DD297401A5 - 2-amino-7-carbamoyl-1,2,3,4-tetrahydronapthaline, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel - Google Patents

Abstract

Die Erfindung betrifft neue * Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Arzneimittel.{* Verfahren zur Herstellung und Verwendung}

Description

dadurch gekennzeichnet, daß man - im Falle

a) R¹ und R² die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben und R³ Wasserstoff bedeutet (+)-bzw. (-)-2,7-Diamino-1,2,3,4-tetrahydronaphthaline der allgemeinen Formel 7

(7)

worin R¹ und R² mit Ausnahme von Wasserstoff die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen, wobei R² auch eine Schutzgruppe darstellen kann, in an sich bekannter Weise mit einem Alkalicyanid in an sich bekannter Weise mit einem Alkalicyanid in Gegenwart von Kupfer(l)cyanid umsetzt, das resultierende 2-Amino-7-cyano-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-Derivat der allgemeinen Formel 8

(8)

unter an sich bekannten Reaktionsbedingungen mit einer Säure in Gegenwart von Wasser umsetzt, wobei a!" ^äure Methansulfonsäure bevorzugt wird, eine gegebenenfalls vorhandene Schutzgruppe (R² = R_s) aus dem resultierenden 2-Amino-7-carbamoyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-Derivat der allgemeinen Formel 9

(9)

abspaltet und gegebenenfalls die resultierenden Tetralin-Derivate der allgemeinen Formel 13a

(13a)

unter an sich bekannten Reaktionsbedingungen entweder in einem inerten Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch - gegebenenfalls in Anwesenheit einer Base- mit einem Alkylierungsmittel der allgemeinen Formel 15

R²-Y (15)

umsetzt, worin Y ein Halogen, einen Sulfat-, einen Tosylat-, einen Methansulfonat-, einen Halogenmethansulfonatrest oder eine andere durch eine Aminofunktion substituierbare Gruppe bedeutet und R² mit Ausnahme von Wasserstoff die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt und gegebenenfalls zuvor geschützte funktionelle Gruppen in die ungeschützten Gruppen überführt und im Falle der Herstellung der verschiedenen Säureadditionssalze mit den entsprechenden Säuren umsetzt und in ihre Säureadditionssalze

überführt

oder

die Tetrahydronaphthalin-Derivate der allgemeinen Formel 13a unter reduktiven Bedingungen -gegebenenfalls in Gegenwart eines Katalysators in einem inerten Lösungsmittal mit einer Carbonylverbindung der allgemeinen Formel 16

CR" (16)

umsetzt, worin R Wasserstoff oder eine AIRylgruppe bedeutet und -CHR'R" = R² ist und R² die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat und gegebenenfalls zuvor geschützte funktioneile Gruppen in die ungeschützten Gruppen überführt und im Falle der Herstellung der verschiedenen Säureadditionssalze mit den entsprechenden Säuren umsetzt und das Endprodukt isoliert;

b) R¹ und R² die in Anspruch 1 angegebene und R³ mit Ausnahme von Wasserstoff die «n Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben (+)-bzw. (-)-2,7-Diamino-1,2,3,4-tetrahydronaphthaline der allgemeinen Formel 7

(7)

in an sich bekannter Weise mit einem Alkalicyanid in Gegenwart von Kupfer(l)cyanid umsetzt, das resultierende 2-Amino-7-cyano-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-Derivat der allgemeinen Formel 8

(8)

unter an sich bekannten Reaktionsbedingungen in Gegenwart einer Säure zum Carbonsäure-Derivat der allgemeinen Formel 10

(10)

verseift, das resultierende Tetralincarbonsäure-Derivat unter Anwendung an sich bekannter Methoden in ein Säurehalogenid, besonders bevorzugt in das Säurechlorid der allgemeinen Formel 11 überführt und anschließend mit einem Amin der allgemeinen Formel 17

H₂NR³

(17)

worin R³ mit Ausnahme von Wasserstoff, die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, unter an sich bekannten Reaktionsbedingungen zu dem entsprechenden Säureamid der allgemeinen Formel 12 umsetzt, eine gegebenenfalls vorhandene Schutzgruppe (R² = R₈) aus dem resultierenden 2-Amino-7-carbamoyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-Derivat der allgemeinen Formel 12

(12)

abspaltet und gegebenenfalls das resultierende Tetralin-Derivat der allgemeinen Formel 13b »3

(13b)

unter an sich bekannten Reaktionsbedingungen entweder in einem inerten Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch -gegebenenfalls in Anwesenheit einer Base - mit einem Alkylierungsmittel der allgemeinen Formel 15

R²-Y

(15)

umsetzt, worin Y ein Halogen, einen Sulfat-, einen Tosylat-, einen Methansulfonat-, einen Halogenmethansulfonatrest oder eine andere durch eine Aminofunktion substituierbare Gruppe bedeutet und R² mit Ausnahme von Wasserstoff die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt und gegebenenfalls zuvor geschützte funktioneile Gruppen in die ungeschützten Gruppen überführt und im Falle der Herstellung der verschiedenen Säureadditionssaize mit den entsprechenden Säuren umsetzt und in ihre Säureadditionssaize überführt oder

die Tetrahydronaphthalin-Derivate der allgemeinen Formel 13a unter reduktiven Bedingungen -gegebenenfalls in Gegenwart eines Katalysators in einem inerten Lösungsmittel mit einer Carbonylverbindung der allgemeinen Formel

NS-R" (16)

umsetzt, worin R Wasserstoff oder eine Alkylgruppe bedeutet und -CHR'R" = R² ist und R² die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat und gegebenenfalls zuvor geschützte funktioneile Gruppen in die ungeschützten Gruppen überführt und im Falle der Herstellung der verschiedenen Säureadditionssalze mit den entsprechenden Säuren umsetzt und das Endprodukt isoliert.

Die Erfindung betrifft neue 2-Amino-7-carb3moyl-1_l2_l3,4-tetrahydronaphthaline, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie die Verwendung als Arzneimittel. Die 2-Amino-7-carbamoyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthaline (2-Amino-7-carbamoyltetraline) entsprechen der allgemeinen Formel 1:

R' C,-C_e-Alkyl;

R² Wasserstoff, C,-C,₂-Alkyl, Cj-Ce-Alkenyl, Ca-Cg-Alkinyl,-(CH₂I_n-OR⁴,-(CH₂I_n-SR⁴, -(CH₂I_n-C-OR⁶,

R⁴ Wasserstoff, C,-C₄-Alkyl, Acyl, R⁵ C-C-Alkyl;

X Wasserstoff, Hydroxy, Halogen, Ci-C_e-Alkyl, Halogenmethyl, Ct-C₆-Alkoxy, n eine Zahl 1,2,3,4,5 oder 6; R³ Wasserstoff, C,-C„-Alkyl

bedeutet.

Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel 1 worin

R¹ C,-C_e-Alkyl; R^J C,-C₁₀-Alkyl, Ca-^-Alkenyl, Cj-C<-Alkinyl, -(CH₂J_n-OR⁴, R⁴ Wasserstoff, Methyl, Ethyl, C_l-C₄-Alkylcarbonyl,

n eineZahl 1,2,3,4oder5; R³ Wasserstoff, C,-C_rAlkyl

bedeuten können.

Besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel 1, worin

R¹ Ethyl, Propyl, Butyl, R² C₃-C₇-AIkVl, Cj-Ci-Alkenyl, Cj-CrAlkinyl, -(CH₂I_n-OR⁴, R⁴ Methyl, Ethyl, Acetyl, Trifluoracetyl,Ethylcarbonyl,

n eineZahl 1,2,3oder4; R³ Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Propyl

bedeuten können.

Die erfindungsgemäßen 2-Amino-7-carbamoyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthaline (2-Amino-7-carbamoyltetraline) weisen mindestens ein C-Atom mit einem Asymmetriezentrum auf und können je nach Substitutionsmuster auch mehrere Asymmetriezentren besitzen und daher in verschiedenen stereochemischen Formen existieren.

Als Beispiele seien folgende Isomeren der substituierten 2-Amino-7-carbamoyltetraline der allgemeinen Formel 1 a und 1 b genannt

1α ^1b

Gegenstand der Erfindung sind die einzelnen Isomeren, deren Mischungen sowie die entsprechenden physiologisch geeigneten Säureadditionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren. Bevorzugt sind beispielsweise Salze mit Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Milchsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Apfelsäure, Weinsäure, Zitronensäure oder Benzoesäure.

Soweit nicht im einzelnen abweichende Angaben gemacht werden, werden die allgemeinen Definitionen im folgenden Sinn gebraucht:

Alkyl steht im allgemeinen für einen unverzweigten oder verzweigten Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, der gegebenenfalls mit einem Halogenatom oder mehreren Halogenatomen-vorzugsweise Fluor-substituiert sein kann, dia untereinander gleich oder verschieden sein können, wobei Niederalkylreste bevorzugt sind. Niederalkyl steht im allgemeinen für einen verzweigten oder unverzweigten Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis etwa 6 Kohlenstoffatomen. Als Beispiel seien Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, Pentyl, Isopentyl, Neopentyl, Hexyl, Isohexyl, Heptyl, Isoheptyl, Octyl sowie Isooctyl genannt.

Alkenyl steht im allgemeinen für einen geradkettigen oder verzweigten Kohlenwasserstoffrest mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen und mit einer oder mehreren, bevorzugt mit einer, Doppelbindung, der gegebenenfalls mit einem Halogenatom oder mehreren Halogenatomen-vorzugsweise Fluor-substituiert sein kann, die untereinander gleich oder verschieden sein können. Bevorzugt ist ein Niederalkenylrest mit 3 bis etwa 4 Kohlenstoffatomen und einer Doppelbindung. Besonders bevorzugt ist ein Alkylenrest mit 3 oder 4 Kohlenstoffatomen und einer Doppelbindung. Als Beispiele seien Allyl, 2-Butenyl, 3-Butenyl, Isopropenyl, Pentenyl, Isopentenyl, Hexenyl, Isohexenyl, Heptenyl, Isoheptenyl, Octenyl und Isooctenyl genannt.

Alkinyl steht im allgemeinen für einen geradkettigen oder verzweigten Kohlenwas serstoffrest mit 3 bis S Kuiiienstoffatomen und mit einer oder mehreren, bevorzugt mit einer, Dreifachbindung.

Bevorzugt ist ein Niederalkinylrest mit 3 bis etwa 4 Kohlenstoffatomen und einer Drsifachbindung, der gegebenenfalls mit einem Halogenatom -vorzugsweise Fluor- oder mehreren Halogenatomen substituiert sei,-; kann, die untereinander gleich oder verschieden sein können. Besonders bevorzugt ist ein Alkinylrest mit 3 Kohlenstoffatomen und einer Dreifachbindung. Als Beispiele seien Propargyl und Butinyl (2) genannt.

