DD292452A5

DD292452A5 - Verfahren zur herstellung substituierter 1,3-dihydro-benzimidazol-2-one

Info

Publication number: DD292452A5
Application number: DD33841490A
Authority: DD
Inventors: Dieter Sicker; Katrin Hoffmann; Gerhard Mann; Horst Wilde
Original assignee: Karl-Marx-Universitaet Leipzig,De
Priority date: 1990-03-06
Filing date: 1990-03-06
Publication date: 1991-08-01

Abstract

Das Verfahren zur Herstellung substituierter 1,3-Dihydro-benzimidazol-2-one der allgemeinen Formel I hat die Aufgabe, einen technisch unkomplizierten, sicherheitstechnisch guenstigen und oekonomisch vorteilhaften Syntheseweg anzugeben, nach dem diese Heterocyclen, die als organische Zwischenprodukte fuer die Herstellung von Pharmaka und Farbstoffen dienen koennen, herstellbar sind. Die Aufgabe wird in einer Einstufensynthese geloest, indem substituierte 1,2-Phenylendiamine in einem absoluten aprotischen Loesungsmittel durch Insertion eines CO-Bausteins, die durch Umsetzung mit Kohlensaeure-bis(trichlormethylester) (Triphosgen) als handhabungssicherem Phosgensubstitut in Gegenwart eines tertiaeren Amins erfolgt, einer Cyclisierung zu den Zielheterocyclen der Formel I unterzogen werden. Formel I{Heterocyclus; substituierte 1,3-Dihydro-benzimidazol-2-one; organisches Zwischenprodukt; Einstufensynthese; substituierte 1,2-Phenylendiamine; CO-Insertion; Kohlensaeure-bis(trichlormethlester); Triphosgen; Phosgensubstitut; tertiaeres Amin; Cyclisierung}

Description

worin R¹, R², R³ und R⁴ die obige Bedeutung haben, in einem absoluten aprotischen Lösungsmittel durch Umsetzung mit Kohlensäure-bis(trichlormethylester) der Formel III

Cl₃C-O-O-O-OCl₃ III

in Gegenwart eines tertiären Amins zu den Zielverbindungen der Formel I cyclisiert werden.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß als aprotische Lösungsmittel bevorzugt solche eingesetzt werden, die eine vollständige oder hochgradige Auflösung der substituierten 1,2-Phenylendiamine gewährleisten, wie Tetrahydrofuran oder Dioxarn.

3. Verfahren nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Cyclisierungsreaktion unter Verwendung von Kohlensäure-bis(trichlormethylester) und tertiärem Amin in Mengen erfolgt, die im Bereich des stöchiometrisch notwendigen Verhältnisses bis zu einem Überschuß von 20% liegen.

4. Verfahren nach Anspruch 1,2 und 3, dadurch gekennzeichnet, daß als tertiäre Amine zum Binden freiwerdenden Chlorwasserstoffs bevorzugt Triethylamin oder Pyridin eingesetzt werden.

5. Verfahren nach Anspruch 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktion unter Normaldruck, ohne Schutzgasatmosphäre im Temperaturbereich von 15°C bis zum Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels ausgeführt wird.

6. Verfahren nach Anspruch 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß die Cyclisierungsreaktion zum Zielprodukt I zum Abführen der freiwerdenden Reaktionswärme gegebenenfalls unter äußerer Kühlung durchgeführt wird.

Anwendungsgebiet der Erfindung

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung substituierter 1,3-Dihydro-benzimidazol-2-one, die als organische Zwischenprodukte für weitere Synthesen, die zu biologisch aktiven Präparaten, wie z. B. Pharmaka, oder Farbstoffen führen, verwendbar sind. Die Erfindung ist in der chemischen Industrie einsetzbar.

