DD299429A5

DD299429A5 - Neue 1-oxa-2-oxo-8-aza-spiro[4,5]dekan-derivate und verfahren zur herstellung dieser verbindungen

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Publication number: DD299429A5
Application number: DD90343361A
Authority: DD
Inventors: Aniko Gere; Katalin Csomor; Mihaly Bodo; Judit Laszy; Zsolt Szentirmay; Edit Toth; Jozsef Toerley; Laszlo Szporny; Bela Kiss; Egon Karpati; Eva Palosi; Dora Groo; Istvan Laszlovszky; Zsolt Szombathelyi; Adam Sarkadi
Original assignee: ��@��@��@��@��Kk��
Priority date: 1989-08-10
Filing date: 1990-08-09
Publication date: 1992-04-16
Also published as: AU622039B2; FI93455C; HU204530B; ATE103920T1; PL291701A1; DK0414421T3; EP0414421A2; SI9011538A; BG60436B2; KR910004632A; PL163593B1; FI93455B; IL95320A; PL286440A1; FI903972A0; EP0414421A3; IE902884A1; HK145994A; HUT55786A; NO177962C

Abstract

Gegenstand der Erfindung sind neue therapeutisch wirksame * der allgemeinen Formel * worin X fuer Sauerstoffatom oder eine Gruppe der allgemeinen Formel NR - worin R ein Wasserstoffatom, eine C1-12-Alkyl- oder eine C3-6-Cycloalkylgruppe, eine carbocyclische C6-10-Aryl- oder eine carbocyclische * ist, die zwei letzteren gegebenenfalls in ihrem aromatischen Teil durch ein oder mehrere Halogenatome, eine oder mehrere C1-4-Alkyl- oder C1-4-Alkoxygruppen substituiert sind - steht, R1 und R2 zusammen fuer eine Methylengruppe stehen, oder wenn X fuer eine Gruppe der allgemeinen Formel NR - worin R die obige Bedeutung hat - steht, von den Substituenten R1 und R2 der eine fuer Hydroxyl-, der andere hingegen fuer Methylgruppe stehen kann, R3 fuer Wasserstoffatom oder Phenylgruppe, die gegebenenfalls durch ein oder mehrere Halogenatome, eine oder mehrere C1-4-Alkyl- oder C1-4-Alkoxy- oder Hydroxylgruppen substituiert ist, steht, R4 fuer Wasserstoffatom oder ein oder mehrere Halogenatome, C1-4-Alkoxy-, Hydroxyl- oder Trihalogenmethylgruppe steht und n eine ganze Zahl 1, 2 oder 3 ist, deren therapeutisch vertraegliche Saeureadditions- und Quaternaersalze sowie diese enthaltende Arzneimittelpraeparate. Die Erfindung betrifft weiterhin Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemaeszen Verbindungen bzw. der diese enthaltenden Arzneimittelpraeparate. Die erfindungsgemaeszen Verbindungen hemmen bei Saeugern die Kalziumaufnahme und weisen eine antihypoxische und antianoxische Wirkung auf. Formel (I)

Description

Die Erfindung betrifft neue, therapeutisch wirksame 1-Oxa-2-oxo-8-aza-spiro(4,6]dekan-Derivate der allgemeinen Formel (I),

CH-(CH₂ )_n— N_{% /x} , <„

R³

X für Sauerstoffatom oder eine Gruppe derallgemeinen Formel ^*NR-worin R ein Wasserstoffatom, eine Ci-u-Alkyl· oder eine C₃^-Cycloalkylgruppe, eine carbocyclische Ce-₁₀-Aryl- oder

eine carbocyclische Ce.₁₀-Aryl-(C_M)-alkyl-gruppe ist, die zwei letzteren gegebenenfalls in ihrem aromatischen

Teil durch ein oder mehrere Halogenatome, eine oder mehrere Ct-4-Alkyl- oder C_t-4-Alkoxygruppen

substituiert sind-steht, R¹ und R² zusammen füreine Methylengruppe stehen, oder wenn X für eine Gruppe der allgemeinen Formel Ξ= NR-worin R dieobigo Bedeutung hat-steht, von den Substiiuenten R¹ und R² dereine für Hydroxyl·, der andere

hingegen für Me'.hylgruppe stehen kann, R³ für Wasserstoffatom oder Phenylgruppe, die gegebenenfalls durch ein oder mehrere Halogenatome, eine

oder mehrere C_t_4-Alkyl-oder C₁^-AIkOXy- oder Hydroxylgruppen substituiert ist, steht, R⁴ für Wasserstoffatom oder ein oder mehrere Halogenatome, C₁^-AIkOXy-, Hydroxyl- oder

Trihalogenmethylgruppu steht und

η eine ganze Zahl 1,2 oder 3 ist,

sowie die Säureadditions- und Quaternärsalze dieser Verbindungen.

Die Erfindung betrifft weiterhin ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen enthaltenden Arzneimittelpräparaten. Weiterhin sind Gegenstand der Erfindung die Behandlungsverfahren, bei denen eine wirksame Dosis bzw. Dosen der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) - oder ihrer Säureadditions- oder Quaternärsalze- in den Organismus des Patienten gegeben wird.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können in verschiedenen Stereoisomer-Formen vorkommen. Sie können geometrische Isomere und Racemate, getrennte optische Isomere sowie deren Gemische sein. Alle diese Isomere können auch in Form von Solvaten bzw. Hydraten vorkommen und sind selbstverständlich in der allgemeinen Formel (I) enthalten. In der Literatur finden sich zahlreiche Beschreibungen von therapeutisch wirksamen 1-Oxa-2-oxo-3,8-diaza-spiro[4,5]-dekan-Derivaten. Solche Verbindungen werden z.B. in den folgenden Publikationen beschrieben: CA., 71,91359d (1969); CA. 78, 719668t und CA. 78,23876q (1973); CA. 81,33153cc und 105368b (1974); CA. 95,16175e; weiterhin die DE-PS Nr. 2013729, 2013668 und 2163 000, die BE-PS Nr. 775984,774170,786631 und 825 444,dieGB-PS 1100281, die NL-PS Nr.72i4689sowiedie US-PS Nr.3594386,4244961 und 4255432.

Die erfindungsgemäßen neuen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) unterscheiden sich von den bisher bekannten Derivaten grundlegend in der Natur der sich an die Stelle 4 des Spirodekan-Gerüstes bindenden Substituenten und weichen gegebenenfalls auch in Hinsicht auf das Atom an Stelle 3 von diesen ab.

Die erfindungsgemäßen neuen 1-Oxa-2-oxo-8-aza-spiro(4,5]dekan-Derivate der allgemeinen Formel (I) werden hergestellt, indem man '

a) zur Herstellung von als Xeine Gruppe derallgemeinen Formel Ξ—NR enthaltenden Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin R, n, R¹, R², R³ und R⁴ die obige Bedeutung haben, ein 2-Oxo-3,8-diaza-spiro[4,5jdekan-Derivat der allgemeinen Formel (II),

0 Il

o-c

^N—' C-N-

(II)

R*

worin R, R¹ und R² die obige Bedeutung haben, mit einem Phenyl-alkan-Derivat der allgemeinen Formel (III),

CH-(CH₂J_n-Y R³

worin η, R³ und R⁴ die obige Bedeutung haben, Y für Halogenatom, eine C^-Alkyl-sulfonyloxy· oder Aryl-sulfonyloxygruppe steht, umsetzt, oder

b) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin R¹ und R² zusammen für Methylengruppe stehen und X, R, n, R³ und R⁴ die obige Bedeutung besitzen, ein 4-Äthinyl-4-hydroxy-piperidin-Derlvat der allgemeinen Formel (IV),

CH-(CH₂)

.-or

worin η, R³ und R⁴ die obige Bedeutung haben, mit einem Isocyanat der allgemeinen Formel R-NCO, worin R die obige

Bedeutung besitzt, umsetzt,

dann das entstandene 4-Ätninyl-4-carbamoyloxy-piperidin-Derivat der allgemeinen Formel (V),

O Il O-C-NHR

CH-(CH₂J_n-N

C=CH

worin R, n, R³ und R⁴ die obige Bedeutung haben,

α) zur Herstellung von als X als Sauerstoffatom enthaltenden Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin n, R¹, R², R³ und R⁴ die obige Bedeutung haben, in saurem Medium zyklisiert, dann das in Form eines Salzes entstandene 2-lmlno-1,3-dioxolan-Derivat der allgemeinen Formel (Vl),

NR Il 0 —C

ϊΓ

CH₂

worin R, n, R³ und R⁴ die obige Bedeutng haben, mit Wasser umsetzt, oder

ß) zur Herstellung von als X eine Gruppe der allgemeinen Formel 2^=NR enthaltenden Verbindungen der allgemeinen Formel (I),worin R, n, R¹; R², R³ und R⁴ die obige Bedeutung haben, in basischem Medium zyklisiert, oder

c) zur Herstellung von als X ein Sauerstoffatom enthaltenden Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin ή, R³, R⁴ die obige Bedeutung haben und R¹ und R² zusammen für Methylengruppe stehen, ein 4-Äthlnyl-4-carbamoyloxy-piperidin-Derivat der allgemeinen Formel (V), worin R, n, R³ und R⁴ die obige Bedeutung haben, in saurem Medium zyklisiert, dann das in Form eines Salzes entstandene 2-lmino-1,3-dioxolan-Derivat der allgemeinen Formel (Vl), worin R, n, R³ und R⁴ die obige Bedeutung haben, mit Wasser umsetzt, oder

d) zur Herstellung von als X eine Gruppe der allgemeinen Formel !^=NR enthaltenden Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin R' und R² zusammen für Methylengruppe stehen, R, n, R³ und R⁴ die obige Bedeutung haben, ein 4-Athinyl-4-carbamoyloxy-piperidin-Derivat der allgemeinen Formel (V), worin R, n, R³ und R⁴ die obige Bedeutung haben, in Gegenwart einer Base zyklisiert, oder

e) zur Herstellung von als X eine Gruppe der allgemeinen Formel >NR enthaltenden Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin von den Substituenten R¹ und R² der eine für Hydroxyl-, der andere hingegen für Methylgruppe steht, R, n, R³ und R⁴ die obige Bedeutung haben, ein 4-Acetyl-4-hydroxy-piperidin-Derivat der allgemeinen Formel (VII),

CH-(CH₂J_n-N R³

OH

CH₃

worin η, R³ und R⁴ die obige Bedeutung haben, mit elnom Isocyanat der allgemeinen Formel R-NCO, worin R die obige Bedeutung besitzt, umsetzt, dann das entstandene 4-Acetyl-4-carbamoyloxy-piperidin-Derivat der allgemeinen Formel (VIII),

O Il P-C-NHR

CH-(CH₂ )_n-N Λ (viii,

L C-CH₃

worin R, n, R³ und R⁴ die obige Bedeutung haben, zyklisiert, oder

f) zur Herstellung von als X eine Gruppe der allgemeinen FormelΞ= NR enthaltenden Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin von den Substituenten R¹ und R' der eine für Hydroxyl-, der andere hingegen für Methylgruppe steht und R, n, R³ und R⁴ d!o obige Bedeutung haben, ein 4-Acetyl-4-carbamoyloxy-plporidin-Derivat der allgemeihen Formel (VIII), worin R, n, R³ und R⁴ die obige Bedeutung haben, zyklisiert, dann gewünschtenfalls

eine erhaltene, als X ein Sauerstoffatom enthaltende Verbindung der allgemeinen Formel (I), worin R¹ und R² zusammen für Methylengruppe stehen und n, R³ und R⁴ die obige Bedeutung haben, zur Herstellung einer als X eine Gruppe der allgemeinen Formel iSNR, als R¹ und R² eine Methyl- und Hydroxylgruppe enthaltenden Verbindung der allgemeinen Formel (I), worin R, n, R³ und R⁴ die obige Bedeutung haben, mit einem Amin der allgemeinen Formel R-NH₂, worin R die obige Bedeutung hat, umsetzt und/oder

eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (I), worin X, R, n, R¹, R², R³ und R⁴ die obige Bedeutung haben, in eine andere, ebenfalls in den Kreis der allgemeinen Formel (I) gehörende Verbindung überführt und/odereine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (I), worin X, R, n, R¹, R², R³ und R⁴ die obige Bedeutung besitzen, durch Umsetzen mit einer Säure in ein Säureadditionssalz überführt und/oder eine in Form eines Salzes erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (I), worin X, R, n, R¹, R², R³ und R⁴ die obige Bedeutung besitzen, durch Behandlung mit einer Base aus ihrem Salz freisetzt und/oder in ein Quaternärsalz überführt.

