DD295538A5

DD295538A5 - Verfahren zur herstellung einer butylbiguanidtosylat-arzneiform mit gleichmaessig verzoegerter wirkstofffreisetzung

Info

Publication number: DD295538A5
Application number: DD30949587A
Authority: DD
Inventors: Udo Wenzel; Juergen Metzner; Horst Nindel; Eberhard Schubert
Original assignee: Univ Halle Wittenberg
Priority date: 1987-11-26
Filing date: 1987-11-26
Publication date: 1991-11-07

Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung einer peroral applizierbaren Retardarzneimittelformulierung des Butylbiguanidtosylats, in der der Wirkstoff in einer hydrophilen Matrix, die aus einem Gemisch von Polyvinylalkoholen mit unterschiedlichem Vinylacetatgehalt und nichttoxischen Hilfsstoffen besteht, eingebettet ist; sie traegt wesentlich zur Verbesserung der Therapie des Diabetes vom maturity-onset-Typ bei, indem sie ueber einen gewuenschten Zeitraum gleichmaeszige Blutspiegelwerte des Wirkstoffes gewaehrleistet, und sie ist technologisch und oekonomisch vorteilhaft herzustellen.{Butylbiguanidtosylat; Retardarzneimittel; hydrophile Matrix; Mischung von Polyvinylalkoholen; Therapie des Diabetes (uebergewichtiger Diabetes vom maturity-onset-Typ)}

Description

und hydrophiler Matrices überwunden werden, und daß man durch das erfindungsgemäße Verfahren eine Butylbiguanidtosylat-Retardarzneiform erhält, die den Wirkstoff über einen gewünschten Zeitraum hinweg gleichmäßig und vollständig in vitro und in vivo freigibt (siehe Abb. 1).

Überraschenderweise wurde weiterhin festgestellt, daß die Liberation des Butylbiguanidtosylats aus der erfindungsgemäßen Retardarzneiform durch die abgestimmte Ausnutzung von Erosions- und Diffusionsvorgängen dem idealen „Sustained-release-Typ" sehr nahe kommt.

Darüber hinaus ist es ein Merkmal des erfindungsgemäßen Verfahrens, daß die Freisetzung des inkorporierten Arzneistoffes sowohl über das Arzneistoff-Hilfsstoffverhältnis als auch über das Verhältnis der Polyvinylalkohole mit unterschiedlichem Vinylacetatgehalt untereinander in weiten Grenzen gesteuert werden kann.

Ausführungsbeispiel

1700 Gewichtsteile Butylbiguanidtosylat werden mit 1300 Gewichtsteilen Polyvinylalkohol 55/12,2000 Gewichtsteilen Polyvinylalkohol 55/3 und 50 Gewichtsteilen Magnesiumstearat gemischt. Die Mischung wird auf einer Rundläufettablettenpresse zu Tabletten von 11 mm Durchmesser und 505 mg Tablettenmasse verpreßt.

Claims

Verfahren zur Herstellung einer Butylbiguanidtosylat-Arzneiform mit gleichmäßig verzögerter Wirkstofffreisetzung unter Verwendung einer Polyvinylalkoholmatrix, gekennzeichnet dadurch, daß man 15 bis 85% Butylbiguanidtosylat mit einer Hilfsstoffmischung, bestehend aus 5 bis 95 Gewichtsteilen eines vollverseiften Polyvinylalkoholes mit 0 bis 3% Vinylacetatgehalt, einem k-Wert von 40 bis 60, einer durchschnittlichen Mö'lmasse von 60000 bis 80000 und einer Gesamtoberfläche von größer 0,1 m²/g und 95 bis 5 Gewichtsteileh eines teilverseiften Polyvinylalkoholes mit 10 bis 18 % Vinylacetatgehalt, einem k-Wert von 50 bis 60, einer durchschnittlichen Molmasse von 80000, einer Gesamtoberfläche von größer 0,5 m²/cj und einem spezifischen Porenvolumen von größer 0,2cm³/g vereinigt, und dem Gemisch, bezogen auf die Gesamtmasse dieser Arzneistoff-Hilfsstoffmischung, 0 bis 10%Talkum und 0 bis 15% Magnesiumstearatzusetzt.

