DD295630A5

DD295630A5 - Verfahren zur herstellung von beta-lactamantibiotika

Info

Publication number: DD295630A5
Application number: DD30460687A
Authority: DD
Inventors: Renate Jaehrling; Peter Henklein; Peter Scharfenberg; Herbert Teubner; Guenter Steimecke
Original assignee: Akad Wissenschaften
Priority date: 1987-07-03
Filing date: 1987-07-03
Publication date: 1991-11-07

Abstract

Die Erfindung bezieht sich auf Verfahren zur Herstellung von b-Lactamantibiotika aus Carbonsaeureaktivestern und b-Lactamen. Als Aktivester finden * Verwendung. Das Anwendungsgebiet der Erfindung ist die pharmazeutische Industrie.{Verfahren; b-Lactamantibiotika; Carbonsaeureaktivester; * b-Lactame; Pharmazie}

Description

Anwendungsgebiete der Erfindung

Die Erfindung betrifft ein neues Herstellungsverfahren für ß-Lactamantibiotikä. wie sie sls Heilmittel in der Medizin eingesetzt werden. Anwendungsgebiet der Erfindung ist die pharmazeutische Industrie.

ie N-jnd

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Charakteristik des bekannten Standes der Technik

Es ist bekannt, daß ß-Lactamantibiotika der allgemeinen Formel I

A-CO-N-D, '

worin D einen den ß-Lactamkörper enthaltenden Rest und R einen Substituen:en bezeichnet, auf vielfältigste Weise hergestellt werden können. Das betrifft insbesondere ß-Lactamantibiotika der Formeln Il _nd IV und der damit

A-CO-N-CH-CO-K

,D2

E^J

A-CO-N-

IV

er

erfaßten Realisierungen des Substituenten D. Beispielsweise sind typische Si;bstituemen in cen Formeln Il und IV: Wasserstoff für R^D2, R^D4 und R^DS, Phenyl für R^D3, Schwefel für-X- und die Gruppe

(x>-C(-CH₃)2-CH-CO-OH für-Y-, wobei (x) die Stelle der Bindung von -Y- an -X-bezeichnet,

während die Acylkomponenten A-CO- einer in weiten Bereichen frei wählbaren Carbonsäure A-CO-OH entstammen kann. Ein allgemeiner Syntheseweg zu Verbindungen der Formeln 1,11 und IV besteh: in der U<rise:ijng einer aktivierten Acylkomponente A-CO-G, hergestellt aus einer Carbonsäure A-CO-OH oder einem geeigne:en Derivat einer Carbonsäure, mit einer ß-Lactamkomponente der allgemeinen Formel

E-N-D oder E-N-D,

worin R^D2, R^D4 und D die zuvor erläuterte Bedeutung haben und E für Wasserstoff oder eine geeignete Abgangsgruppe steht. Das Ergebnis derartiger Umsetzungen besteht in ß-Lactamantibiotika der Formeln I, Il oder IV. In cer Formel A-CO-G bezeichnet G einen beliebigen aktivierenden Rest. Bei der aktivierten Acylkomponente A-CO-G kann es sich somit beispielsweise um Säurehalogen ide (beispielsweise G: Cl), einfache oder gemischte Anhydride, Säureazide (G: N₃) oder aktivierte Ester handeln. Die Herstellung pharmazeutisch bedeutsamer ß-Lactamantibiotika mittels Sä-jrehalogenidme:hode scheitert oft an der Empfindlichkeit der jeweiligen speziellen Caronsäure A-CO-OH gegenüber Halogenierungsmitteln wie beispielsweise Thionylchlorid; auch die Darstellung der Säureazide ist häufig nur auf sehr umständliche Weise möglich, und einer technischen Anwendung derselben sind enge Grenzen gesetzt, beispielsweise aufgrund eventueller Explosionsgefahr bei Isolierung der Azide. Die Anwendung von Mischanhydridverfahren führt zur unerwünschten Bildung von Nebenprodukten, insbesondere Urethanen. Viele Aktivestermethoden hingegen erfordern beispielsweise das gesundheitsschädigende N,N'-^Dicyclohexylcarbodiimid (DCC), und Ester des N-Hydroxysuccinimids (HO-Su) weisen oft nur geringe Lagerstabilität auf. Sie sinddamittechnisch ebenfalls nachteilig. Darüber hinaus wurden bei der Herstellung von N-Hydroxysuccinimidestern A-CO-O-Su unerwünschte Nebenreaktionen beobachtet. Schließlich hat man auch schwer abtrennbare Harnstoffe als unerwünschte Nebenprodukte der Aktivesterherstellung zu erwarten, oder die bei der ß-Lactamantibiotika-Herstellung u. U. anfallende ydroxyverbindung G-H läßt sich nur auf sehr umständliche Weise vom Produkt der Formel

A-CO-N-D oder A-CO-N-D R⁰² R^D4

trennen. Eine Ursache derartiger Schwierigkeiten ist in der besonderen Empfindlichkeit der ß-Lactame, mitunter auch der speziellen Carbonsäure A-CO-OH und ihrer Derivate, zu sehen.

Es ist auch bekannt, daß bestimmte Aktivester der allgemeinen Formel

A-CO-O-NB V

darstellbar sind, wobei H-NB das in Formel Vl angegebene 5-Norbornen-2,3-dicarboximid ist.

H-N

In den bisher bekannten Verfahren der Herstellung von NB-Aktivester der allgemeinen Formel V wird von Carbonsäuren A-CO-OH und der N-Hydroxyverbindung HO-NB ausgegangen (Fujino, M., et al.: Chem. Pharm. Bull. 22 [1974], 1857). Unbekannt sind jedoch jene Aktivester A-CO-O-NB, die für die Herstellung pharmazeutisch bedeutsamer ß-Lactamantibiotika einsetzbar sind, und damit sind auch die Konsequenzen des Einsatzes derartiger Aktivester bei der ß-Lactamantibiotikaherstellung unbekannt.

Ziel der Erfindung

Das Ziel besteht darin ein Verfahren zu finden, nach dem unter milden Bedingungen und bei Verwendung von in der ß-Lactamantibiotika-Herstellung üblichen Lösungsmitteln bestimmte Carbonsäureaktivester des Typs A-CO-O-NB, vorzugsweise ohne Isolierung (also in situ), zu ß-Lactamantibiotika

A-CO-N-D oder A-CO-N-D R°² R^D«

umgesetzt werden können, wobei die dabei frei werdende Aktivierungskomponente HO-NB und/oder ihre Derivate von geringer Toxitität sein sollen, sich leicht aus dem Reaktionsgemisch abtrennen und damit möglichst wiedergewinnen und nach Aufbereitung erneut einsetzen lassen, Nebenprodukte nur in geringer Menge auftreten und, wenn sie auftreten, sich dann ebenfalls leicht vom gewünschten Produkt abtrennen lassen, gegebenenfalls vorhandene Schutzkomponenten der ß-Lactame wie auch der Carbonsäurekomponente die Reaktion nicht wesentlich stören, so daß schließlich eine hohe Ausbeute an Reinprodukt des gewünschten ß-Lactamantibiotikums erzielt wird.

