DD290188A5 - Chemische prozesse - Google Patents

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DD290188A5
DD290188A5 DD88321853A DD32185388A DD290188A5 DD 290188 A5 DD290188 A5 DD 290188A5 DD 88321853 A DD88321853 A DD 88321853A DD 32185388 A DD32185388 A DD 32185388A DD 290188 A5 DD290188 A5 DD 290188A5
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Lachlan Maclean
David L Roberts
Kenneth Barron
Kenneth J Nichol
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/36—Sulfur atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
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Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Chinolonderivaten der Formel * worin n gleich 0 ist. Erfindungsgemaesz werden die Chinolonderivate der Formel (I) in der Weise hergestellt, dasz bei einer Verbindung der Formel * worin n gleich 0 ist, der Ring geschlossen wird. Der Ringschlusz erfolgt bei einer Temperatur im Bereich von 40 bis 160C in Gegenwart einer organischen oder anorganischen Base, wie z. B. in Gegenwart eines Amins, oder eines Hydroxid-, Alkoxid- oder Thiolations. Formeln * (II){verbessertes, einfaches, wirtschaftliches Verfahren; neue Ausgangsverbindungen}

Description

Il
KCHO
worin η gleich 0 ist, und
d) Ringschluß des Produktes der Stufe (c) in Gegenwart einer organischen oder anorganischen Base zu einer Verbindung der Formel (I)
S(O)nCH3
in der η gleich 0 ist und gegebenenfalls e) Oxidation von einer Verbindung der Formel I, in welcher η = 0 ist zu 7-Fluor-1-rnethyl-3-
methylsulfinyl-4-chinolin.
6. Verfahren nach Anspruch 4, gekennzeichnet dadurch, daß das Methanthiolat-Anion durch Natriummethanthiolat zur Verfügung gestellt wird.
Anwendungsgebiet der Erfindung
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung bestimmter Chinolonderivate mit wertvollen pharmakologischen Eigenschaften.
Charakteristik der bekannten technischen Lösungen
In der GB-PS 2.047.691 werden Chinolon-Derivate mit therapeutischer Aktivität als Mittel gegen Bluthochdruck sowie verschiedene Verfahren zu ihrer Herstellung beschrieben. In der EP-PS149.519 werden ebenfalls einige dieser Chinolon-Derivate mit therapeutischer Wirkung bei Herzversagen beschrieben.
In der GB-PS 2.047.691 wird beschrieben, daß bestimmte Chinolon-Derivate durch Umsetzung von ß-Ketosulfoxiden der allgemeinen Formel
in der R'i eine niedere Alkylgruppe darstellt, mit einem Trilniedere alkylgruppejorthoformat hergestellt werden können.
Ziel der Erfindung
Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung eines verbesserten Verfahrens zur Herstellung von Chinolonderivaten, mit dem auf einfache und wirtschaftliche Weise hohe Ausbeute in großer Reinheit erhalten werden können.
Darlegung des Wesens der Erfindung
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, eine leicht zugängliche Verbindung zur Verfügung zu stellen, die als Ausgangsverbindungen für die Herstellung der gewünschten Chinolonderivate geeignet sind.
Erfindungsgemäß werden wertvolle neuartige Verbindungen zur Verfügung gestellt, die in Verfahren geeignet sind, um einige der in der GB-PS 2.047.691 beschriebenen Chinolon-Derivate herzustellen. Diese neuartigen Verbindungen weisen in sich eine Eigenschaft auf, die die oben genannten ß-Ketosulfoxide nicht besitzen, nämlich, daß sie eine intramolekulare Ringschlußreaktion eingehen, wodurch die genannten Chinolon-Derivate erhalten werden.
Durch dtase Erfindung wird ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I)
S(O)nOH3
"l
worin η 0,1 oder 2 bedeutet, zur Verfügung gestellt, das darin besteht, Verbindungen der Formel (II)
Il
GCH2S(O)nGK3
NCHO CH3
worin η gleich 0 ist, unter Ringschluß umzusetzen.
Die Verbindungen der Formel (I) weisen wertvolle theurapeutische Aktivität bei der Behandlung von Erkrankungen des Herz-Kreislaufsystems, insbesondere bei der Behandlung von Bluthochdruck und Herzversagen, auf. Eine spezielle Verbindung, die durch das erfindungs jemäße Verfahren zur Verfügung gestellt wird, ist 7-Fluor-1-methyl-3-methylthio-4-chinoton. Diese Verbindung kann nac.» bekannten Verfahren zu 7-Fluor-1-m6thyl-3-methylsulfinyl-4-chinolon (Flosequinan), z. B. durch Umsetzung mit 3-Chlorporoxybenzoesäure (siehe z. B. GB-PS 2.047.691), oxidiert werden. Flosequinan weist besondere wertvolle theurapeutische Wirksamkeit bei der Behandlung von Herzversagen und Bluthochdruck auf. Es wurde festgestellt, daß die Ausbeuten in den erfindungsgemäßen Verfahren im allgemeinen höher als 60% sind, wobei in den bevorzugten Verfahren eine Ausbeute von über 80% zur Verfügung gestellt wird. Diese Ausbeuten werden reproduzierbar erhalten und sind unerwartetermaßen hoch, insbesondere im Hinblick der vielen Möglichkeiten zur Bildung von Nebenprodukten, z. B. durch Entformylierung von Verbindungen der Formel (II) vor dem vollständigen Ablauf der Ringschluß-Reaktion.
