 7,25 (5H, m); 9,28 (1H, s); m/e: 194 (M + NH₄)⁺; wobei von Phenylthiol und 1,1-Dichlor-2-hydroxy-2-methylpropan ausgegangen worden Ist, und

(b) 2-Methyl-2-(4-fluorphenylthio)propanal, hergestellt mit 14% Ausbeute als öl; NMR: 1,31 (8H, s); 6,99 (2H, m); 7,36 (2H, m); 9,28 (1H, s);

m/e "216(M+ NH₄J⁺,

wobei von 4-Fluorphenylthiol und 1,1-Dichlor-2-hydroxy-2-methyl-propan ausgegangen worden ist.

Beispiel 61

Die durch Säure katalysierten Aldehyd-Keton-Austauschreaktionen, die in irgendeinem Teil der Beispiele 23 bis 60 beschrieben worden sind, können auch unter Verwendung von 4(Z)-6-[2,2-Diethyl-4-(3-pyridyl)-1,3-dioxan-cis-5-yl|-hexencarbonsäure (beschrieben im Beispiel 14) an Stelle von dem 2,2-Dimethylderivat (Verbindung (A), die im Teil [v] von Beispiel 1 beschrieben worden ist) durchgeführt werden. Im allgemeinen können im wesentlichen ähnliche Ausbeuten an Verbindungen der Formel (I) erhalten werden.

Beispiel 62

Illustrative pharmazeutische Dosierungsformen, die dafür geeignet sind, die erfindungsgemäßen Verbindungen zur therapeutischen oder prophylaktischen Anwendung zur Verfügung zu stellen, schließen die folgenden Tabletten-, Kapsel-, Injoktionslösungs- und Aerosolrezepturen ein, die durch bekannte Verfahren hergestellt werden können, die nach dem Stand der Pharmazie bekannt und zur therapeutischen oder prophylaktischen Anwendung beim Menschen geeignet sind.

(a) Tablette I	mg/Tablette
Verbindung Z*	1,0
Lactose Ph. Eur.	93,25
Natrium-croscarmelose	4,0
Maisstärke-Paste (5Gew.-% wäßrige Paste)	0,75
Magnesiumstearat	1,0
(b) Tabletten	mg/Tablette
Verbindung Z»	50
Lactose Ph. Eur.	223,75
Natrium-croscarmellose	6,0
Maisstärke	15,0
Polyvinylpyrrolidon (5Gew.-% wäßrige Paste)	2,25
Magnesiumstearat	3,0
(c) Tablette III	mg/Tablette
Verbindung Z*	100
Lactose Ph.Eur.	182,75
Natriumcroscarmellose	12,0
Maisstarkepaste (5% wäßrige Paste)	2,25
Magnesiumstearat	3,0
(d) Kapseln	mg/Kapseln
Verbindung Z*	10
Lactose Ph. Eur.	488,5
Magnesiumstearat	1,5
(e) Injektionslösung (I) (50mg/ml)
Verbindung Z* (in Form der freien Säure)	5,0 Masseanteile in %
1M Natronlauge	15,0 Volumenanteile in %
0,1 M Salzsäure (zur Einstellung auf den pH-Wert 7,6)
Polyethylenglykol 400	4,5 Masseanteile in %
Wasserzur Injektion	auf100%
(f) Injektionslösung Il (10mg/ml)
Verbindung Z* (in Form der freien Säure)	1,0 Masseanteil in %
Natriumphosphat, EP	3,6 Masseanteile in %
0,1 M Natronlauge	15,0 Volumenanteile in %
Wasserzur Injektion	auf 100%

(g) ln|ektionslösung III (1 mg/ml, gepuffert auf pH > Verbindung Z* (In Form der freien Säure) Natriumphosphat, BP Zitronensäure Polyethylenglykol Wasserkur Injektion

(h) Aerosol I Verbindung Z» Sorbit-trioleat Trichlorfluormethan Dichlordifluormethan

(I) Aerosol Il Verbindung Z* Sorbit-trioleat Trichlorfluormethan Dichlordifluormethan Dichlortetrafluorethan