Dieses Ziel soll dadurch erreicht werden, daß chemisch neue Carbonsäureaktivester A-CO-O-NB Verwendung finden, daß das neue Herstellungsverfahren unter milden thermischen Bedingungen und in einem milden Milieu, bestehend aus üblichen Lösungsmitteln, in hoher Ausbeute ohne unerwünschte Nebenprodukte und ohne daß Racemisierung auftritt, abläuft, daß sich schließlich die Lösungsmittel so wählen lassen, daß eine Isolierung der Aktivester A-CO—O-NB vor deren Umsetzung zu ß-Lactamantibiotika nicht erforderlich ist. Ein solches Verfahren soll sich durch chemische Einfachheit und ökonomische Effektivität auszeichnen.

Darlegung des Wesens der Erfindung

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, mittels eines neuen Verfahrens ß-Lactamantibiotika der allgemeinen Formeln I, Il und IV aus Carbonsäureaktivestern A-CO-O-NB der Formel V und ß-Lactamkomponenten

E-N-D oder E-N-D

_RD2 _R04

herzustellen, wobei A selbst für einen gegenüber A-CO-O-NB unter den Bildungsbedingungen der ß-Lactamantibiotika wie auch der Carbonsäureaktivester weitgehend inerten, ansonsten jedoch beliebigen Rest, wie beispielsweise Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Aryl oder Hetaryl, die alle gegebenenfalls substituiert sind, steht. Des weiteren können die mit Formel V allgemein angegebenen Carbonsäureaktivester die in den folgenden Formeln Va bis Vz beschriebene spezielle Struktur haben. Darin steht die mit-CO-NAIk bezeichnete Gruppe für

-CO-N-CE-

Das Symbol δ (Kronecker-Delta) kann die Werte 0 und 1 annehmen, so daß (-CO-NAIk)₅ = ,-CO-O-NB gleichbedeutend mit -CO-NAIk-CO-O-NB ist und für

B^J

-GO-N-CE-CO-O-IiB

steht, während (CO-NAIk)₀-CO-O-NB lediglich -CO-O-NB entspricht. In der die Abkürzung -CO-NAIk- erläuternden Formel bzw. in den Formeln Il bis IV steht R⁰² für Wasserstoff, Alkyl oder eine Schutzgruppe und R^D3 für Phenyl oder anderes Aryl, Hetaryl, speziell Thienyl, Hydroxy-oder Amino-Aryl oder-Hetaryl, insbesondere p-Hydroxyphenyl und 2-Amino-thiazolyl, des weiteren für

(-CO-NAIk)J" -CO-O-NB

Va1

O-R*

(-CO-NAIk)^-CO-O-NB

Va11

-CO-O-NB

Ve12

0-R^J

-CO-O-NB

Va13

-CO-O-NB

7b 1

(-CO-NAIk) j- -CO-O-NB

Vb2

C-CO-IvAlk) j- -CO-O-NB

-13- 295 63(

0-R

A1

(-CO-NAIk) J- -CO-O-NB

0-R

A1

(-CO-NAIk)^-CO-O-:

0-R

A1

(-CO-NAIk)^-CO-O-:

0-R

A1

(-CO-NAIk)^ -CO-O-

Vb22

Vb23

Vb24

(-CO-NAIk)^ -CO-O-

-R

A1

(-CO-NAIk)f-CO-O-

(-CO-NAIk) j- -CO-O-NB

0-R

A1

(-CO-NAIk) j' -CO-O-IiB

0-R

A1

(-CO-NAIk) j- -CO-O-NB Vd

Vc11

Vc 2

Vc21

Vc22

O-R

A1

(-CO-NAIk)j--CO-0-ΝΈ

0-R

A1

(-CO-NAIk)(T -CO-O-IiB

-CO-O-NB Vc23

Vc24

Vd1

(-CO-NAIk) J- -CO-O-NB Vd.11

(-CO-NAIk)^-CO-O-NB Vd2

R^A1-0

(-CO-NAIk) J- -CO-O-NB Vd21

(-CO-NAIk) J- -CO-O-NB Vd3

(-CO-NAIk) j- -CO-O-NB Vd31

R^A1-

(-CO-NAIk)^-CO-O-NB Vd32

A1 ' \

R -N N-CO-NAIk-CO-O-NB

A? ' V

K - -N N -C0-KA1 k -C0 -0 -K B

^D3

R^D3-C-(C0-NAlk)j^> -CO-O-NB

^D3

R^D3-0-C-(CO-NAIk)j -CO-O-

NB

15- 295 63(

Ve

Vf Vh

f R^D3-C-(CO-NAIk)£ -CO-O-NB R^D1°

Vi

D3

? V(CO-NAIk)^-CO-O-NB

D8

_RD9 R^D3-C-(CO-NAIk)C-CO-O-NB

Αι Ο

C0-0-R^D11

Vk

D10

(CO-NAIk) ^-CO-O-NB Vl

QV(CO-NAIk)^-CO-O-NE

QV(CO-NAIk) ^^--CO-O-

(CO-NAIk)^-CO-O-NB Via

Vn

Vo

R"'^ ^(CO-NAIk)^-CO-O-NB Vp

f ^C-(CO-NAIk)^-CO-O-NB

R^D8-N-R^D10

Vq

R ^J-C-(CO-NAIk)^-CO-O-NB

R¹

,03

R ^C-(CO-NAIk)^-CO-O-M ,D11

N-CH₂-R^J

N=CH-R

D14

>D9

-C-(CO-NAIk)^-CO-O-NB N-(R^D8 oder

R^D3-C-(CO-NAIk)^-CO-O-

NB

Halogen-CH=CH-S-CH₂-(CO-NAlk)J-CO-O-

/N^_n-C-(CO-NAIk) ^-CO-O-N

\ J N

^s "^ I Y3

Ö-CH₂-CO-O-R

Vw

) ^-CO-O-

NB

N-0-(R^D8 oder R^D11)

C-(CO-NAIk) Γ-CO-O-NB

II ^ό

N-O-CH₂-Q

R^D11-CO-NH-N=C-(CO-NAIk)g -CO-O-NB

Vy

Vz

Cyclohexenyl und Cyclohexadienyl,o-Chlorphenyl,o-Dichlorphenyl, o-Fluor-chlorphenyl,—O-Aryl,—O-Hetaryl,—S-Aryl, —S-Hetaryl, welche alle gegebenenfalls Substituenten tragen können.

