DD294949B5 - Neue Cholecystokininhexapeptide und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents
Neue Cholecystokininhexapeptide und Verfahren zu ihrer Herstellung Download PDFInfo
- Publication number
- DD294949B5 DD294949B5 DD34135990A DD34135990A DD294949B5 DD 294949 B5 DD294949 B5 DD 294949B5 DD 34135990 A DD34135990 A DD 34135990A DD 34135990 A DD34135990 A DD 34135990A DD 294949 B5 DD294949 B5 DD 294949B5
- Authority
- DD
- German Democratic Republic
- Prior art keywords
- trp
- boc
- acid residue
- tyr
- met
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 6
- 108010073383 cholecystokinin hexapeptide Proteins 0.000 title claims description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 3
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 claims description 6
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 3
- BHHGXPLMPWCGHP-UHFFFAOYSA-N Phenethylamine Chemical compound NCCC1=CC=CC=C1 BHHGXPLMPWCGHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 claims description 3
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical group 0.000 claims description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 3
- QIVBCDIJIAJPQS-SECBINFHSA-N D-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-SECBINFHSA-N 0.000 claims description 2
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 claims description 2
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 claims description 2
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 claims 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 claims 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- IZTQOLKUZKXIRV-YRVFCXMDSA-N sincalide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C1=CC=C(OS(O)(=O)=O)C=C1 IZTQOLKUZKXIRV-YRVFCXMDSA-N 0.000 description 16
- 101800001982 Cholecystokinin Proteins 0.000 description 14
- 102100025841 Cholecystokinin Human genes 0.000 description 12
- 229940107137 cholecystokinin Drugs 0.000 description 12
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 8
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 4
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 4
- CNBUSIJNWNXLQQ-NSHDSACASA-N (2s)-3-(4-hydroxyphenyl)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]propanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 CNBUSIJNWNXLQQ-NSHDSACASA-N 0.000 description 3
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 3
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 3
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 3
- RAMGWDLTLUIASL-UHFFFAOYSA-N pyridine;sulfo acetate Chemical compound C1=CC=NC=C1.CC(=O)OS(O)(=O)=O RAMGWDLTLUIASL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 2
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 2
- 108010087230 Sincalide Proteins 0.000 description 2
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical group 0.000 description 2
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 2
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 2
- 238000010609 cell counting kit-8 assay Methods 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 210000003405 ileum Anatomy 0.000 description 2
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- IVCOLVXXCVGZJW-CCPSMLFMSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S,3S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-1-[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S)-4-amino-2-[[(2S)-6-amino-2-[[(2S,3S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[2-[[(2S)-2-[[(2S)-1-[(2S)-2-[[(2S)-6-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S,3S)-2-[[(2S)-2-amino-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-3-methylpentanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]propanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]hexanoyl]amino]propanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]acetyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-4-methylsulfanylbutanoyl]amino]-3-methylpentanoyl]amino]hexanoyl]amino]-4-oxobutanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-3-carboxypropanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-3-(1H-imidazol-5-yl)propanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]-3-methylpentanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-3-carboxypropanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]-4-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[2-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-amino-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]amino]-3-carboxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-4-methylsulfanyl-1-oxobutan-2-yl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]amino]-4-methylsulfanyl-1-oxobutan-2-yl]amino]-1-oxo-3-(4-sulfooxyphenyl)propan-2-yl]amino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](NC(=O)[C@@H](N)Cc1ccc(O)cc1)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](Cc1cnc[nH]1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](Cc1ccc(OS(O)(=O)=O)cc1)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](Cc1c[nH]c2ccccc12)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](Cc1ccccc1)C(N)=O