PT89024B - Processo de preparacao de derivados da quinolona - Google Patents
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Description
MEMORIA descritiva
A presente invenção refere-se a um processo para a preparação de certos compostos da quinolona.
A patente do Reino Unido 2047691 descreve compostos de quinolona tendo actividade terapêutica como agentes anti-hipertejn sivos e descreve também vários processos para o seu fabrico. A EP 149519 também descreve alguns destes compostos da quinolona tendo actividade terapêutica no tratamento da insuficiência cardíaca.
A UK 2047691 divulga que certas quinolonas podem ser preparadas reagindo ^-cetossulfóxidos de fórmula geral
na qual R^' é alquilo inferior, com um tri(alquil inferior)-ortoformato.
Preparámos agora novos compostos valiosos, úteis num processo para produzir algumas das quinolonas descritas na UK 2047691. Estes novos compostos têm uma propriedade inerente, não possuída pelos acima descritos ^-cetossulfóxidos, nomeadamente que podem ser submetidos a ciclização intramolecular para produzir os referidos compostos de quinolona.
A presente invenção proporciona um processo para preparar compostos de fórmula I
S(0) CH, ' n 3
I
409
Ref: E3S/SLR/P/252
-3na qual n é 0, 1 ou 2, compreendendo a ciclização de compostos de fórmula II
CCH2S(0)nCH3
II
NCHO
I
CH,
na qual n S 0, 1 ou 2.
Os compostos de fórmula I têm actividade terapêutica valiosa no tratamento de doenças cardiovasculares, especialmente no tratamento da hipertensão e da insuficiência cardíaca. Um compos. to específico de Fórmula I proporcionado pelo processo de acordo com a presente invenção é a 7-fluoro-l-metil-3-metiltio-4-quinolo na. Este composto pode ser oxidado por processos conhecidos para dar a 7-fluoro-l-metil-3-metilsulfinil-4-quinolona (flosequinan) por exemplo, por reacção com ácido 3-cloroperoxibenzóico (ver, p.e. UK 2047691). 0 flosequinan tem actividade terapêutica especialmente valiosa no tratamento da insuficiência cardíaca e da hi pertensão.
Uerificou-se que os rendimentos proporcionados por um pr£ cesso de acordo com a presente invenção são, geralmente, superiores a 60%, tendo os processos preferidos um rendimento superior a 80%. Os rendimentos são reprodutíveis e são inesperadamente elevados, tendo em vista, em particular, o potencial para formarem produtos secundários, por exemplo por desformilação de compostos de fórmula II antes da reacção de ciclização estar completa.
A reacção de ciclização pode ser realizada na presença de uma base orgânica ou inorgânica, por exemplo trietilamina, etóxido de sódio ou hidróxido de sódio, ou por aquecimento de um composto de fórmula II num líquido adequado, inerte nas condições da reacçao, até uma temperatura na gama de 4Q-1600C. 0 líquido é de pre ferência um solvente para um composto de fórmula II, p.e. um sol68 409
Ref: EJS/SLR/P/252
-4vente alcoólico tal como álcool isopropílico, octanol-1 ou 2-metoxi-etanol.
Observou-se que se obtêm vantagens particulares do proces, so, num processo de acordo com a invenção em que n é 1 ou 2, espie cialmente quando n é 2.
Preferivelmente a reacção de ciclização num meio básico é efectuada na presença de uma amina ou de um ião seleccionado de entre ião hidróxido, ião alcóxido ou ião tiolato. Bases partieularmente adequadas, úteis na reacção de ciclização são o hidróxido de sódio, o etóxido de sódio, a trietilamina e a piridina. De preferência a base ê hidróxido de sódio em solução aquosa.
A ciclização térmica de compostos de fórmula II representa uma característica preferida da invenção uma vez que se obtêm rendimentos partieularmente valiosos, de produto. A ciclização térmica de compostos de fórmula II a compostos de fórmula I, na qual n é 1 ou 2, é especiaimente preferida uma vez que se pode obter um rendimento de mais de 95%. Vantajosamente os compostos de fórmula II são ciclizados em gamas de temperaturas separadas, de acordo com o estado de oxidação do composto. Quando n é 0 a reacção de ciclização realiza-se, de preferência a uma temperatura na gama de 130-1609C especiaimente de 140-1602C; quando n é 1 a reacção de ciclização realiza-se de preferência a uma temperatu, ra na gama de 80-160SC, especiaimente 120-14Q9C; quando n é 2 a reacção de ciclização realiza-se de preferência a uma temperatura na gama de 40-160SC, especiaimente 90-14Q9C. Esta reacção realiza-se de preferência à pressão atmosférica, podendo contudo ser empregues pressães mais elevadas ou inferiores.
Os compostos de fórmula II em que n é 0 podem ser prepara dos por reacção de compostos de fórmula III
III
409
Ref: EJS/SLR/P/252
-5na qual R.^ representa um grupo que se despede, por exemplo halo, p.e. cloro ou bromo e R2 representa hidrogénio ou R^, com um nucleófilo de enxofre na forma de um anião metanotiolato. De preferência R^ representa cloro e R2 representa hidrogénio.
Os compostas de fórmula II são novos.
Num outro aspecto preferido da invenção, o passo de um composto de fórmula III para um composto de fórmula II na qual n ê 0 e o passo de um composto de fórmula II na qual n ê 0 para um composto de fórmula I em que n ê 0, pode ser efectuado numa etapa por reacção de um composto de fórmula III com o anião metanotiola to para dar um composto de fórmula I, por meio de formação in situ do composto de fórmula II. Por exemplo, o metanotiolato de só, dio metanólico proporciona o anião metanotiolato e também actua como meio básico no qual a reacção de ciclização pode ocorrer.
Os compostos de fórmula III em que R^ representa halo e R2 representa hidrogénio ou halo, podem ser preparados por reac ção de um composto de fârmula IV
CCH
IV
NCKO ch3 com um agente de halogenação, por exemplo cloreto de sulfurilo ou bromo. Um composto de fórmula III na qual R2 representa hidrogénio ê o produto dominante. Outros grupos que se despedem R^ podem ser incorporados nos compostos de fórmula III a partir de com postos de fórmula IV por processas conhecidos na técnica.
Os compostos de fârmula III em que R·^ representa halo e R2 representa hidrogénio ou halo são compostos novos.
composto de fórmula IV pode ser preparado por formilação de um composto de fórmula V
409
Ref: EOS/SLR/P/252
-6:ch.
