DD298411A5 - Therapeutische peptide - Google Patents
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Abstract
Lineares Peptid, das ein Analoges der natuerlich vorkommenden, biologisch aktiven Substanz P ist, mit einer aktiven Stelle und einer Bindungsstelle, die fuer die Bindung des Peptids an einen Rezeptor auf einer Zielzelle verantwortlich ist. Das Analoge weist eine Nicht-Peptidbindung anstelle einer Peptidbindung zwischen einem Aminosaeurerest der aktiven Stelle und einem benachbarten Aminosaeurerest oder einen synthetischen, b-Aminosaeure- oder g-Aminosaeurerest auf, der zwei Aminosaeurereste der aktiven Stelle ersetzt.
Description
Fig. 1: SP stimulierte Amylaefreisetzung (% Kontrolle) (a) Konzentration (log M) (b) Fig.2: Stimulierte Amylasefreisetzung (% Maximum) Substanz P (log M) (b) Fig.3: Gebundenes 126I-BH-SP (% Kontrolle) (a) Konzentration (log M) (b) Fig.4: Gebundenes 125l[Tyr4]Bombosin (% Kontrolle) (a) Konzentration (leg M) (b).
Hierzu 4 Seiten Zeichnungen
Darlegung des bisherigen Standes der Technik
Die Erfindung betrifft therapeutische Peptide, insbesondere Analoge der natürlichen Peptidsubstanz P. Die Substanz P (SP) hat vielfältige pharmakologischo Wirkungen, u.a. Vasodilatation und Hypotonie, Kontraktion der nichtvaskulären glatten Muskulatur, Stimulierung der Speichel- und Pankreasdrüsensekretion, Depolarisation verschiedener Neuronen und Histaminfreisetzung aus Mastzellen. Man nimmt an, daß SP verschiedene physiologische Aufgaben hat (von denen viele mit der Schmerzinduktion einhergehen). Dazu gehören die Regulierung der Peristaltik und der Tätigkeit der glatten Muskulatur im Magen-Darm-Trakt, die Regulierung der Speichel- und Pankreassaftsekretion, die Regulierung der entzündlichen Reaktion auf eine Verletzung peripherer Gewebe, die Neurotransmission 1Jnd die Regulierung der nouroimmunologischen Modulation. Mantyh u.a. berichten in Proc. Natl. Acad. Sei. Usa 86 (1989), S. 5193 über das Vorhandensein von Rezeptoren für die Substanz P in Wunden im zentralen Nervensystem, und sie äußern die Vermutung, daß SP an der Regulierung der Reaktion auf Verletzungen des zentralen Nervensystems sowie peripherer Gewebe beteiligt ist. Die Substanz P ist ferner ein proliferates Agens, das die Vermehrung von Fibroblasten, T-Lymphocyten, Endothelzellen, glatten Muskelzellen und AGtrocyten anregt. SP gehört zur Familie der bioaktiven Peptide, die alsTachykine bekannt sind. Struktur, Aktivität und Funktion von SP und anderen Tachykininen werden in Payan, Ann. Rev. Med. 40 (1989), S.341 diskutiert. Wie Payan feststellte, hat SP die gleichen pharmakoiogischen Eigenschaften wie andere Tachykinine und besitzt eine beibehaltene terminale Carboxylsequenz (Phe-X-Gly-Leu-Met-NHj), wo X ein verzweigter aliphatischer oder aromatischer Aminosäurerest ist. Die wichtigsten biologischen Aktivitäten und die Fähigkeit, sich an einen Rezeptor zu binden, gehen von der terminalen Carboxylsequenz dieser Peptide aus. Die Selektivität für einen speziellen Tachykininrezeptor wird durch die terminale Aminosequenz der Peptide bestimmt, siehe Inverson u.a. (1989), The Tachykinin System, Kurzreferat auf dem 11. Amerikanischen Peptidsymposium. Neben SP und anderen Säugetiertachykininen erstreckt sich die Beibehaltung der Carboxylsequenz auch auf andere bioaktive Peptide, wia in Tabelle 1 gezeigt wird.
Es wurde mitgeteilt, daß zahlreiche SP-Derivate, die durch Seitenkettenmodifizierung und/oder D-Aminosäuresubstitution hergestellt werden, als Antagonisten der SPRezeptoren wirken. Folkers, US-PS 4481139 beschreibt Antagonisten für Substanz P, die durch Substitution der D- oder L-Aminosäure gewonnen wurden. Zu diesen Antagonisten zählt das Undecypeptidanaloge Spantid(D-Arg-Pro-l.ys-Pro-Gln-Gin-D-Trp-Phe-D-Trp-Leu-Leu-NH2) sowie verkürzte Analoge der Substanz P. Jensen u.a. (1988), Am. J. of Physiol. 254, S.G883 charakterisiert die Fähigkeit verschiedener SP-Antagonisten, die Wirkung von Bombesin zu hemmen. Jensen u.a. untersuchten vier SP-Analoge: Arg-D-Pro-Lys-Pro-Gln-Gln-D-Phe-Phe-D-Trp-leu-Met-NH2; Arg-D-Pro-Lys-Pro-Gln-Gln-D-Trp-Phe-D-Trp-Leu-Met-NH2; D-Arg-D-Pro-Lys-Pro-Gln-Gln-D-Trp-Phe-D-Trp-Leu-LeU-NH2; und D-Arg-Pro-Lys-Pro-Gln-Gln-D-Trp-Phe-D-Trp-Leu-Leu-NHj. Jensen u.a. untersuchten ferner zwei SP-Analoge, deren erste drei Aminosäurereste deletiert waren, nämlich D-Pro-Gln-Gln-D-Trp-Phe-D-Trp-Leu-Met-NH2 und D-Pro-Gln-Gln-D-Trp~Phe-D-Trp-D-Trp-Met-NH2. Keines dieser Rezeptoren bindenden Peptide war jedoch für den SP-Rezeptor spezifisch. Es wurde festgestellt, daß alle die durch Bombesin stimulierte Amylasefreisetzung hemmten. Jensen u.a. kamen zu dem Schluß, daß „die Fähigkeit zur Hemmung der Bombesinwirkung eine allgemeine Fähigkeit von SP-Analogen ist, die auch als SP-Rezeptor-Antagonisten wirken und daß die SP-Rezeptor-Antagonisten die Wirkung von Bombesin hemmen, indem sie als Bomesinrezeptor-Antagonisten funktionieren".
WoII u.a., Proc. Nat. Acad. Sei. USA 85 (1988), S. 1857 fanden den Antagonisten der Substanz P, D-Arg-Pro-Lys-Pro-D-Phe-Gln-D-Trp~Phe-D-Trp-Leu-Leu-NH2-einen wirksamen Bombesin-Antagonisten in Zellen des Schweizer Mäusestammes 3T3.
Agonisten und Antagonisten einer Vielzahl biologisch aktiver Peptidhormone, u.a. der Substanz P, wurden synthetisiert, nachdem die Modifizierung der Peptidbindungen des Peptidhormons möglich geworden war. Einen kurzen Überblick über dieses Gebiet findet man bei Spatola (1983) in: Chemistry and ciochemistry of Amino Acids, Peptides, und Proteins (herausg. B.Weinstein), M.Dekker, Now York und Basel, S.267-357. Abkürzungen (ungebräuchlich):
Cyclohexyl-Ala= (Cyclohexylalanin)
μ A Au kennzeichnende Gruppe
2 Vf2
ä—t«
H2
HH
Lys-c-NMR = Lysin, worin das c-N-Atom eine R-Gruppe trägt (wo R entweder H, C1.2-Alkyl, C7_,0-Phenylalkyl, COE [wo E Ci-20-Alkyl, Cs-M-Alkinyl, Phenyl, Naphthyl oder C7-iO-Phcnylalkyl ist) oder C|.i·, Acyl ist); Nie = Η,Ν-CH-COOH {Norleucin)
Nie = H2N-CH-COOH (Norleucin
(CH2)3-CH3 kennzeichnende Gruppe NaI = Naphthylalanin pGlu = HgC--CH-COOH (Pyroglutaminsäure)
Sar = Sarcosin Sta (Statin) =
(3S, 4S)-4-Amino-3-hydroxy-6-methylheptansäure und die folgende chemische Struktur aufweist
p* kennzeichnende Gruppe
b
6h
AHPPA =
(3S, 4S)-4-Amino-3-hydroxy-5-phenylpentansäure und die folgende Strukturformel aufweist
kennzeichnende Gruppe
ACHPA =
(3S,4S)-4-Amino-5-cyclot.exyl-3-hydroxypentansäure und die Strukturformel aufweist
kennzeichnende Gruppe
SP = Agr-Pro-Lys-Pro-Gln-Gln-Phe-Phe-Gly-Leu-Met-Nl^ (Substanz P).
Zusammenfassung der Erfindung
Im allgemeinen betrifft die Erfindung ein lineares (d.h. nichtcyclisches) Peptid, das ein Analoges der natürlich vorkommenden, biologisch aktiven Substanz P ist, mit einer aktiven Stelle und einer Bindungsstelle, die für die Bindung des Peptids an einen Rezeptor der Zielzelle verantwortlich ist. Das Analoge weist eine der folgenden Modifizierungen auf: (a) Nichtpeptidbindung anstelle einer Peptidbindung zwischen einem Aminosäurerest der aktiven Stelle und einem benachbarten Aminosäurerest; (b) Ersetzung von zwei Aminosäureresten innerhalb der aktiven Stelle durch einen synthetischen Aminosäurerest, z. B. Statin, AHPPA, ACHPA, einen ß-Aminosäurorest oder einen γ-Aminosäurerest; (c) Deletierung eines Aminosäurerestes innerhalb der aktiven Stelle und Modifizierung eines Aminusäurerestes außerahlb der aktiven Stelle oder (d) Gegenwart eines N-terminalen Aminosäurerestes, der nicht der natürlich vorkommende Aminosäurerest des natürlich vorkommenden, biologisch aktiven Peptids ist (wo die Aminosäure nicht als β oder γ bezeichnet ist, handelt es sich um eine α-Aminosäure.) In bevorzugten Ausführungsbeispielen wirkt das Analoge als kompetitiver Inhibitor der natürlich vorkommenden Substanz P, indem es sich an den Rezeptor bindet und aufgrund einer seiner Modifizierungen die in vivo auftretende biologische Aktivität des natürlich vorkommenden Peptids nicht entwickelt.