Das Symbol R⁰⁴ bezeichnet Wasserstoff, Alkyl oder eine Schutzgruppe und R^DS steht für Wasserstoff, Alkyl oder O-Alkyl. In der allgemeinen Formel III stehen R^D6 und R⁰⁷ für Methyl, Ethyl oder höheres Alkyl. Stellvertretend für S, O, SO, SO₂ oder CH₂ wurde in den Formeln Il bis IV das Symbol X geschrieben und Y steht für

CH-

OO

oder

CE

worin das Zeichen (x) die Stelle der Bindung von Y an X bezeichnet. Hier hat R^Y1 die Bedeutung von -CO-O-R^Y3,-CO-R^Y4 oder _C N-E^

und R^YZ bedeutet Wasserstoff, Alkyl—CO—Ο—, Hydroxyl, Pyridinium, Aminopyridinium, Carbamoyloxy, Azido, Cyano, Thiocarbamoylthio,-S-Aryl oder-S-Hetaryl, Carbamoyl, alkylsubstituiertes Carbamoyl, Alkylcarbamoyl-alkoxy, Alkoxycarbamoyl oder

Κ JJ

CE-.-CO-OH

Die genannten Gruppen können auch zusätzliche Substituenten tragen. Die Gruppen CO-O-R^Y3 stellt eine beliebige Estergruppe dar, oder R^Y3 bezeichnet ein Wasserstoffatom, eine Schutzgruppe oder ein Elektronenpaar. In letzterem Fall handelt es sich bei den Verbindungen der Formeln Il und IV zum Anionen. Dazu kann ein beliebiges Kation, insbesondere ein physiologisch verträgliches, wie Na*, oder ein mit der zuvor beschriebenen Bildungsreaktion der ß-Lactamantibiotika verträgliches Kation gehören. R^Y4 ist eine gegebenenfalls geschützte Hydroxylgruppe und R^Y6 steht für Wasserstoff, Hydroxyl, Methyl oder höheres Alkyl, {R^y/ bezeich net Hydroxyl, Amino oder-NH-R^A1, welche gegebenenfalls geschützt sind, oder Wasserstoff, Alkyl, Alkoxy, Halogen, Acetylamino, Carboxy, Carboxymethyl, Carboxyalkyl, die zusätzliche Substituenten tragen können, wobei die Klammern { } für Mono-, Di- oder Multisubstitution stehen. R^A1 bedeutet eine Schutzgruppe oder Methyl, Ethyl oder anderes Alkyl, auch cyclisches, beispielsweise Cyclopropyl, gewünschtenfalls Substituenten tragend.

Der Stern * kennzeichnet in allen Fällen ein Chiralitätszentrum, und die Verbindungen können .in den dazu jeweils möglichen Konfigurationen R und S, oder in beliebigen Gemischen daraus, vorliegen.

In den Heterocyclen der Formeln Va 1 bis Vz bedeuten die Symbole -U- und -M- divalente Atome wie -O- und -S- oder die Atomgruppen ^Ν·7^_"θ*·'"' und ^U-SG^ —T\ , wobei R^A1 in-U-und-M-nicht identisch sein muß aber sein kann.

Des weiteren können diese Atome oder Atomgruppen abwesend sein, so daß -U- und -M- lediglich die Bedeutung eines Bindungsstriches haben.

Die Symbole L und T stehen für die Atome N und C.

Die mit dem Punkt · bezeichneten Brückenatome stehen für

/K- oder ^C= oder-C-R^A2,

so daß der Ring W für Carbo- und Heterocyclen, insbesondere Aryl und Hetaryl, auch ganz oder partiell hydriert und mit beliebigen Substituenten vom Typ R^A2 versehen, steht.

Der Ring W kann, aber er muß nicht anwesend sein. Dabei bezeichnet R^A2 insbesondere Wasserstoff, Hydroxy, Halogen, Nitro, Alkyl oder andere Substituenten.

Schließlich können die mit Formel V allgemein angegebenen Aktivester auch die in den Formeln Vf bis Vz spezifizierte Struktur haben. Darin stehen die allgemeinen Symbole R⁰⁸ und R^DS für die Gruppen

-K=C-

oder

—1\— \j—£i

D11

_RD12 pDI 2

Außerdem können R⁰⁸, R⁰⁹, R⁰¹² und R⁰¹³ sowohl Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Aryl oder Hetaryl, gewünschtenfalls substituiert, als auch Azido, Amino, Hydroxy oder Carbonyl, Aminoalkyl, Hydroxyalkyl, Carboxyalkyl, Alkylaminoalkyl, Alkoxyalkyl oderCarbalkoxyalkyl bedeuten.

Des weiteren steht R°'° für Hydroxy, O-R⁰⁸, Amino, NH-R⁰⁸, NH-CO-R⁰⁸ oder NR⁰⁸R⁰⁹, HN-CO-R⁰⁸, CO-OH oder SO₂-OH, alle erforderlichenfalls geschützt. R⁰¹¹ und R⁰¹⁴ bezeichnen Wasserstoff, Phenyl, Hydroxy

CO-R⁰⁹ oder Aminophenyl, o-Chlorphenyl, o-Dichlorphenyl, o-Fluor-chlorphenyl, anderes Aryl, Hetaryl, Cyclohexenyl oder

Cyclohexadienyl, O-Aryl, O-Hetaryl, S-Aryl, S-Hetaryl, Cyano oder £_OI>~\ * I!

. Das Symbol Q steht für einen der in

den Formeln Va 1 bis Vz angegebenen, an der Gruppe O-NB befindlichen Reste.

Erfindungsgemäß wird die gestellte Aufgabe dadurch gelöst, daß Carbonsäureaktivester der allgemeinen Formel V eingesetzt werden, wobei die zu ihrer Herstellung benötigte Aktivierungskomponente HO-NB auf bekannte Weise (Fujino, M. et al.: Chem. Pharm. Bull. 22 [1974], 1857) gewonnen wird. Die Aktivester werden mit ß-Lactamkomponenten der allgemeinen Formeln

E-N-D, E-N-D oder der Formel III zu ß-Lactamantibiotika der

D2

R^D

E-N-CE-CO-K

III

-19- 295 63C

Formeln I, Il oder IV umgesetzt. Insbesondere können auch ß-Lactamkomponenten der allgemeinen Formel

HN-D R

oder der Formeln Xa, Xb und Xc

ΐΧ

^CF'

CO-OH

HK-CH-CG-K-

-S . 9^Ε3

Ή-Χ

CE

/Γ

CO-OH

Xa

Xb

ψ;

CH

CK-

CO-OE

und Carbonsäureaktivester der Formeln

ΓΛ

N-CO-IiH-CH-CO-O-NB N N-COJuH-CH^--CO-O-NB

ο ο

Xc Va

Vb

eingesetzt werden, so daß insbesondere die ß-Lactamantibiotika der Formeln Iaa1 und Iaa2

LOJ

E₃C-SO₂-FB-CO-NH-CH -CO-EX-pr^ ^

N-CO-NH-CH-CO-HN-j r-"^S>( iaa2

0 0

0 CO-OE

entstehen. Alle in den Formeln angegebenen allgemeinen Symbole haben die zuvor erklärte Bedeutung. Die Umsetzung wird in organischen Lösungsmitteln, beispielsweise CH₂CI₂, Dioxan, oder in Wasser, bei Temperaturen zwischen -20⁰C und 6O⁰C, vorzugsweise bei Raumtemperatur, oder in einem Mehrphasensystem, bestehend aus Wasser und organischen Lösungsmitteln, durchgeführt.

Die ß-Lactamkomponenten der Formeln E-N-D, E-N-D oder der

R⁰² R⁰⁴

Formel III können in freier Form, als Hydrate oder allgemein als Solvate, silyliert oder als Salze, vorzugsweise des Natriums oder tertiärer Amine, eingesetzt werden. Dementsprechend und nach Wahl der Bedingungen der Aufbereitung des Ansatzes erhält man die ß-Lactamantibiotika in reiner Form, geschützt oder als Salze. Zur Reinigung des Produktes kann man sich der üblichen Methoden, wie Extraktion, Kristallisation, Chromatographie usw. bedienen.

