DE3687399T2

DE3687399T2 - Porphyrinderivate, ihre herstellung und verwendung.

Info

Publication number: DE3687399T2
Application number: DE8686114732T
Authority: DE
Inventors: Masaaki Hazue; Kazumi Inohara; Koichi Koshimizu; Susumu Nakajima; Isao Sakata; Natsuki Samejima; Hiroyuki Takata; Nobuo Ueda; Hirohiko Yamauchi
Original assignee: Nihon Medi Physics Co Ltd; Toyo Hakka Kogyo Co Ltd
Current assignee: Photochemical Co Ltd Okayama Jp
Priority date: 1985-10-23
Filing date: 1986-10-23
Publication date: 1993-04-29
Anticipated expiration: 2006-10-24
Also published as: US4996312A; AU603999B2; US4849207A; DE3687399D1; KR870004021A; EP0220686A3; EP0220686A2; ATE84036T1; AU6433386A; EP0220686B1; CA1311239C; KR910009202B1

Description

Die vorliegende Erfindung befaßt sich mit Porphyrin-Derivaten und ihrer Herstellung. Insbesondere befaßt sie sich mit neuen Porphyrin-Derivaten und ihren Herstellungsverfahren.
In dieser Beschreibung wird die Bezeichnung "Porphyrin-Derivate" in einem weiten Sinn verwendet und deckt jede beliebige Verbindung ab, die das folgende Grundgerüst besitzt, das hier später als "Porphin-Gerüst" bezeichnet wird:
In dem obigen Gerüst können die beiden Wasserstoffatome oder die beiden Protonen, die an den Stickstoffatomen in den Pyrrolringen gebunden sind, durch ein Metallatom oder ein Metallion ausgetauscht werden, um die sogenannten "Metallporphyrin-Derivate" zu ergeben.
Porphyrin-Derivate sind dafür bekannt, daß sie eine Affinität zu Krebsgeweben haben und eine zerstörende Wirkung darauf ausüben, indem ihnen von außen Energie zugeführt wird. Diese charakteristische Eigenschaft von Porphyrin-Derivaten legt ihre Anwendbarkeit für die Diagnose und Therapie von Krebsen nahe. Unglücklicherweise wird jedoch bei den Porphyrin-Derivaten eine beträchtliche Photo-Toxizität, h.d. Toxizität, die durch Lichteinstrahlung verursacht wird, beobachtet. Des weiteren werden Porphyrin-Derivate in normalen Geweben oft schwer metabolisiert oder daraus entfernt. Von diesen Mängeln kann ersterer in einem gewissen Maß überwunden werden, indem die an den Stickstoffatomen in den Pyrrolringen gebundenen Protonen durch bestimmte Metallatome ersetzt werden (Japanische Patent Veröffentlichung (ungeprüft) Nr. 83185/86). Jedoch sind keine Vorschläge zur Überwindung letzterer gemacht worden.
EP-A2-0 168 832, die am 22. Januar 1986 veröffentlicht wurde, offenbart therapeutische Zusammensetzungen für den Nachweis und/oder Behandlung von Säugetiertumoren, umfassend ein fluoreszierendes Mono- oder Polyamid einer Aminodicarbonsäure und ein Tetrapyrrol, das wenigstens eine Carboxygruppe der Struktur:
enthält, worin Z der Aminodicarbonsäurerest ohne die Aminogruppe ist und
X der Tetrapyrrolrest ohne die Carboxygruppe ist und
n eine ganze Zahl von 1 bis 4 einschließlich ist und
einen pharmazeutischen Träger dafür und ein Verfahren zur Herstellung der aktiven Tetrapyrrolverbindung.
Seite 6 dieses Dokuments befaßt sich besonders mit Deuteroporphyrin IX, Hämatoporphyrin IX, Protoporphyrin IX und Mesoporphyrin IX.
Das Int. J. Appl. Radiat. Isot., Bd 35, S. 691-692 (1984) offenbart In-111-Kämatoporphyrin, das zum Vergleich verwendet wurde.
Als ein Ergebnis der ausgedehnten Studie ist nun gefunden worden, daß das Einführen des Restes einer polyfunktionellen Carboxylverbindung in das Molekül einer Porphyrinverbindung es ermöglicht, das entstandene Porphyrin-Derivat schnell aus dem normalen Gewebe zu entfernen, während eine hohe Speicherfähigkeit am Ort des Krebses erhalten bleibt. Dieses schnelle Entfernen aus normalem Gewebe kann dazu beitragen, die Phototoxizität zu vermeiden. Diese Erfindung basiert auf obigen Erkenntnissen.
Gemäß der vorliegenden Erfindung, werden Porphyrinverbindungen zur Verfügung gestellt, und ein Verfahren zu deren Herstellung, gemäß den unabhängigen Ansprüchen. Weitere Ausführungsformen finden sich in den abhängigen Ansprüchen.
