DD296908A5 - Verfahren zur herstellung von in stellung 7 substituierten hept-6-encarbonsaeuren und heptancarbonsaeuren sowie derivaten hiervon - Google Patents

Verfahren zur herstellung von in stellung 7 substituierten hept-6-encarbonsaeuren und heptancarbonsaeuren sowie derivaten hiervon Download PDF

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DD296908A5
DD296908A5 DD89333538A DD33353889A DD296908A5 DD 296908 A5 DD296908 A5 DD 296908A5 DD 89333538 A DD89333538 A DD 89333538A DD 33353889 A DD33353889 A DD 33353889A DD 296908 A5 DD296908 A5 DD 296908A5
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ester
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racemic
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DD89333538A
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Kau-Ming Chen
Prasad K Kapa
George T Lee
Oljan Repic
Petr Hess
Michel Crevoisier
Original Assignee
Sandoz-Patent-Gmbh,Ch
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Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von in Stellung 7 substituierten Hept-6-encarbonsaeuren und Heptancarbonsaeuren sowie von Derivaten hiervon. Die obigen Verbindungen haben die Formel{Verfahren; Herstellung; Stellung 7; substituierte Hept-6-encarbonsaeuren; Heptancarbonsaeuren; Derivate; Pharmazeutika; antiatherosklerotisch; antihyperlipidaemisch; antihypercholesterinaemisch}

Description

CH2-C-CH2-COOH 0
worin
R1WIeJnAnSPmCh 1 definiert ist, in razemischer oder optisch reiner Form umgesetzt wird; - daß nach dem stereoselektiven Reduktionsverfahren: (h) die razemische oder optisch reine Verbindung der Formel (Ha) einer stereoselektiven
Reduktion unterzogen wird, indem
in einer ersten Stufe eine Verbindung der Formel (III), wie in Anspruch 1 definiert, mit Natriumborhydrid (NaBH4) in einem Reaktionsmedium,daseinen Alkohol und Tetrahydrofuran enthält, vermischt wird;
in einer zweiten Stufe eine Verbindung der Formel (Ha) in razemischer oder optisch reiner Form mit dem erhaltenen Gemisch unter Bedingungen behandeltwird, weicheein Gemisch ergeben, das eine cyclische Boranatverbindung der Formel (IVa) und/oder einen Borkomplex
der Formel (IVb) enthält, worin
R für [3-(4'-Fluorphenyl)-1-(1'-methylethyl)-1H-indol]-2-yl steht,
X für (E)-CH=CH-steht und
R1 und R3 wie in Anspruch 1 definiert sind; und
in einer dritten Stufe das in der zweiten Stufe erhaltene Produkt durch Spaltung in die Verbindung der Formel (I a) in Form eines Esters und in razemischer oder optisch reiner Form
überführtwird; und (i) gewünschtenfallsdie Verbindung der Formel (la) in Form eines Esters unter Anwendung herkömmlicher Methoden zu einer freien Säure, einem Salz, einem weiteren Ester oder dem δ-Lacton, nämlich einem inneren Ester, umgewandelt wird.
5. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung der Formel (I), (Iu) bzw. (la) in razemischer Form erhalten wird.
6. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung der Formel (I), (I u) bzw. (I a) in Form des 3R,5S-Enantiomeren erhalten wird.
7. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung der Formel (I), (I u) bzw. (I a) in Form des Natriumsalzes erhalten wird.
8. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß R12b Phenyl ist und R13 für Methyl steht.
9. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß R1 bzw. Ru für t-Butyl steht. 10. Verbindung der Formel I nach Anspruch 1 im Zustand einer solchen optischen Reinheit, daß das Verhältnis von erythro-lsomeren zu threo-lsomeren bei 99,1:0,9 oder höher liegt.
Anwendungsgebiet der Erfindung
Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von in Stellung 7 substituierten Hept-6-encarbonsäuren und Heptancarbonsäuren sowie von Derivaten hiervon.
Genauer ausgedrückt betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I)
R-X-CH- CH2 - CH - CH2 - COOR1 ÖH ÖH
X für-CH2CH2-oder-CH=CH-steht,
R1 für eine Estergruppe bedeutet, die gegenüber den Reaktionsbedingungen inert ist, und R einen organischen Rest mit Gruppen darstellt, die unter reduzierenden Bedingungen inert sind.
Charakteristik des bekannten Standes der Technik
Die Verbindungen der Formel (I), die entsprechenden δ-Lactone, freien Säuren und Salze, die Verfahren zur Umwandlung einer Verbindung der Formel (I), worin R1 eine bestimmte Bedeutung hat, in die entsprechende Verbindung, worin R1 eine andere Bedeutung hat, und/oder in das entsprechende δ-Lacton oder die freie Säure oder die Salze hiervon, sind bekannt. Die Verbindungen der Formel (I) sind Pharmazeutika. Nach dem bekannten Stand der Technik (Tetrahydron Letters 28, Seiten 155ff. [1987]) werden sie in einem dreistufigen und teilweise stereoselektiven Reduktionsverfahren aus der Ketogruppe einer Verbindung der Formel (II)
R-X-C-CH2-C-CH2-COOR1 (II)
Ζ, Z2
worin R, Ri und X wie eingangs bei der Formel (I) definiert sind, gewonnen. Dieses Verfahren ist jedoch ziemlich aufwendig.
Ziel der Erfindung
Ziel der Erfindung ist es, ein wirtschaftlicheres Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I) bereitzustellen. Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) besteht darin, daß eine razemische oder optisch reine Verbindung der Formel (II)
R-X-C-CH2-C-CH2-COOR1 (II)
Z1 Z2
worin R, R1 und X wie oben definiert sind und einer der Substituenten Z1 und Z2 Sauerstoff bedeutet und der andere Hydroxy oder Wasserstoff ist,
durch stereoselektive Reduktion in eine entsprechende Verbindung der Formel (I) in razemischer oder optisch reiner Form überführt wird und das so erhaltene Produkt gewünschtenfalls in ~orm der freien Säure, eines Salzes, eines Esters oder des δ-Lactons, nämlich eines inneren Esters, gewonnen wird.
Aus der Formel (I) ergibt sich, daß diese Verbindungen die syn-Konf, _uration haben, nämlich die erythro-Konfiguration. Kommt das Symbol (E) am Beginn einer Formel oder in der Bezeichnung einer Verbindung vor, dann bedeutet dies, daß es eine Doppelbindung in trans-Konfiguration gibt.
Zur Erfindung gehört auch eine Verbindung der Formel (I) gemäß obiger Definition mit einer solchen optischen Reinheit, daß das Verhältnis von erythro-lsomerem zu threo-lsomerem 99,1:0,9 oder höher, vorzugsweise 99,5:0,5 oder höher, und insbesondere 99,7:0,3 oder höher, beträgt.
Die Verbindungen der Formel (I), bei denen es sich um Ester handelt, und die entsprechenden freien Säuren, Salze und cyclischen Ester (δ-Lactone) sind Pharmazeutika, insbesondere HMG-CoA-Reduktaseinhibitoren, nämlich Inhibitoren für die Biosynthese von Cholesterin, und sie sind daher zur Verwendung bei der Behandlung von Hypercholesterinämie, Hyperlipoproteinämie und Arteriosklerose angezeigt.
Bevorzugte Bedeutungen
Eine Estergruppe R1 ist vorzugsweise eine physiologisch annehmbare und hydrolysierbare Estergruppe, wenn das gewünschte Endprodukt ein Ester ist.
Unter einer physiologisch annehmbaren und hydrolysierbaren Estergruppe wird eine Gruppe verstanden, die zusammen mit dem Rest-COO-, an den sie gebunden ist, eine Estergruppe bildet, welche unter physiologischen Bedingungen physiologisch annehmbar und hydrolysierbar ist und die entsprechende Carbonsäure der Verbindung der Formel (I), nämlich eine Verbindung, worin R1 durch Wasserstoff ersetzt ist, und ein Alkohol ergibt, der selbst physiologisch annehmbar ist, nämlich bei der gewünschten Dosierungshöhe nicht toxisch ist, so daß sich vor allem eine Gruppe ergibt, die frei von Asymmetriezentren ist.
Der Substituent R1 ist vorzugsweise R2, wobei R2 für C1-C4-A^yI oder Benzyl steht, wobei R1 insbesondere R2' bedeutet, worin R2' für C1-C3-AIkVl, η-Butyl, Isobutyl, t-Butyl oder Benzyl steht, und Beispiele für solche Reste sind Ethyl und vorzugsweise Isopropyl oder t-Butyl, wobei t-Butyl besonders bevorzugt ist.
Die Gruppe X ist vorzugsweise die Gruppe X', worin X' für -CH=CH- und vorzugsweise für (E)-CH=CH- steht.
Der Substituent R ist vorzugsweise aus einer der folgenden Gruppen A, B, C, D, E a, E b, E c, F, G, H, J, K, L, M oder N ausgewählt:
Phenyl, das durch R,a, R2a und R3a trisubstituiert ist, worin R,a, R2a und R3a unabhängig Wasserstoff, Halogen, C,-C4-Alkyl, C1-C4-Halogenalkyl, Phenyl, durch Halogen, C1-C4-AIkOXy, C^Cs-Alkanoyloxy, C1-C4-AIkYl oder Ci-C^Halogenalkyl substituiertes Phenyl, oder ein Rest der Formel -OR4a sind, worin R4a Wasserstoff, C2-C8-AIkSnOyI, Benzoyl, Phenyl, Halogenphenyl, PhenyK^-Ca-alkyl), C,-C9-Alkyl, Cinnamyl, C,-C4-Halogenalkyl, Allyl, CycloalkyKCi-Cs-alkyl), Adamantyl(C,-C3-alkyl) oder substituiertes PhenyUCi-Qä-alkyl) ist, worin jeder Substituent aus Halogen, C1-C4-AIkOXy, C,-C4-Alkyl und C,-C4-Halogenalkyl ausgewählt ist, wobei die Halogenatome Fluor oder Chlor sind und Cycloalkyl auch Cyclohexyl einschließt;
worin R^ und R2b zusammen einen Rest der Formeln
8 7 6 5 a) -C=C-C=C-R7b
oder
b) -CH2-CH2-CH2-CH2-
R8b
bilden, worin
R3b Wasserstoff, C1-C3-AIkYl, C1-C3-AIkOXy, Trifluormethyl, Fluor, Chlor, Phenoxy oder Benzyloxy ist, R4b Wasserstoff, C1-C3-AIkYl, η-Butyl, Isobutyl, C1-C3-AIkOXy, n-Butoxy, Isobutoxy, Trifluormethyl, Fluor, Chlor, Phenoxy oder Benzyloxy bedeutet,
R5b Wasserstoff, C1-C3-AIkYl, C1-C3-AIkOXy, Trifluormethyl, Fluor, Chlor, Phenoxy oder Benzyloxy darstellt, mit den Maßgaben, daß nicht mehr als einer der Substituenten R4b und R5b für Trifluormethyl steht, nicht mehr als einer der Substituenten R4b und R5b Phenoxy ist und nicht mehr als einer der Substituenten R4b und R5b Benzyloxy bedeutet, R6b Wasserstoff, C1-C2-AIkYl, C1-C2-AIkOXy, Fluor oder Chlor ist, R7b Wasserstoff, C1-C3-AIkYl, η-Butyl, Isobutyl, C1-C3-AIkOXy, n-Butoxy, Trifluormethyl, Fluor, Chlor, Phenoxy oder
Benzyloxy bedeutet, R8b Wasserstoff, C1-C3-AIkYl, C1-C3-AIkOXy, Trifluormethyl, Fluor, Chlor, Phenoxy oder Benzyloxy darstellt, mit den Maßgaben, daß nicht mehr als einer der Substituenten R7b und R8b für Trifluormethyl steht, nicht mehr als einer der Substituenten R7b und R8b Phenoxy ist und nicht mehr als einer der Substituenten R7b und R8b Benzyloxy bedeutet, und mit der weiteren Maßgabe, daß sich die freien Wertigkeiten an den Ringen Ba und Bb in ortho-Stellung zueinander befinden;
worin einer der Substituenten R1C und R2C Phenyl bedeutet, das durch R6C, R6C und R7C substituiert ist, und der andere für
C1-C3-A^yI, η-Butyl oder Isobutyl steht, R3C Wasserstoff, C1-C3-AIkYl, η-Butyl, Isobutyl, t-Butyl, C1-C3-AIkOXy, n-Butoxy, Isobutoxy, Trifluormethyl, Fluor, Chlor, Phenoxy oder Benzyloxy ist,
R4C Wasserstoff, C1-C3-AIkYl, C1-C3-AIkOXy, Trifluormethyl, Fluor, Chlor, Phenoxy oder Benzyloxy bedeutet, mit den Maßgaben, daß nicht mehr als einer der Substituenten R3C und R4C für Trifluormethyl steht, nicht mehr als einer der Substituenten R3C und R4C Phenoxy ist und nicht mehr als einer der Substituenten R3C und R4C Benzyloxy bedeutet, R5C Wasserstoff, C1-C3-AIkYl, η-Butyl, Isobutyl, t-Butyl, C1-C3-AIkOXy, n-Butoxy, Isobutoxy, Trifluormethyl, Fluor, Chlor, Phenoxy oder Benzyloxy ist,
R6C Wasserstoff, C1-C3-AIkYl, C1-C3-AIkOXy, Trifluormethyl, Fluor, Chlor, Phenoxy oder Benzyloxy bedeutet, mit den Maßgaben, daß nicht mehr als einer der Substituenten R5C und R6C für Trifluormethyl steht, nicht mehr als einer der Substituenten R6C und R6C Phenoxy ist und nicht mehr als einer der Substituenten R5C und R6C Benzyloxy bedeutet, und
R7C Wasserstoff, C,-C2-Alkyl, C1-C2-AIkOXy, Fluor oder Chlor ist;
R,d Wasserstoff oder primäres oder sekundäres C,-C6-Alkyl ist, das kein asymmetrisches Kohlenstoffatom enthält, und R2d primäres oder sekundäres C1-C6-AIkYl bedeutet, das kein asymmetrisches Kohlenstoffatom enthält, oder R,d und R2d