Diese Ringschluß-Reaktion kann in Gegenwart einer organischen oder einer anorganischen Base, z. B. Triethylamin, Natriumethoxid oder Natriumhydroxid, oder durch Erwärmen einer Verbindung der Formel (II) in einer geeigneten Flüssigkeit,
die gegenüber den Reaktionsbedingungen inert ist, auf eine Temperatur im BereL'. von 40 bis 1600C, durchgeführt werden. Die
Flüssigkeit ist vorzugsweise ein Lösungsmittel für die Verbindung der Formel (II), z. B. ein alkoholisches Lösungsmittel wie Isopropanol, 1-Octanol oder 2-M<?*hoxyethanol. Die Ringschlußreaktion im alkalischen Medium wird vorzugsweise in Gegenwart eines Amins oder eines Ions wie einem Hydroxidion, einem Alkoxidion oder einem Thiolation durchgeführt. Besonders geeignete Basen zur Durchführung der Ringschluß-Rc'jktion sind Natriumhydroxid, Natriumethoxid, Triethylamin und Pyridin. Vorzugsweise ist die Base Natriumhydroxid in wäßriger Lösung. Die thermische Rinyschluß-Reaktion von Verbindungen der Formel (II) stellt eine
bevorzugte Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens dar, da besonders gute Ausbeuten an Produkt erhaltenwerden.
Wenn η gleich 0 ist, wird der Ringschluß vorzugsweise bei einer Temperatur im Bereich von 130-1600C, insbesondere 140-16O0C
durchgeführt. Diese Reaktionen werden vorzugsweise bei Atmosphärendruck durchgeführt, jedoch sind sowohl höherer alsauch niedrigerer Druck ebenfalls anwendbar.
Verbindungen der Formel (II), in denen η gleich 0 ist, können durch Umsetzung von Verbindungen der Formel (III)
0 it
GCHR1R2
NCHO
ClU
worin Ri eine abspaltbare Gruppe, z. B. Halogen wie Chlor oder Brom, und R2 Wasserstoff oder Rt bedeuten, mit einem Schwefelnucleophilen in Form eines Methanthiolatanions erhalten werden. Ri bedeutet vorzugsweise Chlor oder R2 bedeutet vorzugsweise Wasserstoff.
Die Verbindungen der Formel (II) sind neuartige Verbindungen. In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der Erfindung wird die Stufe von einer Verbindung der Formel (III) zu einer Verbindung der Formel (II), in der η gleich 0 ist, und die Stufe von der Verbindung der Formel (II), in der η gleich 0 ist, zu der Verbindung der Formel (I), in der η gleich 0 ist, in einer Stufe durch Umsetzung einer Verbindung der Formel (III) mit einem Methanthiolatanion durchgeführt, wodurch die Verbindung der Formel (I) über die Bildung der Verbindung der Formel (II) in situ erhalten wird. So wird z. B. durch methanolisches Natriummethanthiolat das Methanthiolat zur Verfügung gestellt, und es wirkt gleichzeitig als basisches Medium, in dem die Ringschlußreaktion durchgeführt werden kann.
Verbindungen der Formel (III), in denen Rt Halogen und R2 Wasserstoff oder Halogen darstellen, können durch Umsetzung einer Verbindung der Formel (IV)
Il
s- OCHo
(IV)
iJIiCO CH3
mit einem Halogenierungsmittel, ζ. B. Sulfurylchlorid oder Brom hergestellt werden. Eine Verbindung der Formel (III), in der R2 Wasserstoff darstellt, ist das vorherrschende Produkt. In die Ve ι Windungen der Formel (III) können andere abspaltbare Gruppen Rl von den Verbindungen der Formel (IV) durch nach dem Stand der Technik bekannte Verfahren eingeführt werden. Verbindungen der Formel (III), in Jenen R1 Halogen und R2 Wasserstoff oder Halogen darstellt, sind neue Verbindungen. Die Verbindungen der Formel (IV) können durch Formylierung von Verbindungen der Formel (V)
„°
QQlU
(V)
NHCH,
ζ. B. durch Umsetzung mit dem gemischten Anhydrid aus Ameisensäure und Essigsäure hergestellt werden.
Die Verbindung der Formel (IV) ist eine neue Verbindung. Die Verbindung der Formel (V) kann durch Umsetzung von Verbindungen der Formel (Vl)
O η
(Vl)
rv.it Methylamin, vorzugsweise unter Erwärmen in einem geschlossenen Gefäß in Gegenwart eines Katalysators, z. B.
metallischem Kupfer, hergestellt werden.