In den obigen Definitionen der Symbole bedeutet die Bezeichnung "Niederalkylen" ein Alkylen, das gewöhnlich nicht mehr als 5 Kohlenstoffatome, vorzugsweise 1 bis 3 Kohlenstoffatome (z. B. Ethylen, Trimethylen, Propylen) hat. Die Bezeichnung "Niederalkyl" soll ein Alkyl mit für gewöhnlich nicht mehr als 8 Kohlenstoffatomen bedeuten, vorzugsweise 1 bis 3 Kohlenstoffatomen (z. B. Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl). Die Bezeichnung "Niederalkanoyl" soll ein Alkanoyl bezeichnen, das normalerweise nicht mehr als 8 Kohlenstoffatome, vorzugsweise nicht mehr als 3 Kohlenstoffatome (z. B. Acetyl, Propionyl) hat.
Die Bezeichnung "polyfunktionelle Carboxylverbindung" bedeutet irgendeine Carbonsäure, die wenigstens eine funktionelle Gruppe (z. B. -NH&sub2;, -OH, -SH, -COOH) zusätzlich zu der Carboxylgruppe hat. Vorzugsweise ist es eine physiologisch annehmbare, wie z. B. eine Aminosäure (etwa Glycin, Glutaminsäure, Cystein, Alanin, Cystin, Asparagin, Valin, Methionin, Glutamin, Leucin, Phenylalanin, Isoleucin, Serin, Tryptophan, Threonin, Aspartinsäure). Mehr bevorzugt ist die Carbonsäure eine physiologisch annehmbare, die wenigstens eine chelatbildende Gruppe zusätzlich zu der Carboxylgruppe hat, für die Ethylendiamintetraessigsäure (EDTA), Diethylentriaminpentaessigsäure (DTPA), 1,2-Bis(o-aminophenoxy) ethan- N,N,N',N'-tetraessigsäure (BAPTA), 1,3-Diaminopropan-2-ol- N,N,N',N'-tetraessigsäure (DPTA-OH), trans-1,2-Cyclohexandiamin-N,N,N',N'-tetraessigsäure (CyDTA), N-Hydroxyethylethylendiamin-N,N,N'-triessigsäure (EDTA-OH), Ethylendiamin- N,N'-diessigsäure (EDDA), Iminodiessigsäure (IDA), Ethylendiamin-di-(o-hydroxyphenylessigsäure) (EDDHA), usw. Beispiele sind.
Die Porphyrinverbindungen der Formel (I) decken wenigstens zwei Gruppen ab, d. h. jene der Formel (I), worin A -CH&sub2;-, ist, die gestrichelte Linie von der Gamma-Position keine Bindung anzeigt, und die gestrichelte Linie zwischen der 7- und 8-Position das Vorhandensein einer Doppelbindung (Porphine) anzeigt und jene der Formel (I), worin A -CO- ist, die gestrichelte Linie von der Gamma-Position eine direkte Einfachbindung anzeigt, und die gestrichelte Linie zwischen der 7- und 8-Position das Vorhandensein einer Einfachbindung (Phorbine) anzeigt.
Wenn die polyfunktionelle Carboxylverbindung eine chelatbildende Gruppe hat, decken die Metallkomplexe der Porphyrinverbindungen (I) wenigstens drei Gruppen ab, d. h. jene, die ein Metall allein in dem Porphingerüst haben, jene, die ein Metall in dem Rest der polyfunktionellen Carboxylverbindung haben und jene, die Metallatome in dem Porphingerüst und an der polyfunktionellen Carboxylverbindung haben.
Die oben definierten Porphyrinverbindungen (I) und ihre Metallkomplexe sind neu und können mit an sich herkömmlichen Verfahren hergestellt werden. Für gewöhnlich werden sie hergestellt (a) durch das Aufbauen der Porphyrinverbindungen, die der Formel (I) entsprechen, aber bei denen wenigstens eines der R&sub1;, R&sub2;, R&sub3; und R&sub4; eine Gruppe darstellt, die R=H enthält und (b) durch das Einführen des Restes der polyfunktionellen Carboxylverbindung in die konstruierten Porphyrinverbindungen, (c) durch wahlweises Komplexieren und/oder Chelatbilden mit Metallen, das vor und/oder nach dem Einführen durchgeführt ist.
Die aufbauenden Schritte können durch die Anwendung von an sich herkömmlichen Verfahren vollzogen werden, wie bei Osa et al. offenbart ist: "Porphyrin No Kagaku (Chemistry of Porphyrins)" verlegt bei Kyoritsu Shuppan 1982; Falk: "Porphyrins and Metalloporphyrins", verlegt bei Elsevier 1975; Dolphin: "The Porphyrins", verlegt bei Academic Press 1978, usw. 2.8. kann das Gebilde der Porphyrinverbindungen, die der Formel(I) entsprechen, bei denen aber wenigstens eines der R&sub1;, R&sub2;, R&sub3; und R&sub4; eine Gruppe darstellt, die R=H enthält, in einer Weise ausgeführt werden, wie in den Japanischen Patent Publikationen (ungeprüft) der Nrn. 7279/86 und 83185/86 offenbart ist. Anstelle einer Synthese können die gleichen Substanzen, wie die konstruierten Porphyrinverbindungen aus natürlichen Quellen gewonnen werden, einschließlich Pflanzen und Tiere.