\s
NHCH.
por exemplo, por reacção com anidrido acético fórmico.
composto de fórmula IV é um composto novo, composto de fórmula V pode ser preparado por reacção de um composto de fórmula VI fl
CCH.
VI
com metilamina, de preferência por aquecimento num recipiente vedado na presença de um catalisador, por exemplo cobre metálico.
composto de fórmula V ê um composta novo.
composto de fórmula II em que n é 1 pode ser preparado por oxidação do composto de fórmula II em que n ê 0. 0 composto de fórmula II em que n é 2 pode ser preparado por oxidação, de com postos de fórmula II em que n é 0 ou 1. A oxidação pode ser efectuada, por exemplo, por reacção com ácido 3-cloroperoxibenzói. co.
Os compostos de fórmula II na qual n é 0, 1 ou 2, podem também ser preparados por formilação de compostos de fórmula VII cchqs(o) ch7,
Z n u
NHCH.
VII
409 . χί/
Ref: E3S/SLR/P/252 =-7-7por exemplo, por reacção com anidrido acético fórmico.
Os compostos de fórmula VIX em que n é 1 podem ser reduzi, dos para formar um composto de fórmula V, por exemplo, por reacção com pó de zinco e ácido acético.
Os compostos de fórmula VIX podem ser preparados por reaç, ção de compostos de fórmula VIII
COOR,
VIII
NHCH.
na qual R^ representa um grupo alquilo C2-4’ ou ura composto de fórmula VlIIa
com reagentes de fórmula IX ©Θ
M CH2S(0)nCH3 IX
Θ na qual n é 0, 1 ou 2 e M representa um catião de um metal alcali, no por exemplo um catião de sódio ou ds litio.
Os compostos de fórmula VII em que n ê 0 podem também ser preparados por reacção de compostos de fórmula X CCHR1R2
NHCH
X
409
Ref: EOS/SLR/p/252 ;/ //
na qual R^ representa um grupo que se despede, por exemplo halo, e R2 representa hidrogénio, com um nucleófilo de enxofre na forma de um anião metanotiolato, p.e. por reacção com metanotiolato de sódio.
Os compostos de fórmula X podem ser preparados por desfoj? milação de compostos de fórmula III, por exemplo por aquecimento de um composto num solvente adequado tal como 1,4-dioxano aquoso, a 10/, com um catalisador ácido adequado, por exemplo ácido clorí drico.
composto de fórmula VII em que n é 1 pode ser preparado por oxidação do composto de fórmula VII em que n é 0. 0 composto de fórmula VII em que n é 2 pode ser preparado por oxidação de compostos de fórmula VII em que n é 0 ou 1. A oxidação pode ser realizada por exemplo por reacção com ácido 3-cloroperbenzóico.
composto de fórmula VII em que n é 0 pode ser preparado por redução de um composto de fórmula VII em que n ê 1 por exemplo por reacção com hidrogeno-sulfito de sódio.
Num aspecto preferido da invenção a ciclização do composto de fórmula II em que n ê 0 para dar o composto de fórmula I em que n é 0 pode ser incorporada como último passo num processo van tajoso de 4 passos. 0 composto de fórmula I em que n é 0 pode ser preparado a partir do composto de fórmula V num processo sequencial sem isolamento dos compostos intermediários. Tem-se verificado que o referido processo em 4 passos, que foi tornado po.s sivel por meio da ciclização dos compostos de fórmula II em que n é 0, proporciona elevados rendimentos do composto de fórmula I em que n ê 0. Assim, o composto de fórmula I em que n á 0 pode ser preparado por:
a) formilação do composto de fórmula V, por exemplo por reacção com anidrido acético fórmico para dar um composto de fórmula IV;
b) reacção do produto do passo a) com um agente de halogenação, por exemplo cloreto de sulfurilo ou bromo para dar um compos, to de fórmula III em que R^ representa halo, por exemplo cLo ro ou bromo, e R2 representa hidrogénio, opcionalmente em
409
Ref: E0S/SLR/P/252
-9conjunto com compostos de fórmula III em que R^ e R£ representam halo, por exemplo, cloro ou bromo;
c) reacção do produto do passo b) com um nucleófilo de enxofre na forma de anião metanotiolato para dar um composto de fórmula II em que n é 0; e
d) ciclização do produto do passo c) na presença de uma base pa, ra dar o composto de fórmula I.
Num processo especialmente preferido o produto do passo a) é reagido com cloreto de sulfurilo para dar um composto de fójç mula III em que representa cloro e R2 representa hidrogénio, e o produto do passo b) ê reagido com metanotiolato de sódio para dar o composto de fórmula I em que n é 0.
Vantajosamente, a 7-fluoro-l-metil-3-metiltio-4-quinolona produzida no processo acima mencionado é ainda oxidada para dar a 7-fluoro-l-metil-3-metilsulfinil-4-quinolona (flosequinan) por exemplo por reacção com ácido 3-cloroperoxibenzóico.
Observa-se que o rendimento de um composto de fórmula I obtido usando 0 acima mencionado processo sequencial (a) a (d) po. de ser muito elevado, tipicamente superior a 75/, e especialmente superior a 85/. 0 elevado rendimento global reflecte um rendimento muito favorável em cada passo do processo. Tal rendimento glo bal elevado é impredizlvel tendo em vista 0 potencial para reacçães secundárias, tais como de halogenação noutros locais, desfoj? milação in situ de compostos de fórmulas III e IV e 0 deslocamento do substituinte flúor. A possibilidade de realizar a reacção sequencialmente ê também muitíssimo vantajosa por conduzir a uma redução significativa no tempo do processo, ao evitar a necessida, de de isolamento e purificação dos compostos intermediários, redu, zindo assim, também, 0 custo de fabricação. Além disto, os reagentes empregues no processo anterior estão facilmente disponíveis e podem ser manuseados com facilidade. Mais ainda 0 processo pode ser aplicado à produção em grande escala. Pode-se ver que são intermediários valiosos do processo sequencial acima descrito os compostos N-formilo de fórmula geral XI
409
Ref: EOS/SLR/P/252
-10CCH2R4
XI
NCHO
CH3
na qual R^ é hidrogénio, cloro, bromo, metiltio, metilsulfinilo ou metilsulfonilo. Os compostos de fórmula XI são considerados como novos.