Die Verbindung der Formel (V) ist eine neue Verbindung. Verbindungen der Formel (II), in denen η gleich 0,1 oder 2 ist, können auch durch Forulierung von Verbindungen der Formel (VII)
0 ti
,GCH2S(O)nCH3
(VII)
MHCH
z. B. durch Umsetzung mit dem gemischten Anhydrid der Ameisensäure und der Essigsäure, hergestellt werden. Verbindungen der Formel (VII), in denen η gleich 1 ist, können durch Reduktion in die Verbindungen der Formel (V) umgesetzt werden, z.B. durch Umsetzung mit Zinkpulver in Essigsäure
Verbindungen der Formel (VII)' "innen durch Umsetzung von Verbindungen der Formel (VIII)
COOR3
(VIII)
HHCH.
in denen R3 eine Ci-4-Alkylgruppe darstellt mit Reagenzien der Formel (IX)
Θ Θ
M CH2S(O)nCH3
(IX)
worin η gleich 0,1 ist und M® ein Alkalimetallkation, z. B. ein Natrium- oder Lithium-Kation, darstellt, hergestellt werden. Verbindungen der Formel (VII), in denen η gleich 0 ist, können auch durch Umsetzung von Verbindungen der Formel (X)
0 11
CCHR
(X)
NIiCIL
worin R< ein abspaltbare Gruppe, z. B. ein Halogen, und R2 Wasserstoff bedeuten, mit einem Schwefel-Nucleophilen in Formeines Methanthiolat-Anions^.B. durch Umsetzung mit Natrium-methanthiolat, hergestellt werden.
Verbindungen der Formel (X) können durch Entformylierung von Verbindungen der Formel (III), z.B. durch Erwärmen der Verbindungen in einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. in 10%igem wäßrigem Dioxan, mit einem geeigneten sauren Katalysator,
z. B. Salzsäure, hergestellt werden.
Die Verbindung der Formel (VII), in der η gleich 0 ist, kann durch Reduktion einer Verbindung der Formel (VII), in der η gleich 0 ist,
z.B. durch Umsetzung mit Natriumhydrogensulfit, dargestellt werden.
In einer bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßon Verfahrens kann der Ringschluß von Verbindungen der Formel (II), in denen η gleich 0 ist, zu Verbindungen der Formel (I), in denen η gleich 0 ist, in Form der letzten Stufe eines vorteilhaften Vier-Stufen-Verfahrens durchgeführt werden. Die Verbindungen der Formel (I), in denen η gleich 0 ist, können aus Verbindungen der Formel (V) in einem nacheinander ablaufenden Verfahren ohne Isolation von Zwischenprodukten hergestellt werden. Es wurde festgestellt, daß mittels des genannten Vier-Stufen-Verfahrens, der durch den Ringschluß von Verbindungen der Formel (II), in densn η gleich 0 ist, möglich wird, die Verbindungen der Formel (I), in denen η gleich 0 ist, in hoher Ausbeute zur Verfügung gestellt werden. Folglich können die Verbindungen der Formel (I), in denen η gleich 0 ist, folgendermaßen hergestellt werden:
a) Formylierung einer Verbindung der Formel (V), z. B. durch Umsetzung mit dem gemischten Anhydrid aus Ameisensäure und Essigsäure, zu einer Verbindung der Formel (IV);
b) Umsetzung des Produktes der Stufe a) mit einem Halogenierungsmittel, z. B. Sulfurylchlorid oder Brom, zu einer Verbindung der Formel (Ml), in der Ri Halogen, z. B. Chlor oder Brom, und R2 Wasserstoff bedeuten, gegebenenfalls im Gemisch mit Verbindungen der Formel (III), in denen Ri und R2 Halogen darstellen, z.B. Chlor oder Brom;
c) Umsetzung des Produktes der Stufe b) mit einem Schwefel-Nucleophilen in Form eines Methanthiolat-Anions zu einer Verbindung der Formel (II), in der η gleich 0 ist;
d) Ringschluß des Produktes der Stufe c) in Gegenwart einer Base zu einer Verbindung der Formel (I).
In einer besonders bevorzugten Ausführungsform des Verfahrens wird das Produkt der Stufe a) mit Sulfurychlorid zu einer Verbindung der Formel (III), in der R1 Chlor und R2 Wasserstoff darstellen, umgesetzt und das Produkt der Stufe b) mit Natriummethanthiolat umgesetzt, wodurch eine Verbindung der Formel (I), in der η gleich 0 ist, dargestellt wird. Vorteilhafierweise wird das im oben beschriebenen Verfahren hergestellte 7-Fluor-1 -methyl-3-met!iylthio-4-chinol η t. B. durch Umsetzung mit 3-Chlorperbenzoesäure zu 7-Fluor-1-methyl-3-methylsulfinyl-4-chinol η (Flosequinan) weiter oxidiert. Es wurd'j beobachtet, daß die Ausbeute an einer Verbindung der Formel (I) bei Anwendung des oben beschriebenen Mehrstufenverfahren a) bis d) sehr hoch sein kann, üblicherweise über 75% und insbesondere über 85% betragen kann. Die hohe oesamtausbeute weist auf sehr günstige Ausbeuten in jeder Stufe de 3 Verfahrens hin. Eine solche hohe Gesa.ntausbeute konnte wegen der vielfältigen Nebenreaktionen wie Halogenierung an anderen Positionen, in situ Deformylierungen von Verbindungen der Formeln (III) und (IV) und Abspaltung des Fluor-Substituenten nicht vorausgesagt werden. Die Möglichkeit zur Durchführung der Umsetzung in mehreren Stufen ist auch von großem Vorteil, da dies zu einer wesentlichen Reduktion der Reaktionszeit und zur Vermeidung der Isolation und Reinigung von Zwischenprodukten führt, so daß die Verfahrenskosten reduziert werden. Zusätzlich dazu sind die im obigen Verfahren verwendeten Reaktionspartner leicht zugänglich und können ohne besondere Vorsichtsmaßnahmen eingesetzt werden. Weiterhin ist es möglich, dieses Verfahren im technischen Maßstab durchzuführen.