Die konstruierten Porphyrinverbindungen (I) werden dann mit der polyfunktionellen Carboxylverbindung oder ihrem reaktionsfähigen Derivat an irgendeiner ihrer Seitenketten zur Reaktion gebracht, um die Porphyrinverbindungen (I) zu ergeben. Diese Reaktion wird für gewöhnlich in einem inerten Lösungsmittel durchgeführt. Wenn gewünscht, kann ein reaktionsförderndes oder kondensierendes Mittel als Dehydratisierungsmittel oder Säure-Eliminierungsmittel verwendet werden.
Für den Fall, daß die polyfunktionelle Carboxylverbindung eine Carbonsäure mit einer chelatbildenden Gruppe ist, wird sie für gewöhnlich in die Hydroxylgruppe, die in den Porphyrinverbindungen (I) vorhanden ist, eingeführt. So besteht die Reaktion in der Kondensation zwischen der Carboxylgruppe in der Carbonsäure und der Hydroxylverbindung in der Porphyrinverbindung (I). Diese funktionellen Gruppen können vorher in irgendeine andere reaktionsfähige Gruppe umgewandelt sein. Für den Fall, daß die polyfunktionelle Carboxylverbindung eine Aminosäure ist, wird sie für gewöhnlich in die Carboxylgruppe, die in der Porphyrinverbindung (I) vorhanden ist, eingeführt. So besteht die Reaktion in der Kondensation zwischen der Aminogruppe in der Aminosäure und der Carboxylgruppe in der Porphyrinverbindung (I). Diese funktionellen Gruppen können in beliebige andere reaktionsfähige Gruppen vor der Reaktion umgewandelt sein.
Vor oder nach der obigen Reaktion zur Einführung des Restes der polyfunktionellen Carboxylverbindung, kann die Komplexbildung mit einem Metall in das Porphingerüst und/oder die Chelatbildung mit einem Metall an dem Rest der polyfunktionellen Carboxylverbindung durch die Behandlung mit einem passenden Salz (mit passenden Salzen) eines solchen Metalls (solcher Metalle) durchgeführt werden. Beispiele solcher Metalle sind Si, Mn, Fe, Co, Ni, Zn, Ga, In, Sn, Sm, Eu, Gd, Tc, Ti usw. Je nach Art des Metalls, ist das Verhalten bei der Komplexbildung oder Chelatbildung verschieden. Des weiteren ist wenigstens eines der Metalle vorzugsweise radioaktiv für die Verwendung in der Krebsdiagnose oder Krebstherapie. Bevorzugte Beispiele radioaktiver Metalle sind &sup6;&sup7;Ga, ¹¹¹In, ²&sup0;¹Tl, 99mTc. Bevorzugte Beispiele nichtradioaktiver Metalle sind Si, Co, Ni, Zn, Ga, In, Sn, usw.
Die Herstellung der Porphyrinverbindungen (I) und ihrer Metallkomplexe wird anschließend an einigen typischen Beispielen detaillierter erklärt.
Ist die polyfunktionelle Carboxylverbindung DTPA (Diethylentriaminpentaessigsäure), werden die Porphyrinverbindungen (I) oder ihre Metallkomplexe, die das Metall im Porphingerüst haben, wie in den Japanischen Patent Publikationen (ungeprüft) der Nrn. 7279/86 und 83185/86 offenbart ist, mit DTPA, z. B. unter Erwärmen in Pyridin zur Reaktion gebracht. Beispiele der auf diese Weise hergestellten Porphyrinverbindungen (I) und ihrer Metallkomplexe, sind folgende:
(1) Ethylenglycol-monodiethylentriamintetraessigsäureacetat-mono-10b-methylpheophorbat (anschließend mit "DTPA-10EG PPB-Me" bezeichnet);
(2) 2-Desethenyl-2[1-(diethylentriamin-en-tetraessigsäureacetyloxyethan)oxyethyl]methylpheophorbid (anschließend mit "DTPA-2EG PPB-Me" bezeichnet);
(3) Ethylenglycol-mono-diethylentriamintetraessigsäureacetat-mono-7c-pyropheophorbat (anschließend als "DTPA-7EG pyroPPB" bezeichnet);
(4) Ethylenglycol-mono-diethylentriamintetraessigsäureacetat-mono-7c-pheophorbat (anschließend als "DTPA- 7EG PPB" bezeichnet);
(5) Ethylenglycol-mono-diethylentriamintetraessigsäureacetat-mono-10b-pheophorbat (anschließend als "DTPA-10EG PPB" bezeichnet);
(6) 2-[1-Diethylentriamintetraessig-säureacetyloxyethan)oxyethyl]-4-[1-(2-hydroxyethoxy)ethyl]methyldeuteroporphin (anschließend mit "DTPA-EG DP-Me" bezeichnet);
(7) 2-[1-Diethylentriamintetraessigsäureacetyloxyethan)oxyethyl]-4-[1-(2-hydroxyethoxy)ethyl]deuteroporphyrin (anschließend mit "monoDTPA-EG DP" bezeichnet);
(8) 2,4-Bis[1-(diethylentriamintetraessigsäure-acetyloxyethan)oxyethyl]deuteroporphyrin (anschließend als "bisDTPA-EG DP" bezeichnet);
(9) 2-[1-Diethylentriamintetraessigsäure-acetyloxyethan)oxyethyl]-4-[1-(2-hydroxyethoxy)ethyl] Gadeuteroporphyrin (anschließend mit "monoDTPA-EG Ga-DP" bezeichnet);
(10) 2,4-Bis[1-(diethylentriamintetraessigsäure-acetyloxyethan)oxyethyl]Ga-deuteroporphyrin (anschließend als "bisDTPA-EG Ga-DP" bezeichnet);