Die Vorteile der Reaktionsführung über die speziellen Carbonsäureaktivester der Formeln V, Va, Vb, oder Va 1 bis Vz bestehen in deren hoher Reaktivität, die es beispielsweise erlaubt, auch Salze der ß-Lactamkomponenten einzusetzen, in den guten Ausbeuten an ß-Lactamantibiotika der Formeln I, II, IV, laal und laa 2, der hohen Reinheit dieser Produkte, der weitestgehenden Vermeidung von Racemisierungen wie auch der Vermeidung des Auftretens von N-Acyl-Harnstoffen, und schließlich in der Möglichkeit, eine Ein-Schritt-Reaktion durchzuführen, das heißt, auf die Isolierung der Aktivester zu verzichten. Die für die zuvor beschriebene Reaktion benötigten Carbonsäureaktivester der allgemeinen Formeln (V, Va, Vb) können durch Umsetzung der Carbonsäure A-CO-OH oder eines aktivierten Derivates mit HO-NB in an sich bekannter Weise dargestellt werden. Es wurde gefunden, daß sich diese Aktivester überraschenderweise aber auch aus den Carbonsäuren und der Verbindung CI-CO-O-NB in hoher Reinheit darstellen lassen. Dazu wird die für das gewünschte ß-Lactamantibiotikum erforderliche Carbonsäure in einem inerten wasserfreien Lösungsmittel, vorzugsweise Halogenkohlenwasserstoffe, Tetrahydrofuran, Dioxan, Acetonitril, Dimethylformamid und/oder Aromaten in Gegenwart von tertiären Aminen, wie Triethylamin, N-disubstituierten Anilinen, vorzugsweise in Pyridin, bei Temperaturen zwischen -20⁰C und 8O⁰C, vorzugsweise zwischen —5°C und O⁰C, mit N-tChlorcarbonyloxyl-S-norbornen^^-dicarboximid CI-CO-O-NB umgesetzt. Die Reaktion läßt sich durch katalytisch wirkendes N,N-4-Dimethylaminopyridin (DMAP) oder ein anderes supernucleophiles Amin, beispielsweise 4-Pyrrolidinopyridin (PPY), N-Methylimidazol oder Diazobicyclo(5,4,0)-undecen (DBU) beschleunigen. Die so gewonnenen Aktivester werden gegebenenfalls isoliert und gereinigt. Besonders vorteilhaft ist es, die Aktivester ohne vorherige Isolierung, also in situ, mit der gewünschten ß-Lactamkomponente zum jeweiligen ß-Lactamantibiotikum umzusetzen. Weitere Vorteile der beschriebenen Führung der Reaktionen bestehen in der Erhaltung der absoluten Konfiguration der Carbonsäurekomponente A, falls dies erforderlich ist, sowie in der Vermeidung des gesundheitsschädigenden Dicyclohexylcarbodiimids und damit des eventuell entstehenden, schwer abtrennbaren Dicyclohexylharnstoffes. Die erfindungsgemäß hergestellten Carbonsäureaktivester sind, beispielsweise im Gegensatz zu N-Hydroxysuccinimidestern, in den meisten Fällen gut lagerfähige Produkte. Die für N-Hydroxysuccinimidester beschriebenen Nebenreaktionen wurden bisher nicht beobachtet.

Schließlich erweist sich die gute Löslichkeit der Aktivesterkomponente HO—NB in Wasser und in vielen organischen Lösungsmitteln bei der Isolierung der ß-Lactamantibiotika als vorteilhaft. Die Antibiotika können bei geeigneter Wahl des Mediums selektiv ausgefällt werden, wobei HO-NB in Lösung verbleibt. Bei dem Einsatz von substituierten Phenolen als Aktivierungskomponente der Esterist die Trennung weitaus schwieriger, da die Phenole im Allgemeinen schlechter als HO-NB wasserlöslich sind.

Ein weiterer Vorteil der beschriebenen Reaktionsführung besteht in der Gewinnung der Aktivester unter sehr milden Bedingungen, die es erlauben, nicht nur racemisierungsfrei zu arbeiten, sondern auch Aktivester besonders empfindlicher Carbonsäuren, beispielsweise der 6-Amino-penicillansäure oder der Tetracycline (hier durch Überführung der-CO-NH₂-Gruppe in -CO-O-NB [in mehreren Stufen]), herzustellen

Die folgenden Ausführungsbeispiele sollen die Erfindung erläutern.

-21- 295 631

Beispiel 1

Die Herstellung einer Lösung von Carbonsäureaktivester kann nach einer der folgenden Vorschriften erfolgen: \v

a) 0,01 Mol Carbonsäure werden in trockenem Methylenchlorid suspendiert oder gelöst und mit mindestens 0,02 Mol Triethylamin oder Pyridin versetzt. Die bereits vorher oder erst jetzt auf 0⁰C gekühlte Lösung/Suspension wird tropfenweise mit 0,01 Mol CI-CO-O-NB pro umzusetzende Carboxylgruppe versetzt. Bei unter diesen Bedingungen reaktionsträgen _: Carbonsäuren kann die Zugabe von CI-CO-O-NB auch schneller erfolgen. Nach 30' bis 3^h ist die Reaktion meist beendet. Die Lösung/Suspension kann mit NaCI-gesättigter wäßriger Lösung gewaschen und über MgSO₄ getrocknet werden. Sie läßt sich dann direkt weiter verarbeiten (Ein-Topf-Verfahren), oder das Methylenchlorid wird abdestilliert, und die Carbonsäureaktivester werden isoliert und, gewünschtenfalls, durch Umkristallisation gereinigt.

b) 0,01 Mol Carbonsäure werden in trockenem Methylenchlorid suspendiert oder gelöst und mit mindestens 0,02 Mol Ν,Ν,Ν',Ν'-Tetramethylguanidin oder einer anderen geeigneten organischen Base versetzt. Zu der auf 0°C gekühlten Lösung oder Suspension werden pro umzusetzende Carboxylgruppe 0,015 Mol Cl-CO-O-NB, gelöst in trockenem Methylenchlorid, tropfenweise hinzugegeben. Bei unter diesen Bedingungen reaktionsträgen Carbonsäuren kann die Zugabe auch schneller erfolgen. Nach Zugabe katalytischer Mengen von N,N'-Dimethylaminopyridin (DMAP) wird 30' bei 0°C und anschließend 2^h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird, nachdem es nötigenfalls filtriert wurde, mit NaCI-gesättigter wäßriger Lösung gewaschen und über MgSO₄ getrocknet. Die so erhaltene Lösung des Carbonsäureaktivesters kann nun direkt der gewünschten Folgereaktion unterworfen werden (Ein-Topf-Verfahren) oder durch Abdestillieren des Lösungsmittels isoliert und gewünschtenfalls durch Umkristallisation gereinigt werden.

c) 0,01 Molder Carbonsäure werden in Methanol aufgenommen und mit mindestens 0,01 Mol einer 40% methanolischen Lösung von Trimethylbenzylammoniumhydroxid (Triton-B) versetzt. Die entstandene klare Lösung wird bis zurTrockne eingedampft und der Rückstand zweimal mit wenig Dimethylformamid versetzt und daraufhin erneut bis zurTrockne eingeengt. Das auf diese Art gewonnene Triton-B-Salz der Carbonsäure wird in trockenem Methylenchlorid gelöst, auf 0⁰C gekühlt und mit 0,015 Mol CI-CO-O-NB, ebenfalls gelöst in trockenem Methylenchlorid, umgesetzt. Die Reaktion ist meist nach 1-3 Stunden beendet. Die weitere Aufarbeitung des Ansatzes erfolgt wie unter (a) oder (b).

