DE2141925A1

DE2141925A1 - Neue 4-(4-biphenylyl)-4-oxo-buttersaeureamide

Info

Publication number: DE2141925A1
Application number: DE2141925A
Authority: DE
Inventors: Wolfhard Dipl Chem Dr Engel; Guenther Dr Engelhardt; Josef Dipl Chem Dr Nickl; Ernst Dipl Chem Dr Seeger; Helmut Dipl Chem Dr Teufel
Original assignee: Dr Karl Thomae GmbH
Current assignee: Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Priority date: 1971-08-20
Filing date: 1971-08-20
Publication date: 1973-03-08
Also published as: ES410832A1; ES410835A1; ES410836A1; AT323721B; AT323723B; AT323724B; AT323722B; ES410837A1; RO59404A; PL83431B1; HU163806B; JPS4829749A; ES410834A1; ES410833A1; DD99990A5; AT318583B; ZA725709B; AU4575272A

Description

Neue 4-(4-Riphenylyl)-4-oxo-buttersureamide Die Erfindung betrifft neue 4-(4-Biphenylyl)-4-oxo-buttersäureamide der allgemeinen Formel I, deren Salze mit anorganischen oder organischen Säuren, falls eine Verbindung der allgemeinen Formel I einen basischen Rest enthält, und Verfahren zu ihrer Jlerstellung. Die neuen Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften, insbesondere eine antiphlogistische Wirkung.
In der obigen allgemeinen Formel I bedeuten die Reste R1 ein Wasserstoff- oder halogenatom, die Cyan-, Nitro- oder Aminogruppe, R 2 ein Wasserstoff- oder Halogenatom, R3 und Rq die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoffatome 5 gegebenenfalls durch eine Hydroxy- oder niedere Alkoxygruppe substituierte Alkylreste mit 1 - 5 Kohlenstoffatomen oder Phenylreste, welche durch ein Halogenatom, eine Trifluormethyl-, Hydroxy-, niedere Alkyl- oder Alkoxygruppe substituiert sein können, oder R3 und R zusammen mit dem Stickstoffatom einen gegebenenfalls durch einen niederen Alkylrest substituierten Pyrrolidino-, Piperidino- Morpholino- oder Piperazinorest.
Die neuen Verbindungen lassen sich nach folgenden Verfahren herstellen: 1. Umsetzung eines 5-(4-Biphenylyl)-2(3H)-furanons der allgemeinen Formel IIß in der R1 und R2 wie eingangs definiert sind, mit einem Amin der allgemeinen Formel III, in der R3 und R4 wie eingangs definiert sind.
Die Umsetzung -wird zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel und bei Temperaturen zwischen 0 und 160°C, gegebenenfalls im Druckgefäß, durchgeführt. Als Lösungsmittel kommen hierbei Wasser oder mit Wasser mischbare Lösungsmittel wie Methanol, Isopropanol, Dimethylformamid, Dioxan oder deren Gemische in Betracht. Es können jedoch auch Äther oder Kohlenwasserstoffe wie Cyclohexan, Benzol, Toluol5 o-Dichlorbenzol oder ein Überschuß des verwendeten Amins der allgemeinen Formel III verwendet werden. Die Umsetzung kann jedoch auch ohne Lösungsmittel durchgeführt werden.
Wird die Umsetzung mit einem Amin der allgemeinen Formel III durchgeführt, in der R3 ein Wasserstoffatom und R4 einen gegebenenfalls durch eine Hydroxyl- oder niedere Alkoxygruppe substituierten Alkylrest mit 1 - 3 Kohlenstoffatomen darstellt, so erhält man eine entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel I oder ein Gemisch aus dieser und einem 1-Alkyl-5-(4-biphenylyl)-5-hydroxy-2-pyrrolidinon der allgemeinen Formel IV, in der R1, R2 und R9 wie oben definiert sind.
Ein derartiges Gemisch von Verbindungen der allgemeinen Formeln I und IV läßt sich nach üblichen Methoden, z.B. durch Chror.iatographieren an Xieselfflel, veX nschtenfalls auftrennen.
2. Umsetzung eines 4-(4-Biphenylyl)-4-oxo-buttersäure-Derivates der allgemeinen Formel V, in der R1 und R2 wie eingangs definiert sind und X ein Halogenatom oder einen Rest der Formel bedeutet, wobei R einen Alkyl-, Aryl- oder Aralkylrest und R' einen verzeigten Alkyl- oder einen Arylrest darstellt, mit einem Amin der allgemeinen Formel III, in der R3 und R4 wie eingangs definiert sind.
Die Umsetzung erfolgt zweckmäßigerweise in Gegenwart eines Lösungsmittels wie Tetrahydrofuran, Ether, Benzol oder tethylenchlorid, sie kann jedoch auch ohne Losllngsmittel durchgeführt werden.
Bedeutet X einen Rest der Formel -OR, so wird die Umsetzung vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 500 und 150°C durchgefllhrt; hierbei kann jedoch auch ein Alkohol wie Methanol oder Äthanol als Lösungsmittel dienen.
Bedeutet X ein Halogenatom oder einen Rest der Formel so wird die Umsetzung bei -Temperaturen zwischen -40° und +600C durchgeführt. Nach dieser Verfahrensvariante -lassen sich die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R1 die Aminogruppe darstellt5 nur herstellen, falls die Aminogruppe in einer Verbindung der allgemeinen Formel während der Umsetzung durch einen leicht abspaltbaren Schutzrest wie den Carbobenzoxyrest geschützt wird. Ein verwendeter Schutzrest läßt sich anschließend hydrolytisch oder hydrogenolytisch weder abspalten.
3. Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R1 keine Nitrogruppe darstellt:' Reduktion eines 4-(4-Biphenylyl)-4-oxo-crotonsäureamids der allgemeinen Formel VI, in der Ris R2, R3 und R4 die eingangs erwähnten Bedeutungen besitzen.
Die Reduktion erfolgt beispielsweise durch katalytische Hydrierung in Gegenwart von Katalysatoren wie Raney-Nickel, Raney-Kobalt, Palladium/Tierkohle, Palladium/Bariumsulfat oder Platin und in Gegenwart eines Lösungsmittels wie Methanol, Athanol oder Essigester. Die katalytische Hydrierung wird gewöhnlich bei Temperaturen zwischen 0 und 60°C und unter Normaldruck oder bei einem erhöhten Wasserstoffdruck bis zu 100 Atmosphären, vorzugsweise jedoch bei Raumtemperatur und 5 Atmosphären, durchgeführt.
Die Reduktion läßt sich auch mittels nascierendem Wasserstoff bei Temperaturen zwischen 200 und 1000C durchführen, beispielsweise mittels Zink und Eisessig bei Temperaturen zwischen 30° und 500C.
Bedeutet R1 in einer Verbindung der allgemeinen Formel VI eine Nitrogruppe, so wird diese bei der Umsetzung mitreduziert.' 4.- Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R1 keine Nitro-, Amino- oder Cyangruppe, R4 keinen Hydroxyalkylrest oder Hydroxyphenylrest und R3 ein Wasserstoffatom darstellen: Umsetzung einer Grignard-Verbindung der allgemeinen Formel VII, in der R2 wie eingangs definiert ist, R1 ein Wasserstoff- oder Halogenatom und Hal ein Brom- oder Jodatom darstellen, mit einem Succinimid der allgemeinen Formel VIII, in der R3' mit Ausnahme eines Hydroxyalkyl- und Hydroxyphenylrestes die für R3 eingangs erwähnten Bedeutungen besitzt.
Die Umsetzung wird in einem Lösungsmittel wie Äther, Tetrahydrofuran, Dioxan, Benzol oder deren Gemischen und.bei Temperaturen zwischen -10° und 70 C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 0° und Raumtemperatur, durchgeführt. Bei der Umsetzung kann es von Vorteil sein, wenn diese unter einem Schutzgas wie zum Beispiel unter Stickstoff durchgefithrt wird.
5. Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R3 und Rq Wasserstoffatome darstellen: Partielle Verseifung einer Verbindung der allgemeinen Formel IX, in der R1 und R2 wie eingangs definiert sind.
Die partielle Verseiung erfolgt hydrolytisch in Gegenwart von Alkalien oder Säuren in einem Lösungsmittel, zum Beispiel in Dioxan, Tetrahydrofuran oder Salzsäure, und bei Temperaturen zwischen 0 und der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels; hesonders vorteilhaft wird diese jedoch in Gegenwart von konzentrierter Salzsäure durchgefilhrt.
6. Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R1 die Aminogruppe darstellt: Tvedul-tion einer Verbindung der allgemeinen Formel X, in der R2, R3 und R4 wie eingangs definiert sind.