(11) 2-[1-Diethylentriamintetraessigsäure-acetyloxyethan)oxyethyl]-4-[1-(2-hydroxyethoxy)ethyl] Indeuteroporphyrin (anschließend mit "monoDTPA-EG In-DP" bezeichnet);
(12) 2,4-Bis[1-(diethylentriamintetraessigsäure-acetyloxyethan)oxyethyl]In-deuteroporphyrin (anschließend als "bisDTPA-EG In-DP" bezeichnet); usw.
Die oben erhaltenen Porphyrinverbindungen (I) und ihre Metallkomplexe in dem Porphingerüst werden mit einer Metallverbindung wie z. B. einem Metallhalogenid (z. B. InCl&sub3;, SmCl&sub3;, EuCl&sub3;, GdCl&sub3;) in einer Mischung von Chloroform und Methanol behandelt, wobei das Metall von der chelatbildenden Gruppe in dem DTPA-Rest eingefangen wird, um Komplexe der Porphyrinverbindungen (I) zu ergeben, die das Metall in dem DPTA-Rest haben. Beispiele der so hergestellten Metallkomplexe der Porphyrinverbindungen (I) sind folgende:
(13) Ethylenglycol-In-mono-diethylentriamintetraessigsäure-acetat-mono-10b-methylpheophorbat (anschließend als "In-DTPA-10EG PPB-Me" bezeichnet);
(14) Ethylenglycol-In-mono-diethylentriamintetraessigsäure-acetat-mono-7c-pyropheophorbat (anschließend als "In-DTPA-7EG pyroPPB" bezeichnet);
(15) 2-[1-(In-Diethylentriamintetraessigsäure-acetyloxyethan)oxyethyl]-4-[1-(2-hydroxyethoxy)ethyl]deuteroporphyrin-dimethylester (anschließend mit "In-monoDTPA-EG DP-Me" bezeichnet);
(16) 2-[1-(In-Diethylentriamintetraessigsäure-acetyloxyethan)oxyethyl]-4-[1-(2-hydroxyethoxy)ethyl]deuteroporphyrin (anschließend mit "In-monoDTPA-EG DP" bezeichnet);
(17) 2,4-Bis[1-(In-diethylentriamintetraessigsäure-acetyloxyethan)oxyethyl]deuteroporphyrin (anschließend als "In-bisDTPA-EG DP" bezeichnet);
(18) 2-[1-(Sm-Diethylentriamintetraessigsäure-acetyloxyethan)oxyethyl]-4-[1-(2-hydroxyethoxy)ethyl]deuteroporphyrin (anschließend mit "Sm-DTPA-EG DP" bezeichnet);
(19) 2-[1-(Eu-Diethylentriamintetraessigsäure-acetyloxyethan)oxyethyl]-4-[1-(2-hydroxyethoxy)ethyl]deuteroporphyrin (anschließend mit "Eu-DTPA-EG DP" bezeichnet);
(20) 2-[1-(Gd-Diethylentriamintetraessigsäure-acetyloxyethan)oxyethyl]-4-[1-(2-hydroxyethoxy)ethyl]deuteroporphyrin-dimethylester (anschließend mit "Gd- DTPA-EG DP-Me" bezeichnet);
(21) 2-[1-(Gd-Diethylentriamintetraessigsäure-acetyloxyethan)oxyethyl]-4-[1-(2-hydroxyethoxy)ethyl]deuteroporphyrin (anschließend mit "Gd-DTPA-EG DP" bezeichnet);
(22) 2-[1-(In-Diethylentriamintetraessigsäure-acetyloxyethan)oxyethyl]-4-[1-(2-hydroxyethoxy)ethyl]Gadeuteroporphyrin (anschließend mit "In-monoDTPA-EG Ga-DP" bezeichnet);
(23) 2,4-Bis[1-(In-diethylentriamintetraessigsäure-acetyloxyethan)oxyethyl]Ga-deuteroporphyrin (anschließend als "In-bisDTPA-EG Ga-DP" bezeichnet);
(24) 2[1-(In-Diethylentriamintetraessigsäure-acetyloxyethan)oxyethyl[-4-]1-(2-hydroxyethoxy)ethyl]Indeuteroporphyrin (anschließend mit "In-monobTPA-EG In-DP" bezeichnet)
(25) 2,4-Bis]1-(In-diethylentriamintetraessigsäure-acetyloxyethan)oxyethyl]In-deuteroporphyrin (anschließend als "In-bisDTPA-EG In-DP" bezeichnet);
(26) 2-[1-(Gd-Diethylentriamintetraessigsäure-acetyloxyethan)oxyethyl]-4-[1-(2-hydroxyethoxy)ethyl]Gddeuteroporphyrin (anschließend mit "Gd-monoDTPA-EG Gd-DP" bezeichnet);
(27) 2,4-Bis[1-(Gd-diethylentriamintetraessigsäure-acetyloxyethan)oxyethyl)Gd-deuteroporphyrln (anschließend als "Gd-bisDTPA-EG Gd-DP" bezeichnet);
(28) 2-[1-(Ga-Diethylentriamintetraessigsäure-acetyloxyethan)oxyethyl]-4-[1-(2-hydroxyethoxy)ethyl]Gadeuteroporphyrin (anschließend mit "Ga-monoDTPA-EG Ga-DP" bezeichnet);
(29) 2,4-Bis[1-(Ga-diethylentriamintetraessigsäure-acetyloxyethan)oxyethyl]Ga-deuteroporphyrin (anschließend als "Ga-bisDTPA-EG Ga-DP" bezeichnet); usw.
Wenn die polyfunktionelle Carboxylverbindung Glycin oder Glutaminsäure ist, werden die Porphyrinverbindungen (I), wie in den Japanischen Patent Publikationen (ungeprüft) der Nrn. 7279/86 und 83185/86 offenbart ist, mit Glycin oder Glutaminsäure in einem inerten Lösungsmittel (z. B. Chloroform) in Gegenwart eines Kondensationsmittels (z. B. Dicyclohexylcarbodiimid (DCC)) zur Reaktion gebracht. In diesem Fall werden die Ausgangsporphyrinverbindungen (I) vorzugsweise in Form von Dicyclohexylamin (DCHA)-Salzen der Reaktion unterworfen, während das Reagens Glycin oder Glutaminsäure vorzugsweise in Form eines Niederalkylesters (z. B. Ethylester) verwendet wird. Beispiele der so hergestellten Porphyrinverbindungen (I) sind folgende:
