DD292651A5 - Verfahren zur herstellung von 5-bromsalizyl-4'-chloranilid-o-glykosiden - Google Patents
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Abstract
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 5-Bromsalizyl-4-chloranilid-O-glykosiden der allgemeinen Formel I, in der Xb-D-Xylopyranosyl, b-D-Glukopyranosyl, b-D-Cellobiosyl, a-L-Arabinofuranosyl bedeutet. Erfindungsgemaesz wird eine Loesung von 5-Bromsalizyl-4-chloranilid, ueberschuessigem perazyliertem Zucker (in der D-Zuckerreihe das b-Anomere, in der L-Zuckerreihe das a-Anomere) und p-Toluolsulfonsaeure in einem trocknen, inerten Loesungsmittel, vorzugsweise Xylol, geloest, unter Zusatz von Celite im Vakuum erhitzt, die entstehende organische Saeure zusammen mit dem Loesungsmittel im Vakuum kontinuierlich abdestilliert und das fehlende Loesungsmittel im Reaktionsgefaesz ergaenzt. Nicht umgesetztes 5-Bromsalizyl-4-chloranilid wird durch Extraktion mit verduennter Natronlauge entfernt und kann aus dem Extrakt durch Ausfaellung mit verduennter Salzsaeure zurueckgewonnen werden. Das gebildete 5-Bromsalizyl-4-chloranilid-O-glykosidazylat wird aus einem hoeheren Alkohol umkristallisiert und in bekannter Weise entazyliert. Anwendungsgebiet ist die Medizin, speziell zur Therapie von Pilzerkrankungen der Haut. Formel I
Description
Anwendungsgebiet der Erfindung
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 5-Bromsalizyl-4'-chloranilid-0-glykosiden der allgemeinen Formel I, )X
-CO-NH-f VCl
inderX= ß-D-Xylopyranosyl,
ß-D-Glukopyranosyl,
ß-D-Cellobiosyl,
a-L-Arabinofuranosyl bedeutet
Die Erfindung liegt auf dem Gebiet der Medizin, speziell der Therapie von Pilzorkrankungen der Haut.
Charakteristik des bekannten Standes der Technik
Die Verbindungen der Formel I sind aus dem WP (DDR) 150471 bekannt. So zeigt die Verbindung der Formel I (X = ß-D-Xylopyranosyl) bei externer Anwendung bei zahlreichen Pilzerkrankungen, z. B. Trichophy tien, gute therapeutische Wirksamkeit. Gegenüber dem bisher als Antimykotikum bekannten B-Bromsalizyl^'-chloranilid, von welchem es sich ableitet, zeichnet sie sich durch geringere toxische Nebenwirkung auf die Epidermis aus. So werden die durch 5-Bromsalizyl-4'-Chloranilid-Behandlung hervorgerufenen leichten Akanthosen (Epidermisverbreiterungen) und Papilliomathosen (Zunahme der Papillarräume) nicht gefunden. Diese Verbindung besitzt Transportcharakter, da sie durch die in hauptpathogenen Erregern vorgefundene ß-D-Xylopyranosidase in situ enzymatisch zur freien Wirkform und D-Xyiose gespalten wird. Durch diese selektive
Aktivierung der Transportform kommt es zu einer bevorzugten Schädigung der Pilzzellen (W.Wohlrab, K.-D. Wozniak, K.Schwabe, B.Tschiersch, St.Tannebßrger, R. P.Zaumseil und K.M.Taube: Experimentelle Befunde nr.it einem neuen Typ von
einem neuen Typ von Fungiziden, Dermatologische Monatsschrift 170 [1984J, 38). Im Gegensatz zu den bisher gebräi'jhlichen Antimykotika ist hierbei die Wirkung auf die Wirtszell«n vermindert. Auf diese Weise stellt die Verbindung der Formel I (X = ß-D-Xylopyranosyl) auch eir. potentielles Antimykotikum für eine systemische Anwendung dar.
Ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I wurde im WP (DDR) 222031 beschrieben. Danach erfolgt die Darstellung des S-Bromsali'zyl-'T-chloranilid-O-ß-D-xylopyranosidtriazetats durch Umsetzung von 5-Bromsalizyl-4'-chloranilid mit 2,3,4-Tri-O-azetyl-a-D-xylopyranosylchlorid in Azeton in Gegenwart von Kaliumkarbonat. Dieses Verfahren erfordert zunächst die Gewinnung von 2,3,4-Tri-O-azetyl-a-D-xylopyranosylchlorid, welches durch Reaktion von 1,2,3,4-Tetra-O-azetyl-ß-D-xylopyranose mit Titantetrachlorid in Methylonchlorid erhalten wird. Nachteil dieses Herstellungsverfahrens ist das Problem der BeseitigungTitandioxid-haltiger Ablaugen, deren Reinigung im Sinne des Umweltschutzes hohen Aufwand erfordert. Hinzu kommt, daß 2,3,4-Tri-O-azetyl-a-D-xylopyranosylchlorid eine relativ instabile Verbindung ist und bei erhöhten Umgebungstemperaturen zusätzliche Maßnahmen zur Verhinderung der Zersetzung zu treffen sind.
Es ist bekannt, Phenole direkt mit perazylierten Zuckerverbindungen in Gegenwart von p-Toluolsulfonsäure unter Bildung von ß-Glykosiden der Phenole zu verschmelzen (Helferich u. Schmitz-Hillebrecht, Ber. 66,378 [1933J). Eigene Versuche zeigton, daß diese Schmelzmethode zur Darstellung von 5-Bromsalizyl-4'-chloranilid-O-ß-glykosiden nicht geeignet ist. Bei den erforderlichen Schmelztemperaturen tritt partielle Verkohlung ein.
Glykosidierungen von Phenolen mittels perazylierter Zucker und p-Toluolsulfonsäure in organischen Lösungsmitteln wie z. B. Xylol, unter Zusatz von Celite® sind bisher in der Literatur nicht beschrieben worden.
Ziel der Erfind, mg
Die Erfindung hat das Ziel, ein einfaches und umweltfreundliches Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I zu entwickeln.
Erfindungsgemäß wird 5-Bromsalizyl-4'-chloranilid mit überschüssiger perazetylierter Zuckerverbindung (in der D-Zuckerreihe das ß-Anomere, in der L-Zuckerreihe das a-Anomere), vorzugsweise mit der 3,1 fachen molaren Menge, p-Toluolsulfonsäure und Celite® in einem inerten Lösungsmittel, vorzugsweise Xylol, zunächst 30 Min. auf 125-130°C, danach noch 3 Std. auf 135-14O0C in einem Rotationsverdampfer erhitzt. Überraschenderweise kann die Ausbeute an Produkt durch den Zusatz von Celite9 zum Reaktionsansatz deutlich erhöht werden. Während der gesamten Reaktionszeit wird ein so starkes Vakuum angelegt, daß Xylol und die als Nebenprodukt entstehende organische Säure kontinuierlich abdestillieren. Das im Reaktionsansatz fehlende Xylol wird durch neues ersetzt, so daß das Volumen der Reaktionslösung etwa gleich bleibt. Nach Beendigung der Reaktion wird filtriert und das Filtrat zur Trockne verdampft. Der Rückstand wird mit verdünnter Natronlauge, vorzugsweise 4%iger NaOH, intensiv gerührt. Das in der Lauge unlösliche 5-Bromsalizyl-4'-chloranilidO-glykosidazylat wird aus einem höheren Alkohol, vorzugsweise Isopropanol, umkristallisiert. Die Entazylierung zu den Verbindungen der allgemeinen Formel I erfolgt in bekannter Weise (z. B. nach WP [DDR) 222 031).
Durch Ansäuern des Natronlaugeextraktes mit verdünnter Salzsäure kann nicht umgesetztes 5-Bromsalizyl-4'-ch!pranilid zurückgewonnen und erneut eingesetzt werden
Das erfindungsgemäße Verfahren bietet gegenüber bisherigen Verfahren folgende Vorteile:
1. Bei der Herstellung der Verbindung der Formel I wird eine Reaktionsstufe, die Darstellung von azylierten Zuckerhaliden, z. B. von 2,3,4-Tri-O-azetyl-a-D-xylopyranosylchlorid, gänzlich eingespart. Da diese Zwischenprodukte relativ instabil sind, entfallen gleichzeitig Vorkehrungen gegen die mögliche Zersetzung der Substanzen.
2. Gegenüber dem WP (DDR) 222031 entfällt der mit der Herstellung von azylierten Zuckerhaliden, z.B. des 2,3,4-Tri-O-azetyl-a-
D-xylopyranosylchlorids, verbundene Aufwand zur Klärung und Reinigung der Titandioxid-haltigen Ablaugen. Das neue Verfahren arbeiten somit vorteilhaft im Sinne des Umweltschutzes.