zusammen -(CH2)m- oder (Z)-CH2-CH=CH-CH2- sind, worin m für 2,3,4, 5 oder 6 steht, R3d Wasserstoff, C,-C3-Alkyl, η-Butyl, Isobutyl, t-Butyl, C1-C3-AIkOXy, n-Butoxy, Isobutoxy, Trifluormethyl, Fluor, Chlor,
Phenoxy oder Benzyloxy bedeutet,
R4d Wasserstoff, C,-C3-Alkyl, C1-C3-AIkOXy, Trifluormethyl, Fluor, Chlor, Phenoxy oder Benzyloxy darstellt, mit den Maßgaben, daß nicht mehr als einer der Substituenten R2d und R3d für Trifluormethyl steht, nicht mehr als einer der Substituenten R2d und R3d Phenoxy ist und nicht mehr als einer der Substituenten R2d und R3d Benzyloxy bedeutet, R5d Wasserstoff, C1-C3-AIkYl, η-Butyl, Isobutyl, t-Butyl, C1-C3-AIkOXy, n-Butoxy, Isobutoxy, Trifluormethyl, Fluor, Chlor,
Phenoxy oder Benzyloxy bedeutet,
R6d Wasserstoff, C1-C3-AIkYl, C1-C3-AIkOXy, Trifluormethyl, Fluor, Chlor, Phenoxy oder Benzyloxy ist, mit den Maßgaben, daß nicht mehr als einer der Substituenten R6d und R6d für Trifluormethyl steht, nicht mehr als einer der Substituenten R5d und R6d Phenoxy ist und nicht mehr als einer der Substituenten R6d und R6d Benzyloxy bedeutet, R7d Wasserstoff, C1-C2-AIkYl, C1-C2-AIkOXy, Fluor oder Chlor ist;
oder
Eb
Bc
worin jeder der Substituenten R^e, R2e und R3e unabhängig Fluor, Chlor, Wasserstoff oder C1-C4-A^yI ist, wobei vorzugsweise Methyl bedeutet;
Rif für C-|—C6-Alkyl steht, das kein asymmetrisches Kohlenstoffatom enthält, jeder der Substituenten R2f und R5f unabhängig Wasserstoff, C1-C3-AIkYl, η-Butyl, Isobutyl, t-Butyl, C1-C3-AIkOXy, n-Butoxy, Isobutoxy, Tr'ifluormethyl, Fluor, Chlor, Phenyl, Phenoxy oder Benzyloxy bedeutet, jeder der Substituenten R3f und R6f unabhängig Wasserstoff, C1-C3-AIkYl, C1-C3-AIkOXy, Trifluormethyl, Fluor, Chlor, Phenoxy oder Benzyloxy darstellt, und jeder der Substituenten R4f und R7f unabhängig Wasserstoff, C1-C2-AIkYl1C1-C2-AIkOXy, Fluor oder Chlor ist, mit den Maßgaben, daß nicht mehr als einer der Substituenten R2f und R3f Trifluormethyl ist, nicht mehr als einer der Substituenten R2f und R3f Phenoxy bedeutet, nicht mehr als einer der Substituenten R2f und R3f Benzyloxy darstellt, nicht mehr als einer der Substituenten R5f und R6f Trifluormethyl bedeutet, nicht mehr als einer der Substituenten R5f und R6f Phenoxy ist und nicht mehr als einer der Substituenten R6f und R6f für Benzyloxy steht, und mit den weiteren Maßgaben, daß (i) sich die freie Wertigkeit des Pyrazolrings in der Stellung 4 oder 5 befindet, und (ii) die Gruppe R^ und die freie Wertigkeit in ortho-Stellung zueinander angeordnet sind; G
Rbg
Rag eine Einzelbindung zur Gruppe X ist, Rbg für R2g steht, Reg für R3g steht, Rdg für R4g steht und K eine Gruppe der Formel -N- bedeutet, oder Rag für Rig steht, Rbg eine Einzelbindung zur Gruppe X ist, Reg für R2g steht, Rdg für R3g steht und
Rig für O, S oder eine Gruppe der Formel-N-steht, R^, R2g, R3g und R4g unabhängig C1-C6-AIkYl, das kein asymmetrisches
Kohlenstoffatom enthält, C3-C7-Cycloalkyl oder durch R5g, R6g oder R7g substituiertes Phenyl sind oder im Falle von R3g und R4g zusätzlich Wasserstoff bedeuten oder im Falle von R3g, wenn Kfür O oder S steht und X die Gruppe X'bedeutet, zusätzlich Ga darstellt, und Ga für-C(Ri7g)=C(Ri8g)R!9g steht, worin R17g Wasserstoff oder C1-C3-AIkYl ist, und Ri8g und R19g unabhängig Wasserstoff, Ci-C3-Alkyl oder Phenyl sind, R5g jeweils unabhängig Wasserstoff, C1-C3-AIkYl, η-Butyl, Isobutyl, t-Butyl, C1-C3-AIkOXy, n-Butoxy, Isobutoxy,
Trifluormethyl, Fluor, Chlor, Brom, Phenyl, Phenoxy oder Benzyloxy bedeutet, Rgg jeweils unabhängig Wasserstoff, C1-C3-AIkYl, C1-C3-AIkOXy, Trifluormethyl, Fluor, Chlor, Brom, Phenoxy oder Benzyloxy ist, und
R7g jeweils unabhängig Wasserstoff, C1-C2-AIkYl, C1-C2-AIkOXy, Fluor oder Chlor darstellt,
mit der Maßgabe, daß an jedem Phenylring, der durch R5g, R6g und R7g substituiert ist, jeweils nur eine der Gruppen Trifluormethyl, Phenoxy und Benzyloxy vorhanden sein kann; H
R1 h für C,-C6-Alkyl, das kein asymmetrisches Kohlenstoffatom enthält, C3-C7-Cycloalkyl, Adamantyl-1 oder Phenyl steht, das
durch R4h, R6h und R6h substituiert ist, R2h für C1-C6-AIkYl, das kein asymmetrisches Kohlenstoffatom enthält, C3-C7-CyClOaIkYl, Adamantyl-1 oder Phenyl steht, das
durch R7h, R8h und R9h substituiert ist, R3h Wasserstoff, C1-C6-AIkYl, das kein asymmetrisches Kohlenstoffatom enthält, C3-C7-CyClOaIkYl, Adamantyl-1, Styryl oder Phenyl bedeutet, das durch RiOh, R11Ii und R12h substituiert ist,
R4h, R7h und R10h jeweils unabhängig Wasserstoff, C1-C3-AIkYl, η-Butyl, Isobutyl, t-Butyl, C1-C3-AIkOXy, n-Butoxy, Isobutoxy, Trifluormethyl, Fluor, Chlor, Brom, Phenyl, Phenoxy oder Benzyloxy sind, R6h, R8h und Ruh jeweils unabhängig Wasserstoff, C1-C3-AIkYl, C1-C3-AIkOXy, Trifluormethyl, Fluor, Chlor, Brom, -COOR17h,-N(R19h)2, Phenoxy oder Benzyloxy bedeuten, worin R17h Wasserstoff, R18h oder M ist, wobei R18h für C1-C3-AIkYl, η-Butyl, Isobutyl, t-Butyl oder Benzyl steht und M wie oben definiert ist, und
R19h jeweils unabhängig C1-C6-AIkYl bedeutet, das kein asymmetrisches Kohlenstoffatom enthält, und R6h, Rgh und R12h jeweils unabhängig Wasserstoff, C1-C2-AIkYl, C1-C2-AIkOXy, Fluor oder Chlor sind, mit den Maßgaben, daß nicht mehr als ein Substituent an jedem Phenylring unabhängig Trifluormethyl ist, nicht mehr als ein Substituent an jedem Phenylring unabhängig Phenoxy bedeutet und nicht mehr als ein Substituent an jedem Phenylring unabhängig Benzyloxy darstellt;
R1J und R2J jeweils unabhängig C1-C6-AIkYl, das kein asymmetrisches Kohlenstoffatom enthält, C3-C6-CyClOaIkVl oder Phenyl-(CH2)m-ist, worin mfürO, 1, 2 oder 3 steht und die Phenylgruppe unsubstituiert oder durch einen der Reste R3J, R4J und R6J substituiert ist, wobei R3], R4J und R5J wie oben definiert sind, oder R2J für-Yj-Benzyl,-N(R8J)2 oder Ja steht, wobei Yj für-O-oder-S- steht und
R8J jeweils unabhängig C1-C4-A^yI, das kein asymmetrisches Kohlenstoffatom enthält, ist oder Teil eines 5gliedrigen, 6gliedrigen oder 7gliedrigen Rings Jb bilden kann, wobei dieser Ring Jb substituiert oder unsubstituiert ist und
gegebenenfalls auch ein oder mehr Heteroatome enthält, und Ja fürJa'oder Ja" steht,worin
Ja' eine heterocyclische Gruppe ist, die unsubstituiert oder durch ein oderzweiC1-C2-Alkylgruppen oder C!-C2-Alkoxygruppen substituiert ist, und
Ja" für die folgenden Formeln Ja"aoderJa"bsteht
R5J
J*"b
worin
R3J Wasserstoff, Ci-C3-Alkyl, η-Butyl, Isobutyl,t-Butyl, Ci-C3-Alkoxy, n-Butoxy, Isobutoxy,Trifluormethyl, Fluor, Chlor, Phenoxy oder Benzyloxy ist,
R4J Wasserstoff, C,-C3-Alkyl, C1-C3-AIkOXy, Trifluormethyl, Fluor, Chlor, Phenoxy oder Benzyloxy bedeutet und R6J Wasserstoff, C1-C2-A^yI, C1-C3-AIkOXy, Fluor oder Chlor darstellt, mit den Maßgaben, daß nicht mehr als einer der Substituenten R3J und R4J Trifluormethyl ist, nicht mehr als einer der Substituenten R3J und R4J Phenoxy bedeutet und nicht mehr als einer der Substituenten R3J und R4J Benzyloxy darstellt;
und R2k jeweils unabhängig folgende Bedeutungen haben
(a) Phenyl, das durch R5k, R6k und R7ksubstituiert ist, worin
R6k Wasserstoff, C1-C3-A^yI, η-Butyl, Isobutyl, t-Butyl, C,-C3-Alkoxy, n-Butoxy, Isobutoxy,Trifluormethyl, Fluor, Chlor, Phenoxy oder Benzyloxy bedeutet,
R6k Wasserstoff, C1-C3-AIkYl, C1-C3-AIkOXy, Fluor oder Chlor darstellt, und R7k Wasserstoff, C,-C2-Alkyl, C1-C2-AIkOXy, Fluor oder Chlor ist,
(b) Wasserstoff oder ein primäres oder sekundäres C1-C6-AIkYl, das kein asymmetrisches Kohlenstoffatom enthält,
(c) C3-C6-Cycloalkyl oder
(d) Phenyl-(CH2)m-,worin m für 1,2 oder3steht;
Yl für-CH=CH-CH=N-,-CH=CH-N=CH-,-CH=N-CH=CH-oder-N=CH-CH=CH-steht, R1I primäres C1-C6-AIkYl, das kein asymmetrisches Kohlenstoffatom enthält, oder Isopropyl ist, R2I folgende Bedeutung hat
(a) Phenyl, das durch R6I, R6I und R7I substituiert ist, worin
R5I fürt-Butyl, C1-C3-AIkOXy, n-Butoxy,lsobutoxy,Trifluormethyl, Fluor, Chlor, Phenoxy oder Benzyloxy steht, R6I Wasserstoff, C1-C3-AIkYl, C1-C3-AIkOXy, Trifluormethyl, Fluor, Chlor, Phenoxy oder Benzyloxy bedeutet, mit den Maßgaben, daß nicht mehr als einer der Substituenten R5I und R6I Trifluormethyl ist, nicht mehr als einer der Substituenten R5I und R6I Phenoxy ist und nicht mehr als einer der Substituenten R5I und R6I Benzyloxy bedeutet, R7I Wasserstoff, C1-C2-AIkYl, C1-C2-AIkOXy, Fluor oder Chlor darstellt,
(b) ein primäres oder sekundäres C1-C6-AIkYl, das kein asymmetrisches Kohlenstoffatom enthält,
(c) C3-C6-CyClOaIkYl oder
(d) Phenyl-(CH2)m-, worin m für 1,2 oder 3 steht;
R1Oi für C1-C6-AIkYl, das kein asymmetrisches Kohlenstoffatom enthält, C6-C7-Cycloalkyl, (C5-C7-Cycloalkyl)-methyl, Phenyl-(CH2L-, Pyridyl-2, Pyridyl-3, Pyridyl-4, Thienyl-2, Thienyl-3 oder Phenyl steht, das durch RBm, R6m und R7m substituiert
ist, R2m für C1-C6-AIkYl, das kein asymmetrisches Kohlenstoffatom enthält, Cs-C7-Cycloalkyl, (C5-C7-Cycloalkyl)-methyl, Phenyl-(CH2)m-, Pyridyl-2, Pyridyl-3, Pyridyl-4, Thienyl-2, Thienyl-3 oder Phenyl steht, das durch R8m, R9m und Rlom substituiert
mit der Maßgabe, daß nicht mehr als einer der Substituenten R1^i und R2m ein Vertreter aus der Gruppe ist, die aus Pyridyl-2, Pyridyl-3, Pyridyl-4,Thienyl-2,Thienyl-3, Phenyl, das durch Rsm, R6m und R7m substituiert ist, und Phenyl ausgewählt ist, das durch R8m, R9m und R10 substituiert ist, R3m für C1-C6-AIkYl, das kein asymmetrisches Kohlenstoffatom enthält, Cs-Cj-Cycloalkyl oder Phenyl steht, das durch Rum,
R12m und R13m substituiert ist, R4m für C1-C6-AIkYl, das kein asymmetrisches Kohlenstoffatom enthält, Cs-Cj-Cycloalkyl oder Phenyl steht, das durch Rum,
R15m und Ri6m substituiert ist, worin
R5m, R8m, Rnm und Rum jeweils unabhängig Wasserstoff, C1-C3-AIkYl, η-Butyl, Isobutyl, t-Butyl, Ci-C3-Alkoxy, n-Butoxy, Isobutoxy, Trifluormethyl, Fluor, Chlor, Brom, Phenyl, Phenoxy oder Benzyloxy sind, R6m, Rgm, R12m und R15m jeweils unabhängig Wasserstoff, C1-C3-AIkYl, C1-C3-AIkOXy, Trifluormethyl, Fluor, Chlor, Phenoxy oder Benzyloxy bedeuten, und
R7m, R10m, R13m und R16m jeweils unabhängig Wasserstoff, C1-C2-AIkYl, C1-C2-AIkOXy, Fluor oder Chlor darstellen, mit den Maßgaben, das nicht mehr als ein Substituent an jedem Phenylring unabhängig Trifluormethyl ist, nicht mehr als ein Substituent an jedem Phenylring unabhängig Phenoxy bedeutet und nicht mehr als ein Substituent an jedem Phenylring unabhängig Benzyloxy darstellt;
R-,η
R,n, R2n und R3n jeweils unabhängig Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Phenyl bedeuten, das unsubstituiert oder entweder durch eine oder zwei Alkylgruppen oder Alkoxygruppen mit jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder durch Chlor oder durch einen Fluor-, Brom- oder Trifluormethylsubstituenten substituiert sein kann, R4n Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, ist,
R5n Wasserstoff, Niederalkyl, Niederalkoxy, Halogen, Trifluormethyi oder Phenyl, Benzyl oder Benzyloxy bedeutet, worin der aromatische Teil unsubstituiert oder durch bis zu zwei Gruppen substituiert sein kann, wovon eine Fluor, Brom oder Trifluormethyi sein kann oder wovon eine oder zwei Niederalkyl, Niederalkoxy oder Chlor sein können, R6n Wasserstoff, Niederalkyl, Niederalkoxy, Halogen oder Trifluormethyi ist, und R7n Wasserstoff, Niederalkyl, Niederalkoxy, Halogen oder Trifluormethyi bedeutet, und R4n + R5n, R5n + R6noderR6n + R7n entweder eine Gruppe-CH=CH-CH=CH-oder eine Gruppe-(CH2J4-sein und so einen Ring bilden können, der durch einen Rest R8n substituiert ist, welcher Wasserstoff, Halogen, Niederalkyl oder Niederalkoxy bedeutet,
mit der Maßgabe, daß am Molekül nicht mehr als eine Trifluormethylgruppe und nicht mehr als zwei Bromsubstituenten vorhanden sind.
