DE3878111T2 - Bisphenylalkylpiperazin-derivate, verfahren zur herstellung und arzneimittelzubereitung. - Google Patents

Bisphenylalkylpiperazin-derivate, verfahren zur herstellung und arzneimittelzubereitung.

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DE3878111T2 DE8888903427T DE3878111T DE3878111T2 DE 3878111 T2 DE3878111 T2 DE 3878111T2 DE 8888903427 T DE8888903427 T DE 8888903427T DE 3878111 T DE3878111 T DE 3878111T DE 3878111 T2 DE3878111 T2 DE 3878111T2
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Description

    Hintergrund der Erfindung
  • Für die Behandlung von Geistesstörungen besteht großer Bedarf an neuen Medikamenten, die wirksamer sind und weniger Nebenwirkungen haben als die derzeit zur Therapie eingesetzten Medikamente. Heute übliche Medikamente zur Psychosebehandlung rufen eine Reihe unangenehmer extrapyramidaler Bewegungsstörungen hervor (z.B. akute Tonusreaktionen und dystones Syndrom) und verbessern die negativen Symptome (z.B. eingeschränkte oder abgestumpfte Gemütserregung) bei Schizophrenie nur geringfügig. Der Hauptnachteil der Antidepressiva ist, daß sie bei 30 bis 40 % der Patienten die Depressionen nicht mindern. Angstlösende Mittel fördern allgemein Arzneimittelabhängigkeiten.
    • Stand der Technik
  • Verschiedene im Zentralnervensystem pharmakologisch wirksame Pyridyl- und Pyrimidyl-piperazin-Derivate sind bekannt. Erwähnt seien einige repräsentative Beispiele: Azaperon, ein Neuroleptikum aus der Butyrophenon-Reihe, ist ein Sedativum für Schweine. Buspiron ist ein Anxiolytikum. Es wird angenommen, daß die angstlösende Wirkung mittelbar hervorgerufen wird durch Einwirkung auf die 5HT-Rezeptoren. Azaperon Buspiron
  • Den vorliegenden Verbindungen in ihrer Struktur vergleichbare Verbindungen sind beschrieben in DE-A-3507983. Diese Druckschrift beschreibt Verbindungen, die sich von den erfindungsgemäßen Verbindungen im wesentlichen durch das Auftreten einer OH-Gruppe anstelle eines H-Substituenten an dem Diphenyl tragenden Kohlenstoffatom der vorliegenden Verbindungen unterscheiden. Aus der Druckschrift ergibt sich jedoch eindeutig, daß die in allererster Linie bevorzugte und allein geprüfte Verbindung die Verbindung MJ 14802 ist. Diese Verbindung unterscheidet sich von den vorliegenden Verbindungen nicht nur hinsichtlich des OH-Substituenten sondern auch dadurch, daß sie nur einen einzelnen Phenyl-Ring trägt, während unsere Verbindungen zwei Phenyl-Ringe tragen. Ferner ist es bekannt und von Largent et al in European Journal of Pharmacology, 1055, 1988, Seiten 345-347 veröffentlicht, daß MJ 14802 im wesentlichen keine Affinität zu 5HT&sub2;-Rezeptoren aufweist, während unsere Verbindungen sich durch eine hohe Bindeaffinität für 5 HT&sub2;-Rezeptoren auszeichnet.
    • Beschreibung der Erfindung
  • Pyridyl- und Pyrimidyl-piperazine, in der 4-Stellung des Piperazinringes substituiert mit einer stark lipophilen Diphenylbutyl-Gruppe, haben überraschenderweise pharmakologische Eigenschaften gezeigt, die den bekannten Verbindungen überlegen sind.
  • Gemäß der Erfindung werden neuartige Verbindungen vorgestellt, die folgende allgemeine Formel (I) haben
  • worin R&sub1; und R&sub2; gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder Halogen darstellen;
  • R&sub3; und R&sub4; gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen darstellen;
  • n den Wert 2 oder 3 hat;
  • A ausgewählt ist aus den folgenden Pyrimidyl- oder Pyridyl- Gruppen:
  • worin R&sub5; Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder Halogen darstellt; R&sub6; oder R&sub7; gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Halogen, Alkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Elektronendonator-Gruppen, ausgewählt unter Alkoxy mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder Hydroxy, Elektronenakzeptor- Gruppen, ausgewählt unter Cyano, Nitro, Trifluoromethyl, COOR&sub8;, CONR&sub9;R&sub1;&sub0; oder CO-B darstellen; worin R&sub8; Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen darstellt; R&sub9; und R&sub1;&sub0; gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen darstellen;
  • B gewählt ist zwischen
  • worin in den Wert 1, 2, 3 oder 4 hat;
  • R&sub1;&sub1; Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen darstellt;
  • und deren pharmakologisch aktive Salze;
  • wobei in den obigen Definitionen der Begriff Alkyl geradkettige und verzweigte Kohlenwasserstoffgruppen umfaßt;
  • der Begriff Alkoxy garadkettige und verzweigte Alkoxy-Gruppen umfaßt;
  • der Begriff Halogen Fluor, Chlor und Brom umfaßt.