In bevorzugten Ausführungsboispielen befindet sich die aktive Stelle des linearen Peptids in der Carboxyl-terminalen Hälfte des linearen Peptids. Das lineare Peptid weist eine der folgenden Modifizierungen auf: (a) eine Nichtpeptidbindung anstelle einer Peptidbindung zwischen einem Aminosäurerest der aktiven Stelle und einem benachbarten Aminosäurerest, (b) Ersetzung von zwei Aminosäureresten innerhalb der aktiven Stelle durch einen synthetischen Aminosäurerest, z. B. Statin-, AHPPA-, ACHPA-, einen ß-Aminosäurerest oder einen γ-Aminosäurerest, (c) Deletierung eines Aminosäurerestes innerhalb der aktiven Stelle und Modifizierung eines Aminosäurerestes außerhalb der aktiven Stelle oder (d) Vorhandensein eines N-terminalen Aminosäurerestes, der nicht der natürlich vorkommende Aminosäurerest des natürlich verkommenden, biologisch aktiven Peptids ist.
In bevorzugten Ausführungsbeispielen befindet sich die aktive Stelle des linearen Peptids in der Carboxyl-terminalen Hälfte des linearen Peptids. Das lineare Peptid weist eine der folgenden Modifizierungen auf: (a) Nichtpeptidbindung anstelle einer Peptidbindung zwischen dem Carboxyl-terminalen Aminosäurerest und dem benachbarten Aminosäurerest oder (b) Statin- oder AHPPA- oder ACHPA-, ß-Aminosäure- oder γ-Aminosäurerest anstelle des natürlich vorkommenden Carboxylterminalen und des benachbarten Aminosäurerestes.
In bevorzugten Anwendungsbeispielen weist das Analoge der Substanz P eine der folgenden Modifizierungen auf: (a) Nichtpeptidbindung anstelle einer Peptidbindung zwischen dem Carboxyl-terminajen Aminosäurerest und dem benachbarten Aminosäurerest oder (b) ein Statin- oder AHPPA- oder ACHPA- oder ß-Aminosäure- oder γ-Aminosäurorest anstelle des natürlich vorkommenden Carboxyl-terminalen und benachbarten Aminosäurerestes.
Die linearen Peptide, bei denen die Einführung einer Nichtpeptidbindung zwischen zwei Aminosäureresten oder die Ersetzung der zwei natürlichen Aminosäurereste durch einen synthetischen Aminosäurerest, einen ß-Aminosäurerest oder einen γ-Aminosäurerest oder die Deletierung („des") des C-terminalen Aminosäurerestes, der bei der Bildung oder Verstärkung der antagonistischen Aktivität von Nutzen ist, kennzeichnend sind, sind diejenigen, bei denen die Aktivität mit den zwei C-terminalen Aminosäureresten der Aminosäurekette einhergeht. Folglich schließt die aktive Stelle des natürlich vorkommenden Peptids, für das die erfindungsgemäßen Peptide Analoge darstellen, vorzugsweise mindestens einen Aminosäurerest in der Carboxylterminalen Hälfte des Peptids ein, und das erfindungsgemäße Peptid schließt diesen Aminosäurerest in seiner Carboxylterminalen Hälfte ein. Modifizierungen können in einer an der Rezeptorbindung beteiligten Region oder einer Region ohne Bindung vorgenommen werden.
Der Ausdruck Nichtpeptidbindung bedeutet, daß das an der Bindung zwischen oeiden Resten beteiligte Kohlenstoffatom von einem Carbonylkohlenstoff zu einem Methylenkohlenstoff, d. h. CH7-NH oder - was weniger bevorzugt wird - CHj-S, CH2-CH2, CH2-CO oder CO-CH2 reduziert wird. (Eine detaillierte Besprechung der Chemie der Nichtpeptidbindungen findet man im Artikel von Coy u. a„ Tetrahedron 44 [1988], 3, S.835-841, der hierin durch Bezugnahme eingeschlossen ist, in dem Artikel von Tourwe, Janssen Chim. Acta 3 (1985), 3, S. 3-15,17-18, der hierin durch Bezugnahme eingeschlossen ist sowie in dem Kapitel von Spatola [1983] in chemistry and biochemistry of Amino Acides, Peptides, and Proteins [Herausg. B. Weinstein], M. Dekker, New York und Basel, S.267-357, das hierin durch Bezugnahme eingeschlossen ist.)
Die erfindungsgemäßen Analog« sind vorzugsweise zu 25%, am besten zu 50% mit den natürlich vorkommenden Peptiden homolog. Eine Modifizierung des natürlich vorkommenden Peptids zur Bildung eines Antagonisten besteht in der Verwendung eines aromatischen D-Isomeren einer Aminosäure oder einer alkylierten Aminosäure als Amino-terminalei, Rest. (Wo „D" nicht als Konfiguration einer Aminosäure angegeben ist, ist L gemeint.)
R1 r A8 A10 A11
^1-A2-A3-A4-A5-A6-A7-N-CH-CO-A9-NH-CH-R(.-R/.H-V1 / \ 5 6
R2 R3
EtoCi-jo-Alkyl.Cs-jo-Alkenyl.Cs-jo-Alkinyl, Phenyl, Naphthyl oder Cy-io-Phenylalkyl ist) oder C1-C12-ACyIiSt) oder deletiert ist; A2 das D- oder L-Isomere der Aminosäure Pro oder deletiert ist; A3 das D- oder L-Isomere einer der Aminosäuren Lys oder Lys-c-NH-R22 (wo R22 H, C^^-Alkyl, C7.10-Phenylalkyl, COEi2 (wo E12
Ct.jo-Alkyl, Cj-jo-Alkinyl, Phenyl, Naphthyl oder C7_10-Phenylalkyl ist] oder Ci-C12-ACyI) oder deletiert ist; A4 das D- oder L-Isomere der Aminosäure Pro oder deletiert ist; A6 das D- oder L-Isomere einer der Aminosäuren Asp, Gin, ß-Nal, Trp, Phe, o-X-Phe (wo X = F, Cl, Bt, NO2, OH oder CH3)
p-X-Pho (wo X = F, Cl, Br, NO2, OH oder CH3) oder deletiert ist; A* das D- oder L-Isomere einer der Aminosäuren Ale, Arg, Ser, Pro, GIn, pG!u, Asn, ß-Nal, Trp, Phe, o-X-Phe (wu X = F. Γ!, Br,
NO2, OH oder CH3) oder p-X-Phe (wo X = F, Cl, Br, NO2, OH oder CH3) ist; A7 das D- oder L-Isomere einer der Aminosäuren VaI, Thr, Phe, Trp, ß-Nal, o-X-Phe (wo X=F, Cl, Br, NO2, OH oder CH3) oder
p-X-Phe (wo X = F, Cl, Br, NO2, OH oder CH3) ist; A* die kennzeichnende Gruppe des D- oder L-Isomeren einer der Aminosäuren GIy, VaI, Trp, ß-Nal, Phe, o-X-Phe (wo X = F, Cl,
Br, NO2, OH oder CH3) oder p-X-Phe (wo X=F, Cl, Br, NO,, OH oder CH3) ist; A9 das D- odsr L-Isomere einer der Aminosäuren Sar, His, GIy, Trp, ß-Nal, Phe, o-X-Phe (wo X = F, Cl, Br, NO2, OH oder CH3) oder
p-X-Phe (wo X = F, Cl, Br, NO2, OH oder CH3) ist; A10 die kennzeichnende Gruppe des D- oder L-Isomeren einer der Aminosäuren Trp, ß-Nal, Leu, Nie, AIa, Cyclohexyl-Ala, VaI, He,
Met, GIy, Phe, o-X-Phe (wo X = F, Cl, Br, NO2, DH oder CH3) oder p-X-Phe (wo X = F, Cl, Br, NO2, OH oder CH3) ist; A1< die kennzeichnende Gruppe des D- oder L-Isomeren einer der Aminosäuren Trp, ß-Nal, Leu, Nie, Ala, VaI, He, Met, GIy, Phe,
o-X-Phe (wo X - F, Cl, Br, NO2, OH oder CH3) oder p-X-Phe (wo X=F, Cl, Br, NO2, OH oder CH3) oder deletiert ist; wobei R1 und R2 unabhängig voneinander entweder H; C1^2 Alkyl, C7.10-Phenylalkyl, COE14 (wo E14 C^o-Alkyl, C^^-Alkenyl, Ca-N-Alkinyl, Phenyl, Napthyl oder C7.10-Phenylalkyl ist), C1-C12-ACyI oder deldtiert ist, und R1 und R2 an das a-Aminostickstoffatom der N-terminalen Aminosäure des Peptids gebundon ist, vorausgesetzt, daß wenn eines von R1 oder R2 COE14 ist, das andere H sein muß; R3 H oder C^-Alkyl ist; R6 einer von CHZ10-(CH2),, ,-V2, CH2-NH, CH2-S, CH2-CH2, CH2-CO oder CO- CH2 ist (wo V2 entweder
oder
O -C-N
wo R7, R8 und R9 jeweils unabhängig voneinander H, Ct.12-Alkyl, C7.10-Phenylalkyl oder C,2-2o-Naphthylalkyl ist); η 1 entweder 1 oder 0 ist; und Z10 entweder H oder OH ist; R« C ist oder/ und V' ist eines von
-C-O-8IC N
oder deletiert (wo Rio, R11 und R12 jeweils unabhängig voneinander H, C^-Alkyl, C7_10-Phenylalkyl oder C12.20-Naphthylalkyl ist); vorausgesetzt, daß wo R6 CHZ10-(CH2) n1-V2 ist, A", R8H und V1 deletiert werden müssen; ferner vorausgesetzt, daß wo A11, R8H und V1 deletiert sind, R8 CHZ10-(CH2)n1-V2 sein muß; ferner vorausgesetzt, daß wo A6 Asp ist, A* Ser, A7 Phe, A8 VaI, A9 GIy, A10 Leu, A" Leu, und R8 CH2NH ist, mindestens eines von A1, A2, A3 oder A4 gegenwärtig sein muß; oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz derselben