Beim erfindungsgemäßen Verfahren a) wird ein 2-Oxo-3,8-diaza-spiro[4,5]dekan-Derivat der allgemeinen Formel (II) mit einem Phenylalkan-Derivat der allgemeinen Formel (III) umgesetzt. In letzterem ftehtYz.B. für Mesyloxy-oderTosyloxygruppe oder für Halogenatom, vorzugsweise Chlor- oder Bromatom. Die Reaktion findet vorzugsweise in inertem Lösungsmittel, in Gegenwart einer zum Binden der in der Reaktion freiwerdenden Säure geeigneten Base statt. Als Lösungsmittel können verschiedene Lösungsmittel wie z. B. aliphatische Alkenole wie Äthanol, Isopropanoi, dutanol, aromatische Kohlenwasserstoffe wie Chlorbenzol, Toluol, Äther wie Dibutyläther, Dioxan, teritäre aliphatischo Säureamide wie Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Ketone wie Aceton, Methylethylketon, Methyl-isobutylketon, verwendet werden, es kann aber auch mit dem Gemisch der obigen Lösungsmittel gearbeitet werden. Als Säurebindemittel können anorganische oder Teritärbasen, z. B. Alkalimetall- oder Alkalierdmetallcarbonate oder -hydrogencarbonate. Triethylamin, Dimethy !anilin, Py ridin verwendet werden, zu diesem Zweck eignet sich aber auch der Überschuß der Verbindung der allgemeinen Formel (II). Die Reaktion kann bei einer Temperatur zwischen der Raumtemperatur und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches, gegebenenfalls in Gegenwart eines Katalysators stattfinden. Als Katalysator können z. B. Alkalimetalljodide verwendet werden. Es wird vorzugsweise in inerter Gasatmosphäre, wie in Argon oder Stickstoff, gearbeitet.

Gemäß Verfahren b) wird im ersten Schritt ein 4-Äthinyl-4-hydroxy-piperidin-Derivat der allgemeinen Formel (IV) mit einem Isocyanat der allgemeinen Formel R-NCO auf an sich bekannte Weise (HoubenWeyl: Methoden der Organischen Chemie VIII/3, 137-147 [1952]) umgesetzt. In der Reaktion entsteht ein 4-Äthinyl-4-carbamoyloxy-piper!din-Derivat der allgemeinen Formel (V). Diese Verbindung wird entweder gemäß Schritt α) zur Herstellung von als X ein Sauerstoffatom enthaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) in saurem Medium zyklisiort, dann wird das in Form eines Salzes entstandene 2-lmlno-1,3-dioxolan-Derivat der allgemeinen Formel (Vl) mit Wasser versetzt, oder gemäß Schritt ß) zur Herstellung von als X eine Gruppe der allgemeinen Formel >NR enthaltenden Verbindungen der allgemeinen Formel (I) in basischem Medium zyklisiert. Die Zyklisationsreaktion gemäß Schritt α) erfolgt in einem in Hinsicht auf die Reaktion neutralen organischen Lösungsmittel, in Gegenwart einer geeigneten Säure, vorzugsweise von trockenem Wasserstoffhalogenid. Als Lösungsmittel können z. B. aliphatische oder alir/klische Äther die Diäthyläther, Dipropyläther, Diisopropyläther, Dibutyläther, Tetrahydrofuran oder Dioxan, aliphatische Carbonsäuren mit wenig Kohlenstoffatomen, z. B. Essigsäure, Propionsäure, verwendet werden. Als Wasserstoffhalogenid kann Chlor-, Brom-, Jod- oder Fluorwasserstoff, vorzugsweise Chlor- oder Bromnwasserstoff, verwendet werden. Durch Behandlung des entstandenen 2-lmino-1,3-dioxolan-wasserstoffhalogenid-Salzes mit Wasser erhält man das 1-Oxa-2-oxo-8-aza-spiro[4,5]dekan-Derivat der allgemeinen Formel (I) in Form seines Säureadditionssalzes, aus dem gewünschtenfalls die Base mittels bekannter Methoden freigesetzt werden kann.

Gemäß Schritt ß) findet die Zyklisation in Gegenwart einer Base statt. Als basischer Katalysator können beim Zyklisieren z. B. Alkalimetallacetate, -carbonate, -dkoholate, -hydroxyde und/oder organische Tertiärbasen, z. B. Pyridin, Tripropylamin, Pikolin, verwendet werden. Letztere können auch als Lösungsmittel fungieren. Weitere geeignete Lösungsmittel sind z. B. die aliphatischen Alkohole wie das Methanol, Äthanol, Propanol, Butanol, die aliphatischen, alizyklischen oder aromatischen Kohlenwasserstoffe wie das Hexan, Cyclohexan, Benzol, Toluol, Xylol, die Säureamide wie beispielsweise das Dimethylformamid, N-Methyl-2-pyrrolidon, die Äther wie das Dibutyläther, Dioxan, die Säurenitrile, z. B. das Acetonitril, die Sulfoxyde wie das Dimethyl-sulfoxyd oder die Gemische der obigen Lösungsmittel sein. Die Reaktion kann aber auch ohne Lösungsmittel, z. B. in einer Schmelze, stattfinden. Um die Zyklisation zu beschleunigen, ist es zweckmäßig, die Temperatur zu erhöhen, so wird die Reaktion vorzugsweise bei einer Temperatur zwischen 4O⁰C und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches durchgeführt. Es wird vorzugsweise in inerter Gasatmosphäre, z.B. in Argon oder Stickstoff, gearbeitet. Gemäß einer

vorteilhaften Ausführungsform kenn auch so verfahren werden, daß das bei der Reaktion des 4-Äthlnyl-4-hydroxy-piperldln-Derivates der allgemeinen Formel (IV) und des Isocyanate der ellgemeinen Formel R-NCQ entstehende 4-Äthinyl-4-carbamoyloxy-piperidin-Derivat der allgemeinen Formel (V) nicht Isoliert, sondern in Gegenwart einer geeigneten Base direkt im Reaktionsgemisch zykisiert wird.

Gemäß den Schritten α) und ß) wird auch in den Verfahren c) und d) vorgegangen.

Beim Verfahren e) wird ein 4-Acetyl-4-hydroxy-plperidin-Derivat der allgemeinen Formel (VII) mit einem Isocyanat der allgemeinen Formel R-NCO umgesetzt, dann das entstandene 4-Acetyl-4-carbamoyloxy-plperidin-Derivat der allgemeinen Formel (VIII) zyklisiert. Die Kondensationsreaktion gemäß dem ersten Schritt erfolgt auf an sich bekannte Welse (Houben Woyl: Methoden der Organischen Chemie VIII/3,137-147 [1952]). Das erhaltene 4-Acetyl-4-carbamoyloxy-piperldin-Derivat der allgemeinen Formel (VIII) wird vorzugsweise in Gegenwart einer Base zyklisiert. Für das Zyklisieren können die beim Schritt ß) des Verfahrens b) beschriebenen Reaktionsbedingungen angewendet werden. Gemäß einer vorteilhaften Ausführungsform des Verfahrens kann auch so vorgegangen werden, daß man bei der Reaktion des 4-Acetyl-4-hydroxy-piperidin-Derivates der allgemeinen Formel (VII) und des Isocyanats der allgemeinen Formel R-NCO entstandene ^-AcetyM-carbamoyloxy-piperidin-Derivat der allgemeinen Formel (VIII) nicht isoliert, sondern in Gegenwart einer entsprechenden Base direkt im Reaktionsgemisch zyklisiert.

Im Verfahren f) wird sinngemäß wie im zweiton Schritt des Verfahrens e) beschrieben, vorgegangen.

Die in den Verfahren a)-f) erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können gewünschtenfalls mit an sich bekannten Methoden in eine andere, ebenfalls in den Kreis der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gehörende Verbindung überführt werden.

So erhält man z. B. durch Umsetzen der als X ein Sauerstoffatom, als R' und R² eine Methylengruppe enthaltenden Verbindungen der allgemeinen Formel (I) mit einem Amin der allgemeinen Formel R-NH₂ Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen X für eine Gruppe der allgemeinen Formel us NR und von den Substituenten R¹ und R² der eine für Hydroxyl-, der andere hingegen für Methylgruppe steht. Die Reaktion kann ohne Lösungsmittel oder in einem beliebigen geeigneten Lösungsmittel ablaufen. Geeignete Lösungsmittel können z.B. die aliphatischen, alizyklischen oder araliphatischen Alkohole wie das Äthanol, Butanol, Cyclohexanol, Benzylalkohol, die aliphatischen oder aromatischen Kohlenwasserstoffe wie das Hexan, Heptan, Xylol, Chlorbenzol, Nitrobenzol, die Äther wie beispielsweise das Di-n-butylketon, Dioxan, die organischen Tertiärbasen wie beispielsweise das Pikolin, Triäthylamin, Pyridin, sein, es kann aber auch der Überschuß des Amins der allgemeinen Formel R-NH] als Lösungsmittel genutzt werden. Das Umsetzen kann bei einer Temperatur zwischen der Raumtemperatur und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches erfolgen. Es wird vorzugsweise in inerter Gasatmosphäre, z. B. in Argon oder Stickstoff, gearbeitet.

Die als R¹ und R² eine Hydroxyl· und Methylgruppe enthaltenden Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können gewünschtenfalls zu als R¹ und R² eine Methylengruppe enthaltenden Verbindungen der allgemeinen Formel (I) dehydration werden. Der Wasserentzug kann mittels aus der Literatur bekannter Verfahren bei atmosphärischem oder erniedrigtem Druck erfolgen. Zum Dehydratieren können z.B. Isocyanate, aliphatische Carbonsäuren, aliphatische Carbonsäureanhydride, Lewis-Säuren, Schwefelsäure oder aromatische Sulfonsäuren verwendet werden. Die Reaktion findet vorzugsweise in organischem Lösungsmittel statt. Als Lösungsmittel können in erster Linie z. B. aromatische Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol oder Xylol; Äther wie Dioxan, Di-n-butyläther; aliphatische Carbonsäuren, z. B. Essigsäure in Frage kommen. Gegebenenfalls wird das in der Reaktion entstehende Wasser azeotrop herausdestilliert.

An die als R¹ und R² eine Methylengruppe enthaltenden Verbindungen der allgemeinen Formel (I) kann gewünschtenfalls zur Herstellung von als R¹ und R² eine Hydroxyl- und Methylgruppe enthaltenden Verbindungen der allgemeinen Formel (I) Wasser addiert werden. Die Hydratierung erfolgt in wäßrigem Medium in Gegenwart von Mineral- oder organischen Säuren. Als Säuren können z.B. Wasserstoffhalogenide, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Ameisensäure, aromatische Sulfonsäuren, Oxalsäure, Trifluoressigsäure usw. verwendet werden. Die Reaktion kann bei einer Temperatur zwischen 5⁰C und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches stattfinden.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können gewünschtenfalls mittels bekannter Methoden in Säureadditionssalze oder quaternare Ammoniumsalze überführt werden. Zur Herstellung von Säureadditionssalzen können anorganische oder organische Säuren, z. B. Wasserstoffhalogenide wie die Salzsäure und Bromwasserstoff, Schwefelsäure, Phosphorsäuren, Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Oxalsäure, Glycolsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Weinsteinsäure, Ascorbinsäure, Zitronensäure, Apfelsäure, Salizylsäure, Milchsäure, Benzoesäure, Zimtsäure, Asparaginsäure, Glutaminsäure, N-Acetylasparaginsäure, N-Acetyl-glutaminsäure; Alkylsulfonsäuren wie beispielsweise die Methan-sulfonsäure; Arylsulfonsäuren wie beispielsweise die p-Toluol-sulfonsäure usw. verwendet werden.

Die Salzbildung kann z. B. so vor sich gehen, daß man der mit einem inerten Lösungsmittel, z. B. Äthanol, bereiteten Lösung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) eine entsprechende Säure zusetzt und das Salz vorzugsweise mit einem sich nicht mit Wasser vermischendem organischen Lösungsmittel, wie z. B. Diäthyläther ausfällt. Zur Bildung des quarternären Ammoniumsalzes kann vorzugsweise ein Alkyl- oder Alkenylhalogenid mit wenig Kohlenstoffatomen oder ein Benzylhalogenid oder ein Alkylsulfat verwendet werden. Die Reaktion kann in organischem Lösungsmittel, zweckmäßigerweise z. B. Aceton, Acetonitril, Äthanol oder in deren Gemischen, bei einer Temperatur zwischen der Raumtemperatur und dem Siedepunkt der Lösungsmittel vorgenommen werden. Die entstandenen Säureadditions- und quarternären Ammoniumsalze können z. B. durch Filtrieren isoliert und nötigenfalls durch Kristallisieren gereinigt werden.