Os novos compostos intermediários de fórmula II, III, IV e V constituem também aspectos particularmente preferidos do presente invento.
Os compostos de fórmula I, nos quais n ê 0, 1 ou 2, podem existir em mais que uma forma polimórfica. As formas polimórficas têm, cada uma, espectros infra-vermelhos característicos e pon, tos de fusão diferentes. Nalguns casos, as formas polimórficas são inter-convertíueis por exempla, a forma polimórfica possuindo o ponto de fusão mais baixo pode ser convertida na forma polimórfica termodinâmicamente mais estável, por ex.,por aquecimento e/ /ou por trituração ou durante períodos de armazenamento.
invento é ilustrado pelos seguintes Exemplos não limita tivos, nos quais as partes e percentagens são em peso e as composições de solventes misturados são em volume. A caracterização foi efectuada por análise elementar e por uma ou mais das seguintes técnicas espectroscópicas: ressonância magnética nuclear, es. pectroscopia de infra-vermelhos e de massa. As temperaturas são dadas em graus Celcius.
EXEMPLO 1
Adicionou-se uma solução de 4-fluoro-2-metilaminobenzoato de b-butilo (28,9 g) em dimetilsulfóxido (133 ml) a uma solução de -t-butóxido de potássio (72,2 g) em dimetilsulfóxido (300 ml) à temperatura ambiente sob azoto. A mistura agitada foi aquecida a 502 durante oito horas e depois arrefecida para a temperatura ambiente. Adicionou-se água (1300 ml) ã mistura mantendo a tempera,
409
Ref: EOS/SLR/p/252
-11tura abaixo de 359. A extracção com triclorometano e evaporação do extracto in vacuo deu l-(4-fluoro-2-metilaminofenil)-2-metilsulfiniletanona, p.f. 129-1349,
EXEMPLO 2
Uma mistura de l-(4-fluoro-2-metilaminofenil)-2~metilsulfiniletanona (100 g) preparada de forma semelhante à descrita no Exemplo 1, hidrogeno-sulfito de sódio (l kg) e água (2,5 l), foi agitada sob azoto e aquecida a 90-1059 durante 3 horas. Deixou-se a mistura arrefecer e manteve-se à temperatura ambiente duraji te 72 horas. A mistura foi extraída com diclorometano (3x250 ml) e os extractos combinados foram evaporados para dar um produto sj5 lido. A cristalização a partir de hexano deu l-(4-fluoro-2-metil aminofenil)-2-(metiltio)etanona, p.f. 61,5-639.
EXEMPLO 3
Uma mistura de uma solução de metilamina em álcool metila do industrial (33$ p/p» 120 ml), álcool metilado industrial (60 ml), 2’-clorc-4’-fluoroacetofenona (51,6 g) e pó de cobre (0,75 g), foi carregada num vaso de pressão e aquecida atê 909 durante 2 h£ ras. Após arrefecimento, num banho de gelo, a 309, a mistura foi transferida para um segundo vaso, aquecida a 509 @ adicionou-se depois uma solução de nona-hidrato sulfito de sódio (2,88 g) em água (30 ml). A mistura foi aquecida até refluxo com agitação djj rante 10 minutos e depois filtrada. Adicionou-se água (300 ml) ao filtrado e a solução foi aquecida até refluxo. Adicionou-se ácido clorídrico (5M; 90 ml) à solução quente, e a mistura foi aquecida até refluxo por um breve período. A mistura reaccional foi arrefecida atê temperatura ambiente e adicionou-se uma solução aquosa de hidróxido de sódio (5M; 30 ml). A mistura foi extraída com diclorometano (600 ml) e depois de novo extraída com diclorometano (200 ml). 0s extractos de diclorometano combinados foram secos (sulfato de magnésio) e evaporados in vacuo para dar um óleo castanho em bruto. 0 óleo foi destilado in vacuo (p.f.
909, i mmHg) para dar 4’-fluoro-2•-(metilamino)-acetofenona, p.f. 52-539.
409
Ref: E3S/SLR/P/252
EXEMPLO 4 (a) Uma mistura de anidrido acético (44 ml) e ácido fôrmico (30,0 ml), foi agitada e aquecida para 50-60S sob azoto durante 2 heras. A mistura foi arrefecida atê à temperatura ambieri te e adicionou-se, em porções, 4'-fluoro-2'-(metilamino)acetofeno na (37,8 g), preparada de forma semelhante à descrita no Exemplo 3, durante 10 minutos, mantendo a temperatura abaixo de 308, A mistura reaccional foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas e depois arrefecida num banho de gelo/sal para manter a tem peratura abaixo de 30S enquanto se adicionaram sequencialmente água (160 ml) e solução aquosa de hidróxido de sódio (densidade 1,5; 94 ml). A mistura foi filtrada e as camadas foram separadas. A camada aquosa foi extraída com diclorometano (2x60 ml) e depois armazenada de um dia para outro sob azoto. A solução de diclorometano foi agitada sob azoto num banho de gelo/sal e uma solução de cloreto de sulfurilo (40 ml) em diclorometano (60 ml) foi adicionada gota a gota durante 40 minutos enquanto se manteve a temperatura abaixo de 1,59. Após agitar abaixo de 09 durante 1,75 horas, adicionou-se à solução,água (140 ml) durante um perlo do de 30 minutos enquanto se manteve a temperatura abaixo de 30s. As camadas foram separadas e a fase orgânica foi evaporada in vacuo para dar uma mistura de 2'-cloro-acetil-5 '-fluoro-hJ-metilformanilida e 2 ’-dicloro-acetil-5 *-fluoro-<N-metilformanilida sob a forma de um óleo encarnado/castanho.
(b) A mistura do Exemplo 4(a) (47,0 g) foi dissolvida numa mistura de 1,4-dioxano (270 ml), água (30 ml) e ácido clorídrico (2M; 4,5 ml) e a mistura foi aquecida até refluxo durante
1,75 horas. A mistura foi arrefecida para a temperatura ambiente e evaporada in vacuo. 0 resíduo foi dissolvido em diclorometano (150 ml), e a solução foi lavada sequencialmente com solução aquq sa saturada de hidrogeno-carbonato de sódio (50 ml) e água (30 ml) 0 diclorometano foi evaporado in vacuo para dar uma mistura de 2-cloro-l-(4-flu oro-2-metilaminofenil)etanona e 2,2-dicloro-l-(4-fluoro-2-metilaminofenil)etanona sob a forma de um óleo verde/ /castanho, o qual solidificou em repouso.