Eine weitere Klasse der erfindungsgemäßen Peptide schließt Analoge zur Substanz P der folgenden Formel ein:
R52
A2S .2« A27 A28 ft29 A30
53 54 55 56
(wo E20 C,_w-Alkyl, C^o-Alkenyl, C^o-Alkinyl, Phenyl, Naphthyl oder C7.,0-Phenylalkyl ist) oder C,-C12-AcyI ist) oder delotiert
A22 das D- oder L-Isomere der Aminosäure Pro oder deletiert ist; A23 das D- oder L-Isomere einer der Aminosäuren Lys oder Lys-c-NH-R82 (wo R82 H, Ci.,2-Alkyl, C7.,0-Phenylalkyl, COE22 [wo En
Ci-20-Alkyl, Cj-20-Alkenyl, Cj_20-Alkinyl, Phenyl, Naphthyl oder C7_10-Phenylalkyl ist) oder C1-C12-ACyI) oder deletiert ist; A24 das D- oder L-Isomere der Aminosäure Pro oder deletiert ist; A26 die kennzeichnende Gruppe des D- oder L-Isomeren einer der Aminosäuren Asp, Gin, ß-Nal, Trp, Phe, o-X-Phe (wo X = F, Cl,
Br, NO2, OH oder CH3), p-X-Phe (wo X = F, Cl, Br, NO2, OH und CH3) oder deletiert ist; A29 die kennzeichnende Gruppe des D- oder L-Isomeren einer der Aminosäuren Arg, Sar, Pro, GIn, pGlu, Phe, Trp, Cyclohexyl-Ala
oder Asn ist; A27 die kennzeichnende Gruppe dor Aminosäure D-Trp oder die kennzeichnende Gruppe des D- oder L-Isomeren von Leu, Phe
oder Cyclohexyl-Ala oder deletiert ist; A2" die kennzeichnende Gruppe des D- oder L-Isomeren jiner der Aminosäuren VaI, ß-Nal, Phe, o-X-Phe (wo X = F, Cl, Br, NO2,
OH oder CH3) oder ist; A29 die kennzeichnende Gruppe der Aminosäure D-Trp, oder die kennzeichnende Gruppe des D- oder L-Isomeren von Leu, Phe,
oder Cyclohexyl-Ala ist; A30 die kennzeichnende Gruope des D- oder L-Isomeren einer der Aminosäuren Leu, Nie, AIa, Cyclohexyl-Ala, VaI, Me, Met,
deletiert ist; A31 die kennzeichnende Gruppe des D- oder L-Isomeren einer der Aminosäuren Trp, ß-Nal, Leu, Nie, Ala, VaI, Ils, Met, GIy, Phe,
o-X-Phe (wo X = F, Cl, Br, NO2, OH oder CH3) oder p-X-Phe (wo X=F, Cl, Br, NO2, OH oder CH3) oder deletiert ist; R6, und R62 jeweils unabhängig voneinander H,- C,.,2-Alkyl, C7-10-Phenylalkyl, COE24 (wo E24 C,.20-Alkyl, C3-2O-Alkenyl, Cj-20-Alkinyl, Phenyl, Napthyl oder C7_,0-Phenylalkyl ist), C-C12-ACyI oder deletiert ist, und R6, und R62 an das a-Aminostickstoffatom der N-terminalen Aminosäure des Peptids gebunden ist, vorausgesetzt, daß wenn eines von R61 oder R52 COE14 ist, der andere H sein muß; R63 C oder deletiert ist; R66 und R81 jeweils C sind; R67, R69, R63 und R66 jeweils entweder C oder deletiert sind; R64 CC-NH, CO-NCH3 oder delotiert ist; R58 und R62 jeweils CO-NH, CHZ20-(CH2),, 10-CO-NH (wo η 10 entweder 1 oder O ist; und Z30 entweder H oder OH ist), CH2-NH, CH2-S, CH2-CH2, CH1-CO oder CO-CH2 sind; R68 eines von CO-NR69 (wo R69 H oder C,.,2-Alkyl ist), CHZjo-{CH2)„,0-CO-NH, CH2-NH, CH2-S, CH2-CH2, CH2-CO, CO-CH2 oder deletiert ist; R60 CO-NH oder deletiert ist; R64 CO-NH, CHZ20-(CHj)1110-V12, CH2-NH, CH2-S, CH2-CH2, CH2-CO, CO-CH2 oder deletiert ist (wo V12 entweder
9 R71
SO ] -O-R?o oder -C-N.
wo R70, R7i und R72 unabhängig voneinander entweder H, C,-12-Alkyl, C7-i0-Phenylalkyl oder C|2-J0-Naphthylalkyl sind) und V10 eines von
oder deletiert ist (wo R68, R67 und R68 jeweils unabhängig voneinander H, C,_t2-Alkyl, C7_,0-Phenylalkyl oder Cl2.20-Naphthylalkyl sind); vorausgesetzt, daß mindestens eines von R66, R68, R62 oder R44 etwas anderes als CO-NH oder CO-NR69 ist; ferner vorausgesetzt, daß wo R68 CHZ20-(CH2In )0-CO-N H ist, A27, R67H und R68 deletiert sein müssen; ferner vorausgesetzt, daß wo A27, R67H und R68 deletiert sind, R66 ΰΗΖΜ-(ϋΗ2)η10-ΰΟ-ΝΗ sein muß; ferner vorausgesetzt, daß wo R58 CHZ20-(CH2),, 10-CO-NH ist, A28, R59H und R60 deletiert sein müssen; ferner vorausgesetzt, daß wo A28, R59H und R60 deletiert sind, R68 CHZ20-(CH2),, I0-CO-NH ist; ferner vorausgesetzt, daß wo R82 CHZ20-(CH2)nKrCO-NH, A30, R63H und R84 deletiert sein müssen; ferner vorausgesetzt, daß wo A30, R63H und R64 deletiert sind, R62 CHZ20-(CH2Jn ,(,-CO-NH sein muß; ferner vorausgesetzt, daß wo R64 CHZ20-(CH2I010-V12 ist, A31, R66H und V'0 deletiert sein müssen, ferner vorausgesetzt, daß wo A31, R66H und V10 deletiert sind, R84 CHZ20-(CH2Im0-V12 sein r-.'jß oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz derselben
Beispiel bevorzugter Peptide sind:
Arg-Pro-Lys-Pro-Gln-Gln-Phe-Phe-Gy^-Leu[CH2-NHlLeu-NH2;D-Arg-Pro-Lys-Pro-Gln-Gln-D-Trp-Phe-D-Trp[CH-NH)LeU-NIe-NH2; oder D-Arg-Pro-Lys-Pro-Gln-Gln-D-Trp-Phe-D-Trp-LeulCHj-NHlNleNHj. (Nichtpeptidbindungen, bei denen die Peptidbindung reduziert ist, sind hier durch /ICH2-NH) oder „L" gekennzeichnet. Ein weiterer Aspekt der Erfindung betrifft einen Agonisten der Substanz P der Formel Arg-Pro-Lys-Pro-Gln-Gln-Phe-Phe-Glyl|CHr-NH)Leu-Leu-NH2.
Erfindungsgemäße SP-Antagonisten sind zur Behandlung von Patienten geeignet, die an neurogenen Entzündungen leiden, wie z. B. Rheumatoid-Arthritis, Colitis ulceross, Ekzem und Crohns Krankheit. Die erfindungsgemäßen SP-Antagonisten sind als antiproliferative Agenzien, z. B. zur Behandlung von Bronchialkarzinom und Störungen, bei denen es zur Vermehrung von Fibroblasten kommt, geeignet. Die antiproiiferativen Eigenschaften der erfindungsgemäßen SP-Antagonisten ermöglichen ferner ihre Verwendung zur Verhinderung der Narbenbildung an Gliazellen (und erleichtern folglich die Nervenregeneration). Die Einwirkung der erfir, Jungsgemäßen Antagonisten auf die Neurotransmission ermöglicht ihre Nutzung als nicht zur Klasse der Opiate zählende Schmerzmittel. Ihre Verwendung als derartige Analgetika kann die Wiederherstellung der Reaktion auf Opiate ermöglichen. Die erfindungsgemäßen Antagonisten sind ferner als antisekretorische Agenzien geeignet, die z.B. die Speicheldrüsen oder die Bauchspeicheldrüse beeinflussen.
Wenn eine von R,, R2, R;-Rn> R51, Reg-R« oder R70-R72 in den vorstehend gegebenen aligemeinen Formeln eine aromatische, lipophile Gruppe ist, kann die Aktivität in vivo lange anhalten und die Verabreichung der erfindungsgemäßen Verbindung an das Zielgewebe folglich vereinfacht werden.
Bei der kennzeichnenden Gruppe einer α-Aminosäure (Pyroglutamat siehe unten) handelt es sich um das Atom oder die Atomgruppe, die nicht an das a-Carbonylkohlenstoffatom, das α-Aminostickstoffatom oder an das asymmetrische a-Kohlenstoffatom gebundene Η-Atom ist. Als Beispiel sei genannt, daß die kennzeichnende Gruppe von Alanin CH3, die kennzeichnende Gruppe von Valin (CH3I2CH, die kennzeichnende Gruppe von I ysin H3N+(CH2I4 und die kennzeichnende Gruppe von Phenylalanin (C8He)CH2 ist. Die kennzeichnende Gruppe einer ß- oder γ-Aminosäure ist das analoge Atom oder die analoge Atomgruppe, die an das ß- bzw. γ-Kohlonstoffatom gebunden ist. Wo die kennzeichnende Gruppe einer Aminosäure nicht näher bezeichnet ist, kann sie α, β oder γ sein. Im Falle des Pyroglutamats besteht die kennzeichnende Gruppe 8Us-NH-CO-CH2-CH2-. Weitere Merkmale und Vorteile der Erfindung werden anhand der Beschreibung der bevorzugten Ausführungsbeispiele derselben und aus den Patentansprüchen deutlich werden.