(j) Aerosol III Verbindung Z* Sorbit-trioleat Trichlorfluormethan Dichlordifluormethan Dichlortetrafluorethan

(k) Aerosol IV Verbindung Z* Sojabohnen-Lecithin Trichlorfluormethan Dichlordifluormethan Dichlortetrafluorethan

0,1 Masseantoilln% 2,2eMassoantolloln% 0,38 Masseanteil in % 3,6 Masseanteile in % auf100%

mg/ml

10,0

13,5 910,0 490,0

mg/ml

0,2 0,27 70,0 280,0

1094,0

mg/ml2,5 3,38 67,5

1086,0 191,6

mg/ml 2,5 2,7 67,5

1086,0 191,6

Anmerkung:

• Der aktive Bestandteil, die Verbindung Z, ist eine Verbindung der Formel (I) oder eines Salzes davon, z. B. eine Verbindung der Formel (I), die in einem beliebigen oder ober stehenden Beispiele beschrieben worden Ist, insbesondere die Verbindungen, die in den Beispielen 18,19,20,46 oder 48 beschrieben worden sind. Die Zusammensetzungen für Tabletten (a) bis (c) können äußerlich durch bekannte Mittel beschichtet werden, z. B. mit Celluloseacetat-phthalat.

Die Zusammensetzungen für Aerosole (h) bis (k) können in Zusammenhang mit üblichen, dosierenden Aerosol-Behältern verwendet werden. Die Suspendierhilfsmittel Sorbit-trioleat und Sojabohnon-Locithln können durch andere Suspendlerhiifsmittel ersetzt werden, z. B. durch Sorbitmonooleat, Sorbit-sesquioleat, Polysorbat 80, Polyglycerol-oleat oder Oleinsäure.

Chemische Formeln (in der Beschreibung)

la

Chemische Forme'n (in der Beschreibung)

Ib

Τ'ύ

IV

Vl

s^tH^

VII

VIII

Chemische Formeln (in der Beschreibung)

IX

Xl

XII

Co₁H

XIII

Schema 1

Chemische Formoln (Fortsetzung)

R^a

Reagenzien:	NaOEt, EtOH, Allylbromid	(V)	O₃, CH₂CI₂, danach Ph₃P; oder
(i)	LiAIH₄cder LiBH₄, THF		OsO₄, NaIO₄, t-BuOH, H₂O
(ii)	TsOH, R'R²-CO oder R¹R²O(OMe)₂	(Vi)	NaH, DMSO, BrCH₂CH(OMe)₂
(iii)	Zn(BH₄J₂, Et₂O	(vii)	H", H₂O
(iv)

Anmerkung: R = (1-4C)-Alkylgruppe, z.B. Methyl-(Me) oder Ethylgruppe (Et); Ts = p-Toluensulfonyl

Schema 2

>X

Reagenzien:

(i) B₂H₆, darfach H₂O₂ (iV) TsCI, Pyridin, danach Nal/Aceton, 40-60°C

(ii) Pyridiniumchlorochromat, CH₂CI₂ oder

DCCI, DMSO, Pyridin, TFA (v) 1,3-Dithian, LiNIi-Pr)₂

(iii) NaBH₄, EtOH THF, bei-78⁰C

(vi) Ammoniumcer-(IV)-nitrat,0°C

Schema

ft¹⁰ O oh

XIV

Reagenzien:

(i) Pentenoylchlorid/BuLi/THF/-78°C (ii) (iii) (iv) (v) (vi)

Bu₂B · SO₂CF3/(i-Pr)2NEt/Pyridincarboxaldehyd/CH₂CI₂ H₂O₂/pH = NaOR/ROH;R = (1-4C)-Alkylgruppen,z.B.Me

LiAIIVTHF

R'R'-CO/p-Toluensulfonsäurelp-TsOH) O₃/CH₂CI_2/ danach Me₂S oder Ph₃P

Schema 4

Veresterung oder Sulfonamidierung, je nach Bedarf

Reagenzien:

(i) NaOEt, EtOH, Br(CH₂I_n · C=C · A¹COOR

(ii) NaBH₄, danach R¹R²CO, TsOH

(iii) NaOR/ROH;

(iv) LiAIH,/THF

(v) R'R'-CO/p-Toluensulfonsäureip-TsOH)

(vi) O₃/CH₂CI₂, danach Me₂S oder Ph₃P

R = (1-4C)Alkylgruppen,z.B. Me

CLAIHS (continued) CHEMICAL PORMULAE

₂VY A¹. CO

ir

JV

RaTf^O^

YI

CLAIMS (continued) CHEKICAL FORMULAE

ΎϊΙ

x^ .Y

Tin

K^{2 H 1}^N

Oi.!

Claims

1. Ein Verfahren zur Herstellung eines 1,3-Dioxanalkensäure-Derivats der Formel I (gezeigt als letzter Teil dieser Ansprüche), worin η die ganze Zahl 1 oder 2 ist, X Ist Wasserstoff, hydroxy oder (1-4)Alkoxy, Y ist Methylenoxy, Vinylen oder Ethylen, A¹ ist (1-6C)-Alkylen, und

(a) R² ist Wasserstoff, und R¹ ist Naphthyl oder Phenylthio-(1-6C)-alkyl, wahlweise mit 1 odor 2 Substituenten, ausgewählt aus Halogen, Cyan, Nitro, (1-4C)Alkyl, (1-4C)Alkoxy und Trifluormethyl, oder R¹ ist eine Gruppe der Formel R³ A²-, in der R³ Phenyl ist mit einem Substituenten, ausgewählt aus (1-4C)Alkyl, (1-4C)Alkoxy, Hydroxy, (2-5C)Alkenyl, (1-^4C)Alkylthio, (1-4C)Alkylsulfinyl, (1-4C)Alkylsulfonyl, (2-5C)Alkanoyl, Carboxy, O^C/Alkoxycarbonyl, (1-4C)Alkylcatbamoyl, (1-5C)Alkanoylamino und (1-4C)Alkyl, selbst eine (1-4C)AIkOXy-, Cyan-, Carboxy- oder (1-4C)Alkoxycarbonyl-Gruppe tragend, und Phenyl wahlweise einen zweiten Substituenten trägt, der aus (1-4C)Alkyl, (1-4C)Alkoxy, Halogen, Trifluormethyl, Nitro und Cyan ausgewählt ist;

der R³ ist Thionyl oder Furyl, wahlweise mit 1 oder 2 Substituenten, unabhängig voneinander ausgewählt aus Halogen, (1-4C)Alkyl, Nitro und Cyan; und A² ist (1-6C)Alkylon, Oxy(1-6C)alkylen odor (2-6C)Alkenylen, von denen bis zu drei Kohlenstoffatomen jedes ganz oder teilweise fluorieniert seit· *ann, oder A²ic>t direkt an R³ gebunden;

oder R¹ ist ein Gruppe der Formel Q² · A³ · Q¹-, in der Q¹ und Q² aromatische Einheiton sind, davon üine eine Benzen-Einheit, die andere ist eine Benzen-, Pyridin- oder Naphthalen-Einheit, von denen jede einen Substituonten tragen kann, ausgewählt aus Halogen, Cyan, Nitro, (1-4C)Alkyl, (1-4C)Alkoxy und Trifluormethyl, und A³ ist Oxy, Thio, Sulfinyl, Sulfonyl, Carbonyl, Carbamoyl, Iminocarbonyl, Ureido, (1-6C)Alkylen, Oxy(1-6C)alkylen, (2-6C)Alkenylen oder eine direkte Bindung zwischen Q¹ und Q²;

(b) R¹ ist Pentafluorethyl und R² ist Wasserstoff oder beide, R¹ und R², sind Trifluormethyl; oder