(c) A mistura do Exemplo 4(b) (42,4 g) foi dissolvida em
409
Ref: EOS/SLR/P/252
-130 diclorometano (240 ml) e arrefecida para 0 num banho de gelo/sal, sob azoto. Adicionou-se, gota a gota durante um periodo de 35 mi. nutos mantendo a temperatura abaixo de 52, uma solução de metanotiolato de sódio metanólico (2,52Mj 180 ml). 0 banho de arrefecimento foi removido e deixou-se a mistura agitada aquecer para a temperatura ambiente. Após 1,5 horas, a mistura foi acidificada com ácido clorídrico (5M; 30 ml) e depois diluida com água (120 ml). As camadas foram separadas e a fase aquosa foi extraída com diclorometano (100 ml). A evaporação in vacuo das fases orgânicas combinadas forneceu um óleo verde/castanho. A purificação por cromatografia liquida de elevada resolução efectuada usari do um instrumento Waters Prep LC/System 500A munido de um PrepPAK (RTM) 500/cartucho de sílica e eluição com diclorometano/éter de petróleo (p.e. 6O-8Q2) (98:2) a 250 ml/minuto deu um sólido, 0 qual foi cristalizado a partir de hexano. 0 produto foi lavado com hexano e seco a 509 in vacuo para dar l-(4-fluoro-2-metilaminofenil)-2-(metiltio)etanona, p.f. 63,5-64,52.
EXEMPLO 5
Uma mistura de anidrido acético (16,5 ml) e ácido fórmico (ll,2 ml) foi agitada e aquecida a 50-602 sob azoto durante 2 horas. A mistura foi arrefecida para a temperatura ambiente e adicianou-se, durante um periodo de 5 minutos, l-(4-fluoro-2-metilaminofenil)-2-(metiltio)etanona (4,0 g), preparada de forma semelhante â descrita no Exemplo 4. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2,75 horas e depois arrefecida num banho de gelo/sal para manter a temperatura abaixo de 30, enquanto se adicionou água (50 ml) durante um período de 30 minutos. A mistura foi extraída com diclorometano (2x25 ml), as fases orgânicas foram combinadas, lavadas com água (2x20 ml) e depois evaporadas in vacuo para dar um produto oleoso. A purificação do produto oleoso por cromatografia liquida de elevada resolução, efectuada usando um sistema de Gilson munido de uma coluna de sílica 2H Dynamax e eluição com diclorometano/metanol (99:l) a 16 ml/minuto, deu 5'-fluoro-J2-metil-2’-(metiltio)acetilformanilida sob a forma de um óleo amarelo pálido.
409
Ref: E3S/SLR/P/252
EXEMPLO 6
Uma solução de 5'-fluoro-JM-metil-2'-(metiltio)acetilforma nilida (0,68 g), preparada de forma semelhante à descrita no Exerci pio 5, em 2-metoxi-etanol (30 ml), foi aquecida até refluxo. 0 aquecimento sob refluxo a 1312 foi mantido durante 6 dias, apôs o que a mistura foi evaporada in vacuo para dar um produto sólido (0,63 g). A cristalização de uma amostra do produto sólido (0,28 g) a partir de álcool metilado industrial (5 ml) deu 7-fluoro-l-metil-3-metiltio-4-quinolona, p.f, 158,5-1600 (0,08 g).
EXEMPLO 7
Uma mistura de 5 ,-fluoro-<N-metil-2 '-(metiltio)acetilforma nilida (2,00 g), preparada de uma forma semelhante à descrita no Exemplo 5, e solução aquosa de hidróxido de sódio (lM; 50 ml) foi agitada durante 2,5 horas à temperatura ambiente e depois fil trada. 0 sólida foi lavado com água (2x10 ml) e depois seco a 502 in vacuo para dar 7-fluoro-l-metil-3-metiltio-4-quinolona, p. f. 164,5-165,50 (l,55 g).
EXEMPLO 8 (a) Uma mistura de anidrido acético (16,5 ml) e ácido fórmico (ll,2 ml) foi agitada e aquecida a 50-600 sob azoto durari te 2 horas. A mistura foi arrefecida para pouco abaixo de 02 e adicionou-se, durante um período de 5 minutos, l-(4-fluoro-2-metil aminofenil)-2-metilsulfiniletanona (17,2 g), preparada de forma semelhante à descrita no Exemplo 1. A mistura foi agitada um pojj co abaixo de 02 durante 5 horas e depois armazenada de um dia para outro a 42. A mistura foi arrefecida num banho de gelo/sal para manter a temperatura abaixo de 02 enquanto se adicionou água (60 ml). A mistura foi evaporada in vacuo abaixo de 152 para dar um óleo verde/castanho. A purificação do óleo por cromatografia líquida de elevada resolução, efectuada usando um sistema Gilson munido de uma coluna de sílica 2” Dynamax, e eluição com diclorometano/metanol (97,5:2,5) a 20 ml/minuto deu 5 ’-fluoro-jJJ-metil-2’-metilsulfinilacetilformanilida sob a forma de um óleo incolor (b) Uma solução de 5 ’-fluoro-jM-metil-2 '-metilsulfinilaçe tilformanilida (0,77 g) em 2-metoxi-etanol (25 ml), foi aquecida até refluxo durante mais de 20 minutos. Após aquecimento sob re68 409
Ref: EOS/SLR/P/252
fluxo a 1283 durante 45 minutos, a mistura foi evaporada in vacuo para dar 7-fluoro-l-metil-3-metilsulfinil-4-quinolona, p.f. 225,5· -2273 (0,69 g).