Beschreibung der bevorzugten Ausführungsbeispiele Zuerst geben wir eine kurze Beschreibung der Zeichnungen.
SP stimulierte Amylasefreisetzung aus den Acinuszelien des Pankreas darstellen. Fig. 2: ist eine schematische Darstellung der Auswirkung von Arg-Pro-Lys-Pro-Gln-Gln-Phe-Phe-Giy-Leu-ICHrNHlLeu-
NH2 auf die durch SP stimulierte Amylasefreisetzung aus den Acinuszelien des Pankreas. Fig. 3: umfaßt zwei schematische Darstellungen der Fähigkeit der verschiedenen SP- und Spantidpseudopeptide, die Bindung
des 1J5l-BH-Substanz P an die Acinuszelien des Pankreas zu hemmen
Fig.4: ist eine Darstellung der Fähigkeit von SP und Spantidpseudopeptiden, die Bindung von 125l-[Tyr*]Bombesin an die
Nachstehend werden die Struktur, die Synthese und die Verwendung der bevorzugten Anwendungsformen der Erfindung beschrieben.
Struktur
Die erfindungsgemäßen Peptide weisen alle Modifizierungen auf, z.B. eine Nichtpeptidbindung an mindestens einer der angegebenen Positionen, in der das an der Bindung zwischen zwei Resten beteiligte Kohlenstoffatom von einem Carbonylkohlenstoff zu einem Methylenkohlenstoff reduziert ist. nie Peptidbindungs-Reduktionsmethode, die diese Nichtpeptidbindung ergibt, wird in Coy u.a., US-PSA, Nr.879348, die dem gleichen Bevollmächtigten wie die vorliegende Anmeldung übertragen wurde, die hiermit durch Bezugnahme eingeschlossen isi, beschrieben. Die erfindungsgemäßen Peptide können in Form pharmazeutisch akzeptabler Salze zur Verfügung gestellt werden. Beispiel bevorzugter Salze sind die mit therapeutisch akzeptablen organischen Säuren, z. B. Ethan-, 2-Hydroxypropan-, Malein-, 2-Hydroxypropan-1,2,3-tricarbon-, hydroxybutan-, Ascorbin-, Butandi-, Benzoe-, Salicyl-, Methansulfon-, Toluensulfon- oder Pamosäure sowie aus polymeren Säuren, wie z. B. m-Digallussäure oder Celluloseglykolsäure, gebildeten Salze und Salze mit anorganischen Säuren, wie Halogenwasserstoffsäuren, z. B. Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure.
nachstehend beschrieben. Andere Analoge der Substanz P können durch entsprechende Abwandlungen des nachstehendbeschriebenen Syntheseverfahrens hergestellt werden.
benzhydrylaminharz auf folgendem Wege.
eingebracht: (a) Methylenchlorid, (b) 33%igeTrifluoressigsäure (TFA) in Methylenchlorid (zweimal 1 bzw. 25min); (c)
[1987], S. 119-121; Coy u.a., a.ο. a.O.) zugegeben. Nach Istündigem Rühren reagiert das Harzgemisch negativ auf die
(1,SmMoI) werden danach in Gegenwart von Diisopropylcarbodiimid (1,5mMol) erfolgreich angekoppelt und das so erhaltene
ein 6M Überschuß des p-Nitrophenylesters gekoppelt), Boc-Phe, Boc-Phe, Boc-Gln, Boc-Gln, (Boc-Gln ist als ein 6M
Das vorstehend beschriebene Harz (1,6g, 0,5mMol) wird mit Anisol (5ml) und wasserfreiem Fluorwasserstoff (35ml) bei O0C gemischt und 45min lang gerührt. Überschüssiger Fluorwasserstoff wird unter einem trockenen Stickstoffatom schnell verdunstet, und freies Paptid wird ausgefällt und mit Ether gewaschen. Das Rohpeptid wird in einem Volumen von mindestens 2 M Essigsäure gelöst und in einer Sephadex-G-25-Säule 82,5 cm x 90cm), die mit 2 M Essigsäure elulert wird, gereinigt. Danech folgt eine präparative Mitteldruckchromatographie auf einer Säule (1,5cm χ 45cm), VydacC,8 Siliziumdioxid (10-15 μρη), die mit linearen Gradienten von Acetonitril in 0,1%igerTrifluoressigsäure unter Verwendung eines Eldex-Chromatrol Gradientenkontrollgerätes (Durchflußrate 1 ml/min) eluiert wird. Gegebenenfalls werden die Analoge durch erneutes Chromatographieren auf der gleicher. Säule mit geringfügigen Modifizierungen der Gradienten weiter gereinigt. Die Homogenität der Peptide wurde mittels Dünnschichtchromatographie und analytischer Hochdruck-Umkehrphasen-Flüssig-Chromatographie bewertet; die Reinheit betrug 97% oder mehr. Die Analyse der Aminosäuren ergab die erwarteten Aminos'äurenverhältnisse. Die Gegenwart der reduzierten Peptidbindung wurde massenspektrometrisch durch Beschüß mit schnellen Atomen nachgewiesen. Jedes Analoge wies eine gute Ausbeute des Molekülions entsprechend der errechneten Molekülmasse auf.
Ein Statin-, AHPPA-, ACHPA-, ß-Aminosäure- oder γ-Aminosäurerest wird auf gleiche Weise wie ein natürlicher a-Aminosäurerest durch Kopplunp als Boc-Aminosäure angefügt. Statin oder Boc-Statin kann nach der von Rieh u. a. J. Org. Chem. 43 (1978), S.3624; Rieh u.a. J. Org. Chem. 53 (1988), S.869, und Rieh u.a. J. Med. Chem. 23 (1980), S.27 beschriebenen Methode synthetisiert werden. AHPPA kann nach der von Hui u. a., J. Med. Chem. 30 (1987), S. 1287 beschriebenen Methode synthetisiert werden. ACHPA kann nach der von Schuda u. a., Journal of Organic Chemistry 53 (1988), S. 873 beschriebenen Methode synthetisiert werden, boc-gekoppelte synthetische Aminosäuren können von Nova Biochemicals (Schweiz), Bachen (Torrance, Kalifornien) und CalBiochem (San Diego, Ka'.ornien) bezogen werden.
Andere Verbindungen können wie vorstehend beschrieben hergestellt und mit dem nachstehend beschriebenen Testprogramm auf ihre Wirksamkeit als Agonisten oder Antagonisten geprüft werden.
SP stimuliert die Freisetzung von Arnyi; se in den Acinuszelten des Pankreas. Die Stimulierung oder Hemmung der Amylasefreisetzung durch Acinuszellen des Pankreas ist ein Maß der agonistischen bzw. antagonistischen Aktivität eines Peptids. Aus der Bauchspeicheldrüse eines Tieres stammende feinzerteilte Acinuszellen werden in 150ml Standard-Inkubationslösung suspendiert. Die Amylasefreisetzung wird, wie vorstehend beschrieben, gemessen (Gardner u.a. J. Physiol. 270 (1977), S.439). Die Amy laseaktivita't wird nach den von Ceska u.a. (Ceska u.a. CMn. Chim. Act a 26 [1969], S. 437 und Ceska u. a. Clin. Chim. Acta 26 [1969], S.445) beschriebenen Methoden unter Verwendung von Phadebas-Reagens bestimmt. Die Amylasefreisetzung wird errechnet als prozentualer Anteil der Amylaseaktivität in den Acinuszellen zu Beginn der Inkubation, die während der Inkubation in das extrazelluläre Medium abgegeben wurde.
Die Bindung von "sl-Bo!ton-Hunter-SP (126I-BH-SP) an feinzerteilte Acinuszellen der Bauchspeicheldrüse wird, wie zu einem früheren Zeitpunkt beschrieben, gemessen (Jensen u.a., bio'.hem. biophys. Acta, 804 [1984], S. 181 und Jensen u.a., Am. J. Physiol. 254 [1988], S.G.883). Die Inkubationen enthalten 0,125 nM 126I-BH-SP und 0,1 % Bacitracin in einem Standardinkubationspuffer und worden 30min lang bei 370C bebrütet. Die nichtsättigungsfähige Bindung des 126I-BH-SP ist die Menge der mit den Acinuszellen assoziierten Radioaktivität, wenn did Inkubation 0,125nM 126I-BH-SP plus 1 μΜ nichtmarkiertes SP enthält. Sämtliche gegebenen Werte betreffen die sättigungsfähige Bindung, d. h. die Bindung, die nur mit 126I-BH-SP (Gesamtbindung) gemessen wird. In allen Versuchen machte die nicht sättigungsfähige Bindung <30% der Gesamtbindung aus.
126l-[Tyr4]Bombosin 82200 Ci/mMol) wird als Modifizierung der zu einem früheren Zeitpunkt (Jensen u.a., Proc. Natl. Acad. Sei. USA 75 [1978], S.6139) beschriebenen Methode hergestellt. lodo-Gen (mg) wird in 5I Chloroform gelöst, und 5μΙ dieser Lösung (1 pg loden-Gen) werden unter einem Stickstoffstrom in eine Ampulle gegeben. 50 μΙ KH2PO4 (pH 7,4), 6μς [Tyr*]Bombesin in 5μΙ Wasser und 1 mCi na'25l werden außerdem in diese Ampulle gegeben, gemischt und 6min bei 4°C bebrütet. Zu diesem Zeitpunkt wird das lodierungsgemisch in eine Ampulle mit 1M Dithiothreitol gegeben und 60min bei 8O0C bebrütet. Das lodierungsgemisch wird danach in eine Sep-Pak-Kammer gegeben und mit 0,25M Tetraethylammoniumphosphat (TEAP), gefolgt von 50%igem (Volumen/Volumen) Acetonitril 0,25 M TEAP eluiert. 126-[Tyr4]Bombesin wurde durch Umkehrphasen-Hochleistungsflüssigchromatographie gereinigt und eluiert.