Charakteristik des bekannten Standes der Technik

Aus der chemischen Fach- und Patentliteratur sind verschiedene Verfahren zur Synthese des 1,3-Dihydro-benzimidazol-2-ons und seiner im aromatischen Kern substituierten Derivate bekannt. Diese Verbindungen stellen wertvolle Zwischenprodukte auf Synthesewegen dar, die zu Azofarbstoffen führen (DE-OS 2 052026 und 2131367; DD-WP 265894). Für zahlreiche substituierte 1 ,S-Dihydro-benzimidazol^-one ist eine Verwendung als Bestandteil von Arzneimitteln beschrieben (DD-WP 129444,130037, 134642,137584,141926,143074,148050,148051,148052,272841,273253 und 274621), die z.B. die Behandlung von Herzrhythmusstörungen durch Ausnutzung der betarezeptorenblockierenden Eigenschaften bestimmter Verbindungen beinhaltet (DD-WP 129444 und 137584).

Bisher sind verschiedene Methoden zürn Aufbau dos !,S-Dlhydro-bonzlmldazol^-on-Rlngos beschrieben, die in ihrer Mehrzahl Reaktionen zur Insertion eines OO-Boustolns in, gegebenenfalls substituiertes, 1,2-Phenylendiamin beinhalten. Als C=O-Bausteino sind verschiedene Verbindungen benutzt worden.

Naheliegend ist die Verwendung von Phosgen (z.B. A.Hartmann, Ber. Dtsch. Chem. Qes. 23 (1890) 1048; A.Zohra, Bor. Dtsch. Chom. Ges. 23 (1890) 3631; R.Meyer, Justus Lieblgs Ann. Chem. 327 (1903) 6; O.FIschör, F.Limmer, J. prakt. Chom./2/74 (1906) 61; R.L.Clark, A.A.Pessolano, J. Am. Chem. Soc. 80 (1958) 1657; C.H.Ross, W.-G.Frlebo, W.Kampe, W.Bartsch, E.Roosch (Boohringor GmbH) DD-WP 137584 (12.09.1979); DE-OS 2705892, DE-OS 3728695). Jodoch sind solche Vorfall» in mit den Nachteilen und Gefahren belastet, die aus der Toxlzitä t dieses Gasos rosultioron, Ähnliches trifft auf den Einsatz von giftigen, leichtflüchtigen Chloramolsensöuroestern ais Cyclisierungsmittel zu (i B. H. Hager, Ber. Dtsch. Chem. Ges. 17 (1884) 2630; DD-WP 137 584), die über eine Urothanstufe dlo Cyclisierung zum Imidazolonsystem ermöglichen.

Bei Verwendung des sehr reaktivon Phosgenersatzos 1,1-Carbonyldiimidazol (W.B.Wright, J. Heterocycl. Chom. 2 (1965) 41; K.A.Jaeggi, F.Ostermayer, H.Schröter [Cibn-Geigy AG) DD-WP 129444 [18.01.1978]) erschoint dessen hoher Prois bedenkenswert. Außerdem wird in der Literatur über dessen Neigung zur Weiterreaktion unter Bildung unerwünschter N-(1-ImidazoyO-Derivate berichtet (R. J.Nachman, J. Heterocycl. Chem. 22 (1985) 279).