Beispiel 2

Die Herstellung der ß-Lactamkomponenten der allgemeinen Formel III oder der Formel Xb kann nach folgender Vorschrift erfolgen:

0,04 Mol a-Aminobenzylpenicillin in Form der wasserfreien Verbindung, alsTrihydrat oder als Natriumsalz werden in 100ml Aceton unter Zugabe von 0,06 Mol Triethylamin (bzw. 0,03 Mol bei Einsatz des zuvor erwähnten Na-Salzes) aufgeschlämmt und etwa 2 Stunden bei Raumtemperatur intensiv gerührt. Dabei bildet sich eine homogene Lösung. Dann wird noch etwa eine weitere halbe Stunde gerührt.

Durch Ansäuern mit 2 η oder konzentrierter HCI wird pH = 2,0 eingestellt, wobei sich die gebildete ß-(2,2-Dimethyl-5-oxo-4-phenyl-1-imidazolidinyl)-penicillansäure (Hetacillin-Formel Xb) abscheidet.

Beispiel 3

0,005 Mol des Salzes einer Carbonsäure der Formel A-CO-OH mit einer organischen Base, beispielsweise N'N'NN-Tetramethylguanidin, werden nach Beispiel 1 in wasserfreiem Methylenchlorid mit CI-CO-O-NB zum Carbonsäureaktivester der allgemeinen Formel V, Va, Vb oder Va 1 bis Vz umgesetzt. Im Anschluß wird die fertige Lösung filtriert und wie folgt eingesetzt.

In 10 bis 15ml H₂O werden 0,005 Mol Hetacillin-Natriumsalz, hergestellt nach Beispiel 2 und DE-PS 1445517, gelöst und auf 0°C gekühlt. Diese gekühlte Lösung wird in die auf —5°C bis OX gekühlte Methylenchlorid-Lösung des Carbonsäureaktivesters unter Rühren getropft, 30min unter weiterem Rühren bei —5°C bis 0⁰C und danach 60 min bei Raumtemperatur gehalten.

Die organischen Lösungsmittel werden im Vakuum entfernt und der Rückstand wird in 50 ml Wasser gelöst, dann filtriert und die Lösung unter Rühren bei Eiskühlung mit 2 η HCI auf den pH Bereich 2,0 bis 2,5 eingestellt. Das fertige Produkt fällt aus. Es wird abgesaugt, mit H₂O gewaschen und getrocknet. Andernfalls wird nach einem der folgenden Beispiele aufgearbeitet.

Beispiel 4

0,01 Mol 6-(D[—l-a-aminophenylacetamidol-penicillansäure-Natriumsalz (Ampicillin), gelöst in etwa 20ml H₂O, werden tropfenweise bei 0°C unter Rühren in eine Lösung von 0,01 Mol eines Carbonsäureaktivesters der Formel V, Va, Vb oder Va 1 bis Vz in Methylenchlorid gegeben. Nach Beendigung der Zugabe wird noch 30 bis 60min unter Kühlung und anschließend mindestens 1 Stunde bei Raumtemperatur weiter gerührt. Die Mischung oder Lösung wird anschließend bei Temperaturen bis 30⁰C im Vakuum eingeengt, der Rückstand in ca. 300 ml Eiswasser aufgenommen und filtriert. Das Filtrat wird mit 2 η HCI auf pH = 2,0 bis pH = 3 eingestellt und 2 bis 3mal mit Essigsäureethylester extrahiert. Der Extrakt wird mehrmals mit H₂O gewaschen und dann über.Na₂SO₄ getrocknet.

Man bestimmt den Säuregehalt des Extrakts und extrahiert daraus mit etwa 60 ml wäßriger Lösung der äquivalenten Menge Natriumbicarbonat. Die wäßrige Lösung wird bei 30 bis 40°C eingeengt, der Rückstand mit Ethylether gewaschen und getrocknet. Man erhält auf diese Weise das Natriumsalz des gewünschten ß-Lactamantibiotikums.

Beispiel 5

0,01 Mol des Trihydrats der 6-(D[-]-a-Amino-phenylacetamido)-penicillansäure werden in etwa 30ml H₂O suspendiert und durch Zugabe von Triethylamin in Lösung gebracht. Diese Lösung wird wie die Lösung des Ampicillin-Natriumsalzes in Beispiel · behandelt. Die Aufarbeitung bis zum Natriumsalz des gewünschten ß-Lactamantibiotikums erfolgt ebenfalls wie in Beispiel 4.

Beispiel 6

Eine Lösung von 2mmol einer Carbonsäure, beispielsweise der Formel

(R*¹ oder R

^A2

) -H^ _Ν, K-CO-KH-CH-CO-OB

D; L

in 50ml Dichlormethan wird mit4mmol Pyridin versetzt und auf —8°C gekühlt. Unter Rühren und Kühlen werden 4mmol Chlorameisensäure-N-hydroxy-S-norbornen^^-dicarboximidester CI-CO-O-NB, gelöst in 25ml Dichlormethan, hinzugetropft, wobei die Temperatur nicht über -5°C ansteigen sollte. Nach Zugabe einer katalytischen Menge von 4-N,N-Dimethylaminopyridin wird eine halbe Stunde bei 0°C und anschließend bis zur Beendigung der Reaktion (das heißt 2 bis 70 Stunden) bei Raumtemperatur gerührt. Nachdem die Lösung gegebenenfalls filtriert wurde, erfolgt die Isolierung des gebildeten Carbonsäureaktivesters A-CO-O-NB, bzw. bei Einsatz der oben angegebenen Carbonsäure die Isolierung des Aktivesters der Formel

oder R

^A1

A2

durch Ausschütteln mit Wasser (Natriumchlorid gesättigt), mit 5%iger Natriumhydrogencarbonatlösung (Natriumchlorid gesättigt) und nochmals Wasser. Die organische Phase wird nunmehr über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und fast bis zur Trockne eingeengt. Das Produkt wird mit Hexan ausgefällt und getrocknet. (Die Schmelzpunkte und andere Daten der Verbindung und der Ausgangsstoffe entnimmt man den Tabellen 1 und 2.) Die weitere Umsetzung zum ß-Lactamantibiotikum erfolgt nach Beispiel 4 oder 5. Ersetzt man darin das Ampicillin durch 6-Aminopenicillansäure, so erhält man mit den oben angegebenen Carbonsäuren bzw. deren Aktivester die Verbindungen der Formel

LOj

/Al A2 Γ~Λ

(R oder R )_Κ . .K-CO-NE-CH-CO-NB-, (

I 0

D,L

_β CH₃'JS CH,

Α1

OOH

-SO₉-CH-,

oder ihre Natriumsalze.