Die Reduktion erfolgt vorzugsweise mittels katalytisch aktiviertem Wasserstoff in einem Lösungsmittel, zum Beispiel in Methanol, Essigester oder Dioxan, beispielsweise bei Raumtemperatur und bei einem Wasserstoffdruck von 1 - 100 Atmosphären. Hierbei kommen als Katalysatoren zum Beispiel Raney-Nickel, Raney-Kobalt oder Palladium/Tierkohle in Betracht.
7. Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R1 keine Aminogruppe darstellt: Acylierung eines Biphenyls der allgemeinen Formel XI, -in der R2 wie oben definiert ist und R1 ?fl ein Wasserstoff- oder Halogenatom, die Nitril oder Cyangruppe bedeutet, mit einem Halogenid eines Bernsteinsäuremonoamids der allgemeinen Formel XII, in der R311 und R4', die gleich oder verschieden sein können, gegebener.
falls durch eine niedere .alkoxygruppe substituierte Alkylreste mit 1 - 5 Kohlenstoffatomen, Phenylreste, welche durch ein Halogenatom, eine Trifluormethyl-, niedere Alkyl- oder Alkoxygruppe substituiert sind, oder R3 1 und R4' zusammen mit dem Stickstoffatom einen gegebenenfalls durch einen niederen Alkylrest substituierten Pyrrolidino-, Piperidino-, lorpholino-,oder Piperazinorest und flal ein Chlor- oder Bromatom bedeuten, in Gegenwart von Lewis-Säuren.
Die Umsetzung erfolgt im allgemeinen bei Temperaturen zwischen -20° und + 80°C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen 0 und 20°C ; als Lösungsmittel können die für derartige Reaktionen übliche Lösungsmittel verwendet werden, z. B. Nitrobenzol, Schwefelkohlenstoff oder chlorierte Kohlenwasserstoffe wie Äthylenchlorid, Trichloräthylen oder Tetrachloräthylen.
Als Lewis-Säuren kommen beispielsweise wasserfreies Aluminiumchlorid, Bortrifluorid, Zinn-tetrachlorid, Eisen-III-chlorid oder Zinkchlorid in Betracht.
Die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I, falls diese einen basischen Rest enthalten, können gewünschtenfalls nach üblichen Methoden in ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze mit einer anorganischen oder organischen Säure übergeführt werden. Als Säuren kommen beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Weinsäure, Bernsteinsäure, Zitronensäure, Adipins,iure, Fumarsäure oder Maleinsäure in Betracht.
Die als Ausgangsstoffe verwendeten 5-(4-Riphenylyl)-2(3H)-furanone der allgemeinen Formel II erhält man durch Umsetzung von entsprechenden 4-(-iphenylyl)-4-oxo-buttersuren, welche ihrerseits durch Friedel-Crafts-Acylierung von entsprechenden Biphenylen mit Bernsteinsäurenanhydrid erhältlich sind, mit einen dehydratisierenden mittel, zum Beispiel Essigsäureanhydrid, bei 80° - 1000C.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel V erhält man ebenfalls aus den entsprechenden 4-(4-Biphenylyl)-4-oxo-buttersäuren durch anschließende Veresterung bzw. Umsetzung mit einem entsprechenden Säurehalogenid.
Die Verbindungen der allgemeinen Formeln VI und X erhält man durch Friedel-Crafts-Acylierung eines entsprechenden Biphenyls mit Maleinsäureanhydrid bzw. mit Bernsteinsäureanhydrid und anschließende Überführung der erhaltenen Säure in ihr entsprechendes Amid.
Eine Grignard-Verbindung der allgemeinen Formel VII erhält man aus einem entsprechenden Biphenyl durch Umsetzung mit Magnesium-Spänen.
Eine Verbindung der allgemeinen Formel IX erhält man beispielsweise durch Umsetzung von einem Biphenyl mit einem 3-Brom-propionylhalogenid nach Friedel-Crafts und anschließende Umsetzung mit einem Alkalicyanid.
Die oben verwendeten Biphenyle lassen sich beispielsweise aus den entsprechenden Phenyldiazoniumsalzen durch Umsetzung mit Benzol bzw. einem Halogenbenzol oder aus den entsprechenden Anilinen mit Benzol bzw. einem Halogenbenzol in Gegenwart eines Salpetrigsäureesters herstellen.
Wie bereits eingangs erwähnt besitzen die Verbindungen der allgemeinen Formel I wertvolle pharmakologische Eigenschaften, sie wirken insbesondere gut antiphlogistisch.
Die Prüfung auf die antiphlogistische Wirkung erfolgte nach den von Hillebrecht (Arzneimittelforschung 4, 607 - 614 (1954)) und von Winter et al. (Proc. Soc. exp. Biol. Med. 111, 544 - 547 (1962)) beschriebenen Methoden, wobei die Auswertung nach der von Doepfner und Cerletti (Int. Arch. Allergy and Appl. Immun. 12, 89 bis 97 (1958)) angegebenen Methode vorgenommen wurde.
Folgende Verbindungen weisen eine besonders gute antiphiogistische Wirkung auf: 4-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-4-oxo-buttersäure-dimethylamid 4-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-4-oxo-buttersäureamid 4-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-4-oxo-b-uttersäurepropylamid 4-(4-Biphenylyl)-4-oxo-buttersäureamid 4-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-4-oxo-buttersäureäthylamid Die nachfolgenden Beispiele beschreiben die STerstellung einiger Ausgangsverbindungen: Beispiel A 5-(2'-Chlor-4-biphenylyl)-2(3H)-furanon 28,8 g (0,1 Mol) 4-(2'-Chlor-4-biphenylyl)-4-oxo-buttersäure erhitzt man mit 30 ml Essigsäureanhydrid 4 Stunden unter Rühren in einer Stickstoffatmosphäre im siedenden Wasserbad. Nach dem Abkühlen fügt man O0 ml Äther zu und saugt die entstandenen Kristalle ab. Das L'acton schmilzt nach der Umkristallisation aus Essigester/Cyclohexan bei 125 - 1260C.
Ausbeute: 82 % der Theorie In derselben Weisen wurden erhalten: 5-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-2(3H)-furanon Hergestellt aus 4-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-4-oxo-buttersäure.
Ausbeute: 63 % der Theorie, F.: 142 - 1430C 5-(4-Biphenylyl)-2(3H-furanon Hergestellt aus 4-(4-Biphenylyl)-4-oxo-buttersäure.
Ausbeute: 74 % der Theorie, F.: 190 - 191°C 5-(2'-Brom-4-biphenylyl)-2-(3H)-furanon Hergestellt aus 4-(2'-Brom-4-biphenylyl)-4-oxo-huttersäure.
Ausbeute: 74 % der Theorie, F. : 112 - 114°C 5-(4'-Fluor-4-biphenylyl)-2(3H)-furanon Hergestellt aus 4-(4'-Fluor-4-biphenylyl)-4-oxo-buttersäure.
Ausbeute: 93 % der Theorie, F.: 204 - 205°C 5-(4'-Chlor-4-biphenylyl)-2-(3H)-furanon Hergestellt aus 4-(4'-Chlor-4-biphenylyl)-4-oxo-buttersäure.
Ausbeute: 92 M der Theorie, F.: 180 - 182° C 5-(2'-Cyan-4-biphenylyl)-2(3H)-furanon Hergestellt aus 4-(2'-Cyan-4-biphenylyl)-4-oxo-buttersäure F.: 197 - 1980C 5-(2' ,3'-Dichlor-4-biphenylyl)-2(3H)-furanon Hergestellt aus 4-(2' ,3'-Dichlor-4-biphenylyl)-4-oxo-buttersäure.
Ausbeute: 79 % der Theorie, F.: 185 - 1860C Beispiel B 5-(2'-Nitro-biphenylyl)-2(3H)-furanon Man erwärmt unter Stickstoff 100 g (0,335 Mol) 4-(2'-Nitro-4-biphenylyl)-4-oxo-buttersäure mit 80 ml (0,85 Mol) Acetanhydrid drei Stunden im ölbad auf 1000C. Die entstandene Suspension wird bei etwa 60°C mit 150 ml Diisopropyläther versetzt, in Eiswasser gekühlt und abgesaugt. Der Niederschlag wird mit Äther gewaschen und aus Äthylenchlorid/Cyclohexan (1:1) umkristallisiert.
Man erhält 5-(2'-Nitro-4-biphenylyl)-2(3H)-furanon als kristallines Produkt vom F. 150 - 1510 (Ausbeute: 90 % der Theorie).
Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern: Beispiel 1 4-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-4-oxo-buttersäureamid 25 g (0,098 Mol) 5-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-2(3H)-furanon werden mit 300 ml 30 %igem Ammoniak 30 Minuten unter Rühren am Rückfluß erhitzt, wobei man Ammoniak in das Reaktionsgemisch einleitet.
Anschließend wird der Niederschlag abgesaugt und aus Essigester umkristallisiert. Man erhält Kristalle des 4-(2v-Fluor-4-biphenylyl)-4-oxo-buttersäureamids vom F. 150 - 1510C in einer Ausbeute von 97 % der Theorie.
Beispiel 2 4-(2'-Brom-4-biphenylyl)-4-oxo-buttersäureamid Hergestellt analog Beispiel 1 aus 5-(2'-Brom-4-biphenylyl)-2(3H)-furanon und Ammoniak in einer Ausbeute von 55 % der Theorie.
F.: 175°C.
Beispiel 3 4-(4-Biphenylyl)-4-oxo-buttersäureamid Hergestellt analog Beispiel 1 aus 5-(4-Biphenylyl)-2(3H)-furanon und Ammoniak in einer Ausbeute von 63,5 % der Theorie.
F.: 198°C.
