CH351958A

CH351958A - Verfahren zur Herstellung von Hydrophenanthrenverbindungen

Info

Publication number: CH351958A
Authority: CH
Inventors: Tadeus Prof Dr Reichstein; Albert Dr Wettstein; Georg Dr Anner; Jean-Rene Dr Billeter; Karl Dr Heusler; Robert Dr Neher; Julius Dr Schmidlin; Hellmut Dr Ueberwasser; Peter Dr Wieland
Original assignee: Tadeus Prof Dr Reichstein
Priority date: 1956-04-30
Filing date: 1956-04-30
Publication date: 1961-02-15

Description

Verfahren zur Herstellung von Hydrophenanthrenverbindungen
Im Patent Nr. 341495 wird ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel
EMI1.1
worin R und R2 freie oder funktionell abgewandelte Oxy-oder Oxogruppen, R3 eine freie oder funktionell abgewandelte Carbinol-, Formyl-oder Carboxylgruppe und R4 Wasserstoff oder eine freie oder funktionell abgewandelte Hydroxylgruppe darstellen, beschrieben, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man gesättigte oder ungesättigte Verbindungen der Formel
EMI1.2
intramolekular unter Reaktion der Aldehydgruppe, welche mit der einständigen Methylgruppe verbunden ist, mit der Methylengruppe am Kohlenstoff 2 kondensiert und in den gebildeten Steroiden die Doppelbindung in 16,

17-Stellung mit Wasserstoff absättigt.

Unter den so erhaltenen 18-oxygenierten Steroiden ist vor allem d'as aus Nebennieren gewonnene Aldosteron von Bedeutung.

Es wurde nun gefunden, dal3 man Ausgangsstoffe für das Verfahren des oben genannten Patentes sowie ihre 19-Nor und 11-unsubstituierten Derivate in vorteilhafter Weise erhalten kann, wenn man im Ringsystem gesättigte oder ungesättigte Verbindungen der Formel
EMI1.3
worin R. und R3 freie oder funktionell abgewandelte Oxy-oder Oxogruppen und R3 auch ein Wasserstoffatom, R2 eine Methylgruppe oder ein Wasserstoffatom, R4 eine freie oder funktionell abgewandelte Carbinol-, Formyl-oder Carboxylgruppe und R5 einen Kohlenwasserstoffrest darstellen, mit Ozon behandelt und die erhaltenen Ozonide spaltet, in erhaltenen Verbindungen den substituierten Athinylrest durch Reduktion in einen Äthenylrest überführt,

die erhaltenen 1-Oxy-l-äthenyl-zu 1-Formyl-methylen- Verbindungen umlagert und in diesen die semicyclische Doppelbindung mit Wasserstoff absättigt.

Durch die verfahrensmässige Ozonisierung wird der Methallylrest in 2-Stellung zur Acetonylgruppe oxydiert. Die Verfahrensprodukte stellen somit Verbindungen der Formel
EMI2.1
car.

Besonders wichtige Ausgangsstoffe sind 3-Ketoderivate von Verbindungen der Formel
EMI2.2
worin R5 die obige Bedeutung zukommt und X eine Oxo-oder freie oder funktionell abgewandelte Hydroxygruppe darstellt, welche Verbindungen der Formel
EMI2.3
bzw. deren 3-Keto-Derivate liefern. Solche Verbindungen sind besonders als Zwischenprodukte zur Herstellung der wichtigen 18-oxygenierten Corticosteroiden, z. B. des hochwirksamen Mineralocorticoids Aldosteron, z. B. gemäss dem eingangs zitierten Patentes von Bedeutung.

Die Behandlung mit Ozon wird vorzugsweise in chlorierten Kohlenwasserstoffen als Lösungsmitteln vorgenommen, z. B. in Chloroform. Die Spaltung der erhaltenen Ozonide geschieht mit Vorteil auf reduktivem Wege, z. B. mit Zink in wässriger Essigsäure unter Zusatz von Pyridin.