Acyl steht im allgemeinen für Benzoyl oder für Alkylcarbonylreste- wie geradkettiges oder verzweigtes Niederalkyl mit 1 bis etwa 6 Kohlenstoffatomen, die über eine Carbonylgruppe gebunden sind, wobei der Alkylrest gegebenenfalls mit einem oder mehreren Halogenatom(en), die untereinander gleich oder verschieden sein können, substituiert sein kann. Bevorzugt sind Alkylreste mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen. Als Beispiele seien genannt: Acetyl, Trifluoracetyl, Ethylcarbonyl, Propylcarbonyl, Isopropylcarbonyl, Butylcarbonyl sowie Isobutylcarbonyl.

Besonders bevorzugt wird ein Alkoxycarbonylrest mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen im Alkylrest. Als Beispiele seien folgende Alkoxycarbonylreste genannt: Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Propoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, Butoxycarbonyl oder Isobutoxycarbonyl.

Alkoxycarbonyl kann beispielsweise durch die Formel

-C-O-Alkyl

dargestellt werden.

Alkyl steht hierbei für einen geradkettigen oder verzweigten Kohlenwasserstoff rest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt wird ein Niederalkoxycarbonylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Besonders bevorzugt wird ein Alkoxycarbonylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylrest. Als Beispiele seien folgende Alkoxycarbonylreste genannt: Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Propoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, Butoxycarbonyl oder Isobutoxycarbonyl.

Halogen bedeutet- sofern nicht anders angegeben - Fluor, Chlor, Brom und in zweiter Linie Jod.

Pharmakologlsche Charakterisierung

Die neuen Verbindungen bzw. ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssu :e besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften und weisen Wirkungen auf den Bluthochdruck und Herzschlagfrequenz sowie auf die Prolaktinsekretion und insbesondere auf das Zentralnervensystem auf. Besonders hervorzuheben die präsynaptisch dopamin-agonistische Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen bei gleichzeitiger postsynaptisch dopamin-antagonistischer Wirkung.

Beispielsweise wurde daher bei den Verbindungen

A: 7-Carbarnoyl-2-(N,N-dipropylamino)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalinhydrochlorid

B: 2-(N,N-Dipropylamino)-7-methylcarbamoyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalinhydrochlorid

C: 2-(N-Allyl-N-propylamino)-7-carbamoyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalinhydrochlorid

D: 2-(N-Allyl-N-propylamino)-7-methylcarbamoyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalinhydrochlorid

E: 2-(N-Butyl-N-propylamino)-7-methylcarbamoyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalinhydrochlorid

F: 7-Methylcarbamoyl-2-(N-phenylethyl-N-propylamino)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalinhydrochlorid

(In den nachfolgenden Tabellen werden anstelle der Verbindungsnamen die diesen zugeordneten Buchstaben-gegebenenfalls ergänzt durch die Angabe des optischen Isomeren [+] bzw. [-]-verwendet) zur Untersuchung der Beeinflussung präsynaptisch dopaminerger Neuronen die Wirkung auf die Hemmung der Dopaminsynthese bestimmt. Die Wirkung auf postsynaptische Dopaminrezeptoren wurde am Affen (MPTP-Modell) bestimmt.

Bestimmung der Dopamlnsynthesehemmung

Die Methodik wird gemäß J. R.Walters und R. H. Roth (Naunyn - Schmiedeberg's Arch. Pharmacol.296, [1976] 5) durchgeführt:

Hierzu erhalten 5 Tiere jeweils 10mg/kg s.c. der zu untersuchenden Substanz. Nach 5 Minuten erfolgt die Gabe von 750mg/kg i.p. γ-Butyiolacton, um über die Blockade der präsynaptischen Impulsleitung den Einfluß postsynaptischer Rückkopplungsschleifen auf die Dopaminsyntheserate auszuschließen. Die Gabe von γ-Butyrolacton führt zu einer beträchtlichen Steigerung der DOPA- bzw. Dopaminsynthese. Zur Hemmung der Decarboxylierung von DOPA werden nach weiteren 5 Minuten 200mg/kg i. p.

3-Hydroxybenzyl-hydrazin-Hydrochlorid appliziert. 40 Minuten nach Substanzgabe werden die Tiere getötet und das Corpus striatum präpariert. Die Messung des DOPA-Gehaltes erfolgt mit Hilfe von HPLC mit elektrochemischer Detektion (Standard:

Dihydroxybenzylamin).

Bestimmt wird die durch die Testsubstanz bewirkte prozentuale Hemmung der durch γ-Butyrolacton stimulierten Dopaakkumulierung gegenüber den mit 0,9%iger Kochsalzlösung behandelten Kontrolltieren.

Die Ergebnisse dieses Versuches sind in nachfolgender Tabelle zusammengestellt:

Substanz	Dosis	Hemmung der
		Dopaakkumulierung
	(mg/kg s, c.)	in % gegenüber
		kochsalzbehandelten
		Kontrollen
A	10	86
(+)-A	10	90
B	10	73
(+)-B	10	75
(+)-c	10	83
(+K>	10	76
(+)-E	10	84
(+)-F	10	85

Bestimmung der postsynaptischen dopamlnergen Wirkung mittels MPTP-Modell Die pharmakologischen Eigenschaften des Neurotoxins 1-Methyl-4-phenyl-1,2,5,6-tetrahydro-pyridin (MPTP) (J.W. Langston,

P. Bollard, J. W.Tetrud und I. Irwin, Science 219, [1983] 979) ermöglichen dessen Einsatz im Tiermodell für die Parkinsonsche Erkrankung.

Das durch MPTP beim Menschen und beim Affen ausgelöste, irreversible, neurologische Krankheitsbild ähnelt in seiner klinischen, pathologischen, biochemischen und pharmakologischen Ausprägung weitgehend der idiopathischen Parkinsonschen Erkrankung (S. D. Markey, J. N. Johannessen, C.C.Chivek, R.S.Burns und M.A.Herkenham, Nature311, [1984] 464). Ursache dieser überzeugenden Übereinstimmung ist die Tatsache, daß MPTP selektiv kleine Gruppen dopaminerger Nervenzellen in der Substantia nigra des Gehirns zerstört, welche auch bei der natürlich auftretenden Parkinsonschen Erkrankung durch degenerative Prozesse zerstört werden.

Es besteht die Möglichkeit, daß die Ursache der idiopathischen Parkinsonschen Erkrankung im Organismus entstehendes MPTP oder eine ähnliche chemische Verbindung ist (S. H. Snyder, Nature 311 [1984] 514). Die klinische Ausprägung des MPTP-Parkinsonbüdes ist- möglicherweise bedingt durch den spezifischen Metabolismus des MPTP - bisher außer beim Menschen nur beim Affen nachweisbar.

Das beim Rhesusaffen verwirklichte MPTP-Modell ist daher geeignet, die Wirkung von postsynaptisch dopaminagonistisch wirkenden Substanzen zu prüfen.

Dazu erhalten Rhesusaffen MPTP in Gesamtdosen bis etwa 6mg/kg Körpergewicht bis folgende Symptome auftreten: die Tiere werden akinetisch und sind nicht in der Lage, Wasser und Futter aufzunehmen. Sie zeigen eine typische, gebeugte Haltung; gelegentlich treten kataleptische Zustände auf. Die Extremitäten weisen einen Rigor auf, welcher bei passiver Bewegung von klonischen Krämpfen durchbrochen wird.

Dopamin-Agonisten, wie B-HT 920, Levadopa oder Apomorphin führen zu einer vorübergehen '^n Aufhebung dieses Zustandsbildes für die Zeit von 4 bis 5 Stunden bei einer einmaligen Dosis von 100Mg/kg intramuskulär. Danach tritt erneut die oben beschriebene Symptomatik auf.

Nach der intramuskulären Gabe der erfindungsgemäßen Verbindungen (0,1-3,0mg/kg) kann keine Verbesserung oder gar Aufhebung des Zustandsbildes der mit MPTP behandelten Affen beobachtet werden. Es konnte sogar eine Antagonisierung der durch B-HT 920 hervorgerufenen Auf hebung der Parkinson ähnlichen Symptomatik beobachtet werden. Die Tiere bleiben bei der

Gabe von 1,0-3,0mg/kg der erfindungsgemäßen Verbindungon zusammen mit 0,1 mg/kg B-HT 920 bradykinetisch und sind weiterhin nicht in der Lage, Wasser und Futter aufzunehmen. Daraus ist auf eine postsynapisrh dopaminantagonistische Wirkung dieser Substanzen zu schließen. Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle zusammengefaßt:

Substanz

Dosis

Wirkung

A	3 mg/kg	Antagonisierung von B-HT 920·
B	3 mg/kg	Antagonisierung von B-HT 920·
(+)·Β	1 mg/kg	Antagonisierung von B-HT 920·
(+)-C	3 mg/kg	Antagonisierung von B-HT 920·
(+)-D	1 mg/kg	Antagonisierung von B-HT 920·

* 0,1 mg B-HT 920 pro kg Körpergewicht

Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen gelingt nach untenstehendem Syntheseschema, dessen einzelne Stufen im folgenden detailliert beschrieben werden:

H₂N

NH₁

H₂N

13a

NC

*H

,R¹

^R²

R" HN-

XXX_n-'

^H

13b

.R¹

14a

14b

Herstellungsverfahren

Das als Ausgangsmaterial verwandte 2,7-Diamino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin (2) kann nach literaturbekannten Methoden hergestellt (S.Chiavarelli und G.Settimj, Rend.ist.super.sanitä 22 [1959] 508; C.A.54 [1960] 2281 g) und mit den üblichen Methoden - beispielsweise über die entsprechenden Weinsäuresalze - in die beiden Enantiomeren getrennt werden.

Der für die weitere Synthese notwendige Schutz der Aminofunktion (R₅) läßt sich unter Anwendung der aus dem Stand der Technik bekannten Methoden erzielen (M.Bodanszky, Principles of Peptide-Synthesis, Springer-Verlag, Berlin 1984, S.84; T.W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, New York N. Y. 1981, S.218ff.; Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Band E4, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1983, S. 144), wobei der Schutz der Aminofunktion mit einer Alkoxycarbonyl- oder einer Araloxycarbonyl-Schutzgruppe - besonders mit einer tert.-Butoxycarbonyl- (BOC-) Schutzgruppe bevorzugt wird.

So lassen sich beispielsweise unter Anwendung an sich bekannter Methoden-mit Pyrokohlensäure-di-tert.-butylester in Gegenwart einer basisch reagierenden Verbindung - vorzugsweise einer organischen Stickstoff base wie z. B. Triethylamin in inerten Lösungsmitteln-die entsprechenden-gegebenenfalls enantiomerenreirien 7-Amino-2-tert.-butoxycarbonylamido-1,2,3,4-tetrahydronaphthaline vom Typ 3 darstellen. Als inerte Lösungsmittel dienen im allgemeinen organische Lösungsmittel, die sich unter den angewandten Reaktionsbedingungen nicht verändern. Hierzu gehören bevorzugt Ether wie zum Beispiel Tetrahydrofuran oder Glykoldimethylether (Glyme).