Es ist fest iustellen, daß wertvolle Zwischenprodukte im oben beschriebenen Mehrstufenverfahren N-Formyl-Derivate der allgemeinen Formel (Xl)
y\
p-^Nk/-^ i'IOHO
(Xl)
in der R4 Wasserstoff, Chlor, Brom, Methylthio-, Methylsulfinyl- oder Methylsulfonylyruppen darstellen. Es wird angenommen, daß die Verbindungen der Formel (Xl) neuartige Verbindungen sind.
Die als Zwischenprodukte hergestellten neuen Verbindungen der Formeln (II), (III), (IV) und (V) stellen auch besonders bevorzugte Formen dieser Erfindung dar.
Die Verbindungen der Formel (I), in denen η gleich 0,1 oder 2 ist, können in mehr als einer polymorphen Form auftreten. Die poh'morphen Formen weisen alle charakteristischen Intrarotspektren und unterschiedliche Schmelzpunkte auf. In einigen Fällen sind die polymorphen Formen ineinander umsetzbar; z. B. kann die polymorphe Form mit dem niedrigeren Schmelzpunkt in die thermodynamisch stabilere polymorphe Form z. B. durch Erwärmung und/oder durch Vermählen oder während der Lagerung umgewandelt werden.
Ausführungsbeispiele
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele erläutert, jedoch nicht eingeschränkt. In den Beispielen sind Teile und Prozente auf Gewicht bezogen, Zusammensetzungen von Lösungsmittelgemischen sind in Volumenteilen angegeben. Die Produkte wurden durch Elementaranalyse und eine oder mehrere der folgenden spektroskopischen Methoden charakterisiert: magnetische Kernresonanz (NMR), tnfrarotspektroskopie, Massenspektroskopie. Die Temperaturen werden in Grad Celsius angegeben.
Beispiel 1 Eine Lösung von 28,9g t-Butyl-4-fluor-2-methylamin-benzoat in 133ml Dimethylsulfoxid wurde zu einer Lösung von 72,2g Kalium-t-butoxid in 300ml Dimethylsulfoxid unter Stickstoff bei Zimmertemperatur zugegeben. Das Gemisch wurde unter Rühren auf 50°C erwärmt, 8 Stunden dort gehalten und danach wieder auf Zimmertemperatur abgekühlt. Zu diesem Gemisch
wurden 1300 ml Wasser gegeben, wobei die Temperatur jedoch unter 350C gehalten wurde. Durch Extraktion mit Chloroformund Eindampfen des Extraktes im Vakuum wurde 1-(4-Fluor-2-methylamino-phenyl)-2-methylsulfinyl-ethanon, F = 129-1340C,erhalten.
Beispiel 2
Ein Gemisch aus 100g 1-(4-Fluor-2-methylamino-phenyl)-2-methyl-8ulfinylethanon, das auf die gleiche Art und Weise wie in Beispiel 1 beschrieben hergestellt wurde, 1 kg Natriumbisulfit und 2,51 Wasser wurde bei 90-1050C unter Stickstoff 3 Stunden erwärmt. Das Gemisch wurde dann abgekühlt und bei Zimmertemperatur 72 Stunden stehen gelassen. Das Gemisch wurde dann mit 3 mal je 250 ml Dichlormethan extrahiert und die vereinigten Extrakte eingedampft, wodurch ein festes Produkt erhalten wurde. Durch Umkristallisieren aus Hexan wurde 1-(4-Fluor-2-methylamino-phenyl)-2-methylthio-ethanon, F = 61,5-63°C, erhalten.