Der substituierte Athinylrest in 1-Stellung kann besonders leicht durch katalytisch angeregten Wasserstoff in einen Athenylrest überführt werden. Als Katalysatoren verwendet man insbesondere Palladiumoder Bleikatalysatoren, zweckmässig auf Träger- substanzen, und arbeitet in Gegenwart eines für die selektive Reduktion geeigneten Lösungsmittels, wie Pyridin.

Die Umlagerung der 1-Oxy-l-äthenyl-Verbin- dungen zu l-Formalmethylen-Verbindungen erfolgt durch Einwirkung hydrolysierend bzw. isomerisierend wirkender Mittel. Hat diese Umlagerung zu erfolgen, ohne dass eine gleichzeitig vorhandene 3, 3-Athylen- dioxy-Gruppierung angegriffen wird, so verwendet man für diese Umsetzung zweckmässig Halogenide der phosphorigen oder schwefligen Säure, z. B. Phosphortribromid oder Thionylchlorid, in Gegenwart geeigneter Losungsmittel, wie Methylenchlorid, Chloroform und organischer Basen, z. B. Pyridin.

Für die Überführung des 1-Formylmethylen-in einen l-Formylmethylrest eignen sich verschiedene Reduktionsmethoden. Zu nennen sind die katalytische Hydrierung in Gegenwart von Palladium-oder Nickelkatalysatoren, die Einwirkung von naszierendem Wasserstoff, hergestellt beispielsweise mittels Natriumamalgam in wasserhaltigen Losungsmitteln, wie feuchtem Ather, oder mittels eines Alkalimetalles, wie Natrium, Kalium oder Lithium in Gegenwart von flüssigem Ammoniak oder einem niederen aliphatischen Amin. Schliesslich kann die selektive Reduktion der semicyclischen Doppelbindung auch auf indirektem Wege vorgenommen werden, z.

B. durch Anlagerung einer Thioverbindung, beispielsweise von Benzylmerkaptan oder Thioglykolsäure, an die Doppelbindung und anschliessende reduktive Eliminierung des angelagerten schwefelhaltigen Substituenten, z. B. mittels Raney-Nickel.

Unter funktionell abgewandelten Oxy-, Oxo und/oder Säuregruppen sind z. B. Ester-, Ather-, Thioester-, Thioäther-, Thiol-und Thionester-, Acetal-, Mercaptal-, Ketal-, Enol-, wie Enolester-, Enoläther-oder Enamin-, Hydrazon-und Semicarbazon-Gruppen zu verstehen.

Die Verfahrensprodukte können als Heilmittel oder als Zwischenprodukte zu ihrer Herstellung dienen.

Die Ausgangsstoffe sind von beliebiger sterischer Konfiguration und können z. B. ausgehend vom Kohlenstoffatom 8a eine Doppelbindung aufweisen.

Sie werden z. B. nach dem im eingangs erwähnten Patent beschriebenen Methoden hergestellt.

Im nachfolgenden Beispiel besteht zwischen Volumteil und Gewichtsteil die gleiche Beziehung wie zwischen Gramm und Kubikzentimeter. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.

Beispiel
84 Gewichtsteile (2-4/ ?)-Lakton des js-1- Sithoxyäthinyl-2a-methallyl-2&commat;ss-carboxy-4bss-methyl- 7-äthylendioxy-1, 2, 3, 4, 4aa, 4b, 5, 6, 7, 8, 10, 1 Oass-do- decahydrophenanthren-1, 4ss-diols werden in 80 Volumteilen Pyridin und 520 Volumteilen Chloroform gelöst. Dann wird bei-15 bis180 unter starkem Rühren während 142 Minuten ozonhaltige Luft oder ozonhaltiger Sauerstoff eingeleitet, wobei pro Minute 0, 056 Gewichtsteile Ozon in Reaktion treten.

Danach verdrängt man den gelösten Sauerstoff durch Einleiten von Stickstoff und setzt ein auf-15 vor- gekühltes Gemisch von 100 Volumteilen Wasser,
100 Volumteilen Eisessig und 200 Volumteiien Pyridin zur Reaktionslösung zu, unmittelbar gefolgt von einem aus 100 Gewichtsteilen Zinkstaub durch Aktivieren mit verdünnter Essigsäure hergestellten wässrigen Zinkbrei in etwa 5 Portionen. Die Reduktion des Ozonides ist bei-18 bis-3 innert 15 Minuten beendet. Durch rasches Absaugen und Nachspülen mit Benzol entfernt man das überschüssige Zink. Die organische Schicht des Filtrates wird durch mehrfaches Waschen mit Wasser und dann mit Natriumhydrogencarbonatlösung von Zinksalzen und sauren Anteilen befreit.