Die doppelte Aminolyse von Dlalkylcarbonaten mit substituierten 1,2-Phenylendlaminen wirft zwar keine Toxizitätsprobleme auf, bedingt aber längere Reaktionszeiten (z. B. DD-WP 129444). Detailliert ausgearbeitete Verfahren existieren zum C=O-Einschub durch Reaktion der substituierten 1,2-Phenylondiamine mit Harnstoff in der Schmelze (L. S. Efros, A. V. Jelzov, Zhur. Obshch. KhIm. 27 [1957) 130; J.B. Wright, Chem. Rev. 48 [1951] 397) und in verschiedenen Lösungsmitteln (J. Davoll, D. H.Laney, J. Chem. Soc. 1960,314; GB-PS 811692). Neben dem Nachteil der notwendigen hohen Temperaturen treten dabei technologische Probleme auf (erschwerte Rührbarkeit durch auskristallisierenden Produktanteil), die zum Toil durch Arbeiten in wäßriger Lösung unter Druck bei 160⁰C behoben wurden (P. Junker, B. Mees, J, Ribka [Hoechst AG) DE-OS 2052 026 [27.04.1972) und DE-OS 2855226 (10.07.198O]), jodoch ohne daß die als Nebenreaktion eintretende Biuretbildung gänzlich ausschaltbar ist, Auf der elektrochemischen Reduktion von substituierten 2-Ure-ido-nitrobenzen basiert eine Variante der reduktiven Cyclisierung, die zu substituierten 1,3-Dihydro-benzimidazol-2-onen führt (H. Matschlner, W.Thiele, H. Schilling, H.Tanneberg, H.Biering,W.Kochmann,K.Trautner, P.Gallien, W.Geidel [DD-WP 149519 [15.07.1981]]). Dieses Verfahren ist, bei Ausbeuten von etwa 60%, jedoch an das Vorhandensein einer speziellen elektrochemischen Zelle gebunden.

Über die Verwendung von Kohlensäure-bis(trichlormethylester) zur Synthese von 1,3-Dihydro-benzimidazol-" onen ist nichts beschrieben. Diese unter dem Trivialnamen Triphosgen bekannte Chlorverbindung wurde erst in zwei Fällen zur Heterocyclensynthese verwendet. So reagieren α-Aminosäuren zu N-Carboxyanhydriden (W. H. Daly, D.Pocho, Tetrahedron Lett. 29 [1988] 5859) und 2-Amino-5-methoxyphenol wurde zu 6-Methoxy-benzoxazolin-2(3H)-on cyclisiert (D. Sicker, S. Ehrhardt, K.Wojciecowski, G.Mann).

Ziel der Erfindung

Das Ziel der Erfindung besteht darin, ein Verfahren anzugeben, nach dem substituierte 1,3-Dihydro-benzimidazol-2-one in technisch unkomplizierter und ökonomisch vorteilhafter Weise in hoher Ausbeute und Reinheit hergestellt werden können.

Darlegung des Wesens der Erfindung

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein effektives Verfahren zur Herstellung von substituierten 1,3-Dihydro-benzimidazol-2-onen anzugeben, die als organische Zwischenprodukte für weitere Synthesen verwendbar sind, die zu biologisch aktiven Präparaten, wie z. B. Pharmaka, oder zu Farbstoffen führen

Die Aufgabe wird erfindungsgemäß dadurch gelöst, daß substituierte 1,2-Phenylendiamine der allgemeinen Formel il,

worin R¹, R², R³ und R⁴ ein Wasserstoff- oder Halogenatom, einen, gegebenenfalls substituierten. Alkyl-, Cycloalkyl- oder Arylrest, eine, gegebenenfalls substituierte, Alkoxy-, Cycloalkoxy- oder Aryloxygruppe, eine Nitro-, Cyano-, Hydroxy-, Carboxy-, Alkoxycarbonyl-oder Acylaminogruppe bedeuten, mitKohlensäure-bis(trichlormethylester) III

Cl₃C-O-C-O-CCl₃ „,

in einem absoluten aprotischen Lösungsmittel, wie vorzugsweise Tetrahydrofuran oder Dioxan, unter Normaldruck ohne Schutzgasatmosphäre im Temperaturbereich zwischen 15°C und dem Siedepunkt des Lösungsmittels, gegebenenfalls unter äußerer Kühlung zur Abführung der Reaktionswärme, in Gegenwart eines als Hilfsbase wirkenden tertiären Amins, wie vorzugsweise Triethylamin oder Pyridin, zu substituierten 1,3-Dihydro-benzimidazol-2-onen der allgemeinen Formel I umgesetzt werden,

worin R¹, R², R³ und R⁴ dio obige Bedeutung haben.