(30) Hämatoporphinyldiglycin (anschließend als "HP-gly" bezeichnet);
(31) Hämatoporphinyldiglutaminsäure (anschließend als "HP-glu" bezeichnet)
(32) Diacetylhämatoporphinyldiglycin (anschließend als "HDA-gly" bezeichnet);
(33) Diacetylhämatoporphinyldiglutaminsäure (anschließend als "HP-glu" bezeichnet), usw.
Die oben erhaltenen Porphyrinverbindungen (I) werden mit einer Metallverbindung, wie z. B. einem Metallhalogenid (z. B. InCl&sub3;) in Essigsäure unter Erhitzen behandelt, um die Komplexe der Porphyrinverbindungen (I) zu erhalten, die das Metall in dem Porphingerüst haben. Beispiele der so hergestellten Metallkomplexe der Porphyrinbverbindungen (I) sind folgende:
(34) In-Hämatoporphinyldiglycin (anschließend als "In-HP-gly" bezeichnet);
(35) In-Hämatoporphinyldiglutaminsäure (anschließend als "In-HP-glu" bezeichnet);
(36) In-Diacetylhämatoporphinyldiglycin (anschließend als "In-HDA-gly" bezeichnet);
(37) In-Diacetylhämatoporphinyldiglutaminsäure (anschließend als "In-HP-glu" bezeichnet), usw.
Die Metallkomplexe der Porphyrinverbindungen (I), worin das Metall radioaktiv ist, können aus den entsprechenden Porphyrinverbindungen (I) in der gleichen Weise wie oben hergestellt werden. Wenn das radioaktive Metall &sup6;&sup7;Ga, ¹¹¹In oder ²&sup0;¹Tl, ist, können seine Chloride wie z. B. &sup6;&sup7;GaCl&sub3;, ¹¹¹InCl&sub3; und ²&sup0;¹TlCl&sub3; als Reagentien verwendet werden. Wenn das radioaktive Metall 99mTc ist, kann sein Pertechnetat (z. B. Na99mTcO&sub4;) in Kombination mit einem Reduktionsmittel (z. B. Natriumhydrogensulfit, Zinn(II)chlorid) verwendet werden. Beispiele der so hergestellten Metallkomplexe der Porphyrinverbindungen (I) sind folgende:
(38) ¹¹¹In-Hämatoporphinyldiglycin (anschließend als "¹¹¹In-HP-gly" bezeichnet);
(39) ¹¹¹In-Hämatoporphinyldiglutaminsäure (anschließend als "¹¹¹In-HP-glu" bezeichnet);
(40) ¹¹¹In-Diacetylhämatoporphinyldiglutaminsäure (anschließend als "¹¹¹In-HP-glu" bezeichnet);
(41) &sup6;&sup7;Ga-Hämatoporphinyldiglycin (anschließend als "&sup6;&sup7;Ga-HP-gly" bezeichnet);
(42) &sup6;&sup7;Ga-Hämatoporphinyldiglutaminsäure (anschließend als "&sup6;&sup7;-Ga-HP-glu" bezeichnet);
(43) &sup6;&sup7;Ga-Diacetylhämatoporphinyldiglutaminsäure (anschließend als "&sup6;&sup7;Ga-HP-glu" bezeichnet);
(44) ²&sup0;¹-Tl-Hämatoporphinyldiglycin (anschließend als "²&sup0;¹T1-HP-gly" bezeichnet);
(45) ²&sup0;¹Tl-Hämatoporphinyldiglutaminsäure (anschließend als "²&sup0;¹Tl-HP-glu" bezeichnet);
(46) ²&sup0;¹Tl-Diacetylhämatoporphinyldiglutaminsäure (anschließend als "²&sup0;¹Tl-HP-glu" bezeichnet);
(47) Ethylenglycol-¹¹¹In-mono-diethylentriamintetraessigsäure-acetat-mono-10b-methylpheophorbat (anschließend als "¹¹¹In-DTPA-10EG PPB-Me" bezeichnet);
(48) 2-[1-(¹¹¹In-Diethylentriamintetraessigsäure-acetyloxyethan)oxyethyl]-4-[1-(2-hydroxyethoxy)ethyl] deuteroporphyrin-dimethylester (anschließend mit "¹¹¹In-monoDTPA-EG DP-Me" bezeichnet);
(49) 2-[1-(¹¹¹In-Diethylentriamintetraessigsäure-acetyloxyethan)oxyethyl]-4-[1-(2-hydroxyethoxy)ethyl] deuteroporphyrin (anschließend mit "¹¹¹In-monoDTPA- EG DP" bezeichnet);
(50) 2,4-Bis[1-(¹¹¹-In-diethylentriamintetraessigsäureacetyloxyethan)oxyethyl]deuteroporphyrin (anschließend als "¹¹¹In-bisDTPA-EG DP" bezeichnet);
(51) 2-[1-(¹¹¹In-Diethylentriamintetraessigsäureacetyloxyethan)oxyethyl]-4-[1-(2-hydroxyethoxy)ethyl]Gadeuteroporphyrin (anschließend mit "¹¹¹In-monoDTPA- EG Ga-DP" bezeichnet);
(52) 2,4-Bis[1-(¹¹¹In-diethylentriamintetraessigsäureacetyloxyethan)oxyethyl]Ga-deuteroporphyrin (anschließend als "¹¹¹In-bisDTPA-EG Ga-DP" bezeichnet);
(53) Ethylenglycol-&sup6;&sup7;Ga-mono-diethylentriamintetraessigsäure-acetat-mono-10b-methylpheophorbat (anschließend als "&sup6;&sup7;Ga-DTPA-10EG PPB-Me" bezeichnet);
(54) 2-[1-(&sup6;&sup7;Ga-Diethylentriamintetraessigsäure-acetyloxyethan)oxyethyl]-4-[1-(2-hydroxyethoxy)ethyl] deuteroporphyrin-dimethylester (anschließend mit "&sup6;&sup7;Ga-monoDTPA-EG DP-Me" bezeichnet);