Umgekehrt können aus den Salzen durch Behandlung mit Laugen die entsprechenden Basen freigesetzt werden. Die bei dem erfindungsgemäßen Verfahren verwendeten Ausgangsstoffe sind zum Teil bekannt, zum Teil können sie auf an sich bekannte Weise hergestellt werden.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel (III) können beispielsweise gemäß den folgenden Stellen der Fachliteratur hergestellt werden: Collection Czechoslov. Chem. Commun.,38,3879 (1973); Chim. Ther., No.3., 185 (1969). Die Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (II) wird in der ungarischen Patentanmeldung Nr. 4092/89 beschrieben.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel (IV) können z. B. durch Äthinylierung der entsprechend substituierten 4-Piperidon-Derivate, beispielsweise gemäß den in der ungarischen Patentschrift Nr. 166769 oder in Farmaco (Pavia) Ed. Sei., 12,34 (1957) beschriebenen Verfahren hergestellt werden.

Die Carbamate der allgemeinen Formeln (V) und (VIII) werden z. B. durch die Reaktion der Verbindungen der allgemeinen Formeln (IV) bzw. (VII) mit einem Isocyanat der allgemeinen Formel R-NCO hergestellt, wobei die Reaktion unter aus der Literatur (z. B. Houben Weyl: Methoden der Organischen Chemie VIII/3,137-147 (1952]) allgemein bekannten Bedingungen durchgeführt wird. Die 4-Acetyl-4-hydroxy-piperidin-Derivate der allgemeinen Formel (VII) können z. B. durch Hydratieren der entsprechenden 4-Hydroxy-4-äthinyl-piperidin-Derivate (z. B. Houben Weyl: Methoden der Organischen Chemie, VII/2 a, 826-835 [1973]) oder durch Behandlung der entsprechenden 1,3-Dioxa-2-oxo-4-methylen-8-aza-spiro[4,5]dekan-Derivate der allgemeinen Formel (I) mit Laugen hergestellt werden.

Die Verbindungen der allgemeinen Formeln (IV), (V), (VII) und (VIII) sind neu. Es handelt sich um bisher nicht bekannte Stoffe, die wertvolle Zwischenprodukte bei der Herstellung der erfindungsgemäßen neuen Verbindungen sind und auch selbst biologische Aktivität besitzen.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I), ihre Stereoisomere und Salze besitzen wertvolle pharmakologischn Eigenschaften. So zeigen sie beispielsweise eine starke, die Kalziumaufnahme hemmende Wirkung, antihypoxische und antianoxische Wirkung. Dadurch eignen sie sich zur systematischen Behandlung von an Anoxia oder Hypoxie leidenden warmblütigen Säugern (einschließlich Menschen), wobei die Bezeichnung ,systematisch" orale, rectale oder parenteral Anwendung bedeutet. Sie sind bei Gehirnschädigungen durch Hypoxien verschiedenen Ursprungs wie beispielsweise senile Demenz, Alzheimer-Krankheit, Störungen der kognitiven Funktion, Multiinfarkt-Demenz, zur Behandlung von ischämischen Schädigungen, bei nach Athorosclerose auftretender Hypoxie, zur Prävention oder Behandlung dieser Krankheiten gut geeignet. Die Untersuchung der die Kalziumaufnahme hemmenden Wirkung der neuen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) wurde nach der Methode von P. H. Wu und Mitarbeitern (J. Neurochem., 39,700-708 [1982]) an aus Ratten präparierten Synaptosomen vorgenommen.

180-20Og schwere Wistar-Ratten wurden dekapitiert, und die Hirne wurden in eiskalter physiologischer Natriumchlorid-Lösung gesammelt. Die Hirnrinde wurde entfernt und von der weißen Substanz befreit. Das Gewebe wurde mit 0,32 molarer Saccharose-Lösung eines zehnfachen Volumens mit einem Glasteflon-Potter homogenisiert. Das Homogenisat wurde bei 4⁰C10 Minuten lang mit 1000g zentrifugiert. Der Überstand wurde mit 10000g weitere 20 Minuten zentrifugiert. Der Niederschlag wurde in Saccharose-Lösung einer Konzentration von 0,35M so aufgenommen, daß der Proteingehalt des Präparats auf 20mg/ml eingestellt wurde.

Daszum Inkubieren verwendete Medium, welches aus 112mM Natriumchlorid, 5mM Kaliumchlorid, 1,3mM Magnesiumchlorid, 1,2mM Natriumdihydrogenphosphat, 1,2mM Kalziumchlorid, 1OmM Glycose und 2OmM TRIS-Puffer zusammengesetzt war, wurde mit Carbogen (Gemisch von 95% Sauerstoff und 5% Kohlendioxyd) bis zum pH = 7,4 gesättigt. Dem Medium wurden die zu untersuchenden Verbindungen, dann in einer 1 mg Protein entsprechenden Menge das Synaptosom-Präparat zugegeben. Das Endvolumen der Inkubation betrug 1 ml. Die Proben wurden 20 Minuten lang bei 37⁰C vorinkubiert. Die Kalziumaufnahme wurde mit ⁴⁶CaCI₂-Lösung einer Aktivität von 75nCi gestartet. Die zur Untersuchung der kaliuminduzierten ⁴⁶Ca-Aufnahme verwendete Kaliumchlorid-Konzentration betrug 6OmM, den Kontrollproben wurde eine Natriumchlorid-Lösung dergleichen Konzentration zugegeben. Die Inkubationszeit betrug 20 Sekunden. Die Reaktion wurde mit 5 ml Absteil-Lösung zum Stillstand gebracht. Diese Lösung hatte die folgende Zusammensetzung: 12OmM Natriumchlorid, 5mM Kaliumchlorid, 5mM EGTA, 2OmM TRIS, pH = 7,4. Die Proben wurden an einem Whatman GF/C-Papierfilter filtriert, dann mit 2 x 5ml Waschlösung (132mM Natriumchlorid, 5mM Kaliumchlorid, 1,3mM Magnesiumchlorid, 1,2mM Kalziumchlorid, 2OmM TRIS, pH = 7,4) gewaschen. TRIS ist die Abkürzung von tris(Hydroxymethyl)-aminomethan, EGTA von Äthylenglycol-bis(ß-aminoäthyläther)-Ν,Ν,Ν',Ν'-tetraessigsäure.

Das Filterpapier wurde in Glasküvetten gegeben, dann wurden darüber 10ml Scintillationscoctail eingemessen, und es wurde mit einem Flüssigkeitsscintillations-Spektrofotometer (1219 Rackbeta, LKB Wallace) die Radioaktivität der Proben gemessen. Durch Untersuchung des Zusammenhangs zwischen Konzentration und Wirkung der Verbindungen wurden die IC₆₀-WeHe bestimmt. Diese sir.d in Tabelle I aufgeführt.

Der ICeo ist die molare Konzentration der untersuchten Verbindungen, welche eine 50%ige Hemmung der stimulierten ⁴⁶Ca-Aufnahrna verursachte.

Tabelle I

Verbindung	IC₆₄[MM]
1	5,8
2	5,9
3	2,1
4	5,3
5	6,1

In den Tabellen verwendete Abkürzungen:

1 = 1 -Oxa^-oxo-S-butyM-methylen-e-^^-blsM-fluorphenyO-butyll-S.S-diaza-splroKSldeKan;

2 = 1-Oxa-2-oxo-3-tert.-butyl-4-methy|en-8-(4,4-bl8(4-(luorphenyl)butyl|-3_<8-diaza-splro[4,&]dekan;

3 = 1-Oxa-2-oxo-3-phenyl-4-methylen-8-[4,4-b!s(4-fluorphenyl)-butyl|-3,8-d!aza-8piro[4,5]dekan;

4 = 1-Oxa-2-oxo-3-cyclohexyl-4-methylen-8-(4,4-bl8(4-f1uorprienyl)-butyl|-3,8-diaza-8plro[4,5ldekan;

6 = 1-Oxa-2-oxo-3-butyl-4-hydroxy-4-melhyl-8-l4,4|-bls(4-fluorphenyl)-butyl|-3,8-d!aja-8plro[4,5)dekan; β = 1-Oxa-2-oxo-3,4-d!meIhyl-4-hydroxy-8-(2-(4-fluorphenyl)-Sthyl|-3,8-dtaza-sptra[4,61dekan;

7 = 1-Oxa-2-oxo-3-propyl-4-hydroxy-4-methyl-8-(2-(4-fluorphenyl)-8thyl|-3,8-dlaza-sp!ro(4,&ldekan;

8 = 1-Oxe-2-oxo-3-3thyl-4-hydroxy-4-methyl-8-[2-(4-fluorphenyl)-ethyl|-3,8-dlaza-spiro(4,51dekan;

9 - 1-Oxa-2-oxo-3-älhyl-4-hydroxy-4-methyl-8-|2-(4-fIuorphenyl)-äthyl)-3,8diaza-spiro(4,5]dekan; η = Anzahl der Tiere

p.o. = orale Verabreichung

l.v. = Intravenöse Injektion >

S.E. = Streuung des Durchschnitte

-10- 299'29

Zur Untersuchung der antihypoxlschen Wirkung wurden zwei Methoden angewandt. Be! der Bestimmung der Schutzwirkung gege.n asphyxlsche Anoxie wurde die Methode von C. Caillard und Mitarbeitern angewandt (Life Sei., 16,1607-1612 [1975]). Für die Untersuchung wurden 24-26g schwere, seit 16 Stunden hungernde CFLP-Mäuse gemischten Geschlechts verwendet. Die Tiere wurden einzeln in gut schließende Glaszylinder gegeben. Die Überlebenszeit wurde vom Schließen des Deckels bis zur letzten sichtbaren Atembewegung gemessen. Die Tiere, deren Überlebenszeit die durchschnittliche Überlebenszeit der Kontrollgruppe um 30% überschritt, wurden als geschützt betrachtet. Die zu untersuchenden Stoffe wurden in einer p. o. Dosis von 60mg/kg 60 Minuten vor Beginn der Untersuchung verabreicht. Die Ergebnisse sind in Tabelle Il enthalten.

Tabelloll

Verbindung	Geschützte Tiere %	η
β	60	10
7	40	10
8	60	10
9	60	10

Kontroll-Durchschnlttszeit: 23,5 ± 2,51 sec (X ± S.E.)

Zur Bestimung der Schutzwirkung gegenüber der histotoxischen Hypoxie wurde der Kailumcyanid-Test an Ratten angewandt. Histotoxische Anoxie kann durch schnelles Injizieren (i.V.) von 5,0mg/kg Kaliumcyanid an den Tieren hervorgerufen werden. Dies verursacht bei den kontrollierten Bauchkontraktionen und klonische Krämpfe und führt innerhalb von 2 Minuten zum Verenden derTiere.Fürdie Untersuchung wurden 160-170g schwere männliche Hannover-Wistar-Ratten verwendet. Die Tiere, deren Überlebenszeit die Überlebenszeit der Kontrollgrupe um 30% überschritt, wurden als geschützt betrachtet. Die zu untersuchenden Stoffe wurden 60 Minuten vor Beginn der Untersuchung in mehreren Dosen p.o. verabreicht. Aus dom Prozentsatz der zu den einzelnen Dosen gehörenden geschützten Tiere (Dosis-Wirkungs-Diagramm) wurde mittels Probitanalyse der EDeo-Wert bestimmt, d.h. die Dosis, welche bei 50% der behandelten Tiere einen Schutz gegenüber Hypoxie erreicht. Die Ergebnisse sind in Tabelle III enthalten.

Tabelle III Verbindung ED_M [mg/kg) p.o.

1 40,9

2 39,9 4 37,9

Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen neben einer starken Kalzium-Antagonisten- und antihypoxischen Wirkung eine geringe Toxizität. Die (in mg/kg ausgedrückte) orale Dosis, welche bei 50% der Tiere zum Verenden führt (LD₆₀), ist größer als 1000mg/kg, so daß ihr therapeutischer Index günstig ist.