Unter den angegebenen Reaktionsbedingungon orfolgt mit Kohlensäure-bis(trlchlormethyioster) (vgl. H. Eckert, B. Forstor, Angew. Choni. 99 [1987] 922), der als Foststoff gut dosierbar und im Gegensatz zu Phosgen sehr handhabungssicher ist, eine äußerst rasche phosgenanaloge C=O-lnsertion unter Ausbildung des heterocyclischen Fünfrings. Der freiwerdonde Chlorwasserstoff reagiert mit der Hilfsbaso zu deren Hydrochlorid, das im verwendeten aprotischen Lösungsmittel unlöslich ist und kristallin ausfällt. Es kann von gegebenenfalls ebenfalls ausfallendem Produkt nach Abfiltrieren leicht durch Auswaschen mit wenig Wasser abgetrennt werden.

Überraschenderweise liegt die Dauer der Umsetzung, die mit hoher Ausbeute verläuft, nur im Minutenbereich. Trotz der hohen Reaktivität von III treten Gefährdungen wie beim Einsatz von Phosgen nicht auf. · Die erfindungsgemäß hergestellten substituierten 1,3-Dihydro-benzimidazol-2-ono I sind nach einmaliger Umkristallisation bzw. einmaligem Umfallen (Lösen in Alkalilauge, Filtrieren, Fällen mit Mineralsäure) in hoher Ausbeute und Reinheit erhältlich.

Die Erfindung soll an Ausführungsbeispielen erläutert werden:

Herstfc.!ungsbelsplel 1

5-Nitro-1,3-dihydro-benzimldazol-2-on

4-Nitro-1,2-phenylendiamln (1,53g; 0,01 mol) wird in absolutem Tetrahydrofuran (100ml) gelöst und mit Triethylamin (2,43g; 0,024mol) in absolutem Tetrahydrofuran (10ml) versetzt. Unter Rühren und äußerer Kühlung wird eine Lösung von Kohlensäurebis(trichlormothylester) (1,19g; 0,004mol) in absolutem Tetrahydrofuran (20ml) zugetropft. Es erfolgt eine exotherme Reaktion und sofortige Ausscheidung von Triethylammoniomchlorid. Man filtriert und engt das Filtrat zur Trockne ein. Der verbleibende Feststoff wird aus Ethanol umkristallisiert und liefert das Produkt in Form gelber Kristalle.

Ausbeute: 1,70g (95%d.Th.) F. 313-315⁰C

Herstellungsbelsplo! 2

2-Oxo-2,3-dihydro-1H-benzimidazol-5-carbonsäure

Aus einer Suspension von 3,4-Diamino-benzoesäure in Tetrahydrofuran in analoger Weise. Man modifiziert die Aufarbeitung wie folgt: Der ausgefallene Niederschlag, der aus Triethylammoniumchlorid und Rohprodukt besteht, wird abfiltriert und mit Wasser gewaschen, das ersteres auflöst. Der verbleibende Rückstand wird aus Aceton umkristallisiert.

Ausbeute: 84% d.Th., f. über 36O⁰C, farblose Kristalle

Analog wurde hergestellt:

1,3-Dihydro-benzimldazol-2-on

Ausbeute: 75% d.Th., F. 312-315⁰C (Ethanol), farblose Blättchen.

Claims

1. Verfahren zur Herstellung substituierter 1,3-Dihydro-bonzimidazol-2-one der allgemeinen Formel I,

worin R¹, R², R³ und R⁴ ein Wasserstoff- oder Halogenatom, einen, gegebenenfalls substituierten, Alkyl-, Cycloalkyl- oder Arylrest, eine, gegebenenfalls substituierte, Alkoxy-Cycloalkoxy- oder Aryloxygruppe, eine Nitro-, Cyano-, Hydroxy-Carboxy-, Alkoxycarbonyl- oder Acylaminogruppe bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß substituierte 1 ^-Phenylendiamine der allgemeinen Formel II,