3. Nicht umgesetztes 5-Bromsalizyl-4'-chloranilid kann auf einfache Weise zurückgewonnen und erneut dem Prozeß zugeführt werden.
A. 5-Bromsallzyl-4'-chloranilld-O-ß-D-xylopyranosldtrlazatat
In einem Rotationsverdampferkolben werden 5g (15,3mMol)5-Bromsalizyl-4'-chloranilid, 15g (47,2mMol) 1,2,3,4-Tetra-O-azetyl-ß-D-xylopyranose und 3g (15,8mMol) p-Toluolsulfonsäure-Monohydrat in 100ml trockenem (über Molsieb getrocknet) Xylol gelöst. Dazugibt man 5g Celite9. Man erwärmt die Mischung zunächst 30 Min. auf 125-130°C, danach auf 135-140°C und behält diese Temperatur für 3 Std. bei. Während der gesamten Reaktionszeit wird ein so starkes Vakuum angelegt, daß in dieser Zeit etwa 250ml Xylol abdestillieren und in demselben Umfang durch neues Xylol ersetzt werden. Hierdurch wird die als Nebenprodukt gebildete Essigsäure aus dem Reaktionsgleichgewicht entfernt. Man läßt abkühlen und filtriert vom Celite® ab. Das Celite® wird mit etwas Chloroform ausgewaschen. Beide Filtrate werden vereinigt und im Vakuum zur Trockne verdampft. Der Rückstand wird in 300ml 4%iger Natronlauge 3,5Std. intensiv gerührt. Nach Filtration über eine G3{4)-Fritte wird der Rückstand auf der Fritte dreimal mit jeweils 75 ml 4%iger Natronlauge und viermal mit 100 ml dest. Wasser bis zur Neutralität gewaschen. Der Feststoff wird luftgetrocknet und aus Isopropanol umkristallisiert. Smp. 174,5-1760C. Ausbeute: 3,86g (43%. d. Th.).
Aus dem Natronlaugeextrakt kann durch Ansäuern mit 20%iger Salzsäure das unumgesetzte B-Bromsalizyl-^-chloranilid ausgefällt, gründlich mit Wasser gewaschen, getrocknet und erneut eingesetzt werden.
B. 5-Bromsalizyl-4 -chloranilid-O-ß-D-xylopyranosld Das nach A entstandene Produkt kann in bekannter Weise, z. B. nach WP (DDR) 222031, zum freien ß-D-xylopyranosid entazetyliert werfen.
Claims (3)
1. Verfahren zur Herstellung von B-Bromsalizyl-^-chloranilid-O-glykosiden der allgemeinen Formel I, OX
CO-NH
inderX= ß-D-Xylopyranosyl,
ß-D-Glukopyranosyl,
ß-D-Glukopyranosyl,
ß-D-Cellobiosyl,
a-L-Arabinofuranosyl
bedeutet, dadurch gekennzeichnet daß man eine^Lösung von B-Bromsalizyl-^-chloranilid, einem Überschuß von perazyliertem Zucker (in der D-Zuckerreihe das ß-Anomere, in der L-Zuckerreihe das α Anomere), vorzugsweise der 3-3,5fachen molaren Menge, und p-Toluolsulfonsäure in einem trocknen, inerten Lösungsmittel löst, unter Zugabe von Celite® die Mischung für längere Zeit stufenweise auf höhere Temperatur erhitzt, die sich bildende organische Säure durch kontinuierliches Abdestillieren von Lösungsmittel im Vakuum entfernt, das abdestillierte Lösungsmittel durch neues ersetzt, nach Filtration und Eindampfen im Vakuum den zurückbleibenden Feststoff mittels verdünnter Natronlauge extrahiert, den Extraktionsrückstand aus einem höheren Alkohol, vorzugsweise Isopropanol, umkristallisiert, in bekannter Weise entazyliert und parallel dazu den Natronlaugeextrakt aufarbeitet.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung vorzugsweise in Xylol durch 3,5stündiges stufenweises Erhitzen auf 125-14O0C durchführt.
3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man aus dem filtrierten Natronlaugeextrakt durch Ansäuern mit verdünnter Salzsäure und Auswaschen des gefällten Produkts mit Wasser nicht umgesetztes 5-Bromsalizyl-4'-chloranilid zurückgewinnt und erneut einsetzt.
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