Beispiel 4 4-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-4-oxo-buttersäureamid 12,7 g (0,05 Mol) 5-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-2(3H)-furanon werden in einem Autoklaven mit 100 ml 30 %igem Ammoniak eine Stunde lang auf 80°C erhitzt. Nach dem Erkalten wird abgesaugt und mit Wasser gewaschen. Den getrockneten Nutschenrückstand kristallisiert man aus Essigester unter Zusatz von Aktivkohle um.
Man erhält so das Amid vorn F. 149 - 1500C in einer Ausbeute von 61 % der Theorie.
Beispiel 5 4-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-4-oxo-butters--ure-athylatid und 1-Äthyl-5-(2'-fluor-4-biphenylyl)-5-hydroxy-2-pyrrolidinon lan erwärmt 10 , (0,04 Mol) 5-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-2(3H)-furanon mit 100 ml 50 %igen wasserigem p.thylanin 3 Stunden auf 50 - 60°C unter Rühren. Nach dieser Zeit verdünnt man mit Wasser, nimmt das.
abgeschiedene öl in einem Gemisch aus Äther und Essigester auf, trennt die Lösungsmittelschicht ab und wäscht sie mit Wasser ITach dem Abdestillieren des Lösungsmittels verbleibt ein fester Rückstand, der aus dem oben genannten Amid und dem oben genannten Pyrrolidinon besteht.
Zur Trennung der beiden Verbindungen werden 6 g dieses Gemisches in einem Gemisch aus 80 Teilen Benzol und 20 Teilen Aceton gelöst und an einer Säule, welche mit 500 g Kieselgel (neutral) gefüllt ist, chromatographiert.
Als 1. Fraktion erhält man das 4-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-4-oxobuttersäure-äthylamid, das aus Essigester/Cyclohexan umlcristallisiert wird und bei 110°C schmilzt.
Ausbeute: 2,4 g.
Als 2. Fraktion, welche durch weiteres Eluieren mit einem Gemisch aus 75 Teilen Benzol und 25 Teilen Aceton erhalten wird, erhält man das 1-Äthyl-5-(2'fluor-4-biphenylyl)-5-hydroxy-2-pyrrolidinon, das nach der Umkristallisation aus Essigester bei 160 - 161 0C schmilzt.
Ausbeute: 0,8 g.
Beispiel 6 4- ( 2 '-Fluor-4-biphenylyl ) - 4 -oxo-b uttersYure-athy larni d und 1-Äthyl-5-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-5-hydroxy-2-pyrrolidinon Xan rührt 5 g (0,02 Mol) 5-(2'-Fluor-4-biphenylyl-2(3H)-furanon und 9 g (0,2 Mol) Äthylamin in 50 ml Tetrahydrofuran (oder in 50 ml Diitiethylformamid) bei 200C 2 Stunden lang, tr:4gt dann in 290 ml Wasser ein und saugt den kristallinen !iederschlaz, ab, den man mit Wasser wäscht.
Der Niederschlag - 3,5 g (bzw. 4,0 g) - besteht aus einem Gemisch von 4-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-4-oxo-buttersäu.re-äthylamid und 1-Sithyl-5-(2'-fluor-4-biphenylyl)-5-hydroxy-2-pyrrolidinon.
Die Trennung der beiden Verbindungen erfolgt in derselben Weise wie im Beispiel 5 beschrieben.
Beispiel 7 4-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-4-oxo-buttersäure-äthylamid und 1-Äthyl-5-(2'-fluor-4-biphenylyl)-5-hydroxy-2-pyrrolidinon Man erwärmt 5 g (0,02 Mol) 5-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-2(3H)-furanon und 9 g (0,2 Mol) Athylamin in 150 ml Ather 2 Stunden unter Rückfluß und destilliert dann das Lösungsmittel ab. Der Rückstand besteht aus 3,5 g eines Gemisches von 4-(2'-Fluor-4-blphenylyl)-4-oxo-buttersäure-äthylamid und 10Äthyl-5-(2'-fluor-4-biphenylyl)-5-hydroxy-2-pyrrolidinon.
Die Trennung der beiden Verbindungen erfolgt in derselben Weise wie in Beispiel 5 beschrieben.
Reisniel R 4-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-4-oxo-buttersKtlre-athylamid und 1-Athyl-5-(2'-fluor-4-biphenylyl)-5-hydroxy-2-pyrrolidinon an rührt 5 g (0,02 Mol) 5-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-2(3H)-furanon und 20 ml 50 %iges wässeriges Athylamin in 150 ml Ether 10 Stunden lang bei 200C, destilliert anschließend das Lösungsmittel ab und erhält als Rückstand 4 g eines Gemisches aus 4-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-4-oxo-buttersäure-äthylamid und 1-Äthyl-5-(2'-fluor-4-biphenylyl)-5-hydroxy-2-pyrrolidinon, das in derselben preise wie in I;eispiel 5 beschrieben getrennt wird.
Beispiel 9 4-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-4-oxo-buttersäure-proDylamid Man fügt unter Rühren zu 200 ml einer 25 Zigen wässerigen Propylaminlösung 10,0 g (0,04 Mol) 5-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-2(3H)-furanon und erwärmt das Reaktionsgemisch 15 Minuten auf 500C. Der dabei gebildete Niederschlag wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und zweimal aus Essigester/Cyclohexan umkristallisiert.
Man erhält das 4-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-4-oxo-buttersaure-propylamid vom F. 114 - 1150C in einer Ausbeute von 8,5 g (68 % der Theorie).
Beispiel 10 4-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-4-oxo-buttersäure-isopropylamid Hergestellt analog Beispiel 9 aus 5-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-2(3H)-furanon und 25 %iger wässriger Isopropylaminlösung in 45 %iger Ausbeute.
F.: 1320C.
Beispiel 11 4-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-4-oxo-buttersSure-propylamid 0.
Man rührt bei 20 C 3,8 g (0,015 Mol) 5-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-2(3H)-furanon und 1,8 g (O,03 t.lol) Propylamin in 50 ml Dioxan 4 Stunden lang, destilliert dann das Lösungsriittel ab und kristallisiert den verbleibenden Rückstand aus Essigester/Cyclohexan um.
Man erhält das 4-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-4-oxo-buttersäure-propylamid vom F. 114 - 1150C in einer Ausbeute von 397 g (78,8 % der Theorie).
Dasselbe Ergebnis erzielt man bei Verwendung von Tetrahydrofuran als Lösungsmittel.
Beispiel 12 4-(4-Biphenylyl)-4-oxo-buttersäure-pyrrolidid Hergestellt analog Beispiel 9 aus 5-(4-Biphenylyl)-2(3H)-furanon und 50 %iger wässriger Pyrrolidinlösung in 30 %iger Ausbeute.
F.: 110 - 111°C.
Beispiel 13 4-(4-Biphenylyl)-4-oxo-buttersäure-äthylamid Hergestellt analog Beispiel 9 aus 5-(4-Biphenylyl)-2(3H)-furanon und 12,5 %iger wässriger Äthylaminlösung in 38 %iger Ausbeute.
F.: 161 - 162°C Beispiel 14 4-(4-Biphenylyl)-4-oxo-buttersäure-dimethylamid Hergestellt analog Beispiel 9 aus 5-(4-Biphenylyl)-2(3H)ifuranon und 40 %iger wässriger Dimethylaminlösung in 47 %iger Ausbeute.
F.: 125 - 126°C.
Beispiel 15 4-(4-Biphenylyl)-4-oxo-buttersäure-propylamid Hergestellt analog Beispiel 9 aus 5-(4-Biphenylyl)-2(3T)-furanon und 50 d;3iger wässriger n-Propylaminlösung in 52 %iger Ausbeute.
F.: 157 - 1580C.
Beispiel 16 4-(4-Biphenylyl)-4-oxo-buttersaure-isopropylamid Hergestellt analog Beispiel 9 aus 5-(4-Biphenylyl)-2(3!! uranon und 50 %iger wässriger Isopropylaminlösung in 41 einer Ausbeute.
F.: 151 - 1520C.
Beispiel 17 4-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-4-oxo-buttersäure-propylamid 3,8 g (0,015 Mol) 5-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-2-(3H)-furanon und 1,8 g (0,03 Mol) Propylamin in 100 ml Isopropanol bzw. Dimethylformamid rührt man 4 Stunden lang bei 20°C, trägt dann das Reaktionsgemisch in 300 ml Wasser ein und extrahiert mit Essigester.
Die Essigesterlösung wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und dann vom Lösungsmittel befreit. Der verbleibende Rückstand wird aus Essigester/Cyclohexan umkristallisiert.
Man erhält das 4-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-4-oxo-buttersäurepropylamid vom F. 113°C in einer Ausbeute von 2,2 g (46,8 % der Theorie).
Beispiel 18 4-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-4-oxo-buttersäure-propylamid 3,8 g (0,015 Mol) 5-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-2)(3H)-furanon und 1>8 g (0,03 Mol) Propylamin in 150 ml Äther erhitzt man 4 Stunden unter Rückfluß und dampft zur Trockne ein. Den verbleibenden Rückstand kristallisiert man aus Essigester/Cyclohexan um, wobei man 2,2 g des oben genannten Amids vom F. 114°C erhält.
