DE2201533A1

DE2201533A1 - Osmotische Vorrichtung zur Aufgabe von aktiven Mitteln

Info

Publication number: DE2201533A1
Application number: DE19722201533
Authority: DE
Inventors: Takern Higuchi; Harold Leeper
Original assignee: Alza Corp
Current assignee: Alza Corp
Priority date: 1971-01-13
Filing date: 1972-01-13
Publication date: 1972-09-07
Also published as: ES398828A1; IL38539A; GB1385272A; AT336192B; SE398976B; CH577825A5; FR2121830B1; NL7200509A; AU469578B2; NL160726B; JPS5649883B1; NL160726C; IL38539A0; BE778005A; FR2121830A1; BR7200199D0; DE2201533B2; AR193633A1; DE2201533C3; AU3785772A

Description

Hamburg 50 - Königstraße 28
W.25113/72 12/Sch "· Januar 1972

ALZA Corporation
Palo Alto, Calif. (V.St.A.)

Osmotische Vorrichtung zur Abgabe von aktiven

Mitteln.

Die Erfindung bezieht sich auf osmotische Abgabevorrichtungen und insbesondere auf eine osmotische Abgabevorrichtung, die von einfacher Ausführung ist und die Konzentrationen von aktivem Mittel während einer verlängerten Zeitperiode in osmotisch gesteuertem Ausmaß oder in osmotisch gesteuerter Menge zu ihrer äußeren Umgebung freigeben kann.

Der Ausdruck "aktives Mittel", wie er hier verwendet ist, umfaßt irgendwelche Arzneimittel, Zusammensetzungen, die in irgendeiner Weise irgendeine biologische Gesamtheit beeinflussen, Substanzen, die Nährwirkung oder stimulierende Wirkung haben, wachstumshemmende Substanzen, die das Pflanzenwachstum hemmen oder in irgendeiner Weise steuern, Substanzen, die von irgendeinem Organismus, beispielsweise einem menschlichen Organismus, einem tierischen Organismus oder einem niedrigeren Organismus assimiliert werden für Ernährung oder Steuerung des Wachstums, Substanzen, die irgendeino der oben genannten Wirkungen hervorrufen und direkt am Sitz, dei· engen der v/eiteren Umgebung irgendeines der oben genannten Organismen angelegt oder aufgebracht worden, und Substanzen, die irgendeine andere Wirkung an irgendeiner aaderö-n 3belle oder

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Umgebung, insbesondere in wässriger Umgebung haben.

Daher umfassen ohne Begrenzung geeignete aktive Mittel zur Verwendung mit der Abgabevorrichtung gemäß der Erfindung diejenigen Mittel, die in der Lage sind,

1. nicht normale und pathologische Bedingungen des lebenden Körpers zu verhindern, zu mildern, zu behandeln oder zu heilen, und zwar durch Zerstören eines parasitären Organismus oder durch Begrenzen der Wirkung der Krankheit oder der Abnormität durch chemisches Ändern der Physiologie des Parasiten, und

2. einen physiologischen Körper oder eine Pflanzenfunktion aufrechtzuerhalten, zu verbessern, zu vergrößern oder zu erhöhen, zu verringern oder zu erniedrigen, zu begrenzen oder zu zerstören, beispielsweise Vitaminzusaminensetzungen, Geschlechtssterilisierungsmittel, Fruchtbarkeitshemmer, Fruchtbarkeitsunterstützer oder-hilfsmittel, Y/achstumshilfsmittel und dergleichen, und

3· einen physiologischen Zustand oder eine solche Bedingung zu diagnostizieren, und

4-· eine Umgebung oder einen lebenden Körper zu steuern oder zu schützen durch Anziehen, Unwirksammachen, Hemmen, Töten, Modifizieren, Zurückstoßen oder Verzögern eines tieristien oder eines Mikroorganismus» wie Nahrungsmittelköder oder Nichtnahrungsmittelköder, Lockmittel, Biocide, Pesticide, Algicide, Parasiticide, Rodenticide, Insecticide, Fungicide und dergleichen, und

5· Desinfektion oder Sterilisation beizubehalten oder zu konservieren, und

6, eine Umgebung allgemein zu steuern oder zu beeinflussen, beispielsweise durch Einführen eines Katalysatoren oder abgemessene Zugabe eines Reaktionsteilnehmers in ein reagierendes chemisches System, oder durch Hervorrufen irgendeines chemischen

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Prozesses darin wie Fermentierung, einschließlich Ausbreitung und/oder Schwächung eines Mikroorganismus· Die Ausdrücke nähere Umgebung, weitere Umgebung, Sitz usw., wie sie hier verwendet werden, bezeichnen irgendeine aussichtsreiche oder voraussichtliche Stelle oder Anordnung für die osmotisch© Abgabcvorrichtung gemäß der Erfindung, oder wenigstens fib: die wasserdurchlässige Membran der Abgabevorrichtimg, die genügend * Wasser für Absorption in die Vorrichtung umfaßt oder ge- ' nügend solches Wasser liefert, um den benötigten osmotisehen Druck aufzubauen, von welchem ihre Antriebskraft abhängt. Diese Bezeichnungen sind implizite in der vorgenannten Definition des aktiven Mittels enthalten, eines Mittels, welches seine Wirkung bei Vorhandensein einer solchen näheren oder weiteren Umgebung oder eines solchen Sitzes entwickelt, odor ein Mittel, we3.chcs seine Wirkung an einer entfernt liegenden und/oder anderen Umgebung entwickelt, die nicht wässrig zu sein braucht, wie ec nachstehend beschrieben und dargestellt ist.

Viele und variierte Zusammensetzungen, Produkte, Auflagen, Depositoren, Ablikatoren, Abgäbevorrichtungen. Injektoren und andere Vorrichtungen sind in der Technik bekannt, bei denen die zeitliche oder im Abstand erfolgende Verabreichung oder Absorption eines aktiven Mittels durch die Struktur oder physikalische Anordnung oder Ausführung von Elementen derart geregelt ist, daß eine einzige Verabreichung eine allmähliche jedoch kontinuierliche oder verlängerte Zufuhr des aktiven Mittels zu einem System durch langsame oder differentielle Freigabe schafft. Alle solche bekannten Vorrichtungen und dergleichen sind jedoch durch wenigstens ein Merkmal charakterisiert, welches die Kontrolle oder Steuerung der Geschwindigkeit der verlängerten oder differentiellen Freigabe nachteilig beeinflußt oder welches die praktischen Vorteile verringert, die langzeitige kontinuierliche Verabreichung von verschiedenen aktiven Mitteln bei Menschen, Tieren und in andere Umgebungen begleiten.

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Ea ist auch eine osmotische Abgabevorrichtung vorgeschlagen worden, die Arzneimittellösung mit relativ konstanter Geschwindigkeit abgeben kann. Hierzu wird verwiesen au.? Rose und Nelson, Austral. J· exp. Biol*» 53, Seiten 415 bis 420 (1955)· Der dort beschriebene Injektor besteht aus drei Räumen oder Abteilen odor Unterteilungen und aus einer Klemme, um eine halbdurchlässig ode:o halbpermeable Membran zu halten. Die Antriebskraft des Injektors hängt von dem osrnotischen Druck ab, der durch eine gesättigte wässrige Congorot-Löoung gegen Wasser aufgebaut oder entwickelt ist. Diese Lösung ist in einem teilweise zusammengefallenen Kautschukabteil oder einer solchen Kammer enthalten und sie ist von einer zweiten Wasserkammer durch die halbdurchlässige Cellophanmembran getrennt· Der teilweise zusammengefallene Beutel ist in einer Glasampulle angeordnet, und der Arzneimittelraum der Vorrichtung ist durch den Raum zwischen dem Congorot-Beutel und der Glasampulle bestimmt. Die Ampulle ist weiterhin mit einer Arzneimittelfreigabeeinrichtung versehen, und, wenn die Arzneimittelkammer mit einer Arzneimittellösung gefüllt wird, bewegt sich Wasser mittels Osmose in die Congorot-Lösung, wodurch die Kautschukkammer ausgedehnt und die mechanische Kraft geschaffen wird, um das Arzneimittel aus der Vorrichtung auszustoßen oder abzugeben.

Bei dieser bekannten Vorrichtung sind jedoch beträchtliche Nachteile vorhanden, die eine in großem Ausmaß erfolgende Benutzung auf dem medizinischen Gebiet verhindert haben. Erstens ermöglicht die Verwendung einer Lösung als Arzneimittelträger nicht die Verwendung eines Arzneimittels hoher Konzentration, und solche Lösungen zeigen die nachteilige oder schädliche Tendenz, aus der Vorrichtung durch einfaches Auslaugen freigegeben zu werden. Außerdem erfahren viele chemische Substanzen bei längerer Lagerung in aufgelöstem Zustand chemische Verschlechterungen. Der bekannte Injektor ist weiterhin umständlich und unhandlich, da er für die Entwicklung; seiner Antriebs-

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kraft auf eine getrennte Wasserkammer angewiesen iat und nicht auf seine Umgebung· Zusätzlich ist der bekannte Injektor im wesentlichen nur ein Forschungs- und Untersuchungsgerät, wobei er von komplexer Ausführung und, wenigstens der Beschreibung nach, auf eine Congo^ot-Lößung begrenzt ist zur Erzeugung der osraotiachen Antr-iobskraft, sowie auf eine aus Oellophan bestehende; osmoticche Membran. Hierzu wird insbesondere auf die Seiten 4-11 bis 414 der oben genannten Literaturstelle verwiesen·

Demgemäß besteht ein Hauptsweck der Ei^findung darin, eine osmotische Abgabevorrichtung zu schaffen, die von einfacher Ausführung ist und die alle die praktischen Vorteile zeigt, die sich aus langzöitiger kontinuierlicher Verabreichung von verschiedenen aktiven Mitteln an fieren, Menschen und an andere Umgebungen ergeben*

Ein anderer Zweck der Erfindung besteht darin^ eine osmotische Abgabevorrichtung zu schaffen, bei der die Probleme überwunden sind, die bei bisher beschriebenen in !tage kommenden Vorrichtungen vorhanden sind«.

Ein anderer Zweck der Erfindung besteht darin, eine osmotische Abgabevorrichtung zu schaffen, welche die Aufnahme einer hohen Konzentration des aktiven Kittels ermöglicht, wobei gleichzeitig hohe Konzentrationen an aktivem Mittel niemals das Bestreben zeigen, aus der Vorrichtung ausgelaugt zu werden, noch das Bestreben zeigen, hinsichtlich ihrer Potenz odex' ihres Ticisiunigovei-niogeiiB durch chemische Verschlechterung verschlechtert zu werden«,

Ein anderer Zweck der vorliegenden Erfindung besteht darin, eine osmotische Vorrichtung zur Abgabe aktiver Mittel zu schaffen, die hinsichtlich ihrer Antriebskraft von ihrer Umgebung abhängt.

Ein noch anderer Zweck der Erfindung besteht darin, eine osmotische Abgabevorrichtung zu schaffen, deren osmotische Membran aus vielen und variierten geeigneten Materialien hergestellt werden kann, wobei eine Vielzahl von Lösungen von osmotisch wirksamen aufgelösten Stoffön verwendet werden kann, um die osmotische Antriebskraft zu erzeugen.

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Ein noch anderer Zweck dex* Erfindung besteht darin, eine osmotisch^ Abgabevorrichtung einfacher Gestaltung zu schaffen, die während längerer Zeitperioden und in gesteuerter Geschwindigkeit oder in gesteuerter Menge eine Lösung oder ein Gel aus aktivem Mittel oder eine halbfeste Zusammensetzung des aktiven Mittels abgibt cd ei' freigibt.