Die Verbindungen der Formel (I) können in dreizehn Gruppen unterteilt werden, nämlich in die Gruppe IA bis IN, und zwar je nach der Bedeutung des Substituenten R, so daß sich folgende einzelne Gruppen ergeben:
IA mit R= A,
IB mit R = B,
IC mit R = C,
ID mit R = D,
IE mit R = Ea, Eb oder Ec,
IF mit R = F,
IG mit R = G,
IH mit R = H,
IJ mit R = J,
IK mit R = K,
IL mit R = L,
IM mitR = Mund
IN mit R = N.
Stereochemie
Wird eine Hydroxyketoverbindung der Formel (II) zu einer Dihydroxyverbindung der Formel (I) reduziert, dann wird im allgemeinen ein weiteres Asymmetriezentrum gebildet. Bei Verwendung einer razemischen Verbindung der Formel (II) werden von der erhaltenen Verbindung der Formel (I) somit vier Steroidomere gebildet (die aus zwei Enantiomerenpaaren bestehen, nämlich einem Paar an erythro-Enantiomeren und einem Paar an threo-Enantiomeren). Wird eine optisch reine Verbindung der Formel (II) angewandt, dann werden wahlweise zwei Diastereoisomere der Formel (II) gebildet (nämlich ein erythro-lsomeres und ein threo-lsomeres), beispielsweise die 3R,5S-Diastereoisomeren und 3S,5S-Diastereoisomeren, die sich bei der Reduktion der 5S-Hydroxyverbindung ergeben. Die Diastereoisomeren können in herkömmlicher Weise aufgetrennt werden, wie durch fraktionierte Kristallisation, Säulenchromatographie, praperative Dünnschichtchromatographie oder Hochdruckflussigkeitschromatographie (HPLC). Das Verhältnis von erythro-lsomerem zu threo-lsomerem, das sich bei diesen Methoden ergibt, ist gewöhnlich unterschiedlich und kann beispielsweise bis zu etwa 98:1 reichen.
Beim erfindungsgemäßen stereoselektiven Verfahren, bei welchem eine razemische Verbindung der Formel (II) verwendet wird, werden lediglich zwei Stereoisomere (die das erythro-Paar der Enantiomeren darstellen) aus der erhaltenen Verbindung der Formel (I) nahezu ausschließlich gebildet. Wird dagegen eine optisch reine Verbindung der Formel (II) angewandt, dann wird lediglich ein Enantiomeres der Verbindung der Formel (I) nahezu ausschließlich gebildet, und dieses Enantiomere ist das entsprechende erythro-Enantiomere. Das 3R,5S-Enantiomere ergibt sich beispielsweise durch Reduktion der 5S-Hydroxyverbindung, worin X für-CH=CH-steht.
Das Verhältnis von erythro-lsomerem zu threo-lsomerem, das sich beim erfindungsgemäßen Verfahren ergibt, liegt bei etwa 99,1:0,9 oder noch höher, insbesondere bei etwa 99,5:0,5 oder noch höher, und vor allem bei etwa 99,7:0,3 oder noch höher. Unter „stereoselektiv" wird hierin somit verstanden, daß der Anteil der erythro-Form zur threo-Form 99,1:0,9 oder noch mehr beträgt.
Die Stereoisomeren der Verbindung der Formel (I), worin X fur-CH=CH- steht, sind gemäß der Erfindung somit das 3 R,5 S-Isomereund das 3S,5R-lsomere sowie das aus diesen beiden Isomeren bestehende Razemat, wovon das 3R,5S-lsomere und das Razemat hiervon bevorzugt sind.
Die Stereoisomeren der Verbindung der Formel (I), worin X Wr-CH2CH2- steht, sind gemäß der Erfindung somit das 3R,5R-Isomere und das 3S,5S-lsomere sowie das aus diesen beiden Isomeren bestehende Razemat, wovon das 3R,5R-lsomere und das Razemat hiervon bevorzugt sind.
Stand der Technik
Die herkömmlichen Verfahren zur Reduktion der Ketogruppe einer Verbindung der Formel (II) werden unter Anwendung milder Reduktionsmittel, wie Natriumborhydrid oder einem Komplex von t-Butylamin und Boran, in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie einem niederen Alkanol, durchgeführt und ergeben ein Gemisch von diastereomeren Formen aus der optisch reinen Ausgangsverbindung oder wahlweise die razemischen Diastereoisomeren aus dem razemischen Ausgangsmaterial. Durch Anwendung einer dreistufigen und teilweise stereoselektiven Reduktion erhält man hierbei aus dem razemischen Ausgangsmaterial überwiegend das erythro-Razemat. Die erste Stufe besteht in der Behandlung einer Verbindung der Formel (II) mit entweder einer Trialkylboranverbindung oder einer Verbindung der Formel (III)
R4O-B-(R3I2(III),
worin R4 für Allyl oder niederes Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, das vorzugsweise nicht tertiär ist, steht und R3 ein primäres oder sekundäres Alkyl mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, das vorzugsweise ebenfalls nicht tertiär ist, bedeutet, in einem Reaktionsmedium aus einem Alkohol und Tetrahydrofuran (THF). Bei der zweiten Stufe dieser Verfahren wird Natriumborhydrid (NaBH4) zum Reaktionsmedium gegeben, und diese Reaktion verläuft unter Reduktion der Ketogruppe und Bildung des cyclischen Boranate oder eines Borankomplexes der Verbindung der Formel (I). Bei der dritten Stufe wird das Reaktionsgemisch, welches den Borkomplex und/oder den cyclischen Boranatester enthält, mit Methanol oder Ethanol azeotropiert oder wahlweise in einem organischen Lösungsmittel mit einer wäßrigen Peroxyverbindung, beispielsweise einem Peroxid, wie Wasserstoffperoxid, oder einem Perborat, wie Natriumperborat, behandelt, wodurch sich die entsprechende Verbindung der Formel (I) ergibt. Dieses Verfahren sollte das erythro-Razemat in einer Selektivität von beispielsweise etwa 98% gegenüber dem threo-lsomeren ergeben, wozu beispielsweise auf Tetrahedron Letters 28, Seite 155 (1987) (Chen et al.) hingewiesen wird.
Detaillierte Beschreibung der Erfindung
Das erfindungsgemäße Verfahren besteht in einer stereoselektiven Reduktion razemischer und optisch reiner Verbindungen der Formel (II), wodurch sich nahezu ausschließlich die erythro-lsomeren der Formel (I) ergeben. Die Reduktion der Ketogruppe der Formel (II) erfolgt zweckmäßigerweise praktisch sofort. Die Verbindungen der Formel (I), nämlich die erythro-lsomeren, werden zusätzlich in einer erhöhten chemischen Reinheit gebildet und können durch einfache Umkristallisation auf eine chemische Reinheit von über 99% weiter angereichert werden.
Bei einer ersten Stufe des erfindungsgemäßen Verfahrens, nämlich der Stufe (a), wird eine Verbindung der Formel (III) mit Natriumborhydrid NaBH4 in einem Reaktionsmedium, das einen Alkohol und Tetrahydrofuran enthält, vermischt.
Bei einer zweiten Stufe, nämlich der Stufe (b), wird eine Verbindung der Formel (II) mit dem gemäß Stufe (a) erhaltenen Gemisch unter Bedingungen behandelt, die ein Gemisch ergeben, das eine cyclische Boranatverbindung der Formel (IVa)
r/ Xo (IVa)
f r
R-X- CHCH2CH - CH2COOR1 und/oder einen Borkomplex der Formel (IVb)
/ \ <lvb>
0 OH
R-X- GHCH2Ch-CH2COOR^
worin R, R1, R3 und X wie oben definiert sind, enthält. Die letztgenannte Verbindung überwiegt vor einer Abschreckung. Durch Abschreckung wird der Borkomplex jedoch zum Boranatester umgewandelt.
Bei der dritten Stufe, nämlich der Stufe (c), wird das gemäß Stufe (b) erhaltene Produkt durch Spaltung in die entsprechende Verbindung der Formel (I) überführt.
Die Stufe (a) wird vorzugsweise unter wasserfreien Bedingungen, vorzugsweise in einer inerten Atmosphäre, bei Temperaturen von etwa -100°C bis etwa +300C, vorzugsweise etwa -80X bis etwa -60°C, und insbesondere etwa -78°C bis etwa -70°C,
durchgeführt. Das in der Stufe (a) verwendete Reaktionsmedium ist ein Gemisch aus einem Alkohol und Tetrahydrofuran, wobei der Alkohol die Formel AIkOH hat, worin Alk für Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen steht, wie Methyl oder Ethyl, das vorzugsweise nicht tertiär ist.
Eines der bei der Stufe (a) anfallenden Produkte kann eine Verbindung der Formel R4OH sein, die sich aus der verwendeten Verbindung der Formel (IM) ergibt. Es ist jedoch nicht notwendig, daß das gesamte Alk oder ein Teil des Alks gleich ist wie der Rest R4. Das Natriumborhydrid soll im allgemeinen in einer Menge vorhanden sein, die zur Verbindung der Formel (II) wenigstens äquimolar ist, und es ist vorzugsweise in einem geringen Überschuß vorhanden, beispielsweise in einer Menge von etwa 1,1:1 bis etwa 1,5:1 Mol NaBH4 pro Mol Keton. Das Mol verhältnis der Verbindung der Formel (III) zur Verbindung der Formel (II) beträgt wenigstens etwa 0,5:1 und macht vorzugsweise etwa 0,7:1 bis etwa 1,5:1 Mol Boranverbindung pro Mol Keton aus.
Die Stufe (b) wird vorzugsweise ebenfalls bei erniedrigten Temperaturen durchgeführt, so daß die Innentemperatur auf etwa — 100°C bis etwa -4O0C, und insbesondere etwa —78°C bis etwa —70°C, gehalten wird. Die Verbindung der Formel (II) ist vorzugsweise in einem Lösungsmittel, wie Alkohol/THF oder THF, gelöst. Das Reaktionsmedium der Stufe (a) und das Lösungsmittel für die Verbindung der Formel (II), welches in der Stufe (b) zugesetzt wird, wird vorzugsweise so ausgelegt, daß sich ein kombiniertes Reaktionsmedium ergibt, in welchem das Verhältnis (Volumen:Volumen) von Alkohol zu Tetrahydrofuran von etwa 1:3 bis etwa 1:6 an Alkohol zu THF, und insbesondere von etwa 1:3 zu etwa 1:4, reicht. Die Reduktion der Ketogruppe verläuft exotherm und tritt rasch auf, und die Ketoverbindung wird daher zweckmäßigerweise derart stufenweise zugesetzt, daß eine Innentemperatur im Bereich von etwa -78°C bis etwa -700C aufrechterhalten bleibt. Die Reduktion tritt nahezu unmittelbar auf, und das Reaktionsgemisch wird dann beispielsweise durch Zusatz von wäßrigem Natriumbicarbonat, Ammoniumchlorid oder Essigsäure abgeschreckt, wodurch sich ein Gemisch aus dem gewünschten cyclischen Boranatzwischenprodukt ergibt. Bei der Stufe (c) kann das Reaktionsgemisch der Stufe (b) mit Methanol oder Ethanol, beispielsweise bei einer Temperatur von etwa 600C bis etwa 800C, unter praktisch wasserfreien Bedingungen azeotropiert werden. Wahlweise und vorzugsweise, insbesondere, wenn X für-CH=CH-steht, wird das durch Zusatz von Natriumbicarbonat (NaHCOa) neutralisierte Produkt in einem organischen Lösungsmittel, wie Ethylacetat, gelöst und die Lösung mit wäßrigen (beispielsweise 30%igem) Wasserstoffperoxid oder wäßrigem Natriumperborat (NaBO3 · 4H2O) zuerst bei erniedrigter Temperatur von beispielsweise etwa +100C und dann unter Erwärmenlassen auf eine mittlere Temperatur von beispielsweise etwa 200C bis etwa 30°C behandelt, wodurch sich die entsprechende Verbindung der Formel (I) ergibt.
Wahlweise kann der cyclische Boranatester der Stufe (b) auch mit einem organischen Lösungsmittel, wie mit Ethylacetat, extrahiert und der Extrakt dann direkt mit einer wäßrigen Lösung einer Peroxyverbindung, wie mit 30%igem wäßrigem Wasserstoffperoxid, oder mit einer wäßrigen Natriumperboratlösung behandelt werden, wodurch man die entsprechende Verbindung der Formel (I) erhält.
Das erfindungsgemäße Verfahren wird unter reduzierenden Bedingungen durchgeführt, so daß Substituenten oder Funktionen am verwendeten Rest R inert sein sollen. Dieser Rest soll daher keine Substituenten oder Funktionen enthalten, die unter den angewandten Bedingungen reaktionsfähig sind oder verändert werden können, so daß derartige Funktionen unter Anwendung bekannterVerfahren beispielsweise entweder maskiert oder geschützt sein müssen oder erst an einer späteren Stufe eingeführt werden können.
Die Verbindungen der Formel (I), die entsprechenden δ-Lactone, freien Säuren und Salze, die Verfahren zur Umwandlung einer Verbindung der Formel (I), worin R1 eine bestimmte Bedeutung hat, in die entsprechende Verbindung, worin R1 eine andere Bedeutung hat, und/oder in das entsprechende δ-Lacton oder die freie Säure oder die Salze hiervon, sind bekannt. Die Verbindungen der Formel (I) können gewünschtenfalls durch herkömmliche Verfahren in die entsprechenden freien Säuren oder Salze überführt werden, nämlich in Verbindungen, bei denen R1 durch Wasserstoff oder ein Kation ersetzt ist, beispielsweise durch ein Alkalimetallkation oder durch Ammonium, vorzugsweise durch Natrium oder Kalium und insbesondere durch Natrium, oder sie können in andere Ester oder in die entsprechenden δ-Lactone, d. h. die inneren Ester, überführt werden. Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erhaltenen Verbindungen der Formel (I) sind, wie bereits erwähnt, Pharmazeutika. Bei einer weiteren Ausführungsform kann das erfindungsgemäße Verfahren jedoch auch auf die Herstellung chiraler Zwischenprodukte angewandt werden, und ein solches Verfahren besteht beispielsweise in der Herstellung einer Verbindung der Formel (Iu) (
u - OCH2 - CHCH2CHCH2 - COOR11 (Iu)
OH OH worin
u für Triphenylmethyl (Trityl) steht, und Ru Allyl oder ein Rest ist, der einen Ester bildet, welcher unter den Reaktionsbedingungen inert ist, wobei als Reste Ru Allyl oder
C1-C3-A^yI, η-Butyl, Isobutyl, t-Butyl oder Benzyl bevorzugt sind und t-Butyl besonders bevorzugt ist, durch stereoselektive Reduktion einer razemischen oder optisch reinen Verbindung der Formel (Il u) f
U-OCH2-C-CH2-C-CH2-COORu (Hu)
Z1 Z2
worin u, Ru, Z1 und Z2 wie oben definiert sind.
Solche chirale Zwischenprodukte werden beispielsweise in EP-A0244364 beschrieben. Sie können zur Herstellung von Pharmazeutika verwendet werden.