EXEMPLO 9
Uma mistura de 5’-fluoro-N.-metil-2’-metilsulfinilacetilformanilida (l,99 g), preparada de forma semelhante à descrita no Exemplo 8, e solução aquosa de hidróxido de sódio (lM; 50 ml), foi agitada durante 2 horas à temperatura ambiente e depois filtrada. 0 sólido foi lavado com água (2x10 ml) e depois com tolue no (2x10 ml). 0 sólido foi seco a 503 in vacuo para dar 7-fluoro -l-metil-3-metilsulfinil-4-quinolona, p.f. 228,5-230e (l,55 g). EXEMPLO 10
Uma mistura de anidrido acético (66,0 ml) e ácido fórmico (45,0 ml) foi agitada e aquecida a 50-603 sob azoto durante 2 horas e depois arrefecida para a temperatura ambiente. Adicionou-se lentamente, abaixo de 309, l-(4-fluoro-2-metilaminofenil)-2-metilsulfiniletanona (69,0 g), preparada de uma forma semelhante â descrita no Exemplo 1, e a mistura foi agitada durante mais 2 horas. A mistura foi arrefecida num banho de gelo/sal para 03, e adicionou-se égua (500 ml) mantendo a temperatura abaixo de 303.
A mistura foi filtrada e o filtrado foi arrefecido num banho de gelo/sal para 03. Adicionaram-se sequencialmente tolueno (100 ml) e solução aquosa de hidróxido de sódio (densidade 1,5; 140 ml), mantendo novamente a temperatura abaixo de 30S. A mistura foi agitada durante 30 minutos à temperatura ambiente e o produto foi recolhido por filtração, lavado com água (200 ml), tolueno (3x50 ml) e hexano (2x50 ml) e depois seco a 503 in vacuo para dar 7-fluoro-l-metil-3-metilsulfinil-4-quinolona, p.f. 228,5-230,53 (53,7 g).
EXEMPLO 11 (a) Uma solução de ácido 3-cloroperoxibenzóico (8,29 g) em diclorometano (200 ml) foi adicionada a uma solução de l-(4-fluoro-2-metilaminofenil)-2-metilsulfiniletanona (10,0 g), preparada de forma semelhante à descrita no Exemplo 1, em diclorometano (175 ml) durante um período de 7 minutos mantendo a temperatura abaixo de 303. A mistura foi agitada à temperatura ambiente
409
Ref: EOS/SLR/P/252
-16durante 2 horas, adicionou-se uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio (244 ml) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante mais 2 horas. A camada de diclorometano foi isolada e a camada aquosa foi extraída com diclorometano (2x60 ml). As fases orgânicas foram combinadas, secas (sulfato de magnésio) e evaporadas in vacuo para dar um sólido que foi cristalizado a partir de acetona para dar l-(4-fluoro-2-metilaminofenil)-2-metilsulfoniletanona, p.f. 143,5-1459.
(b) Uma mistura de anidrido acético (19,8 ml) e ácido fôrmico (13,5 ml) foi agitada e aquecida a 60S sob azoto durante 2 horas. Adicionou-se em porções à mistura à temperatura ambiente com agitação,l-(4-fluoro-2-metilaminafenil)-2-metilsulfonileta nona (10,0 g). A mistura foi agitada a 30s durante 30 minutos. Adicionou-se água (30 ml) à mistura reaccional, que foi depois agitada a 302 durante 30 minutos. A concentração da mistura reaccional por evaporação in vacuo deu um óleo verde. 0 áleo foi dissolvido em triclorometano (50 ml) e lavado com solução aquosa de hidrogenocarbonato . de sódio (7% p/p; 2x30 ml). 0 extracto de triclorometano foi seco (sulfato de magnésio) e evaporado in vacuo para dar um óleo verde que solidificou à temperatura ambieri te. A recristalização a partir de tolueno deu 5’-fluoro-N-metil-2'-metilsulfonilacetilformanilida, p.f. 94,5-95,59.
(c) Uma solução de 5 '-fluoro-hl-metil-2 '-metilsulfonilace, tilformanilida (0,40 g) em 2-metoxietanol (15 ml) foi aquecida a 409 durante 5 dias. A mistura foi deixada arrefecer para a tempes ratura ambiente e depois evaporada in vacuo para dar um sólido (0,43 g). A cristalização a partir de álcool metilado industrial (28 ml) deu 7-fluoro-l-metil-3-metilsulfonil-4-quinolona, p.f. 225-2269 (0,21 g). A evaporação do filtrado in vacuo e a cristalização do sólido residual a partir de álcool metilado industrial (15 ml) deu mais 7-fluoro-l-metil-3-metilsulfonil-4-quinolona, p.f. 224-2259 (0,03 g). 0s produtos foram combinados e aquecidos a 909 com trituração para dar 7-fluoro-l-metil-3-metilsulfonil-4-quinolona, p.f. 236-2379 (0,24 g).
EXEMPLO 12
Uma solução de 5 ’-fluoro-<W-metil-2 ‘-metilsulfonilacetilformanilida (0,20 g), preparada de forma semelhante à descrita no
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Ref: EOS/SLR/P/252
-17Exemplo 11, em 2-metoxietanol (25 ml) foi aquecida a 792 durante
5,5 horas. A mistura foi deixada arrefecer para a temperatura am biente e depois evaporada in vacuo para dar um sólido (0,21 g). A recristalização de uma amostra do sólido (0,10 g) a partir de álcool metilado industrial (7 ml) deu 7-fluoro-l-metil-3-metilsulfo nil-4-quinolona, p.f. 224-2252 (0,08 g). 0 produto foi aquecida a 902 com trituração para dar 7-fluoro-l-metil-3-metilsulfonil-4-quinolona, p.f. 235-2362 (0,08 g).
EXEMPLO 13
Uma solução de 5 ·-fluoro-JM-metil-2 ’-metilsulfonilacetilformanilida (1,0 g), preparada de forma semelhante à descrita no Exemplo 11, em álcool isopropílico (20 ml), foi aquecida até refluxo durante 3,5 horas. A mistura foi arrefecida para a tempera tura ambiente e o produto foi recolhido por filtração e seco in vacuo a 502 para dar 7-fluoro-l-metil-3-metilsulfpnil-4-quinolona, p.f. 234,5-2352 (0,6 g).
EXEMPLO 14
Uma solução de 5 ’-fluoro-W,-metil-2 ’-metilsulfonilacetilformanilida (0,20 g), preparada de forma semelhante à descrita no Exemplo 11, em 2-metoxietanol (25 ml), foi aquecida a 972 durante
5,3 horas. A mistura foi deixada arrefecer para a temperatura ambiente e depois foi evaporada in vacuo para dar 7-fluoro-l-metil-3-metilsulfonil-4-quinolona, p.f. 234-2350 (0,19 g).