Zum Erzielen der genannten Zwecke der Erfindung besteht ein Merkmal, welches in den Fig. 1 bis 3 dargestellt ist, in einer osnotischen Abgabevorrichtung, die einen wasserdurchlässigen Gehäuseteil, der vorteilhaft starr ist oder auf andere Weise seine Gestalt beibehält und der einen ersten biegsamen Beutel umgrenzt, der aus verhältnismäßig undurchlässigem Material besteht und das aktive Mittel enthält, vorteilhaft ein Arzneimittel, vorzugsweise in einem Geizustand, Pastenzustand oder einem anderen halbfesten Zustand (obv/ohl eine Lösung oder konzentrierte Lösung des aktiven Mittels manchmal ausreichend ist), wobei der Gehäuseteil einen zweiten Beutel umgrenzt, der gegenüber Feuchtigkeit gesteuerte Durchlässigkeit hat und eine Lösung aus einem osmotisch wirksamen aufgelösten Stoff enthält, der gegenüber Wasser einen osmotischen Druckgradienten zeigt. Die beiden Beutel sind in dem wasserdurchlässigen Gehäuseteil oder in dem porösen Mantel derart angeordnet, daß Wasser aus der Umgebung durch den porösen Mantel bzw. den Gehäuseteil hindurchtritt und mittels Osmose in die in dem zweiten Beutel enthaltene Lösung einwandert. Die Lösung in dem zweiten Beutel erhöht ihr Volumen und übt eine mechanische Kraft auf den das aktive Mittel enthaltenden ersten Beutel aus, und diese mechanische Kraft führt ihrerseits zum Ausstoßen oder Ausdrucken des aktiven Mittels aus der Vorrichtung. Damit das aktive Mittel aus dem ersten biegsamen Beutel ausgedrückt oder ausgequetscht werden kann, ist dieser Beutel mit irgendeiner geeigneten, das aktive Mittel freigebenden Einrichtung oder einem Abgabe-

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kopf zur Außenseite der Vorrichtung versehen^ beispielsweise mit einem langen Kunststoffschlauch, der sich durch den porösen Kantel erstreckt, oder mit kanalartigen kleinen Röhrchen oder Köhrchenverbindungen durch den äußeren Hantel.

Ein on-Terea Merkmal der Erfindung gemäß den Pig'. 4 bis 9 besteht in einer osmotischen Abgabevorrichtung, die einen starren Gehäuseteil oder eine Kammer umfaßt, die gegenüber Wasser gesteuerte Durchlässigkeit hat und eine Lösung aus einem osmotisch wirksamen aufgelösten Stoff enthält, der gegenüber V.'acser einen οsiiiotischen Druckgradienten zeigt* In einem Teil des Volumens des starren Gehäuseteiles und einen Teil des Volumens einnehmend befindet sich ein biegsamer Beutel aus verhältnis. ,„ :ig undurchlässigem Material, der das aktive Mittel enthält, vorteilhaft ein Arsneiiaittel, vorzugsweise in Gelzustand, Pastenzustand oder anderem halbfesten Zustand (obwohl eine Lösung oder konzentrierte Lösung des aktiven Mittels manchmal ausreichend ist). Der biegsame Beutel ist in dem starren Gehäuseteil gesteuerter Durchlässigkeit gegenüber Wasser derart angeordnet, daß, wenn Wasser von der Umgebung durch Osmose in die in dem Gehäuseteil enthaltene Lösung diffundiert, diese Lösung ihr Volumen erhöht, wodurch eine mechanische Kraft auf den das aktive Mittel enthaltenden biegsamen Beutel ausgeübt wird. Die mechanische Kraft drückt ihrerseits das aktive Mittel aus der Vorrichtung heraus. Damit das aktive Mittel aus dem biegsamen Beutel herausgedrückt oder herausgequetscht werden kann, ist dieser mit irgendeiner geeigneten, das aktive Mittel freigebenden Einrichtung oder einem Abgabekopf zur Außenseite der Vorrichtung versehen, beispielsweise mit einem langen Kunststoffschlauch, der sich durch den Gehäuseteil erstreckt, oder mit kanalartigen kleinen Rohrverbindungen oder Röhrchenverbindungen oder Eapillarkanälcn durch den Gehäuseteil.

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Weitere Zwecke, Merkmale und Vorteile der Erfindung gehen aus der nachstehenden Beschreibung hervor, in der die Erfindung an Hand der Zeichnung beispielsweise erläutert ist.

Fig· 1 ist eine Querschnittsansicht einer osmotischen Abgabevorrichtung gemäß der Erfindung·

Fig. 2 ist eine teilweise im Querschnitt gehaltene

schaubildliche Teilansicht einer intravaginalen Vorrichtung, an der die Prinzipien der osraotischen Abgabevorrichtung gemäß Fig. 1 verkörpert sind.

Fig. 2 ist eine Querschnittsansicht einer anderen osmotiscnen Abgabevorrichtung gemäß der Erfindung.

Fig. 4 ist eine Querscbnittsansicht einer grundlegenden osraotischen Abgabevorrichtung gemäß der Erfindung.

Fig. 4a ist eine Oberansicht der osmotischen Abgabevorrichtung gemäß Fig. 4-,

Fig. 5 ist eine Querschnittsansicht einer anderen osmotischen Abgabevorrichtung gemäß der Erfindung.

Fig. 6 ist eine Querschnittsansicht einer noch

anderen osmotischen Abgabevorrichtung gemäß der Erfindung.

Fig. 7 ist eine Querschnittsansicht einer noch

anderen osmotischen Abgabevorrichtung gemäß der Erfindung.

Fig. 8 ist eine auseinandergezogene Ansicht der Abgabevorrichtung gemäß Fig. 7·

Fig. 9 ist eine schematische Ansicht der Ausführung

und Herstellung einer noch anderen osmotischen Abgabevorrichtung gemäß der Erfindung, die als Minipumpen-Ausführung bezeichnet ist.

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Gemäß einer Ausführungsform dor Erfindung, wie sie in Fig. 1 dargestellt ist, umfaßt eine osmotischo Abgabevorrichtung 10 einen wasserdurchlässigen Gehäuseteil bzw. einen porösen Mantel 12, der vorteilhaft starr ist ociur auf andere V/eise seine Gestalt beibehält, und der im wesentlichen in paralleler Konfiguration einen ersten biegsamen Beutel 14 aus verhältnismäßig undurchlässigem Material, und einen zweiten Beutel 16 mit gegenüber Feuchtigkeit gesteuerter Durchlässigkeit umgrenzt. Der erste biegsame Beutel 14 enthält die Abstimmung oder Formulierung 18 des aktiven Mittels, vorzugsweise in Gelzustand, Pastenzustand oder anderem halbfesten Zustand. Der zweite Beutel 16 enthält eine Lösung 20 aus einem osmotisch wirksamen aufgelösten Stoff, der gegenüber Wasser einen osmotischen Druckgradienten zeigt. Anfänglich enthält der Beutel 16 vorteilhaft eine gesättigte wässrige Lösung des aufgelösten Stoffs und überschüssigen festen Stoff 22. Eine aktives Mittel freigebende Einrichtung 24 schafft Verbindung von dem Inneren des Beutels 14 zur Außenseite der Vorrichtung 10, und bei diesem Beispiel umfaßt die Einrichtung 24 einen sich verengenden Hals in dem porösen Mantel 12 und einen Auslaß in dem Beutel 14, der an dem sich verengenden Hals in dem Mantel 12 konzentrisch befestigt ist. Der Beutel 16 ist von geschlossener Ausführung und er ist anfänglich in dem Mantel 12 teilweise zusammengefallen, wobei er, wenn er vollständig ausgedehnt ist, den Mantel im wesentlichen ausfüllt.

Um die osmotische Abgabevorrichtung für aktive Mittel gemäß Fig. 1, in der die verschiedenen Beutel in parallele Konfiguration angeordnet sind, zu benutzen, wird die Vorrichtung, wenn das aktive Mittel ein Arzneimittel oder ein anderes Mittel zum Behandeln usw. eines lebenden Organismus ist, entweder körperlich eingesetzt oder chirurgisch eingepflanzt, und zwar in dem Körper des Organismus typisch eine Brust, oder sie wird über den Magen-Darm-Trakt verabreicht. V/enn sie sich einmal

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±i\ ihrer Stellung befindet, dehnt sich der zweite Beutel 16 über Absorption von V/asser entweder vom Körpergev/ebe oder von Körperflüssigkeit durch den porösen Mantel 12 und durch die Wandteile des Beutels hindurch aus in dem Bestreben, osmotisches Gleichgewicht zu erreichen, d.h. einen übergang von Kypertonizität zu Isotonizität. Wenn der uiagrcnzte Beutel 16 sich ausdehnt, übt er Druck gegen das in gleicher Weise umgrenzte Arzneimittel aus, welches in den ersten biegsamen Beutel 14 enthalten ist. Diener Druck dient dazu, den Arzneimittelinhalt 18 des Beutels 14 durch die Leitung herauszudrücken. Es ist demgemäß allmähliche und gesteuerte !Freigabe des Arzneimittels oder eines ähnlichen Mittels geschaffen, und zwar direkt zu dem Körper oder dem beeinflußten Organ des Körpers und während einer längeren Zeitperiode. Da etwa eine Hälfte des Beutels Feuchtigkeit ausgesetzt ist, können relativ schnelle Geschwindigkeiten der Arzneimittelfreigabe erhalten werden. Außerdem wird durch die Verwendung eines halbfesten Arzneimittelträgers das Bestreben zur Freigabe des Arzneimittels oder irgendeines anderen wirksamen oder aktiven Mittels durch Auslaugen verringert und es wird ermöglicht, hohe Konzentrationen des Arzneimittels od. dgl. in der Vorrichtung zu haben.

Wenn das aktive Mittel ein anderes Mittel als ein Arzneimittel oder ein ähnliches Mittel ist, oder wenn es für eine andere Verwendung als die in einem lebenden Organismus vorgesehen ist, wird die Vorrichtung in die gewünschte wässrige Umgebung eingeführt, um die gewünschte Wirkung zu erzeugen, und zwar genau so, wie es bei irgendeiner der bekannten Einrichtungen zum Erzielen des gleichen Ergebnisses sein würde. Und dies ist allgemein eine lediglich körperliche Einsetzung, beispielsweise durch Anordnen einer ein Pesticid enthaltenden Vorrichtung in einem Fluß oder Strom, oder das Anordnen einer einen Katalysator enthaltenden Vor-

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richtung in einem wässrigen ReakfcionsEiediunu

Wenn es gewünscht wird, kann der lange biegsame Schlauch aus Polyäthylen od. dgl. zur Aiißenseite der Vorrichtung von dem Inneren des Beutels 14 durch die Mittel verlängert werden, die von dem sich verengenden Hals des Mantols 12 und dem Auslaß dos Beutels 14 (siehe Fig., 3) gebildet sind. Auf diese V/eise kann die Vorrichtung an einer »Stelle entfernt von der gewünschten Anwendung;;stelle angeordnet v/erden und ihr Inhalt an aktive Mittel kann dennoch durch den Schlauch direkt an die gewünschte Stelle freigegeben werden· Dies ermöglicht Anordnung der Abgabevorrichtung in einer wässrigen Umgebung und Freigabe des aktiven Mitbals in eine andere Umgebung, die wicht wässrig zu sein braucht.