Beispiel 3
Ein Gemisch aus 120ml einer Lösung von Methylamin indurch Methanol vergälltem Alkohol (33Gew.-%), 60ml durch Methanol vergälltem Ethanol, 51,6g 2'-Chlor-4'-fluor-acetophenon und 0,75g Kupferpulver wurde in einen Druckreaktor gegeben und dort 2 Stunden auf 9O0C erwärmt. Nach dem Abkühlen im Eisbad auf 3OX wurde das Gemisch in einen zweiten Reaktor überführt, auf 5O0C erwärmt und danach eine Lösung von 2,88g Natriumsulfid-nonahydrat in 30ml Wasser zugegeben. Das Gemisch wurde danach 10 Minuten unter Rühren am Rückfluß gekocht und dann filtriert. Zu dem Filtrat wurden 300ml Wasser zugegeben und das Gemisch am Rückfluß gekocht. Zu der heißen Lösung wurden 90ml 5M Salzsäure zugegeben und das Gemisch eine kurze Zeit am Rückfluß gekocht. Das Reaktionsgemisch wurde auf Zimmertemperatur abgekühlt und 30ml wäßrige, 5m Natronlauge zugegeben. Das Gemisch wurde mit 600ml Dichlormethan und danach noch einmal mit 200ml Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten Dichlormethan-Extrakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft, wodurch ein rohes, braunes Öl erhalten wurde. Das öl wurde im Vakuum destillier t (Kp = 90°C/1 mm), wodurch 4'-Fluor-2'methylaminoacetophenon, F = 52-530C, erhalten wurde.
Beispiel 4
a) Ein Gemisch aus 44 ml Essigsäureanhydrid und 30,0 ml Ameisensäure wurde unter Rühren und unter Stickstoff 2 Stunden bei 50-600C erwärmt. Das Gemisch wurde auf Zimmertemperatur abgekühlt und dazu 37,8g 4'-Fluor-2'-methylaminoacetophenon, die auf die gleiche Art unu Weise wie in Beispiel 3 beschrieben hergestellt wurden, innerhalb von 10 Minuten in mehreren Anteilen zugegeben, wobei die Temperatur auf unter 30"C gehalten wurde. Das Reaktionsgemisch wurde 2 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt und dann im Eis/Kochsalz-Bad gekühlt, um die Temperatur unterhalb 3O0C zu halten, während 160 ml Wasser und danach 94ml Natronlauge der Dichte 1,5 zugegeben wurden. Das Gemisch wurde filtriert und die Schichten getrennt. Die wäßrige Schicht wurde mit Dichlormethan (2 mal 60ml) extrahiert und dann über Nacht unter Stickstoff stehengelassen. Die Lösung in Dichlormethan wurde in einem Eis/Kochsalz-Bad gerührt (unter Stickstoffatmosphäre) und eine Lösung von 40ml Sulfurychlorid in 60ml Dichlormethan tropfenweise innerhalb von 40 Minuten zugegeben, während dessen die Tempr ratur unterhalb 1,50C gehalten wurde. Nachdem 1,75 Stunden unter O0C gurührt worden war, wurden zu der Lösung 140ml Wasser zugegeben (innerhalb von 30 Minuten), wobei die Temperatur unterhalb von 3O0C gehalten wurde. Die Schichten wurden getrennt und die organische Phase im Vakuum eingedampft, wodurch ein Gemisch aus 2'-Chloracetyl-5'-fluor-N-methylformanilid und 2'-Dichloracetyl-5'-fluor-N-methylformanilid in Form eines rotbraunen Öls erhalten wurde.
(b) 47,0g des Gemisches aus Beispiel 4a) wurden in einem Gemisch aus 270ml Dioxan, 30ml Wasser und 4,5ml 2M Salzsäure gelöst und dieses Gemisch 1,75 Stunden am Rückfluß gekocht. Das Gemisch wurde dann auf Zimmertemperatur abgekühlt und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde in 150 ml Dichlormethan gelöst und diese Lösung nacheinander mit gesättigter Natriumbicarbonat-Lösung (50ml) und 30ml Wasser gewaschen. Das Dichlormethan wurde im Vakuum eingedampft, wodurch ein Gemisch aus 2-ChIoM-(4-fluor-2-methylamino-phenyl)ethanon und 2,2-Dichlor-1 -(4-fluor-2-methylamino-phnnyl)ethanon in Form eines grünbraunen Öls, das beim Stehen fest wurde, erhalten wurde.
(c) 42,4g des Gemisches aus Beispiel 4 (b) wurden in 240ml Dichlormethan gelöst und in einem Eis/Kochsalz-Bad unter Stickstoff auf O0C abgekühlt. Innerhalb von 35 Minuten wuiden dazu 180 ml einer 2,52 m Lösung von Natriummethanthiolat in Methanol zugegeben, wobei die Temperatur unter 5°C gehalten wurde. Das Kältebad wurde entfernt und das Gemisch unter Rühren auf Zimmertemperatur erwärmt. Nach 1,5 Stunden wird dasGemisch mit 30ml 5M Salzsäure angesäuert und danach mit 120ml Wasser verdünnt. Die Schichten wurden getrennt und die wäßrige Phase mit 100ml Dichlormethan extrahiert. Durch Eindampfen der vereinigten organischen Phase im Vakuum wurde ein grünbraunes Öl erhalten. Durch Reinigung mittels Hochdruck-Flüssigkeitschromatographie unter Verwendung eines Gerätes von Waters, Typ Prep LC/System 500A mit einer PrepPAK (RTM) 500/Silica Säule und Elution mit Dichlormethan : Petrolether (Kp = 60-8O0C) 98:2 mit 250ml/min wurde ein Feststoff erhalten, der aus Hexan umkristallisiert wurde. Das Produkt wurde mit Hexan gewaschen und bei 5O0C im Vakuum getrocknet, wodurch 1-(4-Fluor-2-methylamino-phenyl)-2-(methylthio)-ethanon, F = 63,5-64,50C, erhalten wurde.
