DD294255A5 - Verfahren zur herstellung tetrazolylsubstituierter pyrimidinderivate - Google Patents

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DD294255A5
DD294255A5 DD34061090A DD34061090A DD294255A5 DD 294255 A5 DD294255 A5 DD 294255A5 DD 34061090 A DD34061090 A DD 34061090A DD 34061090 A DD34061090 A DD 34061090A DD 294255 A5 DD294255 A5 DD 294255A5
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phenyl
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chem
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DD34061090A
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Gerhard W Fischer
Bernhard Olk
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Adw Forschungsstelle Fuer Chemische Toxikologie,De
Zi Fuer Isotopen- Und Strahlenforschung,De
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Abstract

Die Erfindung beschreibt ein Verfahren zur Herstellung tetrazolylsubstituierter Pyrimidinderivate. Heterocyclen dieses Typs sind als Zwischenprodukte zur Synthese biologisch aktiver Verbindungen von Interesse. Die Titelverbindungen werden erfindungsgemaesz hergestellt, indem man * (Formel I) in Loesungsmitteln wie Acetonitril oder Benzen mit Carbonsaeurehalogeniden (Formel II) in Gegenwart aequimolarer Mengen einer Hilfsbase wie Pyridin oder Triethylamin bei Temperaturen bis zum Siedepunkt des Reaktionsgemisches umsetzt und die hierbei gebildeten * (Formel III) mit Guanidin (Formel IV, R3NH2) oder Carbonsaeureamidinen (Formel IV, R3H, Alkyl, Aryl) in siedender alkoholischer Loesung in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels, z. B. Natriumalkoholat, zur Reaktion bringt.{Pyrimidinderivate; * Zwischenprodukte; * Carbonsaeurehalogenide; Pyridin; Triethylamin; * Guanidin; Carbonsaeureamidine; Natriumalkoholat}

Description

bedeuten, in Gegenwart äquimolarer Mengen einer Hilfsbase wie Pyridin oder Triethylamin bei Temperaturen bis zum Siedepunkt des Reaktionsgemisches umseut und die hierbei gebildeten 1-ary!substituierten 5-(1-Acyl-2-d!methylamino-vinyl)-1 H-tetrazole III mit Guanidin (Formel IV, R3 = NH2) oder Carbonsäureamiden (Formel IV, R3 = H, Alkyl oder Aryl) in siedender alkoholischer (z. B. methanolischer oder ethanolischer) Lösung in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels, z. B. Natriummethanolat oder Natriumethanolat, zur Reaktion bringt. Die Zwischenprodukte III fallen beim Einengen des Reaktionsgemisches in fester kristalliner Form zusammen mit dem Hydrohalogenid der Hilfsbase an und werden von diesem durch Waschen mit Wasser befreit. Die Reaktionskomponenten IV (R3 = NH2, H, Alkyl, Aryl) können in Form ihrer jagerstabilen Salze (z.B. Hydrosulfate, Hydrochloride u.a.) verwendet und im Reaktionsgemisch durch einen entsprechenden Überschuß ah basischem Kondensationsmittel freigesetzt werden.
Die Ausgangsverbindungen I sind durch Umsetzung von 3-Halogen-prop-2-en-1-ylidendimethyliminiumsalzen mit überschüssigem Natriumazid in alkoholischer Lösung leicht zugänglich (DD 268690; vgl. G.W. FISCHER und M. HERRMANN, J. prakt. Chem. 330 [1988] 963).
Die Erfindung wird nachstehend an 8 Ausführungsbetspielen erläutort; die hierin angegebenen Ausbeuten an V beziehen sich auf die eingesetzten 1-Aryl-5-(2-dlmethylamino-vinyl)-1 H-tetrazole I.