In Fig. 2 ist eine intravciginalc Vorrichtung 30, die ringförmig ist, dargestellt, und diese Vorrichtung gibt eine Arzneimittelabstinmiung oder Arzneimittelformulierung mit im wesentlichen konstanter Geschwindigkeit ab, basierend auf dem Prinzip der osmotischen Abgabevorrichtung für aktive Mittel gemäß Fig. 1. Diese intravaginale Vorrichtung 30 weist einen ringförmigen wasserdurchlässigen Gehäuseteil bzw. einen porösen Mantel 12 auf, der wiederum vorteilhaft starr ist oder auf andere V/eise seine Gestalt beibehält, und der v.'ieaerum in im wesentlichen paralleler Konfiguration einen ersten biegsamen Beutel 14 aus relativ undurchlässigem Material und einen zweiten Beutel 16 mit gegenüber Feuchtigkeit gesteuerter Durchlässigkeit umgrenzt. Der Beutel 14 enthält das Arzneimittel 18, •verzugsweise in einem Gel, in einer Paste oder in einem anderen halbfesten Zustand, und der Beutel 16 enthält die Lösung 20 aus dem osmotisch wirksamen aufgelösten Stoff, der gegenüber Wasser einen osmotischen Druckgradienten zeigt. Vorteilhaft enthält der Beutel 16 eine gesättigte Lösung aus dem aufgelösten Stoff und

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überschüssigen festen Stoff 22, um zu gewährleisten, daß die Lösung gesättigt bleibt. An im Abstand voneinander befindlichen Stellen ist der Beutel 14 mit kanalartigen leinen rohrförmigen oder röhrchenförmigen Verbindungen durch den äußeren Hantel 12 versehen, um Freigabe des Arzneimittels 18 zu ermöglichen, und diese Verbindungen sind in der Zeichnung als Freigabeöffnungen dargestellt. Beispielsweise können diese feinen Röhrchenverb indungen die Form einer Mehrzahl von harten Kapillarnippeln an dem Beutel 14 haben, die sich durch den Mantel 12 erstrecken.

Die Ausführungsfom gemäß Fig. 2 wird verwendet, indem sie rund um die Cervix angeordnet wird unter Anwendung üblicher Techniken zum Anordnen eines Cervixringes, und, wenn die Vorrichtung sich einmal in ihrer Stellung befindet, gibt sie das Arzneimittel oder ein Geroisch aus Arzneimitteln in eng oder genau gerichteter konstanter Menge oder Geschwindigkeit ab. Demgemäß ist ersichtlich, daß vom Mechanismus her die Ausführungsform gemäß Fig. der osmotischen Abgabevorrichtung gemäß Fig. 1 funktionell äquivalent ist.

Weiterhin ist ersichtlich, daß, während in Fig. 2 eine intravaginale Abgabevorrichtung dargestellt ist, die auf dem Prinzip der osmotischen Abgabevorrichtung gemäß Fig. 1 beruht, das genannte Prinzip der Erfindung glcienf&lls beispielsweise bei einer Vorrichtung angewendet werden kann, die solche Größe, Gewicht und Gestalt hat, daß sie in dem ersten Magen von mehrere Mägen aufweisenden Tieren gehalten werden kann, um Arzneimittel oder ein ähnliches Mittel in sorgfältig gesteuerter Menge abzugeben. Eine Vorrichtung gemäß Fig. 1 ist in bewundernswerter Weise für die kontinuierliche Verabreichung von antibiotischem Oxytetracyclin an Rinder von dem Magen geeignet. Andere Variationen des grundsätzlichen Prinzips sind für den Fachmann bequem ersichtlich. Obwohl besondere Konfigurationen für spezielle Körperanwendungen gestaltet werden

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können, ist Jede dieser Konfigurationen in anderen Umgebungen anwendbar.

In Pig. 3 ifcj-fc eine andere osmotische Abgabevorrichtung 40 zur Abgabe von aktiven Mitteln dargestellt_s die der Vorrichtung gemäß Pig. 1 ähnlich ist mit der Ausnahme, daß an Stelle der mehr oder weniger parallelen Anordnung zweier getrennter Beutol eine konzentrische Gestaltung vorhanden ist. Eine solche konzentrische Gestaltung ist wirksamer und leichter herzustellen. Bei der Ausführungsform gemäß Pig. 1 ist ein innerer erster biegsamer Beutel aus relativ undurchlässigem Material vorhanden, der das aktive Mittel 18 (oder aktive Mittel) entweder als Lösung, konzentrierte Lösung oder vorzugsweise als halbfestes Gel, halb feste Paste oder halbfesten Orenie enthält, v/obei das aktive Mittel darin suspendiert oder aufgelöst ist. Der Beutel IA- ist in einem zweiten Beutel 16 angeordnet, der gegenüber Feuchtigkeit gesteuerte Durchlässigkeit hat, und der Ringraum zwischen den Beuteln 14, 16 ist mit der Lösung 20 aus dem osmotisch wirksamen aufgelösten Stoff gefüllt, um den benötigten osmotischen Druckgradienten bzw. das Druckdifferential zu schaffen. Dieses Material, welches bei Anwendungen für Arzneimittel oder ähnliche Mittel ungiftig sein muß, ist vorzugsweise teilweise als wässrige Lösung und teilweise als Peststoff 22 vorhanden. Es ist ersichtlich, daß bei der Benutzung, wenn V/asser von der äußeren wässrigen Umgebung durch den porösen Mantel und in den Ringraum absorbiert wird, der Inhalt des Beutels 14 zur Außenseite der Vorrichtung gedrückt wird, und zwar über einen langen Kunststoffschlauch 24, dessen Länge zu der Verringerung des oben erwähnten Auslaugeffektes direkt proportional ist.

In gewissen Fällen hat die Vorrichtung nicht ausreichende spezifische Schwerkraft, um die Anordnung an der gewünschten Stelle aufrechtzuerhalten. In diesen Fällen kann in der Vorrichtung ein Gewicht oder Ballast angeordnet werden. Für diesen Zweck können Eisenteile, Eisenerzteile, MessingbciÜe oder Kci/aiailcteLle verv.'or.'ic;(,

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werden. Bei Verwendung im Rindermagen sollte das Gewicht ausreichend sein derart _% daß ein wirksames spezifisches Gewicht von höher als 1_t5 geschaffen ist.

Wahlweise kann ein Separator aus porösem Papier, Stoff od. dgl«, zwischen dem porösen äußeren Gehäuse und dein die halbdurchlässig Membran darstellenden Beutel angeordnet werden. Dies verhindert, daß die Membran durchlöchert-wird oder in au dichte Berührung mit dem Gehäuse gezogen wird, wodurch gewährleistet ist, daß die gesamte Membran der wässrigen Umgebung ausgesetzt ist.

Der undurchlässige Beutel 14- der osmotischen Abgabevorrichtung gemäß den Figuren, der die Zusammensetzung des aktiven Mittels enthält, sollte im wesentlichen sowohl gegenüber Wasser als auch gegenüber anderen Elementen der Umgebung undurchlässig sein, in der eine Vorrichtung dieser Art angeordnet werden soll. Weiterhin sollte der Beutel gegenüber dem osmotisch wirksamen aufgelösten Stoff und den Komponenten der Zusammensetzung des aktiven Mittels undurchlässig sein. Typische Materialien zur Verwendung für den undurchlässigen Beutel 14 umfassen Polyäthylen, Polyäthylenterephthalat ("Mylar")» weichgemachtes Polyvinylchlorid, Schichtgebilde aus Metallfolie und Polyäthylen, Neoprenkautschuk, natürlicher Kautschuk und Kautschukhydrochlorid (Pliofilm). Diese Materialien sind zusätzlich biegsam, unlöslich und mit dem darin aufzunehmenden aktiven Mittel chemisch verträglich, und im Fall der Schaffung eines Arzneimitteldepots od. dgl. in dem Körper eines lebenden Organismus sind sie biologisch inert, für die Körpergewebe nicht störend und nicht allergieerzeugend.

Die Membran bzw. der zweite Beutel 16 kann aus einer großen Vielzahl von Materialien gebildet sein, die gegenüber Lösungsmittel (Wasser) durchlässig oder halbdurchlässig sind, jedoch gegenüber ₍j_{ern a}ut'f;t: Lör.ten Stoff nicht durchlässig sind, d.h., e.^c; können die Mate;r.ialien verwendet werden, die für die Au;.;führuu ;.?^;ner o;;:uotischeH

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Zelle geeignet sind* Für beste Kr^ebnisse sollte die Membran gegenüber dem Durchgang des osmotisch wirksamen aufgelösten Stoffs im wesentlichen undurchlässig sein, um einen Verlust an aufgelöstem Stoff zu verhindern· Typische Membranen sind isotropische i-icmbranen wie Horibranen aus nicht weichtemachten) Zollulcjeacotatj v/eichgen:n.chteni Zelluloseacetat, verstärktem Zelluloseacetat, ZelliOosrcdiacetat, Zellulosetriacotat, A*th;j>l55ellu3.orje, ferner anisotrope Membranen für umgekehrte Os:nose, die typisch aus Zelluloseacetat, Silikonkautschuk, Polyurethan, natürlichem Kautschuk und vascerfreigeroachten Äthylen-Vinyl-Acetat-Kischpolymeriijaten gebildet sind. Isotrope Membranen haben geringere Wasserdurchlässigkeit als anisotrope Membranen. Weiterhin führt bei beiden Arten von LiGHiOranen die Erhöhung des AcetatRehs.ltes des Zelluloseacetatpolyinerisats zu einer Verringerung der Wasserdurchlässigkeit. Bei einer besonderen Ausführungsform bestand die verwendete Membran aus einem isotropen Zelluloseacetat ohne Weichmacher mit einer Acetatsubstitution von 2,4 mit einer Dicke von 5 mils, wobei gegen eine gesättigte Lösung aus Magnesiumsulfat einer Temperatur von 59° 0 Wasser in einer Menge von 70 mg/cm^ je Tag hindurchging· Diese Membranen sind ebenfalls unslöslich und mit der Salzlösung und dem überschüssigen Stoff da^in sow? »nit den FUrh^rinl in dem Ein^ausi zwischen den beiden Beuteln (Fig. 3) chemisch verträglich.

Für Arzneimitteldepotanwendungen, wie sie oben beschrieben sind, sind diese Membranen auch biologisch inert, stören die Körpergewebe nicht und sie führen nicht zu Allergien. Für Vorrichtungen, die dazu bestimmt sind, während einer begrenzten Zeitperiode aktive Mittel verhältnismäßig schnell abzugeben, werden Membranen mit gesteuert ei' großer V/asserdurchlässiglieit angegeben. Membranen mit geringer Wasserdurchlässiglreit werden dazu

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verwendet, langsamer und während längerer Zeitperioden abzugeben. Wenigstens bei der Ausführungsforni gemäß Fig. 1, bei welcher mechanische Kraft durch Ausdehnung des Beutels 16 ausgeübt wird, sollte die verwendete Membran v/enigstens in einem solchen Ausmaß biegsam sein, daß eine solche Ausdehnung und die Übertragung solcher ir.schanifjcher Kräfte ermöglicht ist. Dies ist bei der AusführungDform gemäß Fig. 3 nicht notwendig, jedoch annehmbar. Beispielsweise kann der Beutel 16 wenigstens teilweise mit dem porösen Mantel 12 als Schichtgebilde ausgeführt sein.