Die Erfindung umfaßt auch die der Behandlung von an Hypoxie oder Anoxie leidenden warmblütigen Säugern dienenden Verfahren, bei denen eine wirksame Dosis oder Dosen der erfindungsgemäßen Verbindungen in den Organismus der an Sauerstoffmangel leidenden Kranken gegeben wird. Die tägliche Dosis hängt z. B. vom Grad der Krankheit, vom Zustand des Patienten ab und beträgt täglich ein- oder mehrmalig 0,1-40mg/kg oral, rectal oder parenteral.Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden zweckmäßigerweise zu Arnzeimittelpräparaten formuliert verwendet. Das Arzneimittelpräparat kann oral, rectal oder parenteral verabreicht werden. Für die orale Verabreichung kann das Präparat z. B. in Form von Tabletten, Dragees oder Kapseln hergestellt werden. Zur Herstellung von oralen Präparaten können als Füllstoff z. B. Milchzucker oder Stärke verwendet werden. Als Binde- odor Granuliermittel können beispielsweise Gelatine, Carboxymethylcellulosenatrium, Methylcellulose, Polyvinyl-pyrrolidon oder Stärkekleister Verwendung finden. Als den Zerfall begünstigender Stoff wird hauptsächlich Kartoffelstärke oder mikrokristalline Zellulose zugesetzt, es kann aber auch Ultraamylopecttn oder Formaldehydcasein verwendet werden. Als Antiadhäsiv oder Gleitmittel kann Talcum, kolloide Kieselsäure, Stearin, Kalziumoder Magnesiumstearat verwendet werden. Als flüssige orale Präparate können z. B. Suspensionen, Sirupe, Elixire bereitet werden, welcher Wasser, Glycole, Öle, Alkohole, Färb· und Geschmacksstoffe enthalten können.Die Tabletten können z. B. durch Naßgranulieren und anschließendes Pressen hergestellt werden. Die miteinander vermischten Wirk- und Füllstoffe sowie gegebenenfallls ein Teil der den Zerfall begünstigenden Stoffe werden mit der wäßrigen, alkoholischen oder wäßrig-alkoholischen Lösung der Bindemittel in einer entsprechenden Vorrichtung granuliert, dann wird das Granulat getrocknet. Danach werden dem getrockneten Granulat die übrigen, den Zerfall begünstigenden Stoffe, Gleit- und Antiadhäsionsmittel zugefügt, und das Gemisch wird zu Tabletten gepreßt. Gegebenenfalls werden die Tabletten zur Erleichterung der Dosierung mit einem Teilungsspalt versehen. Die Tabletten können auch aus dem Gemisch von Wirkstoff und geeigneten Hilfsmitteln direkt durch Pressen hergestellt werden. Die Tabletten können gewünschtenfaüs unter Verwendung von bei der Arzneimittelherstellung allgemein gebräuchlichen Schutz-, Geschmacks- bzw. Farbstoffen wie beispielsweise Zucker, Zellulose-Derivate (Methyl-, Äthylcellulose, Carboxymethylcellulose-natriumsalz usw.), Polyvinyl-pyrrolidon, Kalziumphosphat, Kalziumcarbonat, Lebensmittelfarben, Lebensmittelfarblacke, Aromastoffe, Eisenoxydpigmento usw. dragiert werden. Zur Herstellung von Kapseln wird das Gemisch der Wirk- und Hilfsstoffe in Kapseln gefüllt.

Für die rectale Verabreichung wird das Präparat in Form von Supposltorlen hergestellt. Die Suppositorlen enthalten außer dem Wirkstoff Trägeratoffmasse, sogenannte adeps pro supposltorl. Als Trägerstoff können pflanzliche Fette wie beispielsweise gehärtete Pflanzenöle, Triglyceride von C^-ig-Fettsäuren (vorzugsweise die unter dem Markennamen Witepsol registrierten Trägerstoffe) verwendet werden. Der Wirkstoff wird homogen In der geschmolzenen Trägerstoffmasse verteilt, und es werden Suppositorien gegossen.

Für die parenteral Verabreichung wird das Präparat in Form von Injektionen hergestellt. Bei der Herstellung von Injektionslösungen werden die Wirkstoffe in Gegenwart von Lösungsvermittlern wie z. B. Polyoxyäthylen-sorbitanmonolaurat, -monooleat oder -monostearat (Tween 20, Tween 60, Tween 80) in destilliertem Wasser und/oder verschiedenen organischen Lösungsmitteln wie beispielsweise in Glycoläthern gelöst. Die Injektionslösung kann außerdem verschiedene Hilfsstoffe, und zwar Konserviermittel wie beispielsweise Äthylendiamin-teUaacetat, weiterhin den pH einstellende und Puffermaterialien sowie gegebenenfalls Localanästhetica wie z.B. Lidocain (a-Dläthylamino^ö-dimethyl-acetanilld) enthalten. Die den erfindungsgemäßen Wirkstoff enthaltenden Lösungen werden vor dem Abfüllen in Ampullen filtriert und nach dem Abfüllen sterilisiert.

Das erf indungsgomäße Verfahren wird in den folgenden Beispielen näher erläutert, ohne daß dabei der Schutzumfang auf diese Beispiele eingeschränkt wird.

Beispiel 1

1-Oxa-2-oxo-3-propyl-4-methylen-8-[4,4-bl»(4-fluorphenyl)-butyl]-3,8-dlaza-splro[4,5]dskan8,4g 1-Oxa-2-oxo-3-propyl-4-methylen-3,8-diaza-spiro-|4,5]deknn, 22,4g 4,4-bis(4-Fluorphenyl)-butychlorid, 16,6 g wasserfreies

Kaliumcarbonat und 0,3g Kaliumiodid werden in 90 mi Methyl-isobutylketon unter Rühren 8 Stunden lang erhitzt, dann wird das Lösungsmittel bei erniedrigtem Druck abdestilliert. Dem Rest werden Benzol und Wasser zugesetzt, dann wird die organische Phase nach Abtrennen mit Wasser neutral gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum

eingedampft. Das Rohprodukt wird an einer Silikagel-Säule chromatograph'ert. Die nach Zusammendampfen der Äthylacetat-

Eluate erhaltene Titelverbindung wird aus Isopropyläther umkristallisiert. Schmelzpunkt: 107-108⁰C. Ausbeute: 89%. Elementaranalyse auf die Formel C₂₇H₃₂F₂N]O] berechnet:

errechnet: C = 71,34%; H = 7,10%; F = 8,36%; N = 6,16%;

gefunden: C = 71,50%; H = 7,23%; F = 8,28%; N = 6,07%.

Beispiel 2

1-Oxa-2-oxo'3-benzyl-4-methyleri-8-[2>(4<-fluorphenyl)äthyl]-3,8-dlaza-splro[4,S]dekan10,3 g 1 -Oxa^-oxo-S-benzyl^-methylen-S.e-diaza-spiro-IASJdekan, 16,2 g 2-(4-Fluorphenyl)-äthylbromid, 11,2 ml Triöthylarnlnund 100ml Methyl-isobutylketon werden unter Rühren in Argonatmosphäre 2,5 Stunden lang erhitzt. Nach Abkühlen wird dem

Reaktionsgemisch Wasser zugegeben, dann wird die organische Phase nach Abtrennen mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung

gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und bei erniedrigtem Druck eingedampft. Der Rest wird durch Klärenmit Knochenkohle aus Hexan, dann aus Isopropyläther umkristallisiert. Schmelzpunkt der Titelverbindung: 100-101 °C.

Ausbeute: 81,5%.

Elementaranalyse auf die Formel C₂₃H₂SFN₂O₂ berechnet:

errechnet: C = 72,61%; H = 6,62%; F = 4,99%; N = 7,36%;

gefunden: C = 72,80%; H = 6,54%; F = 5,22%; N = 7,53%.

Beispiel 3

1-Oxa-2-oxo-3-athyl-4-methylen-8-(3,3-diphenylpropyl)-3,8-dlaza-splro[4,5Jdekan-hydrogenmaleat7,9g 1-Oxa-2-oxo-3-äthyl-4-methylen-3,8-diaza-spiro-[4,5]dekan, 26g 1-Tosyloxy-3,3-dipheny !propan und 7,4g wasserfreies

Natriumcarbonat werden in 100ml Methylisopropylketon in Stickstoffatmosphäre unter Rühren 5 Stunden lang erhitzt, dann

wird das Reaktionsgemisch bei erniedrigtem Druck eingedampft. Dem Rest wird Wasser zugesetzt, und es wird mit Chloroformextrahiert. Die Chloroform-Phase wird mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuumeingedampft. Das Rohprodukt wird in Aceton gelöst, und das Hydrogenmaleat wird mit der ätherischen Lösung von Maleinsäureabgetrennt. Schmelzpunkt der Titelverbindung: 168-170°C.

Aus dem Salz wird die Base mit wäßriger Natriumhydroxyd-Lösung freigesetzt. Elementaranalyse der Base auf die Formel C₂₆H₃₀N₂O₂ berechnet:

errechnet: C = 76,89%; H = 7,74%; N = 7,17%;

gefunden: C = 76,95%; H = 7,89%; N = 7,24%.

Beispiel 4

1-Oxa-2-oxo-3-decyl-4-hydroxy-4-methyl-8-[4,4-bls(4-fluorophenyl)-butyl]-3,8-diaza-spiro[4,5]dekan-hvdrochlorld5,5g 1 -Oxa-2-oxo-3-decyl-4-methylen-8-(4,4-bis(4-fluorphenyl)butyl)-3_/8-diaza-spiro[4,5]dekan werden in 11 ml Ameisensäuregelöst, dann werden unter Rühren 100ml Salzsäure-Lösung (Konzentration: 3 M/l) zugetropft, und es wird weitere 30 Minutenlang gerührt. Die abgeschiedenen Kristalle werden filtriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Der Schmelzpunkt des

Hydrochloridsalzes gemäß dem Titel beträgt 109-111⁰C. Ausbeute; 97,2%. Aus dem Hydrochlorid wird die Base mit wäßriger Natriumcarbonat-Lösung freigesetzt, mit Chloroform extrahiert, die

organische Phase wird mit Wasser neutral gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuumeingedampft.

Nach Umkristallisieren aus Isopropyläther beträgt der Schmelzpunkt der Base 89-9O⁰C. Elementaranalyse auf die Formel C₃₄H₄₈F₂N₂O₃ berechnet:

errechnet: C = 74,54%; H = 8,48%; F = 6,66%; N = 4,91%;

gefunden: C = 71,54%; H = 8,31%; F = 6,73%; N = 4,99%.

Beispiel 5

1-Oxa-2-oxo-3-cyclohexyl-4-rnethylen-8-[2-(4-chlorphenyl)athyl]-3,8-dlaza-splro[4,5]dekan8,14g 1-Oxa-2-oxo-3-cyclohexyl-4-hydroxy-4-methyl-8-|2-(4-chlorphenyl)äthyl]-3,8-dlaza-8piro[4,5]dekan, 0,8g p-Toluolsulfonsäure-monohydrat und 100ml Xylol werden unter Rühren erhitzt, wobei das In der Reaktion entstehende Wasser azeotrop herausdestilliert wird. Die Reaktion wird mittels Dünnschicht-Chromatographie verfolgt. Nach Ablauf der Reaktion wird das Reaktionsgemisch abgekühlt, mit 5-Ma.-%iger wäßriger Natriumhydroxyd-Lösung basisch gemacht, dann wird die organische Phase mit Wasser neutral gewaschen und nach Trocknen über wasserfreiem Natriumsulfat im Vakuum eingedampft.

Das Rohprodukt wird aus Äthanol umkristallisiert. Schmelzpunkt der reinen Titelverbindung: 134-135⁰C. Ausbeute: 92,4%.

Elementaranalyse auf die Formel C₂IH_nCIN₂O₂ berechnet:

errechnet: C = 67,93%; H = 7,52%; Cl - 9,12%; N = 7,20%;

gefunden: C = 67,88%; H = 7,65%; Cl = 9,25%; N =7,11%.