Beispiel 5
Ein Gemisch aus 16,5ml Essigsäureanhydrid und 11,2 ml Ameisensäure wurde unter Rühren unter Stickstoff 2 Stunden auf 50-600C erwärmt. Das Gemisch wurde dann auf Zimmertemperaturabgekühlt und dazu 4,0g 1-(4-Fluor-2-methylamino-phenyl)-2-(methylthio)-ethanon, das auf die gleiche Art und Weise wie in Beispiel 4 beschrieben hergestellt wurde, innerhalb von 5 Minuten zugegeben. Das Gemisch wurde 2,75 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt und dann in einem Eis/Kochsalz-Bad gekühlt, um eine Temperatur unterhalb von 30"C zu halten, während innerhalb von 30 Minuten 50ml Wasserzugegeben wurden. Das Gemisch wurde dann mit 2 mal je 25ml Dichlormethan extrahiert, die organische Phase vereinigt, mit 2 χ 20ml Wasser gewaschen und dann im Vakuum eingedampft, wodurch ein öliges Produkt erhalten wurde. Durch Reinigu g des öligen Produktes mittels Hochdruck-Flüssigkeits-Chromatographie unter Verwendung eines Gilson-Systems mit einer 2"Dynamax Kieselgelsäule und Elution mit Dichlormethan:Methanol 99:1 mit 16ml/min wurde 5'-Fluor-N-methyl-2'-(methylthio)acetylformanilid in Form eines hellgelben Öls erhalten.
Beispiele
Eine Lösung von 0,68g e'-Fluor-N-methyl^'-lmethylthiol-acetylformanilid, das ruf die gleiche Art und Weise wie in Beispiel 5 beschrieben hergestellt wurde, in 30 ml 2-Methoxyethanol wurde am Rückfluß gekocht. Es wurde weitere 6 Tage bei 1310C am Rückfluß gekocht, danach wurde das Gemisch im Vakuum eingedampft und 0,63g eines festen Produktes erhalten. Durch Umkristallisieren von 0,28g des festen Produktes aus 5ml methanolvergälltem Alkohol wurden 0,08g 7-Fluor-1-methyl-3-methylthio-4-chinolin, F = 158,5-16O0C, erhalten.
Beispiel 7
Ein Gemisch aus 2,00g 5'-Fluor-N-methyl-2'-(methylthio)-acetyIformanilid, das auf die gleiche Art und Weise wie In Beispiel 5 hergestellt wurde, und 5OmMm Natronlauge wurden 2,5 Stunden bei Zimmertemperatur geruht und danach filtriert. Der Feststoff wurde mit zweimal 10 ml Wasser gewaschen und dann im Vakuum bei 500C getrocknet, wodurch 1,55g 7-Fluor-1-methyl-3-mithylthio-4-chinolon, F = 164,5-165,50C, erhalten wurden.
Beispiel 8
a) Eine Lösung von 161,0g 1-(4-Fluor-1-methylamino-phenyl)-2-methylsulfinylethanon,das auf diegleiche Art und Weise wie in Beispiel 1 beschrieben hergestellt worden war, in 770ml Essigsäure wurde unter Rühren zu einem Gemisch aus 228,2g Zinkstaub, 210ml Essigsäure und 392ml Ethanol innerhalb von 1 Stunde bei einer Temperatur von 800C zugegeben. Dieses Gemisch wurde weitere 2 Stunden bei 80°C gerührt und dann auf Zimmertemperatur abkühlen gelassen. Die vereinigten Filtrate, die nach dem Filtrieren und Waschen des Rückstandes mit 400 ml Dichlormethan erhalten wurden, wurden durch Destillation aufkonzentriert, bis die Temperatur im zurückbleibenden Gemisch 132°C betrug und danach wieder auf Zimmertemperatur abgekühlt. Nacheinander wurden dazu 11 Wasser und 330ml Dichlormethan zugegeben, das Gemisch 10 Minuten gerührt und die Phasen getrennt. Die wäßrige Phase wurde weiter mit 20 mal je 200 ml Dichlormethan extrahiert, die organischen Extrakte vereinigt, danach mit 200ml einer 5 M Natronlauge gewaschen und im Vakuum eingedampft. Durch Destillation im Vakuum (Kp = 74°C/0,4Torr) des Rückstandes wurde 4'-Fluor-2'-(methyl-amino)acetophenon, F = 52-53°C, erhalten.
b) Ein Gemisch aus 63ml Essigsäureanhydrid und 43 ml Ameisensäure wurde unter Rühren und unter Stickstoff 2 Stunden auf 50 bis 600C erwärmt. Das Gemisch wurde in Eiswasser abgekühlt und 52,9g 4'-Fluor-2'-(methylamino)-acetophenon in mehreren Anteilen innerhalb von 30 Minuten zugegeben, wobei die Temperaturen unterhalb 30"C gehalten wurde. Das Reaktionsgemisch wurde 1 Stunde bei Zimmertemperatur gerührt und dann in einem Eis/Kochsalz-Bad gekühlt. Anschließend wurden 220ml Wasser und 123,5ml Natronlauge der Dichte 1,5 nacheinander zugegeben, wobei die Temperatur unterhalb 3O0C gehalten wurde. Das Gemisch wurde mit 3 mal je 85ml Dichlormethan extrahiert und die vereinigten Extrakte über Nacht bei O0C unter Stickstoff stehen gelassen.