Beispiel 19 4-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-4-oxo-buttersäure-propylamid 3,8 g (0,015 Mol) 5-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-2(3H)-furanon und 1,8 g (0,03 Mol) Propylamin erden in 250 ril Cyclohexan 4 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die heiße Lösung gießt man von etwas schmierigem Niederschlag ab, läßt abkühlen, saugt das auskristallisierte Produkt ab und wäscht mit Äther nach.
Das 4-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-4-oxo-buttersäure-propylamid vom F. 1130C wird so in eier Ausbeute von 2,6 g (55,4 % der Theorie) erhalten.
Beispiel 20 4-(2'-Fluor-4-binhenylgl)-4-oxo-buttersäure-d.imethylamid 1257 g (0,05 Mol) 5-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-2(3H)-furanon werden mit 150 ml 40 finger Dimethylaminlösung 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Danach saugt man ab, wäscht die feste Substanz mit Wasser nach und löst, sie in Essigester. Der nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels verbleibende Rückstand wird aus Cyclohexan umkristallisiert.
Man erhält 8 g farblose Kristalle vom F. 87 - 88°C.
Beispiel 21 4-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-4-oxo-buttersäure-diäthylamid Man rührt ein Gemisch aus 3,8 g (0,015 Mol) 5-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-2(311)-furanon und 1>1 g (0,015 Mol) Diäthylamin in 150 ml Cyclohexan 24 Stunden bei Raumtemperatur, gießt dann die Lösung von einem dunklen Niederschlag ab, schüttelt sie mit Wasser durch, trocknet sie über Natriumsulfat und engt auf 50 nl ein.
Die beim Abkühlen abgeschiedenen Kristalle werden abgesaugt, mit wenig Cyclohexan gewaschen und in ein Glasschälchen übergeführt.
Nach kurzer Zeit verflüssigt sich die feste Substanz und erstarrt beim Reiben mit einem Glasstab erneut.
Aan erhalt so das 4-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-4-oxo-buttersäurediäthylamid vom F. 530C in einer Ausbeute von 1,2 g (24,5 % der Theorie).
Beispiel 22 4-(4-Biphenylyl)-4-oxo-buttersäure-(4-hydroxy-phenyl)-amid Man erhitzt unter Rohren il,8 g (0,05 Mol) 5-(4-Biphenylyl)-2(3H)-furanon in 150 ml Benzol mit 10,9 g (0,1 Mol) 4-Aminophenol 8 Stunden unter Rückfluß. Nach dem Abkühlen-saugt man den Nieder schlag ab. Der Nutschenrückstand wird nun mit 15 %iger Salzsäure zur Entfernung von überschüssigem 4-Aminophenol verrührt, abgesaugt, mit Wasser mehrmals gewaschen und aus Methanol umkristallisiert.
Man erhält das 4-(4-Biphenylyl)-4-oxo-buttersäure-(4-hydroxyphenyl)-amid vom F. 191 - 1920C in einer Ausbeute von 5>5 g (32 % der Theorie).
Beispiel 23 4-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-4-oxo-buttersäure-(4-hydroxyphenyl)-amid Hergestellt analog Beispiel 22 aus 5-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-2(3)-furanon und 4-Aminophenol in einer Ausbeute von 38 ß der Theorie.
F.: 178 - 180°C.
Beispiel 24 4-(4-Biphenylyl)-4-oxo-buttersäure-(3-trifluormethyl-phenyl)-amid Hergestellt analog Beispiel 22 aus 5-(4-Biphenylyl)-2(3H)-furanon und 3-Amino-benzotrifluorid in einer Ausbeute von 30 % der Theorie.
F.: 174 - 176 0C Beispiel 25 4-(4-Biphenyl; 4 oxo-buttersäure-(4-§thoxyphenyl)-amid Man erhitzt unter Rühren 9,4 g (0,04 Mol) 5-(4-Biphenylyl)-2(3H)-furanon in 100 ml Toluol mit 5,48 g (0,04 Mol) p-Phenetidin 1 1/2 Stunden unter Rückfluß. Nach dem Abktihlen saugt man den gebildeten Niederschlag ab und kristallisiert ihn aus Ethanol um.
Man erhält das 4-(4-Biphenylyl)-4-oxo-buttersäure-(4-äthoxyphenyl amid vom F. 181 - 1820C in einer Ausbeute von 8,5 g (53,6 der Theorie).
Beispiel 26 4-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-4-oxo-buttersäure-piperidid Hergestellt analog Beispiel 25 aus 5-(21-Fluor-4-biphenylyl)-2(3H-furanon und Piperidin in einer Ausbeute von 60 % der Theorie.
F.: 83 - 85°C Beispiel 27 4-(4-Biphenylyl)-4-oxo-buttersäure-(2-tolyl)-amid Hergestellt analog Beispiel 25 aus 5-(4-Biphenylyl)-2(3H)-furanon und o-Toluidin in einer Ausbeute von 62 % der Theorie.
F.: 170 - 171°C.
Beispiel 28 4-(4-Biphenylyl)-4-oxo-buttersäure-(2-hydroxyphenyl)-amid Man erhitzt unter Rühren 9,4 g (0,04 Mol) 5-(4-Piphenylyl)-2(3H) furanon in 100 ml o-Dichlorbenzol Zeit 4,3 g (0,04 tol) o-Aminophenol eine Stunde bei 140°C in Ölbad. Nach den. thkilhlen saugt man iden gebildeten Niederschlag ab und wäscht ihn gut mit über aus.
Nach der Umkristallisation aus Ethanol erhält man das 4-(4-Biphenylyl)-4-oxo-buttersäure-(2-hydroxyphenyl)-amid vom F. 191°C in einer Ausbeute von 3,5 g (25,4 , der Theorie).
Beispiel 29 4-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-4-oxo-buttersäure-(4-äthoxyphenyl)-amid Hergestellt analog Beispiel 25 aus 5-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-2(3H)-furanon und p-Phenetidin in einer Ausbeute von 83,4 % der Theorie.
F.: 158 - 160°C Beispiel 30 4-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-4-oxo-buttersäure-morpholid Hergestellt analog Beispiel 25 aus 5-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-2(3H)-furanon und Morpholin in einer Ausbeute von 84,4 % der Theorie.
F.: 121 - 122°C Beispiel 51 4-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-4-oxo-buttersäure-(2-hydroxy-äthyl)-amid Zu einer Suspension von 20,8 g (0,082 Mol) 5-<21-Fluor-4-biphenylyl)-2(3H)-furanon in 100 ml trocltenem Benzol wird eine Lösung von 12,2 g (0,2 Mol) 2-Aminoäthanol in 70 nl trockenen Benzol rasch eingetropft. Nach zweistündigen Rühren bei 200C erwOrmt man 4-Stunden auf 80°C. Man entfernt überschüssiges Amin durch Einengen im Vakuum und anschließende Behandlung der Methylenchlorid-Lösung mit verdünnter Salzsäure. Das neutrale Reaktionsprodukt wird aus Essigester/Cyclohexan umkristallisiert Dabei erhält man das 4-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-4-oxo-buttersäure-(2-hy droxyäthyl)-amid vom F. 109 - 110°C (Ausbeute: 61 g der Theorie).
Beispiel 32 4-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-4-oxo-buttersäure-(3-äthoxypropyl)-amid Hergestellt analog Beispiel 31 aus 5-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-2(3H)-furanon und 3-Äthoxy-propylamin in einer Ausbeute von 58 s der Theorie.
F.: 75 - 75,5°C (aus Cyclohexan).
Beispiel 3 4-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-4-oxo-buttersSure-n-butylamid 18 g (0,070 Mol) 5-(2'-Fluor-4-biphenyloyl)-2(3H)-furanon werden in 100 ml trockenem Benzol suspendiert und bei Raumtemperatur mit 14,7 g (0,2 Mol) n-Butylamin versetzt. Man rührt weitere 24 Stunden bei ca. 200C, bringt das Gemisch im Vakuum zur Trockne und kristallisiert den Rückstand aus Cyclohexan um. Man erhält 4-t2R-Fluor-4-biPhenYlyl)-4-oxo-buttersdure-n-butylamid in farblosen Kristallen vom F. 114 - 114,5°C (Ausbeute: 75 % der Theorie).
Beispiel 4 4-(2'-flitro-4-biphenylyl)-4-oxo-butterskure-nethylamid Ein Gemisch von 15,0 g (0,048 Mol) 4-(2'-rtitro-4-biphenylyl)-4-oxo-buttersäure-methylester, 14,2 g wässriger Methylaminlösung (35 fig; ca. 0,16 Mol) und 40 ml ethanol wird erwärmt und unter Rühren LI Stunden am Rückfluß erhalten. Man fügt noch 7,1 g Methylaminlösung (ca. O,OR Mol) zu, kocht weitere 2 Stunden und bringt das Reaktionsgemisch zur Trockne. Der Bückstand wird in Benzol und Wasser aufgenommen. Man wäscht und trocknet die organische Phase, engt die Lösung ein, kristallisiert den Rückstand aus Essigester um und erhält 4-(2'-itro-4-biphenylyl)-4-oxobuttersäure-methylamid vom F. 180 - 181°C (Zersetzung) (Ausbeute: 43 % der Theorie).