Das jeweilige geschützte racemische oder R- bzw. S-Diamino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-Derivat, vorzugsweise das racemische oder R- bzw. S^-Amino^-tert.-butoxycarbonylamido-I^.S^-tetrahydronaphthalin der allgemeinen Formel 3 läßt sich mit den aus derp Stand der Technik bekannten sowie insbesondere zur Herstellung von Acylaniliden geeigneten Verfahren in die entsprechend geschützten 7-Acylamido-2-amino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-Derivate bzw. 7-Acylamido-2-tert.-butoxycarbonylamido-1,2,3,4-tetrahydronaphthaline überführen, welche unter die allgemeine Formel 4 falten (C. Fern, Reaktionen der organischen Synthese, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1978, S. 222 ff.).

Hierbei wird die Umsetzung des jeweiligen geschützten 2,7-Diamino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-Derivates bzw. des bevorzugten 7-Amino-2-tert.-butoxycarbonylamido-1,2,3,4-tetrahydronaphthalins mit einem reaktiven Carbonsäurederivat in einem inerten Lösungsmittel sowie in Gegenwart einer Base bevorzugt. Unter reaktiven Carbonsäurederivaten sind im allgemeinen Carbonsäurehalogenide sowie Carbonsäureanhydride zu verstehen, die gegebenenfalls mit Halogenatomen substituiert sein können. Derartige Carbonsäurederivate sind bekannt oder können nach bekannten Methoden hergestellt werden (Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Band VIII und Band E 5, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1952 bzw. 1985).

Bevorzugt sind hierbei aliphatische Carbonsäurebromide, Carbonsäurechloride oder aliphatische Carbonsäureanhydride. Besonders bevorzugt sind Essigsäurebromid, Essigsäurechlorid, Essigsäureanhydrid und Trifluoressigsäureanhydrid. Als Basen können alle üblichen basischen Verbindungen, die für eine basische Reaktionsführung geeignet sind, eingesetzt werden. Hierzu gehören beispielsweise Alkali- oder Erdalkalihydroxide, -carbonate oder -alkoholate und vorzugsweise tertiäre Amine, wobei besonders bevorzugt Triethylamin Verwendung findet.

Als inerte Lösungsmittel werden im allgemeinen organische Solvenzien eingesetzt, die sich unter den angewandten Reaktionsbedingungen nicht verändern wie zum Beispiel Kohlenwasserstoffe - wie Benzol, Toluol, Xylol oder Erdölfraktionen oder Halogenkohlenwasserstoffe-wiez. B. Methylenchlorid, Chloroform oder Tetrachlorkohlenstoff oder bevorzugt Ether-wie Diethylether, Glykoldimethylether (Glyme), Diglykoldimethylether (Diglyme) und besonders bevorzugt Tetrahydrofuran.

Die nachfolgende Abspaltung der Schutzgruppe R_s von der Aminofunktion in 2-Stellung im Tetrahydronaphthaün der allgemeinen Formel 4 kann -je nach Art der Schutzgruppe und in Abhängigkeit von der chemischen Stabilität der Acylanilid-Teilstruktur-unter Anwendung der aus dem Stand der Technik bekannten Verfahren erfolgen (T. W. Groane, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley end Sons, New York 1981, S.218ff; U.Petersen in Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Band E4, Georg Thieme Vorlag, Stuttgart 1983, S. 144), woraus das acylierte 1,2,3,4-Tetrahydronaphthalin-Derivat der allgemeinen Formel 5 resultiert.

NH,

C = O

C=O

6a

6b

Für die Überführung der primären Aminofunktion im T-Acylamino-Z-amino-i^^^-tetrahydronaphthalin-Derivat der allgemeinen Formel 5 in ein tertiäres Arnin -woraus ein Tetrahydronaphthalin-Derivat der allgemeinen Formel 6b resultiert— sind aus dem Stand der Technik ebenfalls zahlreiche Verfahren bekannt (G. Spielberger in Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Band XI/1, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1957, S.24; J. March, Advanced Organic Chemistry, 3^rd Ed., John Wiley and Sons, New York 1985, S. 1153), wobei - im Falle R' = R* - die Alkylierung in einem Schritt erfolgt und - im Falle R' ungleich R² - das Zwischenprodukt vom Typ 6a zu dem entsprechenden tertiären Amin 6b umgesetzt wird.

Der weitere Syntheseverlauf kann auf dieser Synthesestufe unter Umständen die Einführung einer Schutzgruppe (R² = R₁) -wie

beispielsweise einer Benzylschutzgruppe-erforderlich machen. '

Die jeweilige Schutzgruppe kann nach den aus dem Stand der Technik bekannten Methoden wieder abgespalten bzw. gegen einen anderen Substituenten ersetzt werden (T.W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, New York N. Y. 1981, S.272ff. und zit.Lit.), (s.Formelschema Seite 25,9-13a-14a bzw. 12-13b-14b) Bevorzugt wird die Alkylierung mit Alkyl- bzw. Aralkylhalogeniden beziehungsweise -Sulfaten, -tosylaten, -methansulfonaten oder -trifluormethansulfonaten durchgeführt-wie z.B. Methyl-, Ethyl-, Propy!-, Isopropyl-, Butyl-, Benzyl-, Phenethyl-, ο-, m-, p-Methylbenzylhalogeniden,

1 -Halogen-3-phenylpropanen

1 -Halogen-4-phenylbutanen,

wobei Halogen bzw. -halogenid Chlor, Brom oder Jod bedeutet.

Derartige Halogenide, Sulfate, Methansulfonate, Trifluormethansuifonate oder Tosylate sind bekannt oder können nach bekannten Methoden hergestellt werden.

Als Lösungsmittel eignen sich alle inerten organischen Lösungsmittel, die sich unter den Reaktionsbedingungen nicht verändern oder selbst nicht nachteilig als reaktionsfähige Komponenten in den Reaktionsablauf eingreifen können. Hierzu gehören Alkohole - wie Methanol, Ethanol, Propanol oder Isopropanol - oder Halogenkohlenwasserstoffe sofern sie seibst nicht als Alkylierungsdgenzwirken-bevorzugt Halogenkohlenwasserstoffe-wi.i Fluorkohlenwasserstoffe, Methylenchlorid,Chloroform oder Tetrachlorkohlenstoff- und besonders bevorzugt Ether wie Diethylether, Di-n-butylether, tert.-Butylmethylether, Glykoldimethylether (Glyme), Diethylenglykoldimethylether (Diglyme), Tetrahydrofuran, Dioxan und Säureamide win zum Beispiel Hexamethylphosphorsäuretriamid oder Dimethylformamid.

Außerdem ist es möglich, Gemische der genannten Lösungsmittel zu verwenden.

Des weiteren hat es sich bei der Darstellung von tertiären Aminen, welche unter die allgemeine Formel 6b fallen, in zweistufigen Alkylierungen bei der zweiten Alkylierungsreaktion als besonders vorteilhaft erwiesen, Dimethylformamid als Reaktionsmedium zu verwenden.

Ebenso erweist es sich als vorteilhaft bei der einstufigen Überführung eines primären Amins vom Typ 5 in das tertiäre Amin vom Typ 6b ebenfalls Dimethylformamid als Lösungsmittel einzusetzen.

Die Reaktion wird vorzugsweise in Gegenwart von säurebindenden Agenzien - wie z. B. Alkali- oder Erdalkalicarbonaten oder -hydrogencarbonaten durchgeführt.

Zum anderen kann die primäre Aminofunktion des Diamins der allgemeinen Formel 5 auf dem Wege der reduktiven Aminierung eines geeigneten Aldehyds oder Ketons bzw. von deren geeigneten Derivaten - in Abhängigkeit vom Molverhältnis der eingesetzten Carbonylverbindung zum 7-Acylamino-2-amino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-Derivat der allgemeinen Formel 5-

in das entsprechende sekundäre oder tertiäre Amin überführt werden. Diese Überführung kann entweder direkt oder über die jeweiligen Schiffschen Basen als Zwischenprodukte erfolgen.

Die als Edukte eingesetzten Aldehyde bzw. Ketone sind bekannt oder können nach bekannten Methoden hergestellt wer ei .n (Aldehyde: Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Band VII/1 und E 5, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1954 bzw. 1983; Ketone: Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Band Vil/2 a und 2 b, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1973 bzw. 1976).

Geeignete Aldehyde bzw. Ketone werden z. B. durch Formaldehyd, Acetaldehyd, Propionaldehyd, Aceton, Butyraldehyd, Benzaldehyd, Phenylacetaldehyd, 2-Phenylpropionaldehyd, 3-Phenylpropionaldehyd, 4-Ph3nylbutyraldehyd verkörpert.

Die Herstellung der Schiffschen Base erfolgt in inerten organischen Lösungsmitteln, gegebenenfalls in Anwesenheit eines Katalysators und erforderlichenfalls In Anwesenheit eines wasserbindenden Mittels.

Als inerte Solvenzien eignen sich hierbei inerte organische Lösungsmittel, die sich unter den gegebenen Reaktionsbedingungen nicht verändern und selbst nicht nachteilig in den Reaktionsablauf eingreifen. Hierzu gehören vorzugsweise Alkohole - wie zum Beispiel Methanol, Ethanol, Propanol oder Isopropanol - oder Ether wie zum Beispiel Diethylether, tert.-Butylmethylether, Di-n-butylether, Glykoldimethylether (Glyme), Diethylenglykoldimethylether (Diglyme), Tetrahydrofuran-oder Halogenkohlenwasserstoffe-wiezum Beispiel Dichlormethan.Trichlormethan.Tetrachlormethan-oderKohlenwasserstoffewiezum Beispiel Erdölfraktionen, Benzol, Toluol, Xyiol-und besonders bevorzugt Amide- wie zum Beispiel Dimethylformamid, Acetamid, Hexamethylphosphorsäuretriamid - oder Carbonsäuren - wie zum Beispiel Ameisensäure oder Essigsäure - bzw. auch Mischungen der genannten Lösungsmittel.

Als Katalysatoren werden gegebenenfalls Protonensäuren verwendet. Hierunter fallen bevorzugt Mineralsäuren wie zum Beispiel Salzsäure oder Schwefelsäure oder organische Carbonsäuren mit 1 bis 6 C-Atomen, die gegebenenfalls durch Fluor, Chlor und/oder B^rom substituiert sein können. Beispiele derartiger Säuren sind Ameisensäure, Essigsäure, Trifluoressigsäure, Trichloressigsäurt oder Propionsäure. Unter die Gruppe der bevorzugten Säuren fallen ebenso Sulfonsäuren mit C)-C₄-Alkylresten oder Arylresten, die gegebenenfalls durch Halogenatome substituiert sein können -wie zum Beispiel Methansulfonsäure, Trifluormethansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Toluolsulfonsäure.

Das bei der Reaktion entstehende Wasser kann erforderlichenfalls durch Zugabe von wasserbindenden Mitteln - wie zum Beispiel Phosphorpentoxid - oder bevorzugterweise mittels Molekularsieb oder aber im Gemisch mit dem eingesetzten Lösungsmittel während oder nach dem Ende der Reaktion beispielsweise auf dem Wege der Destillation dem Reaktionsgemisch entzogen wurden.