Beispiel β

1-Oxa-2-oxo-3-methyl-4-methylen-8-(3-phenylprophyl)-3,8-diaza-splro[4,5]dekan 7,5g 1-(3-Phenylpropyl)-4-äthinyl-4-(methyl-carbamoyl-oxy)-piperidin werden in 100ml äthanolischer Natriumäthylat-Lösung (Konzentration: 0,09 M/l) in Argonatmosphäre 3-4 Stunden lang erhitzt. Nach Abkühlen wird dem Reaktionsgemisch wäßrige Ammoniumchlorid-Lösung zugegeben, und der größte Teil des Alkohols wird bei erniedrigtem Druck eingedampft. Die Benzol-Phase wird mit Wasser neutral gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Dor Rest wird als Hexan umkristallisiert. Schmelzpunkt der Titelverbindung: 35-36°C. Ausbeute: 68⁰C. Elementaranalyse auf die Formel C₁₈H₂₄N₂O₂ berechnet; errechnet: C = 71,97%; H = 8,05%; N = 9,33%; gefunden: C = 71,88%; H = 8,19%; N = 9,52%.

Beispiel 7

1-Oxa-2-oxo-3-phenyl-4-methylen-8-(2-phenyiathyl)-3,8-dlaza-spiro[4,5]dekan 6,2g 1-(2-Phenyläthyl)-4-hydroxy-4-acetyl-p!peridin,2ml Triäthylamin und 11 ml Phenylisocyanat werden in 20ml Xylol in Argonatmosphäre β Stunden lang am Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlen wird das Reaktionsgemisch mit Xylol verdünnt, filtriert,

und das Fjltrat wird bei erniedrigtem Druck eingedampft. Das Rohprodukt wird durch Klären mit Knochenkohle aus Äthanol umkristallisiert. Schmelzpunkt der Titelverbindung: 137-138"C. Ausbeute: 49,4%.

Elementaranalyse auf die Formel C₂₂H₂₄N₂O₂ berechnet:

errechnet: C = 75,83%; H = 6,94%; N = 8,04%;

gefunden: C = 76,00%; H = 6,97%; N = 8,15%.

Beispiel 8

1-Oxa-2-oxo-3-cyclohexyl-4-hyifroxy-4-methyl-8-[2-(4-chlorphenyl)athyl]-3,8-diaza-splro[4,B]dekan 10,7g 1-Oxa-2-oxo-3-cyclohexyl-4-hydroxy-4-methyl-3,8-diaza-spiro[4,5]dekan, 13,2g [2-(4-Chlorphenyl)-äthyl]-bromid, 8,3g wasserfreies, pulverisiertes Kaliumcarbonat und 0,7g Kaliumiodid werden in 110ml Methyl-isobutylketon in Stickstoffatmosphäre unter Rühren 6 Stunden lang erhitzt. Dann wird das Lösungsmittel bei erniedrigtem Druck abdestilliert.

Dem Rest wird Wasser zugesetzt, und es wird mit Benzol extrahiert. Die vereinigte benzolische Lösung wird mit Wasser neutral gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Die benzolische Lösung wird nach Filtrieren durch eine Aluminiumoxyd-Schicht im Vakuum eingedampft. Der Rest wird aus Hexan umkristallisiert. Aus der Base wird das salzsaure Salz mit salzsaurem Isopropyläther isoliert. Zerfallspunkt des Hydrochloridsalzes: 310-315⁰C. Ausbeute: 58,4%.

Elementaranalyse auf die Formel C₂₂H₃₁CIN₂O₃ berechnet:

errechnet: C = 64,93%; H = 7,68%; Cl = 8,71%; N = 6,88%;

gefunden: .C = 65,10%; H = 7,53%; Cl = 8,60%; N = 7,00%.

Durch entsprechende Wahl der Ausgangsstoffe können analog zu den Leisplelen 1-3 oder 8 die folgenden Verbindungen hergestellt werden:

1 -Oxa-2-oxo-3-methyl-4-methylen-8-(2-phenyläthyl)-3,8-diaza-spiro[4,5]dekan, Schmelzpunkt: 119-12O⁰C; 1-Oxa-2-oxo-3-phenyl-4-methylen-8-[2-(4-chlorphenyl)äthyl]-3,8-diaza-spiro[4,5]dekan, Schmelzpunkt: 134-135°C; 1-Oxa-2-oxo-3-äthyl-4-methylen-8-[2-(4-methylphenyl)äthyl]-3,8-diaza-spiro[4,5]dekan-hydrochlorid, Zerfallspunkt: 280-282⁰C; 1 -Oxa-2-oxo-3-cyclohexyl-4-methylen'8-[2-(4-fluorphenyl)äthyl]-3,8-diaza-spiro[4,5]dekan, Schmelzpunkt: 125-126⁰C; 1-Oxa-2-oxo-3-phenyl-4-methylen-8-[2-(4-fluorphenyl)äthyl]-3,8-diaza-spiro(4,5]dekan, Schmelzpunkt: 145-147°C; 1-Oxa-2-oxo-3-äthyl-4-methylen-8-(2-phenyläthyl)-3,8-diaza-spiro[4,5]dekan, Schmelzpunkt: 121-122⁰C; 1-Oxa-2-oxo-3-tert.-butyl-4-methylen-8-[4,4-bis(4-fluorphenyl)-butyl]-3,8-diaza-spiro[4,5]dekan, Schmelzpunkt: 90-92°C; 1-Oxa-2-oxo-3-isopropyl-4-methylen-8-[4,4-bis(4-fluorphenyl)-butyl]-3,8-diaza-spiro[4,5]dekan, Schmelzpunkt: 118-119⁰C; 1 -Oxa-2-oxo-3-methyl-4-methylen-8-[4,4-bis(4-f luorphenyl)butyl]-3,8-diaza-spiro[4,5]dekan, Schmelzpunkt: 90-91 °C; 1-Oxa-2-oxo-3-tert.-butyl-4-methylen-8-(2-phenyläthyl)-3,8-diaza-spiro[4,5]dekan, Schmelzpunkt: 106-107⁰C; 1-Oxa-2-oxo-3-isopropyl-4-methylen-8-[2-(4-chlorphenyl)äthyl]-3,8-diaza-spiro[4,5]dekan, Schmelzpunkt: 101-102⁰C; 1-Oxa-2-oxo-3-methyl-4-methylen-8-[2-(4-fluorphenyl)äthyl]-3,8-diaza-spiro[4,5]dekan, Schmelzpunkt: 74-75"C; 1-Oxa-2-oxo-3-äthyl~4-methylen-8-[4,4-bis(4-fluorphenyl)butyl]-3,8-diaza-spiro[4,5ldekan, Schmelzpunkt: 111-112⁰C; 1 -Oxa-2-oxo-3-isopropyl-4-methylen-8-[2-(4-fluorphenyl)äthylJ-3,8-diaza-spiro[4,5jdekan, Schmelzpunkt: 103-104⁰C; 1-Oxa-2-oxo-3-phenyl-4-methylen-8-[4,4-bis(4-fluorphenyl)butyl]-3,8-diaza-spiro[4,5]dekan, Schmelzpunkt: 125-126⁰C; 1-Oxa-2-oxo-3-propyl-4-methylen-8-[2-(4-fluorphenyl)äthyl]-3,8-diaza-spiro[4,5]dekan, Schmelzpunkt: 78-79⁰C; 1 -Oxa-2-oxo-3-[2-(3,4-dimethoxy-phenyl)-äthyll-4-methylen-8-(2-phenyläthyl)-3,8-diaza-spiro[4,5]dekan, Schmelzpunkt: 114-115⁰C;

1-Oxa-2-oxo-3-benzyl-4-methyl6n-8-[4,4-bis(4-(luorphenyl)butyll-3,8-diaza-spiro[4,5]dekan, Schmelzpunkt: 81-82⁰C;1-Oxa-2-oxo-3-decyl-4-methylen-8-[4,4-bis(4-iluorphenyl)butyll-3,8-diaza-spiro[4,5]dekanhidrogenmaleat, Schmelzpunkt:

1 -Oxa-2-oxo-3-cyclohexyl-4-methylen-8-[4,4-bis(4-fluorphenyl)-butyl]-3,8-diaza-spiro[4,5ldekan, Schmelzpunkt: 121-122⁰C;1 -Oxa-2-oxo-3-butyl-4-methylen-8-(2-phonyläthyl)-3,&-diaza-spirot4,5]dekan, Schmelzpunkt: 70-71⁰C;

1-Oxa-2-oxo-3-methyl-4-methylen-8-[2-(4-chlorphenyl)äthyl]-3,8-diaza-spiroi4,5]dekan, Schmelzpunkt: 118-119"C;

l-Oxa-2-oxo-3-tert.-butyl-4-methylen-8-[2-(4-chlorphenyl)äthyl]-3,8-diaza-splro|4,5idekan, Schmelzpunkt: 104-105⁰C;*1-Oxa-2-oxo-3-äthyl-4-methylen-8-[2-(4-fluorphenyl)äthyl|-3,8-diaza-splro[4,5ldekan, Schmelzpunkt: 83-84'C;1-Oxa-2-oxo-3-methyl-4-methylen-8-|2-(3,4-dimethoxyphenyl)-äthyl]-3,8-diaza-spiro[4,6ldekan-hydrochlorld_/Schmelzpunkt:

1-Oxa-2-oxo-3-tert.-butyl-4-methylen-8-[2-(4-fluorphenyl)äthyl)-3,8-diaza-spiro[4,5]dekan, Schmelzpunkt: 93-94°C.

Beispiel 9

1-Oxa-2-oxo-3-(1-naphthyl)-4-methylen-8-[2-(4-fluorphenyl)-8thyl]-3,8-dlaza-8plro[4,5]dekan9,9g 1-[2-(Fluorphenyl)äthyl)-4-hydroxy-4-äthinyl-piperidin und 7,0ml 1-Naphthyl-isocyanat werden In Argonatmosphäreerwärmt. Es erfolgt eine heftige exotherme Reaktion. Durch Kühlen von außen wird die Temperatur eine Stunde lang auf170-18O⁰C gehalten. Nach Abkühlen wird das feste Produkt in Chloroform gelöst, durch eine Aluminiumoxyd-Schicht filtriertund bei erniedrigtem Druck eingedampft. Der Rest wird aus Äthanol umkristallisiert. Der Schmelzpunkt der Titelverbindungbeträgt 160-161⁰C. Ausbeute: 65%,

Elementaranalyse auf die Formel C₂₆H₂SFN₂O₂ berechnet:

errechnet: C = 74,98%; H = 0,05%; F = 4,56%; N = 6,73%;

gefunden: C = 75,10%; H = 6,25%; F = 4,37%; N = 6,55%.

Beispiel 1C

1-Oxa-2-oxo-3-n-butyl-4-methylen-8-[4,4-bis(4-fluorphenyl)-butyl]-3,S-dlaza-splro[4,5]dekan

Der leicht heißen Suspension von 11g 1-(4.4-bis(4-Fluorphenyl)-butyl]-4-hydroxy-4-äthlnyl-piperidin, 0,09g Natriummethylat

und 45ml Benzol wird in Argonatmosphäre, unter Rühren die mit 11 ml Benzol bereitete Lösung von 3,3g n-Butylisocyanatzugesetzt, dann wird das Reaktionsgemisch weitere 3-4 Stunden lang erhitzt. Nach Abkühlen wird die benzolische Lösung mit

Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, und nach Filtrieren wird das Lösungsmittel bei erniedrigtem Druck abdestilliert. Der Rest wird aus Diisopropyläther umkristallisiert. Schmelzpunkt des Produktes: 94-95⁰C. Ausbeute: 79,5%. Elementaranalyre auf die Formel C₂₈H₃₄F₂N₂O₂ berechnet:

errechnet: C = 71.?7%; H = 7,31%; F = 8,11%; N = 5,98%;

gefunden: C = 71,98%; H = 7,40%, F = 8,24%; N = 6,13%.

Beispiel 11

1-Oxa-2-oxo-3>butyl-4-methylen-8-[2-(4-chlorphenyl)ethyl]'3_<8-dlaza>splro[4,5]dekan13,2g 1-[2-(4-Chlorphenyl)ätiiyl]-4-hydroxy-4-äthlnylpiperidin und 6,5g n-Bu ty l-isocyanat werden in Gegenwart von 0,2gwasserfreiem Kaliumacetat in 40ml 2-Pikolin in Argonatmosphäre 6 Stunden lang erhitzt. Dann wird das Lösungsmittel beierniedrigtem Druck abdestilliert, der Rest wird in Benzol gelöst, die organische Phase wird mit Wasser gewaschen und überwasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Die benzolische Lösung wird nach Filtrieren durch eine Aluminiumoxyd-Schicht im

Vakuum eingedampft. Das Rohprodukt wird aus Hexan umkristallisiert. Schmelzpunkt der Titelverbindung: 86-87⁰C.