Beispiel 35 4-(2'-Nitro-4-biphenyl)-4-oxo-buttersäureamid Durch eine Suspension von 35,2 g (0,125 Mol) 5-(2'-itro-4-biphenylyl)-2(3H)-furanon in 600 ml trockenem Benzol leitet man unter Rühren bei etwa + 5°C bis zur Sättigung einen Ammoniakstrom. Man läßt über Nacht bei Raumtemperatur stehen, erwärmt das Gemisch 2 Stunden auf 600C und filtriert die Fällung ab. Durch Umkristallisieren aus Essigester erhält man 4-(2'-Nitro-4-biphenylyl)-4-oxo-buttersäureamid vom F. 164 - 165°C. (Ausbeute : 65 % der Theorie).
Beispiel 26 4-(2' -Nitro-4-biphenylyl)-4-oxo-buttersäure-propylamid Hergestellt analog Beispiel 31 aus 17,0 g (0,06 Mol) 5-(2'-Nitro-4-biphenylyl)-2(3H)-furanon und 12,0 g (0,2 Mol) n-Propylamin in absolutem Benzol in einer Ausbeute von 73 % der Theorie.
F.: 98 - 99°C Beispiel 37 4-(2'-Nitro-4-biphenylyl)-4-oxo-buttersäure-N-(2-hydroxyäthyl)-amid Hergestellt analog Beispiel 31 aus 17,0 g (0,06 Mol) 5-(2'-Nitro-4-biphenylyl)-2(3H)-furanon und 12,2 g (0,2 Mol) 2-Aminoäthanol in absolutem Benzol in einer Ausbeute von 69 % der Theorie.
F.: 900C Beispiel 38 4-(2'-Nitro-4-biphenylyl)-4-oxo-buttersäure-dimethylamid 17 g (0,06 Mol) 5-(2'-Nitro-4-biphenyolyl)-2(3H)-furanon werden mit 100 ml 40 %igem wässrigem Dimethylamin 7 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Man erwärmt 2 Stunden auf 50°C, kühlt ab, versetzt mit 200 ml Wasser und stellt die Lösung mit verdünnter Salzsäure neutral. Nach Zusatz von Äther fällt ein fester Niederschlag' aus, der aus Essigester umkristallisiert wird. Man erhält 4-(2'-Nitro-4-biphenylyl)-4-oxo-buttersäure-dimethylamid vom F. 111 -112°C in einer Ausboute von 82 % der Theorie.
Beispiel 39 4-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-4-oxo-buttersäure-isopropylamid 13,6 g (0,05 Mol) 4-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-4-oxo-buttersäure (F.: 163 - 165°C) werden in 80 ml Tetrahydrofuran durch Zugabe von 5,2 g (0,05 Mol) Triäthylamin in Lösung gebracht. Dazu gibt man bei -20° bis -300C (Aceton-Trockeneiskühlung) tropfenweise 5,4 g (0,05 Mol) Chlorameisensäureäthylester. Nachdem man 15 slinuten bei derselben Temperatur geflihrt hat, tropft man 3,6 g (0,05 Mol) Isopropylamin zu. Man rührt nun 3 Stunden bei Raumtemperatur, zieht das Lösungsmittel im Vakuum ah und versetzt den Rückstand mit verdllnnter Salzsäure. Das Reaktionsprodukt wird abgesaugt und zweimal aus Isopropanol umkristallisiert.
Ausbeute: 8,8 e (56 g der Theorie) F.: 129 - 131 0C Beispiel 40 4-(2'-Nitro-4-biphenylyl)-4-oxo-buttersäureamid Fine Lösung von 0,05 ol 4-(2'-Nitro-4-biphenylyl)-4-oxo-buttersäue-benzoesäureanhydrid in 150 ml trockenen Tetrahydrofuran und 25 ril trockenen Benzol wird unter Rühren bei ca. +5°C mit gasförmigem Ammoniak gesättigt. Man läßt über flach stehen, erwärmt 1/2 Stunde auf 600C, saugt den ausgefallenen Niederschlag ab und wäscht ihn mit Äther. Das Rohprodukt wird aus Methanol umkristallisiert; man erhält 4-(2-Nitro-4-biphenylyl)-4-oxobuttersäureamid vom F. 164 - 1650C (Zers.).
(Ausbeute: 34 % der Theorie).
Das gemischte Anhydrid wird durch Umsetzung von 15 g (0,05 Mol) 4-(2'-Nitro-4-biphenylyl)-4-oxo-buttersäure in Tetrahydrofuran mit einer benzolischen Lösung von 7 g (0,05 Mol) Benzoylchlorid und 5,05 g (0,06 Mol) Triäthylamin bei 0°C bis 5°C hergestellt Beispiel 41 4-(4-Biphenylyl)-4-oxo-buttersäure-methylamid Man erhitzt 8,4 g (0,03 Mol) 4-(4-Biphenylyl)-4-oxo-buttersäureäthylester (F.: 100 - 1010C) in 50 ml Methanol mit 50 ml 35 %igem Methylamin 2 Stunden unter Rückfluß, destilliert dann das Lösungsmittel ab, versetzt den verbleibenden Rückstand mit Wasser, saugt ab, wäscht den Nutschenrückstand mit Wasser gut aus und kristallisiert ihn aus Methanol um.
Man erhält das farblose 4-(4-Biphenylyl)-4-oxo-buttersäure-methylamid vom F. 180 - 181 C in 69 zeiger Ausbeute.
Beispiel 42 4-(2'-Fluor-4-biphellylyl)-4-oxo-buttérsSure-Sthylanid Hergestellt analog Beispiel 20 aus 4-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-4-oxo-buttersäureäthylester (F.: 56 - 580C) mit Ethylamin in 60 einer Ausbeute.
F.: 1100C Beispiel 43 4- (2' -Fluor-4-biphenylyl)-4-oxo-uttersäure-n-propylarriid a) 11(2' -Fluor-4-biphenylyl)-4-oxo-crotonsäure-n-propylamid 59,5 g (0,22 Mol) 4-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-4-oxo-crotonsäure (F.: 167°C) werden in 330 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran gelöst und unter Rühren tropfenweise mit 22,3 g (0,22 Mol) Triathylamin versetzt. Num werden in die auf -20°C bis -30°C gekühlte Lösung 23,9 g (0,22 Mol) Chlorameisensäureäthylester eingetropft. Nach 15 Minuten Rühren bei dieser Temperatur setzt man 13,0 g (0,22 Mol) n-Propylamin langsam zu, rührt 4 Stunden bei Raumtemperatur und läßt über Nacht stehen. Zur Aufarbeitung destilliert man das Lösungsmittel im Vakuum ab und verteilt den Rückstand zwischen verdünnter Salzsäure und Essigester. Die Essigesterphase wird mit Wasser gewaschen, getrocknet, eingedampft und der Rückstand aus 100 ml Tetrachlorkohlenstoff umkristallisiert. Man erhält 35,0 g (51 % der Theorie) vom F. 132 1340C.
b) 4-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-4-oxo-buttersäure-n-propylamid 3,1 g 4-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-4-oxo-crotonsäure-n-propylamid (F.: 132 - 1340C) werden in 50 ml Essigester gelöst und bei Raumtemperatur und unter 5 at Wasserstoffdruck in Gegenwart von Raney-Hickel hydriert.
Nach Beendigung der Wasserstoffaufnahme wird filtriert und das Filtrat im Vakuum eingedampft. Der kristalline Rückstand wird aus 20 ml Tetrachlorkohlenstoff umkristallisiert.
Ausbeute 2,2 g ( 70 % der Theorie) F.: 1150C.
Beispiel 44 4-(2',4'-Dichlor-4-biphenylyl)-4-oxo-buttersäure-n-propylamid Man löst 5 g (0,0138 Mol) 4-(2',4'-Dichlor-4-biphenylyl)-4-oxocrotonsäure-n-propylamid vom F. 172 - 1740C in 50 ml Essigester und hydriert bei 5 at Wasserstoffdurck und bei Raumtemperatur in Gegenwart von Raney-llickel. Mach beendeter Aufnahne der berechneten Menge Wasserstoff wird filtriert und die Essigesterlösung eingedampft. Der kirstalline Rückstand wird aus Äthanol umkristallisiert.
Man erhält das 4-(2',4'-Dichlor-4-biphenylyl)-4-oxo-buttersäure-npropylanid vor F. 113 - 114°C in einer Ausbeute von 3,5 g (70 % der Theorie).
Beispiel 45 4-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-4-oxo-buttersäure-isopropylamid 1,5 g 4-(2g-Fluor-4-biphenylyl)-4-oxo-crotonsäure-isopropylamid [F.: 152 - 154°C (aus Benzol)] werden in 15 ml Eisessig bei 40°C gelöst und unter Rühren mit 1,5 g Zinkstaub versetzt. Mach 10 Minuten wird vom Zink abgesaugt und der Rückstand mit 5 ml heißem Eisessig nachgewaschen. Das Filtrat wird mit 25 ml 1 n Salzsäure versetzt. Das ausgefallene Produkt kristallisierte man aus 20 ml Isopropanol um.
Ausbeute: 0,8 g (53 g der Theorie) F.: 130 - 1320C.
Beispiel 46 4-(4'-Chlor-4-biphenylyl)-4-oxo-buttersäureamid Man leitet unter Rühren bei Raumtemperatur in eine Suspension von 13,5 ; (0,05 Mol) 5-(4'-Chlor-4-biphenylyl)-2(3H)-furanon in 150m1 Benzol/Dioxan (1:1) 3 Stunden Ammoniak ein, wobei nach einiger Zeit vorübergehende Lösung eintritt. Anschließend erhitzt man unter weiterem Einleiten. von Ammoniak 30 Minuten unter Rückfluß und saugt den gebildeten Niederschlag ab.
Man erhält das 4-(4'-Chlor-4-biphenylyl)-4-oxo-buttersäureamid nach der Umkristallisation aus Äthanol als farblose Substanz vom F. 194°C in einer Ausbeute von 10 g (70 % der Theorie).
Beispiel 47 4-(4'-Fluor-4-biphenylyl)-4-oxo-buttersäureamid Man leitet bei Raumtemperatur unter Rühren in eine Suspension von 12,7 g (0,05 Mol) 5-(4'-Fluor-4-biphenylyl)-2(3H)-furanon in 150 ml Dioxan und 50 ml Benzol Arr!monialsras ein. unter weiterem Einleiten von Ammoniak wird die Temperatur 2 Stunden lanJ auf 50 - 600C und anschließend 1 Stunde auf 80 0 90°C gehalten.