Beispiel 7

4mmol Chlorameisensäure-N-hydroxy-S-norbornen^^-dicarboximid-ester CI-CO-O-NB werden in 25 ml Tetrahydrofuran gelöst und unter Rühren und Kühlen (—8°C) tropfenweise zu einer Lösung von 2 mmol einer Carbonsäure, beispielsweise der in Beispiel 6 angegebenen, und 4 mmol Pyridin in 25ml Tetrahydrofuran gegeben, wobei die Temperatur nicht über —5°C steigen

sollte.

Das Reaktionsgemisch wird mit einer katalytischen Menge 4-N,N-Dimethylaminopyridin versetzt und eine halbe Stunde bei 0⁰C und anschließend bei Raumtemperatur bis zur vollständigen Bildung des Aktivesters gerührt.

Nach Zugabe von ca. 10ml Wasser und Beendigung der Gasentwicklung wird das Gemisch nochmals auf 5⁰C gekühlt. 3 mmol 6-Aminopenicillansäure-triethylammoniumsalz, gelöst in 80%igem Tetrahydrofuran, werden nun zum Reaktionsgemisch getropft. Es wird eine halbe Stunde bei 5^CC und weitere 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt.

Zur Aufarbeitung wird filtriert, ca. 40ml Wasser hinzugefügt und das organische Lösungsmittel i.V. abdestilliert. Man überschichtet den verbleibenden wäßrigen Rückstand mit Essigsäureethylester und säuert mit verdünnter Salzsäure unter Rühren und Kühlen auf pH = 3 an. Die Essigsäureethylester-Phase wird abgetrennt und die saure wäßrige Phase noch 2mal mit frischem Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Wasser neutral gewaschen und über MgSO₄ getrocknet. Das Penicillinderivat erhält man nach Filtration und Entfernen des Lösungsmittels.

Die Aufarbeitung kann ebenfalls nach Filtration und Abdestillieren des organischen Lösungsmittels aus dem Reaktionsansatz durch Ansäuern des wäßrigen Rückstandes mit verdünnter Salzsäure auf pH = 3 erfolgen. Der ausgefallene Niederschlag wird in

diesem Fall abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet.

Beispiel 8

3mmol Ampicillin werden in 20ml Dichlormethan suspendiert und durch Zugabe von 6mmol Triethylamin in Lösung gebracht. Anschließend werden 2mmol eines Carbonsäureaktivesters, beispielsweise der Formel

CO-O-YTB

in Dichlormethan aufgenommen und auf 0⁰C gekühlt. Unter Rühren wird das Ampicillin-triethylammoniumsalz nun bei 0°C zum Aktivester getropft. Es wird eine halbe Stunde bei 0°C und weitere 2V2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die entstandene klare Lösung wird bis zur Trockne eingeengt, in destilliertem Wasser aufgenommen, gegebenenfalls filtriert und mit Essigsäureethylester überschichtet. Unter Rühren und Kühlen wird mit verdünnter Salzsäure auf pH = 3 angesäuert, die organische Phase abgetrennt und die saure wäßrige Phase noch 2mal mit frischem Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wäscht man mit Wasser neutral, trocknet über Magnesiumsulfat, filtriert und gewinnt das Endprodukt (Formel laa 1 im Fall der oben angegebenen Carbonsäure) durch Abdampfen des Lösungsmittels. Das Penicillinderivat kann auch durch Ausfällen aus der wäßrigen Phase mit verdünnter Salzsäure bis pH = 3 gewonnen werden. Die in den Beispielen angegebenen ß-Lactamkomponenten sind gegen andere austauschbar. Insbesondere können folgende Verbindungen oder ihre Derivate

0 -Schutzgruppe

CH-

oder -D-CO-CE₃)

CO-OE

eingesetzt werden.

Die Tabellen 1 und 2 enthalten Beispiele für eingesetzte Carbonsäureaktivester und daraus hergestellte ß-Lactamantibiotika.

Darüber hinaus wurden die in der folgenden Zusammenstellung angegebenen Verbindungen synthetisiert.

Tabelle 1

Carbonsäuren A-CO-OH, ihre Aktivester Α-CO—O-NB und die Produkte der Umsetzung mit 6-(a-Amino-phenylacetamido)-penicillansäure (Ampicillin) zu Verbindungen des Typs

LQ

A-CO-NH-CH-CO-NH-

CH-

'CK

D,L 0

COOI

und/oder ihren Salzen

Nr.

A-CO-O-NB FP(⁰C)

(D, L)

Produkt IRtcm"¹)

1.1

,Q

135-138 D

1750

1.2

19&-199 D

140-142 D

1770 1780

148-150 D

1780

181-183 D

1760

175-177

1790

1.7

251-253 D

1780

1.8

180-189 D

1760

121-125

1760

Tabelle

Carbonsäuren

A-C 0-NH-CH—CO-OE

D,L

und ihre Aktivester

I-CO-NK-CE-CO-O-EB

D,L

und die Produkte

ΐ-CE-CO-NB k τ Ο

'CH-J)

CO-OK

Aktivester FP (⁰C)

(D, L)

Produkt IRtcm"¹)