Auch das poröse Gehäuse ist unlöslich und kann aus perforiertem Polystyrol, perforiertem Polyäthylen, perforiertem Polypropylen, perforiertem Polyvinylchlorid, perforiertem Polymethylmethacrylet usw., perforiertem Metallblech (beispielsweise aus Aluminium, Kupfer, Stahl usw.), perforiertem galvanisierten Rohr, perforiertem verstärkten Epoxyharz, Metallsieb, gesintertem Messingrohr, porösem Styrol/Acrylnitrilmischpolymerisat, porösem gesinterten Polyäthylen od. dgl. gebildet sein. Es ist nicht beabsichtigt, daß das poröse Gehäuse oder der Pumpenkörper als Sperre für den Transport von Wasser wirkt. Für Arzneimitteldepotanwendungen ist der Mantel wiederum biologisch inert, stört die Körpergewebe nicht und erzeugt keine Allergien. Bei der AusxührungGicrm gemäß Fig. 2 besteht der ringförmige Kantel vorteilhaft aus porösem harten Kunststoffmaterial, vorzugsweise mit glattem äußeren Finish, um Reizung zu verringern. Es ist ersichtlich, daß das poröse Gehäuse bzw. der Mantel nur in einem solchen Ausmaß starr sein muß oder auf andere Weise seine Gestalt beibehalten muß, indem genügend Umgrenzung für die beiden Beutel geschaffen ist derart, daß, wenn das Volumen eines Beutels zunimmt, der erforderliche entsprechende Druck bzw. die erforderliche entsprechende Kraft für Ausstoßen oder Herausdrücken des aktiven Mittels auf den anderen Beutel

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übertragen oder an diesem erzeugt wird. Es ist auf diese Weise weiterhin ersichtlich, daß es im Rahmen der Erfindung liegt, eine osmotiache Abgabevorrichtung zu schaffen, die den Gehäuseteil nicht auf v/eist, solange wie die Beutel so ausgeführt und körperlich relativ zueinander angeordnet sind, daß die vorgenannte Druckerzeugung und Druckübertragung ermöglicht ist, wobei beispielsweise ein seine Gestalt haltender Ballon vorhanden sein kann, der mittels einer biegsamen Membran in zwei Beutel oder Räume unterteilt ist« Bei dieser Ausführungsform würde die das aktive Mittel enthaltende Hälfte des Ballons mit einem geeigneten Abgabekopf versehen sein, und die andere Hälfte würde die Lösung des osmotisch wirksamen Stoffs enthalten und sie würde wenigstens teilweise aus halbdurchlässigen Materialien hergestellt sein.

Viele andere Materialien einschließlich derjenigen, die biologisch akzeptierbar sind, sind für die Herstellung der verschiedenen Teile der Vorrichtung gemäß der Erfindung geeignet. Während die verschiedenen Teile der Vorrichtung gemäß der Erfindung zuvor so beschrieben sind, daß sie unter den Bedingungen und in der Umgebung der beabsichtigten Benutzung unlöslich sind, liegt es weiterhin im Rahmen der Erfindung, daß solche Materialien nur während der Periode der beabsichtigten Benutzung unlöslich sind, wonach sie sich in der Umgebung dex· Vorrichtung auflösen. Demgemäß wird von der Erfindung eine Abgabevorrichtung umfaßt, die durch ihre Umgebung unbeeinflußt bleibt, d.h. an der Stelle ihrer Benutzung nicht lösbar ist, oder die während der Periode der beabsichtigten Benutzung nur geringfügig lösbar ist derart, daß, wenn der Inhalt an aktivem Mittel einmal abgegeben ist, die Vorrichtung sich auflöst oder erodiert, so daß kein zu beanstandender Rest oder leerer Behälter an der Benutzungesteile verbleibt.

Es liegt weiterhin im Rahmen der Erfindung, wahlweise die Abgabevorrichtung mit einer abgeschlossenen

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Wasserzufuhr oder mit einem getrennten Wasserraum zu versehen, wie es in der einleitend erv/ähnten Veröffentlichung beschrieben ist, und zwar zusätzlich.

Die relative Dicke der verschiedenen Membranen, welche die verschiedenen Beutel gemäß der Erfindung umfassen, und auch die relative Dicke des porösen Mantels können sich im großen Ausmaß ändern und sie stellt keine Begrenzung der Erfindung dar. Typisch jedoch hat der das aktive Mittel enthaltende biegsame Beutel eine Wanddicke von 0,5 bis 50 mils, und der wasserdurchlässige Membranbeutel hat eine Wanddicke von 1 bis 10 mils$ d.h. 0,0127 bis 1,27 mm bzw. 0,025*1 bis 0,254 ir.n.

Eine besondere Ausführungsform einer Abgabevorrichtung, die gemäß der Gestaltung nach Pig* I hergestellt ist, und die mit einem biegsamen Beutel 14· für das aktive Mittel einer Wandstärke von 2 mils und einem halbdurchlässigen Membranbeutel 16 einer Wandstärke von 3 mils versehen ist, die beide in einem porösen Kupfermantel 12 einer Dichte von wenigstens 2,77 umgrenzt sind, hatte folgende nachstehende Abmessungen und Eigenschaften:

Außendurchmesser der Vorrichtung 2,7 cm

Wanddicke des porösen Mantels 0,2 cm

Innendurchmesser des porösen Mantels 2,3 cm

Gesamtlänge 6,5 cm

Außenvolumen 37»2 cm

Innenvolumen 25,3 cm

Gesamtdichte der Vorrichtung 1,75

verfügbare Membranfläche 44,1 cm

Volumen des aktiven Mittels 20,2 ^

Dichte des aktiven Mittels 1,2 aktives Mittel: etwa 60 % Tetracyclinhydrochlorid

dispergiert in 40 # Kakaobuttermedium,

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oemotische Lösung: gesättigte wässrige lösung aus

KgSOy,, die genügend überschüssigen Lösungsstoff in fester Form enthielt, um die Lösung während wenigstens drei Tagen gesättigt zu halten,

wasseraurchläsrsige

Membran: Zellulosediacetat mit einem Grad

an Acetylsubstitution von 2,4-,

Beutel für das

aktive Mittel: Polyäthylen«

Eine solche Vorrichtung ist in der Lage, 5 rag des aktiven Arzneimittels $e Tag abzugeben, und zwar übex* eine Periode von drei Tagen, bei Verabreichung an den Magen eines etwa 230 kg schweren Kalbes, woben die Vorrichtung über den Magen—Darm-Trakt zurückgehalten ist;-

Bei einer anderen Ausführungsform der Erfindung, wie sie in Pig. 4 dargestellt ist, umfaßt eine osmotische Abgabevorrichtung 10 einen starren Kanister 12, bei dem wenigstens ein Teil der Wandteile die gleiche gesteuerte Durchlässigkeit gegenüber Wasser zeigt, wie es nachstehend vollständig beschrieben wird. In den Kanister 12 ist ein biegsamer Beutel 14- aus relativ undurchlässigem Material aufgenommen. Der biegsame Beutel 14 enthält eine SOrniulierung oder Abstimmung 16 eines aktiven Mittels, vorzugsweise einas Arzneimittels, vorzugsweise in feinem GeI₅ einer Paste oder in anderem halbfesten Zustand (obwohl eine Lösung oder konzentrierte Lösung des aktiven Mittels manchmal ausreichend ist), und das aktive Mittel wird, wenn es ein Arzneimittel ist, vorzugsweise gewöhnlich einer ölphase getragen, beispielsweise in Kakaobutter. Das Volumen des Kanisters 12, welches von dem Beutel und dessen Inhalt 16 an aktivem Mittel nicht eingenommen ist, ist von einer Lösung 18 eines osmotisch wirksamen Lösungsstoffes eingenommen, welche gegenüber Wasser einen osmotischen Druckgradienten zeigt. Das offene Ende des

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Kanisters 12 ist dicht abgeschlossen mit einem ctarren undurchlässigen Abgabekopf, Abgabestöpsel oder mit einer Abgabekappe 20, wobei das offene Ende des biegsamen Beutels 14 dazwischen konzentrisch befestigt ist (siehe auch Fig. 4a). Auf diese V/eise ist eine dichte Barriere zwischen und unter der Phase 16 des aktiven Mittels in dem biegsamen Beutel 1% dem osmotischen Medium 18 in dem Kanister 12 und der äußeren Umgebung der Vorrichtung 10 aufrechterhalten. Ohne diese dichte i-'perre könnte sich eine unerwünschte Verunreinigung ergeben. Der Abgabekopf 20 ist vorzugsweise mit Schnappsitz oder Preßsitz in seiner Stellung angeordnet, wobei der biegsame Beutel 14 entweder bereits auf dem Umfang fest daran befestigt ist oder an dem oberen inneren Umfang des Kanisters 12. Alternativ können diese drei Elemente zweckmäßig miteinander heißversiegelt werden und, als Unterstützung zum Aufrechterhalten der festen oder dichten Sperre, kann ein mit Anphasung oder Abschrägung versehener Haltering 22 aus Polycarbonat wahlweise mit Preßsitz um das Oberende der Vorrichtung angeordnet werden· Die Einrichtung 24 für Freigabe des aktiven Mittels schafft Verbindung vom Inneren des biegsamen Beutels 14 zur Außenseite der Vorrichtung 10, und in diesem Beispiel ist die Einrichtung 24 ein Kapillarkanal oder eine Kapillaröffnung, die in den Abgabekopf gebohrt ist. Der Kanal hat vorteilhaft einen Durchmesser von annähernd 1,59 mm
(0,0625 Zoll).

Um die osmotische Abgabevorrichtung für aktives Mittel gemäß Fig. 4 zu benutzen, wird die Vorrichtung, wenn das aktive Mittel ein Arzneimittel oder ein anderes Mittel zum Behandeln usw. eines lebenden Organismus ist, in den Körper des Organismus, typisch eine Brust, körperlich eingesetzt oder chirurgisch eingepflanzt, oder sie wird über den Magen-Darm-Trakt verabreicht. Hier wird auf die Beschreibung der Benutzung der Ausführungs-

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~ 21 -

form gemäß Fig. 1 verwiesen. Wenn die Vorrichtung sich einmal in ihrer Stellung befindet, wird aus dem Körpergewebe oder aus Körperflüssigkeiten V/asser in die Vorrichtung absorbiert, und zwar durch die Fläche des Kanisters 12, der die gesteuerte Durchlässigkeit gegenüber Wasser zeigt, und in einem Versuch, osmoticches Gleichgewicht zu erzielen, d.h. einen Übergang von Hypertonizität zn Isotonizität. Wenn das Wasser durch Osmose in den Kanister 12 fließt, wird das Volumen der Lösung 18 vergrößert und entsprechender Druck wird gegen den umgrenzten biegsamen Beutel 14 ausgeübt, der die Arzneimittelzusammenaetzung 16 enthält. Dieser Druck dient dazu, den Arzneimittelinhalt 16 des Beutels 14 durch die Leitung 24 in osmotisch gesteuerter und konstanter Menge in die äußere Umgebung zu drücken. Demgemäß ist allmähliche und gesteuerte konstante Abgabe des Arzneimittels oder des ähnlichen Mittels direkt zu dem Körper oder dem beeinflußten Körperorgan während einer verlängerten Zeitperiode geschaffen. Weiterhin wird durch die Verwendung irgendeines halbfesten Arzneimittelträgers das Bestreben der Freigabe des Arzneimittels oder irgendeines anderen aktiven Mittels hierfür, durch Auslaugen verringert und es wird ermöglicht, daß hohe Konzentrationen des Mittels in der Vorrichtung vorhanden sein können. Die Gestaltung des Kanisters 12 ist derart, daß eine gegebene Fläche der den Kanister bildenden Wandteile Durchlässigkeit gegenüber Wasser in osmotisch gesteuerter Menge von den Außenflächen zu seinem Innenraum zeigt. Der Kanister 12 ist daher entweder eine Einheit oder eine zusammengesetzte Ausführung, und er umfaßt vorteilhaft eine halbdurchlässige Membran, die entweder einen einheitlichen Wandteil des Kanisters oder eine Auskleidung des Kanisters oder die in irgendeiner Weise als Schicht an dem Kanister gebildet ist oder in anderer Weise in der gewünschten funktionellen Lage oder in dem gewünschten funktionellen Verhältnis angeordnet ist.