Ausführungsbeispiele Beispiel 1
2-Amino-4-methyl-5-(1-phenyl-1H-tetrazol-5-yl)-pyrimidin (V, R1 = Ph, R7 = Me,R3 = NH2)
Eine heiße Lösung von 2,15g (10mmol) 5-(2-Dimethylamino-vinyl)-1 -phenyl-1 H-tetrazol (I, R1 = Ph) in 5ml absol. Acetonitril und
0,95g (12mmol) trockenem Pyridin wird mit 0,94g (12mmol) Acetylchlorid (II, R2 = Me, X = Cl) versetzt und unter
Feuchtigkeitsausschluß 2,5 Std. bei 80°C auf dem Wasserbad erhitzt. Anschließend zieht man das Lösungsmittel i. Vak. ab,
digeriert den verbleibenden Rückstand mit Wasser, saugt ab, wäscht mit Wasser und trocknet über PjO6. Das so erhaltene
Zwischenprodukt III, R1 = Ph, R2 = Me wird zusammen mit 2,25g (lOmmol) Guanidinsulfat (2IV · H2SO4 · 0,5 H2O, R3 = NH2) in
20 ml einer 1N ethanolischen Natriumethanolatlösung 3 Std. unter magnetischem Rühren rückfließend erhitzt, wobei sich das
Reaktionsprodukt bereits aus der heißen Lösung abzuscheiden beginnt. Nach dem Abkühlen saugt man ab, wäscht mit wenig Ethanol, dann mehrmals mit Wasser und trocknet über P2O6. Ausbeute 1,87g (54%); farblose Kristalle (aus Acetonitril), Schmp. Analog werden erhalten:
2-Amino-4-methyl-5-[1-(4-methyl-phenyl)-1H-tetrazol-5-yl]-pyrimidin (V, R1 = 4-Me-C6H4, R2 = Me, R3 = NH2) Ausbeute 83%. Farblose Kristalle (aus Acetonitril), Schmp. 225-2260C.
2-Amino-5-[1-(4-ethyl-phenyl)-1H-tetrazol-5-yl)-4-methyl-pyrimidin (V, R1 = 4-Et-CeH4, R2 = Me, R3 = NH2) Ausbeute 75%. Farblose Blättchen (aus Ethanol), Schmp. 197-1980C.
2-Amino-6-H-(4-methoxy-phenyl)-1 H-tetrazol-5-yl]-4-methyl-pyrim!din (V, R1 = 4-MeO-C„H4, R2 = Me, R3 = NH2) Ausbeute 89%. Farblose Kristalle (aus Ethanol), Schmp. 193-1940C.
2-Amino-5-I1-(4-fluor-phenyl)-1H-tetrazol·5-yl]-4-methyl-pyrimidln (V, R1 = 4-F-CeH4, R2 = Me, R3 = NH2) Ausbeute 79%. Farblose Blättchen (aus Acetonitril), Schmp. 225-2260C.
2-Amino-5-[1-(4-chlor-phenyl)-1H-tetrazol-5-yll-4-methyl-pyrimidin (V, R1 = 4-CI-CeH4, R2 = Me, R3 = NH2) Ausbeute 77%. Farblose Blättchen (aus Acetonitril), Schmp. 251-2520C (Zers.).
2-Amino-5-[1-(4-brom-phenyl)-1H-tetrazol-5-yll-4-methyl-pyrimidin (V, R1 = 4-Br-C8H4, R2 = Me, R3 = NH2) Ausbeute 83%. Farblose Blättchen (aus Dioxan), Schmp. 257-2580C (Zers.)
2-Amino-5-(1-(4-iod-phenyl)-1H-tetrazol-5-yl|-4-methyl-pyrimldin (V, R' = 4^C4H4, R2 = Me, R3 = NH2) Ausbeute 86%. Farblose Blättchen (aus Dioxan), Schmp. 256-2570C (Zers.).
2.Amlno-5-l1-(4-biphenylyl)-1H-tetrazol-5-yll-4-methyl-pyrimidln (V, R1 - 4-Ph-C9H4, R2 = Me, R3 = NH2) Ausbeute 70%. Farblose Kristalle (aus Dioxan), Schmp. 222-2230C
2-Amlno-4-ethyl-5-(1-phenyl-1H-tetrazol-5-yl)-pyrimldln (V, R1 = Ph, R2 = Et, R3 = NH2) Ausbeute 81 %. Farblose Kristalle (aus Methanol), Schmp. 170-1710C.
2-Amino-2-ethyl-5-|1-(4-methyl-phenyl)-1H-tetrazol-5-yl)-pyrimldin (V, R* = 4-Me-CgH4, R2 = Et, R3 = NH2) Ausbeute 90%. Farblose Kristalle (aus Methanol), Schmp. 157-1580C
2-ΑΓηίηο-5-(1-ρηβηγΜΗ·ΙβΐΓ8ζοΙ-5-γΙ)·4·ρΓοργΙ·ρνΓίπιΙα1η (V, R1 - Ph, R2 = Pr11R3 = NH2) Ausbeute 88%. Farblose Kristalle (aus Methanol), Schmp. 132-1330C.
2^Ιηο-5-[1-(4^βΙηνΙ·ρηβηνΙ)-1Η-ΙβΐΓβζοΙ·5-νΙ)-4-ρΓθρνΙ-ρνΜπ^Ιη (V, R1 = 4-Me-C,H4, R2 = Pr, R3 = NH2) Ausbeute 86%. Farblose Kristalle (aus Methanol), Schmp. 180-1810C.