IVCOLVXXCVGZJW-CCPSMLFMSA-N 0.000 description 1
- -1 Boc or Z may be Chemical compound 0.000 description 1
- 125000001433 C-terminal amino-acid group Chemical group 0.000 description 1
- 208000009132 Catalepsy Diseases 0.000 description 1
- 101800001099 Cholecystokinin-39 Proteins 0.000 description 1
- 206010015995 Eyelid ptosis Diseases 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- 239000012317 TBTU Substances 0.000 description 1
- 206010047853 Waxy flexibility Diseases 0.000 description 1
- QGAGWJKHYTXNIH-UHFFFAOYSA-N [Pb].C1(CCC(=O)O1)=O Chemical compound [Pb].C1(CCC(=O)O1)=O QGAGWJKHYTXNIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CLZISMQKJZCZDN-UHFFFAOYSA-N [benzotriazol-1-yloxy(dimethylamino)methylidene]-dimethylazanium Chemical compound C1=CC=C2N(OC(N(C)C)=[N+](C)C)N=NC2=C1 CLZISMQKJZCZDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000036592 analgesia Effects 0.000 description 1
- 235000021229 appetite regulation Nutrition 0.000 description 1
- 150000001557 benzodiazepines Chemical class 0.000 description 1
- 108010018351 cholecystokinin 12 C-terminal fragment Proteins 0.000 description 1
- QFLBZJPOIZFFJQ-UHFFFAOYSA-N cholecystokinin 33 Chemical compound C=1NC2=CC=CC=C2C=1CC(C(=O)NC(CCSC)C(=O)NC(CC(O)=O)C(=O)NC(CC=1C=CC=CC=1)C(N)=O)NC(=O)CNC(=O)C(CCSC)NC(=O)C(C=1C=CC(OS(O)(=O)=O)=CC=1)NC(=O)C(CC(O)=O)NC(=O)C(CCCNC(N)=N)NC(=O)C(CC(O)=O)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CCCNC(N)=N)NC(=O)C(NC(=O)C(CO)NC(=O)C1N(CCC1)C(=O)C(CC(O)=O)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(CCCCN)NC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C(CO)NC(=O)C(CCSC)NC(=O)C(CCCNC(N)=N)NC(=O)CNC(=O)C(CO)NC(=O)C1N(CCC1)C(=O)C(C)NC(=O)C(N)CCCCN)C(C)CC)C(C)C)CC1=CNC=N1 QFLBZJPOIZFFJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 1
- 230000001595 contractor effect Effects 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 210000000232 gallbladder Anatomy 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 239000003626 gastrointestinal polypeptide Substances 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 1
- 229960003857 proglumide Drugs 0.000 description 1
- 201000003004 ptosis Diseases 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 210000005070 sphincter Anatomy 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 1
- 230000019635 sulfation Effects 0.000 description 1
- 238000005670 sulfation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
Landscapes
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
Acyl-Tyr(SE)-X-Gly-Trp-Y-GluNH-CH2-CH2-C6H5 I,
in der Acyl einen Aminosäurerest A oder einen Carbonsäurerest oder eine Schutzgruppe darstellt, SE für einen Sulfatesterrest am Tyrosin, X für einen Aminosäurerest B und Y für Met, Nie oder Leu stehen.
Die Erfindung bezieht sich auf neue Cholecystokininhexapeptide und ein Verfahren zur Herstellung neuer Antagonisten des Cholecystokinins der Formel I
Acyl-Tyr(SE)-X-Gly-Trp-Y-GluNH-CH2-CH2-C6H5 (I),
in der Acyl ζ. B. Asparaginsäure, Bernsteinsäure oder eine Schutzgruppe, wie Boc oder Z sein kann, SE einen Sulfatesterrest bedeutet, X für Thr, Nie, Leu oder Met und Y für Met, Nie oder Leu stehen kann.
L-Trp in Formel I kann durch D-Trp ersetzt sein. Die Anwendungsgebiete sind die medizinische Forschung und die pharmazeutische Industrie.
Das gastrointestinale Peptidhormon Cholecystokinin (CCK) existiert in verschiedenen molekularen Formen, unter anderem als CCK-39, CCK-33, CCK-12 und CCK-8 (v. Mutt und E. Jorpes, Biochem. Journal 125, 57. [1971]).
Es zeigt eine Reihe wichtiger Effekte im Gastrointestinal-, Pankreas- und hepatobilären System. So stimuliert es die Gallenblasenkontraktion und bewirkt die Relaxation des Sphincter oddi (Übersichten siehe J. E. Morley, Life Sei. 30, 479, [19821 und Nieber, K.; Henklein, P.; Ott, T. und P. Oehme, Z. gesamte innere Medizin, 42, 501 [1987]).