Zu den vereinigten Extrakten wurde unter Rühren bei O0C unter Stickstoff eine Lösung von 56ml Sulfurychlorid in 75ml Dichlormethan innerhalb von 40 Minuten zugegeben, wobei die Temperatur unterhalb 20C gehalten wurde. Nachdem weitere 2 Stunden bei O0C gerührt worden war, wurden innerhalb von 30 Minuten 190 ml Wasser zugegeben, während dieTemperatur bei unterhalb 250C gehalten wurde. Danach wurden die Schichten getrennt und die organische Phase in einem Eis/Kochsalz-Bad auf O0C abgekühlt. 266ml einer 2,68M methanolischen Natriummethanthiolat-Lösung wurden dann innerhalb einer Stunde zugetropft, während die Temperatur unterhalb 50C gehalten wurde. Das Gemisch wurde dann wieder auf Zimmertemperatur erwärmt, weitere 2 Stunden gerührt, und danach nacheinander 68,5ml 5M Salzsäure und 135ml Wasser zugegeben. Die Schichten wurden getrennt, die wäßrige Phase mit 50ml Dichlormethan extrahiert und die organischen Phasen vereinigt. Das Lösungs nittel wurde aus den vereinigten Phasen durch Destillation bei Normaldruck unter Stickstoff entfernt. Mit fortschreitender Destillation wurden 205ml Benzin, Kp = 102-12O0C, zu dem Kolben zugegeben. Es wurde weiter destilliert, bis dieTemperatur des Gemisches 1Ou0C erreichte. Das Gemisch wurde auf 20°C abgekühlt, filtriert und der Rückstand mit zweimal je 50ml Benzin (Kp = 102 bis 12O0C) gewaschen. Der Feststoff wurde bei 5O0C im Vakuum getrocknet, wodurch 61,3g 7-Fluor-1-methyl-3-methylthio-4-chinolon, F = 147-1490C, erhalten wurden.
Beispiel 9
a) Ein Gemisch aus 315,8ml einer 33%igen Lösung von Methylamin in durch Methanol vergälltem Alkohol, 281,6ml durch Methanol vergällter Alkohol, 203,4g 2'-Chlor-4'-fluoracetophenon und 2,8g Kupferpulver wurden in einem Glasautoclaven 1 Stunde auf 8O0C erwärmt. Das Gemisch wurde weitere 2 Stunden auf 8O0C erwärmt und dann innerhalb einer Stunde auf 450C abgekühlt. Das Gemisch wurde dann in ein zweites Reaktionsgefäß überführt und der Autoclav mit 50ml durch Methanol vergälltem Alkohol gespült, die Spüllösung wurde dann in das zweite Reaktionsgefäß gegeben. Das Gemisch wurde auf 5O0C erwärmt. Eine Lösung aus 11,2g Natriumsulfid-nonahydrat in 117ml Wasser wurde zu einem Gemisch zugegeben und das Gemisch weitere 15 Minuten auf 5O0C erwärmt. Das Gemisch wurde filtriert und der Rückstand mit 100ml durch Methanol vergälltem Alkohol gewaschen. Das Filtrat und die Waschlösung wurden vereinigt und eingedampft, wodurch ein braunes Öl jrhalten wurde.
Dieses braune Öl wurde mit 800ml 5M Salzsäure, 2,5 Stunden gerührt und danach 600ml Dichlormethan zugegeben. Die Schichten wurden ^atrennt und die wäßrige Schicht mit 2 mal 300ml Dichlormethan weiter extrahiert. Die organischen Phasen wurden vereinigt und eingedampft, wodurch 4'-Fiuor-2'-(methylamino)-acetophenon als braunes Öl, das bei Zimmertemperatur fest wurde, erhalten wurde.