(c) R¹ und R² sind unabhängig voneinander Alkyl oder bilden zusammen ein Alkylen, so daß R¹ und R' zusammen 5-9 Kohlenstoffatome enthalten; und R⁴ ist Hydroxy, ein physiologisch verträglicher Alkohol-Rest oder (1-4C)Alkansulfonamido;

oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon, dadurch gekennzeichnet, daß

(a) ein Diol-Derivat der Formel IV, in der eines von T¹ und T² Wasserstoff ist und das andere Wasserstoff oder eine Gruppe der Formel -CRaRb · OH₁ worin Ra und Rb gleiches oder verschiedenes (1—4C)Alkyl sind, mit einem Aldehyd-Derivat der Formel R¹ · CHO umgesetzt wird oder mit einem Acetal, Hemiacetal oder Hydrat davon;

(b) ein 1,3-Dioxan der Formel V, in der eines von Ra und Rb Wasserstoff ist oder Methyl oder Ethyl und das andere Methyl oder Ethyl ist mit einem Überschuß eines Aldehyds der Formel R¹ · CHO oder mit einem Hydrat, Acetal oder Hemiacetal d* /on in Gegenwart einer Säure umgesetzt wird;

(c) für eine Verbindung der Formel I, in der R¹ Pentalfluorethyl ist, eine Verbindung der Formel IV, worin eines von T¹ und T² Wasserstoff und das andere Alkansulfonyl oder Arensulfonyl ist, mit einem Aldehyd der Formel R¹ · CHO oder einem Hydrat, Acetal oder Hemiacetal davon in Gegenwart einer Säure als Katalysator umgesetzt wird, gefolgt von base-katalysierter Cyclisierung des erhaltenen acyclischen Zwischenproduktes;

(d) für eine Verbindung der Formel I, in der Y Vinylen und R⁴ Hydroxy ist, ein Aldehyd der Formel Vl mit einem Wittig-Reagenz der Formel R₃P = CH-A¹ · C00~M⁺umgesetzt wird, worin R (1-6C)Alkyl oder Aryl und M⁺ ein Kation ist;

(e) für eine Verbindung der Formel I, in der X Hydroxy ist, eine Verbindung der Formel VII, in der P eine geschützte Hydroxy-Gruppe ist, von der Schutzgruppe befreit wird;

(f) für eine Verbindung der Formel I, in der R¹ einen Hydroxy-Substituenten enthält, eine Hydroxy-Schutzgruppe von dem entsprechenden geschützten Derivat der Verbindung der Formel I entfernt wird;

(g) ein Ester der Formal VIII, in dem R⁹ (1-6C)Alkyl, Phenyl oder Benzyl ist, die letzteren beiden wahlweise mit 1 oder 2 Halogen-, (1-4C)Alkyl- oder (1-4C)Alkoxy-Substituenten, zersetzt wird; (h) für eine Verbindung dur Formel I, in der Y Ethylen ist, eine Verbindung der Formel IX, worin Y² Vinylen odor Ethinylen ist, hydriert wird; oder

(i) für eine Verbindung, worin Y Methylenoxy ist, ein Alkohol der Formel X mit einem Alkansäure-Derivat der Formel Xl umgesetzt wird, in der L eine geeignete Austrittsgruppe ist;

wonach, wenn ein Salz der Verbindung der Formel I gewünscht wird, die Verbindung der Formel I mit einer geeigneten Base oder Säute umgesetzt wird, die ein physiologisch verträgliches lon liefern, oder durch ein anderes konventionelles Salzbildungsverfahren; und wenn eine optisch aktive Form einer Verbindung der Formel I erforderlich ist, kann eines der oben erwähnten Verfahren unter Verwendung eines optisch aktiven Ausgangsmaterials oder der Racemform der Verbindung der Formel I durchgeführt werden, wobei die Racemform dann gespalten wird und worin

R¹, R², R⁴, n, Y, A¹ und X jede der oben definierten Bedeutungen haben; und worin die chemischen Formeln, auf die sich die römischen Zahlon beziehen, so sind wie im Schlußteil dieser Ansprüche definiert.