Nach dem Auffinden von CCK im ZNS wurden weitere Effekte entdeckt. So spielt CCK unter anderem eine Rolle bei der Appetitsregulation, Analgesie, Ptosie und Katalepsie. Zur pharmakologischen Untersuchung all dieser Effekte sind Antagonisten wichtige Hilfsmittel. Die gegenwärtig bekannten Antagonisten des Cholecystokinins sind Derivate der Glutaminsäure-Proglumid-(A. L. Rovali, Minerva Medica 1967, 58 3651; Macovec et al., Eur. J. Med. Chem.-chim. Ther. 21, 9 [1986], des Tryptophans-BenzotripHHahne, W. F., Jensen, Т., Lemp, G. F. und J. D. Gardner Proc. Natl. Acad. Sei. 78, 6304 [1987]) bzw. verkürzte oder cyclische Sequenzen des Cholecystokinins [Spanarkel et al., J. Biol. Chem. 258, 6746 [1983]; M. Ch.
Galas, Am. J. Physiol. 254, G 176 [1988] sowie R. M. Freidinger et al., Proc. 19th Europ. Peptid Symp. 1986, EP-SP 0132919).
Neuere Derivate des Benzodiazepine besitzen entweder peripher oder zentral eine hohe antagonistische Aktivität (M. G. Bock,
J. med. Chem. 31, 264 [1988] und V. J. Lotti et al., Europ. J. Pharm. 162, 273 [1989]).
Kürzlich wurden auf der Basis von verkürzten Sequenzen neue wirksame Antagonisten entwickelt (DD 272 652, DD 272 653, DD 276 483, DD 277 276 und DD 276 482).
Alle bisher gefundenen Antagonisten auf Peptidbasis wiesen eine noch zu geringe antagonistische Aktivität auf (IC -Werte
10·6 bis 108MoI. 50
Ziel der Erfindung ist es, neuartige Antagonisten des Cholecystokinins auf Peptidbasis herzustellen, die eine höhere antagonistische Aktivität besitzen als die vergleichbaren bekannten Antagonisten auf Peptidbasis.
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein Verfahren zu entwickeln, nach dem sich neuartige Sequenzen des Cholecystokinins (CCK) mit antagonistischen Eigenschaften herstellen lassen. Die Aufgabe wurde dadurch gelöst, daß C-terminal verkürzte Sequenzen synthetisiert wurden, denen die C-terminale Aminosäure Phenylalanin fehlt und Asparaginsäure in Position 32 durch Glutaminsäure ersetzt wird. Die endständige Aminosäure GIu wurde in das ß-Phenethylamid (PEA) umgewandelt. Die dadurch erhaltenen verkürzten CCK-Sequenzen zeigen überraschenderweise keinerlei CCK-Eigenschaften mehr, sind aber in der Lage, CCK in Konzentrationen von 10"8-10"9 Mol/l zu hemmen. Die Verbindungen wurden peptidchemisch in üblicherweise unter Verwendung bekannter Schutzgruppen hergestellt. Zu diesem Zweck wurde Boc-Trp-Met-Glu-PEA hergestellt, von der N-Schutzgruppe mit 2 N HCI/Eisessig befreit und mit Boc-Tyr-X-Gly-OH zum Hexapeptid umgesetzt. Das Hexapeptid Boc-Tyr-X-Gly-Trp-Y-Glu-PEA wird anschließend mit Pyridiniumacetylsulfat sulfatiert. Ein anderer Teil des Boc-geschützten Hexapeptides wird von der Boc-Schutzgruppe befreit, acyliert und anschließend mit Pyridiniumacetylsulfat sulfatiert.
Die endgültige Reinigung erfolgt durch RP-18-Mitteldruckchromatographie isokratisch an 25 % Acetonitril/0,05 N Ammoniumacetatlösung pH 6,5.