b) Ein Gemisch aus 92 ml Essigsäureanhydrid und 62,7ml Ameisensäure wurde 2 Stunden unter Stickstoffatmosphäre bei 50-60°C gerührt und dann auf Zimmertemperatur abgekühlt. Ein Teil von 77,1 g des Produktes von Beispiel 9a) wurdo innerhalb von 30 Minuten in mehreren Anteilen zugegeben, wobei die Temperatur unterhalb 3O0C gehalten wurde. Das Reaktionsgemisch wurde bei Zimmertemperatur eine Stunde gerührt und dann in einem Eis/Kochsalz-Bad gekühlt. Nacheinander wurden dazu 320ml Wasser und 180 ml Natronlauge der Dichte 1,5 gegeben, wobei die Temperatur unterhalb 3O0C gehalten wurde. Dieses Gemisch wurde mit 3 mal 125ml Dichlormethan extrahiert, und die vereinigten Extrakte wurden über Nacht bei O0C unter Stickstoff stehengelassen. Diese Dichlormethan-Lösung wurde unter Rühren und unter Stickstoff-Atmosphäre bei Kühlung in einem Eis/Kochsalzbad mit einer Lösung von 81,7g Sulfurychlorid in 110ml Dichlormethan
innerhalb von 35 Minuten versetzt, wobei tile Temperatur unterhalb O0C gehalten wurde. Nachdem bei O0C weitere 1,75 Stunden gerührt worden war, wurden innerhalb von 25 Minuten 280ml Wasser zugegeben, wobei die Temperatur unterhalb 150C gehalten wurde. Danach wurden dio Schichten getrennt und die organische Schicht in einem Eis/Kochsalz-Bad unter Stickstoff gekühlt. Innernalb von70 Minuten wurden bei einer Temperatur unterhalb 5°Cdazu 388 ml einer 2,65M Lösung von Natriummethanthiolat in Methanol gegeben. Das Gemisch wurde auf Zimmertemperatur erwärmt, 1,5 Stunden gerührt, mit 100ml 5 M Salzsäure angesäuert und über Nacht stehengelassen. Dazu wurden dann 200 ml Wassor gegeben, die Phasen getrennt, die wäßrige Phase mit 70ml Dichlormethan extrahiert und die organischen Phasen vereinigt. Das Lösungsmittel wurde von den vereinigten Phasen abdestilliert und durch 300ml Benzin, Kp = 102-12O0C, ersetzt, so'"!n die Destillation ♦ irtschritt. Die Destillation wurde bis zum Erreichen einer Temperatur von 1000C im Reaktionpgemisch fortgesetzt. Das Gemisch wurde dann auf 2O0C abgekühlt, filtriert und der Rückstand mit Benzin, Kp ·= 102-1200C, 2 χ /OmLgewaschen.Der Rückstand wurde bei 6O0C im Vakuum getrocknet, wodurch 72,9g eines gelborange Feststoffes erhalten wurden. Durch Umkristallisieren von 0,38g dieses Produktes aus durch Methanol vergälltem Alkohol (3,5ml) wurden 0,26g 7-Fluor-1-methyI-3-methylthio-4-chinolon, F => 162-163°C,erhalton.
Beispiel 10
Eine Lösung von 3,49g 3-Chlorperbenzoesäure in 80 ml Dichlormethan wurde unter Rühren zu einer Lösung von 4,3g 1 -(4-Fluor-2-methylamino-phenyl)-2-methylthioethanon, das auf die gleiche Art und Weise wie in Beispiel 2 beschrieben hergestellt worden war, in75ml Dichlormethan unter Stickstoff innerhalb von 15 Minuten zugegeben, wobei die Temperatur unterhalb 25°C gehalten wurde. Dieses Gemisch wurde weitere 2 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Die Lösung wurde mit dreimal 50ml gesättigter Natriumbicarbonatlösung gewaschen und im Vakuum eingedampft, wo lurch ein festes Produkt erhalten wurde. Dieses wurde aus Toluen umkristallisiert, wodurch 1-(4-Fluor-2-methylamino-phenyl)-2-methylsulfinylethanon, F = 137-1380C, erhalten wurde.

Claims (5)

  1. Patentansprüche:
    worin η gleich 0 ist, gekennzeichnet dadurch, daß bei einer Verbindung der Formel (II)
    Il
    CCH2S(O)nClI3
    NHCHO
    worin η gleich O ist, der Ring geschlossen wird.
  2. 2. Verfahren nach Anspruch 1, gekennzeichnet dadurch, daß der Ringschluß in Gegenwart einer organischen oder anorganischen Base solche wie ein Amin, vorzugsweise Triethylamin oder Pyridin oder eines Ions wie eines Hydroxidions, vorzugsweise Natriumhydroxid oder Alkoholations, vorzugsweise Natriumethylate oder Thiolations, vorzugsweise Natriummethan Xuolat.
  3. 3. Verfahren nach Anspruch 1 oder Anspruch 2, gekennzeichnet dadurch, daß der Ringschluß in Gegenwart eines Amins oder eines Ions wie eines Hydroxid·, Alkoxid- oder Thiolations erfolgt.
  4. 4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 oder 2, gekennzeichnet dadurch, daß die . Ringschlußreaktion bei einer Temperatur Im Bereich von 40 bis 16O0C zum Beispiel 140-1600C durchgeführt wird.
  5. 5. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, in der η gleich 0 ist, gekennzeichnet durch die folgenden Stufen:
    a) Formulierung einer Verbindung der Formel V
    0
    zu einer Verbindung der Formel IV
    Il
    CCH*
    IV
    MCO
    b) Umsetzung des Produktes der Stufe (a) mit einem Halogenierungsmitte! zu einer Verbindung der Formel III
    111
    worin R1 Halogen und R2 Halogen oder Wasserstoff bedeuten;
    c) Umsetzung des Reaktionsproduktes der Stufe (b) mit einem Schwefel-Nucleophilen in Form eines Methanthiolat-Anions zu einer Verbindung der Formel (II) 0
    Il
    GGH2S(O)nGK3
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