  • Vorzugsweise ist entweder R&sub1; oder R&sub2; nicht Wasserstoff, und wenn entweder R&sub1; oder R&sub2; oder sowohl R&sub1; als auch R&sub2; Halogen sind, wird Fluor bevorzugt.
  • Hinsichtlich R&sub3; und R&sub4; werden Wasserstoff und Methyl bevorzugt, in erster Linie Wasserstoff.
  • Hinsichtlich R&sub5; wird Wasserstoff, Methyl oder Halogen bevorzugt, in erster Linie Fluor.
  • Hinsichtlich R&sub6; wird Wasserstoff, Methyl, Alkoxy, Amid, Nitro, Trifluoromethyl, Halogen oder Cyano bevorzugt.
  • R&sub7; ist vorzugsweise Wasserstoff, Methyl, Alkoxy, Nitro, Halogen, Cyano oder eine Amidgruppe.
  • Verbindungen, in denen A 2-substituiertes Pyridyl ist, sind von besonderem Interesse, vor allem die Verbindungen, die einen Methoxy-, Cyano- oder Wasserstoff-Substituenten in 3-Stellung besitzen.
  • Die Verbindungen der Formel (I) haben Baseneigenschaften und können infolgedessen durch Behandlung mit geeigneten Säuren in ihre therapeutisch aktiven Säureadditionssalze umgewandelt werden, z.B. durch anorganische Säuren wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure und Phosphorsäure, oder durch organische Säuren, wie z.B. Essigsäure, Propansäure, Glycolsäure, Milchsäure, Malonsäure, Oxalsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Weinsäure, Citronensäure und Pamonsäure [engl.: pamoic acid].
  • Umgekehrt kann die Salzform durch Behandlung mit Alkali in die Form der freien Base umgewandelt werden.
  • Die Verbindungen der Formel (I) und ihre pharmazeutisch zulässigen Salze haben wertvolle pharmakologische Eigenschaften, die sie für die Behandlung von Geistesstörungen wie Psychosen, Depressionen und Angstzustände geeignet erscheinen lassen. Streß und Angstzustände bei Tieren können ebenfalls behandelt werden.
  • Man ist davon ausgegangen, daß die antipsychotischen Wirkungen von Neuroleptika in sehr komplizierter Weise einhergehen mit ihrer Fähigkeit, extrapyramidale Nebenwirkungen hervorzurufen, möglicherweise durch eine Einwirkung an einer gemeinsamen Stelle. Diese Annahme muß nun in Frage gestellt werden, weil es jetzt antipsychotisch wirkende Medikamente mit herabgesetztem Potential zur Erzeugung solcher Nebenwirkungen gibt. Es wird daher angenommen, daß die beiden Hauptwirkungen klassischer Neoleptika, d.h. antipsychotische Wirkung und die Fähigkeit zum Herbeiführen extrapyramidaler Syndrome, mittelbar hervorgerufen werden durch Wirkungen auf unterschiedliche Stellen im Hirn. Die Neuroleptika können ihre therapeutischen antipsychotischen Wirkungen durch eine Beeinflussung des mesolimbischen Systems ausüben. Da andererseits die wichtigste Funktion der nigrostriatalen dopaminergen Nervenbahn die Steuerung der motorischen Leistung ist, wird gewöhnlich angenommen, daß diese Stelle im Hirn der Bereich ist, in dem die neuroleptischen Medikamente ihre extrapyramidalen Nebenwirkungen entfalten. Im Experiment ist die Hemmung von durch Amphetamin verursachte Hypermotilität bei Nagetieren ein Maß für die limbische Wirkung, während allgemein anerkannt wird, daß die Fähigkeit der Neuroleptika zum Herbeiführen von Katalepsie bei Nagetieren mit dem Risiko von extrapyramidalen Nebenwirkungen ausdrücklich korreliert ist.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen neuroleptische Eigenschaften, weil sie amphetaminbedingte Hypermobilität beeinflussen, aber nur geringe oder keinerlei kataleptogene Aktivität zeigen. Sie besitzen hohe Affinität für D&sub2;- und 5HT&sub2;-Rezeptoren im Hirn. Eine hohe 5HT&sub2;-Rezeptor-Bindeaffinität kann depressionshemmende Eigenschaften anzeigen, weil zahlreiche Antidepressive (z.B. Amitriptylin) wirksame 5HT&sub2;-Blocker sind. Eine hohe 5HT&sub2;-Rezeptor-Bindeaffinität deutet außerdem anxiolytische Eigenschaften an. Ein neuartiges Anxiolytikum, Ritanserin, macht vorzugsweise die 5HT&sub2;-Bindungsstelle kenntlich.