Beispiel 2
2-Amino-4-phenyl-5-(1-phenyM H-tetrazol-5-yl)-pyrimldin (V, R1 = R2 = Ph, R3 = NH2)
2,15g (lOmmol) 5-(2-Dlmethylamino-vlnyl)-1 -phenyl-1 H-tetrazol (I, R' = Ph) werden in 10ml absol. Benzen mit 1,21 g (12mmol)
wasserfreiem Triethylamin und 1,69g (12mmol) Benzoylchlorid (II, R2 = Ph, X = Cl) 4 Std. unter Feuchtigkeitsausschluß rückfließend erhitzt. Anschließend destilliert man die reichliche Hälfte des Lösungsmittels I. Vak. ab und läßt in der Kälte kristallisieren. Das Kristallgemisch wird abgesaugt, durch Waschen mit Wasser von Triethylaminhydrochlorid befreit und getrocknet. Das so erhaltene Zwischenprodukt III (R' = R2 = Ph) wird zusammen mit 2,25g (lOmmol) Guanidinsulfat (2IV · H2SO4 · 0,5 H2O, R3 = NH2) in 20 ml einer 1N methanolischen Natriummethanolatlösung 4 Std. unter magnetischem
Rühren rückfließend erhitzt. Nach dem Abkühlen wird abgesaugt, zunächst mit Methanol, dann mehrmals mit Wasser
gewaschen und getrocknet. Ausbeute 2,50g (79%); farblose Blättchen (aus Dioxan), Schmp. 267-2680C (Zers.).
Beispiel 3
2-Amino-5-H-(4-methyl-phenyl)-1H-tetrazol-5-yl]-4-phenyl-pyrimidin (V, R1 = 4-Me-C8H4, R2 = Ph, R3« NH2)
Eine heiße Lösung von 2,29g (lOmmol) 5-(2-Dimethylamino-vinyl)-1-(4-methyl-phonyl)-1H-tetrazol (I, R' = 4-Me-C6H4) in 5ml
absol. Acetonitril und 0,95g (12mmol) trockenem Pyridin wird mit 1,69g (12mmol) Benzoylchlorid (II, R2 = Ph, X = Cl) versetzt und unter Feuchtigkeitsausschluß 3 Std. bei 8O0C auf dem Wasserbad erhitzt. Danach zieht man das Lösungsmittel i. Vak. ab, digeriert den Rückstand mit kaltem Wasser, saugt ab, wäscht mit Wasser und trocknet über P2Oe. Das so erhaltene
Zwischenprodukt III, R1 = 4-Me-CeH4, R2 - Ph wird zusammen mit 2,25g (lOmmol) Guanidinsulfat (2IV · H2SO4 · 0,5 H2O, R3 = NH2) in 20 ml einer 1N ethanolischen Natriumethanolatlösung 3 Std. unter magnetischem Rühren rückfließend erhitzt, wobei das
erstere langsam in Lösung geht und sich gleichzeitig das Endprodukt abzuscheiden beginnt. Nach dem Abkühlen saugt man ab, wäscht zuerst mit Ethanol, dann mehrmals mit Wasser und trocknet Ober P2O6. Ausbeute 2,88g (87%); farblose Blättchen (aus
Dioxan), Schmp. 269-27O0C. Analog werden erhalten:
2-Amino-5-l1-(4-ethyl-phenyl)-1H-tetrazol-5-yll-4-phenyl-pyrimidin (V, R1 = 4-Et-C6H4, R2 = Ph, R3 = NH2) Ausbeute 85%. Farblose Kristalle (aus Dioxan), Schmp. 244-2450C.
2-Amino-5-[1-(4-methoxy-phenyl)-1H-tetrazol-5-yl]-4-phenyl-pyrlmidin (V, R1 = 4-MeO-C6H4, R2 = Ph, R3 = NH2) Ausbeute 75%. Farblose Blättchen (aus Dioxan), Schmp. 246-2470C.
2-Amino-5-[1-(4-fluor-phenyl)-1H-tetrazol-5-yl]-4-phenyl-pyrimidin (V, R1 = 4-F-C6H4, R2 = Ph, R3 = NH2) Ausbeute 85%. Farblose Blättchen (aus Dioxan), Schmp. 274-2750C (Zers.).
2-Amlno-5-(1-(4-chlor-phenyl)-1H-tetrazol-5-yll-4-phenyl-pyrimidin (V, R' = 4-CPC6H4, R2 = Ph, R3 = NH2) Ausbeute 90%. Farblose Kristalle (aus Dioxan), Schmp. 284-2850C (Zers.).