Die Reaktion wird im allgemeinen in einem Temperaturintervall von +2O⁰C bis zum Siedepunkt der jeweiligen Reaktionsmischung und bevorzugt in einem Temperaturbereich von +2O⁰C bis 100⁰C durchgetührt.

Beim azeotropen Abdestillieren des bei der Reaktion gebildeten Wassers mit dem jeweils verwendeten Lösungsmittel bzw. Lösungsmittelgemisch wird die Siedetemperatur des jeweiligen Azeotrops bevorzugt.

Die Reaktion wird im allgemeinen bei Normaldruck durchgeführt, kann aber auch bei erhöhtem oder erniedrigtem Druck durchgeführt werden.

Zur Herstellung des sekundären Amins werden das 7-Acetamido-2-amino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin und die jeweilige Carbonylverbindung äquimolar eingesetzt. Zur Herstellung des tertiären Amins wird die jeweilige Carbonylverbindung im Überschuß eingesetzt.

Die bei der Herstellung von sekundären bzw. tertiären Aminen als Zwischenprodukte anfallenden Schiffschen Basen bzw.

Enamine oder Immoniumsalze können entweder durch Wasserstoff in Wasser oder in inerten organischen Lösungsmitteln wie Alkoholen, Ethern oder Halogenkohlenwasse stoffen, oder deren Gemischen mit Wasserstoff in Gegenwart geeigneter Katalysatoren oder aber mit komplexen Hydriden - gegebenenfalls in Gegenwart eines Katalysators - hydriert bzw. reduziert werden. Dabei kann die Reduktion in dem selben Reaktionsmedium oderaberauch in einem anderen Lösungsmittel bzw. in einer anderen Lösungsmittelmischung erfolgen. Im letzteren Fall wird das zuerst eingesetzte Lösungsmittel bzw. Lösungsmittelgemisch bevorzugt durch Destillation entfernt.

Als Katalysatoren finden bei der katalytischen Reduktion mit Wasserstoff beispielsweise Raney-Nickel, Palladium, Palladium auf Tierkohle, Platin und bevorzugt Palladium auf Kohle (10% Pd-Gehalt) Verwendung.

Bei der Reduktion mit Hydriden werden bevorzugt komplexe Hydride des Bors eingesetzt. Besonders bevorzugt wird Natriumborhydrid verwandt.

Als Lösungsmittel eignen sich alle inerten organischen Lösungsmittel, die unter den gewählten Reaktionsbedingungen unverändert oder zumindest weitgehend unverändert bleiben und die nicht nachteilig in den Reaktionsablauf eingreifen. Dazu gehören Amide-wie zum Beispiel Dimethylformamid oder Hexamethylphosphorsäuretriamid- oder Ether-wie beispielsweise Diethylether, tert.-Butyimethylether, Di-n-butylether, Glykoldimethylether (Glyme), Diglykoldimethylether (Diglyme), Tetrahydrofuran und Dioxan - und besonders bevorzugt Alkohole - beispielsweise Methanol, Ethanol, Propanol oder Isopropanol.

Bei der Reduktion mit Wasserstoff wird die Reaktion unter den für die katalytische Hydrierung in Abhängigkeit von den jeweils eingesetzten Katalysatoren, Lösungsmitteln und Reaktanden bekannten Reaktionsbedingungen durchgeführt (K.Harada in Patai, „The Chemistry of the Carbon-Nitrogen Double-Bend", lnterscience Publishers, London 1970, S.276 u. zit. Lit.;

P. N. Rylander, Catalytic Hydrogenation over Platinum Metals, Academic Press, New York 1967, S. 123; F. Möller und R. Schröter in Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, BandXI/1, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1957, S.602; W.S.Emerson, Org. Reactions 4 [1949] 174; E. M. Hancock und A.C.Cope, Org. Synth., Coll. Vol. Ill (1955] 501; J. C. Robinson und H. R. Snyder, Org. Synth., Coll, Vol. Ill (1955] 717; D.M.Malcolm und CR.Noller, Org. Synth., Coll. Vol. IV11963] 603).

Bevorzugt wird die Hydrierung mit Palladium auf Kohle (10% Pd-Gehalt) in Methanol in einem Temperaturbereich von 20 bis 50°C - besonders bevorzugt in einem Temperaturintervall von 25°C bis 35⁰C - unter einem Wasserstoffdruck von vorzugsweise 0,1 bis 0,8MPa - besonders bevorzugt unter einem Wasserstoffdruck von 0,4 bis 0,6 MPa - durchgeführt.

Bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens unter Verwendung von komplexen Hydriden hat es sich als vorteilhaft erwiesen, das Amin mit dem entsprechenden Aldehyd bzw. Keton in einer Eintopfreaktion unter Verwendung eines inerten Lösungsmittels vorzugsweise eines Carbonsäureamids und besonders bevorzugt unter Verwendung von Dimethylformamid in einem Temperaturbereich zwischen 50°C und 100⁰C umzusetzen, das Lösungsmittel nach beendeter Reaktion unter vermindertem Druck abzudestillieren, den verbleibenden Rückstand in einem organischen Lösungsmittel-vorzugsweise einem Alkohol - zu lösen bzw. zu dispergieren und mit einer mindestens äquimolaren Menge eines Reduktionsmittels - vorzugsweise

eines komplexen Hydrides und besondere bevorzugt Natriumborhydrid - umzusetzen, nach erfolgter Reduktion hydrolytisch aufzuarbeiten, das Reaktionsprodukt auf extraktivem Wege aus dem Reaktionsgemlrch zu isolie^ren und ggf. chromatographisch zu reinigen oder auf anderem Wege einem Reinigungsschritt zu unterwerfen und zu isolieren.

Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen im Rahmen einer reduktiven Aminierung ist in einer weiteren Synthesevariante auf dem Wege einer Leukart-Wallach-Reaktion durchführbar, welche sich besonders zur Darstellung tertiärer Amide eignet. Die Reaktionsbedingungen für derartige reduktive Aminierungen sind bekannt (Autorenkollektiv, Organikum, VEB Deutscher Verlag der Wissenschaften, Berlin 1986 (16. Auflage] S. 491; C.Ferri, Reaktionen der organischen Synthese, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1978, S. 133 undzit. Lit.; F. Möller und R. Schröter in Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Band XI/1, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1957, S. 648).

Die erfindungsgemäßen tertiären Amine der allgemeinen Formel 6b können ebenso durcl, Kombination der genannten Herstellungsmethoden erhalten werden.

C=O

^RA

6b :

⁷ '^: R¹4H, R²*-H

Die Acyl-Gruppe wird zur weiteren Derivatisierung der anilinischen Aminofunktion abgespalten, woraus die Diamine der allgemeinen Formel 7 iesultieren.

Die Verseifung derartiger Arylamide ist bekannt und kann beispielsweise durch Umsetzung eines Carbonsäureamide iisr allgemeinen Formel 6b mit wässerigen Lösungen von Alkalihydroxiden oder Säuren erzielt werden (F.Möller in Houben-Weyl.

Methoden der organischen Chemie, Band XI/1, Georg Thieme Verlag Stuttgart 1957, S.927ff. und 934ff.; R.M.He.-bst und

D. Shemin, Org. Synth., Coll. Vol. Il [1943] 491; P. E. Fanta und D. S.Tarbell, Org. Synth., Coll. Vol. Ill [1955] 661). Bevorzugt wird die Umsetzung mit verdünnter Mineralsäure unter Rückflußbedingungen, wobei die Verseifung mit 2 N Salzsäure besonders bevorzugt wird, die in einer Eintopfreaktion sofort die entsprechenden Hydrochloride liefert, welche nach dem Abdestilliaren des Re-.'nionsmediums und dor flüchtigen Bestandteile der Reaktionsmischung - vorzugsweise unter vermindertem Druck- und dem Aufschlämmen in einem organischen Lösungsmittel - vorzugsweise einem Alkohol, wobei Ethanol besonders bevorzugt

wird - sowie nach dem Filtrieren und Trocknen isoliert werden'können.

Die Herstellung des 2-Amino-2-cyano-tetralin-Derivates 8 gelingt- auf an sich bekannte Weise (Organikum, Deutscher Verlag der Wissenschaften, 17.Auflage, Berlin 1988, S. 547; Vogels Textbook of Practical Organic Chemistry, 4. Edition, Longman, London 1978, S.703)-auf dem Wege einer sog. Sandmeyer-Reaktion durch Umsetzung des gegebenenfalls geschützten 2,7-Diamino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-Derivates vom Typ 7 z. B. mit Kaliumcyanid in Gegenwart von Kupfer(l)cyanid.

Bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens entstehen im allgemeinen Dazoniumsalze als Zwischenprodukte, die isoliert werden können. Es hat sich jedoch als zweckmäßig erwiesen, das Verfahren ohne Isolierung der Zwischenprodukte durchzuführen.

Als inerte Lösungsmittel eignen sich hierbei Wasser oder Alkohole - wie Methanol, Ethanol, Propanol oder Isopropanol - oder Amide - wie Formamid oder Dimethylformamid - wobei Wasser als Lösungsmittel bevorzugt wird.

Als Säuren werden im allgemehon Mineralsäure -wie Schwefelsäure oder Phosphorsäure -eingesetzt, wobei Schwefelsäure bevorzugt wird.- Es ist jedoch auch möglich, Gemische der genannten Säuren einzusetzen.

Als Nitrile werden im allgemeinen Alkalicyanid wie Natrium- oder Kaliumcyanid verwendet. Bevorzugt wird Kaliumcyanid eingesetzt.

Die Umsetzung wird im allgemeiner, in einem Temperaturbereich von -1O⁰C bis +15O⁰C, bevorzugt von -5⁰C bis +5O⁰C durchgeführt.

Die Umsetzung wird im allgemeinen bei Normaldruck durchgeführt, fs ist ebenso möglich, die Umsetzung bei erhöhtem oder erniedrigtem Druck durchzuführen (z. B. von 0,5 bis 5 bar).

Das erfindungsgemäße Verfahren wird im allgemeinen derart durchgeführt, daß man zunächst das 2-Amino-tetraün in wäßriger Schwefelsäure mit einer Lösung von Nitrit in Wasser versetzt und anschließend die Reaktionslösung mit dem Alkalicyanid bevorzugt Kaliumcyanid - und Kupfer(l)cyanid, gegebenenfalls in Wnsser gelöst, behandelt. Das Diazoniumsalz wird im allgemeinen nicht isoliert.

Die Aufarbeitung erfolgt im allgemeinen durch Neutralisierung der Reaktionsmischung mit wässeriger Ammoniak-Lösung oder mit Alkalihydroxiden oder -carbonaten, sowie Extraktion der so erhaltenen freien Basen, aus denen durch Umsetzung mit entsprechenden Säuren deren Salze erhalten werden können.