2. Ein Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß in den Ausgangsmaterialien η und Y die in Anspruch 1 definierten Bedeutungen haben, X ist Wasserstoff, Hydroxy oder Methoxy; A¹ ist Methylen, Ethylen, Trimethylen, Tetramethylen oder 1,1-Dimethyl-ethylen; und

a) R² ist Wasserstoff; und R¹ ist Naphthyl, 1-Mothyl-1-phenyl-thlo-ethyl oder Phenylthiomethyl, wahlweise mit 1 oder 2 Substituenten, ausgewählt aus Fluor, Chlor, Brom, Cyan, Nitro, Methyl, Ethyl, Methoxy, Ethoxy und Trifluormethyl, oder R¹ ist eine Gruppe der Formel F³A²-, worin R³ Phenyl ist mit einem Substituenten, der ausgewählt wird aus Mothyl, Ethyl, Methoxy-Ethoxy, Hydroxy, Vinyl, Allyl, 3,3-Dimethyl-allyl, Methylthio, Ethylthio, Methylsulfinyl, Ethylsulfinyl, Methylsulfonyl, Ethylsulfonyl, Acetyl, Propionyl, Butyryl, Acetonyl, Carboxy, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, tert-Butoxycarbonyl, Methylcarbamoyl, Ethylcarbamoyl, Propylcarbamoyl, Formamido, Acetamido und Propionamido und aus Methyl, 1-Ethyl, 2-Ethyl, 1-Propyl, 2-Propyl und 3-Propyl, wobei jede dieser Alkylgruppen selbst einen Methoxy, Ethoxy, Cyan.. Carboxy, Methoxycarbonyl odor Ethoxycarbonyl-Substituenten trägt, und das Phenyl trägt wahlweise einen zweiten Substituenten, ausgewählt aus Methyl, Ethyl, Methoxy, Ethoxy, Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl, Nitro und Cyan;

oder R³ ist Thienyl oder FuryI, wahlweise mit einem oder zwei Substituenten, unabhängig voneinander ausgewählt aus Fluor, Chlor, Brom, Methyl, Ethyl, Nitro und Cyan; und A² ist Methylen, Ethylen, Tr'methylen, Isopropylen, 1,1-Dimethyl-ethylen, Oxymethylen, Oxytetramethylen, 1-Oxy-1-methyl-ethyl, 2-0xy-1,1-dimethyl-ethyl, Vinylen, 1,3-Propenylen oder 1,4-But-2-enylen, wobei bis zu drei Kohlenstoffatome jedes davon ganz oder teilweise fluoriniert sein können, oder A² ist eine direkte Bindung zu R³;

oder R¹ ist eine Gruppe der Formel Q^: · A³ · A¹-, in der Q¹ und Q² aromatische Einheiten sind, eine davon eine Benzen-Einheit, die andere davon ist eine Benzen-, Pyridin- oder Naphthalen-Einheit, von denen jede wahlweise einen Substituenten tragen kann, ausgewählt aus Fluor, Chlor, Brom, Cyan, Nitro, Methyl, Ethyl, Methoxy, Ethoxy, Trifluormethyl, und A³ ist Oxy, Thio, Sulfinyl, Sulfonyl, Carbonyl, Carbamoyl, lminocarbonyl, Ureido, Methylen, Ethylen, Trimotnylen, lsopropyliden, 1,1-Dimethyl-ethylen, Vinylen, 1,3-Propenylen, 1,4-But-2-enylen, Oxymethylen, Oxyethylen oder eine direkte Bindung zwischen Q¹ und Q²;

(b) R¹ ist Pentafluorethyl und R² Wasserstoff, oder beide, R¹ und R² sind Trifluormethyl; oder

(c) R¹ und R² sind unabhängig voneinander Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl oder Pentyl, oder sie bilden zusammen Tetramethylen, Pentamethylen und Hexamethylen, von denen jedes wahlweise 1 oder 2 Methyl-Substituenten tragen kann, so daß R¹ und R² zusammen 5-9 Kohlenstoffatome enthalten; und

R¹ ist Hydroxy, ein physiologisch verträglicher Alkohol-Rest, ausgewählt aus (1-6C)Alkyl, wahlweise mit einem Hydroxy- oder (1-4C)Alkoxy-Substituenten; Phenyl und Benzyl; die beiden letzteren davon können wahlweise einen oder zwei beliebige Substituenten tragen, ausgewählt aus Halogen, (1-4C)Alkyl und (1-4C)-Alkoxy, oder R⁴ ist Methansulfonamido, Ethansulfonamido oder Butansulfonamido.

