DD293490A5

DD293490A5 - Verfahren zur herstellung einer propranolol-arzneiform mit gleichmaessig verzoegerter arzneistofffreisetzung

Info

Publication number: DD293490A5
Application number: DD30949087A
Authority: DD
Inventors: Udo Wenzel; Juergen Metzner; Helmut Kala; Frank Fahr; Sabine Gautel; Albrecht Steup; Irmgard Anton; Sabine Freitag; Frank-Ulrich Floether; Karl-Hartmut Mann
Original assignee: Isis Chemie Gmbh
Priority date: 1987-11-26
Filing date: 1987-11-26
Publication date: 1991-09-05

Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung einer peroral applizierbaren Retardarzneiform physiologisch vertraeglicher Salze des Propranolols, in der der Arzneistoff in einer hydrophilen Matrix; die aus einem Gemisch von Polyvinylalkoholen mit unterschiedlichem Vinylacetatgehalt und nichttoxischen Hilfsstoffen besteht, eingebettet ist, sie traegt wesentlich zur Verbesserung der Therapie der ischaemischen Herzkrankheit und des Bluthochdruckes bei, indem sie ueber einen gewuenschten Zeitraum gleichmaeszige Blutspiegelwerte des Arzneistoffes gewaehrleistet, und sie ist technologisch und oekonomisch vorteilhaft herzustellen.{Propranolol; Retardarzneimittel; hydrophile Matrix; Mischung von Polyvinylalkoholen; Therapie der ischaemischen Herzkrankheit und der Hypertonie}

Description

Hierzu 1 Seite Zeichnung

Anwendungsgebiet der Erfindung

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung einer peroral applizierbaren Arzneiform des Propranolol mit gleichmäßig verzögerter Arzneistofffreisetzung.

Die ideale oralo Retardform muß ähnlich wirken wie eine intravenöse Dauerinfusion, d. h. durch die gleichmäßige und vollständige Freisetzung des Arzneistoffes aus der Arzneiform über einen bestimmten Zeitraum wird ein konstanter therapeutischer Blutspiegel eingestellt, der eine Langzeitwirkung des Arzneimittels bei gleichzeitiger Reduzierung der Nebenwirkungen garantiert.

Charakteristik des bekannten Standes der Technik

Es ist bekannt, daß man die Freisetzung von Arzneistoffen aus Arzneiformen durch Umhüllungs- oder Überzugs-, Einbettungs- und/oder Matrix- und Gerüstverfahren verzögern kann.

Die Anwendbarkeit aller dieser Verfahren ist vor allem abhängig von den physikalisch-chemischen Eigenschaften des

Arzneistoffes und den klinisch-pharmakologischen Anforderungen an die Retardform.

Es ist bekannt, daß hydrophobe Matrices z.B. aus PVC, Polyethylen, Silikonharz und wachs- und fettartigen Stoffen als Gerüstsubstanz für die Retardierung löslicher Arzneistoffe geeignet sind. Weiterhin ist bekannt, daß nach der Applikation unlöslicher Matrices die ausgelaugten Gerüste bei einigen Patienten Reizungen der Darmschleimhaut bzw. lleussymptome auslösen können.

Die vorgenannten Nachteile können durch die bekannten Verfahren der Mikropelletierung umgangen werden, indem der Arzneistoff zu den Pellets mit zeitlich verschiedener Arzneistofffreisetzung verarbeitet und in Hartgelatinekapseln gebracht wird (WO8300264), Eine andere Möglichkeit, Arzneistoffe zu retardieren, besteht in der Verwendung einer hydrophilen Matrix. So sind vor allem Zellulose-Matrices beschrieben (US4443428, DE3045634, OE3246492, DE3309516 u.a.).

Für den Wirkstoff Propranolol und seine physiologisch verträglichen Salze sind Möglichkeiten der Herstellung fester peroral applizierbarer Arzneiformen mit verzögerter Freisetzung bekannt. Die bisher bekannten Lösungen weisen zum Teil mehrere Mängel auf, sie sind vor allem technologisch aufwendig durchführbar.

Ziel der Erfindung

Ziel der Erfindung ist die Herstellung einer peroral applizierbaren Propranolol-Retardarzneiform, die den Arzneistoff über einen gewünschten Zeitraum hinweg vollständig und gleichmäßig freigibt, wobei die Arzneistoffretardierung durch geeignete, industriell verfügbare, pharmazeutisch-technologisch gut zu verarbeitende Hilfsstoffe erfolgen soll.