2-Amino-5-|1-(4-brom-phenyl)-1H-tetrazol-5-yl]-4-phenyl-pyrimidin (V, R1 = 4-Br-C6H4, R2 = Ph, R3 = NH2) Ausbeute 84%. Farblose Blättchen (aus Dioxan), Schmp. 285-2860C (Zers.)
2-Amino-5-(1-(4-iod-phenyl)-1H-tetrazol-5-yl]-4-phenyl-pyrimldin (V, R1 = 4-1-C6H4, R2 = Ph, R3 = NH2) Ausbeute 81 %. Farblose Kristalle (aus Dioxan), Schmp. 285-2860C (Zers.).
2-Amino-4-(3-fluor-phenyl)-5-(1-phenyl-1H-tetrazol-5-yl)-pyrimldln (V, R1 = Ph, R2 = 3-F-C6H4, R3 = NH2) Ausbeute 53%. Farblose Kristalle (aus Acetonitril), Schmp. 206-2070C.
2-Amino-4-(3-chlor-phenyl)-5-(1-phenyl-1H-tetrazol-5-yl)-pyrlmidin (V, R1 = Ph, R2 = 3-CI-C6H4, R3 = NH2) Ausbeute 82%. Farblose Kristalle (aus Acetonitril), Schmp. 208-2090C.
2-Amino-4-(4-chlor-phenyl)-5-(1-phenyl-1H-tetrazol-5-yl)-pyrimidin (V, R1 = Ph, R2 = 4-CI-C6H4, R3 = NH2) Ausbeute 84%. Farblose Kristalle (aus Acetonitril), Schmp. 217-2180C.
Beispiel 4
4-Methyl-5-(1-phenyl-1H-tetrazol-5-yl)-pyrlmidin (V, R1 = Ph, R2 = Me, R3 = H)
2,15g (lOmmol) 5-(2-Dimethylamino-vinyl)-1-phenyl-1H-tetrazol (I, R* = Ph) werden gemäß Beispiel 1 in 5ml absol. Acetonitril und 0,95g (12 mmol) trockenem Pyridin mit 0,94 g (12 mmol) Acetylchlorid (II, R2 = Me, X = Cl) zum Zwischenprodukt III, R1 = Ph,
R2 = Me umgesetzt. Letzteres erhitzt man zusammen mit 2,08g (20mmol) Formamidinacetat (IV · AcOH, R3 = H) In 20ml 1N
ethanoliecher Natriumethanolatlösung 3 Std. unter magnetischem Rühren am Rückfluß, destilliert dann 15 ml Ethanol ab und nimmt den Rückstand nach dem Abkühlen in Diethylether auf. Die organische Phase wird mehrmals mit Wasser gewaschen, mit
Natriumsulfat getrocknet und eingeengt, wobei sich das Reaktionsprodukt kristallin abscheidet. Ausbeute 1,34g (56%); farblose Kristalle (aus Cyclohexan), Schmp. 114-1160C. Beispiel 5
5-H-(4-Methoxy-phenyl)-1H-tetrazol-5-yl)-4-methyl-pyrimidin (V, R1 = 4-MeO-C6H4, R2 = Me, R3 = H) 2,45g (lOmmol) 1-(4-Methoxy-phenyl)-5-(2-dimothylamino-vinyl)-1H-tetrazol (I, R* = 4-MeO-C6H4) werden gemäß Beispiel 1 in 5ml ebsol. Acetonitril und 0,95g (12mmol) trockenem Pyridin mit 0,94g (12mmol) Acetylchlorid (II, R2 = Me, X = Cl) zum
Zwischenprodukt III, R1 = 4-MeO-C6H4, R2 = Me umgesetzt. Letzteres erhitzt man zusammen mit 2,08g (20mmol) Formamidinacetat (IV AcOH, R3 = H) in 20 ml 1N ethanolischer Natriumethanolatlösung 3 Std. unter magnetischem Rühren am Rückfluß und destilliert dann 15 ml Ethanol ab. Aus dem Rückstand scheidet sich das Reaktionsprodukt beim Abkühlen und Anreiben, gegebenenfalls unter tropfenweiser Zugabe von etwas Wasser, kristallin ab. Man saugt ab, wäscht mehrmals mit Wasser und trocknet über P2O6. Ausbeute 2,34g (87%); farblose Kristalle (aus Methanol), Schmp. 143-1440C. Analog werden erhalten:
5-(1-(4-Chlor-phenyl)-1H-tetrazol-5-yl]-4-methyl-pyrimidin (V, R1 = 4-CI-C6H4, R2 = Me, R3 = H) Ausbeute 60%. Farblose Kristalle (aus Methanol), Schmp. 133-1340C
5-[1-(4-Brom-phenyl)-1H-tetrazol-5-yl)-4-methyl-pyrimldin (V, R1 = 4-Br-C6H4.. R2 - Me, R3 = H) Ausbeute 61 %. Farblose Kristalle (aus Methanol), Schmp. 153-1540C
5-(1-(4-lod-phenyl)-1H-tetrazol-5-yll-4-methy|.pyrimldln (V, R1 = 4-1-C6H4, R2 = Me, R3 = H) Ausbeute 58%. Farblose Kristalle (aus Benzen), Schmp. 170-1710C
4-Phenyl-5-(1 -phenyl·! H-tetrazol-5-yl)-pyrlmfdln (V, R1 = R2 = Ph, R3 = H) Ausbeute 69%. Farblose Kristalle (aus Methanol), Schmp. 121-1220C
5-[1-(4-Methyl-phenyl)-1H-tetrazol-5-yl|-4-phenyl-pyrimidin (V, R1 - 4-Me-C6H4, R2 = Ph, R3 = H) Ausbeute 56%. Farblose Nadeln (aus Methanol), Schmp. 164-1650C.