10 X

Durch weitere Umsetzung des 2-Amino-7-cyano-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-Derivates 8, in Gegenwart von Methansulfonsäure und wenig Wasser sind zum einen die entsprechenden Amide vom Typ 9 zugänglich, während die Verseifung der Cyanoverbindung 8 mit konzentrierter Salzsäure die entsprechenden Tetralincarbonsäure-Derivate vom Typ 10 zugänglich macht. Es ist jedoch auch der Einsatz von anderen starken Mineralsäuren, die für die Hydrolyse von Nitrilgruppen zu Aminocarbonylgruppen geeignet sind, möglich. Verseifungsreaktionen von Nitrilen - an sich - sind aus dem Stand der Technik bekannt (P. L. Compagnon und M. Mioque, Ann. Chim. [Paris] [14] 5 [1970] 11-22; P. L. Compagnon und M. Mioque, ibid. 23-37; E.N.Zil'berman, Russ. Chem. Rev. 31 [1962) 615). Als Reaktionsmedium wird vorzugsweise Wasser eingesetzt. Die Reaktionsführung erfolgt in einem Temperaturbereich von 0°C bis zum Siedepunkt der Reaktionsmischung und unter Normaldruck. Bevorzugt wird eine Temperatur im Bereich von 20⁰C bis 12O⁰C.

R¹

10

11

H₂NR""

12

Das Tetralincarbonsäure-Derivat 10 läßt sich unter Zuhilfenahme literaturbekannter Methoden (J. March, Advanced Organic Chemistry, 3^rd Edition, New York N. Y. 1985, S. 388 und zit. Lit.) zweckmäßigerweise unter Verwendung von Thionylchlorid in das entsprechende Säurehalogenid bzw. Säurechlorid 11 überführen (C. Ferri, Reaktionen der organischen Synthese, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1978, S. 192 und zit. Lit.; Organikum, Deutscher Verlag der Wissenschaften, 17. Auflage, Berlin 1988, S.422,

J. S. Pizey, Synthetic Reagents, Vol. 1,321, Wiley, NewYorkN.Y. 1974).

Die nachfolgende Umsetzung des resultierenden Säurehalogenids bzw. Säurechlorids mit einem primären Amin liefert- auf an sich bekannte Weise (C. Ferri, Reaktionen der organischen Synthese, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1978, S. 223 und zit. Lit.) das entsprechende Säureamid 12. Die Reaktion wird zweckmäßigerweise in inerten Lösungsmitteln durchgeführt.

Inerte Lösungsmittel sind hierbei im allgemeinen Lösungsmittel, die sich unter den Reaktionsbedingungen nicht verändern. Hierzu gehören bevorzugt Ether wie Diethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan oder Glykoldimethylether, oder Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol oder Erdölfraktionen, oder Halogenkohlenwasserstoffe wie Methylenchlorid, Chloroform oder Tetrachlorkohlenstoff. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösemittel einzusetzen.

Die Aminierung des Säurehalogenids bzw. -Chlorids vom Typ 11 wird im allgemeinen in einem Temperaturbereich von -20°C bis 100"C, bevorzugt von -2O⁰C bis 50°C bei Normaldruck durchgeführt.

NHR

13a

HNR

12

HNR

NHR

13b

Die nachfolgende Abs' jitung der Schutzgruppe Rs (R² = Rs) von der Aminofunktion in 2-Stellung im Tetrahydronaphthalin der allgemeinen Formel 9 bzw. 12 kann - je nach der Art der Schutzgruppe und in Abhängigkeit von der chemischen Stabilität der Carbamoyl-Teilstruktur- unter Anwendung der aus dem Stand der Technik bekannten Verfahren erfolgen (T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, New York 1981, S.218ff.; U. Petersen in Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Band E4, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1983, S. 144), woraus das 1,2,3,4-Tetrahydronaphthalin-Derivat der allgemeinen Formel 13a bzw. 13 b resultiert.

Beispielsweise wird aus Verbindungen des Typs 9 und 12 die an der Aminofunktion einer Benzylrest als Schutzgruppe tragen, die Abspaltung der Schutzgruppe durch katalytische Hydrierung an einem Palladium-Katalysator ermöglicht, woraus das Tetr.ihydronaphthalin vom Typ 13a resultiert.

13a

14 a

13 b

14b

Für die Überführung der sekundären Aminofunktion im 2-Amino-1,2,3,4-tetra.iydronaphthalin-Derivat der allgemeinen Formel 14a bzw. 14 b in ein tertiäres Amin-woraus ein Tetrahydronaphthalin-Derivat der allgemeinen Formel 14a bzw. 14 b resultiertsind - wie unter V und Vl beschrieben - aus dem Stand der Technik ebenfalls zahlreiche Verfahren bekannt (G. Spielberger in Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Band XI/1, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1957, S.24; J. March, Advanced

Organic Chemistry, 3^rd Ed., John Wiley and Sons, New York, S. 1153), wobei bei reduktiven Aminierungen das Reduktionsmittel so ausgewählt werden muß, daß die Carbonsäureamid-Funktion nicht angegriffen wird. (J. March, Advanced Organic Chemistry,

3'" Ed. John Wiley and Sons, New York N. Y. 1985, S. 1095).

Bevorzugt wird zum einen die Alkylierung mit gegebenenfalls derivatisierten Alkyl- bzw. Aralkyhalogeniden beziehungsweise -sulfaten, -tosylaten, -methansulfonaten oder-trifluormethansulfonaten durchgeführt-wie z.B. Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Allyl-, Propargyl-, Benzyl-, Phenethyl-, ο-, m-, p-Methylbenzyl-, ο-, m-, p-Methoxybenzyl-halogeniden, 1-Halogen-3-phenylpropanen,

1 -Halogen-3-phenyl-prop-2-enen,

1 -Halogen-4-phenylbutanen,

1-Halogen-3-(p-chlorphenyl)-propanen,

(2-Halogenethyl)-methylethern,

1 -Halogen-3-methoxypropanen,

(2-Halogenethyl)-methylsulfiden,

(2-Halogenethyl)-phenylsulfiden,

(3-Halogenpropyl)-methylsulfiden,

ß-Halogenpropionsäuremethylestern,

p-(2-Halogenethyl)-methoxybenzolen, »

p-(2-Halogenethyl)-toluolen,

p-(2-Halogenethyl)-methoxybenzolen,

(2-Halogenethyl)-3,4-dimethoxybenzolen,

(2-Halogenethyl)-3-chlorbenzolen,

(2-Halogenethyl)-2,4-dichlorbenzolen,

(2-Halogenethyl)-3,5-dichlorbenzolen,

(2-Halogen-1-methylethyl)-benzolen,

wobei Halogen bzw. -halogenid Chlor, Brom oder Jod bedeutet.

Derartige Halogenide, Sulfate, Trifluormethylsulfonate oder Tosylate sind bekannt oder können nach bekannten Methoden hergestellt werden, wobei beim Einbau von polyfunktionellen Substituenten, die z. B. freie phenolische Hydroxyl- oder (Carbon)säurefunktionen aufweisen, zunächst deren entsprechend geschützte Derivate, wie z. B. Ether oder Ester- eingeführt werden, die in einem weiteren Schritt auf konventionelle Weise -z. B. durch Ether- oder Esterspaltung bzw. durch Verseifung - in die gewünschten Derivate überführt werden. Zu solchen Derivaten gehören beispielsweise 1-Brom-2-(4-methoxybenzol)ethan, Bromessigsäureethylester, und 3-Brompropionsäureethylester.

Geeignete Aldehyde bzw. Ketone für die reduktive Aminierung werden z. B. durch Formaldehyd, Acetaldehyd, Propionaldehyd, Aceton, Butyraldehyd, Acrolein, Propargylaldehyd, Benzyldehyd, Phenylacetaldehyd, 2-Phenylpropionaldehyd, 3-Phenylpropionaldehyd, 3-Phenylacrolein (Zimtaldehyd), 4-Phenylbutylraldehyd, 3-Phenylpropionaldehyd, 3-Phonylacrolein (Zimtaldehyd), 4-Phenylbutyraldehyd, Methoxyacetalehyd, Phenoxyacetaldehyd, Benzyloxyacetaldehyd, 3-Methoxypropionaldehyd,

Methylmercaptoacetaldehyd,

3-.Methylmercaptopropionaldehyd,

Methylmercaptoacetaldehyd,

(3,4-DichlorpnenyO-acetaldehyd,

4-Methoxyphenylacetaldehyd,

(3,4-DimethoxyphenyO-acetaldehyd,

(3,5-Dimethoxyphenyl)-acetaldehyd verkörpert.

Des weiteren können die erfindungsgemäßen Verbindungen durch jede andere Umsetzung, die von sekundären Aminen als Aminokomponente ausgeht - beispielsweise auf dem Wege einer Michael-Reaktion dargestellt werden. Geeignete Reaktionspartner für diese Darstellungsvariante verkörpern z. B. Derivate der Acrylsäure, Methacrylsäure oder der Crotonsäure

(C. Ferri, Reaktionen der organischen Synthese, G. Thieme Verlag, Stuttgart 1978, S. 173 und zit. L >*..; M. B. Gase, A. Lattes und J. J.

Porio, Tetrahedron 39, (1083) 703; H. Pines und W. M. Stalick in „Base-Catalized Reactions of Hydrocarbons and Realted Compounds", Academic Press, New York N. Y. 1977, S.423; M.S. Gibson in Patai „The Chemistry of the Amino Group", lnterscience, New York N. Y. 1968, S.61 ff.).

Die erfindungsgemäßen tertiären Amine der allgemeinen Formel 14a bzw. 14 b können ebenso durch Kombination der genannten Herstellungsmethoden erhalten werden.

Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung erläutern, ohne sie einzuschränken:

Das in den Herstellungsbeispielen vor den Substanzbezeichnungen angegebene Präfix (+)/(—) soll bedeuten, daß diese Synthesen sowohl mit den linksdrehenden als auch mit den rechtsdrehenden optischen Isomeren bzw. mit der Mischung bzw.

dem entsprechenden Racemat durchführbar sind.

Beispiel 1

Trennung der enantiomeren 2,7-Diamino-1,2,3,4-tetrahydronaphthaline

81,0g (0,5mol) 2,7-Diamino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin werden in 11 einer Methanol/Wasser-Mischung (95:5) gelöst und auf 50°C erwärmt. Bei dieser Temperatur wird eine Lösung von 37,5g (0,25mol)L-(+)-Weinsäure in 200 ml Methanol zugegeben. Die nach kurzer Zeit ausgefallenen Kristalle werden abgesaugt, dreimal mit jeweils 300ml Methanol/Wasser-Mischung (95:5) ausgekocht und einmal aus Wasser umkristallisiert. Anschließend suspendiert man dasTartrat in 70ml Wasser, versetzt mit33g (0,6mol) Kaliumhydroxyd und extrahiert jeweils zweimal mit 70 ml Tetrahydrofuran. Nach dem Trocknen der organischen Phase mit Magnesiumsulfat und dem Abfiltrieren des Trockenmittel wird das Lösungsmittel i. Vak. entfernt und der Rückstand unter einem verminderten Druck von 0,08 hPa destilliert.

Man isoliert das (+)-2,7-Diamino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin als farblose Kristalle.