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In Fig. 5 ist beispielsweise eine csinoticche Abgabevorrichtung 10 für aktive Mittel dargestellt, bei welcher der Kanister 12 einen starren, undurchlässigen zylindrischen Kunststoffseitem/andteil 30 und einen damit einheitlich verbundenen Bode αν/and teil 32 aufweist. In die Bodeiiwand 32 sind eine Mehrzahl von öffnungen oder Kanälen 34 gebohrt, deren jeder vorzugsweise einen Lux^chmesser von etwa 1»58 ijn (1/16 Zoll) hat. Es ist somit ersichtlich, daß nur die Bodenwand 32 des Kanisters 12, die im großen Ausmaß porös ist, in der La^e ist, Wasser in die Vorrichtung zuzulassen, und der zylindrische Seitenwandteil 30 bleibt für Wasser undurchdringbar. Er ist nicht beabsichtigt, daß der stark poröse Bodenv/andteil 32 in irgendeiner Weise als Sperre wirkt oder den Transport von Wasser begrenzt. Ober oder am Oberende des perforierten Bodenwandteiles 32 ist eine flache Membranscheibe 36 sicher befestigt und abgestützt, die gegenüber Wasser gesteuerte Durchlässigkeit zeigt. Die Membran 36 kann beispielsweise in ihrer Stellung festgeklebt sein oder sie kann als Auskleidung gebildet sein oder als Schicht angebracht sein oder sie kann aus Lösung am Oberende oder über dem Seitenwandteil 32 gegossen sein. Das vorgenannte Gießen der porösen Wand wird vorteilhaft dadurch vervollkommnet, daß die Folie oder die Scheibe aus einer Lösung aus membranbildenden Material in einem Lösungsmittel angelagert wird, beispielsweise eine 20 #ige Lösung aus Zelluloseacetat in einem gemischten Lösungsmittel aus Aceton, Äthanoläthyl und Laktat in Verhältnissen 65 #, 20 # bzw. 15 %, Beim Gießen der Folie sollte Sorgfalt angewendet v/erden dahingehend, daß die Poren des Wandteiles 32 nicht verstopft werden. Es ist selbstverständlich beabsichtigt, daß die Abdichtung zwischen der Membran 36 und der porösen Wand 32 wasserdicht ist derart, daß Wasser ins Innere der Vorrichtung nur dadurch eintreten kann,

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daß es mittel3 Osrcose dui'ch die Her.'bran 36 hindurchdiffundiert. Wie weiterhin ersichtlich, ist es auch möglich, daß die Herabran 36 auf der Unterseil.« des Bodenwandteile3 32 befestigt ist. Die Gestaltung gemäß Piß. 5 ist weiterhin ineoi'crn neuartig, daß Hie relativ zn den Gcsantebacsiraugen dos Kanisters eine Membran r.dt m-r I c-_:'ror,/.tor Fläche ο ei ordert,, Dior: ergibt sich zufolge der boquotfon Verfügbarkeit von im großen Ausmaß v/asserdurcliläcßiscn Zelluloseacetatmembranen, die daru bentiiwiit sind, bei Verfahren mit umgekehrter Osmose für Wusserentsalzung verwendet au werden· Diese iieir.branen, die typisch und vorzugsweise anisotrope Membranen ßind, sind gegenüber Wasser starl: durchlässig (ermöglichen den Durchgang von Wasser mit relativ hohen Geschwindigkeiten), jedoch sind eic gegenüber SaIs relativ undurchlässig, so daß ihre Bc nutzung in Vorrichtungen mit relativ kleinen freiliegenden Flächen ermöglicht ict· Wasser wandert in die Abgabevorrichtung nur en der Stelle des Freiliegens der Membran 36 zur Außenurcgebung über die Kanäle ~^JJv ein.

Wahlweise kann bei einer abgewandelten Ausführungsform der Erfindung ein aus porösem Papier, Stoff od. dgl. gebildeter Separator zweckmäßig zwischen dem Bodenwandteil 32 und der Membran 36 angeordnet werden. Dies verhindert ein Dur-ehlöchei-n G.eir I-ieubran cder ein Ziehen der Membran in zu dichte Berührung mit dem Kanister 12, wodurch gewährleistet ist, daß die gesamte Membran der wässrigen Umgebung ausgesetzt ist. Die unmittelbar zuvor angegebene Abwandlung kann auch bei einer Vorrichtung gemäß Pig· 6 angewendet werden. V/eiterhin unterstützt die Verwendung des porösen Separators bei der vorge nannten Ausführungsform, bei der die Membran aus Lösung gegossen wird, das Gießen der Kembran, weil er eine aufnahmebereite Form- oder Gießfläche bildet, wobei keine Gefahr besteht, daß die Öffnungen 34- zugesetzt oder verstopft werden.

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In Fig. 6 ist eine osmotische Vorrichtung 10 zur Abgabe aktiven Mittels dargestellt, die eine größere verfügbare freiliegende Fläche der Membran 36 schafft, wobei bei dieser Gestaltung ein Vorteil daraus gezogen wird, daß eine viel größere Anzahl von Membranen verfügbar ist als die halbdurchlässigen anisotropen Zelluloscacetatmembranen derjenigen Art, wie sie bei der V/asserentsalzung mittels umgekehrter Osmose verwendet werden. Bei dieser Ausführungsform ist es der starre undurchlässige zylindrische Kunststoffseitenwandteil JO, der mit der Mehrzahl von öffnungen oder Kanälen 34· versehen ist, die wiederum jeweils vorzugsweise einen Durchmesser von etwa 1,58 mm

(1/16 Zoll) haben. Es ist auch diese perforierte Wand 30, die wie in Fig. 5 niit der Membran 36 dicht verbunden ist, und bei diesem Beispiel hat die Membran zylindrische Gestalt. Viele abgewandelte Gestaltungen, die in der Ausführung zwischen den Ausführungen gemäß Fig. 5 und gemäß Fig. 6 liegen, soweit es die verfügbare freiliegende Membranfläche betrifft, liegen selbstverständlich im Rahmen der Erfindung.

Wiederum haben in einigen Fällen die Abgäbevorrichtungen gemäß den Fig. 4· bis 6 nicht ausreichendes spezifisches Gewicht, um die Vorrichtung an der gewünschten Stelle zu halten. Beispielsweise sollte bei Verwendung im Magen von mehrere Mägen aufweisenden Tieren das Gewicht genügend groß sein, um ein spezifisches Gewicht von wenigetens 1,5 zu schaffen. In den Fällen ungenügenden spezifischen Gewichtes kann daher ein Gewicht oder Ballast in der Vorrichtung angeordnet werden, beispielsweise eine Stahlkugel 38, wie sie in Fig. 6 dargestellt ist. Andere geeignete Gewichte umfassen Eisenteile, Eisenerzteile, Meeaingteile, keramische Teile od. dgl.

Wenn das aktive Mittel kein Arzneimittel oder ähnliches Mittel ist, oder wenn es nicht für einen lebenden Organismus verwendet werden soll, wird die Vorrichtung gemäß den Fig. 4- bis 6 ebenfalls in die gewünschte wässrige Umgebung eingeführt, um die gewünschte Wirkung zu erzeugen,

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genauso, wie es bei irgendwelchen der bekannten Mittel zum Erzielen eines gleichen Ergebnisses sein würde« Dies ist allgemein lediglich ein körperliches Einsetzen, wobei beispielsweise eine ein Pesticid enthaltende Vorrichtung in einen Fluß oder Strom angeordnet vird, oder eine einen Katalysator enthaltende Vorrichtung in ein wässriges Reaktionsraedium eingesetzt wird.

Wenn es gewünscht wird, kann der lange biegsame Schlauch aus Polyäthylen od· dgl. ebenfalls von dem Abgabekopf der Vorrichtung gemäß den 3?ig. 4-, 5 und 6 verlängert werden. Auf diese V/eise kann die Vorrichtung an einer von der gewünschten Anwendungsstelle entfernt liegenden Stelle angeordnet werden, und es kann dennoch ihr aktives Mittel durch den Abgabekopf und dann durch den Schlauch direkt an die Anwendungsstelle abgegeben werden. Dies ermöglicht Anordnung der Abgabevorrichtung, in einer wässrigen Umgebung und Freigabe des aktiven Mittels in eine andere Umgebung, die nicht wässrig zu sein braucht. Der Abgabekopf kann auch mit einem Rückschlagventil versehen sein, beispielsweise einein Einweg-Kugelventil, um Rückfluß aktiven Mittels oder anderen Materials von der äußeren Umgebung in die Vorrichtung zu verhindern.

Weiterhin ist eine Vorrichtung gemäß Fig. 4, 5 oder Fig. 5 in bewundernswerter V/eise geeignet für kontinuierliche Verabreichung antibiotischen Oxytetracyclins an Rinder aus dem Rindermagen. Dies ergibt sich, weil diese Vorrichtungen mit einer Größe, einem Gewicht und einer Gestalt derart hergestellt werden können, daß sie in dem Magen von mehrere Mägen aufweisenden Tieren zurückgehalten werden können, um ein Arzneimittel oder ein ähnliches Mittel in sorgfältig gesteuerter Menge abzugeben. Andere Abwandlungen des grundsätzlichen Prinzips sind für den Fachmann bequem ersichtlich. Obwohl besondere Gestaltungen für spezielle Körperanwendungen getroffen werden können, ist jede dieser Gestaltungen für Verwendung

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in anderen Umgebungen geeignet.

Die Membran 36 gemäß den Fig· 5 und 6, und der Teil der don Kanister 12 gemäß Fig. 4 bildenden V/andteile, dor gegenüber? \7asser gesteuerte Durchlässigkeit zeigt, kann wie der Beutel 16 gemäß Fig. 1 aus einer großen Vielzahl von Materialien gebildet werden, die gegenüber Lösungsmittel (V/asser) durchlässig oder halbdurchlässig aind, die o'edoch gegenüber aufgelöstem Stoff oder Lößungsstoff nicht durchlässig sind. Das heißt, es können die Materialien verwendet werden, die für die Ausführung einer osmotischen Zelle geeignet sind. Für beste Ergebnisse sollte die Membran gegenüber dem Durchgang des osmotisch wirksamen aufgelösten Stoffs im wesentlichen undurchlässig sein, um einen Verlust dieses Stoffes zu verhindern. Typische Membranen sind isotrope Membranen wie Membranen aus nicht weichgemachtem Zelluloseacetat, weichgemachtem Zelluloseacetat, verstärkten Zelluloseacetat, Zellulosediacetat, Zellulosetriacetat, Äthylzellulose, anisotrope Membranen für umgekehrte Osmose, die typisch gebildet sind aus Zelluloseacetat, Silikonkautschuk, Polyurethan, Naturkautschuk und wasserfreigemachten Äthylen/Vinylacetat-Mischpolymerisaten. Isotrope Membranen haben geringere Wasserdurchlässigkeit als anisotrope Membranen. Weiterhin wird bei beiden Membranarten bei Erhöhung des Acetatgehalts des Zelluloseacetatpolymerisats die Wasserdurchlässigkeit verringert. Da, wie zuvor beschrieben, bei einer Vorrichtung gemäß Fig. 5 die Fläche der Membran verhältnismäßig begrenzt ist, wird es bevorzugt, bei dieser allgemeinen Kategorie von Abgabevorrichtungen halbdurchlässig© Membranen zu verwenden, die verhältnismäßig schnellen Wasserdurchgang ermöglichen. Demgemäß werden bei solchen Ausführungsformen anisotrope Membranen bevorzugt. Eine Zelluloseacetatmembr n, die für diese begrenzte Fläche geeignet iet, ist eine Membran "Eastman Chemical Products Type RO 97"» cLLe eine Nennleistung von 1,5 bis 2 cnr/cm* und Tag bei Atmosphärendruck an Durchlässigkeit gegen

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eine gesättigte Lösung von KgS(X bei 39° C hat. Ein besonderes Beispiel der Gestaltung gemäß Fig. 5 rait einem Abgabekopf aus Polymethylmethaerylat und mit einem Innendurchmesser von 1,9 cm kann je Tag 4 bis 6 cnr eines aktiven Mittels, vorteilhaft eines Arzneimittels;, abgeben. Bei einer besonderen Ausführungsform einer Abgabevorrichtung der in Fig. 6 dargestellten Art war die verwendete Membran aus isotropem Zelluloseacetat gebildet ohne Weichmacher und mit einer- Acetatsubstitution von 2,4 und einer Dicke von 0,0762 ir.m (3 mils), wobei je Tag 70 mg je cm Wasser gegen eine gesättigte Magnesiumsulfatlösung von 39° C hindurchgelassen wurden. Die Membranen sind auch unlöslich und mit der Salzlösung und jedem darin befindlichen überschüssigen Lösungsstoff chemisch verträglich. Für Arzneimitteldepotanwendungen, wie sie oben beschrieben sind, sind die Membranen auch biologisch inert, reizen die Körpergewebe nicht und erzeugen keine Allergien. Für Vorrichtungen, die dazu gestaltet sind, aktive Mittel während einer begrenzten Zeitperiode relativ schnell abzugeben, werden Membranen mit gesteuerter großer Durchlässigkeit für Wasser angegeben. Membranen mit niedriger Wasserdurchlässigkeit v/erden dazu verwendet, während längerer Zeitperioden langsamer abzugeben.