5-[1-(4-Methoxy-phenyl)-1H-tetrazol-5-yl]-4-phenyl-pyrimidJn (V, R' = 4-MeO-C6H4, R2 = Ph, R3 = H) Ausbeute 82%. Farblose Kristalle (aus Methanol), Schmp. 128-1290C.
Beispiele
2,4-Dimethyl-5-l1-(4-methyl-phenyl)-1H-tetrazol-5-yl]-pyrlmidin (V, R1 = 4-Me-C6H4, R2 = R3 = Me) 2,29g dOmmol) 5-(2-Dimethylamino-vinyl)-1-(4-methyl-phenyl)-1H-tetrazol (I, R1 = 4-Me-CjH4) werden gemäß Beispiel 1 in 5ml absol. Acetonitril und 0,95g (12mmol) trockenem Pyridin mit 0,94g (12mmol) Acetylchlorid (II, R2 = Me, X = Cl) zum
Zwischenprodukt III, R1= 4-Me-CgH4, R2 = Me umgesetzt. Letzteres erhitzt man zusammen mit 1,89g (20mmol) Acetamidinhydrochlorid (IV · HCI, R3 = Me) in 20ml einer 1N ethanolischen Natriumethanolatlösung 3 Std. unter magnetischem Rühren am Rückfluß. Nach Abdestillation von 15ml Ethanol nimmt man den erkalteten Rückstand in Diethylether auswäscht die
organische Phase mehrmals mit Wasser, trocknet mit Natriumsulfat und engt ein, wobei das Reaktionsprodukt langsam auskristallisiert. Ausbeute 1,82g (68%); farblose Kristalle (aus Diethylether), Schmp. 111-112°C.
Beispiel 7
5-[H4-Chlor-phenyl)-1 H-tetrazol-5-yl]-2,4-dimethyl-pyrlmidin (V, R1 = 4-Cf-C8H4, R2 = R3 = Me) 2,50g dOmmol) 1-(4-Clor-phenyl)-5-(2-dimethylamino-vinyl)-1 H-tetrazol (I, R1 = 4-CI-CeH4) werden gemäß Beispiel 1 in 5ml absol. Acetonitril und 0,95g (12mmol) trockenem Pyridin mit 0,94g (12mmol) Acetylchlorid (II, R2 = Me,X = Cl) zum
Zwischenprodukt III, R' = 4-ChC6H4, R2 = Me umgesetzt. Letzteres erhitzt man zusammen mit 1,89 g (20 mmol) Acetamidinhydrochlorid (IV · HCI, R3 = Me) in 20 ml 1N ethanolischer Natriumethanolatlösung 3 Std. unter magnetischem Rühren am Rückfluß und destilliert dann 15ml Ethanol ab. Das sich beim Abkühlen und Anreiben bildende Kristallisat wird
abgesaugt, zuerst mit wenig Ethanol, dann mehrmals mit Wasser gewaschen und getrocknet. Ausbeute 2,06g (72%); farblose
Kristalle (aus Methanol), Schmp. 176-1770C. Analog werden erhalten:
5-[1-(4-Brom-phenyl)-1 H-tetrazol-5-yl]-2,4-dimethyl-pyrlmidin (V, R1 = 4-Br-C4H4, R2 = R3 = Me)
Ausbeute 90%. Farblose Kristalle (aus Methanol), Schmp. 204-2050C.
2-Mothyl-4-phenyl-5-(1-phenyl-1 H-tetrazol-5-yl)-pyrlmidin (V, R1 = R2 = Ph, R3 = Me)
Ausbeute 82%. Farblose Kristalle (aus Methanol), Schmp. 130-131°C.