Ausbeute: 9,7 g (12%) Schmpf.: 33-34°C Sdp.: 108-110'C

Das (-)-Enantiomer wird auf analogem Wege unter Verwendung von R-(-)-Weinsäure erhalten.

Ausbeute: 9,8g (12%) Schmpf.: 33-34⁰C Sdp.: 108-110⁰C

In den folgenden Beispielen wird zur Darstellung der enantiomerenreinen Verbindungen jeweils von (+)-2,7-Diamino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin bzw. von (-)-2,7-Diamino-1,'<:,? 4-tJtrahydronaphthalin ausgegangen.

Beispiel 2

(+J/i-J^-Amino^-tert.-butoxycarbonylamide-I^.S^-tetrahydronaphthalin

Zu einer Lösung von 20g (0,12mol) (+)/(-)-2,7-Diamino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin und 17,1 ml (0.12mol) Triethylamin in 250ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wird bei -10°C eine Lösung von 28,7ml (0,12mol) Pyrokohlonsäure-di-tert.-butylester in 140ml wasserfreiem Tetrahydrofuran zugetropft. Man rührt 30 Minuten bei -10°C nach und läßt die Reaktionslösung anschließend auf Raumtemperatur erwärmen. Das Lösungsmittel wird i. Vak. abdestilliert und der Rückstand mit 500ml Essigester versetzt und zweimal mit jo 100ml Wasser gewaschen. Anschließend wird die organische Phase mit Magnesiumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel i. Vak. entfernt und der Rückstand aus Diethylether umkristallisiert.

Ausbeute: 25g (80%) Schmp.: 119-121⁰C

Beispiel 3

(+)/(-)-7-Acetamido-2-tert.-butoxycarbonylamido-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin 25g (95mmol)7-Amino-2-tert.-butoxycarbonylamido-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin und 14,5ml dOOmmol) Triethylamin werden in 120ml wasserfreiem Tetrahydrofuran gelöst und bei Raumtemperatur mit 9,9ml (105mmol) Essigsäureanhydrid versetzt.

Man rührt 1 Stunde bei Raumtemperatur nach und fügt anschließend 450 ml Eiswasser zu. Die ausgefallenen Kristalle werden abgesaugt und mit 200 ml Wasser, mit 35 ml Aceton und mit 60ml Diethylether gewaschen und im Umlufttrockenschrank bis zur Gewichtskonstanz getrocknet.

Ausbeute: 25,9g (93%) Schmp.: 193-195⁰C

Beispiel 4

(+)/(—l^-Acetamido^-amino-I^.S^-tetrahydronaphthalin-Hydrochlorid

50g (0,16ml) 7-Acetamido-2-tert.-butoxycarbonylamido-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin werden in 300ml Ethanol suspendiert.

Man leitet etwa 10 Minuten einen kräftigen HCI-Gasstrom durch die Suspension, wobei man die Temperatur auf 70°C ansteigen läßt. Man läßt auf Raumtemperatur abkühlen, saugt die ausgefallenen Kristalle ab, wäscht je einmal mit 100ml Aceton und 100ml Diethylether und trocknet im Umlufttrockenschrank zunächst bei Raumtemperatur, dann bei 8O⁰C unter Normaldruck bis zur Gewichtskonstanz.

Ausbeute: 36g (91%) Schmp.: 26O⁰C

Belspiel5

(+!/(-J^-Acetamido^-propylamino-I^.S^-tetrahydronaphthalin-Hydrochlorid (Alkylierung)

83,8g (0,41 mol) (+!/(-J^-Acetamido^-amino-I^.SAtetrahydronaphthalin und 75,6g (0,61 mol) Propylbromid werden in 900ml Tetrahydrofuran gelöst, mit 84g (0,84mol) Kaliumhydrogencarbonat versetzt und 7 Stunden auf Rückflußtemperatur erhitzt. Anschließend wird mit weiteren 75,6g (0,61 mol) Propylbromid versetzt und erneut 7 Stunden zum Sieden erhi'.zt. Man läßt auf Raumtemperatur abkühlen, filtriert und engt das Filtrat i. Vak. ein, versetzt mit 500ml Wasser. Die organische Phase wird mit Magnesiumsulfat getrocknet, nach dem Abfiltrieren des Trockenmittels i. Vak. eingeengt und der verbleibende Rückstand an Kieselgel (Korngröße 0,063 bis 0,2mm) mit einer Mischung aus Methylenchlorid und Methanol (80:20) chromatographiert. Nach der chromatographischen Isolierung, dem Einengen des Eluates i. Vak. und Umsetzung des Rückstandes mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Diethylether wird die Titelverbindung als Hydrochlorid gefällt, abfiltriert und im Umlufttrockenschrank bis zur Gewichtskonstanz getrocknet.

Ausbeute: 43,4g(38%) Schmp.: 171⁰C

Beispiel 6

(+!/(-^-Acotamido^-IN-butyl-propylaminoM^.S^-tetrahydronaphthalin-Hydrochloric' 7g (24,8mmol) (+!/(-J^-Acetamido^-propylamino-I^.S^-tetrahydronaphthalin-Hydrochlorid und 12,8g (93mmol) Butylbromid werden in 80ml Dimethylformamid gelöst, mit 10g (lOOmmol) Kaliumhyrogencarbonat versetzt und 9Stunden bei 8O⁰C gerührt. Man läßt auf Raumtemperatur abkühlen, filtriert und engt das Filtrat i. Vak. ein, versetzt mit 250ml Wasser und

extrahiert 2 mal mit jeweils 200ml Essigsäureethylester. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit Magnesiumsulfat getrocknet und nach dem Abfiltrieren des Trockenmittels i. Vak. eingeengt. Der verbleibende Rückstand wird an Kieselgel (Korngröße 0,063 bis 0,2 mm) mit einer Mischung auf Methylenchlorid und Methanol (80:20) Chromatographien.

Nach der chromatographischen Isolierung dem Einengen des Eluates i. Vak. urjd Umsetzung des Rückstandes mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Diethylether wird die Titelverbindung als Hydrochlorid gefällt, abfiltriert und bis zur Gewichtskostanz getrocknet.

Ausbeute: 5,6g (67%) Schmp.: 208-210⁰C

Beispiel 7

(+J/f-l^-Acetamido^-N-N-diethylamino-I^.S^-tetrahydronaphthalin-Hydrochlorid (reduktive Aminierung mit Wasserstoff)

6,5g (32mmol)7-Acetamido-2-amino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin und 22g (500mmol) Acetaldehyd werden in 110ml Methanol gelöst und mit 2,2g Palladium/Kohla (10% Pd) versetzt. Man hydriert 18 Stunden im Autoklaven bei 3O⁰C und einem Wasserstoffdruck von 600 kPa. Anschließend wird über Kieselgel abgesaugt und das Lösungsmittel i. Vak. abdestilliert. Der Rückstand wird anschließend mit 150 ml Diethylether versetzt und zweimal mit jeweils 60 ml Wasser gewaschen. Die organische Phase wird mit Magnesiumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel nach dem Abfiltrieren des Trockenmittels i. Vak. entfernt und der verbleibende Rückstand an Kieselgel (Korngröße 0,063-0,2mm) Chromatographien (Fließmittel: Essigester/Methanol; 80:20). Nach der chromatographischen Isolierung wird das Eluat eingeengt und das (+)/(-)-Acetamido-2-N,N-diethylamino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin mit ätherischer Salzsäure in das Hydrochlorid überführt. Die Kristalle werden abgesaugt und im Umlufttrockenschrank bis zur Gewichtskonstanz getrocknet.

Ausbeute: 1,7g (18%) Schmp.: >265"C

Beispiel 8

(+Vf-J^-Acetamido^-fN-butyl-N-propylaminoJ-I^.S^-tetrahydronaphthalin-Hydrochlorid 1/5g(4,4mmol)

(+!/(-J-y-Acetamido^-tN-butyl-N-propylaminoJ-I^.S^-tetrahydronaphthalin-Hydrochlorid werden mit30ml 2N HCI2 Stunden auf Rückflußtemperatur erhitzt. Anschließend wird die Lösung i. Vak. eingeengt, der Rückstand mit 20ml Ethanol versetzt, die Kristalle werden abgesaugt, mit Ethanol gewaschen und im Umlufttrockenschrank bis zur Gewichtskonstanz getrocknet.

Ausbeute: 1,1g (75%) Schmp.: > 167 ⁰C

Beispiel 9

(+J/l-K-Cyano^-fN/N-dipropylaminoM^.S^-tetrahydronaphthalin

Zu einer Lösung von 24,6g (0,1 mol) 7-Amino-2-(N,N-dipropylamino)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin in 50ml Wasser und 12,5ml konz. Schwefelsäure läßt man innerhalb eines Temperaturintervalls von -5°C bis 0°C eine Lösung von 2,5g (0,12mol) Natriumnitrit in 50ml Wasser zufließen. Man läßt 30min bei -5⁰C nachreagieren.

Anschließend wird die Reaktionsmischung mit einer auf -5⁰C gekühlten Lösung von 40g (0,6mol) Kaliumcyanid und 20g (0,2 mol) Kupfer(l)cyanid in 200 ml Wasser versetzt, wobei die Mischung stark schäumt. Nach dem Abklingen der Gasentwicklung wird noch 30min bei Raumtemperatur gerührt. Man stellt die Reaktionslösung mit 400ml konz. Ammoniaklösung alkalisch. Es wird dreimal mit je 400ml Essigsäureethylester extrahiert, die vereinigten organischen Extrakte werden mit 500ml Wasser gewaschen, getrocknet und nach dem Entfernen des Trockenmittels i. Vak. eingeengt. Der Rückstand wird im Hochvakuum destilliert.

Ausbeute: 20,2g (79%) Sdp.: 132-135 (0,06 Torr).

Analog zu Beispiel 9 wird hergestellt: (+!/{-!^-(N-Benzyl-N-propylaminoJ^-cyano-I^.S^-tetrahydronaphthalin

Ausbeute: 58%

Sdp.: 180-185(10-³mbar)

Beispiel 10

(+Vi-J^-Carbamoyl^-fN.N-dipropylaminoM^.SAtetrahydronaphthalin-Hydrochlorid Man löst 3,0g (12 mmol) 7-Cyano-2-(N,N-dipropylamino)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin in einer Mischung aus 18ml Methansulfonsäure und 2ml Wasser und erhitzt die Reaktionsmischung 1 Stunde auf 11O⁰C. Anschließend läßt man abkühlen, gibt die Reaktionsmischung auf Eis und stellte mit ca. 60ml konz. Ammoniaklösung alkalisch. Es wird zweimal mit je 100ml Essigsäureethylester extrahiert, die vereinigten organischen Extrakte mit 100ml Wasser gewaschen, getrocknet und i. Vak.

eingeengt. Die zurückbleibende Base wird in Aceton gelöst und das Hydrochlorid mit etherischer Salzsäure gefällt.