Der undurchlässige Beutel 14 der osmotischen Abgabevorrichtungen gemäß den Fig. 4 bis 6, der die Zusammensetzung des aktiven Mittels enthält, sollte ebenfalls gegenüber Wasser und den anderen Elementen der Umgebung, in der eine Vorrichtung dieser Art angeordnet werden soll, gegenüber dem osmotisch wirksamen Lösungsstoff und Komponenten der Zusammensetzung des aktiven Mittels undurchlässig sein. Typische Materialien für die Verwendung als undurchlässiger Beutel umfassen Polyäthylen, Polyäthylenterephthalat ("Mylar")» weichgemachtes Polyvinylchlorid, Schichtstoff aus Metallfolie und Polyäthylen, Neoprenkautschuk, natürlicher Gummikautschuk,

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und Kautschukhydrochlorid (Pliofilm)· Diese Materialien sind zusätzlich biegsam, unlöslich und mit dem darin befindlichen aktiven Mittel chemisch verträglich, und im Fall der Schaffung eines Arzneiuiitteldepots oder eines ähnlichen Depots in dem Körper eines lebenden Organismus sind sie biologisch inert, reizen die Körpergewebe nicht und erzeugen keine Allergien.

Der undurchlässige Kunststoffkanister 12 gemäß den Pig. 5 und 6 und die undurchlässigen !Teile dec Kanisters gemäß Fig. 4- sind ebenfalls unlöslich und können gebildet v/erden aus Polystyrol, Polyäthylen, Polypropylen, Polyvinylchlorid, verstärktem Epoxyharz, Polymethylmethacrylat usw., Metallblech (beispiolsv/eise aus Aluminium, Kupfer, Stahl usw.), galvanisiertem Rohr, oder aus Styrol/Acrylnitril-Mischpolymerisat. Es ist selbstverständlich beabsichtigt, daß ein solches Gehäuse oder ein solcher Mantel als Sperre für den Transport von Wasser wirkt mit Ausnahme an den perforierten Flächen. Wiederum sind diese Materialien für Arzneimitteldepotanwendungen vorteilhaft biologisch inert, reizen die Körpergewebe nicht und erzeugen keine Allergien. Der Abgabekopf 20 und der Haltering 22 können aus Materialien gebildet sein, die den Materialien identisch.sind, die für die Herstellung der Kanister 12 verwendet werden, wobei Polycarbonat zusätzlich für den Ring 22 gut geeignet ist. Von den vorgenannten Materialien werden undurchlässige oder hitzebeständige Kunststoffe besonders bevorzugt.

Viele andere Materialien einschließlich solcher, die biologisch akzeptierbar sind, sind für die Herstellung der verschiedenen Teile der Vorrichtungen gemäß den Fig. 4· bis 6 geeignet. Während die verschiedenen Teile der Vorrichtung gemäß der Erfindung zuvor als unter den Bedingungen und in der Umgebung der beabsichtigten Benutzung unlöslich beschrieben sind, liegt es weiterhin im Rahmen der Erfindung, daß solche Materialien nur während der Periode der beabsichtigten Benutzung

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unlöslich sind, so daß sie sich danach in der Uiagebung der Vorrichtung auflösen können. Demgemäß ist auch eine Abgabevorrichtung von der Erfindung umfaßt, die bezüglich der Lösbarkeit an der Benutzungsstelle durch ihre Umgebung unbeeinflußt ist, oder die v/ährend der Periode der beabsichtigten Benutzung nur geringfügig lösbar ist derart, daß, wenn einmal der Inhalt an aktivem Mittel abgegeben ist, sie sich auflöst oder erodiert und keinen zu beanstandenden Rest oder einen leeren Behälter an der Benutzungsstelle hinterläßt.

Es liegt weiterhin im Rahmen der Erfindung, wahlweise die Abgabevorrichtung gemäß den ffig. 4, 5 und 6 mit einer abgeschlossenen Wasserzufuhr oder einem getrennten Wasserraum zu schaffen, wie es in der- einleitend erwähnten Literatursteile beschrieben ist.

Die relative Dicke der verschiedenen Membranen der Vorrichtungen gemäß den Fig. 4 bis 6 sowie die relative Dicke der verschiedenen Kanister können sich in weitem Ausmaß ändern und sie stellen keine Begrenzungen der Erfindung dar. Typisch jedoch hat jeder Kanister eine Wanddicke von etwa 0,0127 bis 1,27 mm (0,5 bis 50 mils), vorzugsweise von 0,127 bis 1,27 mm (5 bis 50 mils), und die wasserdurchlässigen Membranen haben eine Wanddicke von etwa 0,0254- bis etwa 0,254 mm (1 bis 10 mils).

Eine besondere Ausführungsform einer Abgabevorrichtung, die gemäß der Erfindung hergestellt ist und in den Fig. 7 und 8 hergestellt ist, und die mit einer halbdurchlässigen Membran 36 einer Dicke von 0,0762 mm (3 mils) und mit einem biegsamen Beutel 14 für aktives Material einer Dicke von etwa 0,0508 mm (2 mils) versehen ist, hat folgende Abmessungen und Eigenschaften:

Außendurchmesser der Abgabevorrichtung ?

Wanddicke des Kanisters 12 3ji?

(012

3j?5 (0,125 Zoll)

Innendurchmesser der Abgabevorrichtung 22,22 mm

(0,875 Zoll)

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.3

Gesaratlänge 63»5 mm

(2,5 Zoll)

Außenvolumen *»,on cm

(2,45 ZoJl⁵)

Inneiivo lumen 2,0! cm

(1,24 ZoIlO

Gesamtdichte der Vorrichtung 1,5 ,

verfügbare Mornbranflächo 2,8't cm _p

(0,44 Zoll )

Volumen des aktiven Mittels 15,5 cnr

(0,94

Dichte des aktiven Mittels 1,2

aktives Mittel: etwa 60 % Tetracyclinhydrochlorid

dispergiert in 40 % Polyäthylenglycolraedium,

osmotische Lösung: gesättigte wässrige Lösung aus

^SO^, die genügend Überschuß an Lösungsstoff in fester Form enthält, um die Lösung während einer Periode von wenigstens drei Tagen gesättigt zu halten, wasserdurchlässige Membran: ZeHulosediacetat mit

einem Grad an Acetylsubstitution von 2,4,

Kanister 12: weiches Polyäthylen, Gewindeendkappe 32: weiches Polyäthylen, Abgebekappe 20: weiches Polyäthylen, Beutel 14 für das aktive Mittel: Polyäthylen, angeschrägter Ring 22: Polycarbonat, Membranabstützung 40: Polystyrol

Durchmesser der Abgabeöffnung 24: etwa 1,59 mm

(0,0625 Zoll)

Durchmesser der Öffnungen in der

Kappe 32: etwa 1,59 mm

(0,625 Zoll)

Durchmesser der öffnungen im

Träger 40: 3,175 mm

(0,125 Zoll).

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Eine solche Vorrichtung ist in der Lage, während einer Periode von drei Tagen täglich 5 ^g des aktiven Arzneimittels abzugeben, v/enn sie in den Magen eines PCaIbes eines Gewichtes von etwa 2JO kg (500 lbs) eingebracht ist, wo sie über den Magen-Darin-Trakt zurückgehalten wird. Es ist zu bemerken, daß die Gestaltung der Vorrichtung gemäß den Fig. 7 und 8 der Gestaltung dov Vorrichtung gemäß Fig. 5 sehr ähnlich ist, v/ob ei die ausgeprägtesten Unterschiede zwischen ihnen bei der Vorrichtung gemäß den Fig. 7 und 8 in der Ausführung der perforierten Endkappe 32 liegen, die auf den Kanister 12 geschraubt und mit einem aus Kautschuk bestehenden O-Ring 4-2 versehen ist, um Auslecken an der Stelle des Gewindesitzes BU verhindern. Die Kappe 32 nimmt die Membran 36 und einen Membranträger 40 auf« Selbstverständlich ist, je größeT eier freie Raum odor die gesainte offene Fläche der Mehrzahl von in die Endkappe 32 gebohrten Kanälen ist, desto größer der Teil oder das Ausmaß der Membran 56, welcher bzw, welches der wässrigen Umgebung ausgesetzt ist, In gleicher Weise diffundiert Wasser leichter in den Raum 24, je größer die offene Fläche der Mehrzahl von in dem Membranträger 40 gebohrten Kanälen ist· Wie bei der Ausführung gemäß den Fig. 5 und 6 kann v/iederum wahlweise ein Separator aus porösem Papier, Stoff od. dgl. zwischen dem Membranträger 40 und der Endkappe 32 und/oder der hslbdurciilässigen Keinbräi». 3G oder zwischen beiden angeordnet sein· Die Membran wird dadurch, wie oben erwähnt, gegen Durchlöcherung oder gegen Ziehen in zu feete Berührung mit ihrem Gehäuse geschützt, wodurch zusätzlich gewährleistet ist, daß die gesamte Membran der wässrigen Umgebung ausgesetzt ist.

Bei einer noch anderen Ausführungsform gemäß der Erfindung, die nachstehend als Minipumpe bezeichnet und in Fig· 9 schematisch dargestellt ist, ist eine modulare oder modulartige osmotische Abgabevorrichtung für aktives Mittel ausgeführt, die vom Konzept her den Vorrichtungen gemäß den Fig. 4 bis 6 ähnlich ist. Für

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die Herstellung des Arzneiraittelbeutels für die Minipumpe entsprechend dem Beutel 14 gemäß Fig. 4-werden zuerst die Rohmaterialien ausgewählt, die aus dünnwandigen Polyathyleiischlauch einer Größe in Übereinstimmune mit dem geforderten Arzneimittelvolumen, zwei identischen aus Polyäthylen bestehenden Abgabe- und Füllschläuchen 20 (dcvren jeder beispielsweise einen Außendurchmesser von etwa 1,09 mm (0,04-3 Zoll) und einen Innendurchmesser von etv/a 0,381 mm (0,015 Zoll) hat und aus beispielsweise einem nagelreiniger oder Drahtreiniger einer Abmessung von etv/a 0,254· mm (0,010 Zoll) bestehen. Es wird hier auf den Schritt I gemäß Fig. 9 verwiesen. Als nächstes wird, wie in Fig. 9 als öchritt II dargestellt, der Draht in den Schläuchen aus Polyäthylen 20 angeordnet und die sich ergebende Ausführung wird gemäß der Darstellung in dem Arzneimittelbeutel angeordnet. Die Abgabe- und Füllschläuche werden dann (on Vertrod) an jedem Ende des Polyäthylenschlauchs des größeren Arzneimittelbeutels durch Heißversiegelung angebracht, und der Arzneimittelbeutel wird mit der Arzneimittelzusammensetsung gefüllt, und zwar entweder in Lösungsform oder in anderer Form. Ein hinzugefügter Überlaufschlauch fängt die verdrängte Arbeitsinittelzusaminensetzung auf und hält sie zurück, wenn das Unterende der Vorrichtung verschlossen wird. Der überlaufschlauch wird dann entfernt und der Abgabeechlauch wird an seinem Ende verschlossen. Die endgültige Herstellung des Arzneimittelbeutels ist in Schritt IV dargestellt, gemäß welchem der Füllschlauch durch Abtrennen entfernt wird, die verschiedenen Abdichtungen oder Abschlüsse getrimmt werden, um ihre Größe zu minimieren, und gemäß welchem der Abgabeschlauch mit Sandpapier aufgerauht wird. Zu diesem Zeitpunkt der Arbeitsvorgänge wird der die Arzneimittelzusammensetzung enthaltende Arzneimittelbeutel zweckmäßig druckgeprüft durch einfaches Drücken oder Quetschen.