Nach dem Abkühlen saugt man den Niederschlag ab, löst ihn in Methanol, filtriert über Aktivkohle und setzt zum Filtrat das gleiche Volumen Wasser zu. Der gebildete Niederschlag wird abgesaugt.
Das so erhaltene 4-(4'-Fluor-4-biphenylyl)-4-oxo-buttersäureamid schmilzt bei 193 - 1940C. Die Ausbeute betfligt 6 g (44,3 der Theorie).
Beispiel 48 4-(4-Biphenylyl)-4-oxo-buttersäure-(3-chlorphenyl)-amid Hergestellt analog Beispiel 25 aus 5-(4-Biphenylyl)-2(3H)-furanon und m-Chloranilin durch 9-stündiges Erhitzen in Toluol unter Rückfluß in einer Ausbeute von 64 % der Theorie.
F.: 191 - 1920C Beispiel 49 4-(2'-Fluor-4-biphenyl)-4-oxo-buttersäure-N-methylpiperazid Man tropft unter Rühren 10,0 g (0,1 lol) N-Methyl-piperazin zu einer Lösung von 12,7 g (0,05 Mol) 5-(2'-Fluor-4-binhenylyl)-2(3H)-furanon in 200 ml Tetrahydrofuran und erwärmt nach beendigter Zugabe 3 Stunden lang auf 500C, destilliert darein das Lösungsmittel ab und nimmt den zurückbleibenden öligen Rückstand in 500 ml Äther/Benzol (1:1) auf. Diese Lösung wird 2 mal nit Wasser gewaschen. Anschließend extrahiert man sie 2 mal mit je 250 ml 15 %iger Salzsäure und bringt dann die salzsaure wässrige Lösung durch Zugabe von 10 finger Natronlauge auf pH8,0. Das dabei ausgefallene Öl erstarrt nach kurzer Zeit kristallin und wird aus Cyclohexan unkristallisiert.
dan erhält das 4-2'-Fluor-4-biphenylyl)-4-oxo-buttersäure-N-methylpiperazid von F. 103 - 104°C in einer Ausbeute von 55 der Theorie.
Beispiel 50 4-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-4-oxo-buttersäureamid a) 2'-Fluor-4-(ß-brom-propionyl)-biphenyl In ein Gemisch von 103 g (0,6 Mol) 2-Fluorbiphenyl und 238 g (1,8 Mol) Aluminiumchlorid in 1200 nl Äthylenchlorid tropft man unter Rühren bei 0°C bis 5°C 102,5 g (0,6 Mol) 3-Brompropionylchlorid. Nach beendigter Zugabe setzt man das Rohren bei Raumtempertur noch 3 Stunden fort; trägt dann das Reaktionsgemisch in Eis und Salzsäure ein, trennt die organische Phase ab, wäscht sie zweimal mit Wasser und destilliert das Lösungsmittel ab. Der verbleibende Rückstand wird aus Äthanol umkristallisiert.
Man erhält so 130 g 2'-luor-4-(ß-brompropionyl)-biphenyl vom F. 102 - 103°C.
b) 4-(2'-Fluor-4-bipyhenylyl)-4-oxo-butyronitril Man fügt zu einer Lösung von 15,35 g (0,05 'lol) 2'-Fluor-4-(ß-brom-propionyl)-biphenyl in 125 ml Dimethylformamid unter Rühren 6,5 g (0,1 Mol) kaliumcyanid und erwärmt 5 Stunden auf 65°C.
Nach dieser Zeit trägt man das Reaktionsgemisch in 600 ml Wasser ein, saugt den ausgefallenen lTiederschlag ab und kristallisiert ihn-aus Äthanol um.
Es, werden 5 g 4-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-4-oxo-butyronitril vom F. 136 - 13700 erhalten.
c) 4-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-4-oxo-buttersäureamid Man erhitzt unter Rühren 2,5 g (0,01 Mol) 4-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-4-oxo-butyronitril mit 150 ml konz. Salzsäure 2 Stundcn am Riickfluß. Nach dieser Zeit verdünnt man nit 500 ml Wasser, saugt den Niederschlag ab und löst ihn in 500 ml Äther.
Die Ätherlösung wird zuerst mit 10 %igem Ammoniak und dann mit Wasser geschüttelt, die organische Phase getrocknet und von Lösungsmittel befreit. Der verbleibende Rückstand wird aus Essigester umkristallisiert.
Man erhält das 4-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-4-oxo-buttersäureamid vom F. 150-1510C in einer Ausbeute von 1,8 g (66,4 % der Theorie).
Beispiel 51 4-(4-Biphenylyl)-4-oxo-buttersäure-propylamid Zu einem Grignardreagenz, hergestellt aus 1,88 g (0,0775 Mol) Magnesiumpulver und 16,8 g (0,072 Mol) 4-Brom-biphenyl in 200 ml absolutem Tetrahydrofuran, tropft man unter Rohren und Kühlen bei 0° bis 50C 4,25 g (0,03 Mol) N-Propyl-succinimid, gelöst in 100 ml absolutem Tetrahydrofuran.
Nach beendigter Zugabe rührt man 24 Stunden bei Raumtemperatur, trägt die Reaktionsmischung in 900 ml Eiswasser ein und fügt 50 ml Eisessig zu. Die dabei ausfallende halbfeste Masse saugt nan ab und löst sie in einem Gemisch von Essigester/Äther (1:1). Die Essigester/Äther-Lösung filtriert man ber Aktivkohle und destilliert das Lösungsmittel ab. Zur weiteren Reinigung kocht man den verbleibenden RUckstand mit 300 ml Cyclohexan auf und filtriert heiß vom Ungelösten ab. Anschließend wird der Filterrückstand aus 100 ml Essigester umkristallisiert.
4an erhält das 4-(4-Biphenylyl)-4-oxo-buttersäurepropylamid vom.
F. 159 - 160°C in einer Ausbeute von 3,2 e (36,1 der Theorie).
Beispiel 52 4-(2'-Amino-4-biphenylyl)-4-oxo-buttersäureamid 13,5 g (0,045 Mol) 4-(2'-Nitro-4-biphenylyl)-4-oxo-buttersäureamid, gelöst in 500 ml Essigsäureäthylester, werden mit 13 g Raneyflickel als Katalysator bei Raumtemperatur unter einer' Wasserstoffdruck von 90 at hydriert. rtar. filtriert der Katalysator ab, ent die organische Phase ein und nitrit den Rückstand in ether und verd Unnter Salzsäure auf. Aus den sauren Extrakten werden durch Versetzen mit Ammoniak 11,4 g des rohen Reduktionsproduktes isoliert. Durch Unkristallisieren aus Äthylenchlorid erhält man 4-(2'-Amino-4-biphenylyl)-4-oxo-buttersäureamid vom F. 145 - 146°C in 48 %iger Ausbeute.
Beispiel 5 40(2'-Amino-4-biphenylyl)-4-oxo-buttersäure-N-n-propylamid 11,8 g (0,035 Mol) 4-(2'-Nitro-4-biphenylyl)-4-oxo-buttersäure-N-n-propylamid in 250 ml Essigsäureäthylester werden mit 12 g Raney-flickel als Katalysator bei Raumtemperatur und 3 at Wasserstoffdruck hydriert. Das Reduktionsprodukt wird wie im vorigen Beispiel isoliert. Nach dem Umkristallisieren aus Essigsäureäthylester erhält man 5,2 g (41 % der Theorie) an 4-(2'-Amino-4-biphenylyl)-4-oxo-buttersäure-N-n-propylamid vom F. 110°C.
Beispiel 54 4-(2'-Cyan-4-biphenylyl)-4-oxo-buttersäureamid Hergestellt analog Beispiel 1 aus 5-(2'-Cyan-4-biphenylyl)-2(3H)-furanon, konz. Ammoniak und unter Einleiten von Ammoniakgas in einer Ausbeute von 56 der Theorie.
F.: 206 - 2070C (aus Dioxan) Beispiel 55 4-(2',3'-Dichlor-4-biphenylyl)-4-oxo-buttersäureamid Man leitet in eine Lösung von 10,0 g (0,035 Mol) 5-(2',3'-Dichlor-4-biphenylyl)-2(3H)-furanon in 100 ml absolutem Tetrahydrofuran in der Siedehitze unter Rühren 5 Stunden lang Ammoniakgas ein.
Nach dieser Zeit kilhlt man das Reaktionsgemisch ab, saugt die ausgefallenen Kristalle ab und kristallisiert sie aus Methanol um.
Man erhält das 4-(2',3'-Dichlor-4-biphenylyl)-4-oxo-buttersäurevom vom F. 185 - 1860c (Zers.) in einer Ausbeute von 8,1 g .(72 s der Theorie).
Beispiel 56 4-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-4-oxo-buttersäure-methylamid Man leitet in eine Suspension von 20 g (0,08 Mol) 5-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-2(3H)-furanon in 300 ml Äther unter Rohren bei Raumtemperatur 15 Minuten lang Methylamin ein setzt das Rühren noch 1 Stunde fort, saugt den Niederschlag ab und kristallisiert ihn aus Cyclohexan/Essigester um.
Man erhält 4-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-4-oxo-buttersäure methylamid vom F. 126 - 1280C in einer Ausbeute von 15 g (65,8 % der Theorie Beispiel 57 4-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-4-oxo-buttersSure-dinethylamid Zu einem Gemisch von 8,6 g (0,050 Mol) 2-Fluor-biphenyl in 100 ml trockenem Äthylenchlorid und 20 g (0,15 Mol) Aluminiumchlorid tropft man bei Raumtemperatur eine Lösung von ca. 0,06 No Bernsteinsäure-monochlorid-dimethylamid (hergestellt aus 8,7 g (0;060 Mol) Thionylchlorid in Äthylenchlorid bei maximal 200C). Man rUhrt 5 Stunden bei Raumtemperatur, gießt auf Fis und behandelt die organische Phase mit einer Lösung von Kalimcarhonat. Die organische Lösung wird nach dem Trocknen eingeengt und der erhaltene Rückstand aus Cyclohexan umkristallisiert. Dabei erhält man 4-(2'-Fluor-4-biphenylyl) 4¢oxo-buttersaure-dimethylamid vom F. 85 - 86°C in einer Ausbeute von 38 % der Theorie.