2-Methyl-5'(1-(4-methyl-phenyl)-1 H-tetrazol-5-yl|-4-phenyl-pyrimidin (V, R1 = 4-Me-C8H4, R2 = Ph, R3 = Me)
Ausbeute 85%. Farblose Kristalle (aus Methanol), Schmp. 166-1670C.
5-(1-(4-Methoxy-phenyl)-1 H-tetrazol-5-yl]-2-methyl-4-phenyl-pyrim!d!n (V, R1 = 4-MeO-CjH4, R2 = Ph, R3 = Me)
Ausbeute 62%. Farblose Kristalle (aus Methanol), Schmp. 148-1490C.
5-|1-(4-Chlor-phenyl)-1 H-tetrazol-5-yll-2-methyl-4-phenyl-pyrimldin (V, R1 = 4-CI-C8H4, R2 = Ph, R3 » Me)
Ausbeute 91 %. Farblose Nadeln (aus Methanol), Schmp. 170-1710C.
5-I1-(4-Brom-phenyl)-1 H-tetrazol-5-yl]-2-methyl-4-phenyl-pyrimidin (V, R1« 4-Br-C8H4, R2 = Ph, R3 = Me)
Ausbeute 85%. Farblose Nadeln (aus Ethanol), Schmp. 186-1870C. Beispiel 8
4-Methyl-2-phenyl-5-(1-phenyM H-tetrazol-5-yl)-pyrimidin (V, R1 = R3 = Ph, R2 = Me) 2,15g dOmmol) 5-(2-Dimethylamino-vinyl)-1-phenyl-1 H-tetrazol (I, R1 = Ph) werden gemäß Beispiel 1 in 5ml absol. Acetonitril undO,95g(12mmol) trockenem Pyridin mit 0,94g(12mmol) Acetylchlorid (II, R2 = Me, X = Cl) zum Zwischenprodukt III, R1 - Ph,
R2 = Me und diese analog Beispiel 7 in 20ml 1N ethanolischer Natriumethanolatlösung mit 3,13g (20mmol) Benzamidinhydrochlorid (IV · KCI, R3 = Ph)) umgesetzt. Aus dem nach Abdestillation von 16 ml Ethanol verbleibenden Rückstand beginnt beim Abkühlen, tropfenweisen Wasserzusatz und Anreiben das Reaktionsprodukt auszukristallisieren,
dessen Abscheidung durch weitere Wasserzugabe vervollständigt wird. Nach dem Absaugen, Waschen mit Wasser und
Trocknen resultieren 1,77g (56%) Rohkristallisat. Umkristallisation aus Methanol liefert farblose Kristalle vom Schmp. Analog werden erhalten:
4-Methyl-5-[1-(4-methyl-phenyl)-1-H-tetrazol-5-yll-2-phenyl-pyrimldin (V, R1 = 4-Me-C8H4, R2 =· Me, R3 = Ph)
Ausbeute 90%. Farblose Kristalle (aus Methanol), Schmp. 117-118°C.
5-[1-(4-Fluor-phenyl)-1 H-tetrazol-5-yll-4-methyl-2-phenyl-pyrimidin (V, R' = 4-F-C8H4, R2 = Me, R3 = Ph)
Ausbeute 81 %. Farblose Nadeln (aus Ethanol), Schmp. 153-1540C.
2,4-Dlphenyl-5-(1-phenyM H-tetrazol-5-yl)-pyrlmidin (V, R1 - R1 - R3 = Ph)
Ausbeute 90%; Farblose Kristalle (aus Acetonitril), Schmp. 182-1830C.
5-[1-(4-Methyl-phenyl)-1 H-tetrazol-5-yl]-2,4-dlphenyl-pyrimidin (V, R1 = 4-Me-C8H4, R2 = R3 = Ph)
Ausbeute 89%. Farblose Kristalle (aus Acetonitril), Schmp. 159-1600C.
5-|1-(4-Ethyl-phenyl)-1 H-tetrazol-5-ylJ-2,4-diphenyl-pyrlmldin (V, R1 = 4-Et-C8H4, R2 = R3 = Ph)
Ausbeute 87%. Farblose Kristalle (aus Ethanol), Schmp. 170-1710C.
5-[1-(4-Methoxy-phenyl)-1 H-tetrazol-5-yl)-2,4-diphenyl-pyrlmidin (V, R1 = 4-MeO-C8H4, R2 = R3 = Ph)
Ausbeute 83%. Farblose Kristalle (aus Ethanol), Schmp. 144-1450C.