Eine Anzahl von Analogen der Substanz P oder des Antagonisten der Substanz P Spantid, die jeweils eine Nichtpeptidbindung enthalten, können in einer oder mehreren der in Stufe 1-3 beschriebenen Untersuchungen synthetisiert und geprüft werden. Die Struktur der Substanz P ist Arg-Pro-Lys-Pro-Gln-Gln-Phe-Phe-Gly-Leu-Meth-NHj. Spantid ist ein SP-Analoges. Die Spantidstruktur lautet D-Arg-Pro-Lys-Pro-Gln-Gln-D-Trp-Phe-D-Trp-Leu-Leu-NHj. Die Stimulierung oder Hemmung der Amylasefreisetzung aus feinzerteilten Acinuszellen des Pankreas wurde als Test der SP-agonistischen bzw. -antagonistischen Aktivität genutzt. In einer Konzentration von 10μΜ waren 9 von 10 von SP sowie Spanidderivierte Pseudopeptide nicht in der Lage, die Amylasefreisetzung allein zu stimulieren (Tabelle 2). Ein Peptid, Arg-Pro-Lys-Pro-Gln-Gln-Phe-Phe-Gly-'-lCHr-NHlLeu-LeU-NH2, (1 ΟμΜ), wies eine agonistische Aktivität auf, die die Amylasefreisetzung auf das Dreifache steigerte (Tabelle 2). Jedes der 9 Pseudopeptide ohne agonistische Aktivität wurde auf seine Aktivität als SP-Antagonist untersucht. In einer Konzentration von 10μΜ hemmte jedes der Spantid-derivierten Pseudopeptidanaloge die von 1 nM SP stimulierte Amylasefreisetzung (Tabelle 2). Drei Pseudopeptide, Arg-Pro-Lys-Pro-Gln-Gln-Phe-Phe-Gly-Leul[CH2-NH]Leu-NH2, Arg-Pro-Lys-Pro-Gln-Gln-Phe-Phel[CHr-NH]Gly-Leu-Leu-NHj und Arg-Pro-Lys-Pro-Gln-GLn1 CH2-PlIe-GIy-LeU-LeU-NH2 verursachten die Hemmung (Tabelle 2).
Die relative Fähigkeit jedes Peptide, die SP-stimulierte Amylasefrelsetzung zu hemmen, wurde durch dig Auswirkung der Peptiddosis auf die Hemmung bestimmt. Untersuchungen der Beziehungen zwischen Dosis und Hemmung wurden für jedes der 9 Pseudopeptide anhand einer SP Konzentration (1 nM), die eine halbmaximale Stimulierung verursacht, durchgeführt (Fig. 1). Die Ergebnisse für die 5 von Spatid abgeleiteten Pseudopeptide sind in Fig. 1 im linken Teil dargestellt. D-Arg-Pro-Lys-Pro-Gln-Gln-D-Trp-Phe-D-Trp-Phe-D-Trp-Leul[CHr-NH]Nle-NH2 war ebenso wirksam wie Spantid und verursachte bei 0,03μΜ eine nachweisbare Hemmung und bei 1,8μΜ eine halbmaximale Hemmung (Tabelle 3). D-Arg-Pro-Lys-Pro-Gln-Gln-D-Trp-Phe-D-Trpl(CHj-NHlLeu-Nle-NH3 war zweimal weniger wirksam (ICM, 3,5 μΜ, Tabelle 3) als Spantid. D-Arg-Pro-Lys-Pro-Gln-Gln^CHj-NH]D-Trp-Phe-D-Trp-Leu-Nle-NH2 war 2,6mal weniger wirksam (IC60 4,7 μΜ) als Spantid. D-Arg-Pro-Lys-Pro-Gln-Gln-D-Trpl[CH/-NH]Phe-D-Trp-Leu-NI-NHj war 3,5mal weniger wirksam (IC60,6,4μΜ) und D-Arg-Pro-Lys-Pro-Gln-Gln-D-Trp-Phel'CH2-NH]D-Trp-Leu-Nle-NH2 war 17mal weniger wirksam (ILe0,30 μΜ) als Spantid (Tabelle 3).
Die Ergebnisse für die SP-Pseudopep.idanalogen werden in Fig. 1, rechtes Feld dargestellt. Arg-Pro-Lys-Pro-Gin-Gln-Phe-Ph.v GIy-LeU1ICH2-NH)LeU-NH2 war das wirksamste SP-Derivat, das bei 0,3μΜ eine nachweisbare Hemmung und bei 7,1 μΜ eine halbmaximale Hemmung verursachte (Tabelle 3, rechte Spalte). Arg-Pro-Lys-Pro-Gln-Gln-Phe-Phel[CH2-NHlGly-Leu-Leu-NH2 und Arg-Pro-Lys-Pro-Gln-Glnl|CHi-NH]Phe-Phe-Gly-Leu-Leu-NH2 waren weniger wirksam und verursachten bei 10μΜ eine nachweisbare Hemmung. Sie sind 7mal bzw. 46mal weniger wirksam als Arg-Pro-Lys-Pro-Gln-Gln-Phe-Phe-Gly-Leul[CHj-NH)LeU-NH2 (Tabelle 3, rechte Spalte). Arg-Pro-Lys-Pro-Gln-Gln-Phel[CHr-NH)Phe-Gly-Lou-Leu-NH2 zeigte in Konzentrationen von bis zu 30μΜ keine Hemmwirkung (Fig. 1, rechte Spalte). Der wirksamste, von SP derivierte Pseudopeptidantagonist war ArgPro-Lys-Pro-Gln-Gln-Phe-Phe-Gly-LeuLlCHj-NH]Leu-NH2 (Fig. 1, Tabelle 2).
Die Hemmwirkungen des wirksamsten SP-derivierten Pseudopeptidantagonisten, Arg-Pro-Lys-Pro-Gln-Gln-Phe-Phe-Gly-LeU1ICH2-NH)LeU-NH2 sind in Fig. 2 dargestellt. Die Acinuszellen werden mit steigenden Konzentrationen von SP bebrütet. Die Amylasefreisetzung konnte mit 0,1 nM SP nachgewiesen werden, war halbmaximal bei 1 nM SP und maximal bei 10 nM (Fig.2). Die Zugabe von Arg-Pro-Lys-Pro-Gln-Gln-Phe-Phe-Gly-Leu'lCHj-NHlLeu-N^ verursachte eine parallele Rechtsverschiebung der Dosis-Reaktions-Kurve der SP-stimulierten Amylasefreisetzung. Die Verschiebung verhielt sich proportional zur Konzentration des zugegebenen Arg-Pro-l.ys-Pro-Gln-Gln-Phe-Phe-Gly-LeuL[CHr-NHlLeu-NH2, es war jedoch keine Veränderung hinsichtlich der maximalen Reaktion zu verzeichnen (Fig. 2). D-Arg-Pro-Lys-Pro-Gln-Gln-D-Trp-Phe-D-Trp-Leul[CHrNH)Nle-NH2 zeigte ähnliche Ergebnisse (nicht dargestellt).
Die Wechselwirkung der SP- und Spantid-derivierten Analogen mit den SP-Rezoptoren der Acinuszellen des Pankreas wurde anhand der Fähigkeit eines Peptide, die Bindung von 126I-BH-SP an die Acinuszellen zu hemmen, gemessen (siehe Tabelle 3 und Fig. 3).
Die Spantid-derivierten Pseudopeptide sind unterschiedlich wirksam. D-Arg-Pro-Lys-Pro-Gln-Gln-D-Trp-Pho-D-Trp-LeU1ICH2NH)NIe-NH2 weist eine dem Spantid etwa gleichwertige Wirksamkeit auf, die bei 0,03 μΜ eine nachweisbare Hemmung und bei 2,2 μΜ eine halbmaximale Hemmung auslöst (Fig.3, linker Teil, Tabelle 3). D-Arg-Pro-Lys-Pro-Gln-Gln-D-Trp-Phe-D-Trpl[CHr-NH)Leu-Nle-NH2 und D-Arg-Pro-Lys-Pro-Gln-GlniCHrNHJD-Trp-Phe-D-Trp-Lou-Nle-NHj sind zweimal weniger wirksam als Spantid. D-ArQ-PrO-LyS-PrO-GIn-GIn-D-TrP1ICH2-NH)PhO-D-TrP-LeU-NIe-NH2 war dreimal (K(, 6,3μΜ) weniger wirksam als Spantid. D-Arg-Pro-Lys-Pro-Gln-Gln-D-Trp-Phe1! CH2-NH]D-TrP-LeU-NIe-NH2 war siebenmal (Ki, 14,7 μΜ) weniger wirksam als Spantid (Fig.3, Tabelle 3).
Die SP-derivierten Psaudopeptide sind ebenfalls unterschiedlich wirksam. Arg-Pro-Lys-Pro-Gln-Gln-Phe-Phe-Gly-LeuMCHr-NH]LeU-NH2 bewirkt bei 0,1 μΜ eine nachweisbare Hemmung und bei 3μΜ eine halbmaximale Hemmung. Arg-Pro-Lys-Pro-Gln-GIn-PhO-PhO-GIy1ICH2-NH]LeU-LeU-NH2 hat eine eineinhalbmal geringere Wirksamkeit, Arg-Pro-Lys-Pro-Gln-Gln-Phe-Phe1 ICH2-NH)GIy-LeU-LeU-NH2 ist zwanzigmal weniger wirksam und ArQ-PrO-LyS-PrO-GIn-GIn-PhO1ICH2-NH]PhB-GIy-LeU-LeU-NH2 und Arg-Pro-Lys-Pro-Gln-GlnLICH2-NH]Phe-Phe-Gly-Leu-Leu-NH2 sind über 62mal weniger wirksam als Arg-Pro-Lys-Pro-Gln-GIn-PhO-PhO-GIy-LoU1ICH2-NH]LeU-NH2.
Im Gegensatz zu in der Vergangenheit untersuchten SP-Analogen sind die erfindungsgemäßen Peptide für den SP-Rezeptor spezifisch. Arg-Pro-Lys-Pro-Gln-Gln-Phe-Pho-GIy-LeulICH2-NH]Lou-NH2 wurde auf seine Fähigkeit zur Hemmung der von verschiedenen, die Sekretion der Bauchspeicheldrüse anregenden Substanzen bewirkten Amylasefreisetzung geprüft (Tabelle 4). Arg-Pro-Lys-Pro-Gln-Gln-Phe-Pho-Gly-LeulICH2-NHlLeu-NH2 (20μΜ) hemmte die von SP stimulierten Amylasefreisetzung, jedoch nicht die von Bombesin, CCK-8, Carbachol, VIP, Sekretin, CGRF A23187 oder TPA stimulierte Amylasefi'eisetzung.