Beispiel 58 4-(2'-Chlor-4-biphenylyl)-4-oxo-buttersäure-p-äthoxy-anilid Hergestellt analog Reispiel 36 aus 10 g (0,037 ?,tol) 5-(2'-Chlor- 4-biphenylyi)-2(3H)-£uranon und 7,0 g (0,051 Mol) p-Phenetidin in Benzol Ausbeute: 38 % der Theorie, F.: 161°C (aus Essigester).
Beispiel 52 4-(2 t - Chlor-4-biphenylyl)-4-oxo-huttersäure-p-hydroxy-anilid Hergestellt analog Beispiel 36 aus 16,2 g 5-(2'-Chlor-4-biphenylyl)-2(3H)-furanon und 8,2 g (0,085 Mol) 4-Aminophenol in Toluol.
Ausbeute: 72 % der Theorie F.: 1780C (aus Methanol).
Beispiel 60 4-(2'-Amino-4-biphenylyl)-4-oxo-buttersäure-dimethylamid Hergestellt analog Beispiel 52 aus 13 g (0,040 Mol) 4-(2'-Nitro-4-biphenylyl)-4-oxo-buttersäure-dimethylamid durch katalytische Hydrierung mit Raney-Nickel in Essigester.
Ausbeute: 73 % der Theorie, F.: 100 - 101 C (aus Essigester).
Beispiel 61 4-(3'-Chlor-4-biphenylyl)-4-oxo-buttersäureamid Hergestellt analog Beispiel 1 aus 5-(3'-Chlor-4-biphenylyl)-2(3H)-furanon (F.: 150-151°C) und konz. Ammoniak unter Einleiten von Ammoniakgas.
Ausbeute: 31 % der Theorie, F.: 163 - 16500 (Aceton/Äthylenchlorid= 10/3) Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel 1 lassen sich zur pharmazeutischen Anwendung, gegebenenfalls in Kombination mit anderen Wirksubstanzen, in die üblichen pharmazeutischen Zubereitungsformen einarbeiten. Die Einzeldosis beträgt 50 bis orz mg, vorzugsweise 100 - 300 mg, die Tagesdosis 100 - 1000 mg, vorzugsweise 150 - 600 mg.
Die nachfolgenden Beispiele beschreiben die Herstellung einiger pharmazeutischer Zubereitungsformen.
Beispiel Tabletten mit 200 mg 4-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-4-oxo-buttersäureamid Zusammensetzung 1 Tablette enthält: Wirksubstanz 200,0 mg Maisstärke 97,0 mg Polyvinylpyrrolidon 10,0 mg Magnesiumstearat 3,0 mg 310,0 mg Herstellungsverfahren Die Mischung der Wirksubstanz mit Maisstärke wird mit einer 14 %igen Lösung des Polyvinylpyrrolidons in Wasser durch Sieb 1,5 mm granuliert, bei 45°C getrocknet und nochmals durch obiges Sieb gerieben. Das so erhaltene Granulat wird mit Magnesiumstearat gemischt und zu Tabletten verpreßt.
Tablettengewicht: 310 mg Stempel: 10 mm, flach Beispiel II Dragées mit 200 mg 40-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-4-oxo-buttersäureamid Zusammensetzung 1 Dragéekern enthält : Wirksubstanz 200,0 mg Maisstärke 70,0 mg Gelatine 8,0 mg Talk 18, mg Magnesiumstearat 4,0 mg 300,0 mg Herstellungsverfahren Die Mischung der Wirksubstanz mit Maisstärke wird mit einer 10%igen wässrigen Gelatine-Lösung durch Sieb 1,5 mm granuliert, bei. 45°C getrocknet und nochmals durch obiges Sieb gerieben. Das so erhaltene Granulat wird mit Talk und Magnesiumstearat gemischt und zu Drageekernen verpreßt.
Kerngewicht: 300,0 mg Stempel: 10 mm, gewölbt Die Dragéekerne werden nach bekannten Verfahren mit einer Hülle überzogen, die im wesentlichen aus Zucker und Talkum besteht.
Die fertigen Dragees werden mit Hilfe von Bienenwachs poliert.
Drageegewicht: 580 mg Beisp1el~III Gelatine-Kapseln mit 200 mg 4-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-4-oxo-buttersäureamid Zusammensetzung 1 Gelatine-Kapsel enthält: Wirksubstanz 200,0 mg Maisstärke 1900 mg Aerosil 6,0 mg Magnesiumstearat 4,0 mg 400,0 mg Herstellungsverfahren Die Substanzen werden intensiv gemischt und in Gelatine-Kapseln Größe 1 abgefüllt.
Kapselinhalt: 400 mg Beispiel IV Suppositorien mit 300 mg 4-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-4-oxo-buttersäureamid Zusammensetzung 1 Zäpfchen enthält: Wirksubstanz 300,0 mg Suppositorienmasse (z.B. Witepsol W 45) 1 450,0 mg 1 750,0 mg Herstellunsverfahren Die feinpulverisierte Wirksubstanz wird mit Hilfe eines Eintauchhomogenisators in die geschmolzene und auf 40°C abgekühlte Z§pfchenmasse eingerührt. Die Masse wird bei 380C in leicht vorgekühlte Formen gegossen.
Zäpfchengewicht: 1,75 g Beispiel V Suspension mit 200 mg 4-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-4-oxo-buttersäureamid pro 5 ml Zusammensetzung Wirksubstanz 4,0 g Dioctylnatriumsulfosuccinat (DONSS) 0,02g Benzoesäure 0,1 g Natriumcyclamat 0,2 g Aerosil 1,0 g Polyvinylpyrrolidon 0,1 g Glycerin 25,0 g Grapefruit-Aroma 0,1 g Dest. Wasser ad 100,0 itil ! Herstellungsverfahren In dem auf 70°C erwärmten Wasser werden nacheinander DONSS, Benzoesäure, Natriumcylamat und Polyvinylpyrrolidon gelöst. Man gibt Glycerin und Aerosil dazu, kühlt auf Raumtemperatur ab und suspendiert mit Hilfe eines Eintauchhomogenisators die feinpulverisierte Wirksubstanz. AnschlieRend wird aromatisiert und mit Wasser auf das gegebene Volumen aufgefüllt.
5 ml Suspension enthalten 200 mg Wirksubstanz.
Beispiel VI Dragees mit lOOmg 4-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-4-oxo-buttersäureamid Zusammensetzung Wirksubstanz 100,0 mg Miclhzucker 55,0 mg Maisstärke 42,0 mg Polyvinylpyrrolidon 2,0 mg Magnesiumstearat ' 1,0 mg 200,0 mg Herstellungsverfahren Die Mischung der Wirksubstanz mit Milchzucker und Maisstärke wird mit einer 8 siegen wässrigen Lösung des Polyvinylpyrrolidons durch Sieb 1,5 mm granuliert, bei 45°C getrocknet und nochmals durch Sieb 1,0 mm gerieben. Das so erhaltene Granulat wird mit Magnesiumstearat gemischt und ,zu Dragéekernen verpreßt.
Kerngewicht: 200 mg Stempel 8 mm, gewölbt Die so erhaltenen Dragéekerne werden nach bekannten Verfahren mit einer Hülle überzogen, die im wesentlichen aus Zucker und Talkum besteht. Die fertigen Dragees werden mit Hilfe von Bienenwachs.
poliert.
Dragéegewicht: 290 mg Beispiel VII Suppositorien mit lOOmg 4-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-4-oxo-buttersäureamid Zusammensetzung 1 Zäpfchen enthält: Wirksubstanz 100,0 mg Suppositorienmasse (z.B. Witepsol W 45) 1600,0 mg 1700,0 mg Herstellungsverfahren Die feinpulverisierte Wirksubstanz wird mit Hilfe eines Eintauchhomogenisators in die geschmolæene und auf 40°C abgekühlte Zäpfchenmasse eingerührt. Die Masse wird bei 36°C in leicht vorgekühlte Formen ausgegossen.
Zäpfchengewicht: 1,7 g Beispiel VIII Gelatine-Kapseln mit 100 mg 4-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-4-oxo-buttersäureamid Zusammensetzung 1 Kapsel enthält: Wirksubstanz 100,0 mg maisstärke getr. 200,0 mg 300,0 mg Herstellungsverfahren Die, Substanzen werden intensiv gemischt und in Gelatine-Kapseln Größe 4 abgefüllt.
Kapselinhalt : 300 mg 'Beispiel IX Suspension mit 50 mg 4-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-4-oxo-buttersäureamid pro 5 ml Zusammensetzung Wirksubstanz 1,0 g Dioctylnatriumsulfosuccinat (DONSS) 0,01 g Benzoesäure 0,1 g Natriuncyclamat 0,2 g Veegum 0,5 g-Aerosil 0,5 g Polyvinylpyrrolidon Olycerin 10,0 g Bananen-Aroma 0,1 g Dest. Wasser ad 100,0 ml Herstellungsverfahren In etwa 15 X der benötigten Wassermenge werden nacheinander DONNS gelöst und der feinpulverisierte Wirkstoff suspendiert. Das restliche Wasser wird auf 80°C erwärmt und Veegum sowie Aerosil suspendiert. Danach löst man nacheinander Benzoesäure, sowie Polyvinylpyrrolidon Natriumcyclamat das Glycerin zu. Die Lösung wird auf Raumtemperatur und fügt abgekühlt, aromatisiert und die Wirkstoffsuspension eingerührt. Das fertige Präparat wird homogenisiert.
5 ml Suspension enthalten 50 mg Wirksubstanz.
Beispiel X Tabletten mit 200 mg 4-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-4-oxo-buttersäureamid Zusannensetzung, Wirksub stanz 200,0 mg p-Äthoxy-acetanilid 200,0 mg Milchzucker 750 mg Mais stärke 100,0 mg Polyvinylpyrrolidon 20,0 mg Magnesiumstearat 5,0 mg 600,0 mg Herstellungsverfahren Analog Beispiel I.
Tablettengewicht: 600 mg Stempel: .13 mm, flach