5-[1-(4-Fluor-phenyl)-1 H-tetrazol-5-yl)-2,4-diphenyl-pyrimidin (V, R1 = 4-F-C8H4, R2 = R3 = Ph)
Ausbeute 85%. Farblose Nadeln (aus Acetonitril), Schmp. 154-1550C.
FormeIseite
H3C
H3C
N-CH=CH
+ R2COX
-HX
H3C,
H3C
COR2 N-CH=C
,1
+ r3-C*
IV
NH NH· -(CH3J2NH, -H2O
R1
ρ i1· Π ι- 7 4

Claims (1)

  1. Verfahren zur Herstellung tetrazolylsubstituierter Pyrimidinderivate der allgemeinen Formel V, in der R1 einen Arylrest, R2 einen Alkyl- oder Arylrest und R3 eine Aminogruppe, Wasserstoff, einen Alkyl- oder einen Arylrest bedeuten, gekennzeichnet dadurch, daß man 1-substituierte 5-(2-Dimethylaminovinyl)-1 H-tetrazole der Formel I, in der R1 einen Arylrest darstellt, in Lösungsmitteln wie Acetonitril oder Benzen.mit Carbonsäurehalogeniden der Formel II, in der R2 einen Alkyl- oder Arylrest und X ein Halogenatom, vorzugsweise Chlor, bedeuten, in Gegenwart äquimolarer Mengen einer Hilfsbase wie Pyridin oder Triethylamin bei Temperaturen bis zum Siedepunkt des Reaktionsgemisches umsetzt und die hierbei gebildeten 1-arylsubstituierten 5-(1-Acyl-2-dimethylamino-vinyl)-1H-tetrazole III mit Guanidin (Formel IV, R3 = NH2) oderCarbonsäureamidinen (Formel IV, R3 = H, Alkyl oder Aryl) in siedender alkoholischer (z.B. methanolischer oder ethanolischer) Lösung in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels, z. B. Natriummethanolat oder Natriumethanolat, zur Reaktion bringt.
    Hierzu 1 Seite Formeln
    Anwendungsgebiet der Erfindung
    Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung tetrazolylsubstituierter Pyrimidinderivate der allgemeinen Formel V, in der R1 einen Arylrest, R2 einen Alkyl- oder Arylrest und R3 eine Aminogruppe, Wasserstoff, einen Alkyl- oder einen Arylrest bedeuten. Heterocyclen dieses Typs sind als Zwischenprodukte zur Synthese biologisch aktiver Verbindungen von Interesse.
    Charakteristik des bekannten Standes der Technik
    Tetrazolylsubstituierte Pyrimidinderivate der Formel V sind bisher nicht bekannt (vgl. F. R. BENSON, Chem. Rev. 41 [1947] 1; F.R.BENSON in „Heterocyclic Compounds" [Hrsg. R.C. Elderfieldj, Bd. 8, S.1, Wiley, New York, 1967; R. N. BUTLER, Adv. Heterocycl. Chem. 21 [1977) 324; R. N. BUTLER in „Comprehensive Heterocyclic Chemistry" [Hrsg. A. R. Katritzky und C. W. Rees), Bd. 5, Teil 4 A, S. 791, Pergamon Press, Oxford, 1984).
    Für andere Tetrazoly!pyrimidine wurden In der Literatur folgende Herstellungsverfahren beschrieben:
    a) Umsetzung von Cyanopyrimidinen (bzw. Cyanopyrimidonen) mit Natrium- oder Ammoniumazid zu Pyrimidinderivaten mit N-unsubstituiertem 1 H-Tetrazol-5-yl-Rest (z. B. J. P. HOROWITZ und A. J.TOMSON, J. Org. Chem. 26 (1961 ] 3392; D. H. KIM und A.A. SANTILLI, US 3816423, C. A. 81 [1974] 120687; P.T.JUBYundR.A. PARTYKA, DE 2705609,C. A. 87 [1977) P.T. JUBY, T.W.HUDYMA, M.BROWN, J.M.ESSERY und R.A.PARTYKA, J.Med.Chem. 25 [1982] 1146; Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd., JP 57176981, C. A. 98 [1983] 143453; Y. HONMA, Y. SEKINE,T. HASHIYAMA, M.TAKEDA, Y.ONO und K.TSUZURAHARA, Chem. Pharm. Bull.30 [1982]4314; K.KOSEGI,M.SAWADAundT.ICHIKAWA, JP6191184,CA. 105[1986] 208920; W.RIED und S. ABOUL-FETOUH, Chem.-Ztg. 112 [1988] 135);
    b) Einführung eines N-verkntipften Tetrazolylrestes durch Substitution geeigneter Pyrimidinderivate (z.B. B.K.SNELL, R.S.ELIAS und P. F. H. FREEMAN, S.African 6701373, CA. 71 [1969] 91517; A. KÖNNECKE, R.DÖRRE und E.LIPPMANN, Tetrahedron Lett. 1978,2071);
    c) Umsetzung von N-Pyrimidyl-benzamiden mit PCI5 und Überführung der gebildeten Benzimidchloride mittels HN3 in (5-Aryl-1H-tetrazol-1-yl)-pyrimidinderivate (K. KAMALA, P. J.RAO und K.K.REDDY, Bull. Chem. Soc. Jpn. 61 [1988] 3791).