0

Racemat

Κ

Ι 72-173 D

77-79 186 D, L D

1 785,1 720,1 680,1

1 785,1 720,1 680,1 1780

2.3 Racemat

2.4 _F ηji

AC

2^K5

112

D, L 1 780

1750

Claims

(-00-HAIk)J- -CO-O-HB Vd21 -CO-NAIk) J- -CO-O-NB Vd3 RA1- (-CO-NAIk) j- -CO-O-NB Vd31 (-CO-NAIk)J"-CO-O-NB Vd32 RA1-N N-CO-NAIk-CO-O-NB RA2-N N-CO-NAlk-CO-0-NB 0 D9 yC-(CO-NAIk)£ -CO-O-NB D8 Ve Vf f3 RD3-0-C-(CO-NAIk)£ -CO-O-NB RD8 >D3 -C-(CO-NAIk)J- -CO-O-NB D10 (CO-NAIk)^-CO-O-NB ,D9 -C-(CO-NAIk)^-CO-O-NB CO-O-R D11 Vi Vk D10 -^MCO-NAIk) ^-CO-O-: Vl 0-RD9 (CO-NAIk)^-CO-O-NB 0-RD9 (CO-NAIk) ^-CO-O-NB D3 (CO-NAIk) ^-CO-O-NB (CO-NAIk) ^-CO-O-NB D3 f RD35C- (CO-IiAIk) ^-CO-O-NB D3 RD3SC- ( CO-NAIk) ^-CO-O-NB 5C- (,CO-NAIk) ^-CO-O-NB F-CH2-R D11 N=CH-R Dl 4 D3 RD3-C-(C0-NAlk) ^-GO-O-NB Vm Vn Vo Vp Vq Vr Ve Vt RD3-C-(CO-NAIk)^-CO-O-NB Vu Halogen-CH=CH-S-CH2-(C0-NAlk)o-C0-0-NB Vv C-(CO-NAIk)^-CO-O-OTB Vw Y3 Ö-CH2-CO-O-R R^-C-(CO-NAIk) ^-CO-O-NB Vx N-O-(R08 oderRD11) C-(CO-NAIk)^-CO-O-NB Vy S^ N-O-CH2-Q RD11-CO-NH-N=C-(CO-NAIk)g -CO-O-NB Vz angegebene spezielle Struktur.,haben und worin NB die in Anspruch 1 beschriebene Bedeutung hat, worin des weiteren-CO-NaIk-für steht, die Substituenten RD2 und RD3 sowie der Stern * die in Anspruch 2 formulierte Bedeutung haben und das Symbol δ (Kronecker-Delta) den Wert Null oder Eins annehmen kann, so daß demgemäß die Gruppe-CO-NAIk abwesend (δ = O) oder anwesend (δ = 1) ist, wobei jedes der in den Formeln Va 1 bis Vz verwendeten Symbole T und L für die Atome N und C steht, wobei letzteres auch Substituenten tragen kann, wobei jedes der Symbole M und U das Atom O oder die Atomgruppe Ni-R repräsentiert, in der RA1 Methyl, Ethyl oder anderes Alkyl, welche alle Substituenten tragen können, oder eine Schutzgruppe bedeutet, wobei das Symbol · ein N- oder C-Brückenatom oder, falls der mit W bezeichnete Cyclus abwesend ist, ein N- oder C-Atom bezeichnet, welches auch Substituenten tragen kann, wobei der Substituent RA2 für eine Schutzgruppe oder für-SO2-RA1 mit der zuvor erklärten Bedeutung von RA1 steht, wobei RD8 und RD9 für die Gruppen -N=C-R013 oder -N=C-R011rD12 rb« steht, außerdem jedoch R08 und RD9 genau wie RD12 und R013 sowohl Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Aryl oder Hetaryl, die Substituenten tragen können, als auch Azido, gegebenenfalls geschütztes Amino, Hydroxy oder Carbonyl, Aminoalkyl, Hydroxyalkyl, Carboxyalkyl, Alkylaminoalkyl, Alkoxyalkyl oder Carbalkoxyalkyl bedeuten, wobei des weiteren RD1° für Hydroxy, O-R08, Amino, NH-R08, NH-CO-R08, alle gewünschtenfalls geschützt, oder NR08R09, N-CO-R08, CO-OH oder SO2-OH, CO-R09 erforderlichenfalls geschützt, steht, wobei R011 und R014 für Wasserstoff, Phenyl, geschütztes Hydroxy- oder Aminophenyl, o-Chlorphenyl, o-Dichlorphenyl, o-Fluor-Chlorphenyl, anderes Aryl, Hetaryl, Cyclohexenyl oder Cyclohexadienyl, O-Aryl, O-Hetaryl, S-Aryl, S-Hetaryl, welche alle Substituenten tragen können. Cyano oder gewünschtenfalls geschütztes steht wobei das Symbol Q einen, der in den Formeln Va 1 bis Vz angegebenen, an der Gruppe 0—NB befindlichen Reste bedeutet, wobei RY1 und RY3 die in Anspruch 2 erklärte Bedeutung haben und wobei schließlich der in den Formeln VaI bis Vd32 mit W bezeichnete Ring anwesend sein kann, aber nicht sein muß und, wenn er anwesend ist, für ein mono- oder mehrcyclisches Aryl oder Hetaryl, welches ganz oder partiell hydriert sein kann und/oder auch Substituenten trägt, steht. Patentansprüche:

1. Verfahren zur Herstellung von ß-Lactamantibiotika der allgemeinen Formel I,

A-CO-N-D I

in der D einen den ß-Lactamkörper enthaltenden Rest, R Wasserstoff, Alkyl oder eine Schutzgruppe und A-CO die Acylkomponente einer Carbonsäure A-CO-OH bezeichnet, gekennzeichnet dadurch, daß Carbonsäureaktivester der Formel V,

A-CO-O-NB

in der A-CO die zuvor beschriebene Bedeutung hat und NB den B-Norbornen^.S-dicarboximidrestder Formel VIa

bezeichnet, mit ß-Lactamen der allgemeinen Formel X,

H-N-D X

in der R und D die zuvor beschriebene Bedeutung haben, zu Verbindungen der Formel I umgesetzt werden.

2. Verfahren nach Anspruch !,gekennzeichnet dadurch, daß ß-Lactamantibiotika der allgemeinen Formel I hergestellt werden, welche die in den Formeln Il und IV

,D5

A-CO-N-CH-CO-.

D2 iD4

D5

A-CO-N-

angegebene spezielle Struktur haben und worin R^D2 für Wasserstoff, Alkyl oder eine Schutzgruppe, R^D3 für Phenyl oder anderes Aryl, Hetaryl, Cyclohexenyl oder Cyclohexadienyl, welche auch Substituenten tragen können, steht, des weiteren R⁰⁴ Wasserstoff, Alkyl oder eine Schutzgruppe, R^D5 Wasserstoff, Alkyl oder O-Alkyl bezeichnen und
X für S, 0,SO, SO₂ oder CH₂, Y für

Cx)

CH₂

oder

it

C-CH₂-R

J 2

steht und das Zeichen (x) die Stelle der Bindung von Y an X bezeichnet, wobei R^Y1 für CO-O-Ft^Y3

CO-R^Y4 oder

ff-V

-N-R ι

Y 3 , R^Y2 für Wasserstoff, Alkyl-CO-0, Hydroxyl, Pyridinium,

Aminopyridinium, Azido, Cyano, Thiocarbamoylthio, Carbamoyl, alkylsubstituiertes Carbamoyl, Carbamoyloxy, Alkylcarbamoyl-alkoxy, Alkoxycarbamoyl, S-Aryl, S-Hetaryl oder

S-

Il

die gegebenenfalls Substituenten tragen,

CH₂-CO-CH

steht, wobei CO-O-R^Y3 eine beliebige Estergruppe darstellt oder aber R^Y3 ein Wasserstoffatom, eine Schutzgruppe oder ein Elektronenpaar bezeichnet, so daß in letzterem Fall die Verbindungen der Formeln Il und IV Anionen darstellen, zu denen ein beliebiges, mit der in Anspruch 1 formulierten Bildungsreaktion der Verbindungen der Formeln I bzw.

Il und IV verträgliches Kation, wie Na^, insbesondere ein physiologisch verträgliches Kation, gehört, wobei R^Y4 eine gegebenenfalls geschützte Hydroxylgruppe bezeichnet, wobei R^Y5 für Wasserstoff, Hydroxyl,

Methyl oder höheres Alkyl steht,

wobei {R^Y6} für Hydroxyl, Amino oder NH-R^A\ welche gegebenenfalls geschützt sind, oder für Wasserstoff, Alkyl, Alkoxy, Halogen, Acetylamino, Carboxy, Carboxymethyl, Carboxyalkyl, die Substituenten tragen können, steht, wobei die Klammern { } Mono-, Di- oder Multisubstitution

bedeuten,

wobei R^A1 für Wasserstoff, Methyl, Ethyl oder anderes Alkyl, gewünschtenfalls Substituenten tragend, oder eine Schutzgruppe steht und der Stern * ein Chiralitätszentrum kennzeichnet, wobei die Verbindungen der Formel Il in den jeweils möglichen Konfigurationen R und S, oder in beliebigen Gemischen daraus, vorliegen können.