Ausgangsmaterialien
Die (primären oder sekundären C1-C4-AIkOXy oder Allyloxy)-di-(primären C2-C4-alkyl)borane der Formel (III), welche als Ausgangsmaterialien beim erfindungsgemäßen Verfahren verwendet werden, sind bekannte Verbindungen, wozu beispielsweise auf Ann., Seite 352 (1975) (Koster et al.), Tetrahedron Letters 28, Seite 155(1987) (Chen et al.) und Chemistry Letters, Seiten 1923 bis 1926 (1987) (Chen et al.) hingewiesen wird. Sie können jedoch in situ aus den entsprechenden Tn-(primären oder sekundären C2-C4-alkyl)boranen durch Umsetzung mit einem primären oder sekundären Ci-C4-Alkanol oder mit Allylalkohol hergestellt werden, wobei die Konzentration des ersteren im letzteren vorzugsweise etwa 0,2 molar bis etwa 1,2 molar und insbesondere etwa 0,5 molar ist.
Die Verbindungen der Formel (II) sind entweder bekannt oder können analog zu bekannten Verbindungen der Formel (II) hergestellt werden, und hierzu wird beispielsweise hingewiesen auf US-A4739073 (Verbindungen der Formel II, worin Z2 beispielsweise für Sauerstoff steht) oder auf EP-AO 216785 (Verbindungen der Formel II, worin Z-, beispielsweise Sauerstoff ist). Die Verbindungen der Formel (II), worin Z2 Sauerstoff bedeutet, werden daher beispielsweise gewöhnlich dadurch hergestellt, daß eine Verbindung der Formel (V)
R-X-CHO (V),
worin R und X wie oben definiert sind, mit dem Dianion einer Verbindung der Formel (Vl)
CH3-CO-CH2-COOR1 (Vl),
worin R1 wie oben definiert ist, umgesetzt wird.
Frühere Zwischenprodukte
Die Verbindungen der Formeln (V) und (Vl) sind ebenfalls bekannt. Verbindungen der Formel (Va)
J^ (Va)
R5 Wasserstoff, C1-C3-A^yI, η-Butyl, Isobutyl,t-Butyl, C3-C6-CyClOaIkYl, C1-C3-AIkOXy, n-Butoxy, Isobutoxy, Trifluormethyl, Fluor, Chlor, Phenoxy oder Benzyloxy ist,
R6 Wasserstoff, C1-C3-AIkVl, C1-C3-AIkOXy, Trifluormethyl, Fluor, Chlor, Phenoxy oder Benzyloxy bedeutet, mit den Maßgaben, daß nicht mehr als einer der Substituenten R5 und R6 Trifluormethyl ist, nicht mehr als einer der Substituenten R5 und R6 Phenoxy bedeutet und nicht mehr als einer der Substituenten R5 und R6 für Benzyloxy steht, einer der Substituenten R7 und Rs Phenyl bedeutet, das durch R9, R10 und R11 trisubstituiert ist, und der andere dieser Substituenten für primäres oder sekundäres C1-C6-A^yI, das kein asymmetrisches Kohlenstoffatom enthält, C3-C6-CyClOaIkYl oder Phenyl-(CH2)m- steht,
R9 Wasserstoff, C1-C3-AIkYl, η-Butyl, Isobutyl,t-Butyl, C1-C3-AIkOXy, n-Butoxy, Isobutoxy, Trifluormethyl, Fluor, Chlor, Phenoxy oder Benzyloxy ist,
R10 Wasserstoff, C1-C3-AIkYl, C1-C3-AIkOXy, Trifluormethyl, Fluor, Chlor, Phenoxy oder Benzyloxy darstellt, R11 Wasserstoff, C1-C2-AIkYl, C1-C2-AIkOXy, Fluor oder Chlor bedeutet, und
m für 1,2 oder 3 steht,
mit den Maßgaben, daß nicht mehr als einer der Substituenten R9 und R10 Trifluormethyl ist, nicht mehr als einer der Substituenten R9 und R10 Phenoxy bedeutet und nicht mehr als einer der Substituenten R9 und R10 Benzyloxy darstellt, erhält man z.B. ausgehend von einer Untergruppe von Verbindungen der Formel (VII)
(E)-OHC-CH=CH-N(R12)R13 (VII)
R12 für C1-C3-AIkYl, Phenyl oder einfach bis dreifach substituiertes Phenyl steht, wobei diese Substituenten jeweils unabhängig C1-C3-AIkYl, C1-C3-AIkOXy, Fluor, Chlor, Brom oder Nitro bedeuten, jedoch maximal zwei Nitrogruppen vorhanden sind, und R13 unabhängig die oben für R12 angegebene Bedeutung hat.
Das Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (VII) wird im folgenden als „Verfahren A" bezeichnet, während das Verfahren für die Herstellung von Verbindungen der Formel (Va) im folgenden als „Verfahren B" bezeichnet wird. Die Verbindungen der Formeln (Va), (VII) und (XVII) (siehe späterer Abschnitt 7.2) sind beispielsweise aus US-A4739073 bekannt, worin die Verbindungen der Formel (VII), wobei R12 für C1-C3-AIkYl steht, und ihre Verwendung zur Synthese der
Verbindungen der Formel (Va), die Verbindungen der Formel (XVII) und die Verwendung der Verbindungen der Formel (Va) zur Synthese von Indolanalogen von Mevalonolacton und Derivaten hiervon beschrieben werden, die als HMG-CoA-Reduktaseinhibitoren angewandt werden können. Diese Verbindungen hemmen die Synthese von Cholesterin und erniedrigen daher den Cholesterinspiegel im Blut, so daß sie sich zur Behandlung von Hypercholesterinämie, Hyperlipoproteinämie und Atherosklerose eignen.
Verbindungen der Formel (VII) und Verfahren zu ihrer Herstellung werden auch in GB-B945536 und in CS-A90045 beschrieben. Die darin beschriebenen Verfahren unterscheiden sich jedoch vom Verfahren A beispielsweise dadurch, daß hierbei Phosgen oder Phosphortrichlorid, Phosphorpentachlorid oder Phosphoroxychlorid verwendet wird und kein Oxalsäurederivat.
Verfahren A (Herstellung der Verbindungen der Formel VII)
Das Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (VII) (Verfahren A) besteht darin, daß (i) eine Verbindung der Formel (VIII) (
OHC-N(R12)R13 (VIII)
worin R12 und R,3 wie oben definiert sind, mit einer Verbindung der Formel (IX)
X3-CO-CO-X8 , (IX)
worin X8 eine einwertige Abgangsgruppe ist, gegebenenfalls in einem inerten wasserfreien organischen Medium, unter Bildung der entsprechenden Verbindung der Formel (X)
X3-CH = N+(R12)R13X3" (X)
worin X3, R12 und R13 wie oben definiert sind, umgesetzt wird, (ii) eine Verbindung der obigen Formel (X) mit einer Verbindung der Formel (Xl) (
R14O-CH=CH2 (Xl)
worin R14 eine einwertige Gruppe ist, die das Sauerstoffatom, an welches sie gebunden ist, nicht desaktiviert, gegebenenfalls in einem inerten wasserfreien organischen Medium unter Bildung der entsprechenden Verbindung der Formel (XII),
(E)-R14O-CH=CH-CH = N+(R12)R13 X3" (XII)
worin R12, R13, R14 und X3 wie oben definiert sind, umgesetzt wird, und (iii) eine Verbindung derobigen Formel (XII) durch Hydrolysezu der entsprechenden Verbindung der Formel (VII) in Form der freien Base oder eines Säureadditionssalzes umgesetzt wird, und, falls es sich um ein Säureadditionssalz handelt, das erhaltene Säureadditionssalz mit einer Base neutralisiert wird.
Bei einer Variante des Verfahrens A kann die Stufe (iii) weggelassen und eine Verbindung der Formel (XII) direkt beispielsweise für das Verfahren B verwendet werden.
Die Stufen (i) und (ii) können gleichzeitig durchgeführt werden oder die Stufe (ii) kann der Stufe (i) folgen, und die Stufe (iii) schließt sich an die Stufe (ii) an, wobei die Stufe (i v) (siehe spätere Beschreibung), falls eine solche angewandt wird, der Stufe (iii) folgt.
DerSubstituent R12 entspricht dem Substituenten R123, worin R123 für C1-C3-AIkYl steht, oder dem Substituenten R12b, worin R12b mit der Ausnahme von C1-C3-A^yI die oben für R12 angegebene Bedeutung hat (nämlich Phenyl oder einfach bis dreifach substituiertes Phenyl ist, dessen Substituenten jeweils unabhängig C1-C3-AIkYl, C1-C3-AIkOXy, Fluor, Chlor, Brom oder Nitro sind, wobei maximal nur zwei Nitrogruppen vorhanden sein können)
Der Substituent R123 ist vorzugsweise C1-C2-A^yI und insbesondere Methyl.
Der Substituent R12b entspricht vorzugsweise dem Substituenten R12b·, worin R12b· für Phenyl oder einfach oder zweifach substituiertes Phenyl steht, dessen Substituenten jeweils unabhängig C1-C3-AIkYl, C1-C2-AIkOXy oder Chlor sind, wobei der Substituent R12b weiter bevorzugt dem Substituenten R12b- entspricht, worin R12b- Phenyl oder durch ein oder zwei Methylgruppen substituiertes Phenyl ist und insbesondere für Phenyl steht
Der Substituent R13 ist vorzugsweise C1-C2-A^yI und insbesondere Methyl.
Der Substituent R14 ist vorzugsweise C1-C6-AIkYl, vorzugsweise primäres oder sekundäres C2-C4-Alkyl, weiter bevorzugt n-Cr-C-Alkyl und insbesondere Ethyl oder n-Butyl.
Jeder der Substituenten Xa ist vorzugsweise Chlor oder Brom und insbesondere Chlor. Jeder Rest Xa~ ist vorzugsweise Chlorid oder Bromid und insbesondere Chlorid. Die zur Hydrolyse oder Neutralisation in der Stufe (iii) verwendete Base ist vorzugsweise eine anorganische Base, wie Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid, und insbesondere Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat.
Verfahren B (Herstellung der Verbindungen der Formel Va aus den Verbindungen der Formel VIIc) Das Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (Va) (Verfahren B) besteht darin, daß
(i) eine Verbindung der Formel (VIIc) .
(E)-OHC-CH = CH-N(R12b)R,3 worin Ri2b und R13 wie oben definiert sind, mit einer Verbindung der Formel (XV)
(VIIc)
(XV)
worin Xb Chlor oder Brom ist, oder mit einer Verbindung, die ausgewählt ist aus Oxalylchlorid oder Oxalylbromid, Phosgen oder Carbonylbromid, Phosphortrichlorid oder Phosphortribromid, Phosphorpentachlorid oder Phosphorpentabromid und einem Alkylsulfonylchlorid oder Arylsulfonylchlorid oder einem Alkylsulfonylbromid oder Arylsulfonylbromid, wie p-Toluolsulfonylchlorid oder p-Toluolsulfonylbromid oder Methansulfonylchlorid oder Methansulfonylbromid, unter Bildung der entsprechenden Verbindung der Formel (XVI)
(E)-Xb-CH=CH-CH=N+(Ri2b)Ri3
(XVI)
und des entsprechenden Anions, wie des Anions PO2(Xb)2,worinXb, R12b und R13 wie oben definiert sind, umgesetzt wird, (ii) eine Verbindung der Formel (XVI) mit einer Verbindung der Formel (XVII)
(XVIl)
worin R5, R6, R7 und R8 wie oben definiert sind, unter Bildung einer entsprechenden Verbindung der Formel (XVIII)
(XVIII)
und des entsprechenden Anions, wie des Anions "PO2(Xb)2, worin R5, R6, R7, R8, R12b, R13 und Xb wie oben definiert sind, umgesetzt wird, und
(iii) die Verbindung der Formel (XVIII) unter Bildung einer entsprechenden Verbindung der Formel (Va) hydrolysiert wird. Wie oben für das Verfahren A erwähnt, kann bei einer Variante der Stufe (i) eine Verbindung der Formel (XII), die nach dem Verfahren A erhalten worden ist, direkt anstelle einer Verbindung der Formel (VIIc) verwendet werden. Eine Verbindung der Formel (VIIc) wird vorzugsweise mit einer Verbindung der Formel (XV) umgesetzt. Die Stufen (i) und (ii) werden vorzugsweise in einem inerten wasserfreien organischen Medium durchgeführt.
Für alle Verfahren geltende allgemeine Bedingungen
Der Großteil der hierin erwähnten Molmengen (Verhältnisse) ist lediglich beispielhaft und kann verändert werden, wie dies für den Fachmann selbstverständlich ist.
Die Stufen (i) und (ii) des Verfahrens A und die Stufen (i) und (ii) des Verfahrens B werden vorzugsweise unter wasserfreien Bedingungen und in einer inerten Atmosphäre, vorzugsweise unter trockenem Helium, Argon oder Stickstoff oder einem Gemisch hiervon, gewöhnlich unter trockenem Stickstoff, durchgeführt. Die Stufe (iii) des Verfahrens A und des Verfahrens B werden häufig ebenfalls unter einer inerten Atmosphäre durchgeführt, müssen dies jedoch nicht.
Ahnlich ist auch der Großteil der angegebenen Temperaturbereiche lediglich beispielsmäßig. Alle Temperaturen sind innere Temperaturen, sofern nichts anderes gesagt ist. Der Begriff Reaktionsmedium umfaßt Gemische von Flüssigkeiten und beinhaltet, daß das Reaktionsmedium bei der gewünschten Reaktionstemperatur eine Flüssigkeit ist. Nicht alle Flüssigkeiten, die für eine bestimmte Stufe aufgeführt sind, können daher über einen gesamten angegebenen Temperaturbereich angewandt werden. Ferner ist zu erwähnen, daß das Reaktionsmedium gegenüber den angewandten Reaktanten sowie den gebildeten Zwischenprodukten und Endprodukten unter den jeweiligen Reaktionsbedingungen wenigstens praktisch inert sein muß. Die Reaktionstemperatur kann über den Siedepunkt eines Reaktanten oder des Reaktionsgemisches hinausgehen, falls ein Kühler oder ein geschlossenes System (Reaktionsbombe) angewandt wird.
Auch die oben angegebenen Reaktionszeiten sind lediglich beispielhaft und können verändert werden.