Ausbaute: 74,5%.

Elementaranalyse auf die Formel C₂₀H₂₇CIN₂O₂ berechnet:

errechnet: .C = 66,19%; H = 7,50%; Cl = 9,77%; N = 7,72%;

gefunden: C = 66,23%; H = 7,57%; Cl = 9,90%; N = 7,64%. '

Durch entsprechende Wahl der Ausgangsstoffe können analog zu Beispiel 9,10 oder 11 die folgenden Verbindungen hergestellt

werden:

1-Oxa-2-oxo-3-propyl-4-methylen-8-[2-(4-chlor,nenyl)äthylJ-3,8-diaza-spiroI4,5ldekan, Schmelzpunkt: 82-83⁰C;1 -Oxa-2-oxo-3-äthyl-4-methylen-8-[2-(4-chlorphenyl)äthyl]-3,8-diaza-spiro[4,5]dekan, Schmelzpunkt: 106-107⁰C;1-Oxa-2-oxo-3-(1-naphthyl)-4-rnethylen-8-[4,4-bis(4-fluorphenyl)-butyl]-3,8-diaza-spiro(4,5]dekan, Schmelzpunkt: 127-128⁰C;1-Oxa-2-oxo-3-tert.-butyl-4-methylen-8-[4,4-bis(4-?luorphenyl)-butyl]-3,8-diaza-spiro[4,5)dekan, Schmelzpunkt: 90-92°C;1-Oxa-2-oxo-3-heptyl-4-methylen-8-(4,4-bis(4-fluorphenyl)-butylJ-3,8-diaza-spiro[4,5ldekan-hydrogenmaleat, Schmelzpunkt:

1-OKa-2-oxo-3-(3,4-dichlorphenyl)-4-methylen-8-[2-(4-chlorphenyl)äthyl]-S,8-diaza-spiroK5]dekan-hydrochlorid, Zerfallspunkt:

1-Oxa-2-oxo-3-cyclohexyl-4-methylen-8-(2-phenyläthyl)-3,8-diaza-spiro(4,5]dekan, Schmelzpunkt: 152-153⁰C;1-Oxa-2-oxo-3-propyl-4-methylen-8-(2-phenyläthyl)-3,8-diaza-spiro[4,5]dekan, Schmelzpunkt: 97-98 "C;1-Oxa-2-oxo-3-butyl-4-methylen-8-(2-(4-fluorphenyl)äthyll-3,8-dlaza-spiro[4,5ldokan, Schmelzpunkt: 91-92⁰C.

Beispiele

1-Oxa-2-oxo-3-butyl-4-hydroxy-4-methyl-8-[4^-bis(4-flrjorphenyl)-butyl]-3,8-dlaza-splro[4,5]dekan-hydrochlorid Der mit 17ml wasserfreiem Benzol bereiteten Lösung von 8,3g 1,3-Dioxa-2-oxo-4-methylen-8-[4,4-bis(4-fluorphenyl)-butyll-8-aza-spiro[4,5]dekan wird unter Rühren die mit 3 ml Benzol bereitete Lösung von 3 ml Butylamin zugesetzt, wobei sich die Temperatur des Reaktionsgemisches auf 38-45⁰C erhöht. Das Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur weitere 16 Stunden lang gerührt, dann bei erniedrigtem Druck eingedampft. Der Rest wird in wasserfreiem Äther aufgenommen, und das Hydrochloric! wird mit ätherischer Chlorwasserstoff-Lösung isoliert. Schmelzpunkt der Titelverbindung: 218-221⁰C. Ausbeute: 87%.

Aus dem Hydrochloric! wird die Base mit Ammoniumhydroxyd-Lösung freigesetzt. Elementaranalyse der Base auf die Formel C₂SHwFaNjOa berechnet; errechnet: C = 69,11%; H = 7,46%; F = 7,81%; N = 9,86%; gefunden: C = 69,20%; H = 7,50%; F = 7,64%; N = 9,72%.

Beispiel 13

1-Oxa-2-oxo-3-methyl-4-methylen-8,8-bls(3-phenylpropyl)-3,8-dlaza-splro[4,5]dekan6,0g 1-Oxa-2-oxo-3-methyl-4-methylen-8-(3-phenylpropyl)-3,8-diaza-splro[4,5ldekan und 5,4g 3-Phenylpropyl-jodid werden in60 ml Methyl-isobutylkelon in Stickstoffatmosphäre 4 Stunden lang erhitzt. Dann wird das Lösungsmittel bei erniedrigtem Druckabdestilliert. Dem Rest wird Hexan zugesetzt, das feste Produkt wird filtriert und aus Äthanol umkristalliert. Schmelzpunkt der

Titelverbindung: 219-22O⁰C. Ausbeute: 86%. Beispiel 14

1,3-Dloxa-2-oxo-4-methylen-8-[4,4-bls-4-fluorphenyl)-butyl]-8-aza-9piro[4,5]dekan-hydrogenmaleat

Die mit 90ml wasserfreiem Dioxan bereitete Lösung von 16,0g 1-[4,4-bis(4-fluorphenyl)-butyl]-4-(butyl-carbamoyloxy)-4-

äthinyl-piperidin wird bei 15-2O⁰C mit trockenem Chlorwasserstoff-Gas gesättigt, dann wird das Reaktionsgemisch über Nachtstehengelassen. Danach wird das Lösungsmittel bei 4O-5O°C im Vakuum abdestilliert, pem Rest wird Wasser zugefügt, und eswird mit Natriumhydrogencarbonat die Base freigesetzt und mit Benzol extrahiert. Die benzolische Lösung wird überwasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wird bei erniedrigtem Druck abdestilliert. Der Rest wird in

Äthylccetat gelöst und an einer Silikagel-Säule filtriert, dann wird die Lösung bei erniedrigtem Druck eingedampft. Der Rest wird

in Aceton aufgenommen, und das Hydrogenmaleat-Salz wird mit Maleinsäure isoliert. Schmelzpunkt der Titelverbindung:

149-15O⁰C. Ausbeute: 55%.

Elementaranalyse der Base auf die Formel C₂₄H₂₆F₂NO₃ berechnet:

errechnet: C = 69,72%; H = 6,09%; F = 9,18%; N = 3,39%;

gefunden: C = 69,85%; H = 6,17%; F = 9,35%; N = 3,12%.

Beispiel 15 1-Oxa-2-oxo-3,4-dlmethyl-4-hydroxy-8-(2-phenyl8thyl)-3,8-dlaza-spIro[4,5]dekanDie mit 100ml Methanol bereitete Lösung von 9,1 g 1-(2-Phenyläthyl)-4-acetyl-4-(methyl-carbamoyloxy)-piperidin und 0,5g Natriummethylat wird in Stickstoffatmosphäre 4-5 Stunden lang am Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlen wird das Alkoholat mit wäßriger Ammoniumchlorid-Lösung zersetzt, das Reaktionsgemisch wird mit Wasser verdünnt, und das Methanol wird bei erniedrigtem Druck herausdestilliert. Der abgesetzte Niederschlag wird filtriert und aus Äthanol umkristallisiert. Schmelzpunkt der Titelverbindung: 184-185⁰C. Ausbeute: 72,1%

Elementaranalyse auf die Formel Ci₇H₂₄N₂Oj berechnet: errechnet: C = 67,08%; H = 7,95%; N = 9,20%; gefunden: C = 67,11%; H « 7,90%; N = 9,03%.

Beispiel 16

1-Oxa-2-oxo-3-benzyl-4-hydroxy-4-methyl-8-[2-(4-fluorphenyl)-8thyl]-3,8-diaza-eplro[4,5]dekan-hydrochlorld6,1 g 1-Oxa-2-oxo-3-benzyl-4-methylen-8-[2-(4-fluorphenyl)-äthyl]-3,8-diaza-spiro[4,5]dekan werden in 120ml Salzsäure-Lösung(Konzentration: 0,2 M/l) 10 Minuten lang am Rückfluß erhitzt, dann wird die Lösung bei erniedrigtem Druck auf 70 mleingedampft. Es wird eine halbe Stunde lang bei 1-5⁰C gekühlt, die abgeschiedenen Kristalle werden filtriert und getrocknet.

Zerfallspunkt der erhaltenen Titelverbindung: 295⁰C. Ausbeute: 98%. Aus dem Hydrochlorid-Salz wird die Base mit wäßriger Ammoniumhydroxyd-Lösung freigesetzt. Elementaranalyse der Base auf die Formel C₂SH₂₇FN₂Oa berechnet: *

errechnet: C = 69,32%; H = 6,83%; F = 4,77%; N = 7,03%;

gefunden: C = 69,40%; H = 6,64%; F = 4,85%; N = 7,16%.

Durch entsprechende Wahl der Ausgangsstoffe können analog zu Beispiel 4,12 oder 16 die folgenden Verbindungen hergestellt

werden:

1-Oxa-2-oxo-3,4-dimethyl-4-hydroxy-8-[2-(4-fluorphenyl)äthyl]-3,8-diaza-spiro[4,5]dekan, Schmelzpunkt: 197-198⁰C;1 -Oxa-2-oxo-3-cyclohexyl-4-hydroxy-4-methyl-8-[2-(4-fluorphenyl)äthyl]-3,8-diaza-spiro[4,5]dekan, Schmelzpunkt: 189-19O⁰C;1-Oxa-2-oxo-3-tert.-butyl-4-hydroxy-4-methy!-8-(2-(4-fluorphenyl)äthyl]-3,8-diaza-spiro[4,5]dekan-hydrochlorid, Zerfallspunkt:

1-Oxa-2-oxo-3,4-dimethvl-4-hydroxy-8-[4,4-bis(4-fluorphenyl)-butyl]-3,8-diaza-spiro[4,5]dekan-hydrochlorid, Zerfallspunkt:

1-Oxa-2-oxo-3-benzyl-4-hydroxy-4-methyl-8-[4,4-bis(4-fluorphenyl)butyl]-3,8-diaza-spiro[4,5]dekan-hydrochlorid,

Zerfallspunkt: 177-179⁰C;

1-Oxa-2-oxo-3-isopropyl-4-hydroxy-4-methyl-8-[2-(4-fluorphenyl)äthyl]-3,8-diaza-spiro[4,5]dekan, Schmelzpunkt: 157-158⁰C;1-Oxa-2-oxo-3-phenyl-4-hydroxy-4-methyl-8-[4,4-bis(4-fluorphenyl)butyl]-3,8-diaza-.spiro[4,5]dekan-hydrochlorid,

Zerfallspunkt: 274-276⁰C;

1 -Oxa-2-oxo-3-butyl-4-hydroxy-4-methyl-8-[2-{4-fluorphenyl)-äthyl]-3,8-diaza-spiro[4,5]dekan, Schmelzpunkt: 155-156⁰C;1-Oxa-2-oxo-3-propyl-4-hydroxy-4-methyl-8-(2-(4-fluorphenyl)-äthyl]-3,8-diaza-spiro[4,5]dekan-hydrochlorid, Zerfallspunkt:

286-288⁰C; Schmelzpunkt der Base: 138-139⁰C;

1-Oxa-2-oxo-3-äthyl-4-hydroxy-4-methyl-8-[4,4-bis(4-fluorphenyl)-butyl]-3,8-diaza-spiro(4,5]dekan-hydrochlorid, Zerfallspunkt:

1-Oxa-2-oxo-3-(1-naphthyl)-4-hydroxy-4-methyl·8-[4,4-bis(4-fluorphenyl)butyll-3,8·diaza-spiro[4,5]dekan-hydrochlorid,

Zerfallspunkt: 180-182°C;

1-Oxp-2-oxo-3-heptvl-4-hydroxy-4-methyl-8-[4,4-bis(4-fluorphenyl)butyl)-3,8-diaza-spiro[4,5]dekan, Schmelzpunkt: 128-129⁰C; i-Oxa^-oxo-S-H-naphthyD^-hydroxy^-methyl-e-U-t^fluorphenylJätliyll-a.e-dleza-eplroKBldekan-hydrochlorid, Zerfallspunkt: 288-29O⁰C;

^Oxa-2·oxo-3-äthyl-4-hydroxy-4·methyl·8-[2·(4-fluorphθnyl)äthyl]-3,8·diaza-3p[ro[4,5]dekan_/ Schmelzpunkt: 139-14O⁰C; 1-Oxa-2-oxo-3-cyclohexyl-4-hydroxy-4-methyl-8-[4,4-bis(4-fluorphenyl)butyll-3,8-diaza-8piro[4,5]dekan-hydrochlorid, Zerfallspunkt: 258-26O⁰C;

1-Oxa-2-oxo-3-isopropyl-4-hydroxy-4-methyl-8-t4,4-bis(4-fluorphenyl)butyl|-3,8-diaza-spiro[4,5ldekan-hydrochlorid, Zerfallspunkt: 251-253⁰C;

1-Oxa-2-oxo-3-butyl-4-hydroxy-4-meihyl-8-(4,4-bls(4-fluorphenyl)butyll-3,8-diaza-spiro[4,5]dekan-hydrochlorid, Zerfallspunkt: 218-22O⁰C;

1-Oxa-2-oxo-3-propyl-4-hydroxy-4-methyl-8-[4,4-bis(4-fluorphenyl)butyl]-3,8-diaza-spiro[4,5]dekan-hydrochlorid, Zerfallspunkt: 1?4-136°C;

1-Oxa-2-oxo-3-phenyl-4-hydroxy-4-methyl-8-[2-(4-fluorphenyl)athyl]-3,8-dlaza-spiro[4,5]dekan-hydrochlorid_/Zerfallspunkt: 346-35O⁰C;

1-Oxa-2-oxo-3-(3,4-dichlorbenzyl)-4-hydroxy-4-methyl-8-|2-(4-chlorphenyl)äthyl]-3,8-di8za-spiro[4,5]dekan-hydrochlorid, Zerfallspunkt: 310-315⁰C;

1-Oxa-2-oxo-4-hydroxy-4-methyl-8-|4,4-bis(4-fluorphenyl)buthyl)-3,8-diaza-spiro|4,5]deJ<an-hidrochlorid, Zerfallspunkt: 130-132°C.