3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß in den Ausgangsrnaterialien η 1 ist, X ist Wasserstoff, Y ist cis-Vinylen, A¹ ist Ethylen, R⁴ ist Hydroxy und R¹ und R² werden aus den folgenden Kombinationen ausgewählt:

a) wenn R¹ und R² beide Trifluormethyl sind;

b) wenn R¹ Thienyl oder Furyl ist, die wahlweise einen Halogen-, Cyan- oder Nitro-Substituenten tragen, und R² Wasserstoff;

c) wenn R¹ Phenoxy(1-4C)alkyl ist, enthält dessen Phenyl-Einheit einen ersten Substituenten, ausgewählt aus (1-4C)Alkyl und (1-4C)-Alkoxy, wahlweise zusammen mit einem zweiten

Substituenten, ausgewählt aus (1-4C)Alkyl, (1-4C)AIkOXy, Halogen, Nitro, Trifluormethyl und Cyan, und R² ist Wasserstoff;

d) R¹ ist Phenylthio(1-4C)alkyl, seine Phenyl-Einhelt kann wahlweise 1 oder 2 Substituenten tragen, unabhängig voneinander ausgewählt aus (1-4C)Alkyl, (1-4C)Alkoxy, Halogen, Nitro, Trifluormethyl und Cyan, und R² ist Wasserstoff;

e) wenn R¹ Naphthyl ist, trägt es wahlweise 1 oder 2 Substituenten, ausgewählt aus Halogen, (1-4C)Alkyl und Nitro, und R² Ist Wasserstoff; und

f) wenn R¹ Benzylphenyl, Benzyloxyphenyl, (PyrlHylmethoxy)phenyl, (Naphthylmethoxy)phenyl, Phenoxyphenyl und (Phenoxymethyl)-phenyl ist.

4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der Formel I wie In Anspruch 1 definiert hergestellt wird, worin jedoch R⁴ zusätzlich Hydroxy ist, X Wasserstoff und A⁴ Ethylen.

5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung hergestellt wird, ausgewählt aus:

4-(Z)-6-/(2,4,5-cis)-2-(1-/2-Methyl-phenoxy/-1-mothyl-ethyl)-4-(pyrid-3-yl)-1,3-dioxan-5-yl/ hexensäure;

4(Z)-6-/2,4,5-cis)-2-(1-/2-Nitro-4-methyl-phenoxy/-1-methyl-ethyl)-4-(pyrid-3-yl)-1,3-dioxan-5-yl/ hexensäure;

4(Z)-6-/(2,4,5-cis)-2-(1-/2-Hydroxy-phenoxy/-1-methyl-ethyl)-4-(pyrid-3-yl)-1,3-dioxan-5-yl/ hexensäure;

4(Z)-6-/(2,4,5-cis)-2-(1-/2-Cyan-4-methyl-phenoxy/-1-methyl-ethyl)-4-(pyrid-3-yl)-1,3-dioxan-5-yl/ hexensäure;

4(Z)-6-/(2,4,5-cis)-2-(1-/2-Cyan-4-methoxy-phenoxy/-1-methyl-ethyl)-4-(pyrid-3-yl)-1,3-dioxan-5-yl/hexensäure; und

4(Z)-6-/(2S,4S,5R)-2-/1-Methyl-1-(2-nitro-4-methyl-phenoxy)-ethyi/-4-(pyrid-3-yl)-1,3-dioxan-5-yl/hexensäure;

oder einem physiologisch verträglichen, biologisch abbaubaren Ester oder (1-4C)Alkansulfonamid davon; oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz davon.