Als Aufarbeitungsverfahren können selbstverständlich die hierzu üblichen Maßnahmen angewandt werden Der Begriff Losungsmittel umfaßt Gemische von Losungsmitteln und beinhaltet, daß das Reaktionsmedium bei der gewünschten Reaktionstemperatur eine Flüssigkeit ist Alle Losungsmittelgemische sind auf das Volumen bezogen, sofern nichts anderes gesagt ist Unter einer inerten Atmosphäre wird eine Atmosphäre verstanden, die mit den Reaktanten, Zwischenprodukten und Endprodukten nicht reagiert oder die die Reaktion nicht sonstwie stört
Das Produkt eines jeden Verfahrens kann gewunschtenfalls durch herkömmliche Methoden gereinigt werden, wie durch Umkristallisation, Chromatographie oder fraktionierte Destillation
AlleTemperaturen verstehen sich in Grad Celsius, wobei unter Raumtemperatur eineTemperaturvon20°C bis 300C, gewöhnlich von 200C bis 25°C, verstanden wird, sofern nichts anderes gesagt ist Die erforderlichen Verdampfungen werden unter Vakuum und Anwendung einer minimalen Erhitzung vorgenommen, und das Trocknen von organischen Phasen wird über wasserfreiem Magnesiumsulfat durchgeführt, sofern nichts anderes gesagt wird, und fur alle saulenchromatographischen Verfahren wird Siliciumdioxidgel verwendet
Die im Zusammenhang mit der Erfindung beschriebenen Verfahrensvarianten sind selbstverständlich Verbesserungen gegenüber bekannten ähnlichen Verfahren, und mit diesen Verfahren lassen sich die gewünschten Endprodukte, namhch die in Stellung 7 substituierten Hept-6-encarbonsauren und Heptancarbonsauren sowie die Derivate hiervon, beispielsweise leichter oder beispielsweise in höherer chemischer oder optischer Reinheit erhalten wie unter Anwendung der herkömmlichen Methoden
Die obigen Verfahrensvarianten können jeweils entweder getrennt zusammen mit herkömmlichen Verfahren oder gewunschtenfalls und erforderlichenfalls auch in Kombination angewandt werden, um hierdurch die gewünschten Endprodukte herzustellen
Spezielle Ausfuhrungsform
Ein spezielles Beispiel fur das allgemeine erfinderische Konzept bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von erythro-(E)-3,5-Dihydroxy-7-[3'-(4"-fluorphenyl)-1'-(1 "-methylethyl)mdol-2'-yl]-hept-6-encarbonsaureder Formel (la)
(la)
CH-CH--CH-CHj—COO H OH OH
in razemischer oder optisch reiner Form, in Form einer freien Saure, eines Salzes, eines Esters oder eines δ-Lactons, nämlich eines inneren Esters, nach einem mehrstufigen Verfahren, nämlich der Verfahren A, Bund der stereoselektiven Reduktion einer Verbindung der Formel (II), das darin besteht,
- daß gemäß dem Verfahren A
(a) eine Verbindung der Formel (VIII a) (
OHC-N(R12b)Rl3 (Villa)
worin R)2b und R13 wie oben definiert sind, mit einer Verbindung der Formel (IX), gegebenenfalls in einem inerten wasserfreien organischen Medium, zur entsprechenden Verbindung der Formel (Xc) .
Xa-CH=N+(R12b)R13Xa- (Xc)
worin X3, R12b und R13 wie oben definiert sind, umgesetzt wird,
(b) die jeweilige Verbindung der Formel (Xc) mit einer Verbindung der Formel (Xl), gegebenenfalls in einem inerten wasserfreien organischen Medium zu einer entsprechenden Verbindung der Formel (XIIc)
(EhR14O-CH=CH-CH=N-(R12b)R,3 Xa~ (XIIc)
worin R12b, R13, R14 und Xa wie oben definiert sind, umgesetzt wird, und
(c) die jeweilige Verbindung der Formel (XIIc) durch Hydrolyse in die entsprechende Verbindung der Formel (VIIc) in Form der freien Base oder eines Saureadditionssalzes hydrolysiert wird, und, falls es sich um ein Saureadditionssalz handelt, dieses Saureadditionssalz mit einer Base neutralisiert wird,
- daß gemäß Verfahren B
(d) die erhaltene Verbindung der Formel (VIIc) mit einer Verbindung der Formel (XV) oder mit einer Verbindung, die ausgewählt ist aus Oxalylchlorid oder Oxalylbromid, Phosgen oder Carbonylbromid, Phosphortrichlorid oder Phosphortribromid, Phosphorpentachlond oder Phosphorpentabromid und einem Alkylsulfonylchlorid oder Arylsulfonylchlorid oder einem Alkylsulfonylbromid oder Arylsulfonylbromid, wie p-Toluolsulfonylchlorid oder p-Toluolsulfonylbromid oder Methansulfonylchlorid oder Methansulfonylbromid, zur entsprechenden Verbindung der Formel (XVI) und dem entsprechenden Anion, wie dem Anion "PO2(Xb)2, umgesetzt wird,
(e) eine Verbindung derFormel (XVI) mit 3-(4'-Fluorphenyl)-1-(1'-methylethyl)-1 H-indol (einer Verbindung der Formel (XVII), worin R5 und R6 jeweils Wasserstoff sind, R7 für 1-Methylethyl steht und R8 p-Fluorphenyl ist) zur entsprechenden Verbindung der Formel (XVIIIa)
(XVIlIa)
und dem entsprechenden Anion, wie dem Anion ~PO2(Xb)2, umgesetzt wird, worin R12b, R13 und Xa wie oben definiert sind,
(f) eine Verbindung der Formel (XVIIIa) durch Hydrolyse zur Verbindung (E)-3-[3'-(4"-Fluorphenyl)-1'-CI"-methylethyl)-1 H-indol-2'-yl]-prop-2-enal (nämlich der Verbindung derFormel (Va), worin R5 und R6 jeweils Wasserstoff sind, R7 für 1-Methylethyl steht und R8 p-Fluorphenyl ist) umgesetzt wird,
(g) eine Verbindung der Formel (Va) mit dem Dianion eines Acetoessigsäureesters der Formel CH3COCH2COOR1, worin R1 wie oben definiert ist, zur entsprechenden Verbindung der Formel (Il a)
(Ua)
CH-CH2-C-CH2-CCX) R.
I Il
OH O
worin R1 wie oben definiert ist, in razemischer oder optisch reiner Form umgesetzt wird, - daß nach dem stereoselektiven Reduktionsverfahren:
(h) die razemische oder optisch reine Verbindung derFormel (Ma) einer stereoselektiven Reduktion unterzogen wird, indem in einer ersten Stufe (= Stufe (a) gemäß obigem Abschnitt 5.) eine Verbindung der Formel (III) mit Natriumborhydrid (NaBH4) in einem Reaktionsmedium aus einem Alkohol und aus Tetrahydrofuran vermischt wird; in einer zweiten Stufe (= Stufe (b) gemäß obigem Abschnitt 5.) eine Verbindung der Formel (Il a) in razemischer oder optisch reiner Form mit dem erhaltenen Gemisch unter Bedingungen behandelt wird, welche ein Gemisch ergeben, das eine cyclische Boronatverbindung derFormel (IVa) und/oder einen Borkomplex der Formel (IVb) enthält, worin R für [3-(4'-Fluorphenyl)-1-(1'-methylethyl)-1H-indol]-2-yl steht, X für(E)-CH=CH-stehtund R1 sowie R3 wie oben definiert sind, und
in einer dritten Stufe (= Stufe (c) gemäß obigem Abschnitt 5.) das in der zweiten Stufe erhaltene Produkt durch Spaltung in die Verbindung der Formel (I a) in Form eines Esters und in razemischer oder optisch reiner Form überführt wird, und (i) gewünschtenfalls die Verbindung derFormel (la) in Form eines Esters unter Anwendung herkömmlicher Methoden zu
einer freien Säure, einem Salz, einem weiteren Ester oder dem δ-Lacton, nämlich einem inneren Ester, umgewandelt wird. Die Verbindung der Formel (I a) kann in Form einer freien Säure, eines Salzes, eines Esters oder eines δ-Lactons, nämlich eines inneren Esters, vorliegen. Sie liegt vorzugsweise in Form der freien Säure oder eines Salzes vor, vorzugsweise eines Alkalisalzes und insbesondere eines Natriumsalzes. Vorzugsweise handelt es sich bei dieser Verbindung um ein razemisches oder wahlweise optisch reines 3R,5S-Enantiomeres, und insbesondere um eine razemische Form. Die Verbindung der Formel (la) hat die erythro-Form.
Ausführungsbeispiele
Die Erfindung wird anhand der folgenden Beispiele weiter erläutert. Alle Temperaturen sind darin in Grad Celsius angegeben. Die optische Reinheit ist in % ausgedrückt, so daß beispielsweise die Angabe 99,9% reines erythro-lsomeres bedeutet, daß in der erhaltenen Verbindung die threo-Form höchsten in einem Anteil von 0,1 % vorhanden ist.
Beispiel 1 (±J-erythro-(E}-7-[3'-(4"-Fluorphenyl)-1'-(1"-methYlthyl)indol-2'-yl]-3,5-dihydroxYhept-6-encarbonsäure-t-butylester (Formel (I): R = 3-(4'-Fluorphenyl)-1-(1 '-methylethyl)indol-2-yl; X = (E)-CH=CH-; R1 =t-Butyl; in razemischer Form)
(a) Man gibt 47,67g (1,26 MoI) Natriumborhydridzu einem Losungsmittel aus 1,321 trockenem Tetrahydrofuran (THF) und 356 ml Methanol bei etwa —770C unter einer Stickstoffatmosphare Die erhaltene Losung wird wahrend einer Zeitdauer von 15 Minuten mit 102 ml einer 50%igen (4,09 molar) Losung von Diethylmethoxyboran in THF versetzt, und das gebildete Gemisch wird weitere 10 Minuten gerührt
(b) Man gibt 300,5g (0,464 Mol) (±)-(E)-7-[3'-(4"-Fluorphenyl)-1'-(1"-methylethyl)mdol-2'-yl]-5-hydroxy-3-oxohept-6-encarbonsaure-t-butylester mit einer Reinheit von 71,88% in 104 ml THF und 26 ml Methanol bei einer Temperatur von etwa —74°C bis —77 °C tropfenweise wahrend einer Zeitdauer von 1,5 Stunden zu dem gemäß obiger Stufe (a) gebildeten Gemisch und rührt das erhaltene Gemisch weitere 30 Minuten Hierauf wird die Reaktion durch Zusatz von 720 ml einer gesattigten Natriumbicarbonatlosung und von 1,751 Heptan abgebrochen Sodann gibt man 500ml Ethylacetat zu und verdünnt das erhaltene Gemisch unter Ruhren wahrend 15 Minuten mit 3,51 Wasser, wobei die Temperatur des Gemisches auf etwa 100C gehalten wird Die obere organische Schicht wird abgetrennt und mehrmals mit insgesamt 2,41 einer gesattigten Natriumchloridlosung vom pH 7,5 gewaschen, worauf die organische Schicht unter einem Vakuum von 27 bis 40 mbar bei einer maximalen Außentemperatur von etwa 45°C eingeengt wird Der erhaltene organische Ruckstand wird mit 375 ml Toluol versetzt, und das Losungsmittel wird unter einem Vakuum von 27 bis 40 mbar bei einer maximalen Außentemperatur von etwa 45°Cabdestilliert
(c) Das erhaltene dicke Ol (welches hauptsächlich aus einem cyclischen Boronat besteht) wird mit 3,731 Ethylacetat versetzt Die Ethylacetatlosung wird dann mit 500ml einer 30%igen Wasserstoffperoxidlosung (4,41 Mol) versetzt, wobei die Außentemperatur auf 250C bis 300C gehalten wird (die Zugabe verlauft anfangs exotherm), und das Reaktionsgemisch wird etwa
2 Stunden bei 200C bis 25°C solange gerührt, bis sich im Dunnschichtchromatogramm kein Boronat mehr feststellen laßt Die obere organische Schicht wird zweimal mit insgesamt 2,221 einer gesattigten Natriumchloridlosung vom pH 7,5 gewaschen Die obere organische Schicht wird dann abgetrennt, dreimal mit insgesamt 2,611 einer 10%igen Natriumsulfitlosung gewaschen (bis die organische Losung peroxidfrei ist), wobei eine Innentemperatur von 25°C aufrechterhalten wird Die obere organische Schicht wird dann zweimal mit insgesamt 1,721 einer gesattigten Natriumchloridlosung vom pH 7,5 gewaschen, worauf das Losungsmittel durch Destillation unter einem Vakuum von 27 bis 40mbar und bei einer maximalen Außentemperatur von etwa 45°C entfernt wird Der Ruckstand wird in 1,171 ruckfließendem Ethylacetat gelost, das Gemisch wird in heißem Zustand filtriert, und das Filtrat wird 18 Stunden bei 200C bis 25°C gerührt Die Feststoffe werden durch Filtration gesammelt, unter verringertem Druck (etwa 27 bis 40 mbar) bei 25°C getrocknet, mit 550ml eines 1 4-Gemisches aus Ethylacetat und Heptan gewaschen, in 880 ml Ethylacetat gelost und 18 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt Die Feststoffe werden durch Filtration gesammelt und mit 480ml eines 1 2-Gemisches aus Ethylacetat und Heptan gewaschen Die Feststoffe werden unter verringertem Druck getrocknet, wodurch man 114,5g eines Produkts mit einem Schmelzpunkt von 135°Cbis 137°C erhalt Aus den Mutterlaugen gelangt man zu einer zweiten Ernte, so daß sich eine Gesamtausbeute von 149,5g ergibt Das Produkt hat eine chemische Reinheit von 99,44% und besteht zu 99,67% aus reinem erythro-lsomeren Es kann in zwei optisch aktive Enantiomere aufgetrennt werden, namhch in die Enantiomeren 3R,5S und 3S,5R, wovon das erstere bevorzugt ist Wahlweise und vorzugsweise kann bei der Stufe (a) auch nur eine Hälfte der angegebenen Menge an Natriumborhydrid angewandt werden
Wahlweise kann bei der Stufe (c) auch eine wäßrige Natriumperboratlosung anstelle der30%igen Wasserstoffperoxidlosung verwendet werden
Salzbildung (Stufe 1) der speziellen Ausfuhrungsform)
Man versetzt 42,5g des wie oben beschriebenen erhaltenen Esters in 275 ml THF wahrend 5 Minuten mit 90ml normalem Natriumhydroxid, wahrend die Temperatur auf unter 100C gehalten wird Die Losung wird 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt, und mit 275 ml Methanol versetzt, worauf man das Gemisch bei 33 mbar und 450C einengt, dann mit 300 ml deionisiertem Wasser versetzt und anschließend durch weitere Destillation auf ein Volumen von 140ml bringt, worauf man erneut 380 ml deionisiertes Wasser zugibt und die Losung dann dreimal mit insgesamt 640 ml t-Butylmethylether wascht Die wäßrige Schicht wird bei 33 mbar und 450C auf ein Volumen von etwa 300 ml eingeengt und mit 220 ml deionisiertem Wasser versetzt, und die klare wäßrige Losung wird wahrend 3 Tagen lyophilisiert, wodurch man das Natriumsalz der Titelverbindung erhalt (35,9g, Ausbeute = 91 %, chemische Reinheit = 98,9%, Reinheit des erythro-lsomeren = 99,9%, Borkonzentration = unterhalb der Detektionsgrenze)
Andere Vorschrift fur die Salzbildung
Man versetzt 35,0g des wie oben beschrieben erhaltenen Esters in 175 ml Ethanol wahrend 5 Minuten unter Ruhren mit 74ml einer 1 normalen Natriumhydroxidlosung, wahrend die Temperatur auf unter 12°C gehalten wird Die Losung wird 1 Stunde gerührt, und das Gemisch wird dann bei 33 mbar und 450C eingeengt, worauf das Ganze mit 250ml deionisiertem Wasser versetzt und die Destillation bis auf ein Volumen von 115ml weitergeführt wird, worauf man 315 ml deionisiertes Wasser zugibt und die Losung dreimal mit insgesamt 525 ml t-Butylmethylether wascht Die wäßrige Schicht wird bei 33 mbar und 45°C auf ein Volumen von etwa 245 ml eingeengt und mit 185 ml deionisiertem Wasser versetzt, worauf die klare wäßrige Losung wahrend
3 Tagen lyophilisiert wird, wodurch sich die Titelverbindung ergibt (29,75g, Farbe = rein weiß, Ausbeute = 91%, Schmelzpunkt = 204°C bis 2070C unter Zersetzung, chemische Reinheit = 100%, erythro-lsomeres = 99,61 % rein, Borkonzentration = 3,96 ppm)
Das in Stufe b) verwendete Ausgangsmaterial erhalt man ζ Β wie folgt
3-(N-Methyl-N-phenylamino)acrolein
(= (E)-3-(N-Methyl-N-phenylamino)prop-2-enal) (Formel (VII) R12 = Phenyl, R,3 = Methyl
Stufe (i)
Ein 12-l-Vierhalskolben, der mit einem Rührer, einem mit Kochsalzlösung gefüllten Kühler, einem Thermometer, einem mit Natron gefüllten Wäscher, einem Tropftrichter und einem Kühlbad versehen ist, wird unter Stickstoff als Schutzgas mit 3,Ol Methylenchlorid und 1,02kg (7,4 Mol) N-Methylformanilid versetzt. Die Lösung wird auf 15°C gekühlt und während einer Zeitdauer von 1,5 Stunden derart mit 1,0 kg (8,67 Mol) Oxalylchlorid versetzt, daß nur wenig oder überhaupt kein Lösungsmittel und/oder Reagenz in den Boden des mit Kochsalzlösung gefüllten Kühlers mitgerissen wird, wobei die Temperatur unter schwachem Rückflußsieden auf 15°Cbis 170C gehalten wird. Das Reaktionsgemisch wird während einer Zeitdauer von 1 Stunde langsam auf 43°C erwärmt und 1 Stunde auf 43°C bis 45°C unter Rückflußsieden gehalten, wodurch sich eine klare gelbe Lösung ergibt, die dann auf 15°C abgekühlt wird.