  • Wirksame Mengen jeder der vorgenannten pharmakologisch wirksamen Verbindungen der Formel (I) kann in der Human- oder in der Veterinärmedizin zu therapeutischen Zwecken auf üblichen Verabreichungswegen und in üblichen Formen zugeführt werden, z.B. oral in Form von Lösungen, Emulsionen, Suspensionen, Pillen, Tabletten und Kapseln, in pharmazeutisch zulässigen Trägersubstanzen und parenteral in Form steriler Lösungen. Zur parenteralen Verabreichung der aktiven Substanz kann der Träger der Grundmasse eine sterile, parenteral zulässige Flüssigkeit sein, z.B. Wasser, oder ein parenteral zulässiges Öl, z.B Erdnußöl.
  • Zwar sind schon sehr geringe Mengen des aktiven Materials nach der Erfindung wirksam, wenn eine leichte Therapie erforderlich ist oder im Falle der Verabfolgung an Patienten mit sehr niedrigem Körpergewicht, die Dosierung beträgt im allgemeinen aber 2 mg oder mehr, vorzugsweise 10, 25 oder 50 mg oder noch mehr, je nach Alter und Körpergewicht der Patienten sowie nach Maßgabe der Verordnung.
  • Die Einzeldosis kann zwischen 0,1 und 100 mg liegen, vorzugsweise zwischen 10 und 50 mg. Als Tagesdosen sollten vorzugsweise 10 mg bis 200 mg gewählt werden. Die genaue individuelle Dosis und die Tagesdosis werden natürlich nach üblichen medizinischen Gesichtspunkten unter Aufsicht eines Arztes oder Tierarztes festgelegt.
    • Herstellungsverfahren
  • Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können nach üblichen Verfahren hergestellt werden. Verfahren 1
  • Eine Verbindung nach Formel (II), worin R&sub1; und R&sub2; die oben angegebene Bedeutung haben und Y eine geeignete abgehende Gruppe ist, wie z.B. Halogen und Alkyl- oder Arylsulfonat, wird umgesetzt mit einer Verbindung der Formel (III), worin R&sub3;, R&sub4;, A und n die oben angegebene Bedeutung hoben. Die Reaktionen können nach üblichen N-Alkylierungsverfahren durchgeführt werden. Verfahren 2
  • Eine Verbindung der Formel (IV), worin R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, R&sub4; und n die oben angegebene Bedeutung haben, wird umgesetzt mit einer Verbindung der Formel (V), (VI), (VII) oder (VIII), worin R&sub5;, R&sub6; und R&sub7; die oben angegebene Bedeutung haben und Z eine abgehende Gruppe, z.B. Halogen, ist.
    • Beispiele
  • Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung erläutern; die bezeichneten Verbindungen sind von besonderem Interesse für den vorgesehen Zweck. Diese Verbindungen sind durch einen Zifferncode, a:b, gekennzeichnet, in welchem a die Nummer des Beispiels bedeutet, in dem die Herstellung der fraglichen Verbindung beschrieben ist, und b die Reihenfolge der nach diesem Beispiel hergestellten Verbindungen bedeutet. Die Verbindung 1:2 bezeichnet somit die zweite nach Beispiel 1 hergestellte Verbindung.
  • Die Strukturen der Verbindung sind durch NMR, Massenspektroskopie und Elementaranalyse bestimmt worden. Werden Schmelzpunkte angegeben, so sind diese unkorrigiert.
    • Beispiel 1 4-[4,4-bis(p-Fluorophenyl)butyl]-1-(5-chloro-2-pyridyl)- piperazin dihydrochlorid
  • 19,8 g (0,06 mol) 1-[4,4-bis(p-Fluorophenyl)butyl]piperazin und 2,96 g (0,02 mol) 2,5-Dichlorpyridin wurden zusammen mit 2 ml Toluol 20 h lang auf 130 ºC (Temperatur des Ölbades) erhitzt.
  • Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch aufgeteilt zwischen Ligroin und MeOH/H&sub2;O (3:1). Die MeOH/H&sub2;O-Phase wurde noch einmal mit Ligroin extrahiert, und die gesammelten Ligroin-Phasen wurde getrocknet mit Na&sub2;SO&sub4;. Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels ergab sich freie Rohbase, die in Ether gelöst wurde, und des Hydrochlorid wurde mit einem Überschuß HCl in EtOH ausgeschieden. Die Umkristallisierung aus EtOAc/EtOH ergab 4,3 g (42 %) der genannten Verbindung (1:1), Schmelzpunkt 173 bis 176 ºC.
  • Unter Anwendung des praktisch gleichen Verfahrens wurden folgende Verbindungen (isoliert als freie Basen oder entsprechende Salze) aus den entsprechenden Ausgangsmaterialien hergestellt.
  • 1:2 4-[4,4-bis(p-Fluorophenyl)butyl]-1-(6-methyl-2-pyridyl)- piperazin oxalat, Schmelzpunkt 172-174 ºC
  • 1:3 4-[4,4-bis(p-Fluorophenyl)butyl)-1-(6-methoxy-2-pyridyl)- piperazin fumarat, Schmelzpunkt 175-177 ºC
  • 1:4 4-[4,4-bis(p-Fluorophenyl)butyl)-1-(3-trifluoro-methyl-2- pyridyl)-piperazin, monohydrochlorid isopropanol, Schmelzpunkt 94-95 ºC (gesintert)
  • 1:5 4-[4,4-bis(p-Fluorophenyl)butyl]-1-(5-trifluoro-methyl-2- pyridyl)-piperazin monohydrochlorid, Schmelzpunkt 197-199 ºC
  • 1:6 4-[4,4-bis(p-Fluorophenyl)butyl]-1-(3-carbamoyl-2- pyridyl)piperazin dihydrochlorid, Schmelzpunkt 208-210 ºC
  • 1:7 4-[4,4-bis(p-Fluorophenyl)butyl]-1-(5-carbamoyl-2- pyridyl)-piperazin dihydrochlorid, Schmelzpunkt 250 ºC
  • 1:8 4-[4,4-bis(p-Fluorophenyl(butyl)-1-[3-(N-methyl-carbamoyl)- 2-pyridyl]-piperazin dihydrochlorid, Zersetzungspunkt 185 ºC
  • 1:9 4-[4,4-bis(p-Fluorophenyl)butyl]-1-[3-(N,N-dimethyl- carbamoyl)-2-pyridyl]-piperazin-fumarat Schmelzp. 182-183ºC
  • 1:10 4-(4,4-bis(p-Fluorophenyl)butyl]-1-(3-morpholino-carbonyl -2-pyridyl)-piperazin oxalat, Schmelzpunkt 183-185 ºC
  • 1:11 4-[4,4-bis(p-Fluorophenyl)butyl]-1-(3-pyrrolidino- carbonyl-2-pyridyl)-piperazin fumarat, Schmelzp. 194-195 ºC
  • 1:12 4-[4,4-bis(p-Fluorophenyl)butyl]-1-(3-cyano-2-pyridyl)- piperazin oxalat, Schmelzpunkt 180-181 ºC
  • 1:13 4-[4,4-bis(p-Fluorophenyl)butyl)-1-(3-nitro-2-pyridyl)- piperazin monohydrochlorid, Schmelzpunkt 147-148 ºC
  • 1:14 4-[4,4-bis(p-Fluorophenyl)butyl]-1-(5-nitro-2-pyridyl)- piperazin hydrochlorid, Schmelzpunkt 214-216 ºC
  • 1:15 4-[4,4-bis(p-Fluorophenyl)butyl]-1-(2-pyridyl)-(1,4 diaza -cycloheptan) x 2,5 oxalat, Schmelzpunkt 115-118 ºC
  • 1:16 4-[4,4-bis(p-Fluorophenyl)butyl]-1-(2-pyridyl)-trans-2,5- dimethylpiperazin oxalat, Schmelzpunkt 141-142 ºC
  • 1:17 4-[4,4-bis(p-Fluorophenyl)butyl]-1-[2-(methyl-pyridin-5- carboxylat)-yl]piperazin dihydrochlorid ethanol, Schmelzpunkt 153 ºC (gesintert)
  • 1:18 4-[4,4-bis(p-Fluorophenyl)butyl]-1-(4-pyridyl)-piperazin difumarat, Schmelzpunkt 191-192 ºC
  • 1:19 4-[4,4-bis(p-Fluorophenyl)butyl]-1-(3-methyl-2-pyridyl piperazin dihydrochlorid hemi-isopropanol, Schmelzpunkt 207-209 ºC
  • 1:20 4-[4,4-bis(p-Fluorophenyl)butyl]-1-(3-methoxy-2-pyridyl)- piperazin oxalat, Zersetzungspunkt 187-188 ºC