Ausbeute: 3,0 g (81%) Schmp.: 251-253⁰C

Analog zu Beispiel 10 wird dargestellt: (2R)-7-Carbamoyl-2-(N,N-dipropylamino)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-Hydrochlorid

Ausbeute: 78%

Schmp.: 255°C

[a)_o2O = (+)76,7°{C = 1; Methanol)

(2S)-7-Carbamoyl-2-(N,N-dipropylamino)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-Hydrochlorid

Ausbeute: 79%

Schmp.: 252-254 "C

[a]₀20 = -71,9"(C = 1; Methanol)

(+!/(-l^-iN-Benzyl-N-propylaminoJ^-carbamoyl-i^^^-tetrahydronaphthalin-Hydrochlorid

Ausbeute: 65% Schmp.: 142-144 ⁰C

Beispiel 11

(+J/i-l^-Hydroxycarbonyl^-iN.N-dipropylaminoJ-I^.SAtetrahydronaphthalin-Hydrochlorid 8,1 g(31,5mmol)7-Cyano-2-{N,N-dipropylamino)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin werden mit 150ml konz. Salzsäure versetzt und 8 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Anschließend wird die Reaktionsmischung i. Vak. eingeengt, der Rückstand mit 100ml Aceton versetzt und die dabei ausgefallenen Kristalle abgesaugt. Die Kristalle werden einmal mit 30 ml kaltem Wasser und je einmal mit jeweils 50ml Aceton und Diethylether gewaschen und anschließend im Trockenschrank bei 50⁰C getrocknet.

Ausbeute: 6,2g(63%) Schmp.: 223-226°C

Beispiel 12

2-(N,N-Dipropylamino)-7-methylcarbarnoyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-Hydrochlorid 5g (16mmol)7-Hydroxycarbonyl-2-(N,N-dipropyl-amino)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-Hydrochlorid werden mit 1,8ml (24mmol) Thionylchlorid 30min unter Rückfluß und Feuchtigkeitsausschluß erhitzt.

Anschließend destilliert man das überschüssige Thionylchlorid i. Vak. ab und versetzt den Rückstand mit 100ml Dichlorethan.

Man kühlte die Lösung auf 0°C ab und läßt eine Lösung von 36g (1,1 mol) Methylamin in 300ml abs. Tetrahydrofuran sozu laufen, daß sich die Reaktionsmischung nicht auf eine Temperatur über 10°C erwärmt. Man läßt noch 30min bei Raumtemperatur nachreagioren, erifernt das Lösungsmittel i. Vßk. und versetzt den Rückstand mit 150ml Kaliumcarbonatlösung (20g K₂CO₃ in 150ml Wasser). Die Mischung wird dreimal mit je 150ml Essigsäureethylester extrahiert, die vereinigten organischen Extrakte mit 150ml Wasse~ gewaschen, getrocknet und nach dem Entfernen des Trockenmittels i. Vak. eingeengt. Die zurückbleibende Base wird in Aceton gelöst und zur Fällung des Hydrochlorids mit etherischer Salzsäure versetzt.

Ausbeute: 4,6 g (88%) Schrnp.: 222-224⁰C

Analog zu Beispiel 12 wird hergestellt: 7-Ethylcarbamoyl-2-(N,N-dipropylamino)-1,2,3,4-tetrahydronaphlhalin-Hydrochlorid

Ausbeute: 92% Schmp.: 195-196⁰C.

(4^2-(N,N-Dipropylamino)-7-methylcarbamoyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-Hydrochlorid

Ausbeute: 75%

Schmp.: 233-235⁰C

[alo20 = +73,5"(C = 1; Methanol)

(-)-2-(N,N-Dipropylamino)-7-methylcarbamoyM,2,3,4-tetrahydronaphthalin-Hydrochlorid

Ausbeute: 71 %

Schmp.: 233-235⁰C

(a]_D20 = -73,6° (C = 1; Methanol)

Beispiel 13

(2R)-7-Carbamoyl-2-propylamino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-Hydrochlorid 28,5g (85mmol) (2h)-7-Carbamoyl-2-(N-benzyl-N-propylamino)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin werden in 500ml Methanol gelöst und mit 4g Palladium/Kohle (10%) versetzt. Man hydriert 5 Stunden im Autoklaven bei 20⁰C und einem Wasserstoffdruck von 5 bar. Die Wasserstofffaufnahme ist nach Verbrauch der berechneten Menge beendet. Man saugt den Katalysator über Kieselgel ab und enge das Filtrüt i. Vak. ein. Die zurückbleibende Base wird in Ethanol gelöst und das Hydrochlorid mit etherischer Salzsäure gefällt.

Ausbeute: 15,4g (68%) Schmp.: 242-244 ⁰C [a]_D20 = (+) 70,7° (C = 1; Methanol)

Analog zu Beispiel 13 wird dargestellt: (2S)-7-Carbamoyl-2-propylamino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-Hydrochlorid

Ausbeute: 73% Schmp.: 244-246⁰C [a)o2O = -68,9° (C = 1; Methanol)

(+!/(-J^-Carbamoyl^-propylamino-I^.S^-tetrahydronaphthalin-Hydrochlorld

Ausbeute: 97 % Schmp.: 255-257⁰C

{+^-Methylcarbamoyl^-propylamino-I^.SAtetrahydronaphthalin-Hydrochlorid

Ausbeute: 91% Schmp.: 245-247⁰C [aJ_D20 = +60,5° (C = 1; Methanol)

Beispiel 14

(2R)-2-(N-Allyl-N-propylamino)-7-carbamoyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-Hydrochlorid 7,3g (27mmol) (2R)-7-Carbamoyl-2-propylamino-1,2,3,4-(etrahydronaphthalin-Hydrochlorid, 6,4ml (74mmol) Allylbromid und 6,6g (41 mmol) Kaliumcarbonat werden 4 Stunden bei 35⁰C in 73ml Dimethylformamid gerührt. Anschließend wird die Reaktionsmischung i. Vak. eingeengt, der Rückstand mit 200ml Wasser versetzt und zweimal mit je 150ml Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit 100ml Wasser gewaschen, getrocknet und nach dem Entfernen des Trockenmittels i. Vak. eingeengt. Der Rückstand wird einmal aus Ether umkristaiiisiert. Anschließend wird die gereinigte Base in Methanol gelöst und das Hydrochlorid mit etherischer Salzsäure gefällt.

Ausbeute: 67% Schmp.: 233-235 °C [a]_D20 = -81,1° (C = 1; Methanol)

Analog zu Beispiel 14 wird hergestellt: (-!^-(N-Allyl-N-propylaminoJ^-carbamoyl-I^.S^-tetrahydronaphthalin-Hydrochlorid

Ausbeute: 62% Schmp.: 228-233⁰C {al_o2O = -80,1° (C = 1; Methanol)

(+JA-i^-Carbamoyl^-iN-ethyl-N-propylaminoJ-I^.S^-tetrahydronaphthalin-Hydrochlorid

Ausbeute: 72% Schmp.: 168-17O⁰C

(+l^-IN-Allyl-N-propylaminoJ^-methylcarbamoyl-I^.S^-tetrahydronaphthalin-Hydrochlorid

Ausbeute: 72% Schmp.: 223-225 "C [alo2O = +83,9"(C = 1; Methanol)

(+)-2-(N-Butyl-N-propylamino)-7-methylcarbomoyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-Hydrochlorid

Ausbeute: 84% Schmp.: >100°CZers. [aJ_D20 = +70,9° (C = 1; Methanol)

(+l^-Methylcarbamoyl^-IN-phenylethyl-N-propylaminoJ-I^.SAtetrahydronaphthalin-Hydrochlorid

Ausbeute: 69% Schmp.; >80°CZers. [a)o2O = +50,5° (C = 1; Methanol)

Beispiel 15

(+(^-(N-Methoxycarbonylethyl-N-propvlaminoJ-y-methyl-carbamoyl-I^.S^-tetrahydronaphthalin-Hydrochlorid 1,5g (5,3mmol) (2R)-2-Propylam(no-7-methylcarbamoyl-1,2_#3,4-tetrahydronaphthalin-Hydrochlorid und 1,4g Kaliumcarbonat werden in 15ml Methanol gelöst, mit 2ml Acrylsäuremethylester versetzt und auf SO⁰C erwärmt. Man erwärmt i „jesarnt 36h, wobei alle 9 h weitere 2 ml Acrylester zugesetzt werden. Anschließend wird die Reaktionsmischung I. Vak. eingeengt, der Rückstand mit 50ml Wasser versetzt und zweimal mit je 50ml Ether extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden getrocknet, eingeengt und der Rückstand über eine kurze Kieselgelsäule filtriert (ca. 5g Kieselgel und 200 ml Essigester). Die geeigneten Fraktionen werden eingeengt und mit ätherischer Salzsäure das Hydrochlorid gefällt.

Ausbeute: 1,4 g = 71% Schmp.: >65°CZers

fa)_D20 = +66,8"(C = 1; Methanol)

Zur vorliegenden Erfindung gehören pharmazeutische Zubereitungen, die neben nicht-toxischen, inerter pharmazeutisch geeigneten Trägerstoffen eine oder mehrere erfindungsgemäße Verbindungen enthalten oder die aus einem oder mehreren erfindungsgemäßen Wirkstoffen bestehen, sowie Verfahren zur Herstellung dieser Zubereitungen.

Zur vorliegenden Erfindung gehören auch pharmazeutische Zubereitungen in Dosierungseinheiten. Dies bedeutet, daß die Zubereitungen in Form einzelner Teile, z. B. Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, Suppositorien und Ampullen vorliegen, deren Wirkstoffgehalt einem Bruchteil oder einem Vielfachen einer Einzeldosis entspricht. Die Dosierungseinheiten können z.B. 1,2,3 oder 4 Einzsldosen oder Vs, 73 oder ¹A einer Einzeldosis enthalten. Eine Einzeldosis enthält vorzugsweise die Menge Wirkstoff, die bei einer Applikation verabreicht wird und die gewöhnlich einer ganzen, einer halben oder einem Drittel oder einem Viertel einer Tagesdosis entspricht.

Unter nicht-toxischen, inerten pharmazeutisch geeigneten Trägerstoffen sind feste, halbfeste oder flüssige Verdünnungsmittel, Füllstoffe und Formulierungshilfsmittel jeder Art zu verstehen.

Als bevorzugte pharmazeutische Zubereitungen seien Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, Granulate, Suppositorien, Lösungen, Suspensionen und Emulsionen genannt.

Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen und Granulate können den oder die Wirkstoffe neben die üblichen Trägerstoffen enthalten, wie (a) Füll- und Streckmittel, z. B. Stärken, Milchzucker, Rohrzucker, Glukose Mannit und Kieselsäure, (b) Bindemittel, z. B.

Carboxymethylcellulose, Alginate, Gelatine, Polyvinylpyrrolidon, (c) Feuchthaltemittel, z. B. Glycerin, (d) Sprengmittel, z. B.

Agar-Agar, Calciumcarbonat und Natriumcarbonat, (e) Lösungsverzögerer, z.B. Paraffin und (f) Resorptionsbeschleunigor, z.B.

quarternäre Ammoniumverbindungen, (g) Netzmittel, z. B. Cetyl-alkohol, Glycerinmonostearat, (h) Adsorptionsmittel, z. B.