(55) 2-[1-(&sup6;&sup7;Ga-Diethylentriamintetraessigsäure-acetyloxyethan)oxyethyl]-4-[1-(2-hydroxyethoxy)ethyl] deuteroporphyrin (anschließend mit "&sup6;&sup7;Ga-monoDTPAEG DP" bezeichnet);
(56) 2,4-Bis[1-(&sup6;&sup7;Ga-diethylentriamintetraessigsäureacetyloxyethan)oxyethyl]deuteroporphyrin (anschließend als "&sup6;&sup7;Ga-bisDTPA-EG DP" bezeichnet);
(57) 2-[1-(&sup6;&sup7;Ga-Diethylentriamintetraessigsäure-acetyloxyethan)oxyethyl]-4-[1-(2-hydroxyethoxy)ethyl]Gadeuteroporphyrin (anschließend mit "&sup6;&sup7;Ga-monoDTPAEG Ga-DP" bezeichnet);
(58) 2,4-Bis[1-(&sup6;&sup7;Ga-diethylentriamintetraessigsäureacetyloxyethan)oxyethyl]Ga-deuteroporphyrin (anschließend als "&sup6;&sup7;Ga-bisDTPA-EG Ga-DP" bezeichnet);
(59) Ethylenglycol-²&sup0;¹Tl-mono-diethylentriamintetraessigsäure-acetat-mono-10b-methylpheophorbat (anschließend als "²&sup0;¹Tl-DTPA-10EG PPB-Me" bezeichnet);
(60) 2-[1-(²&sup0;¹Tl-Diethylentriamintetraessigsäure-acetyloxyethan)oxyethyl]-4-[1-(2-hydroxyethoxy)ethyl] deuteroporphyrin-dimethylester (anschließend mit "²&sup0;¹Tl-monoDTPA-EG DP-Me" bezeichnet);
(61) 2-[1-(²&sup0;¹Tl-Diethylentriamintetraessigsäure-acetyloxyethan)oxyethyl]-4-[1-(2-hydroxyethoxy)ethyl] deuteroporphyrin (anschließend mit "²&sup0;¹Tl-mono- DTPA-EG PF" bezeichnet);
(62) 2,4-Bis[1-(²&sup0;¹Tl-diethylentriamintetraessigsäureacetyloxyethan)oxyethyl]deuteroporphyrin (anschließend als "²&sup0;¹Tl-bisDTPA-EG DP" bezeichnet);
(63) 2-[1-(²&sup0;¹Tl-Diethylentriamintetraessigsäure-acetyloxyethan)oxyethyl]-4-[1-(2-hydroxyethoxy)ethyl]Gadeuteroporphyrin (anschließend mit "²&sup0;¹Tl-mono- DTPA-EG Ga-DP" bezeichnet);
(64) 2,4-Bis[1-(²&sup0;¹Tl-diethylentriamintetraessigsäureacetyloxyethan)oxyethyl]Ga-deuteroporphyrin (anschließend als "²&sup0;¹Tl-bisDTPA-EG Ga-DP" bezeichnet);
(65) Ethylenglycol-99mTc-mono-diethylentriamintetraessigsäure-acetat-mono-10b-methylpheophorbat (anschließend als "99mTc-mono-DTPA-10EG PPB-Me" bezeichnet);
(66) 2-[1-(99mTc-Diethylentriamintetraessigsäure-acetyloxyethan)oxyethyl]-4-[1-(2-hydroxyethoxy)ethyl] deuteroporphyrin-dimethylester (anschließend mit "99mTc-DTPA-EG DP-Me" bezeichnet);
(67) 2-[1-(99mTc-Diethylentriamintetraessigsäure-acetyloxyethan)oxyethyl]-4-[1-(2-hydroxyethoxy)ethyl] deuteroporphyrin (anschließend mit "99mTc-mono- DTPA-EG DP" bezeichnet);
(68) 2,4-Bis[1-(99mTc-diethylentriamintetraessigsäureacetyloxyethan)oxyethyl]deuteroporphyrin (anschließend als "99mTc-bisDTPA-EG DP" bezeichnet);
(69) 2-[1-(99mTc-Diethylentriamintetraessigsäure-acetyloxyethan)oxyethyl]-4-[1-(2-hydroxyethoxy)ethyl]Gadeuteroporphyrin (anschließend mit "99mTc-mono- DTPA-EG Ga-DP" bezeichnet), usw.
(70) 2,4-Bis[1-(99mTc-diethylentriamintetraessigsäureacetyloxyethan)oxyethyl]Ga-deuteroporphyrin (anschließend als "99mTc-bisDTPA-EG Ga-DP" bezeichnet), usw.
Die Porphyrinverbindungen (I) und ihre Metallkomplexe dieser Erfindung können am Ort des Krebses mit hoher Selektivität angehäuft sein und von dort mit langsamer Geschwindigkeit freigesetzt werden. Sie reagieren kaum, wenn Licht auf sie einwirkt, aber sie reagieren leicht bei Bestrahlung mit Mikrowellen oder Elektromikrowellen unter Erzeugung von Singulett-Sauerstoff, durch den Krebszellen zerstört werden. Da sie schnell freigesetzt und aus normalen Geweben ausgeschieden werden, wird an normalen Zellen keine schädliche Wirkung hervorgerufen.
Wie oben festgestellt wurde, werden die Porphyrinverbindungen (I) und ihre Metallkomplexe der Erfindung in den kanzerösen Geweben während einer langen Zeit zurückgehalten, aber aus normalen Geweben schnell freigesetzt und ausgeschieden. Daher ist es im wesentlichen unnötig, auf die Photo-Toxizität zu achten, die von herkömmlichen Porphyrinverbindungen entwickelt wird.
Demzufolge sind die Porphyrinverbindungen (I) und ihre Metallkomplexe der Erfindung als Diagnosemittel, Tumormarker Träger für Antitumormittel, usw. nützlich.
Praktische und gegenwärtig bevorzugte Ausführungsformen der Erfindung werden anschaulich in den folgenden Beispielen gezeigt, deren Anteile und Prozente sich auf das Gewicht beziehen.