  • 1:21 4-[4,4-bis(p-Fluorophenyl)butyl]-1-(6-chloro-2-pyridyl)- piperazin hydrochlorid, Schmelzpunkt 172-173 ºC
  • 1:22 4-[4,4-bis(p-Fluorophenyl)butyl]-1-(3-chloro-2-pyridyl)- piperazin fumarat, Schmelzpunkt 145-146 ºC
  • 1:23 4-[4,4-bis(p-Fluorophenyl)butyl)-1-(3-carboxy-2-pyridyl)- piperazin dichlorhydrid ethanol, Schmelzpunkt 185 ºC (sintert) Schmelzpunkt 210 ºC
  • 1:24 4-[4,4-bis(p-Fluorophenyl)butyl]-1-[3-(4-methyl- piperidinocarbonyl)-2-pyridyl]-piperazin fumarat, Schmelzpunkt 191-192 ºC
  • 1:25 4-[4,4-bis(p-Fluorophenyl)butyl)-1-(3-carbamyl-2-pyridyl)-1,4- diazacycloheptan dihydrochlorid hemihydrat, Schmelzpunkt 176-179 ºC
  • 1:26 4-[4,4-bis(P-Fluorophenyl)butyl]-1-(3-trifluoromethyl-6 -chloro-2-pyridyl)-piperazin hydrochlorid, Schmelzpunkt 141-142 ºC
  • 1:27 4-[4,4-bis(3,4-Difluorophenyl)butyl]-1-(2-pyridyl)- piperazin dihydrochlorid, Hydrat Schmelzpunkt 169-170 ºC
  • 1:28 4-[4,4-bis(p-Fluorophenyl)butyl]-1-(3-hydroxy-2-pyridyl)- piperazin
  • 1:29 4-[4,4-bis(p-Fluorophenyl)butyl)-1-(3-pyridyl)-piperazin
  • 1:30 4-[4,4-bis(p-Fluorophenyl)butyl]-1-(3-carbamoyl-6-methyl- 2-pyridyl)-piperazin
  • 1:31 4-[4,4-bis(p-Fluorophenyl)butyl]-1-(3-carbamoyl-6-chloro- 2-pyridyl-piperazin
  • 1:32 4-[4,4-bis(p-Fluorophenyl)butyl]-1-(4-methyl-2-pyridyl)- piperazin
  • 1:33 4-[4,4-bis(p-Fluorophenyl)butyl]-1-(3-ethoxy-2-pyridyl)- piperazin
  • 1:34 4-[4,4-bis(p-Fluorophenyl)butyl]-1-(3-propoxy-2-pyridyl)- piperazin
  • 1:35 4-[4,4-bis(p-Fluorophenyl)butyl]-1-(3-isopropoxy-2- pyridyl)-piperazin
  • 1:36 4-[4,4-bis(p-Fluorophenyl)butyl]-1-(3-cyclohexoxy-2- pyridyl)-piperazin
    • Beispiel 2 4-[4,4-bis(p-Fluorophenyl(butyl]-1-(2-pyrimidyl)-piperazin hydrochlorid
  • 8,3 g (0,025 mol) 1-[4,4-bis(p-Fluorophenyl)butyl]-piperazin und 3,1 g (0,027 mol) 2-Chloropyrimidin wurden in 5 ml Dimethylformamid auf 150 ºC erhitzt bis das Dünnschichtchromatogramm das Verschwinden des Ausgangs-Piperazinderivats erkennen ließ. Nach dem Abkühlen wurden EtOAc (50 ml) und EtOH (bis zum Erreichen einer klaren Lösung) zugegeben. Zugabe von Ether, wodurch das gesuchte Produkt auskristallisierte. Umkristallisation aus EtOH, EtOAc + Ether ergab 7,3 g (65 %) der genannten Verbindung (2:1), Schmelzpunkt 195-197 ºC.
    • Beispiel 3 4-[4,4-bis(p-Fluorophenyl]-1-(2-pyridyl)-piperazin dihydrochlorid
  • 3,3 g (0,01 mol) 1-Chloro-4,4-bis(p-fluorophenyl)butan, 3,3 g (0,02 mol) 1-(2-Pyridyl)-piperazin und 0,05 g KI wurden in 5 ml Toluol 48 h lang rückflußerhitzt. Nach dem Abkühlen und nach Zugabe von Ether (30 ml) fiel 1-(2-Pyridyl)-piperazin hydrochlorid aus und wurde abfiltriert. Nach anschließendem mehrfachen Waschen mit H&sub2;O wurde die organische Schicht mit K&sub2;CO&sub3; getrocknet. Verdampfen des Lösungsmittels ergab die Rohbase. Diese wurde gelöst in Ether, und HCl in EtOH wurde zum Ausfällen des Hydrochlorids zugefügt. Umkristallisation aus EtOAc/EtOH ergab 3,2 g (67 %) der genannten Verbindung (2:1), Schmp. 224-227 ºC.