Die wässrigen Schichten werden jeweils wieder durch Ausschütteln mit Benzol extrahiert. Die vereinigten, mit Natriumsulfat gründ- lich getrockneten organischen Lösungen werden im Vakuum eingeengt und der Rückstand im Hochvakuum von Pyridin befreit. Man löst das Rohprodukt in 1200 Volumteilen Benzol und filtriert durch eine 6 cm dicke Schicht von Aluminiumoxyd (Aktivi tät 2). Beim Einengen des Filtrates kristallisieren 60 Gewichtsteile des (2 ? 4¯)-Laktons des ?8a-1 ¯thoxyÏthinyl-2&alpha; - acetonyl-2¯-carboxy-4b¯-methyl7 - Ïthylendioxy -1,2,3,4,4a&alpha;,4b,5,6,7,8,10, 10a¯ - do- decahydrophenanthren-1, 4¯-diols in farblosen Kristallen, welche unter Zersetzung bei 157-158 schmelzen.

Als weitere Kristallfraktion fällt das bei 179 ebenfalls unter Zersetzung schmelzende in I-Stellung isomere Produkt an. Durch Chromatographie an Aluminiumoxyd erhält man weitere 11 bis 13 Gewichtsteile des als Hauptprodukt erhaltenen Isomeren vom F. 157-158 .

100 Gewichtsteile der oben beschriebenen Athoxyäthinylverbindung vom F. 157-158 werden, in 750 Volumteilen Pyridin gelöst, nach Zusatz von 20 Gewichtsteilen eines Palladium/Calciumcarbonat- Katalysators von 100/o Pd-Gehalt in einer Wasserstoffatmosphäre geschüttelt, wobei durch Kühlung die Temperatur auf 22 bis 16 gehalten wird. Nach Aufnahme von 5150 Volumteilen Wasserstoff fällt die Hydriergeschwindigkeit auf weniger als 2 /o der Anfangsgeschwindigkeit ab. Man trennt vom Katalysator und entfernt das Pyridin durch Destillation im Vakuum.

Auf Zusatz von Ather kristallisiert das in Beispiel 1 beschriebene (2 ? 4¯)-Lakton des z18a-l- ¯thoxyÏthenyl - 2&alpha;- acetonyl-2¯-carboxy-4b¯-methyl- 7 - Ïthylendioxy-1, 2, 3, 4, 4aa, 4b, 5, 6, 7, 8, 10, 10a-dode- cahydrophenanthren-1, 4ss-diols. Das kristallisierte Produkt enthält zunächst noch Äther in kristallin gebundener Form. Durch Kochen mit n-Hexan erhält man 96 Gewichtsteile der kristallösungsmittelfreien, bei 124 unzersetzt schmelzenden Verbindung.

Eine wasserfreie Lösung von 8, 930 Gewichtsteilen (2- 4)-Lakton des/fS-l-Äthoxyäthenyl-2a- acetonyl-2ss-carboxy-4bss-methyl-?-äthylendioxy- 1, 2, 3, 4, 4aa, 4b, 5, 6, 7, 8, 10, 10a¯ - dodecahydrophenan thren-1, 4&num;-dols in 96, 0 Volumteilen Chloroform und 4, 05 Volumteilen Pyridin wird bei 0 innerhalb von 15 Minuten mit 100 Volumteilen einer an Phosphortribromid 0, 5molaren und an Pyridin 2molaren Lösung in wasserfreiem Chloroform versetzt und in Stickstoffatmosphäre 4 Stunden bei 0 gerührt. Man giesst alsdann das Gemisch auf 750 Volumteile lmolare Natriumhydrogencarbonatlösung und Eis und extrahiert mit Chloroform und Ather.