EXEMPLO 15
Uma solução de 5 ’-fluoro-j\[-metil-2 ’-metilsulfonilacetilformanilida (0,20 g), preparada de forma semelhante à descrita no Exemplo 11, em 2-metoxietanol (25 ml), foi aquecida para refluxo.
aquecimento sob refluxo a 1272 foi mantido durante 2 horas. A mistura foi deixada arrefecer para a temperatura ambiente e depois foi evaporada in vacuo para dar 7-fluoro-l-metil-3-metilsulfonil-4-quinolona, p.f. 233,5-2352 (0,19 g).
EXEMPLO 16 '-fluoro-jY-metil-2 '-metilsulfanilacetilformanilida (0,20 g)j preparada de forma semelhante à descrita no Exemplo 11, foi
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Ref: E3S/SLR/P/252
-18adicionada a 1-octanol (25 ml) pré-aquecido a 1602, A mistura foi aquecida a esta temperatura durante 40 minutos e depois deixa, da arrefecer para a temperatura ambiente. A mistura foi filtrada, o sólido foi lavado com hexano (2x10 ml) e seco a 502 in vacuo p.a ra dar 7-fluoro-l-metil-3-metilsulfonil-4-quinolona, p.f. 222,5-2242 (0,16 g). 0 produto foi aquecido a 902 com trituração para dar 7-fluoro-l-metil-3-metilsulfonil-4-quinolona, p.f. 234-2352 (0,16 g).
EXEMPLO 17
Uma mistura de 5'-fluoro-NI-metil-2'-metilsulfonilacetilformanilida (l,50 g), preparada de forma semelhante à descrita no Exemplo 11, e de solução aquosa de hidróxido de sódio (1M; 40 ml), foi agitada durante 2 horas. A mistura foi filtrada, o sólido foi lavada com água (2x10 ml) e depois seco in vacuo para dar 7-fluoro-l-metil-3-metilsulfonil-4-quinolona, p.f. 234-2352 (l,19 g). EXEMPLO 18
Uma mistura de 5 *-fluoro-J^-metil-2‘-metilsulfonilacetilformanilida (5,0 g), preparada de forma semelhante à descrita no Exemplo 11, de água (50 ml) e de álcool isopropílico (50 ml), foi aquecida para 502, Adicionou-se uma solução aquosa de hidróxido de sódio (1M; 3 ml) e a mistura foi aquecida sob refluxo durante
2,5 horas. A mistura foi arrefecida num banho de gelo e o produto foi isolado por filtração, lavado com água (10 ml), e depois com álcool isopropílico (10 ml) para dar o produto em bruto (3,3 g). Uma amostra de produto em bruto (2,0 g) foi cristalizada a partir de álcool metilado industrial (112 ml) para dar 7-fluoro-l-metil-3-metilsulfonil-4-quinolona, p.f. 221,5-2232 (l,7 g). 0 produto foi aquecido a 902 com trituração para dar 7-fluoro-l-metil-3-metilsulfonil-4-quinolona, p.f. 235-2362 (l,7 g).
EXEMPLO 19
Uma solução de etóxido de sódio em etanol, preparada a partir de sódio metálico (2,3 g) e etanol absoluto (50 ml), foi adicionada gota a gota durante 5 minutos a uma solução de 5’-fluo ro-^-metil-2’-metilsulfonilacetilformanilida (2,7 g), preparada de forma semelhante à descrita no Exemplo 11, em etanol absoluto (10 ml) à temperatura ambiente. A mistura foi agitada a esta tem
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Ref: EOS/SLR/P/252
- Λ C
-19peratura durante 30 minutos e depois foi adicionada a ácido clori drico (lMj 100 ml), mantendo a temperatura abaixa de 309. A mis. tura foi extraída com diclorometano (2x150 ml). 0s extractos foram combinados, secos (sulfato de magnésio) e evaporados in vacuo para dar o produto em bruto (2,5 g). 0 produto em bruto foi cris. talizado a partir de álcool metilado industrial para dar 7-fluoro -l-metil-3-metilsulfonil-4-quinolona, p.f. 221-222,59 (2,0 g). 0 produto foi aquecido a 909 com trituração para dar 7-fluoro-l-metil-3-metilsulfonil-4-quinolona, p.f. 234-2359 (2,0 g).
EXEMPLO 20
Uma mistura de 5 '-fluoro-JM-metil-2 ’-metilsulf onilacetilformanilida (0,20 g), preparada de forma semelhante à descrita no Exemplo 11, e trietilamina (20 ml), foi agitada à temperatura ambiente durante 2,5 horas. Adicionou-se hexano (30 ml) à mistura.
produto sólido recolhido por filtração da mistura foi lavado com hexano (2x5 ml) e seco a 509 in vacuo para dar 7-fluoro-l-metil-3-metilsulfonil-4-quinolona, p.f. 233-234,59 (0,16 g).
EXEMPLO 21
Uma solução de 5 '-fluoro-J^-metil-2 ’-metilsulfonilacetilformanilida (0,85 g), preparada de forma semelhante ã descrita no Exemplo 11, em piridina (85 ml)- foi agitada à temperatura ambiente durante 3 dias. A mistura foi adicionada a hexano (180 ml), e o sólido recolhido por filtração foi seco a 509 in vacuo para dar 7-fluoro-l-metil-3-metilsulfonil-4-quinolona, p.f. 234-2359 (0,49 g)·
EXEMPLO 22 (a) Uma solução de l-(4-fluoro-2-metilaminofenil)-2-metil. sulf iniletanona (161,0 g), preparada de forma semelhante à descri, ta no Exemplo 1, em ácido acético (770 ml), foi adicionada a uma mistura agitada de pó de zinco (228,2 g), ácido acético (210 ml) e etanol (392 ml) a 809 durante 1 hora. A mistura foi agitada a 809 durante mais 2 horas e depois deixada arrefecer para a temperatura ambiente. 0s filtrados combinados obtidos após filtração e lavagem do resíduo com diclorometano (400 ml), foram concentrados por destilação até que a temperatura da mistura restante atin
409
Ref: EJS/SLR/P/252 '·
-20gisse 1322, e foi depois arrefecida para a temperatura ambiente. Adicionaram-se, sequencialmente, água (l l) e diclorometano (330 ml), a mistura foi agitada durante 10 minutos e as camadas foram então separadas. A fase aquosa foi extraída com mais diclorometa no (2x200 ml), os extractos orgânicos foram combinados, depois lja vados com solução aquosa de hidróxido de sódio (5M; 200 ml) e evaporados in vacuo. A destilação in vacuo (p.e. 742, 0,4 mmHg) do resíduo deu 4'-fluoro-2'-(metilamino)acetofenona, p.f. 52-532.