Verfahren nach Ansprüchen 1 und 2, gekennzeichnet dadurch, daß ß-Lactame der allgemeinen Formel X eingesetzt werden, welche die in den Formeln VII bis IX

HN-CH-C O-N

E^D2

HN-CH-CO-N

angegebene spezielle Bedeutung haben und worin R^D6 und R⁰⁷ Methyl, Ethyl oder höheres Alkyl repräsentieren und die Substituenten R^D2, R⁰³, R⁰⁴ und R^D5 sowie die Gruppen X und Y die in Anspruch 2 formulierte Bedeutung haben, wobei der Stern * in den Formeln VII und VIII Chiralitätszentren kennzeichnet und diese Verbindungen in den jeweils möglichen Konfigurationen R und S, oder in beliebigen Gemischen daraus, vorliegen können.

4. Verfahren nach Ansprüchen 1 bis 3, gekennzeichnet dadurch, daß Carbonsäureaktivester der allgemeinen Formel V eingesetzt werden, welche an gegebenenfalls vorhandenen reaktiven Gruppen, wie Hydroxyl, Amino, monosubstituiertes Amino oder Carboxyl, sofern diese die Bildung der Verbindungen der Formel I quantitativ stören können, geschützt sind.

5. Verfahren nach Ansprüchen 1 bis 4, gekennzeichnet dadurch, daß Carbonsäureaktivester der allgemeinen Formel V eingesetzt werden, welche, bis auf die erforderlichenfalls gemäß Anspruch 4 hinzuzufügenden Schutzgruppen, die in den nachfolgenden Formeln Va 1 bis Vz

(-CO-NAIk)J"-CO-O-NB

Va1

0-R*

A1

-CO-O-NB

Va11

(-CO-NAIk) j- -CO-O-NB

Va12

0-R*

C-CO-NAIk)j- -CO-O-NB

Va13

^\p C-CO-NAIk) j -CO-O-NB

Vb 1

-CO-O-NB

Vb2

C-CO-NAIk)J--CO-O-NB

Vb21

O-R^x

(-CO-NAIk) J- -CO-O-NB

0-R

A1

(-CO-NAIk) j' -CO-O-NB

0-R

A1

(-CO-NAIk) j' -CO-O-NB

0-R

A1

-CO-O-NB

M

Vb22

Vb23

Vb24

(-CO-NAIk)g -CO-O-NB

-R

A1

C-CO-NAIk)J- -CO-O-NB

|v- (-CO-NAIk) j- -CO-O-NB

0-R

A1

(-CO-NAIk) j' -CO-O-NB

0-R

A1

(-CO-NAIk) j' -CO-O-NB Vd Vd 1 Vc2 Vc21 Vc22

O-R

A1

(-CO-NAIk)^-CO-O-

0-R

A1

-CO-O-NB

(-CO-NAIk) j' -CO-O-HB Vc23

Vc24 Vd1

(-CO-NAIk)χ -CO-O-NB Vd11

(-CO-NAIk)^-CO-O-NB Vd2

κ"-0.

6. Verfahren nach Ansprüchen 1 bis 5, gekennzeichnet dadurch, daß Verbindungen der Formeln V, Va 1 bis Vz und VII bis X Verwendung finden, in denen Schutzgruppen Reste wie Trialkylsilyl bzw. Trimethylsilyl bedeuten.

7. Verfahren nach Ansprüchen 1 bis 6, gekennzeichnet dadurch, daß die Umsetzung der Carbonsäureaktivester mit ß-Lactamen zu ß-Lactamantibiotika in inerten Lösungsmitteln, wie Methylenchlorid, Chloroform, Dioxan, Wasser oder in einem Mehrphasensystem, bestehend aus Wasser und organischen Lösungsmitteln, bei Temperaturen zwischen —20⁰C und 60⁰C, je nach Wahl der Lösungsmittel und nach thermischer Empfindlichkeit der zur Reaktion gebrachten Komponenten, vorgenommen wird.

8. Verfahren nach Ansprüchen 1 bis 7, gekennzeichnet dadurch, daß die Umsetzung der Carbonsäureaktivester mit ß-Lactamen zu ß-Lactamantibiotika so vorgenommen wird, daß die N- und/oder CO-0-geschützten ß-Lactamantibiotika der Formeln Il und IV nur in situ auftreten und am Ende der Reaktion die schutzgruppenfreien ß-Lactamantibiotika vorliegen.

9. Verfahren nach Ansprüchen 1 bis 8, gekennzeichnet dadurch, daß Carbonsäureaktivester der Formeln V und Va 1 bis Vz Verwendung finden, die durch Umsetzung von Carbonsäuren der Formel A-CO-OH, worin A die in den vorangegangenen Ansprüchen erklärte Bedeutung hat, mit N-(Chlorcarbonyloxyl-B-norbornen^^-dicarboximid, abgekürzt CI-CO-O-NB, worin NB die in Formel Vl a beschriebene Bedeutung hat, oder durch Umsetzung von Carbonsäuren A-CO-OH oder geeigneten reaktiven Derivaten der allgemeinen Formel A-CO-E, worin E für eine Abgangsgruppe wie Halogen oder Azido steht, mit der Verbindung HO-NB oder einem geeigneten Derivat J-O-NB, worin J eine Schutzgruppe wie Trimethylsilyl oder eine Abgangsgruppe, wie ein Metallatom, bezeichnet und wobei unter HO-NB das N-(Hydroxy)-5-norbornen-2,3-dicarboximid zu verstehen ist, hergestellt worden sind.

10. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 9, gekennzeichnet dadurch, daß Carbonsäureaktivester der Formeln V und Va 1 bis Vz Verwendung finden, die durch Umsetzung von Carbonsäuren der Formel A-CO-OH mit CI-CO-O-NB in Gegenwart eines tertiären Amins und/oder geeigneter quartärer Ammoniumhydroxide, wie Trimethylbenzylammoniumhydroxid bzw. für eine beschleunigte Umsetzung in Gegenwart zusätzlicher katalytischer Mengen eines supernucleophilen Amins, wie 4-N,N-Dimethylaminopyridin, 4-Pyrrolidinopyridin, N-Methylimidazol oder Diazobicyclo[5,4,0]-undecen hergestellt worden sind.

11. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 10, gekennzeichnet dadurch, daß Carbonsäureaktivester der Formeln V und Va 1 bis Vz Verwendung finden, die nach der Umsetzung von Carbonsäuren mit CI-CO-O-NB isoliert und gewünschtenfalls gereinigt und danach mit ß-Lactamen zu ß-Lactamantibiotika umgesetzt oder ohne vorherige Isolierung, also in situ, mit ß-Lactamen zu ß-Lactamantibiotika der Formeln I, Il und IV umgesetzt werden.

12. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 11, gekennzeichnet dadurch, daß man die so hergestellten N- und/oder CO-0-geschützten ß-Lactamantibiotika der Formeln I, Il und IV isoliert und gewünschtenfalls reinigt und danach die erwähnten Schutzgruppen abspaltet oder die Abspaltung der Schutzgruppen in situ durchführt oder wie bei ß-Lactamantibiotika, die durch Umsetzung von

ß-Lactamen der Formel VIII entstanden sind, durch geeignete Wahl des Reaktionsmediums im Verlauf der Reaktion der Carbonsäureaktivester mit den ß-Lactamen herbeiführt und anschließend die ß-Lactamantibiotika gewünschtenfalls in ihre nichttoxischen, physiologisch verträglichen Salze überführt oder aus den gegebenenfalls erhaltenen Salzen gewünschtenfalls die freien Säuren herstellt.