  • Bei praktisch gleicher Arbeitsweise wurden folgende Verbindungen hergestellt (isoliert als freie Basen oder die entsprechenden Salze) aus den entsprechenden Ausgangssubstanzen.
  • 3:2 4-[4,4-bis(p-Fluorophenyl)butyl]-1-(5-fluoro-2- pyrimidyl)-piperazin
    • Beispiel 4
  • Dieses Beispiel veranschaulicht die Wirksamkeit von Verbindungen der Formel (I) und ihrer pharmazeutisch aktiven Salze bei der Behandlung von Geistesstörungen.
    • Test 1 - Antagonismus von amphetaminbedingter Hypermobilität bei Mäusen
  • Eine niedrige Dosis (2 mg/kg) d-Amphetamin rief bei Verabreichung an Mäuse ausgesprochene lokomotorische Aktivität hervor.
    • Prüfungsverfahren
  • Weibliche NMRI-Mäuse von etwa 25 g Gewicht werden in Gruppen von jeweils 4 Tieren aufgeteilt und in Macrolon-Käfige gesetzt. Diese Käfige werden auf Aufzeichnungsbühnen in neun schallgedämmte Kästen mit gleichbleibender Beleuchtung und Belüftung gestellt. Nach einer Gewöhnungszeit von 90 min werden die Mäuse aus den Käfigen genommen und folgendermaßen behandelt: eine Kontrollgruppe erhält physiologische Kochsalzlösung i.p., eine Kontrollgruppe erhält 2 mg/kg i.p. d-Amphetaminsulfat, und Testtiere werden subkutan behandelt mit drei unterschiedlichen Dosen der Testverbindung und unmittelbar danach mit 2 mg/kg i.p. d-Amphetamin. Unmittelbar nach der Verabreichung werden die Macrolon-Käfige mit den Mäusen in die Testkästen zurückgebracht, und eine Computer-Anordnung zeichnet die lokomotorische Aktivität in den Käfigen während eines Zeitraums von 90 min auf.
  • Für jede Testverbindung werden 4 Käfige mit physiologischer Kochsalzlösung, 4 Käfige mit d-Amphetamin allein und 6 Käfige je Dosis Testverbindung + d-Amphetamin behandelt. Das ist die Summe von drei verschiedenen Versuchen.
    • Datenanalyse
  • Für jede Behandlungsgruppe wird der Mittelwert der Zahlen während 90 min nach der Verabreichung berechnet.
  • Der ED&sub5;&sub0;-Wert (mg/kg) wird mittels linearer Regression aus der Dosis/Reaktions-Kurve berechnet. Der ED&sub5;&sub0;-Wert bedeutet eine Testverbindungs-Dosis, die die Motilität auf den Halbierungspunkt zwischen den Kontrollversuchen Amphetamin und physiologische Kochsalzlösung reduziert.
    • Test 2 - Affinität zu D&sub2;-Rezeptoren
  • Der Bindungstest wird im wesentlichen ausgeführt wie bei Leysen et all (Mol. Pharmacol. 21, 301-314, 1982) beschrieben, unter Verwendung von ³H-Spiroperidol als Ligand.
    • Test 3 - Affinität zu 5HT&sub2;-Rezeptoren
  • Der Bindungstest wird im wesentlichen ausgeführt wie bei Leysen et al. (Mol. Pharmacol. 21, 301-314, 1982) beschrieben, unter Verwendung von ³H-Ketanserin als Ligand. TABELLE 1 Antagonismus von amphetaminbedingter Hypermobilität bei Mäusen Verbindung ED&sub5;&sub0; mg/kg subkutan TABELLE 2 Affinität zu D&sub2;-Rezeptoren Verbindung TABELLE 3 Affinität zu 5HT&sub2;-Rezeptoren Verbindung
  • Die in Tabelle 1, 2 und 3 aufgeführten Verbindungen sollen die günstigen pharmakologischen Wirkungen von Verbindungen im Bereich der Formel (I) belegen.
    • Beispiel 5
  • Die nachstehenden Rezepturen sind kennzeichnend für alle pharmakologisch wirksamen Verbindungen der Erfindung. Beispiel für eine geeignete Rezeptur für Kapseln: mg je Kapsel aktiver Beßtandteil, als Salz Laktose Stärke Magnesiumstearat Summe
  • Bei größeren Mengen aktiven Bestandteils kann die eingesetzte Laktosemenge verringert werden.