Beispiel 1

Laserbestrahlung eines entnommenen Organs (angeregtes Fluoreszenz-Spektrum):
Jedem der Goldhamster (fünf Tiere in einer Gruppe), denen mit Nitrosamin-induzierte Pankreaskrebszellen transplantiert wurden, wurde DTPA-10EG PPB-Me (5 mg), verdünnt mit 0,1 M Citratpuffer (1 ml), intravenös 14 bis 21 Tage nach der Transplantation verabreicht, und die Krebszellen und andere Organe wurden entnommen. Jedes der Organe wurde, sowie es entnommen war, mit einem N&sub2;-Impulslaser (N&sub2; 337 nm, 2 ns - 400-1000 nm) bestrahlt, und das angeregte Fluoreszenz-Spektrum wurde nach 24 Stunden gemessen. Die Wellenlänge des Peaks von NADH bei 470 nm wurde als Standard genommen (z. B. 1) und die Wellenlängen bei 600 bis 900 nm berechnet. Die Ergebnisse zeigt Tabelle 1, aus der zu sehen ist, daß eine Phorphyrin-verwandte Substanz eine bemerkenswert selektive Affinität zu Krebszellen aufweist. TABELLE 1 Nr. Verbindung Organ Krebs Leber Lunge Niere Serum Fortsetzung

Beispiel 2

Zu einer Lösung von Ethylenglycol-mono-10b-methylpheophorbid (1 g) in Pyridin (50 ml), wurde DTPA (1,5 g) zugegeben, und das entstandene Gemisch wurde 3 Stunden unter Rühren erhitzt. Der Endpunkt der Reaktion wurde durch Nachweis des Produkts auf TLC (MeOH-HOAc (5:2)) bei einem Rf-Wert von etwa 0,6 festgestellt. Nach Vervollständigung der Reaktion wurde überschüssiges DTPA durch Filtration entfernt. Das Filtrat wurde mit Ethylacetat versetzt, und die ausgefällten Kristalle wurden durch Filtration gesammelt und der Säulenchromatographie auf Kieselsäure (Ethylacetat-Methanol) unterzogen, um DTPA-10EG PPB-Me (0,5 g) zu ergeben. Ausbeute 31,4%.