Kaolin und Bentonit und (i) Gleitmittel z. B. Talkum, Calcium- und Magnesiumstearat und feste Polyethylenglykole oder Gemische der unter (a) bis (i) aufgeführten Stoffe.

Die Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen und Granulate können mit den üblichen, gegebenenfalls Opakisierungsmitteln enthaltenden, Überzügen und Hüllen versehen sein und auch so zusammengesetzt sein, daß sie den oder die Wirkstoffe nur oder bevorzugt in einem bestimmten Teil des Intestinaltraktes gegebenenfalls verzögert abgeben, wobei als Einbettungsmassen z. B.

Polymersubstanzen und Wachse verwendet werden können.

Der oder die Wirkstoffe können gegebenenfalls mit einem oder mehreren der oben angegebenen Trägerstoffe auch in mikroverkapselter Form vorliegen.

Suppositorien können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen wasserlöslichen oder wasserunlöslichen Trägerstoffe enthalten, z. B. Polyethylenglykole, Fette, z. B. Kakaofett und höhere Ester (z. B. Cu-Alkohol mit Ci₆-Fettsäure) oder Gemische dieser Stoffe.

Lösungen und Emulsionen können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen Trägerstoffe wie Lösungsmittel, Lösungsvermittler und Emulgatoren, z.B. Wasser, Ethylalkohol, Isopropylalkohol, Ethylcarbonat, Ethylacetat, Benzylalkohol, Benzylbenzoat, Propyienglykol, 1,3-Butylenglykol, Dimethylformamid, Öle, insbesondere Baumwollsaatöl, Erdnußöl, Maiskeimöl, Olivenöl, Ricinusöl und Sesamöl, Glycerin, Glycerinformal, Tetrahydrofurylalkohol, Polyethyhnglykole und Fettsäureester des Sorbitans oder Gemische dieser Stoffe enthalten.

Zur parenteralen Applikation können die Lösungen und Emulsionen auch in steriler und blutisotonischer Form vorliegen.

Suspensionen können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen Trägerstoffe wie flüssige Verdünnungsmittel, z. P. Wasser, Ethylalkohol, Propyienglykol, Suspendiermittel, z.B. ethoxylierte Isostearylalkohole, Polyoxyethylensorbit- und Sorbitan-Ester, mikrokristalline Cellulose, Aluminiummethahydroxid, Bentonit, Agar-Agar und Tragant oder Gemische dieser Stoffe enthalten.

Die genannten Formulierungsformen können auch Färbemittel, Konservierungsstoffe sowie geruchs- und geschmacksverbessernde Zusätze, z.B. Saccharin, enthalten.

Die therapeutisch wirksamen Verbindungen sollen in den oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen vorzugsweise in.

einer Konzentration von etwa 0,1 bis 99,5, vorzugsweise von etwa 0,5 bis 95Gew.-% der Gesamtmischung vorhanden sein.

Die oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen können außer den erfindungsgemäßen Verbindungen auch weitere pharmazeutische Wirkstoffe enthalten.

Die Herstellung der oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen erfolgt in üblicher Weise nach bekannten Methoden,

z. B. durch Mischen des oder der Wirkstoffe mit dem oder den Trägerstoffen.

Die genannten Zubereitungen können oral, rektal, parenteral (intravenös, intramuskulär, subkutan) angewendet werden. Als geeignete Zubereitungen kommen Injektionslösungen, Lösungen Uiid Suspensionen für die Therapie in Frage.

Im allgemeinen hat es sich in der Humanmedizin als vorteilhaft erwiesen, den oder die erfindungsgemäßen Wirkstoffe in Gesamtmengen von etwa 0,5 bis etwa 500, vorzugsweise 5 bis 100 mg/kg Körpergewicht je 24 Stunden, gegebenenfalls in Form mehrerer Einzelgaben, zur Erzielung der gewünschten Ergebnisse zu verabreichen. Eine Einzelgabe enthält den oder die .

erfindungsgemäßen Wirkstoffe von vorzugsweise in Mengen von etwa 1 bis etwa 80, insbesondere 3 bis 30 mg/kg Körpergewicht. Es kann jedoch erforderlich sein, von den genannten Dosierungen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit von der Art und dem Körpergewicht des zu behandelnden Objekts, der Art und der Schwere der Erkrankung, der Art der Zubereitung und der Applikation des Arzneimittels sowie dem Zeitraum bzw. Intervall, innerhalb welchem die Verabreichung erfolgt.

So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der obengenannten Menge Wirkstoff auszukommen, während in

anderen Fällen die obenangeführte Wirkstoffmenge überschritten werden muß. Die Festlegung der jeweils erforderlichenoptimalen Dosierung und Applikationsart der Wirkstoffe kann durch jeden Fachmann aufgrund seines Fachwissens leichterfolgen.

Die nachfolgenden Herstellungsbeispiele sollen die Erfindung erläutern, ohne sie einzuschränken:

1. Tabletten

Die Tablette enthält folgende Bestandteile: Wirkstoff gemäß Formel 1 0,020 Teile

Stearinsäure 0,010 Teile Dextrose 1,890Teile

gesamt 1,92OTeIIe

Herstellung Die Stoffo werden in bekannter Weise zusammengemischt und die Mischung zu Tabletten verpreßt, von denen jede 1,92g wiegt

und 20 mg Wirkstoff enthält.

2. Salbe

Die Salbe setzt sich aus folgenden Bestandteilen zusammen: Wirkstoff gemäß Formell 50 mg

Neribas Salbe (Handelsware Scherax) ad 10 g Herstellung

Der Wirkstoff wird mit 0,5g Salbengrundlage verrieben und die restliche Grundlage in Teilmengen zu 1,0g nach und nach innig zu einer Salbe vermischt. Man erhält eine 0,5%ige Salbe. Die Verteilung des Wirkstoffes in der Grundlage wird optisch unter dem Mikroskop kontrolliert.

3. Creme Zusammensetzung:

Wirkstoff gemäß Formel 1 50 mg Neribas Salbe (Handelsware Scherax) ad 10 g Herstellung

Der Wirkstoff wird mit 0,5g Cremegrundlage verrieben und die restliche Grundlage in Teilmengen zu 1,0g nach und nach mit dem Pistill eingearbeitet. Man erhält eine 0,5%lge Creme. Die Verteilung des Wirkstoffes in der Grundlage wird optisch unter dem Mikroskop kontrolliert.

4. Ampullenlösung	1,0 mg
Zusammensetzung:	45,0 mg
Wirkstoff gemäß Formel 1	ad 5,0 ml
Natriumchlorid
Aqua pro inj.

Herstellung

Der Wirkstoff wird bei Eigen-pH oder gegebenenfalls bei pH 5,5 bis 6,5 in Wasser gelöst und Natriumchlorid als Isotonanz zugegeben. Die erhaltene Lösung wird pyrogenfrei filtriert und das Filtrat unter aseptischen Bedingungen in Ampullen abgefüllt, die anschließend sterilisiert und zugeschmolzen werden. Die Ampullen enthalten 1 mg, 5mg und 10mg Wirkstoff.

5. Suppositorlen

Jedes Zäpfchen enthält: Wirkstoff gemäß Formell 1,0 Teile Kakaobutter (Schmp.: 36-37 ⁰C) 1 200,0 Teile Garnaubawachs 5,0 Teile Herstellung Kakaobutter und Carnaubawachs werden zusammengeschmolzen. Bei 45°C gibt man den Wirkstoff hinzu und rührt., bis eine

komplette Dispersion entstanden ist.

Die Mischung wird in Formen entsprechender Größe gegossen und die Zäpfchen zweckmäßig verpackt.

Claims (10)

1. 2-Amino-7-carbamoyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthaline (2-Amino-7-carbamoyltetraline) der allgemeinen Formel 1

R¹ Cr-Ce-Alkyl;

R² Wasserstoff, C₁-C₁₂-AIkVl, Ca-Ce-Alkenyl, C₃-C₆-Alkinyl,-(CH₂)_n-0R⁴, -(CH₂J_n-SR⁴, -(CH₂)_n-C-OR⁵,

R⁴ Wasserstoff, C₁-C₄-A^yI, Acyl, R⁶ C₁-C₈-AIkVl;

X Wasserstoff, Hydroxy, Halogen, C₁-C₆-AIkVl, Halogenmethyl, C₁-C₆-AIkOXy, η eine Zahl 1,2,3,4,5 oder 6; R³ Wasserstoff, Cr-C_e-Alkyl

bedeuten können, deren Enantiomere, Mischungen der Enantiomeren, das Racemat sowie deren Säureadditionssaize.

2. 2-Amino-7-carbamoyl-1,2,3,4-tetrahydronapht'haline (2-Amino-7-carbamoyltetraline) der allgemeinen Formel 1 wc τίη

R¹ C₁-C₆-AIkVl; R² C₁-C₁₀-AIkVl, Ca-C-Alkenyl, C3-C₄-Alkinyl,-(CH₂)_n-OR⁴, R⁴ Wasserstoff, Methyl, Ethyl, C^C^AIkylcarbonyl,

η eine Zahl 1,2,3,4 oder 5; R³ Wasserstoff, C₁-C₄-A^yI

bedeuten können, deren Enantiomere, Mischungen der Enantiomeren, das Racemat sowie deren Säureadditionssaize.

3. 2-Arnino-7-carbarnoyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthaline (2-Amino-7-carbamoyltetraline) der allgemeinen Formel 1

R¹ Ethyl, Propyl, Butyl, R² C-r-Cy-Alkyl, Cr-C₄-Alkenyl, C₃-C₄-AIkInVl, -(CH₂J_n-OR⁴, R⁴ Methyl, Ethyl, Acetyl, Trifluoracetyl, Ethylcarbonyl,

η eineZahl1,2,3oder4; R³ Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Propyl

bedeuten können, deren Enantiomere, Mischungen der Enantiomeren, das Racemat sowie deren Säureadditionssaize.

4. (+Vf-J^-Carbamoyl^-iNiN-dipropylaminoJ-I^.S^-tetrahydronaphthalin, dessen Enantiomere, Mischungen der Enantiomeren, Racemate sowie dessen Säureadditionssaize.

5. (+!/(-^-(NjN-DipropylaminoJ^-methylcarbamoyl-I^S^-tetrahydronaphthalin, dessen Enantiomere, Mischungen der Enantiomeren, Racemate sowie dessen Säureadditionssaize.

6. 2-Amino-7-cyano-1,2,3,4-tetrahydronaphthaline der allgemeinen Formel 8 als

Zwischenverbindungen, worin R¹ und R² die in Anspruch 1 genannten Bedeutungen haben.

(8)

7. Pharmazeutische Zubereitungen, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 5.

8. Verwendung von Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 5 als Arzneimittel.

9. Verwendung von Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 5 bei der Herstellung von pharmezeutischen Zubereitungen zur ßehandiung von Erkrankungen, die auf einer Störung dopaminerger Systeme beruhen.

10. Verfahren zur Herstellung von 2-Amino-7-carbamoyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalinen der allgemeinen Formel 1