(b) Uma mistura de anidrido acético (63 ml) e ácido fórmico (43 ml) foi agitada e aquecida a 50-602 sob azoto durante 2 horas. A mistura foi arrefecida num banho de gelo/água e adicionou-se 4-fluoro-2'-(metilamino)acetofenona (52,9 g) era porções du. rante 30 minutos, mantendo a temperatura abaixo de 302. A mistura reaccional foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora e depois arrefecida num banho de gelo/sal. Adicionaram-se então, sequencialmente, água (220 ml) e solução aquosa de hidróxido de sódio (densidade 1,5; 123,5 ml) mantendo a temperatura abaixo de
302. A mistura foi extraída com diclorometano (3x85 ml) e os extractos combinados foram armazenados de um dia para outro a 02 sob azoto. 0s extractos combinados foram agitados a 02 sob azoto e adicionou-se uma solução de cloreto de sulfurilo (56 ml) em diclorometano (75 ml), durante 40 minutas, mantendo a temperatura abaixo de 22. Após agitação a 02, durante 2 horas, adicionou-se água (190 ml) durante 30 minutos mantendo a temperatura abaixo de 252. As camadas foram separadas e a fase orgânica foi arrefecida para 02 num banho de gelo/sal. Adicionou-se, gota a gota durante 1 hora mantendo a temperatura abaixo de 52, uma solução metanólica de metanotiolato de sódio (2,68M; 266 ml). A mistura foi dei.
xada aquecer para a temperatura ambiente, agitada durante mais 2 horas, e adicionaram-se depois, sequencialmente, ácido clorídrico (5M; 68,5 ml) e água (135 ml). As camadas foram separadas, a fa.
se aquosa foi extraída com diclorometano (50 ml) e as fases orgânicas foram combinadas. 0 solvente foi removido das fases combinadas por destilação â pressão atmosférica sob azoto. A medida que a destilação progredia, adicionou-se ao frasco éter de petróleo (p.e. 102-1209; 205 ml). Manteve-se a destilação até a mistura atingir a temperatura de 1002. A mistura foi arrefecida pa68 409
Ref: EOS/SLR/P/252
-21ra 208, filtrada e □ residuo foi lavado com êter de petróleo (p.
e. 102-1208; 2x50 ml). 0 sólido foi seco a 50a in vacuo para dar 7-fluoro-l-metil-3-metiltio-4-quinolona, p.f. 147-1498 (61,3 θ).
EXEMPLO 23 (a) Uma mistura de uma solução de metilamina em álcool metilado industrial (33^ p/p; 315,8 ml), álcool metilado industrial (291,6 ml), 2’-cloro-4’-fluoroacetofenona (203,4 g) e pó de cobre (2,8 g), foi aquecida a 808 numa autoclave de vidro por um período de 1 hora. A mistura foi agitada a 80e por mais 2 horas e depois deixada arrefecer para 458 durante um período de 1 hora. A mistura foi transferida para um segundo vaso e a autoclave foi enxaguada com álcool metilado industrial (50 ml) 0 qual foi então adicionado ao segundo vaso. A mistura foi aquecida para 508. Uma solução de nona-hidrato de sulfeto de sódio (ll,2 g) em água (117 ml) foi adicionada, e a mistura foi aquecida para 508 durante mais 15 minutos. A mistura foi filtrada e o resíduo foi lavado com álcool metilado industrial (100 ml). 0 filtrado e os líquidos de lavagem foram Gombinados e evaporados para dar um óleo castanho. 0 óleo castanho foi agitado com ácido clorídrico (5M; 800 ml) durante 2,5 horas e depois adicionou-se diclorometano (600 ml). As camadas foram separadas e a fase aquosa foi novameri te extraída com diclorometano (2x300 ml). As fases orgânicas foram combinadas e evaporadas para dar 4'-fluaro-2’-(metilamino)ace tofenona como um óleo castanho que solidificou à temperatura ambi ente.
(b) Uma mistura de anidrido acético (92 ml) e ácido fórmico (62,7 ml) foi agitada e aquecida a 50-608 sob azoto durante 2 horas e depois arrefecida para a temperatura ambiente. Uma poj? ção do produto da Exemplo 23(a) (77,1 g) foi adicionada em porções durante um período de 30 minutos mantendo a temperatura aba.i xo de 308, A mistura reaccional foi agitada à temperatura ambier) te durante 1 hora e depois arrefecida num banho de gelo/sal. Adi. cionaram-se então, sequencialmente, água (320 ml) e solução aquosa de hidróxido de sódio (densidade 1,5; 180 ml), mantendo a teni peratura abaixo de 309. A mistura foi extraída com diclorometano
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Ref: EOS/SLR/P/252
-22(3x125 ml) e os extractos combinados foram armazenados de um dia para outro a 09 sob azoto. A solução de diclorometano foi agitada sob azoto num banho de gelo/sal e adicionou-se durante 35 minutos, mantendo a temperatura abaixo de 09, uma solução de cloreto de sulfurilo (81,7 ml) em diclorometano (110 ml). Após agitar a 09 durante 1,75 horas, adicionou-se água (280 ml) durante um pe, riodo de 25 minutos mantendo a temperatura abaixo de 259. As camadas foram então separadas e a fase orgânica foi arrefecida num banho de gelo/sal sob azoto. Adicionou-se gota a gota, durante 70 minutos, mantendo a temperatura abaixo de 59, uma solução de metanotiolato de sódio em metanol (2,65M; 388 ml). A mistura foi deixada aquecer para a temperatura ambiente, agitada durante
1,5 horas, acidificada com ácido clorídrico (5M; 100 ml) e mant_i da depois em repouso durante a noite. Adicionou-se água (200 ml), as camadas foram separadas, a fase aquosa foi extraída com mais diclorometano (70 ml) e as fases orgânicas foram combinadas. 0 solvente foi removido das fases combinadas por destilação e substituído por éter de petróleo (p.e. 102-1209; 300 ml) à medida que a destilação progredia. A destilação foi mantida atê a temperatjj ra da mistura restante atingir 1009. A mistura foi arrefecida pa ra 209, filtrada e o resíduo foi lavado com éter de petróleo (p.e. 102-1209; 2x70 ml). 0 resíduo foi seco a 509 in vacuo para dar um sólido laranja-amarelado (72,9 g). A cristalização de uma amostra do produto (0,38 g) a partir de álcool metilado industrial (3,5 ml) deu 7-fluoro-l-metil-3-metiltio-4-quinolona, p.f. 162-1639 (0,26 g).