Die wirksamsten Rezeptorantagonisten wurden auf ihre Fähigkeit zur Hemmung der Bindung von U6l-|Tyr4)Bombesin an die Bombesinrezeptoren der Acinuszellen des pankreas geprüft. Wie bereits zu einem früherem Zeitpunkt mitgeteilt wurde (Jensen u.a., Am. J. Physiol. 204 (1988), S.G883), hemmte Spantid die Bindung von <2*l-(Tyr4] und bewirkte bei 3 ± 1 μΜ die halbmaximale und bei 100μΜ die vollständige Hemmung (Fig.4). D-Arg-Pro-Lys-Pro-Gln-Gln-D-Trp-Phe-D-Trp-Leu'-ICHr-NH)NIe-NH2 hemmte zwar die 126l-[Tyr4)Bombesinbindung, war jedoch dreimal weniger wirksam als Spantid, da 10μΜ zur halbmaximalen Hemmung benötigt wurden (p < 0,05 im Vergleich zu Spantid) (Fig.4). Arg-Pro-Lys-Pro-Gln-Gln-Phe-Phe-Gly-LeU1ICH2-NHlLeU-NH2 verursachte erst in Konzentrationen über 30μΜ eine nachweisbare Hemmung und wies einen berechneten Κ,-Wert von 300 χ 20μΜ auf. Spantid und D-ArQ-PrO-LyS-PrO-GIn-GIn-D-TrP-PhO-D-TrP-LeU1ICH2-NH]NIe-NH2 hatten eine drei- bis zehnmal geringere Affinität zur Hemmung voi· l26l-lTyr4]Bombasin als zu '26I-BH-SP. Die Hemmung der Bindung von 126l-(Tyr4]Bombesin durch Arg-Pro-Lys-Pro-Gln-Gln-Phe-Phe-Gly-LeulICH2-NH]Leu-NH2 war siebzigmal geringer als die Hemmung der Bindung von '25I-BH-SP.
(z. B. oral, parenteral, transdermal oder intramuskulär) in einer Form mit verzögerter Freisetzung unter Verwendung einesbiologisch abbaubaren, biologisch verträglichen Polymers oder durch lokale Anwendung mittels Mizellen, Gelen und Liposomenverabreicht werden.
Die fünf Carboxyl-terminalen Reste einer Anzahl bioaktiver Peptide.
Peptid
Carboxyl-terminale Sequenz
Bombesin
Neuromedin-ß
Neuromedin-C
Litorin
Neurokinin-A
Neurokinin-8
Substanz P
Prototypische Tachykininsequenz
-Val-Gly-His-Leu-Met-NH2 -Thr-Gly-His-Phe-Met-NHj -Val-Gly-His-Leu-Met-NH2 -Val-Gly-His-Phe-Met-NHj -Phe-Val-Gly-Leu-Leu-NH2 -Phe-Val-Gly-Leu-Met-NH2 -Phe-Phe-Gly-Leu-Met-NHj
-Phe-X-Gly-Leu-Met-NH2 (wo X = ein verzweigter aliphatischer oder aromatischer Aminosäurerest ist)
Auswirkung der verschiedenen SP- und Spantid-derivierten Pseudopeptide
auf die basale und die SP-stimulierte Amylasefreisetzung
Zugegebenes Peptid
kein Peptid
Arg-Pro-Lys-Pro-Gln-Gln-Phe-PhO-GIy-LeU1ICH2-NHJLeU-NH2 (10μΜ)
Arg-Pro-Lys-Pro-Gln-Gln-Phe-Phe-Glyl|CHr-NH]Leu-Leu-NH2 (10μΜ)
Arg-Pro-Lys-Pro-Gln-Gln-Phe-PheL[CH2-NH]Gly-Leu-Leu-NH2 (10μΜ)
Arg-Pro-Lys-Pro-Gln-Gln-Phe-••(CHj-NHlPhe-Gly-Leu-Leu-NHj (10μΜ)
Arg-Pro-Lys-Pro-Gln-GlnMCHj-NH]Phe-Phe-Gly-Leu-Leu-NH2 (10 μΜ)
D-Arg-Pro-Lys-Pro-Gln-Gln-D- frp-Phe-D-Trp-Leu^CHj-NH] NIe-NH, (10 μΜ)
D-Arg-Pro-Lys-Pro-Gln-Gln-D-Trp-Phe-D-TrpHCHj-NHlLeu-NIe-NH2 (10 μΜ)
D-Arg-Pro-Lys-Pro-Gln-Gln-D-Trp-Phel[CHr-NH]D-Trp-Leu- ΝΙθ-ΝΗ2(10μΜ)
D-Arg-Pro-Lys-Pro-Gln-Gln-D-Trpl(CH2-NH]Phe-D-Trp-LeU-NIe-NH2(^M) D-Arg-Pro-Lys-Pro-Gln-GlnL (CHz-NHlD-Trp-Phe-D-Trp-Leu-ΝΙθ-ΝΗ2(10μΜ)
Amylasefreisetzung (% gesamt) allein SP(InM)
3,4 ±0,5 6,6 ± 0,7
| 3,1 ±0,7 | 4,3 ±0,5· |
| 10,4+1,0·· | NT-Agonist |
| 3,1 ± 1,0 | 5,4 ±0,7» |
| 3,8 ± 0,7 | 6,4 ± 0,3 |
| 3,1 ±0,9 | 6,1 ±1,0» |
| 3,8 ± 0,05 | 3,6 ±0,1· |
| 3,9 ±0,8 | 4,2 ±0,2» |
| 4,0 ± 0,5 | 5,6 ±0,8» |
| 4,1 ± 0,5 | 4,8 ±1,2» |
| 3,8 ± 0,3 | 4,5 ± 0,8* |
* Signifikant weniger als SP allein ρ < 0,05 ·· Signifikant höher als ohne Zugaben ρ < 0,001
Die Adnuszellen wurden 30min mit 1 nM SP und 10μΜ Konzentrationen der verschiedenen SP- und Spantid-Pseudopeptidanalogen entweder allein oder in Kombination bei 370C bebrütet. Die Amylasefreisetzung wurde als Prozent der in den Adnuszellen zu Beginn der Inkubation ermittelten Amylaseaktivität, die während der Inkubation in das extrazelluläre Medium abgegeben wurde, ausgedrückt. Die Werte sind Mittelwerte ± 1 mittlere Standardfehler aus mindestens 5 Versuchen. In jedem Versuch wurde jeder Wert zweimal bestimmt. Abkürzungen: NT-Agonist = nicht als Agonist geprüft, da es sich um einen Agonisten handelte.
Fähigkeiten von SP, Spantid und Pseudopeptid, die Bindung von '26I-BH-SP oder die SP-stimulierte Amylasefreisetzung zu hemmen
| Peptid | "M-BH-Sp Bindung K1 oder Κ,,(μΜ) | Hemmung der mit 1 nM SP stimulierten Amylasefreisetzung IC60(MM) |
| D-Arg-Pro-Lys-Pro-Gln-Gln- D-Trp-Phe-D-Trp-Leu-Leu-NHj (Spantid) | 2,1 ± 0,6 | 1,8 ±0,1 |
| D-Arg-Pro-Lys-Pro-Gln-Gln- D-Trp-Phe-D-Trp-Leul|CHr-NHl NIe-NH2 | 2,2 ±0,4 | 1,8 ±0,25 |
| O-Arg-Pro-Lys-Pro-Gln-Gln- D-Trp-Phe-D-Trpl[CHj-NH] LeU-NIe-NH2 | 3.6 ± 0,7 | 3,5 ± 0,6 |
| D-Arg-Pro-Lys-Pro-Gln-Gln- D-Trp-PheLICHj-NHlD-Trp-Leu- NIe-NH2 | 14,7 ±2,0 | 30 ± 5,0 |
D-Arg-Pro-Lys-Pro-Gln-Gln-D-TrpL (CHj-NHlPhe-D-Trp-Leu-Nle-NH2
D-Arg-Pro-Lys-Pro-Gln-Gln1 [CHj-NHlD-Trp-Phe-D-Trp-Leu-NIe-NH2
Arg-Pro-Lys-Pro-Gln-Gln-Phe-Phe-Gly-Leu-Met-NH2(SP) Arg-FiO-Lys-Pro-Gln-Gln-Phe-PhO-GIy-LeU1ICH2-NH]LeU-NH2
Arg-Pro-Lys-Pro-Gln-Gln-Phe-Phe-GlyMCHj-NHlLeu-Leu-NHj
Arg-Pro-Lys-Pro-Gln-Gln-Phe-PhO1ICH2-NH]GIy-LeU-LeU-NH2 Arg-Pro-Lys-Pro-Gln-Gln-Phe1 (CHr-NHlPhe-Gly-Leu-Leu-NHj Arg-Pro-Lys-Pro-Gln-GlnlICH2-NH]Phe-Phe-Gly-Leu-Leu-NH2
6,3 ±3,3
6,4 ±1,4
| 4,3 ±1,1 | 4,7 ±1,3 |
| 0,0025 ±0,005 | Kein Agonist |
| 4,3 ± 0,3 | 7,1 ±0,9· |
| 5,6 + 2,2 | Kein Agonist |
| 41,3 ±16,7 | >30 |
| 265,0 + 89,0 | >30 |
| 310,0 ±88,0 | >30 |
Bei den Werten handelt es sich um Mittelwerte ±1 Standardfehler des Mittelwertes. Die Kd-Werte für P wurden aus der Scatchard-Analyse für '"!-markierten SP-Bindung gewonnen, die KrWerte für die Agonisten oder Antagonisten aus Untersuchungen der Bindung von 126I-BH-SP wurden nach der Gleichung Ki = (R/1 - R) (SB/S + A) ermittelt, wo R die beobachtete sättigungsfähige Bindung von '26I-BH-SP in Gegenwart des Antagonisten (B) als Bruchteil der Bindung ausgedrückt wird, die man erhält, wenn B nicht gegenwärtig ist. A ist die Konzentration von '29I-BH-SP (0,125 nM). B ist die Konzentration des Antagonisten, S ist der Kd von SP, der mit Hilfe der Scatchard-Analyse bestimmt wird. Kein Agonist = Peptid nicht auf inhibitorische Aktivität gep JTt, weil agonistische Aktivität zu beobachten ist, wenn es allein vorhanden ist.