Die Chloroform-und Chloroform-Ather-Auszüge werden mit 0, 6n o-Phosphorsäure, lmolarer Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschen, hierauf vereinigt und nach dem Trocknen mit Natriumsulfat unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird aus Aceton-Ather-Gemisch (etwa 1 : 3) unter Verwendung von Methylenchlorid als Lösungsvermittler umkristallisiert. Man erhält das reine (2-4)-Lakton des 38a-l, l-For- mylmethylen 2a-acetonyl-24-carboxy-4bss-methyl-7- Ïthylendioxy - 1, 2, 3, 4, 4aa, 4b, 5, 6, 7, 8, 10, 10a-dodeca- hydrophenanthren-4ss-ols in nahezu farblosen Prismen vom F. = 183, 5-187 . Die Verbindung reduziert alkalische Silberdiamminlösung momentan.

Zur selektiven Absättigung der semicyclischen Doppelbindung wird eine Suspension von 4, 006 Gewichtsteilen fein pulverisiertem (2 > 4ss)-Lakton des ?8a-1,1-Formylmethylen-2&alpha;-acetonyl-2¯-carboxy- 4bss-methyl-7-äthylendzioxy-1, 2, 3, 4, 4aa, 4b, 5, 6, 7, 8,10, 10ass-dodecahydrophenanthren-4ss-ols in 800 Volumteilen 95''/oigem Äthanol in Gegenwart von 2, 00 Gewichtsteilen eines 10m/oigen Palladium-Calcium- carbonat-Katalysators mit Wasserstoff von Atmosphärendruck gesch ttelt. Das Ausgangsmaterial geht dabei allmählich in Lösung, und nach Aufnahme von 1 Moläquivalent Gas kommt die Hydrierung praktisch zum Stillstand.

Man filtriert hierauf vom Katalysator durch eine Schicht Super Cel ab und dampft das blanke Filtrat im Vakuum auf ein kleines Volumen ein. Dabei kristallisiert das (2 ? 4¯)-Lakton des @8a-1¯-Formyl-methyl-2&alpha;-ace- tonyl - 2¯ - carboxy - 4b¯ - methyl - 7 - Ïthylendioxy 1, 2, 3, 4, 4aa, 4b, 5, 6, 7, 8, 10, 10aS-dodecahydrophenan- thren-4ss-ols in farblosen Kristallen vom F. = 193 bis 204, 5 (teilweise Zersetzung) aus. Die Verbindung reduziert alkalische Silberdiamminlösung rasch und stark.

Claims

PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von im Ringsystem gesättigten oder teilweise ungesättigten Hydrophenanthrenen der Formel EMI3.1 worin R, und R3 freie oder funktionell abgewandelte Oxy-oder Oxogruppen und R3 auch ein Wasserstoffatom, R2 eine Methylgruppe oder ein Wasserstoffatom, R4 eine freie oder funktionell abgewandelte Carbinol-, Formyl-oder Carboxylgruppe darstellen, dadurch gekennzeichnet, dass man im Ringsystem gesättigte oder ungesättigte Verbindungen der Formel EMI4.1 in welcher R. einen Kohlenwasserstoffrest bedeutet, mit Ozon behandelt und die erhaltenen Ozonide spaltet, in erhaltenen Verbindungen den substituierten Athinylrest durch Reduktion in einen Athenylrest überführt,

die erhaltenen 1-Oxy-l-äthenyl-zu 1-Formyl-methylen-Verbindungen umlagert und in diesen die semicyclische Doppelbindung mit Wasserstoff absättigt.

UNTERANSPRIYCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man die Ozonide auf reduktivem Wege spaltet.

2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man den Athinylrest in 1-Stellung mit katalytisch angeregtem Wasserstoff in den entsprechenden Äthenylrest überführt.

3. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umlagerung der 1-Oxy- ]-äthenyl-zur 1-Formyl-methylen-Verbindung mittels Phosphortribromid oder Thionylchlorid in Gegenwart von Pyridin vornimmt.

4. Verfahren nach Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man 3-Keto-Derivate von Verbindungen der Formel EMI4.2 worin X eine Oxo-oder freie oder funktionell abgewandelte Hydroxygruppe bedeutet, als Ausgangsverbindungen verwendet.