Darlegung des Wesens der Erfindung

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, die Liberation des Wirkstoffes durch Inkorporation desselben in ein hydrophiles, unter physiologischen Bedingungen quellfähiges und erodierbares Matrixgerüst zu verzögern, wobei die Steuerung der Freisetzung des Arzneistoffs durch die eingearbeiteten hydrophilen Hilfsstoffe erfolgen soll.

Erfindungsgemäß wird diese Aufgabe dadurch gelöst, daß man 10 bis 85% eines physiologisch verträglichen Salzes des Propranolol mit einer Hilfsstoffmischung, bestehend aus 5 bis 95 Gewichtsteilen eines vollverseiften Polyvinylalkoholes mit 0 bis 3% Vinylacetatgehalt, einem k-Wert von 40 bis 60, einer durchschnittlichen Molmasse von 60000 bis 80000 und einer Gesamtoberfläche von größer als 0,1 mVg und 95 bis 5 Gewichtsteilen eines teilverseiften Polyvinylalkoholes mit 10 bis 18% Vinylacetatgehalt, einem k-Wert von 50 bis 60, einer durchschnittlichen Molmasse von 80000 und einer Gesamtoberfläche von größer 0,5mVg und einem spezifischen Porenvolumen von größer 0,2cmVg vereinigt, der bezogen auf die Gesamtmasse dieser Arzneistoff-Hilfsstoffmischung 0 bis 10% Talkum und 0 bis 15% Magnesiumstearat zugesetzt werden; die Arzneiform kann vorzugsweise durch Direktverpressung hergestellt werden.

Überraschenderweise wurde gefunden, daß durch die erfindungsgemäße Mischung zweier Polyvinylalkohole mit

unterschiedlichem Vinylacetatgehalt die Nachteile der Retardierungsverfahren auf der Basis diffusionsgesteuerter hydrophoberund hydrophiler Matrices überwunden werden, und daß man durch das erfindungsgemäße Verfahren eine Propranolol-

Retardarzneiform erhält, die den Arzneistoff über einen gewünschten Zeitraum hinweg gleichmäßig und vollständig freigibt (s. Die Abbildungen zeigen, daß mit der erfindungsgemäßen Arzneiform relativ konstante, therapeutische relevante Serumspiegel

im Dosierungsintervall von 12 Stunden realisiert werden können.

Überraschenderweise wurde weiterhin festgestellt, daß die Liberation des Propranolol aus der erfindungsgemäßen Retardarzneiform durch die abgestimmte Ausnutzung von Erosions- und Diffusionsvorgängen dem idealen „Sustained-release- Typ" sehr nahe kommt. Darüber hinaus ist es ein Merkmal des erfindungsgemäßen Verfahrens, daß die Freisetzung des inkorporierten Arzneistoffes

sowohl über das Arzneistoff-Hilfsstoffverhältnis als auch über das Verhältnis der Polyvinylalkohole mit unterschiedlichem

Vinylacetatgehalt untereinander in weiten Grenzen gesteuert werden kann. Beispiel

160 Gewichtsteile Propranololhydrochlorid werden mit 160 Gewichtsteilen Polyvinylalkohol mit einem Vinylacetatgohalt von

12%, 40 Gewichtsteilen eines Polyvinylalkohole mit einem Vinylacetatgehalt von 3%, 10,8 Gewichtsteilen Talkum und

3,6 Gewichtsteilen Magnesiumstearat gemischt und direkt zu Tabletten mit einer mittleren Sollmasse von 374,4 mg und einem

Durchmesser von 11 mm verpreßt.

Claims

Verfahren zur Herstellung einer Propranoloi-Arzneiform mit gleichmäßig verzögerter Arzneistofffreisetzung unter Verwendung einer Polyvmylalkoholmatrix, gekennzeichnet dadurch, daß man 10 bis 85% eines physiologisch verträglichen Salzes des Propanolols mit einer Hilfsstoffmischung, bestehend aus 5 bis 95 Gewichtsteilen eines vollverseiften Polyvinylalkoholes mit 0 bis 3% Vinylacetatgehalt, einem k-Wert von 40 bis 60, einer durchschnittlichen Molmasse von 60000 bis 80 000 und einer Gesamtoberfläche von größer als 0,1 m²/g und 95 bis 5 Gewichtsteilen eines teilverseiften Polyvinyialkoholes mit 10 bis 18% Vinylacetatgehalt, einem k-Wert von 50 bis 60, einer durchschnittlichen Molmasse von 80000 und einer Gesamtoberfläche von größer 0,5 m²/g und einem spezifischen Porenvolumen von größer 0,2cm³/g vereinigt und ihr, bezogen auf die Gesamtmasse dieser Arzneistoff-Hilfsstoffmischung, 0 bis 10% Talkum und 0 bis 15% Magnesiumstearat zusetzt.