  • Beispiel für eine geeignete Tabletten-Rezeptur: mg je Tablette aktiver Bestandteil, als Salz Kartoffelstärke kolloidales Siliciumdioxid Talkum Magnesiumstearat 5 %ige wäßrige Gelatinelösung Summe
  • Lösungen für parenterale Verabreichungen durch Injektion können hergestellt werden in einer wäßrigen Lösung eines wasserlöslichen, pharmazeutisch zulässigen Salzes der aktiven Substanz, vorzugsweise in einer Konzentration von etwa 0,5 Gew-% bis etwa 5 Gew-%. Diese Lösungen können auch stabilisierende Substanzen und/oder Puffersubstanzen enthalten und können praktischerweise in Ampullen mit verschiedener Dosierung bereitgehalten werden.

Claims (10)

1. Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
worin R&sub1; und R&sub2; gleich oder verschieden und aus Wasserstoff und Halogen ausgewählt sind;
R&sub3; und R&sub4; gleich oder verschieden und aus Wasserstoff und Alkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen ausgewählt sind und n 2 oder 3 ist;
A aus den folgenden Pyrimidyl- oder Pyridylgruppen ausgewählt ist:
worin R&sub5; aus Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder Halogen ausgewählt ist; R&sub6; und R&sub7; gleich oder verschieden und aus Wasserstoff, Halogen, Alkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Elektronendonatorgruppen, ausgewählt aus Alkoxy mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder Hydroxy, Elektronenakzeptorgruppen, ausgewählt aus Cyano, Nitro, Trifluormethyl, COOR&sub8;, CONR&sub9;R&sub1;&sub0; oder CO-B, ausgewählt sind; worin R&sub8; Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen ist; R&sub9; und R&sub1;&sub0; gleich oder verschieden und aus Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen und Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen ausgewählt sind;
B aus
worin m 1, 2, 3 oder 4 ist, ausgewählt ist;
R&sub1;&sub1; aus Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen ausgewählt ist, und deren pharmakologisch aktiven Salze.
2. Verbindungen nach Anspruch 1 worin eines von R&sub1; und R&sub2; Wasserstoff, vorzugsweise Fluor ist.
3. Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2 worin R&sub3; und R&sub4; Waserstoff oder Methyl, vorzugsweise Wasserstoff, sind.
4. Verbindungen nahch Anspruch 1, 2 oder 3, worin A
ist.
5. Verbindungen nach Anspruch 4, worin R&sub6; Wasserstoff, Methyl, Trifluormethyl, Alkoxy mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Amid, Nitro oder Cyano ist und R&sub7; Wasserstoff, Methyl, Methoxy, Nitro, Halogen, Cyano oder eine Amidgruppe ist.
6. Verbindungen nach Anspruch 5, worin R&sub6; Wasserstoff, Methyl oder Trifluormethyl ist und R&sub7; Alkoxy mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Nitro, Halogen, Cyano oder eine Amidgruppe ist und R&sub7; in der 3-Stellung liegt.
7. Verbindungen nach Anspruch 6, worin R&sub6; Wasserstoff ist und R&sub7; Wasserstoff, Cyano, Nitro, Alkoxy mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder ein Amidsubstituent ist.
8. Verbindungen nach Anspruch 7, worin R&sub7; ein Amid-, Wasserstoff-, Cyano- oder Methoxysubstituent ist.
9. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
worin R&sub1; und R&sub2; gleich oder verschieden und aus Wasserstoff und Halogen ausgewählt sind;
R&sub3; und R&sub4; gleich oder verschieden und aus Wasserstoff und Alkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen ausgewählt sind und n 2 oder 3 ist;
A aus den folgenden Pyrimidyl- oder Pyridylgruppen ausgewählt ist:
worin R&sub5; aus Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder Halogen ausgewählt ist; R&sub6; und R&sub7; gleich oder verschieden und aus Wasserstoff, Halogen, Alkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Elektronendonatorgruppen, ausgewählt aus Alkoxy mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder Hydroxy, Elektronenakzeptorgruppen, ausgewählt aus Cyano, Nitro, Trifluormethyl, COOR&sub8;, CONR&sub9;R&sub1;&sub0; oder CO-B, ausgewählt sind; worin R&sub8; Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen ist; R&sub9; und R&sub1;&sub0; gleich oder verschieden und aus Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen und Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen ausgewählt sind;
B aus
worin m 1, 2, 3 oder 4 ist, ausgewählt ist;
R&sub1;&sub1; aus Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen ausgewählt ist, und deren pharmakologisch aktiven Salze, worin eine Verbindung der allgemeinen Formel (II)
worin R&sub1; und R&sub2; wie oben definiert sind und Y eine abgehende Gruppe ist, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (III)
worin R&sub3;, R&sub4;, n und A wie oben definiert sind, oder worin eine Verbindung der allgemeinen Formel (IV),
worin R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, R&sub4; und n wie oben definiert sind, mit einer Verbindung der Formel (V), (VI), (VII) oder (VIII):
R&sub5;, R&sub6;, und R&sub7; sind wie oben definiert und Z ist eine abgehende Gruppe, umgesetzt wird.