Stufe (ii)
Während einer Zeitdauer von 40 bis 60 Minuten gibt man 648 g (8,99 Mol) Ethylvinylether zu, wobei die Temperatur auf maximal 28°C bis 29°C gehalten wird, da die Reaktion sehr exotherm ist. Die erhaltene braunrote Lösung wird 30 Minuten auf 380C bis 39°C erwärmt, wodurch es zu einem Rückflußsieden kommt, und die Lösung wird dann auf 15°C abgekühlt.
Stufe (iii)
Eine Lösung von 960 g (9,05 Mol) wasserfreiem Natriumcarbonat in 4,51 Wasser und während einer Zeitdauer von 45 bis 60 Minuten zugesetzt, wobei die Temperatur auf 22°C bis 30°C gehalten wird, da diese Zugabe sehr exotherm ist. Das Gemisch wird 15 Minuten bei 22 °C bis 250C gerührt, worauf man es zur Auftrennung in zwei Schichten 15 Minuten stehenläßt. Die organische Schicht wird abgetrennt, und die wäßrige Schicht wird mit 1,251 Methylenchlorid extrahiert. Der Methylenchloridextrakt wird mit der vorherigen organischen Schicht vereinigt, und die vereinigte Lösung wird mit 11 Wasser extrahiert. Der wäßrige Extrakt wird mit 250 ml Methylenchlorid rückextrahiert, und der erhaltene Methylenchloridextrakt wird mit der vorherigen organischen Schicht vereinigt. Durch Vakuumdestillation bei 27 bis 53 mbar und 600C wird möglichst viel Methylenchlorid gewonnen, und das zurückbleibende Öl wird 4 Stunden unter Vakuum bei 27 bis 40 mbar und 6O0C bis 65°C erhitzt, wodurch man als Produkt ein Öl mit einer Reinheit von 83,5% erhält (1,295 kg, Ausbeute = 90,7 %, Siedepunkt des reinen Produkts = 244 0C unter Zersetzung, Schmelzpunkt des reinen Produkts nach Umkristallisation aus einem 1:1 -Gemisch von Isopropanol und Hexan = 46°C bis47°C).
Zweite Vorschrift Stufe (i)
Ein 5-l-Vierhalskolben, der mit einem Rührer, einem mit Kochsalzlösung gefüllten Kühler, einem Thermometer, einem mit Natron gefüllten Wäscher, einem Tropftrichter und einem Kühlbad versehen ist, wird unter Stickstoff als Schutzgas mit 350 ml Acetonitril und 425g (3,8 Mol) N-Methylformanilid versetzt. Die Lösung wird auf -15°C gekühlt und derart während einer Zeitdauer von 1,5 Stunden mit 440g (3,46 Mol) Oxalylchlorid versetzt, daß nur wenig oder überhaupt kein Lösungsmittel und/ oder Reagenz in den Boden des mit Kochsalzlösung gefüllten und auf —25°C bis -200C gehaltenen Kühlers mitgerissen wird, während eine Temperatur von—15°C bis— 100C unter schwachem Rückflußsieden auf rechterhalten wird. Das Reaktionsgemisch wird während einer Zeitdauer von 30 Minuten langsam auf 150C erwärmt und dann 15 Minuten bei 15°C bis 18°C gerührt.
Stufe (ii)
Man gibt 339,5 g (3,39 Mol) n-Butylvinylether während einer Zeitdauer von 45 Minuten langsam zu, wobei eine maximale Temperatur von 28°C bis 3O0C aufrechterhalten wird, da die Reaktion sehr exotherm verläuft. Das Reaktionsgemisch wird 30 Minuten bei 300C bis 35°C gerührt, wodurch sich eine rotbraune Lösung ergibt, die dann auf 00C abgekühlt wird.
Stufe (iii)
Eine Lösung von 395 g (3,73 Mol) wasserfreiem Natriumcarbonat in 1,751 Wasser wird während einer Zeitdauer von 40 bis 60 Minuten zugesetzt, wobei eine Temperatur von 8°C bis 100C aufrechterhalten wird, da die Zugabe sehr exotherm ist. Hierauf gibt man 1,751 Toluol zu und rührt das Gemisch 15 Minuten bei 200C bis 22°C, worauf man es zur Auftrennung in zwei Schichten 15 Minuten stehenläßt. Die organische Schicht wird abgetrennt und zweimal mit jeweils 150 ml Wasser gewaschen. Durch Vakuumdestillation bei 27 bis 106mbar und 600C bis 9O0C wird möglichst viel Toluol gewonnen, und das verbleibende Öl wird 30 Minuten bei 27 bis 40 mbar und 89°C bis 900C erhitzt, wodurch man als Produkt ein Öl mit einer Reinheit von 86,6% erhält (492g, Ausbeute = 85,7%, Siedepunkt des reinen Produkts = 2440C unter Zersetzung, Schmelzpunkt des reinen Produkts nach Umkristallisation aus einem 1:1-Gemisch von Isopropanol und Hexan = 46°C bis47cC).
Wird das Reaktionsgemisch 30 Minuten bei 28°C bis 3O0C anstatt bei 300C bis 35°C gerührt, dann erhält man ein Produkt mit einer Reinheit von 92,3% in einer Ausbeute von 90,7%.
Dritte Vorschrift Stufe (i)
Ein wie bei der zweiten Vorschrift ausgerüsteter 2,5-l-Vierhalskolben wird unter einer Stickstoffatmosphäre mit 223,2 ml (1,81 Mol) N-Methylformanilid beschickt. Die Lösung wird auf 15°C gekühlt und während einer Zeitdauer von 20 Minuten unter Aufrechterhaltung der gleichen Temperatur mit 177,6ml (2,07 Mol) Oxalylchlorid versetzt. Es kommt zu einer spontanen Entwicklung von Gas und zur Bildung einer orangen homogenen Lösung.
Stufe (ii)
Während einer Zeitdauer von 45 Minuten gibt man 278,4ml (2,16 Mol) n-Butylvinylether zu, wobei eine Innentemperatur von 25°C bis 3O0C aufrechterhalten wird, da die Reaktion exotherm ist. Die orange Suspension wird 30 Minuten bei 40°C bis 450C gerührt und dann auf 0°C abgekühlt.
Stufe (iii)
Das Produkt der Stufe (ii) wird langsam während etwa 90 Minuten derart mit einer4-normalen Natriumhydroxidlösung versetzt, daß die Temperatur nicht auf über 5°C steigt. Das Gemisch wird auf Raumtemperatur erwärmt und weitere 60 Minuten gerührt. Die organische Schicht wird in einem 3-l-Scheidetrichter abgetrennt, und die wäßrige Schicht wird mit 100 ml n-Butanol extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten werden zweimal mit jeweils 200 ml Kochsalzlösung gewaschen, und das Lösungsmittel wird dann während 2 Stunden bei 80°C und 20 mbar destilliert, wodurch man ein dickes braunschwarzes Öl erhält (295g, Ausbeute = 92%, chemische Reinheit = über 98%, Siedepunkt des reinen Produkts = 244°C unter Zersetzung, Schmelzpunkt des reinen Produkts nach Umkristallisation aus einem 1:1-Gemisch von Isopropanol und Hexan = 46°C bis47°C).
Dritte Vorschrift Stufen (i) und (ii)
Ein 12-l-Vierhalskolben, der mit einem Rührer, einem mit Kochsalzlösung gefüllten Kühler, einem Thermometer, einem mit Natron gefüllten Wäscher, einem Tropftrichter und einem Kühlbad versehen ist, wird unter Stickstoff als Schutzgas mit 1,056 kg (8,15 Mol) Oxalylchlorid und 480 ml Acetonitril beschickt. Die Lösung wird auf-10°C gekühlt und während einer Zeitdauer von 2,5 Stunden derart mit einem Gemisch von 1,02 kg (7,395 Mol) N-Methylformanilid,816g (7,98 Mol)n-Butylvinyletherund360ml Acetonitril versetzt, daß nur wenig oder überhaupt kein Lösungsmittel und/oder Reagenz in den Boden des mit Kochsalzlösung gefüllten Kühlers (der auf —25°C bis -200C gehalten wird) eingeschleppt wird, während eine Temperatur von -100C bis -5°C unter schwachem Rückflußsieden aufrechterhalten wird. Das erhaltene homogene orange Reaktionsgemisch wird während einer Zeitdauer von 30 Minuten langsam auf 20°C erwärmt, worauf die Temperatur infolge einer schwachen exothermen Reaktion während einer Zeitdauer von 30 Minuten auf 28°C ansteigt. Das Reaktionsgemisch wird 1 Stunde bei 28°C bis 30°C gerührt, wodurch man ein braunes homogenes Gemisch erhält, das dann auf 00C abgekühlt wird.
Stufe (iii)
Während einer Zeitdauer von 45 bis 60 Minuten wird eine Lösung von 948g (8,94 Mol) wasserfreiem Natriumcarbonat in 4,2Ol Wasser zugesetzt, wobei eine Temperatur von 8°C bis 10°C aufrechterhalten wird, da die Zugabe am Anfang sehr exotherm ist. Man gibt 3,601 Toluol zu und rührt das Gemisch während 15 Minuten bei 200C bis 22"C, worauf man es zur Auftrennung in zwei Schichten 15 Minuten stehenläßt. Die organische Schicht wird abgetrennt und zweimal mit jeweils 360 ml Wasser gewaschen. Durch Vakuumdestillation bei 27 bis 106 mbar und 600C bis 900C wird möglichst viel Toluol gewonnen, und das zurückbleibende Öl wird während 30 Minuten bei 27 bis 40 mbar und 890C bis 900C erhitzt, wodurch man als Produkt ein Öl mit einer Reinheit von 89,1% erhält (1,16kg, Ausbeute = 86,6%, Siedepunkt des reinen Produkts = 244°C unter Zersetzung, Schmelzpunkt des reinen Produkts nach Umkristallisation aus einem 1:1-Gemisch von Isopropanol und Hexan = 46°C bis 47°C).
2) (E)-t3'-(4"-Fluorphenyl)-1'-(1"-methylethyl)-1H-indol-2'-yl]prop-2-enal Stufe (i)
Ein 5-l-Vierhalskolben, der mit einem Rührer, einem Kühler, einem Thermometer, einem Tropftrichter und einem Kühlbad ausgerüstet ist, wird unter trockenem Stickstoff als Schutzgas mit 100 ml trockenem Acetonitril und mit 174,4g (1,14 Mol) Phosphoroxychlorid versetzt, und das Gemisch wird auf —5°C gekühlt und dann über eine Zeitdauer von 45 Minuten mit einer Lösung von 184g (0,96 Mol) 3-(N-Methyl-N-phenylamino)acrolein mit einer Reinheit von 83,5% (Produkt der Beispiele 6 bis 8) in 156ml trockenem Acetonitril versetzt, wobei die Temperatur auf -5 bis +50C gehalten wird. Das Reaktionsgemisch wird 10 Minuten bei 0°C bis 5°C gerührt.
Stufe (ii)
Während einer Zeitdauer von 20 Minuten gibt man 115,2g (0,45 Mol)3-(4'-Fluorphenyl)-1-(1'-methylethyl)-1H-indol (eine Verbindung der Formel [XVIIJ) zu, wobei die Temperatur auf etwa 5°C gehalten wird. Das Reaktionsgemisch wird 9 Stunden bei 83°C unter Rückflußsieden gehalten und dann auf 100C abgekühlt.
Stufe (iii)
Während einer Zeitdauer von 30 Minuten wird langsam eine Lösung von 228g (5,8 Mol) Natriumhydroxid in 2,01 Wasser zugesetzt, wobei die Temperatur auf 25 bis 300C gehalten wird, da die Zugabe sehr exotherm ist. Man gibt 1,61 Toluol zu, rührt das Gemisch 30 Minuten bei 25°C und filtriert es dann durch einen Filterbauschen. Der Filterkuchen wird mit 100 ml Toluol gewaschen, und die Waschflüssigkeit wird mit dem vorherigen Filtrat vereinigt.
Die organische Schicht wird abgetrennt und zuerst mit einem Gemisch von 93,4g konzentrierter Chlorwasserstoffsäure und 21 Wasser und dann mit 400ml einer gesättigten Natriumchloridlösung versetzt. Das Gemisch wird 30 Minuten bei 25°C gerührt, worauf die erhaltene Aufschlämmung durch einen Filterbauschen filtriert wird. Das teerartige Material wird mit 100 ml Toluol gewaschen, und die Waschflüssigkeit wird mit dem Filtrat vereinigt. Die organische Schicht wird abgetrennt, zweimal mit jeweils 21 deionisiertem Wasser gewaschen und durch einen Filterbauschen filtriert. Durch Vakuumdestillation bei 40 bis 67 mbar und einer Außentemperatur von 60 bis 650C wird möglichst viel Toluol gewonnen, wodurch sich ein dickes rührbares Öl ergibt. Das Öl wird mit 100 ml 95%igem Ethanol versetzt, worauf möglichst viel Ethanol durch Vakuumdestillation bei 40 bis 106mbar und 60 bis 65°C gewonnen wird, und diese Maßnahme wird zweimal wiederholt. Das nach Zusatz von 180 ml 95%igem Ethanol erhaltene Gemisch wird 15 Minuten bei 78°C auf Rückflußtemperatur gehalten und dann während einer Zeitdauer von 2 Stunden langsam auf 20°C abgekühlt, wobei bei etwa 55°C eine Kristallisation einsetzt. Die Aufschlämmung wird langsam während einer Zeitdauer von 30 Minuten auf 00C bis 5°C abgekühlt, dann 1 Stunde auf 00C bis 20C gehalten und schließlich filtriert. Der Filterkuchen wird dreimal mit jeweils 50 ml kaltem (00C bis 5°C) 95%igem Ethanol gewaschen und 16 Stunden unter Vakuum bei 60 bis 65°C bis zur Gewichtskonstanz getrocknet, wodurch man ein Produkt mit einer Reinheit von 98,7 % erhält (101g, Ausbeute = 71,3%, Schmelzpunkt = 127 bis 1280C)
Bei einer Variante wird Isopropanol anstelle von 95%igem Ethanol verwendet.