EXEMPLO 24
Uma solução de 5 ’-fluoro-jy-metil-2 '-(metiltio)acetilforma nilida (7,2 g), preparada de uma forma semelhante à descrita no Exemplo 5, em diclorometano (100 ml) foi agitada num banho de gelo. Adicionou-se uma solução de ácido 3-cloroperoxibenzóico (10,9 g) em diclorometano (240 ml), durante 30 minutos, mantendo a temperatura abaixo de 309. A mistura foi agitada a esta temperatura de um dia para outro e depois lavada com solução aquosa sa turada de hidrogenocarbonato de sódio (3x100 ml) e água (2x50 ml). A evaporação in vacuo deu um sólido oleoso, o qual foi então cris.
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-23talizado a partir de tolueno/hexano para dar 5'-fluoro-N-metil-2’-metilsulfonilacetilformanilida, p.f. 96-989.
EXEMPLO 25
Adicionou-se ácido 3-cloroperoxibenzóico (0,63 g) a uma solução de 5'-fluoro-^-metil-2'-metilsulfinilaeetilformanilida (0,78 g), preparada de forma semelhante à descrita no Exemplo 8, em diclorometano (25 ml). A mistura foi agitada ã temperatura am biente durante 2 horas e depois lavada com solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio (2x20 ml) e água (2x20 ml). A evaporação in vacuo deu um Óleo que foi cristalizado a partir de tolueno para dar 5'-fluoro-JM-metil-2'-metilsulfonilacetilformanilida, p.f. 95-979C.
EXEMPLO 26
Uma solução de ácido 3-cloroperoxibenzóico (3,49 g) em di. clorometano (80 ml) foi adicionada a uma solução agitada de l-(4-fluoro-2-metilaminofenil)-2-(metiltio)etanona (4,3 g), preparada de forma semelhante à descrita no Exemplo 2, em diclorometano (75 ml) sob azoto durante 15 minutos, mantendo a temperatura abaixo de 259. A mistura foi agitada durante mais 2 horas â temperatura ambiente. A solução foi lavada com solução aquosa saturada de hi drogenocarbonato de sódio (3x50 ml) e evaporada in vacuo para dar um produto sólido. A cristalização a partir de tolusno deu l-(4-fluoro-2-metilaminofenil)-2-metilsulfini1etanona, p.f, 137-1389. EXEMPLO 27
Uma solução de ácido 3-cloroperoxibenzóico (7,2 g) em diclorometano (160 ml) foi adicionada durante 20 minutos a uma solu ção agitada de l-(4-fluoro-2-metilaminofenil)-2-(metiltio)etanona (4,3 g), preparada de forma semelhante à descrita no Exemplo 2, em diclorometano (75 ml), mantendo a temperatura abaixo de 309. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durantB 4 horas. A so lução foi lavada com solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio (3x50 ml) e água (2x50 ml) e depois evaporada in vacuo para dar um produto sólido. A cristalização a partir de acetato de etilo deu l-(4-fluoro-2-metilaminofenil)-2-metilsulfoniletanona, p.f. 143-144,59.
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Ref: EJS/SLR/P/252
Claims (8)
- REIVINDICAÇÕES1 - Processo de preparação de um composto de fórmula IS(0) CH, K ' n 3 na qual n é 0, 1 ou 2, caracterizado por compreender a ciclização de um composto de fórmula IICCHgS (0) nCH-5IINCHOICH, na qual n ê 0, 1 ou 2,
2 - Processo, de acordo com a reivindicação 1» caracteri- zado por a ciclização ser efectuada na presença de uma base orgâ- nica ou inorgânica. 3 - Processo, de acordo com a reivindicação 2, caracteri- zado por a ciclização ser efectuada na presença de uma amina ou de um ião seleccionado ι de entre ião hidróxido, ião alcóxido ou ião tiolato. 4 - Processo, de acordo com a reivindicação 3, caracteri- zado por a base compreender hidróxido de sódio, etóxido de sódio, trietilamina ou piridina. - 5 - Processo de acordo oom qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado por a reacção de ciclização se realizar a uma temperatura na gama de 40-1609C.
- 6 - Processo, de acordo com a reivindicação 5, de prepara68 409Ref: EOS/SLR/P/2524Ρ-25ção de um composto de fórmula I em que n é 0, caracterizado por a temperatura estar na gama de 140-160QC.
- 7 - Processo, de acordo com a reivindicação 5, de prepara ção de um composto de fórmula I em que n ê 1, caracterizado por a temperatura estar na gama de 120-140SC.
- 8 - Processo, de acordo com a reivindicação 5, de prepara ção de um composto de fórmula I em que n ê 2, caracterizado por a temperatura estar na gama de 90-140SC.
- 9 - Processo de preparação de um composto de fórmula I em que n ê 0, caracterizado por compreender os seguintes passos:a) formilação de um composto de fórmula VIICCH,NHCHpara dar um composto de fórmula IVIICCH.IVNCHOICH,b) reacção do produto do passo a) com um agente de halogenação para dar um composto de fórmula IIIIII68 409Ref: EOS/SLR/P/252 na qual R^ é halo e R2 é halo ou hidrogénio;c) reacção do produto do passo b) com um nucleófilo de ejn
xofre na forma de um anião de metanotiolato para dar um composto de fórmula II 0 II I CCH„S(O) CH2 ' n 3 II l F NCHO | ch3 na qual n é 0; e d) ciclização do produto do passo c) na presença de uma base orgânica ou inorgânica para dar o composto de fórmula I na qual n ê 0. - 10 - Processo, de acordo com a reivindicação 9, caracterizado por compreender ainda o passo de oxidação da 7-fluoro-l-metiltio-4-quinolona para dar a 7-fluoro-l-metilsulfinil-4-quinolona.
- 11 - Processo, de acordo com a reivindicação 8, caracteri. zado por o anião metanotiolato ser proporcionado pelo metanotiola to de sódio.
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