Überraschenderweise ruft der Einbau der Aminosäure Glutaminsäure eine erhöhte Rezeptorbindung hervor. Die in natürlichen CCK nicht vorhandene Glutaminsäure bewirkt dadurch eine erhöhte antagonistische Aktivität. Dabei zeigen die neuen Verbindungen bis zu einer Konzentration von 10"5 Mol keine kontrahierende Eigenwirkung. Am isolierten Meerschweinchenileum antagonisieren Suc-Tyr(SE)-Nle-Gly-Trp-Met-Glu-PEA und Boc-Tyr(SE)-Nle-Gly-Trp-Met-Glu-PEA die kontraktionsauslösende Wirkung von CCK-8 kompetetiv
Die Erfindung soll anhand von Ausführungsbeispielen näher erläutert werden.
1. Suc-Tyr(SE)-Nle-Gly-Trp-Met-Glu-PEA
Boc-Trp-Met-OH wird mit H-GIu-PEA zum Boc-Trp-Met-Glu-PEA umgesetzt. Nach Abspalten der Boc-Schutzgruppe wird das Tripeptid H-Trp-Met-Glu-PEA mit Boc-Tyr-Nle-Gly-OH mittels TBTU zum Hexapeptid verlängert. Erneutes Abspalten der Boc-Schutzgruppe und Acylierung mit Bernsteinsäureanhydrid führen zum Suc-Tyr-Nle-Gly-Trp-Met-Glu-PEA. Sulfatierung mit Pyridiniumacetylsulfat und Reinigung mittels präparativer HPLC 0,05 η Ammoniumacetat/25 % Acetonitril pH 6,5 liefern Suc-Tyr(SE)-Nle-Gly-Trp-Met-Glu-PEA
Schm.-Bereich: 180-205 °C
HPLC: Säule Vydac RP 18 15-20 μη% 4,6 mm i.D. χ 250 mm A 2 000 ml 0,025 M NH4Ac pH 6,0 + 700 ml Methanol B = Methanol
Fließgeschw. 2 ml/min, Gradient 10 % B - 50 % B in 80 min RT = 32,9 min
2. Boc-Tyr(SE)-Nle-Gly-Trp-Met-Glu-PEA
Fp 250-253 0C
HPLC: Laufmittel u. Säule wie Bsp. 1, Gradient 35 % B - 60 % B in 50 min RT = 14,1
Am isolierten Meerschweinchenileum antagonisieren Suc-Tyr(SE)Nle-Gly-Trp-Met-Glu-PEAd) und Boc-Tyr(SE)-Nle-Gly-Trp-Met-Glu-PEA(2) die kontraktionsauslösende Wirkung von CCK-8 kompetitiv. Die Substanzen zeigten bis zu einer Konzentration von 105 Mol keine kontrahierende Eigenwirkung. Die pA2-Wertefür 1 betragen 7,54 + 0,27 (n = 6) und für 2 8,06 ± 0,43 (n = 7).
Claims (4)
1. Verfahren zur Herstellung neuer Cholecystokininhexapeptide der allgemeinen Formel I,
Acyl-Tyr(SE)-X-Gly-Trp-Y-GluNH-CH2-CH2-C6H5 I
in der Acyl einen Aminosäurerest A oder einen Carbonsäurerest oder eine Schutzgruppe darstellt, SE für einen Sulfatesterrest am Tyrosin, X für einen Aminosäurerest B und Y für Met, Nie oder Leu stehen, dadurch gekennzeichnet, daß vom ß-Phenethylamin (PEA) das Derivat Boc-Trp-Y-GluPEA hergestellt, von der N-Schutzgruppe befreit, mit Boc-Tyr-X-Gly-ONB zu den Hexapeptiden Boc-Tyr-x-Giy-Trp-Y-GiuPEA umgesetzt, die von der Schutzgruppe befreit, dann acyliertund anschließend sulfatiert werden.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Aminosäurerest A vorzugsweise aus Asparaginsäure, der Carbonsäurerest vorzugsweise aus Bernsteinsäure, die Schutzgruppe z. B. aust-Butyloxycarbonyl (BOC) oder Benzyloxycarbonyl (Z) bestehen und der Aminosäurerest B vorzugsweise Thr, Nie, Leu oder Met bedeutet.
3. Verfahren nach Anspruch Ί und 2, dadurch gekennzeichnet, daß in den Verbindungen der Formel I L-Trp durch D-Trp ersetzt werden kann.