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Anwendungsgebiet der Erfindung

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung einer peroral applizierbaren Arzneiform des Butylbiguanidtosylat, mit gleichmäßig verzögerter Wirkstofffreisetzung. Die ideale orale Retardform muß ähnlich wirken wie eine intravenöse Dauerinfusion, das heißt, durch die gleichmäßige und vollständige Freisetzung des Wirkstoffes aus der Arzneiform über einen bestimmten Zeitraum wird ein konstantertherapeutischer Blutspiegel eingestellt, der eine Langzeitwirkung des Arzneimittels bei gleichzeitiger Reduzierung der Nebenwirkungen garantiert.

Die Erfindung ist in der pharmazeutischen Industrie anwendbar und dient zur Herstellung eines vorzugsweise in der Therapie des Diabetes vom maturity-onset-Typ einsetzbaren Retardarzneimittels.

Charakteristik des bekannten Standes der Technik

Es ist bekannt, daß man die Freisetzung von Wirkstoffen aus Arzneiformen durch Umhüllungs- oder Überzugs-, Einbettungs- und/oder Matrix- und Gerüstverfahren verzögern kann.

Die Anwendbarkeit aller dieser Verfahren ist vor allem abhängig von den physikalisch-chemischen Eigenschaften des Wirkstoffes und den klinisch-pharmakologischen Anforderungen an die Retardform. Es ist bekannt, daß hydrophobe Matrices ζ. B. aus PVC, Polyethylen oder Silikonharz als Gerüstsubstanz für die Retardierung schwerlöslicher Arzneistoffe—wie beispielsweise Butylbiguanidtosylat—wenig geeignet sind, weil die auf diese Weise retardierten, schwer löslichen Wirkstoffe in vitro und in vivo nicht vollständig und gleichmäßig freigesetzt werden können. Eine andere Möglichkeit, Butylbiguanidtosylat oder andere in Wasser schwerlösliche Arzneistoffe zu retardieren, besteht in der Verwendung einer hydrophilen Matrix. So sind vor allem Zellulose-Matrices (US4443428, DE 3045634, DE3246492, DE 3309516 u.a.) und Einbettungen in verdauliche Hilfsstoffe bekannt. Die von Süß beschriebenen hydrophilen Matrices auf der Basis von Polyvinylalkoholen sind für die Retardierung von schwer löslichen Arzneistoffen - auch beispielsweise Butylbiguanidtosylat nicht geeignet. (Süß, W., Promotion B, Martin-Luther-Universität Halle 1979)

Ziel der Erfindung

Ziel der Erfindung ist die Herstellung einer peroral applizierbaren Butylbiguanidtosylat-Retardarzneiform mit hoher Bioverfügbarkeit, die den Wirkstoff über einen gewünschten Zeitraum hinweg vollständig und gleichmäßig freigibt, wobei die Arzneistoffretardierung durch geeignete, industriell verfügbare, pharmazeutisch-technologisch gut zu verarbeitende Hilfsstoffe erfolgen soll.

Darlegung des Wesens der Erfindung

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, die Liberation des Arzneistoffes durch Inkorporation desselben in ein hydrophiles, unter physiologischen Bedingungen quellfähiges und erodierbares Matrixgerüst zu verzögern, wobei die Steuerung der Freisetzung des Arzneistoffes durch die eingearbeiteten hydrophilen Hilfsstoffe erfolgen soll. Erfindungsgemäß wird diese Aufgabe dadurch gelöst, daß man 15 bis 85% Butylbiguanidtosylat mit einer Hilfsstoffmischung, bestehend aus 5 bis 95 Gewichtsteilen eines vollverseiften Polyvinylalkoholes mit 0 bis 3% Vinylacetatgehalt, einem k-Wert von 40 bis 60, einer durchschnittlichen Molmasse von 60000 bis 80000 und einer Gesamtoberfläche von größer 0,1 m²/g und 95 bis 5 Gewichtsteilen eines teilverseiften Polyvinylalkoholes mit 10 bis 18% Vinylacetatgehalt, einem k-Wert von 50 bis 60, einer durchschnittlichen Molmasse von 80000, einer Gesamtoberfläche von größer 0,5m²/g und einem spezifischen Porenvolumen von größer 0,2cm³/g vereinigt, der bezogen auf die Gesamtmasse dieser Arzneistoff-Hilfsstoffmischung 0 bis 10%Talkum und 0 bis 15% Magnesiumstearat zugesetzt werden; die Arzneiform kann auch durch Direktverpressung hergestellt werden. Überraschenderweise wurde gefunden, daß durch die erfindungsgemäße Mischung zweier Polyvinylalkohole mit unterschiedlichem Vinylacetatgehalt die Nachteile der Retardierungsverfahren auf der Basis diffusionsgesteuerter hydrophober