Fähigkeit von Arg-Pro-Lys-Pro-Gln-Gln-Phe-Phe-Gly-LeuL(CH2-NH)Leu-NH2, die von verschiedenen die Sekretion anregenden Substanzen stimulierte Amylasefreisetzung zu beeinflussen
| Sekretion anregende Substanz | Amylasefrei | (% gesamt) |
| setzung allein | Leu11,L10-11-SP^M) | |
| keine | 2,7 ±0,4 | 2,3 ±0,3 |
| Substanz P (1nM) | 8,7 ±1,8 | 4,3 ±0,5» |
| CCK-8(0,1nM) | 19,7 ±4,2 | 21,6 ±4,9 |
| Bombesin | '14,8 ±4,1 | 14,3 ±3,1 |
| Carbachol(IOpM) | 22,7 ±4,1 | 20,7 ± 3,1 |
| VIP (0,3 nM) | 20,5 ± 3,5 | 18,9 ±4,2 |
| Sekretin (0,1 μΜ) | 18,9 ±3,6 | 18,8 ±4,1 |
| CGRP (0,1 μΜ) | 12,1 ±3,3 | 12,0 ±3,9 |
| Α23187(0,1μΜ) | 9,9 ±1,5 | 11,6 ±1,6 |
| TPA (0,1 μΜ) | 32,2 ± 5,7 | 30,2 ± 5,6 |
* Signifikant weniger als das die Sekretion anregende Mittel allein, ρ < 0,001.
Die Acinuszellen wurden mit verschiedenen, die Pankreasekretioh anregenden Substanzen allein oder mit Arg-Pro-Lys-Pro-Gln-GIn-PhO-PhO-GIy-LeU1ICH2-NH)LeU-NH2 30min lang bei 37°C bebrütet. In jedem Experiment wurde jeder Wert doppelt bestimmt und die Ergebnisse sind Mittelwerte ± 1 Standardfehler des Mittelwertes aus mindestens 4 getrennten Experimenten
Abkürzungen: CCK-8: COOH-terminales Octapeptid von Choler.ystokinin; VIP: vasoaktives Darmpeptid; CGRP: mit Calcitoningen verwandtes Peptid; A23187 von TPA: 1,2-o-Tetradecanoylphorbol-i,3-acetat.
Weitere Ausführungsbeispiele
Weitere Ausführungsbeispiele werden von den Patentansprüchen erfaßt.
Claims (10)
1. Lineares Peptid, das ein Analoges der natürlich vorkommenden, biologisch aktiven Substanz P ist, das eine aktive Stelle und eine Bindungsstelle besitzt, die für die Bindung des Peptids an einen Rezeptor an der Zielzelle verantwortlich ist, dadurch gekennzeichnet, daß das Analoge eine der folgenden Modifizierungen aufweist: (a) eine Nichtpeptidbindung anstelle einer Peptidbindung zwischen einem Aminosäurerest der aktiven Stelle und einem benachbarten Aminosäurerest, (b) Statin- oder AHPPA- oder ACHPA- oder ß-Aminosäure- oder γ-Aminosäurerest anstelle der zwei natürlich vorkommenden Aminosäurereste der aktiven Stelle, (c) Deletierung eines Aminosäurerestes außerhalb der aktiven Stelle oder (d) Gegenwart eines N-terminalen Aminosäurerestes, der nicht der N-terminale Aminosäurerest des natürlich vorkommenden, biologisch aktiven Peptids ist.
2. Lineares Peptid, das ein Analoges der Substanz P nach Anspruch 1 ist, dadurch gekennzeichnet, daß das Analoge in der Lage ist, sich an den Rezeptor zu binden, so daß das Analoge durch Bindung an den Rezeptor als kompetitiver Inhibitor des natürlich vorkommenden Peptids wirken kann und aufgrund der Modifizierungen die In-vivo-Aktivität des natürlich vorkommenden Peptids nicht aufweist.
3. Lineares Peptid nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die aktive Stelle des linearen Peptids sich in der Carboxyl-terminalen Hälfte des linearen Peptids befindet, wobei das lineare Peptid eine der folgenden Modifizierungen aufweist: (a) Nichtpeptidbindung anstelle einer Peptidbindung zwischen einem Aminosäurerest der aktiven Stelle und einem benachbarten Aminosäurerest, (b) Statin- oder AHPPA- oder ACHPA- oder ß-Aminosäure- oder 8-Aminosäurerest anstelle von zwei natürlich vorkommenden Aminosäureresten der aktiven Stelle, (c) Deletierung eines Aminosäurerestes innerhalb der aktiven Stelle und Modifizierung eines Aminosäurerestes außerhalb der aktiven Stelle oder (d) Gegenwart eines N-terminalen Aminosäurerestes, der nicht der natürliche N-terminale Aminosäurerest des natürlich vorkommenden, biologisch aktiven Peptids ist.
4. Lineares Peptid nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die aktive Stelle des linearen Peptids sich in der Carboxyl-terminalen Hälfte des linearen Peptids befindet, wobei das lineare Peptid eine der folgenden Modifizierungen aufweist: (a) Nichtpeptidbindung anstelle einer Peptidbindung zwischen dem Carboxyl-terminalen Aminosäurerest und dem benachbarten Aminosäurerest oder (b) Statin- oder AHPPA- oder ACHPA- oder ß-Aminosäure- oder 8-Aminosäurerest anstelle des natürlich vorkommenden Carboxyl-terminalen und des benachbarten Aminosäurerestes.
5. Lineares Peptid nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das lineare Peptid ein Analoges der natürlich vorkommenden, biclogisch aktiven Substanz P ist, wobei das Analoge eine der folgenden Modifizierungen aufweist: (a) Nichtpeptidbindung anstelle einer Peptidbindung zwischen einem Aminosäurerest der aktiven Stelle und einem benachbarten Aminosäurerest oder (b) Statin- oder AHPPA- oder ACHPA- oder ß-Aminosäure- oder 8-Aminosäurerest anstelle von zwei natürlich vorkommenden Aminosäureresten der aktiven Stelle.
6. Das Analoge der Substanz P nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß das Analoge zu mindestens 25% homolog mit der natürlich vorkommenden Substanz P ist.
7. Das Analoge der Substanz P nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß das Analoge zu mindestens 50% homolog mit der natürlich vorkommenden Substanz P ist.
8. Das Analoge der Substanz P nach Anspruch 5 der Formel
1 *v ι ΛΑ
R2 3
A1 das D- oder L-Isomere einer der Aminosäuren Arg-Lys oder Lys-c-NH-R2o H, C: 12-Alkyl, C7-10-Phenylalkyl, COE10, (wo E10 Ci_2o-Alkyl, C^o-Alkenyl, C3_2o-Alkinyl, Phenyl, Naphthyl oder
C7_io-Phenylalkyl ist) oder C^^-Acyl oder deletiert ist;
A2 das D- oder L-Isomere der Aminosäure Pro oderdeletiert ist;
A2 das D- oder L-Isomere der Aminosäure Pro oderdeletiert ist;
A3 das D- oder L-lsomere einer der Aminosäuren Lys oder Lys-c-NH-R22 (wo R22 H, Ci_22-Alkyl, C7_10-Phenylalkyl, COE12 [wo E12 C^o-Alkyl, C3_20-Alkenyl, C3_2o-Alkinyl, Phenyl, Naphthyl oder
C7_io-Phenylalkyl] oder C,-C12-Acyl ist) oder deletiert ist; A4 das D- oder L-lsomere der Aminosäure Pro oder deletiert ist; A6 dasD-oderL-lsomereeinerderAminosäurenAsp,Gln,ß-Nal,Trp,Phe,o-X-Phe(woX = F,Cl,
Br, NO2); p-X-Phe (wo X = F, Cl, Br, NO2, OH oder CH2) OH oder CH3 oder deletiert ist; A6 das D-oder L-lsomere einer derAminosäuren AIa, Arg, Ser, Pro, GIn, pGlu,Asn, ß-Nal,Trp,
Phe, o-X-Phe (wo X=F, Cl, Br, NO2, OH oder CH3) oder p-X-Phe (wo X = F, Cl, Br, NO2, OH oder ' CH3JiSt;
A7 das D- oder L-lsomere einer der Aminosäuren VaI, Thr, Phe, Trp, ß-Nal, o-X-Phe (wo X=F, Cl,
A7 das D- oder L-lsomere einer der Aminosäuren VaI, Thr, Phe, Trp, ß-Nal, o-X-Phe (wo X=F, Cl,
Br, NO2, OH oder CH3) oder p-X-Phe (wo X=F, Cl, Br, NO2, OH oder CH3) ist; A8 die kennzeichnende Gruppe des D-oder L-isomeren einer der Aminosäuren GIy, VaI, Trp, ß-Nal, Phe, o-X-Phe (wo X = F, Cl, Br, NO2, OH oder CH3) oder p-X-Phe (wo X=F, Cl, Br, NO2,
OH oder CH3) ist;
A9 das D- oder L-lsomere einer derAminosäuren Sar, His, GIy, Trp, ß-Nal, Phe, o-X-Phe (wo X = F,
A9 das D- oder L-lsomere einer derAminosäuren Sar, His, GIy, Trp, ß-Nal, Phe, o-X-Phe (wo X = F,
Cl, Br, NO2, OH oder CH3) oder p-X-Phe (wo X = F, Cl, Br, NO2, OH oder CH3) ist; A10 die kennzeichnende Gruppe des D- oder L-Isomeren einer derAminosäuren Trp,.ß-Nal, Leu-Nle, AIa, Cyclohexyl-Ala, VaI, He, Met, GIy, Phe, o-X-Phe (wo X = F, Cl, Br, NO2, OH oder
CH3) oder p-X-Phe (wo X = F, Cl, Br, NO2, OH oder CH3) ist; A11 die kennzeichnende Gruppe des D- oder L-Isomeren einer der Aminosäuren Trp, ß-Nal, Leu, Nie, Ala, VaI, He, Met, GIy, Phe, o-X-Phe (wo X=F, Cl, Br, NO2, OH oder CH3) oder p-X-Phe (wo X = F, Cl, Br, NO2, OH oder CH3) oder deletiert ist;
Ri und R2 unabhängig voneinander H, C1^2-AIkYl, C7_10-Phenylalkyl, COE14 (wo E14 C^o-Alkyl, Qj-20-Alkenyl, C3_2o-Alkinyl, Phenyl, Naphthyl oder C7_20-Phenylalkyl ist), C1-C12-ACyI oder deletiert ist und R1 und R2 an das α-Aminostickstoffatom der N-terminalen Aminosäure des Peptids, vorausgesetzt, daß wenn eines von R1 oder R2 COE14 ist, das andere H sein muß; R3 ist H oder C1^2-AIkYl; R5 ist CHZ10-(CH2)n1-V2, CH2-NH, CH2-S, CH2-CH2, CH2-CO oder CO-CH2 (wo V2 entweder
-0-R7 oder
wo R7, R8 und R9 jeweils unabhängig voneinander H, C1^2-AIkYl, CMo-Phenylalkyl oder C12_20-Naphthylalkyl sind); η 1 entweder 1 oder O ist und Z10 entweder H oder OH ist); R6 C oder/und V1 eines von
11
oder deletiert ist (wo R1O, R11 und R12, unabhängig voneinander H, C1^12-AIkYl, C7_10-Phenylalkyl oder C12-2O-Naphthylalkyl sind); vorausgesetzt, daß wo R5 CHZ10-(CH2)n1-V2 ist, A11, R6H und V1 deletiert sein müssen; ferner vorausgesetzt, daß wo A11, R6H und V1 deletiert sind, R5 CHZ1O-(CH2)ni-V2 sein muß; ferner vorausgesetzt, daß wo A5 Asp, A6 Ser, A7 Phe, Αε VaI, A9 GIy, A10 Leu, A11 Leu und R6 CH2NH ist, mindestens eines von A1, A2, A3 oder A4 gegenwärtig sein muß, oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz desselben.