4. Neue Cholecystokininhexapeptide der allgemeinen Formel I,
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DD34135990A DD294949B5 (de) | 1990-06-06 | 1990-06-06 | Neue Cholecystokininhexapeptide und Verfahren zu ihrer Herstellung |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DD34135990A DD294949B5 (de) | 1990-06-06 | 1990-06-06 | Neue Cholecystokininhexapeptide und Verfahren zu ihrer Herstellung |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DD294949B5 true DD294949B5 (de) | 1997-06-12 |
Family
ID=5618972
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DD34135990A DD294949B5 (de) | 1990-06-06 | 1990-06-06 | Neue Cholecystokininhexapeptide und Verfahren zu ihrer Herstellung |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| DD (1) | DD294949B5 (de) |
-
1990
- 1990-06-06 DD DD34135990A patent/DD294949B5/de not_active IP Right Cessation
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE69432758T2 (de) | Therapeutisch wirksame peptidderivate | |
| EP0028627B1 (de) | Verfahren zur herstellung von thymosin-alpha1 und derivaten davon | |
| DE69427650T2 (de) | Verbindungen mit wachstumshormon-freisetzenden eigenschaften | |
| EP0001295A2 (de) | Somatostatin-analoge Cyclopeptide, Verfahren zu ihrer Herstellung, pharmazeutische Präparate enthaltend diese Verbindungen, sowie ihre therapeutische Anwendung | |
| DE3044793A1 (de) | N-adamentansubstituierte tetrapeptidamide und deren pharmakologisch vertraegliche salze | |
| CH617667A5 (de) | ||
| DE2634416A1 (de) | Peptide, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel | |
| DE10107707A1 (de) | Antagonisten für alpha¶4¶beta¶7¶-Integrin | |
| DE3177306T2 (de) | Verfahren und Verbindungen zur Herstellung von H-ARG-X-Z-Y-TYR-R. | |
| EP0164654A2 (de) | Verfahren zur Herstellung von Pentapeptiden mit Wirkung auf das Immunsystem und Zwischenprodukte dieses Verfahrens | |
| DE2730549A1 (de) | Peptidderivate und deren herstellung | |
| DE69304538T2 (de) | Aminosäure-derivate und deren verwendung | |
| DD294949B5 (de) | Neue Cholecystokininhexapeptide und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| EP0946590A2 (de) | Dhc-peptid und dieses enthaltendes mittel | |
| DE1518097B1 (de) | Verfahren zur Herstellung von Polypeptiden | |
| DD276482B5 (de) | Verfahren zur Herstellung neuer Cholecystokininsequenzen | |
| DD294949A5 (de) | Neue Cholecystokininhexapeptide und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| DD294950B5 (de) | Neue Cholecystokininhexapeptidanaloga und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| DD294950A5 (de) | Neue Cholecystokininhexapeptidanaloga und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| DD297416A5 (de) | Verfahren zur herstellung von peptiden mit der faehigkeit, die cgmp-aktivitaet in der human-t-zellinie cem zu erhoehen und verwendung der peptide | |
| DD277276B5 (de) | Verfahren zur Herstellung neuer Cholecystokinindialkylamide | |
| DD276483A1 (de) | Verfahren zur herstellung neuer cholecystokininpentapeptide | |
| DE4007605B4 (de) | SDK-Peptide, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende therapeutischen Zusammensetzungen | |
| DE102006035083A1 (de) | Proteinbindende Methotrexat-Derivate und diese enthaltende Arzneimittel | |
| DE2628006C2 (de) | Tridecapeptid, Verfahren zu seiner Herstellung und seine Verwendung |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| EP | Request for examination under paragraph 12(1) filed | ||
| PL23 | Willingness to grant licences declared | ||
| RPV | Change in the person, the name or the address of the representative (searches according to art. 11 and 12 extension act) | ||
| AUF | Maintained (sect. 12/3 extension act | ||
| B5 | Patent specification, 2nd publ. accord. to extension act | ||
| RPI | Change in the person, name or address of the patentee (searches according to art. 11 and 12 extension act) | ||
| ENJ | Ceased due to non-payment of renewal fee |