Beispiel 17

1-[4,4-bls(4-Fluorphenyl)-butyl]-4-hydroxy-4-äthlnyl-plperldln-hydrochlorld

Durch die mit 250ml Tetrahydrofuran bereitete Lösung von 38,4g Kalium-ter.-butylat wird bei -5⁰C-O⁰C 30 Minuten lang unter Rühren Acetylen geleitet, dann wird die mit 200ml Tetrahydrofuran bereitete Lösung von 78,0g 1-[4,4-bis-(4-fluorphenyl)butyl|-

piperidon zugesetzt, und es wird eine weitere Stunde lang Acetylen zugeleitet. Dann wird das Reaktlohsgemisch auf -10°Cabgekühlt und in Stickstoffatmosphäre gesättigte wäßrige Ammoniumchlorid-Lösung zugesetzt. Das Tetrahydrofuran wird beierniedrigtem Druck abdestillierv, und der Eindampfrest wird mit Benzol extrahiert. Die benzolische Phase wird mit Wassergewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, und die Lösung wird im Vakuum eingedampft. Der Rest wird in

Aceton aufgenommen, und das Hydrochlorid-Salzwird mit isopropyltherischer Chlorwasserstoff-Lösung isoliert. Schmelzpunkt

der erhaltenen Titelverbindung: 166-168⁰C. Ausbeute: 91,0%.

Elementaranalyse der Base auf die Formel C₂₃H₂SF₂NO berechnet:

errechnet: C = 74,77%; H = 6,82%; F= 10,28%; N = 3,79%;

gefunden: C = 74,85%; H = 6,66%; F=10,15%; N = 4,00%.

Beispiel 18

!•[4,4-bis(4-F!uorphenyl)-butyl]-4-(butyl-carbamoyloxy)-4-athlnyl-plperldln-hydrochlorld

Dem Gemisch von 18,5g 1-I4,4-bis(4-Fluorphenyl)butyl)-4-hydroxy-4-äthlnyl-piperidin, 0,35g wasserfreiem, pulverisiertem Kaliumcarbonat und 74ml Benzol wird in Stickstoffatomosphäre unter Erhitzen und Rühren die mit 19ml Benzol bereitete Lösung

von 6,4ml Butyl-isocyanat zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird eine weitere Stunde lang erhitzt, dann wird nach Abkühlen

Wasser zugegeben. Nach Abtrennen wird die benzolische Lösung mit Wasser neutral gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, die Lösung wird durch eine Silikagel-Säule filtriert, dann bei erniedrigtem Druck eingedampft. Der Rest wird in Isopropyläther aufgenommen, und mit isopropylätherischer Chlorwasserstoff-Lösung wird das Hydrochlorid-Salz

freigesetzt. Zerfallspunkt der Titelverbindung: 84-89⁰C. Ausbeute: 87,5%.

Elementaranalyse der Base auf die Formel C₂₈H₃₄F]NO₂ berechnet:

errechnet: C = 71,77%; H = 7,31%; F = 8,11%; N = 5,98%;

gefunden: C = 71,88%; H = 7,50%; F = 8,28%; N = 5,83%. '

Beispiel 19

1-[4,4-bls(4-Fluorphenyl)butyl]-4-hydroxy-4-aceiyl-plperldln-hydfOchlorld

10,3 g 1,3-Dioxa-2-oxo-4-methylen-8-[4,4-bis(4-fluorphenyl)butyl)-8-aza-spiro[4,5Jdekan werden in 100 ml Natriumhydroxyd-Lösung (Konzentration: 2,8M/l) in Argonatmosphäre 2 Stunden lang bei 80-9O⁰C gerührt. Nach Abkühlen wird das Reaktionsgemisch mit Benzol extrahiert, die benzolische Phase wird mit Wasser neutral gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, dann wird bei erniedrigtem Druck das Lösungsmittel abdestilliert. Der Eindampfrest wird in Isopropyläther gelöst, und das Hydrochlorid wird mit isopropylätherischer Chlorwasserstoff-Lösung isoliert. Zerfallspunkt der erhaltenen Titelverbindung: 62-67⁰C. Ausbeute: 61 %

Elementaranalyse der Base auf die Formel C₂₃HhF₂NO berechnet: errechnet: C = 71,29%; H = 7,02%; F = 9,81%; N = 3,61%; gefunden: C = 71.27%; H = 7,18%; F = 9,63%; N = 3,80%.

Beispiel 20 Aus den erfindungsgemäßen neuen Verbindungen können z. B. die Arzneimittelpräparate der folgenden Zusammensetzung

hergestellt werden:

a) Tabletten

50,0g Wirkstoff, 92g Lactose, 40g Kartoffelstärke, 4g Polyvinylpyrrolidon, 6 g Talcum, 1 g Magnesiumstearat, 1 g kolloides Siliziumdioxid (Aerosil) und 6g Ultraamylopectin werden miteinander vermischt, dann werden durch Naßgranulieren und Pressen Tabletten hergestellt, von denen jede einzelne 50 mg Wirkstoff enthält.

b) Dragee·

Die auf die obige Welse hergestellten Tabletten werden In bekannter Weise mit einer aus Zucker und Talcum bestehenden Schicht überzogen. Die Dragees werden mit einem Gemisch aus Bienenwachs und Karnaubawachs poliert. Masse eines Dragees: 250 rng.

c) Kapseln

100 mg Wirkstoff, 30g Natriumlaurylsulfat, 28Og Stärke, 280g Lactose, 4g kolloides Siliziuimdioxyd (Aerosil) und 6g Magnesiumstearat werden gründlich miteinander vermischt. Dann wird das Gemisch durchgesiebt und in harte Gelatinekapseln gefüllt. Eine Kapsel enthält 20mg Wirkstoff.

d) Supposltorlen

Auf ein Suppositorium berechnet werden 30,0mg Wirkstoff und 60,0 mg Lactose gründlich miteinander vermischt. Dann werden 1910,0 mg Supposltorlen-Grundstoff (z. B. Witepsol 4) geschmolzen, erneut auf 35°C abgekühlt, und mit Hilfe eines Homogenisators wird darin das Wirkstoff-Lactose-Gemisch verrührt. Das erhaltene Gemisch wird in gekühlte Zäpfchenformen gegossen. Masse eines Suppositoriums: 2000mg.

e) Suspensionen

Zusammensetzung von 100ml Suspension: ,

Wirkstoff 1,00 g

Natriumhydroxyd 0,26 g

Zitronensäure 0,30g

Nipagin (4-Hydroxybenzoesäuremethylester-natrlumsalz) 0,10 g

Karbopol 940 (Polyacrylsäure) 0,30 g

96%iges Äthanol 1,00 g

Himbeeraroma 0,60 g

Sorbit (70%ige wäßrige Lösung) 71,00 g mit destilliertem Wasser auf 100,00ml aufgefüllt.

In die mit 20 ml destilliertem Wasser bereitete Lösung von Nipagin und Zitronensäure wird in kleinen Teilen und unter intensivem Rühren das Karbapoi gegeben, und die Lösung wird 10-12 Stunden lang stehengelassen. Dann werden unter Rühren die mit 1 ml destilliertem Wasser bereitete Lösung und schließlich die äthanolische Himbeeraroma-Lösung zugetropft. Diesem Trägerstoff wird in kleinen Teilen der Wirkstoff zugesetzt, und es wird in einem Tauchhomogenisator suspendiert. Schließlich wird die Suspension mit destilliertem Wasser auf 100ml aufgefüllt, und der Suspensionssirup wird durch eine Kolloidmühle gegeben.

Claims

CH-(CH₂I_n-N_v Λ I <"

X fürSauerstoffatomodereineGruppederallgemeinenForrnell^NR-worin

R ein Wasserstoff atom, eine C₁^₂-AIlCyI- oder eine Ca-e-Cycloalkylgruppe, eine

carbocyclische Ce_₁₀-Aryl-oder eine carbocyclische Ce_₁₀-Aryl-(Cn)-alkyl-gruppe ist, die zwei letzteren gegebenenfalls In ihrem aromatischen Teil durch ein oder mehrere Halogenatome, eine oder mehrere C^-Alkyl- oder C^-Alkoxygruppen substituiert

sind-steht,
R¹ und R² zusammen für eine Methylengruppe stehen, oder wenn X für eine Gruppe der allgemeinen Formel Z^=NR-worin R die obige Bedeutung hat-steht, von den Substituenten R¹ und R² der eine für Hydroxyl-, der andere hingegen für Methylgruppe

stehen kann,
R³ für Wasserstoffatom oder Phenylgruppe, die gegebenenfalls durch ein oder mehrere

Halogenatome, eine oder mehrere C₁-^-AIkYl- oder C₁^-AIkOXy- oder Hydroxylgruppen

substituiert ist, steht,
R⁴ für Wasserstoff oder ein oder mehrere Halogenatome, C₁^-AIkOXy-, Hydroxyl-oder

Trihalogenmethylgruppe steht
und

η eineganzeZahl1,2oder3ist,

sowie die Säureadditions- und Quaternärsalze dieser Verbindungen.
2. 1-Oxa-2-oxo-3-tert.-butyl-4-methylen-8-[4,4-bis(4-fluorphenyl)butyl]-3,8-diaza-spiro[4,5]dekan; 1-Oxa-2-oxo-3-cyclohexyl-4-methylen-8-[4,4-bis(4-fluorphenyl)butyl]-3,8-diaza-spiro[4,5]dekan; 1-Oxa-2-oxo-3-butyl-4-hydroxy-4-methyl-8-[4,4-bis(4-fluorphenyl)butyl]-3,8-diazaspiro[.4,5]dekan-hydrochlorid;

1-Oxa-2-oxo-3-phenyl-4-methylen-8-[4,4-bis(4-fluorphenyl)butyl]-3,8-diaza-spiro[4,5]dekan; 1-Oxa-2-oxo-3-propyl-4-hydroxy-4-methyl-8-[2-(4-fluorphenyl)äthyl)-3,8-diaza-spiro[4,5]dekan; 1,3-Dioxa-2-oxo-4-methylen-8-(4,4-bis(4-fluorphenyl)butyl]-8-aza-spiro[4,5]dekan; 1-Oxa-2-oxo-3-cyclohexyl-4-hydroxy-4-methyl-8-[2-(4-fluorphenyl)äthyl]-3,8-diazaspiro[4,5)dekan.
3. Arzneimittelpräparate mit die Kalziumaufnahme hemmender, antihypoxischer und antianoxischer Wirkung, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Wirkstoff ein oder mehrere 1-Oxa-2-oxo-8-azaspiro[4,5]dekan-Derivate der allgemeinen Formel (I), worin X, R, R¹, R², R³, R⁴ und η die obige Bedeutung haben, oder ein Säureadditions- oder Quaternärsalz dieser Verbindungen enthalten.
4. Verfahren zur Herstellung von neuen 1-Oxa-2-oxo-8-azasprio[4,5]dekan-Derivaten der allgemeinen Formel (I), worin