10. Pharmazeutische Zusammensetzung enthaltend als einen aktiven Bestandteil eine oder mehrere der Verbindungen der allgemeinen Formel (I), vorzugsweise zusammen mit einem pharmazeutisch zulässigen Träger und, falls erwünscht, mit anderen pharmakologisch aktiven Mitteln.
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Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE8701375D0 (sv) * 1987-04-02 1987-04-02 Leo Ab Novel pyridyl- and pyrimidyl derivatives
US5219855A (en) * 1988-01-29 1993-06-15 Mitsubishi Kasei Corporation Anxiolytic drug
JP2664238B2 (ja) * 1989-03-01 1997-10-15 日清製粉株式会社 ニコチン酸またはそのエステル誘導体
US4994460A (en) * 1989-06-01 1991-02-19 Bristol-Myers Squibb Co. Agents for treatment of brain ischemia
SE9201239D0 (sv) * 1992-04-21 1992-04-21 Kabi Pharmacia Ab Agents for treating substance abuse disorders
JPH0665203A (ja) * 1992-06-25 1994-03-08 Elf Sanofi ピペラジンのヘテロ環誘導体
EP0580465A1 (de) * 1992-06-25 1994-01-26 Sanofi Neue therapeutische Verwendung von heterocyclischen Piperazinen als 5-HT3-Agonisten und neue Derivaten
SE9201956D0 (sv) * 1992-06-25 1992-06-25 Kabi Pharmacia Ab Novel nicotinicacid esters
SE9202265D0 (sv) * 1992-07-31 1992-07-31 Kabi Pharmacia Ab Novel- pyridyl and pyrimidylpiperazine derivatives
DK139593D0 (da) * 1993-12-16 1993-12-16 Lundbeck & Co As H Compounds
KR100607838B1 (ko) 1997-10-27 2006-08-04 뉴로서치 에이/에스 니코틴 작용성 아세틸콜린 수용체상의 콜린 작용성 리간드로서의 호모피페라진 유도체 및 이를 포함하는 약제학적 조성물
US6632823B1 (en) * 1997-12-22 2003-10-14 Merck & Co., Inc. Substituted pyridine compounds useful as modulators of acetylcholine receptors
BR0009650A (pt) 1999-04-09 2002-01-02 Meiji Seika Kaisha Composto, composição farmacêutica, processos para inibir a secreção de uma lipoproteìna contendo apolipoproteìna b, para inibir a biossìntese de triglicerìdeos e para prevenir ou tratar hiperlipidemia, doenças arterioscleróticas e pancreatite, e, uso do composto

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2958694A (en) * 1959-06-22 1960-11-01 Janssen Paul Adriaan Jan 1-(aroylalkyl)-4-(2'-pyridyl) piperazines
US2985657A (en) * 1959-10-12 1961-05-23 Paul A J Janssen 1-(aroylalkyl)-4-heterocyclylpiperazines
US2979508A (en) * 1959-10-12 1961-04-11 Paul A J Janssen Heterocyclic derivatives of 1-phenyl-omega-(piperazine) alkanols
JPS6081167A (ja) * 1983-10-11 1985-05-09 Sumitomo Chem Co Ltd フエニルアセトン誘導体およびその製造法
US4605655A (en) * 1984-03-06 1986-08-12 Bristol-Myers Company Antipsychotic 1-fluorophenylbutyl-4-(2-pyrimidinyl)piperazine derivatives
JPS6175A (ja) * 1984-03-06 1986-01-06 ブリストル−マイア−ズ　コムパニ− 神経弛緩剤、１‐フルオロフェニルブチル‐４‐（５‐ハロ‐２‐ピリミジニル）ピペラジン誘導体
GB8603120D0 (en) * 1986-02-07 1986-03-12 Pfizer Ltd Anti-dysrhythmia agents
JPS63146872A (ja) * 1986-07-08 1988-06-18 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd ピリミジニルピペラジン化合物
US4766215A (en) * 1987-02-27 1988-08-23 American Home Products Corporation Histamine H1 -receptor antagonists
SE8701375D0 (sv) * 1987-04-02 1987-04-02 Leo Ab Novel pyridyl- and pyrimidyl derivatives

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