    Aufgrund ihres andersartigen Substitutions- und Verknüpfungsmusters sind jedoch Tetrazolylpyrimidine der Formel V nach keinem der unter a)-c) genannten Verfahren herstellbar. Ein bekanntes Prinzip zum Aufbau von Pyrimidinringen besteht in der Umsetzung von Guanidin oder Amidinen mit Enaminoketonen der allgemeinen Struktur R2N-CH=CR'-COR" (vgl. H. BREDERECK, F. EFFENBERGER und H. BOTSCH, Chem. Ber. 97 [1964] 3397; B. GRAFFE, M.-C.SACQUET, M.-C.BELLASSOUED-FARGEAU und P. MAITTE, J. Heterocycl. Chem. 23 [1986] 1753). Für die Synthese, von Tetrazolylpyrimidinen der Formel V wären nach dieser Methode Enaminoketone erforderlich, in denen R' einen 1-AryM H-letrazol-5-yl-Rest darstellt; tetrazolylsubstituierte Enaminoketone dieses Typs sind bisher unbekannt.
    Ziel der Erfindung
    Die Erfindung hat ein Verfahren zum Ziel, mit dem tetrazolylsubätitulerte Pyrimidinderivate der Formel V in einfacher Weise aus leicht zugänglichen Ausgangsstoffen hergestellt werden können.
    Darlegung des Wesens der Erfindung
    Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, Tetrazolylpyrimidine der Formel V, in der R1 einen Arylrest, R2 einen Alkyl- oder Arylrest und R3 eine Aminogruppe, Wasserstoff, einen Alkyl- oder einen Arylrest bedeuten, aus geeigneten 1,5-disubstituierten Tetrazolen herzustellen. Die Aufgabe wird erfindungsgemäß dadurch gelöst, daß man 1-substituierte 5-(2-Dimethylamino-vinyl)· 1 H-tetrazole der Formel I, In der R1 einen Arylrest darstellt, in Lösungsmitteln wie Acetonitril oder Benzen mit Carbonsäurehalogeniden der Formel II, in der R2 einen Alkyl- oder Arylrest und X ein Halogenatom, vorzugsweise Chlor,
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Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003035639A1 (en) * 2001-10-22 2003-05-01 Eisai Co., Ltd. Pyrimidine compound and medicinal composition thereof
WO2009007187A1 (de) * 2007-07-09 2009-01-15 Basf Se Substituierte 5-hetarylpyrimidine
US8470812B2 (en) 2009-12-30 2013-06-25 Arqule, Inc. Substituted benzo-pyrimido-tetrazolo-diazepine compounds
US9126973B2 (en) 2008-09-22 2015-09-08 Cayman Chemical Company, Incorporated Multiheteroaryl compounds as inhibitors of H-PGDS and their use for treating prostaglandin D2 mediated diseases
CN107778262A (zh) * 2016-08-24 2018-03-09 尹玉新 1,5‑双取代四氮唑类化合物及其制备方法和应用

Cited By (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003035639A1 (en) * 2001-10-22 2003-05-01 Eisai Co., Ltd. Pyrimidine compound and medicinal composition thereof
US7396836B2 (en) 2001-10-22 2008-07-08 Eisai R&D Management Co., Ltd. Pyrimidine compound and medicinal composition thereof
WO2009007187A1 (de) * 2007-07-09 2009-01-15 Basf Se Substituierte 5-hetarylpyrimidine
US9126973B2 (en) 2008-09-22 2015-09-08 Cayman Chemical Company, Incorporated Multiheteroaryl compounds as inhibitors of H-PGDS and their use for treating prostaglandin D2 mediated diseases
US8470812B2 (en) 2009-12-30 2013-06-25 Arqule, Inc. Substituted benzo-pyrimido-tetrazolo-diazepine compounds
CN107778262A (zh) * 2016-08-24 2018-03-09 尹玉新 1,5‑双取代四氮唑类化合物及其制备方法和应用

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