Zweite Vorschrift Stufe (i)
Ein 5-l-Vierhalskolben, der mit einem Rührer, Kühler, Thermometer, Tropftrichter und Kühlbad ausgerüstet ist, wird unter trockenem Stickstoff als Schutzgas mit 263 ml trockenem Acetonitril und 454 g (2,96 Mol) Phosphoroxychlorid versetzt, worauf das Reaktionsgemisch auf 5°C gekühlt und während einer Zeitdauer von 45 Minuten mit einer Lösung von 471,6g (2,49 Mol) 3-(N-Methyl-N-phenylamino)acrolein mit einer Reinheit von 85,5% in 406ml trockenem Acetonitril versetzt wird, während man die Temperatur auf 5 bis 7°C hält. Das Reaktionsgemisch wird 10 Minuten bei 5 bis 7°C gerührt.
Stufe (ii)
Während einer Zeitdauer von 10 Minuten gibt man 300 g (1,18 Mol) 3-(4'-Fluorphenyl)-1-(1'-methylethyl)-1H-indol (Verbindung der Formel [XVII]) zu, wobei die Temperatur auf etwa 7°C gehalten wird. Das Reaktionsgemisch wird 3 Stunden bei 83°C unter Rückflußtemperatur gehalten und dann auf 22°C abgekühlt.
Stufe (iii)
Während einer Zeitdauer von 15 Minuten gibt man langsam 2,71 Wasser zu, wobei die Temperatur auf 22 bis 35°C gehalten wird, da die Zugabe exotherm ist. Das Reaktionsgemisch wird 30 Minuten bei 35 bis 50°C gerührt, dann 1,5 Stunden auf 50 bis 550C erhitzt (zur vollständigen Hydrolyse kann ein längeres Erhitzen notwendig sein), anschließend auf 22°C abgekühlt, 15 Minuten auf 22°C gehalten und schließlich filtriert. Der Filterkuchen wird dreimal mit jeweils 600ml Wasser gewaschen und dann unter Absaugen bei Aspiratordruck während 6 bis 16 Stunden getrocknet (wobei aus der vereinigten wäßrigen Schichten und den Waschflüssigkeiten N-Methylanilin gewonnen werden kann). Der feuchte Filterkuchen wird in den ursprünglichen 5-l-Vierhalskolben übertragen, mit 2,51 Toluol und 180g Cellulosepulver mit einer Korngröße von 20pm versetzt, worauf das Gemisch 1,5 Stunden auf 50 bis 550C erhitzt, auf 220C abgekühlt, 15 Minuten auf 22°C gehalten und gegebenenfalls durch einen Bausch aus 91 g Siliciumdioxidgel mit einer Korngröße von 0,06 bis 0,20mm, der mit einem Filtertuch überdeckt ist, filtriert wird. Die Cellulose und das Siliciumdioxidgel werden dreimal mit jeweils 200ml Toluol gewaschen. Das Toluolfiltrat und die Waschflüssigkeiten werden vereinigt, und aus der vereinigten Lösung wird durch Vakuumdestillation bei 40 bis 67 mbar und 50 bis 650C (außen) möglichst viel Toluol gewonnen. Das verbleibende dicke Öl wird mit 280ml 95%igem Ethanol versetzt, das Ethanol wird bei 27 bis 40mbar und 60 bis 65°C abdestilliert, worauf 280ml 95%iges Ethanol zugegeben werden und durch Vakuumdestillation bei 40 bis 106mbar und 60 bis 65°C möglichst viel Ethanol abdestilliert wird. Man gibt 700 ml 95%iges Ethanol zu und erhitzt das Gemisch 15 Minuten unter Rückflußsieden auf 78°C, worauf das Ganze während einer Zeitdauer von 1 Stunde langsam auf 200C abgekühlt wird, wobei bei etwa 55°C die Kristallisation einsetzt. Die erhaltene Aufschlämmung wird während einer Zeitdauer von 30 Minuten auf 00C bis 5°C abgekühlt und 30 Minuten auf 0°C bis 2°C gehalten, worauf die Feststoffe durch Filtration gesammelt, dreimal mit jeweils 120 ml kaltem (00C bis 5°C) 95%igem Ethanol gewaschen und während 16 Stunden unter Vakuum bei 60 bis65°C bis zur Gewichtskonstanz getrocknet werden, wodurch man das gewünschte Produkt mit einer Reinheit von 99,4% erhält (276,6g, Ausbeute = 75,5%, Schmelzpunkt = 129 bis 130°C). Bei einer Variante des obigen Verfahrens wird Isopropanol anstelle von 95%igem Ethanol angewandt.
Vorzugsweise wird der Bauschen an Siliciumdioxidgel weggelassen, so daß die pulverförmige Cellulose enthaltende Flüssigkeit einer einfachen Filtration unterzogen wird, wobei der dabei erhaltene Rückstand dreimal mit jeweils 200 ml Toluol gewaschen wird.
Dritte Vorschrift Stufe (i)
Ein 1,5-l-Kolben, der wie im Beispiel 10, Stufe (i), beschrieben ausgerüstet ist, wird unter trockenem Stickstoff als Schutzgas mit 170ml trockenem Acetonitril und 105,3g S-dM-Methyl-N-phenylaminolacroleinhydrochloridsalz bei Raumtemperatur versetzt. Das Reaktionsgemisch wird während 5 Minuten mit 96,6g Phosphoroxychlorid versetzt. Es entsteht eine dunkle Lösung.
Stufe (ii)
Man gibt 90g 3-(4'-Fluorphenyl)-1 -(1 '-methylethyl)-1 H-indol (Verbindung der Formel [XVII]) bei 300C zu. Das Gemisch wird 4,5 Stunden bei 75 bis 83°C auf Rückflußtemperatur gehalten und dann auf 22"C abgekühlt.
Stufe (iii)
Man gibt zuerst 250 ml Wasser bei 5°C und dann 500ml Wasser bei Raumtemperatur während 15 Minuten zu. Das Gemisch wird 30 Minuten bei 35 bis50°C gerührt und dann 1,5 Stunden auf 50 bis 55°C erhitzt. Hierdurch ergibt sich eine dunkle Aufschlämmung. Das Gemisch wird auf 300C gekühlt und 15 Minuten auf 300C gehalten, worauf die braune Aufschlämmung filtriert wird. Der Filterkuchen wird dreimal mit insgesamt 540ml Wasser gewaschen. Der Filterkuchen wird durch Absaugen unter Vakuum während etwa 4 Stunden getrocknet. Die Feststoffe werden in den ursprünglichen 1,5-l-Kolben übertragen und mit 750 ml Toluol sowie mit 54g pulverförmiger Cellulose mit einer Korngröße von 20μηι versetzt, worauf das Ganze in der zweiten Vorschrift, Stufe (iii), beschrieben aufgearbeitet wird, wodurch sich das gewünschte Produkt ergibt (89g, Ausbeute = 81 %, Schmelzpunkt = 123 bis 1290C).
3) (±)-(E)-7-[3'-(4"-Fluorphenyl)-1'-(1"-methylethvl)indol-2'-yl]-5-hydroxy-3-oxohept-6-encarbonsäure-t-butylester Unter einer Stickstoffatmosphäre wird ein Reaktionsgefäß mit 0,51 Tetrahydrofuran beschickt (gemäß 2), Stufe iii), und die Lösung wird unter Kühlung auf-100C vorsichtig mit 60g Natriumhydrid (in Form einer 60%igen Dispersion in Mineralöl versetzt.
Hierauf werden während einer Zeitdauer von 45 Minuten vorsichtig 237,3g t-Butylacetoacetat in 250 ml THF zugegeben, wobei die Temperatur auf unter 2°C gehalten wird. Die erhaltene Lösung wird dann 1 Stunde bei -10 bis 200C gerührt.
Das Reaktionsgemisch wird auf —100C gekühlt und derart mit 938ml einer 1,6molaren Lösung von n-Butyllithium in Hexan versetzt, daß die Temperatur nicht auf über 0°C ansteigt (während etwa 60 Minuten). Das Gemisch wird 10 Minuten bei dieser Temperatur gerührt, worauf es auf -10°C abgekühlt und derart mit einer Lösung von 230g des Produkts der obigen Stufe iii)
gemäß 2) in 650 ml THF versetzt wird, daß die Temperatur nicht auf über 00C steigt (wahrend etwa 70 Minuten) Das Reaktionsgemisch wird 15 Minuten bei 00C gerührt und dann unter kraftigem Ruhren wahrend 5 bis 10 Minuten mein Gemisch von 248 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsaure und 2,5 kg Eis gegossen Das Gemisch wird weitere 15 Minuten kraftig gerührt, worauf die organische Schicht abgetrennt, zweimal mit jeweils 500 ml gesättigter Natriumchloridlosung gewaschen und unter verringertem Druck (etwa 33mbar) eingeengt wird Der Ruckstand wird mit 200 ml Toluol versetzt, und die Toluollosung wird erneut eingeengt Das erhaltene rohe (±)-(E)-7-[3'-(4"-Fluorphenyl)-1'-(1"-methylethyl)mdol-2'-yl]-5-hydroxy-S-oxohept-e-encarbonsaure-t-butylester (Verbindung der Formel [Ha], worin R1 furt-Butyl steht, in razemischer Form) (503,6g, Reinheit = 70,04%) wird ohne weitere Reinigung bei der nächsten Stufe verwendet
Beispiel 2 (±)-erythro-(E)-7-t3'-(4"-Fluorphenyl)-1'-(1"-methylethyl)-indol-2'-yl]-3,5-dihydroxyhept-6-encarbonsaure-methylester (Formel [I] R, X = wie im Beispiel 1, R1 = Methyl, in razemischer Form)
(a) Natriumborhydrid wird analog zu Beispiel 1, Stufe (a), behandelt, jedoch unter Verwendung von 15%igem Diethylmethoxyboran in THF
(b) Man behandelt 118,5g (0,28 Mol) (±)-(E)-7-[3'-(4"-Fluorphenyl)-1'-(1 '-methylethyl)indol-2' yl]-5 hydroxy-3-oxohept-6-encarbonsaure-methylester analog zu Beispiel 1, Stufe (b), wobei jedoch mit 1,421 Wasser und 1,1851 Heptan verdünnt wird und nicht mit 3,5I Wasser allein
(c) Der organische Ruckstand (welcher hauptsachlich aus cyclischem Boronat besteht) wird mit 2,375I Ethylacetat versetzt, und das Gemisch wird mit 264ml einer 30%igen Wasserstoffperoxidlosung (2,328 Mol) behandelt und wie im Beispiel 1, Stufe (c), beschrieben aufgearbeitet Der Ruckstand wird dann in 130ml Isopropanol gelost Das Gemisch wird auf Ruckflußtemperatur erhitzt Das Gemisch wird in heißem Zustand mit 14g Borsaure versetzt und weitere 15 Minuten auf Ruckflußtemperatur gehalten Das Gemisch wird filtriert, und das Filtrat wird 18 Stunden bei 2O0C bis 25°C gerührt Die Feststoffe werden durch Filtration gesammelt, mit 100ml Isopropanol gewaschen und unter verringertem Druck getrocknet, wodurch man 110g (Ausbeute = 80%) eines Produkts erhalt Nach Losen in Methanol und Umkristallisation ergibt sich ein Produkt mit einem Schmelzpunkt von 124bis126°C Bei diesem Produkt handelt es sich um das gewünschte erythro-Razemat mit einer Reinheit von 99,07 %, das sich in zwei optische Enantiomere auftrennen laßt, nämlich in die Enantiomeren 3 R, 5 S und 3 S, 5 R, wovon ersteres bevorzugt ist
Beispiel 3
(+(-erythro-fEJ-S.S-Dihydroxy-y-ti'^'-fluorphenylJ-A'-ti'-methylethyO^'-phenyl-IH-imidazol-B'-yU-hept-e-encarbonsäure-tbutyl ester
Formel (I) R = 1-(4'-Fluorphenyl)-4-(1'-methylethyl)-2-phenyl-1H-imidazol-5-yl, X = (Ey-CH=CH-, R1 = t-Butyl, in Form des (3R, 5S)-Enantiomeren)
(a) Man gibt 10,27g (0,27 Mol) Natriumborhydrid zu einem Losungsmittel von 1,671 trockenem THF und 513ml Methanol unter einer Stickstoffatmosphare bei etwa -76°C Die erhaltene Losung wird wahrend einer Zeitdauer von 30 Minuten mit 387 ml einer 15%igen Losung von Diethylmethoxyboran in THF versetzt, wobei die Innentemperatur auf unter -77,5°C gehalten wird, und das gebildete Gemisch wird weitere 5 Minuten gerührt
(b) Man gibt 110g (0,223 Mol) (5S)-(E)-7-[1'-(4"-Fluorphenyl)-4'-(1"-methylethyl)-2'-phenyl-1H imidazol-5'-yl]-5-hydroxy-3-oxohept-6-encarbonsaure-t-butylester in 304 ml THF und 76ml Methanol bei einer Temperatur von etwa -740C bis -770C tropfenweise wahrend einer Zeitdauer von 2 Stunden zu dem gemäß obiger Stufe (a) gebildeten Gemisch Die erhaltene gelbe Losung wird 6 Stunden bei —76,5°C gerührt Hierauf wird die Reaktion durch Zusatz von 425ml gesättigtem Ammoniumchlond abgebrochen,wobei die Temperatur auf etwa-65°C gehalten wird Man gibt 950 ml Ethylacetat, 950 ml Hexan und 1,131 Wasser zu, halt die Temperatur des Gemisches auf etwa 5°C und rührt das Gemisch 15 Minuten, wobei die erhaltene Temperatur des Gemisches etwa 5°C betragt Die obere organische Schicht wird abgetrennt und der Reihe nach mit insgesamt 1,41 einer gesattigten Natriumchloridlosung (pH = 7,5) gewaschen, und das Losungsmittel wird dann unter einem Vakuum von 27 bis 40mbar bei einer maximalen Außentemperatur von etwa 45°C abdestilliert
(c) Man gibt 3,251 Ethylacetat zum erhaltenen Ol (bei dem es sich hauptsächlich um cyclisches Boronat handelt) Hierauf gibt man 340 ml einer 30%igen Wasserstoffperoxidlosung (3 Mol) derart langsam zu, daß eine Innentemperatur von 200C bis 25°C aufrechterhalten bleibt, und das Reaktionsgemisch wird dann solange bei 200C bis 25°C etwa 3 Stunden gerührt, bis sich im Dunnschichtchromatogramm kein Boronat mehr feststellen laßt Die obere organische Schicht wird zweimal mit insgesamt 1,61 einer gesattigten Natriumchloridlosung vom pH 7,5 gewaschen Die obere organische Schicht wird hierauf abgetrennt und dann dreimal (jeweils 10 Minuten) mit insgesamt 1,51 einer 10%igen Natriumsulfitlosung gewaschen (bis die organische Schicht peroxidfrei ist), wobei eine Innentemperatur von 25°C aufrechterhalten wird Die obere organische Schicht wird mit 600 ml einer gesattigten Natriumchloridlosung vom pH7,5 gewaschen Das Losungsmittel wird, durch Destillation unter Vakuum bei 27 bis 40 m bar und einer maximalen Außentemperatur von etwa 450C entfernt, wodurch man 106 g eines rohen Materials erhalt Durch saulenchromatographische Reinigung von 0,68g dieses rohen Dihydroxyesters unter Verwendung eines 1 2-Gemisches von Ethylacetat und Hexan als Eluiermittel erhalt man 490 mg eines Produkts mit einem Schmelzpunkt von 143 bis 154°C, bei dem es sich aufgrund einer NMR-Analyse um ein das erythro-lsomere in einer Reinheit von 98,78 % enthaltendes Produkt handelt (es ist kein threo-lsomeres vorhanden) Dieses Produkt hat einen [a]g°-Wert von +6,490C (c = 0,77, CH2CI2)
Beispiel 4
(3R, öSl-erythro-Dihydroxy-e-trityloxyhexancarbonsäure-t-butylester
(Formel [Iu] u = Trityl, Ru = t-Butyl, in Form des (-)-Enantiomeren)
(a) Man gibt 5,61g (148,4mMol) Natriumborhydrid unter einer Stickstoffatmosphare bei etwa -760C zu einem Losungsmittel von 990 ml trockenem THF und 280 ml Methanol Die Temperatur erhöht sich auf etwa -74°C Die erhaltene Losung wird wahrend einer Zeitdauer von 20 Minuten tropfenweise mit einer 15%igen Losung von Diethylmethoxyboran in THF versetzt, und das gebildete Gemisch wird weitere 10 Minuten bei -77°C bis -76°C gerührt
(b) Mangibt56g(0,122mMol)(S)-5-Hydroxy-6-trityloxy-3-oxohexancarbonsäure-t-butylesterin165mlTHFund41 ml Methanol bei einer Temperatur von etwa —770C bis -750C während einer Zeitdauer von 40 Minuten tropfenweise zu dem gemäß obiger Stufe (a) gebildeten Gemisch und rührt das erhaltene Gemisch dann weitere 2 Stunden bei —77°C bis —75°C. Hierauf wird die Reaktion durch Zugabe von 156ml einer gesättigten Ammoniumchloridlösung abgebrochen. Sodann gibt man 500ml Ethylacetat, 500 ml Heptan und 600 ml Wasser zu. Die obere organische Schicht wird abgetrennt und der Reihenach mit insgesamt 600 ml einer gesättigten Natriumchloridlösung vom pH7,5 gewaschen, worauf die organische Schicht unter einem Vakuum von 27 bis40mbar bei einer maximalen Außentemperatur von etwa 45°C eingeengt wird.