Claims

P a t e n t a n s p r ü c h e 1. Neue 4-(4-Biphenylyl)-4-oxo-buttersäureamide der allgemeinen Formel I, in der R1 ein Wasserstoff- oder Halogenatom, die Cyan-, Nitro- oder - Aminogruppe, R2 ein Wasserstoff- oder Halogenatom, R3 und R4, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoffatome, gegebenenfalls durch eine Hydroxy- oder niedere Alkoxygruppe substituierte Alkylreste mit 1 - 5 Kohlenstoffatomen oder Phenylreste, welche durch ein Halogenatom, eine Trifluormethyl-, Hydroxy-, niedere Alkyl- oder Alkoxygruppe substituiert sein können, oder R3 und R4 zusammen mit dem Stickstoffatom einen gegebenenfalls durch einen niederen Alkylrest substituierten Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino- oder Piperazinorest bedeuten, und, falls eine Verbindung der allgemeinen Formel I einen basischen Rest enthält, deren physiologisch verträglichen Salze mit anorganischenn oder organischen Säuren.

2. 4-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-4-oxo-buttersSure-diF,ethylamid 3. 4-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-4-oxo-buttersäureamid 4. 4-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-4-oxo-buttersäurepropylamid 5. 4-(4-Biphenylyl)-4-oxo-buttersäureamid 6. 4-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-4-oxo-buttersäureäthylamid 7. Verfahren zur Herstellung von neuen 4-(4-Biphenylyl)-4-oxobuttersäureamiden der allgemeinen Formel I, in der R1 ein Wasserstoff- oder Halogenatom, die Cyan-, Mitro- oder Aminogruppe, ein Wasserstoff- $oder Halogenatom, R3 und R4, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoffatome, gegebenenfalls durch eine Hydroxy- oder niedere Alkoxygruppe substituierte Alkylreste mit 1 - 5 Kohlenstoffatorren oder Phenylreste, welche durch ein Halogenatom, eine Trifluormethyl-, Ilydroxy-, niedere Alkyl- oder Alkoxygruppe substituiert sein können, oder R3 und R zusammen mit dem Stickstoffatom einen gegebenenfalls durch einen niederen Alkylrest substituierten Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino- oder Piperazinorest bedeuten sowie von deren physiologisch verträglichen Salzen mit anorganischen oder organischen Säuren, falls eine Verbindung der allgemeinen Formel I einen basischen Rest enthält, dadurch gekennzeichnet, daß a) ein 5-(4-Biphenylyl)-2(3H)-furanon der allgemeinen Formel II, in der R1 und R2 wie eingangs definiert sind, mit einem Amin der allgemeinen Formel III, in der R3 und Rq wie eingangs definiert sind, umgesetzt wird oder b ein 4-(4-Biphenylyl)-4-oxo-buttersäure-derivat der allgemeinen Formel V, in der R1 und R2 wie eingangs definiert sind und X ein Halogenatom oder einen Rest der Formel -OR,-O-CO-OR oder O-CO-R' bedeutet, wobei R einen Alkyl-, Aryl- oder Aralkylrest und R' einen verzweigten Alkyl- oder einen Arylrest darstellen, mit einem Amin der allgemeinen Formel III, in der R3 und R4 wie eingangs definiert sind, umgesetzt wird oder c) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R1 keine Nitrogruppe darstellt, ein 4-(4-niphenylyl)-4-oxo-crotonsäureamid der allgemeinen Formel VI, in der R1, R2, R3 und R4 wie eingangs definiert sind, in einen Lösungsmittel reduziert wird oder d) zur Iterstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R1 keine Nitro-, Anino- oder Cyangruppe, R4 keinen Hydroxyalkyl- oder Hydroxyphenylrest und R3 ein Wasserstoffatom darstellen, eine Grignard-Verbindung der allgemeinen Formel VII, in der R2 wie eingangs definiert ist, R1, ein Wasserstoff- oder Halogenatom und J{al ein Brom- oder Jodatom darstellen, mit einem Succinimid der allgemeinen Formel VIII, in der R3' mit Ausnahme eines Hydroxyalkyl- und Hydroxyphenylrestes die für R3 eingangs erwähnten Bedeutungen besitzt, in einem Lösungsmittel umgesetzt wird oder e) zur Herstellung von '.'erbindung,en der allgemeinen Formel in der R3 und R4 Wasserstoffatome darstellen, eine Verbindung der allgemeinen Formel IX, in der R1 und R2 wie eingangs definiert sind, in einem Lösungsmittel partiell hydrolytisch verseift wird oder f) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen l"ormel I, in der R1 die Aminogruppe darstellt, eine Verbindung der allgemeinen Formel X, ih der R2, R3 und Rq wie eingangs definiert sind, in einen LOsungsmittel reduziert wird oder g) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Fornel I, in der R1 keine Aminogruppe darstellt, ein Biphenyl der allgemeinen Formel XI, in der R2 wie eingangs definiert ist, und R1,' ein Wasserstoff- oder Halogenatom, die Nitro- oder Cyangruppe bedeutet, mit einem Halogenid eines Bernsteinsäuremonoamids der allgemeinen Formel XII, in der R3'' und R4', die gleich oder verschieden sein können, gegebenenfalls durch eine niedere Alkoxygruppe substituierte Alkylreste mit 1 - 5 Kohlenstoffatomen, Phenylreste, welche durch ein Halogenatom, eine Trifluorrnethyl-, niedere Alkyl- oder Alkoxygruppe substituiert sind, oder R3'' und Rl' zusammen mit dem Stickstoffatom einen gegebenenfalls durch eilen niederen Alkylrest substituierten Pyrrolldino-, Piperidino-, Morpholinow oder Piperazinorest und Hal ein Chlor- oder Bromatom bedeuten, in einem Lösungsmittel in Gegenwart einer Lewis-Säure acyliert wird und, falls nach den Verfahren a) bis g) eine Verbindung der allgemeinen Formel I erhalten wird, welche einen basischen Rest enthält, diese gewünschtenfalls in ein physiologisch verträgliches Salz mit einer anorganischen oder organischen Säure übergeführt wird.

8. Verfahren gemäß Anspruch 7 a) und 7 b), dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung in einem Lösungsmittel durchgeführt wird.

9. Verfahren gemäß Anspruch 7 a) und 8, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung gegebenenfalls in einem Druckgefäß und bei Temperaturen zwischen 0° und 160°C durchgeführt wird.

10. Verfahren gemäß Anspruch 7 a) 9 8 und 9, dadurch gekennzeichnet, daß ein gegebenenfalls erhaltenes Gemisch aus Verbindungen der allgemeinen Formeln T und IV nach der Umsetzung chromatogra phisch aufgetrennt wird.

11. Verfahren gemäß Anspruch 7b) und 8, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung bei Temperaturen zwischen -40° und 1500C durchgeführt wird.

12. Verfahren gemäß Anspruch 7b), 8- und 11, dadurch gekennzeichnet, daß die Aminogruppe in einer Verbindung der allgemeinen Formel V, falls X ein Halogenatom oder einen Rest der Formel -O-CO-OR oder -O-CO-Rt darstellt, während der Umsetzung durch einen Schutzrest geschützt wird, welcher anschließend wieder abgespalten wird.

13; Verfahren gemäß Anspruch 7c), dadurch gekennzeichnet, daß die Reduktion mittels katalytisch angeregtem oder nascierendem Wasserstoff durchgeführt wird und eine Nitrogruppe in einer Verbindung der allgemeinen Formel VI gleichzeitig zur Aminogruppe mitreduziert wird.

14. Verfahren gemäß Anspruch 7d), dadur-ch gekennzeichnet, daß die Umsetzung bei Temperaturen zwischen » und 700C und unter Schutzgas durchgeführt wird 15. Verfahren gemäß Anspruch 73), dadurch gekennzeichnet, daß die partielle Verseifung in Gegenwart von konzentrierter Salzsäure und bei Temperaturen zwischen 0° und der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels durchgeführt wird.

16. Verfahren gemäß Anspruch 7f), dadurch gekennzeichnet, daß die Reduktion mittels kataly-tisch anger-egtem Wasserstoff durchreführt wird.

17. Verfahren gemäß Anspruch 7g), dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung bei Temperaturen zwischen -20° und 80°C durchgeführt wird.

18. Verfahren gemäß Anspruch 7f) und 17, d a d u r c h g e k e n n z e i c h n e t, daß als Lewis-Säuren wasserfreies Aluminiumchlorié, Bortrifluorid, Zinntetrachlorid, Eisen-III-chlorid oder Zinkchlorid verwendet werden.

19. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung der allgemeinen Formel 1 neben einem inerten üblichen Träger.