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Die Minipumpenausführung wird letztlich vervollständigt durch die Arbeitsschritte gemäß den Schritten V bis VII gemäß Fig· 9· Der erste Schritt ist eine SaIzeinschließung, d.h. eine nicht dargestellte Form wird mit einer Gelatine-Salz-Matrix gefüllt (mit "Sale" ist hier irgendein osmotisch v/irksamer Lösungsstoff gemäß nachstehender Beschreibung gemeint), wonach der zuvor hergestellte Araneimittelbeutel in der Form angeordnet wird und diese durch irgendwelche nicht dargestellte zweckmäßige Mittel zusammengedrückt wird, beispielsweise mittels einer typischen C-Klemme. Danach v/erden die Form, der Beutel und die Gelatine-Sals-Matrix eingefroren. Die Hälfte der Form wird dann entfernt und die die Pumpe enthaltende Hälfte wird über Nacht in einem Ofen getrocknet. Hierzu wird auf den Schritt V hinsichtlich des Aussehens der Minipumpe nach der Einschließung verwiesen. V/ahlweise kann, siehe Schritt VI, der mit Salz eingeschlossene Arzneimittelbeutel mit einer dünnen Schicht aus Gelatine überzogen werden, durch einfaches Eintauchen des Beutels in eine Gelatinelösung und mittels Trocknens des Überzuges bis zur Härtung, um eine glatte Fläche zu bilden, die für den Membranüberzugsvorgang gemäß Schritt VII empfänglicher ist. Im Schritt VII wird die Ausführung der Minipumpe vervollständigt durch Überziehen des Gebildes gemäß Schritt V oder Schritt VI mit einer Schicht aus Membranmaterial der oben beschriebenen Art. Beispielsweise können solche Gebilde zweckmäßig überzogen werden durch einfaches Eintauchen in beispielsweise eine Zelluloseacetatlösung, wobei zwischen aufeinanderfolgenden Eintauchungen eine Stunde verstreichen gelassen wird, wonach die mit Membranüberzug versehene Ausführung während etwa 4-8 Stunden getrocknet wird. Der Membranüberzug ist ausreichend starr und ist an sich derart, daß, wenn Wasser aus einer äußeren wäosrigen Umgebung durch den durchlässigen Membran- Überzug hindurchtritt und durch Osmose in das Salz

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einwandert, so daß eine osmotisch wirksame LÖ3ung damit gebildet wird, welche die Erscheinung der Osmose zufolge des Bestrebens in Richtung osmotischem Gleichgewicht mit der Umgebung einleitet, der Membranüberzug in der Lage ist, dieser Volumenvergrößerung in der Minipurape zu widerstehen, so daß gleichlaufend damit ein© mechanische Entleerungskraft erzeugt wird, die auf den biegsamen Arzneimittelbeutel wirkt und die ihrerseits das aktive Mittel aus der Abgabevorrichtung drückt oder ausstößt, und zwar während einer verlängerten Zeitperiode in osmotisch gesteuerter Menge.

Die Vorrichtung gemäß Fig. 9 wird genauso verv/endet wie die zuvor beschriebenen Abgabevorrichtungen, wobei zusätzlich die Vorteile der kleinen Größe erhalten werden, (die Darstellungen gemäß Fig. 9 sind etwa doppelt so groß wie die tatsächliche Größe). Beispielsweise kann das freie Ende des Abgabeschlauches mit einem Skalpell zweckmäßig abgeschnitten werden und in die Abgabeumgebung gebracht, eingepflanzt oder verabreicht v/erden. Die Pumpe gibt dann ihren Inhalt vollständig ab. Die verschiedenen Materialien, welche die Minipumpe bilden, entsprechen weiterhin im wesentlichen den Materialien, einschließlich äquivalenter und entsprechender Komponenten, die bei den zuvor beschriebenen osmotischen AbgäbeVorrichtungen verwendet sind.

Irgendwelche der Arzneimittel, die zur Behandlung des Körpers verwendet werden, und zwar topische und systemisch© Arzneimittel, können als aktives Mittel in irgendeiner der osmotischen Abgabevorrichtungen gemäß der Erfindung verwendet werden. Die Bezeichnung "Arzneimittel" wird hier im weitesten Sinne verwendet und sie umfaßt irgendeine Zusammensetzung oder Substanz, die ein pharmakologisches oder biologisches Ansprechen bewirkt.

Geeignete Arzneimittel zur Verwendung in der Therapie mit der Abgabevorrichtung gemäß der Erfindung umfassen ohne Beschränkung:

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1. Proteinraedikanieirfce, v;ie Insulin}

2. OeBC-nsibiiiaatoren, v.ie /uibrosiapi'lari.r'or^ollenanLigene. HeufiberpolleiiantiüeiiG, Staubantigen und 1.IiIcIiantigeii;

3. Impfstoffe, wie Pocken-, Gelbfieber, Staupe-, Schweinepest-, Geflügelpocizen-, Antigift-, Scharlach-, Diphtherietoxoid-, ffetanustoxoid-, Taubenpocksn-, ICeuchhusten-, Grippe-, xoliwut·-, Jiuiiips-, iiasern-, Polio:::yelitis-yaccine, Impfstoff gegen die i4e\;castle~SraiiIch.eit u.dgl.;

4· Antiinfektstoffe, wie Antibiotika einschließlich. Penicillin, tetracyclin, Chiortcuracyclin, Sacixraciri., Nystatin, Streptonycin, neomycin, Polymyxin, Gramicidin, Oxy tetracyclin, Chloramphenicol und Erythromycin; Suliona:.iio einschließlich Sulfacetaaid, Sulfauethi^ol, Sulfaiuethaniii, Sulfadiasin, Sulfamerazin und Sulfisoxasol; Antivirer^tcffe einschließlich ΙαοχιαΊαΙη, und andsro ilntiiniei:i;3tci'ie einschließlich llitrofurazon und liatriuspropio>iat;

5· Äntiallergenstoffe, v/ie ilnxasolin, Llethapyrilen, Chlorpheniraiüin, Pj'rilanin und Prophenpyridarain;

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6. Antieivtzündungsinittel, wie Hydro cortison,· Cortison, Hydrocortisonacetat, Dexamethason, Dexaniethason-21-phosphat, Pluocinolon, Triaucinolon, Lie dry son, Prednisolon. PredniGOlon-21-phosphat und Prednisolonacetat}

7. Deoongestantien, wie Phenyl epiir in, Naphazolin und Tetrahydrozolinj

8. Lliotica imd Anticholinesteraaeniittel, v/ie Pilocarpin, Eserinsalicylat, Carbachol, Diisopropylfluorphosphat, Phospholinjodid und Demecariuinbromid}

9. Iiydriatica, wie Atropinsulfat, Cyclopentolat,. Homatropin, Scopolamin, Tropicaiüid, Eucatropin und Hydroxyamphetainin;

10. SympathoEiinietica, wie Epineohrinj

11. Sedativa und Hypnotica, wie Pentobarbitalnatrium, Phenobarbital, Secobarbitalnatrium, Codein, Alphabromisovaleryl-Harnstoff, Carbronalj

12. psychische Anregungsmittel, wie 3-(2-Aminopropyl)-Indolacetat und 3-(2-Aminobutyl)-Indolactatj

13* Tranquiliser, wie Reserpin, ChlcrproLiasin und Thiopropazatj

14· Androgen-Steroide, wie Methylteötosteron und Pluoxj mesteronj

15· Östrogen, wie östron, 17-ß-Östradiol, Äthinylöstradiol und Diäthylstilbesterolj

16. Progestativa, wie Progesteron, Liegastrol, Helengestrol, Chlorruadinon, Ethisteron, ilorethynodrel,. 19-llorprogeateron, Korethindron, Iledroxyprogesteron und 17-cC-

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hydroxyprogesteron;

17· Kimoralmittel, wie Prostaglandin, κ.Β. PGE-, und PGl₂J

18. Antipyretica, wie Aspirin, ITatriuiasalicylat und Salicylamid;

19· Antispasinodica, wie Atropin, Hethantelin, Papaverin und Methscopolaniinbromid;

20. Antimalariaiaittel, wie 4-Aniino chinoline, 8-Aminochinoline, Chlorochin und Pyrimethamin j

21. Antihistamine, wie Diphenhydramin, Dimehydrinat j Tripelennamin, Perphenazin und Carpenazin;

22· Herzmittel, wie Hydrochlorthiazid, Plumethiazid, Chlorthiazid und Trolnitratj

23. Nahrungsstoffe, wie Vitamine, essentielle Aminosäuren und essentielle Fette;

24. Mittel gegen Parkinsonsche Krankheit, wie L-Dopa (L-3,4-dihydroxyphenylalanin)j

25· für Untersuchungszwecke bestimmte Antihypertonieinittti"!, wie Dopäniiii, 4—(2—Aiäiij.Oö.bliyi^pyrücä'iieciiOis

Andere Medikamente, die die gleichen oder andere physiologische Wirkungen wie die oben angeführten Medikamente haben, können in osmotischen Abgabevorrichtungen im Rahmen der vorliegenden Erfindung verwendet v/erden. Geeignete Medikamentenmischungen können natürlich ebenso leicht wie bei Einzelkomponentensystemen abgegeben werden» Die Medikamente können verschiedene Formen haben, d.h. z,B* als ungeladene Moleküle, Komponenten von molekularen

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ie

Komplexen, odor nicht reizende pharmakologioch annehmbare Salze, wie Hydrochlorid, Hydrobromid, Sulfat, Phosphat, Nitrat, Borat, Acetat, Haleat, Tartrat, Salcylat usw. vorliegen. Für saure Medikamente können Metallsalze, Amine oder organische Kationen (2.B, quaternär es Ammonium) verwendet werden. Ferner können auch einfache Derivate der Medikamente_;(wie Äther, Ester, Amid usw.)_;verwendet werden, die erwünschte Zurückhalte- und Proigabeeigenschäften haben, jedoch durch Körper-pH, Enzyme usw. leicht hydrolisierbar sind.

Die in die osraotische Abgabevorrichtung eingeschlossene Menge an Medikament ändert weitgehend in Abhängigkeit von dem bestimmten Medikament den gewünschten therapeutischen Effekt sowie die Zeitspanne, die zur Freigabe des Medikaments erforderlich ist. Da eine Vielzahl von Abgabevorrichtungen in einer Vielzahl von Größen und Formen vollständige Dosierungspläne für die Behandlung einer Vielzahl von Krankheiten schaffen soll, besteht keine kritische obere Grenze hinsichtlich der in die Abgabevorrichtung eingeschlossenen Medikamentenmenge. Die untere Grenze ist ebenfalls von der Wirksamkeit des Medikaments und der Zeitspanne seiner Freigabe aus der Abgabevorrichtung abhängig. Daher iat es nicht zweckmäßig, einen Bereich für die therapeutisch wirksame Menge des aus der Abgabevorrichtung freizugebenden Medikaments zu bestimmen.