9. Das Analoge der Substanz P nach Anspruch 5 der Formel
9. Das Analoge der Substanz P nach Anspruch 5 der Formel
A26 A27 A28 A29 A30
A21 das D- oder L-lsomere einer der Aminosäuren Arg, Lys oder LyS-C-NH-R80 (wo Reo H, C1^2-AIkYl, C7_10-Phenylalkyl, COE20) wo E2o C^o-Alkyl, Qj-^-Alkenyl, C3_2o-Alkinyl, Phenyl,
Naphthyl oder C7_10-Phenylalkyl oder C1^2-ACyI ist oder deletiert ist; A22 das D- oder L-Isomere der Aminosäure Pro oder deletiert ist; A23 das D- oder L-Isomere einer der Aminosäuren Lys oder LyS-C-NH-Re2 (wo Re2, Ci_i2-Alkyl, C7_10-Phenylalkyl, COE22 [wo E22C1^0-AIkYl, C3_20-Alkenyl, C3.20-Alkinyl, Phenyl, Naphthyl oder
C7_10-Phenylalkyl ist] oder C1-C12-ACyI) oder deletiert ist; A24 das D- oder L-Isomere der Aminosäure Pro oder deletiert ist; A25 die kennzeichnende Gruppe des D- oder L-Isomeren einer der Aminosäuren Ap, GIn, ß-Nal, Trp, Phe, o-X-Phe (wo X = F, Cl, Br, NO2, OH oder CH3), p-X-Phe (wo X = F, Cl, Br, NO2, OH oder
CH3) oder deletiert ist;
A26 die kennzeichnende Gruppe des D- oder L-Isomeren einer der Aminosäuren Arg, Sar, Pro, GIn,
A26 die kennzeichnende Gruppe des D- oder L-Isomeren einer der Aminosäuren Arg, Sar, Pro, GIn,
pGlu, Phe, Trp, Cyclohexyl-Ala oder Asn;
A27 die kennzeichnende Gruppe der Aminosäure D-Trp oder die kennzeichnende Gruppe des D-
A27 die kennzeichnende Gruppe der Aminosäure D-Trp oder die kennzeichnende Gruppe des D-
oder L-Isomeren von Leu, Phe oder Cyclohexyl-Ala oder deletiert ist; A28 die kennzeichnende Gruppe des D- oder L-Isomeren einer der Aminosäuren VaI, ß-Nal, Phe, o-X-Phe (wo X = F, Cl, Br, NO2, OH oder CH3) oder p-X-Phe (wo X = F, Cl, Br, NO2, OH oder CH3)
oder deletiert ist;
A29 die kennzeichnende Gruppe der Aminosäure D-Trp oder die kennzeichnende Gruppe des D-
A29 die kennzeichnende Gruppe der Aminosäure D-Trp oder die kennzeichnende Gruppe des D-
oder L-Isomeren von Leu, Phe oder Cyclohexyl-Ala ist;
A30 die kennzeichnende Gruppe des D- oder L-Isomeren einer der Aminosäuren Leu, Nie, AIa, Cyclohexyl, Ala, VaI, Me, Met, GIy, Phe, Tm, ß-Nal, o-X-Phe (wo X = F, Cl, Br, NO2, OH oder CH3)
A30 die kennzeichnende Gruppe des D- oder L-Isomeren einer der Aminosäuren Leu, Nie, AIa, Cyclohexyl, Ala, VaI, Me, Met, GIy, Phe, Tm, ß-Nal, o-X-Phe (wo X = F, Cl, Br, NO2, OH oder CH3)
oder p-X-Phe (wo X = F, Cl, Br, NO2, OH oder CH3) oder deletiert ist; A31 die kennzeichnende Gruppe des D- oder L-Isomeren einer der Aminosäuren Trp, ß-Nal, Leu, Nie, Ala, VaI, He, Met, GIy, Phe, o-X-Phe (wo X = F, Cl, Br, NO2, OH oder CH3) oder p-X-Phe (wo X = F, Cl, Br, NO2, OH oder CH3) oder deletiert ist;
R51 und R52 unabhängig voneinander H, C^^-Alkyl, C7_12-Phenylalkyl, COE24 (wo E24 C^20-AIkYl, C3_20-Alkenyl, O^o-Alkinyl, Phenyl, Naphthyl oder C7_10-Phenylalkyl), C1-C12-ACyI oder deletiert sind und R51 und R52 an das α-Aminostickstoffatom der N-terminalen Aminosäure des Peptids gebunden sind, vorausgesetzt, daß wenn eines von R51 oder R52 COE24 ist, das andere H sein muß; R53 C oder deletiert ist; R55 und Rei unabhängig voneinander C sind; R57, R5g, Ro3 und R65 unabhängig voneinander entweder C oder deletiert sind; R54 CO-NH, CO-NCH3 oder deletiert ist; R56 und R62 unabhängig voneinander CO-NH, CHZ20-(CH2)n10-CO-NH (wo η 10 entweder 1 oder O ist; und Z20 entweder H oder OH ist), CH2-NH, CH2-S, CH2-CH2, CH2-CO oder CO-CH2 ist; R58 CO-NR69 (wo R69 H oder C^-Alkyl ist), CHZ^CH^mo-CO-NH-CHj-NH CH2-S, CH2-CH2, CH2-CO, CO-CH2 oder deletiert ist; R60 CO-NH oder deletiert ist; R64 CO-NH, CHZ20-(CH2)nl0-V12, CH2-NH, CH2-S, CH2-CH2, CH2-CO, CO-CH2 oder deletiert ist (wo V12 entweder
O O R7 χ
-C-O-R70 oder -C-Nf t
R72
wo R70, R71 und R72 unabhängig voneinander H, C^-Alkyl, C7_10-Phenylalkyl oder C12_2O-Naphthylalkyl sind) und V10 eines von
oder deletiert ist (wo R66, R67 und R68 unabhängig voneinander H, C1^2-AIkYl, C7_10-Phenylalkyl oder C12_20-Naphthylalkyl sind); vorausgesetzt, daß mindestens eines von R56, R58, R62 oder Re4 etwas anderes als entweder CO-NH oder CO-NR69 ist; ferner vorausgesetzt, daß wo R56 CHZ20-(CH2)n10-CO-NH ist, A27, R57H und R58 deletiert sein müssen, ferner vorausgesetzt, daß wo A27, R67H und R58 deletiert sind, R56 CHZ20-(CH2)n10-CO-NH sein muß; ferner vorausgesetzt, daß wo R58 CHZ20-(CH2)niö-CO-NH ist, A28, R59H und R60 deletiert sein müssen; ferner vorausgesetzt, daß wo A28, R59H und R60 deletiert sind, R58CHZ20-(CH2)n10-CO-NH sein muß, ferner vorausgesetzt, daß
wo R62 CHZ2o-(CH2)n1ö-CO-NH ist, A30, R63H und R64 deletiert sein müssen, ferner vorausgesetzt, daß wo A30, R63H und RM deletiert sind, R62 CHZ2O-(CH2)PIo-CO-NH sein muß; ferner vorausgesetzt, daß wo RM CHZ2<r-(CH2)n10-V12 sein muß oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz desselben.
10. Das Analoge der Substanz P nach Anspruch 9, gekennzeichnet dadurch, daß die Formel Arg-Pro-Lys-pro-Gln-Gln-Phe-Phe-Gly-LeuL[CH2-NH]Leu-NH2 lautet.
11. Das Analoge der Substanz P nach Anspruch 10, gekennzeichnet dadurch, daß daß die Formel D-Arg-Pro-Lys-Pro-Gln-Gln-D-Trp-Phe-D-Trp'-ICHi-NHlLeu-Nle-NHzoder D-Arg-Pro-Lys-Pro-Gln-Gln-D-Trp-Phe-D-Trp-LeuHCHz-NHlNle-NHj lautet.
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