(c) Man gibt 793 ml Ethylacetat zum erhaltenen organischen Rückstand (der vorwiegend das cyclische Boronat enthält). Hierauf gibt man langsam 79ml einer 30%igen Wasserstoffperoxidlösung (0,7 Mol) zu und rührt das Reaktionsgemisch noch etwa 3 Stunden solange weiter, bis im Dünnschichtchromatogramm kein Boronat mehr feststellbar ist. Die obere organische Schicht wird zweimal mit insgesamt 400ml einer gesättigten Natriumchloridlösung vom pH7,5 gewaschen. Die obere organische Schicht wird dann abgetrennt und dreimal (während jeweils 10 Minuten) mit insgesamt 576ml einer 10%igen Natriumsulfitlösung solange gewaschen, bis die organische Schicht peroxidfrei ist, wobei eine Innentemperatur von 25°C aufrechterhalten wird. Hierauf wird die obere organische Schicht der Reihe nach mit insgesamt 200ml einer gesättigten Natriumchloridlösung vom pH7,5 gewaschen, und das Lösungsmittel wird dann durch Destillation unter Vakuum bei 27 bis 40mbar und einer maximalen Außentemperatur von etwa 450C entfernt, wodurch man 54,3g der rohen Dihydroxyverbindung mit einem Schmelzpunkt von 84 bis 86°C erhält, die 99,19% erythro-lsomeres enthält. Diese Verbindung hat einen [a]D0-Wert von -5,59°C(c = 1,6,CH2CI2).
Beispiel 5
(±)-erythro-(E)-3,5-Dihydroxy-7-[3'-(4"-fluorphenyl)-1'-(1 "-methyl ethyl)indol-2'-yl]hept-6-encarbonsäuren atriumsalz (Formel [Ia]: in razemischer Form und in Form des Natriumsalzes)
Die Titelverbindung wird analog zum Beispiel 1 hergestellt, wobei jedoch in der Stufe 3) der Methylester durch Umsetzung mit dem Dianion von Methylacetoacetat anstelle von t-Butylacetoacetat gebildet wird, die stereoselektive Reduktion wie im Beispiel 2, Stufen (a), (b) und (c), beschrieben durchgeführt wird, und bei der Stufe (i) (Salzbildung) die Hydrolyse des erhaltenen Methylesters wie in US-A 4739073, Beispiel 6(b), in Spalte 50, beschrieben vorgenommen wird.

Claims (3)

1. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I)
5 3
R-X-CH-CH2 - CH - CH2 - COOR1 (I)
ÖH OH
X für-CH2-CH2-oder-CH=CH-steht,
R1 eine Estergruppe bedeutet, die gegenüber den Reaktionsbedingungen inert ist, und R einen organischen Rest mit Gruppen darstellt, die unter reduzierenden Bedingungen inert sind, durch stereoselektive Reduktion einer razemischen oder optisch reinen Verbindung der Formel (ΙΙ);
R-X-C-CH2-C-CH2-COOR1 (II)
Z1 Z2
worin R, R1 und X wie oben definiert sind und einer der Substituenten Z1 und Z2 Sauerstoff bedeutet und der andere Hydroxy oder Wasserstoff ist, dadurch gekennzeichnet, daß gemäß einer ersten Stufe (Stufe [a]) eine Verbindung der Formel (III)
R4O-B-(R3I2 (III)
R4 Allyl oder niederes Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist und R3 für ein primäres oder sekundäres Alkyl mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen steht, mit Natriumborhydrid NaBH4 in einem Reaktionsmedium, das einen Alkohol und Tetrahydrofuran enthält, vermischt
in einer zweiten Stufe (Stufe Ib]) eine Verbindung der Formel (II) mit dem gemäß Stufe (a) erhaltenen Gemisch unter Bedingungen behandelt wird, die ein Gemisch ergeben, das eine cyclische Boranatverbindung der Formel (IVa)
R3
B
/ \ (IVIa])
ο ο
R- X- CHCH2CH- CH2COOR,,
und/oder einen Borkomplex der Formel (IVb)
R3 R3
/\ (IVIb])
0 OH
R-X- CHGH2Jh-GW2COOR,,
worin R, R1, R3 und X wie oben definiert sind, enthält, und
in einer dritten Stufe (Stufe [c]) das gemäß Stufe (b) erhaltene Produkt durch Spaltung in die entsprechende Verbindung der Formel (I) in razemischer oder optisch reiner Form überführt wird, und die so erhaltene Verbindung der Formel I gewünschtenfalls unter Anwendung herkömmlicher Methoden zu einer freien Säure, einem Salz, einem Ester oder dem δ-Lacton, nämlich einem inneren Ester, umgewandelt wird.
2. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I u)
'j - OCH0 - CHCHOCHCH„ - CGCR
2 2 2 α
UH GH
(Iu)
worin
u fürTriphenylmethyl (Trityl) stehtund
Ru Allyl oder ein Rest ist, der einen Ester bildet, welcher unter den Reaktionsbedingungen inert ist, wobei als Reste Ru Allyl oder C1-C3-AIkYl, η-Butyl, Isobutyl, t-Butyl oder Benzyl bevorzugt sind und t-Butyl besonders bevorzugt ist,
dadurch gekennzeichnet, daß eine razemische oder optisch reine Verbindung der Formel (Hu)
U-OCH2-C-CH2-C-CH2-COORu (Hu)
Z1 Z2
worin u, R11, Z1 und Z2 wie in diesem Anspruch definiert sind, einer stereoselektiven Reduktion unterzogen wird.
3. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung der Verbindung der Formel (I a)
"GH- CM2-CH-CH-COOH
OH OH
(la)
in razemischer oder optisch reiner Form und in Form der freien Säure, eines Salzes, eines Esters oder des δ-Lactons, nämlich eines inneren Esters, dadurch gekennzeichnet, daß gemäß einer ersten Stufe (Stufe [a]) eine Verbindung der Formel III, wie in Anspruch 1 definiert, mit Natriumborhydrid (NaBH4) in einem Reaktionsmedium, das einen Alkohol und Tetrahydrofuran enthält, vermischt, in einer zweiten Stufe (Stufe [b]) eine Verbindung der Formel Il in razemischer
oder optisch reiner Form, in der
R für [3-(4'-Fluorphenyl)-1-(1'-methylethyl)-1H-indol]-2-yl steht,
X -(E)-CH=CH-bedeutet und
R1, Z1 und Z2 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen, mit dem gemäß Stufe (a) erhaltenen Gemisch unter Bedingungen behandelt, die ein Gemisch ergeben, das eine cyclische Boranatverbindung der Formel (IVa) und/oder einen Borkomplex der Formel (IVb), worin R und X die in diesem Anspruch angegebene und R1 und R3 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen, enthält, und in einer dritten Stufe (Stufe [c]) das Gemäß Stufe (b) erhaltene Produkt durch Spaltung in die Verbindung der Formel (la) in Form eines Esters und in razemischer oder optisch reiner Form überführt wird, und die so erhaltene Verbindung der Formel (la) in Form eines Esters gewünschtenfalls unter Anwendung herkömmlicher Methoden zu einer freien Säure, einem Salz, einem weiteren Ester oder dem δ-Lacton, nämlich einem inneren Ester,
umgewandelt wird.
4. Verfahren nach Anspruch 1 und 3 zur Herstellung von erythro-(E)-3,5-Dihydroxy-7-[3'-(4"-fluorphenyl)-1'-(1"-methylethyl)indol-2'-yl]-hept-6-encarbonsäureder Formel (la)
(la)
CH- CW2-CH-CH-COOH
OU ÖH
in razemischer oder optisch reiner Form und in Form der freien Säure, eines Salzes, eines Esters oder des δ-Lactons, nämlich eines inneren Esters, dadurch gekennzeichnet,
- daß gemäß Verfahren A:
(a) eine Verbindung der Formel (Villa)
OHC-N(R12b)R13 (Villa)
worin R12b Phenyl oder einfach bis dreifach substituiertes Phenyl ist, dessen Substituenten jeweils unabhängig C^-C^alky!, C1-C3-BIkOXy, Fluor, Chlor, Brom oder Nitro sind, wobei maximal nur zwei Nitrogruppen vorhanden sein können, bedeutet und R13 unabhängig C^Cs-alkyl oder die für R12b angegebene Bedeutung besitzt, mit einer Verbindung der Formel (IX)1
X3-CO-CO-X3 (IX)
worin Xa eine einwertige Abgangsgruppe ist, gegebenenfalls in einem inerten wasserfreien
organischen Medium,
zur entsprechenden Verbindung der Formel (Xc),
Xa-CH = N+(R12b)R13 Χ," (Xc)
worin X3 R12bUnd R13 wie in diesem Anspruch definiert sind, umgesetztwird;
(b) die jeweilige Verbindung der Formel (Xc) mit einer Verbindung der Formel (Xl)/
R14O-CH=CH2 (Xl)
worin
R14 eine einwertige Gruppe ist, die das Sauerstoffatom, an welches sie gebunden ist, nicht desaktiviert, gegebenenfalls in einem inerten wasserfreien Medium zu einer entsprechenden Verbindung der Formel (XIIc) (
(E)-R14O-CH=CH-CH = N+(R1213)R13 Xa" (XIIc)
worin R12b, Xa, R13 und R14 wie in diesem Anspruch definiert sind umgesetzt wird;
(c) die jeweilige Verbindung der Formel (XIIc) durch Hydrolyse in die entsprechende Verbindung der Formel (VII c) in Form derfreien Base odereines Säureadditionssalzes umgesetztwird, und falls es sich um ein Säureadditionssalz handelt, dieses Säureadditionssalz mit einer Base neutralisiert wird;
- daß gemäß Verfahren B:
(d) die erhaltene Verbindung der Formel (VII c) (
(E)-OHC-CH=CH-N(R12b)R13 (VIIc)
worin R12bUnd R13 die in diesem Anspruch angegebene Bedeutung besitzen mit einer Verbindung der Formel (XV)
PO(Xb)3
(XV)
Xb Chlor oder Brom ist oder mit einer Verbindung, die ausgewählt ist aus Oxalylchiorid oder Oxalylbromid, Phosgen oder Carbonylbromid, Phosphortrichlorid oder Phosphortribromid, Phosphorpentachlorid oder Phosphorpentabromid und einem Alkylsulfonylchlorid oder Arylsulfonylchlorid oder einem Alkylsulfonylbromid oder Arylsulfonylbromid, wie p-Toluolsulfonylchlorid oder p-Toluolsulfonylbromid oder Methansulfonylchlorid oder Methansulfonylbromid,
zur entsprechenden Verbindung der Formel (XVI)
(E)-Xb-CH=CH-CH=N+(R126)R13
(XVI)
und dem entsprechenden Anion, wie dem Anion PO2(XJ2, umgesetzt wird, worin Xb, R12b und R13 die in diesem Anspruch angegebene Bedeutung besitzen.
(e) eine Verbindung der Formel (XVI) mit 3-(4'-Fluorphenyl)-1-(1'-methylethyl)-1H-indol (einer Verbindung der Formel (XVII),
(XVII)
R5 und R6 jeweils Wasserstoff sind, R7 für 1-Methylethyl steht und R8 p-Fluorphenyl ist) zur entsprechenden Verbindung der Formel (XVIII a)
(XVIIIa)
CH(CH3 )
und dem entsprechenden Anion, wie dem Anion PO2(Xb>2/ umgesetzt wird, worin R12b, R13 und X6, wie in diesem Anspruch definiert sind;
(f) eine Verbindung der Formel (XVIIIa) durch Hydrolysezur Verbindung (E)-3-[3'-(4"Fluorphenyl)-1 '-(1 "-methylethyl)-1 H-indol-2'-yl[prop-2-enal (nämlich der Verbindung der Formel (Va), worin R5 und R6 jeweils Wasserstoff sind, R7fürl-Methylethyl steht und R8 p-Fluorphenyl ist) umgesetzt wird;
(g) eine Verbindung der Formel (Va) mit dem Dianion eines Acetoessigsäureesters der Formel CH3COCH2COORvWOrIn R1 wie in Anspruch 1 definiert ist, zur entsprechenden Verbindung der Formel (Ha),
=G \
CH-OU
(Ha)
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