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S9

Die Antriebskraft der Abgabevorrichtung gemäß der Erfindung hängt von dem osmotischen Druck ab, der von der in ihr enthaltenen Lösung des osmotisch wirksamen Lösungsstoffß erzeugt ist, wobei diese Lösung einen osraotischen Druckgradienten gegenüber V/asser zeigt. Die Lösung bevorzugt an meisten eine wässrige gesättigte Salzlösung. Um die Lösung gesättigt zu halten und daher während des Arbeitens der Abgabevorrichtung konstanten osmotiüchen Druck su erzielen, enthalten die Membran, der Beutel oder der Kanister, welche die Lösung enthalten, ebenfalls überschüssigen Lösungsstoff in fester Form· Verschiedene osmotisch v/irksame Lösungsstoffe können verwendet v/erden. Diese umfassen Magnesiumchlorid, Magnesiumsulfat, Natrium, Chlorid, Kaliumsulfat, Natriumcarbonat, Hatriumsulfid, Natriumsulfat, Hatriumbicarbonat, Kaliumphthalatsäure, Kalziumbicarbonat, Kaliumphosphatsäure, Raffinose, ^Weiⁿsäure, Bernsteinsäure, Kalziumsuccinat, Kalziumlaktat und Magnesiuinsuccinat. Der überschüssige feste Lösungsstoff kann in Form dispergierter Partikel oder vorzugsweise in Form eines Pellets vorhanden sein. Die Lösung kann anfänglich eine Lösung aus dem gleichen oder einem anderen osmotisch wirksamen Lösungsstoff als der feste überschüssige Lösungsatoff sein*

Die osmotische Abgabevorrichtung kann in irgendeiner zweckmäßigen Gestalt für entweder körperliches Einführen oder Einpflanzen in den Körper oder für Verabreichung über den Magen-Darm-Trakt, oder für Einführung in irgendeine gewünschte Umgebung hergestellt werden. Die Abmessungen irgendeiner Vorrichtung können sich demgemäß im großen Ausmaß ändern und sie sind nicht von steuernder Wichtigkeit. Die untere Grenze der Größe der Vorrichtung ist durch die Menge des besonderen aktiven Mittels bestimmt, die an die Umgebung abgegeben werden soll, um das gewünschte Ansprechen hervorzurufen, und auch durch die Form der

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Dosierungseinheit, beispielsweise in Fällen besonderer Körperanwendungen in Form einer Einpflanzung! eines Kugelkörpers, bei Intrauterusanv/endungen, Intravaginalanwendungen ein Vaginalring, eine Uteruskapsel für Fruchtbarkeitsimterdrückung, ein künstlicher Steg bzw. eine künstliche Brücke, eine Prothese, ein Pessar, ein Suppositorium und dergleichen. Ähnliches gilt in bezug auf die obere Grenze der Größe der Vorrichtung.

Bei einer besonderen Ausführungsform kann die Abgabevorrichtung eine solche Größe haben, daß 1 bis 2 cnr der Arzneimittelzusammensetzung je Tag abgegeben werden und daß eine Gesamtmenge von 5 bis 10 Cm^ der Arzneimittelzusammensetzung während einer Periode von 5 bis 10 Tagen abgegeben werden. Bei alternativer Auswahl von Membranen mit geringerer Durchlässigkeit kann die Pumpe Arzneimittel langsamer in einem Zeitraum bis zu einem Jahr und über ein Jahr hinaus abgeben. Es wird bevorzugt, daß die Ausführung der Abgabevorrichtung und der das aktive Mittel freigebenden Vorrichtung derart ist, daß der osmotische Antriebsdruck, der entwickelt wird, wenigstens zehnmal größer als der Rückdruck ist, der von der Zusammensetzung des aktiven Mittels erzeugt ist.

Die Erfindung schafft auf diese Weise in einer osmotischen Abgabevorrichtung eine zuverlässige Einrichtung, um wirksame Konzentrationen an wirksamem Mittel oder aktivem Mittel, die in ihr enthalten sind, an den Körper eines lebenden Organismus freizugeben, oder zu irgendeiner anderen Umgebung freizugeben, und zwar in osmotisch gesteuertem Ausmaß und während einer verlängerten Zeitperiode. Zusätzlich bestehen primäre Vorteile irgendeiner Abgabevorrichtung gemäß der Erfindung darin, daß sie von einfacher Ausführung ist und alle die praktischen Vorteile der langzeitigen kontinuierlichen Verabreichung verschiedener aktiver Mittel an Menschen, Tiere und an andere Umgebungen zeigt, und daß das darin enthaltene aktive Mittel

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nicht das Bestreben zeigt, aus der Vorrichtung ausgelaugt zu werden·

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Claims

Pat ent ansprüche

1. Osmotische Vorrichtung zur Abgabe von aktivem Mittel, dadurch gekennzeichnet^ a_aß erster Kaum vorgesehen ist, der gegenüber Wasser gesteuerte Durchlässigkeit hat und einen osmotisch wirksamen Lösungsstoff enthält, der, wenn er sich in Lösung befindet, gegenüber Wasser einen osmotischen Druckgradienten zeigt, ein aus einem biegsamen Beutel gebildeter Raum vorgesehen ist, der aus relativ undurchlässigem Material besteht und ein aktives Mittel enthält sowie mit einer Einrichtung zum Freigeben des aktiven Mittels zur Außenseite der Abgabevorrichtung versehen ist, der erste Raum und der aus dem biegsamen Beutel gebildete Raum von einer Ausführung sind und körperlich relativ zueinander derart angeordnet sind, daß der biegsame Beutel bei Ansprechen auf Volumenvergrößerung des ersten Raumes über Absorption von Wasser in diesen zusammenfallen kann, so daß, wenn Wasser mittels Osmose in die Abgabevorrichtung einwandert in einem Bestreben der Erzielung osmotischen Gleichgewichts mit der Umgebung und eine mechanische Entleerungskraft auf den biegsamen Beutel aueübt, das fiktive Mittel während einer verlängerten Zeitperiode und in osmotisch gesteuerter Menge kontinuierlich aus der Vorrichtung herausgedrückt wird·

2. Vorrichtung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß ein erster biegsamer Beutel aus relativ undurchlässigem Material vorgesehen ist, der ein aktives Mittel enthält und mit Mitteln zum Freigeben des aktiven Mittels zur Außenseite der Abgabevorrichtung versehen ist, und ein zweiter Beutel mit gegenüber Wasser gesteuerter Durchlässigkeit vorgesehen ist, dor eine Losung eines osmotisch wirksamen Lösungsstoffes enthält,

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der gegenüber Wasser einen osmotischen Druckgradienr.en zeigt, die Beutel von einer Ausführung sind und körperlich relativ zueinander derart angeordnet sind, daf· der erste Beutel bei Ansprechen auf Volumenvergrößerung in dem zweiten Beutel über Absorption von Wasser ir. dif.sen zusammenfallen kann, so daß, wenn Wasser ir. die Abgabevorrichtung rliefit in dem Bestreben, osiaotiechcs Gleichgewicht mit der Umgebung zu erzielen, das aktive Kittel während einer verlängerten Zeitperiode und in osmotisch gesteuerter Menge aus der Vorrichtung kontinuierlich herausgedrückt wird.

5. Vorrichtung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß ein wasserdurchlässiger Gehäuseteil vorgesehen ist, der einen ersten biegsamen Beutel aus relativ undurchlässigem Material, der ein aktives Mittel enthält und mit einer Einrichtung zum Freigeben des aktiven Mittels zur Außenseite der Vorrichtung versehen ist, und einen zweiten Beutel von gesteuerter Durchlässigkeit gegenüber Wasser umgrenzt, der eine Lösung aus einem osmotisch virksamen Lesungsstoff, der gegenüber Wasser einen osmotischen Druckgradienton zeigt, enthält, und daß die Beutel in dem Gehäuseteil derart angeordnet sind, daß der das aktive Mittel enthaltende Beutel auf Volumenerhöhung des den osmotisch wirksamen Lösungsstoff enthaltenden Beutels über Absorption von Wasser in diesen durch Zusammenfallen anspricht, so daß, wenn Wasser in die Vorrichtung fließt in dem Bestreben, osmotisches Gleichgewicht mit der Umgebung zu erzielen, aktives Mittel während einer verlängerten Zeitperiode in osmotisch gesteuerter Menge kontinuierlich herausgedrückt wird.

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4. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 3» dadurch gekennzeichnet, daß das aktive Mittel ein Arzneimittel oder eine biologisch wirksame Zusammensetzung ist.

5· Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 4-, dadurch gekennzeichnet, daß das aktive Kittel in Form einer halbfesten Abstimmung oder Zusammensetzung vorhanden ist.

6. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 5» dadurch gekennzeichnet, daß die Lösung, die gegenüber Wasser einen osmotischen Druckgradienten zeigt, eine gesättigte wässrige Salzlösung ist.

7· Vorrichtung nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß die gesättigte Salzlösung überschüssigen Lösungsstoff in fester Form enthält.

8. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 7» dadurch gekennzeichnet, daß der das aktive Mittel enthaltende biegsame Beutel einen Teil aus Polyäthylen, Polyathylenterephthalat, Polyvinylchlorid, einen Schichtkörper ens Metallfolie und Polyäthylen, Keoprcnkautschuk,

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natürlichem Guramikautschuk und Kautschukhydrochlorid aufweist.

9· Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß der die Lösung aus einem osmotisch wirksamen Lösungsstoff enthaltende Beutel einen Teil aus Zelluloseacetat, Silikonkautschuk, Polyurethan, natürlichem Kautschuk oder hydrolisiertem bzw. wasserfrei gemachtem Äthylen/Vinylacetat-Mischpolymerisat aufweist.

10. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 9f dadurch gekennzeichnet, daß sie die Konfiguration einer intravaginalen Vorrichtung hat.

11. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 9» dadurch gekennzeichnet, daß sie die Gestalt einer Veterinärkugel oder eines Veterinärbolus hat,

12. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 11, dadurch gekennzeichnet, daß die beiden Räume oder Beutel in im wesentlichen paralleler Konfiguration angeordnet sind.

15· Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 11, dadurch gekennzeichnet, daß die Räume oder Beutel in im wesentlichen konzentrischer Konfiguration angeordnet sind.

14. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 13, dadurch gekennzeichnet, daß der osmotisch wirksame Lösungsstoff aus Magnesiumchlorid, Magnesiumsulfat, Natriumchlorid, Kaliumsulfat, Natriumcarbonat, Natriumsulfat, Natriumbicarbonat, Kaliumphthalatsäure, Kalziumbicarbonat, Kaliumphosphatsäure, Raffinose, Weinsäure, Bernsteinsäure, Kalziumsuccinat, Kalziumlaktat oder Magnesiumsuccinat ausgewählt ist.

15· Vorrichtung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß eine ihre Gestalt beibehaltende Kammer vorgesehen ist, die gegenüber Wasser gesteuerte Durchlässigkeit hat und eine Lösung aus einem osmotisch wirksamen Lösungsstoff, der gegenüber Wasser einen osmotiechen Druckgradienten zeigt, enthält, und in der

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ein biegsamer Beutel aus relativ undurchlässigem Material aufgenommen ist, der ein aktives Mittel enthält und mit einer Einrichtung zum Freigeben des aktiven Mittels zur Außenseite der Abgabevorrichtung versehen ist, und daß der biegsame Beutel in der aufnehmenden Kammer derart angeordnet ist, daß, wenn Wasser von der äußeren Umgebung durch die durchlässigen Wände der Kammer eintritt und durch Osmose in die darin enthaltene Lösung einwandert in dem Bestreben, osmotisches Gleichgewicht mit der Umgebung zu erzielen, das Volumen der Kammer vergrößert wird, wodurch eine mechanische Entleerungskraft auf den biegsamen Beutel erzeugt und ausgeübt wird, welche das aktive Mittel während einer verlängerten Zeitperiode in osmotisch gesteuerter Menge aus der Vorrichtung herausdrückt.

16· Vorrichtung nach Anspruch 15» dadurch gekennzeichnet, daß die Kammer aus einer Membran gebildet ist, die aus Celluloseacetat, Silikonkautschuk, Polyurethan, Naturkautschuk oder wasserfrei gemachtem A'thylen-Vinyl-Acetat-Mischpolymerisat gebildet ist.

17. Vorrichtung nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, daß die Membran anisotrop ist.

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