X für Sauerstoffatom oder eine Gruppe der allgemeinen Formel ^=NR-worin

R ein Wasserstoffätom, eine C₁^₂-AIlCyI- oder eine C^-Cycloalkylgruppe, eine

carbocyclische Ce-m-Aryl- oder eine carbocyclische Ce-₁o-Aryl-(C₁_₄)-alkylgruppe ist, die zwei letzteren gegebenenfalls in ihrem aromatischen Teil durch ein oder mehrere Halogenatome, eine oder mehrere C^-Alkyl- oder C^-Alkoxygruppen substituiert sind-steht,

R¹ und R² zusammen für eine Methylengruppe stehen, oder wenn X für eine Gruppe der allgemeinen Formel Ü> NR-worin R die obige Bedeutung hat-steht, von den Substituenten R¹ und R² der eine für Hydroxyl-, der andere hingegen für Methylgruppe stehen kann,

R³ für Wasserstoffatom oder Phenylgruppe, die gegebenenfalls durch ein oder mehrere

Halogenatome, eine oder mehrere C^-Alkyl- oder Ci-4-Alkoxy- oder Hydroxylgruppen
substituiert ist, steht,

R⁴ für Wasserstoff oder ein oder mehrere Halogenatome, Ci-4-Alkoxy-, Hydroxyl-oder

Trihalogenmethylgruppe steht

und

η eine ganzeZahl1,2 oder3 ist.

sowie die Säureadditions- und Quaternärsalze dieser Verbindungen, dadurch gekennzeichnet,

daß man

a) Herstellung von als X eine Gruppe der allgemeinen Formel ^=NR enthaltenden Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin R, n, R¹, R², R³ und R⁴ die obige Bedeutung haben, ein 2-0x0-3,8-diaza-spiro[4,5]dekan-Derivat der allgemeinen Formel (II),

Il

o-c

(II)

C-N-R

worin R, R¹ und R² die obige Bedeutung haben, mit einem Phenylalkan-Derivat der allgemeinen Formel (III),

CH-(CH₂)_n-Y

worin n, R³ und R⁴ die obige Bedeutung haben, Y für Halogenatom, eine Ci_4-Alkyl-sulfonyloxy- oder Aryl-sulfonyloxygruppe steht, umsetzt, oder

b) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin R¹ und R² zusammen für Methylengruppe stehen und X, R, n, R³ und R⁴ die im Oberbegriff angegebene Bedeutung besitzen, ein 4-Äthinyl-4-hydroxy-piperidin-Derivat der allgemeinen Formel (IV),

R₃

worin n, R³ und R⁴ die obige Bedeutung haben, mit einem Isocyanat der allgemeinen Formel

R-NCO, worin R die obige Bedeutung besitzt, umsetzt,

dann das entstandene 4-Äthinyl-4-carbamoyloxy-piperidin-Derivat der allgemeinen Formel (V),

Il
P-C-NHR

CsCH

(V)

worin R, n, R³ und R⁴ die obige Bedeutung haben,

α) zur Herstellung von als X ein Sauerstoffatom enthaltenden Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin n, R¹, R², R³ und R⁴ die obige Bedeutung haben, in saurem Medium zyklisiert, dann das in Form eines Salzes entstandene 2-lmino-1,3-dioxolan-Derivat der allgemeinen Formel (Vl),

NR Il 0 —C

CH-(CH₂)- N ^ I (Vi)

C-O R^J Il

CH₂

worin R, η, R³ und R⁴ die obige Bedeutung haben, mit Wasser umsetzt, oder ß) zur Herstellung von als X eine Gruppe der allgemeinen Formel ^= NR enthaltenden Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin R, n, R¹, R², R³ und n⁴die obige Bedeutung haben, in basischem Medium zyklisiert, oder

c) zur Herstellung von als X ein Sauerstoffatom enthaltenden Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin n, R³, R⁴ die obige Bedeutung haben und R¹ und R² zusammen für Methylengruppe stehen, ein 4-Äthinyl-4-carbamoyloxy-piperidin-Derivat der allgemeinen Formel (V), worin R, n, R³ und R⁴ die obige Bedeutung haben, in saurem Medium zyklisiert, dann das in Form eines Salzes entstandene 2-lmino-1,3-dioxolan-Derivat der allgemeinen Formel (Vl), worin R, n, R³ und R⁴ die obige Bedeutung haben, mit Wasser umsetzt, oder

d) zur Herstellung von als X eine Gruppe der allgemeinen Formel ^=NR enthaltenden Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin R] und R² zusammen für Methylengruppe stehen, R, n, R³ und R⁴ die obige Bedeutung haben, ein 4-Äthinyl-4-carbamoyloxy-piperidin-Derivat der allgemeinen Forme' (V), worin R, n, R³ und R⁴ die obige Bedeutung haben, in Gegenwart einer Base zyklisiert, oder

e) zur Herstellung von als X eine Gruppe der allgemeinen Formel I=NR enthaltenden Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin von den Substituenten R¹ und R² der eine für Hydroxyl-, der andere hingegen für Methylgruppe steht, R, n, R³ und R⁴ die obige Bedeutung haben, ein 4-Acetyl-4-hydroxy-piperidin-Derivat der allgemeinen Formel (VII),

CH-(CHO_n-N

I ^{2 n} V_y χ (Vi.)

R³ I

CH₃

worin n, R³ und R⁴ die obige Bedeutung haben, mit einem Isocyanat der allgemeinen Formel R-NCO, worin R die obige Bedeutung besitzt, umsetzt, dann das entstandene 4-Acetyl-4-carbamoyloxy-piperidin-Derivat der allgemeinen Formel (VIII),

Il O- C- NHR

j—ν O-

CH-(CH₂ )_n~ N Υ
3 ^ <T

(H₂ )_n N Υ (viii)

R3 ^ <T^CH

worin R, n, R³ und R⁴ die obige Bedeutung haben, zyklisiert, oder f) zur Herstellung von als X eine Gruppe der allgemeinen Formel ^NR enthaltenden Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin von den Substituenten R¹ und R² der eine für Hydroxyl-, oder andere hingegen für Methylgruppe steht und R, n, R³ und R⁴ die obige Bedeutung haben, ein 4-Acetyl-4-carbamoyloxy-piperidin-Derivat der allgemeinen Formel (VIII), worin R,n,R³ und R⁴ die obig-) Bedeutung haben, zyklisiert, dann gewünschtenfalls

eine erhaltene, als X ein Sauerstoffatom enthaltende Verbindung der allgemeinen Formel (I), worin R¹ und R² zusammen für Methylengruppe stehen und n, R³und R⁴ die obige Bedeutung haben, zur Herstellung einer als X eine Gruppe der allgemeinen Formel ^s NR, als R¹ und R² eine Methyl- und Hydroxylgruppe enthaltenden Verbindung der allgemeinen Formel (I), worin R, n, R³ und R⁴ die obige Bedeutung haben, mit einem Amin der allgemeinen Formel R-NH₂, worin R die obige Bedeutung hat, umsetzt und/oder

eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (I), worin X, R, n, R¹, R², R³ und R⁴ die im * Oberbegriff angegebene Bedeutung haben, in eine andere, ebenfalls in den Kreis der allgemeinen Formel (I) gehörende Verbindung überführt und/oder

eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (I), worin X, R, n, R¹, R², R³ und R⁴ die im Oberbegriff angegebene Bedeutung besitzen, durch Umsetzen mit einer Säure In ein Säureadditionssalz überführt und/oder eine in Form eines Salzes erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (I), worin X, R, n, R¹, R², R³ und R⁴ die im Oberbegriff angegebene Bedeutung besitzen, durch Behandlung mit einer Base aus ihrem Salz freisetzt und/oder in ein Quaternärsalz überführt.
5. Verfahren gemäß Anspruch 4, Variante a), dadurch gekennzeichnet, daß ein 2-Oxo-3,8-diazaspiro[4,5]dekan-Derivat der allgemeinen Formel (II), worin R, R¹ und R² die bei der allgemeinen Formel (I) angegebene Bedeutung besitzen, mit einem als Y ein Halogenatom, vorzugsweise Chlor- oder Bromatom, enthaltenden Phenylalkan-Derivat der allgemeinen Formel (III), worin n, R³ und R⁴ die bei der allgemeinen Formel (I) angegebene Bedeutung besitzen, umgesetzt wird.
6. Verfahren gemäß Anspruch 4, Variante a), dadurch gekennzeichnet, daß ein 2-Oxo-3,8-diazaspiro[4,5]dekan-Derivat der allgemeinen Formel (II), worin R, R¹ und R² die in der allgemeinen Formel (I) angegebene Bedeutung besitzen, mit einem als Y eine Methyl- oder p-Toluolsulfonyloxygruppe enthaltenden Phenylalkan-Derivat der allgemeinen Formel (III), worin n, R³ und R⁴ die bei der allgemeinen Formel (I) angegebene Bedeutung besitzen, umgesetzt wird.
7. Verfahren gemäß Anspruch 4, Variante a) und Verfahren gemäß Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktion in Gegenwart von Kaliumiodid in einem ketonartigen Lösungsmittel, gegebenenfalls unter Verwendung des Säurebindemittels Kaliumcarbonat stattfindet.
8. Verfahren gemäß Anspruch 4, Variante a) und Verfahren gemäß Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktion in einem ketonartigen Lösungsmittel, unter Verwendung eines Tri-IC^-alkylamins als Säurebindemittel stattfindet.
9. Verfahren gemäß Anspruch 4, Variante b) zur Herstellung von als X eine Gruppe der allgemeinen Formel >NR, als R¹ und R² eine Methylengruppe enthaltenden Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin R, n, R³ und R⁴die bei der allgemeinen Formel (I) angegebene Bedeutung besitzen, dadurch gekennzeichnet, daß das Umsetzen der 4-Äthinyl-4-hydroxy-piperidin-Derivate der allgemeinen Formel (IV), worin n, R³ und R⁴ die obige Bedeutung haben, und der Isocyanate der allgemeinen Formel R-NCO, worin R die obige Bedeutung besitzt, und das Zyklisieren der entstandenen 4-Äthinyl-4-carbamoyloxy-piperidin-Derivate der allgemeinen Formel (V), worin R, n, R³ und R⁴ die obige Bedeutung haben, in basischem Medium in einem Schritt, ohne Isolieren der letzteren Verbindungen erfolgt.
10. Verfahren gemäß Anspruch 4, Variante c), dadurch gekennzeichnet, daß das Zyklisieren in Dioxan-Medium, in Gegenwart von Chlorwasserstoff stattfindet.
11. Verfahren gemäß Anspruch 4, Variante d), dadurch gekennzeichnet, daß das Zyklisieren in einem Medium aus 2-Pikolin am Siedepunkt des Reaktionsgemisches erfolgt.
12. Verfahren gemäß Anspruch 4, Variante c), dadurch gekennzeichnet, daß das Umsetzen der 4-Acetyl-4-hydroxy-piperidin-Derivate der allgemeinen Formel (VII), worin n, R³ und R⁴ die obige Bedeutung besitzen, und der Isocyanate der allgemeinen Formel R-NCO, worin R die obige Bedeutung hat, und das Zyklisieren der entstandenen 4-Acetyl-carbamoyloxy-piperidin-Derivate der allgemeinen Formel (VIII), worin R, n, R³ und R⁴ die obige Bedeutung haben, in Gegenwart von Triäthylamin in Xylol-Medium, am Siedepunkt des Reaktionsgemisches vorgenommen wird.
13. Verfahren zur Herstellung von Arzneimittelpräparaten mit die Kalziumaufnahme hemmender, antihypoxischer und antianoxischer Wirkung, dadurch gekennzeichnet, daß ein oder mehrere 1-Oxa-2-oxo-8-aza-spiro[4,5]dekan-Derivate der allgemeinen Formel (I), worirn X, R, n, R¹, R², R³ und R⁴ die oben angegebene Bedeutung besitzen, oder die Säureadditions- oder Quatemärsalze dieser Verbindungen mit bei der Arzneimittelherstellung gebräuchlichen Füll-, Verdünnungs-, Stabilisierungsmitteln, den pH und den osmotischen Druck einstellenden und/oder die Formulierung erleichternden Hilfsstoffen vermischt zu Arzneimittelpräparaten formuliert werden.