Beispiel 3

2-Desethenyl-2-[1-(hydroxyethoxy)ethyl]methylpheophorbid (1 g) wurde in Collidin (50 ml) gelöst, DTPA (1 g) dazugegeben und das entstandene Gemisch unter vermindertem Druck 2 Stunden auf 50ºC erwärmt, anschließend wie in Beispiel 2 behandelt, um DTPA-2EG PPB-Me (0,2 g) zu ergeben. Ausbeute 12,5%.

Beispiel 4

Ethylenglycol-mono-7c-pyropheophorbid (1 g) wurde in Picolin (60 ml) gelöst, DTPA (1 g) dazugegeben, und das entstandene Gemisch wurde bei Raumtemperatur eine Woche stehengelassen, anschließend wie in Beispiel 2 behandelt, um DTPA-7EG pyro- PPB (0,1 g) zu ergeben. Ausbeute 6,1%.

Beispiel 5

Ethylenglycol-mono-7c-pheophorbid (1 g) wurde in Dimethylformamid (50 ml) gelöst, DTPA (1,5 g) und Silicagel (1 g) wurden dazugegeben und das entstandene Gemisch unter Rühren erwärmt, anschließend wie in Beispiel 2 behandelt, um DTPA- 7EG PPB (0,1 g) zu ergeben. Ausbeute 6,3%.

Beispiel 6

Ethylenglycol-mono-10b-pheophorbid (1 g) wurde in Pyridin (50 ml) gelöst, DTPA (1,5 g) und Zeolit (1 g) dazugegeben und das entstandene Gemisch unter Rühren erwärmt, anschließend wie in Beispiel 2 behandelt, um DTPA-10EG PPG (0,4 g) zu ergeben. Ausbeute 25%.

Beispiel 7

2,4-Bis-[1-(2-hydroxyethoxy)ethyl]methyldeuteroporphyrin (1 g) wurde in Picolin (50 ml) gelöst, DTPA (1,0 g) dazugegeben und die entstandene Mischung unter Rühren erwärmt, anschließend wie in Beispiel 2 behandelt, um DTPA-EG DP-Me (0,6 g) zu erhalten. Ausbeute 37,7%.

Beispiel 8

2,4-Bis-[1-(2-hydroxyethoxy)ethyl]methyldeuteroporphyrin (1 g) wurde in Pyridin (70 ml) gelöst, DTPA (1,0 g) dazugegeben und die entstandene Mischung unter Rühren erwärmt. Der Endpunkt der Reaktion wurde durch Ermittlung der Produkte auf TLC (MeOH-HOAc (5:2)) bei einem Rf von etwa 0,6 und einem Rf von etwa 0,3 festgestellt. Dann wurde in der gleichen Art wie in Beispiel 2 behandelt. Mit Säulenchromatographie auf Kieselsäure (Ethylacetat-Methanol) wurden die beiden Produkte erhalten, d. h. monoDTPA-EG DP (0,4 g; Ausbeute 25,8%) und bisDTPA-EG DP (0,4 g; Ausbeute 19,1%.

Beispiel 9

2,4-Bis[1-(2-hydroxyethoxy)ethyl]Ga-deuteroporphyrin (1 g) wurde in Pyridin (70 ml) gelöst, DTPA (1,0 g) dazugegeben, die entstandene Mischung unter vermindertem Druck erwärmt, anschließend wurde wie in Beispiel 8 behandelt, um mono- DTPA-EG Ga-DP (0,3 g; Ausbeute 20,3%) und bisDTPA-EG Ga-DP (0,3 g; Ausbeute 15,4%) zu erhalten.

Beispiel 10

2,4-Bis[1-(2-hydroxyethoxy)ethyl]In-deuteroporphyrin (1 g) wurde in Collidin (70 ml) gelöst, DTPA (1,0 g) dazugegeben und die entstandene Mischung unter Rühren erwärmt, anschließend wie in Beispiel 8 behandelt, um monoDTPA-EG In-DP (0,5 g; Ausbeute 35,5%) und bisDTPA-EG In-DP (0,4 g; Ausbeute 22,0%) zu erhalten.

Beispiel 11

Jede (1 g) der folgenden Verbindungen, die in den Beispielen 2, 4, 7, 8, 9 und 10 erhalten sind, wurden in CHCl&sub3;-MeOH (3:1) (100 ml) gelöst: DTPA-10EG PPB-Me, DTPA-7EG pyroPPB, DTPA-EG DP-Me, monoDTPA-EG DP, bisDTPA-EG DP, monoDTPA-EG Ga-DP, bisDTPA-EG Ga-DP, monoDTPA-EG In-DP und bisDTPA-EG In-DP. Eine Lösung einer theoretischen Menge InCl&sub3; in Wasser (2 ml) wurde dazugegeben, wobei sogleich ein Komplex gebildet wurde (festgestellt mit TLC, makroskopischer Beobachtung und Uv-Handgerät). Das Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt, um jede der folgenden Verbindungen in 100%-iger Ausbeute zu ergeben: In-DTPA-10EG PPB-Me, In-DTPA-7EG pyroPPB, In-DTPA-EG DP-Me, In-monoDTPA- EG DP, In-bisDTPA-EG DP, In-monoDTPA-EG Ga-DP, In-bisDTPA-EG Ga-DP, In-monoDTPA-EG In-DP und In-bisDTPA-EG In-DP.

Beispiel 12

DTPA-EG DP (ein Gemisch aus der Monoverbindung und der Bisverbindung in einem Gewichtsverhältnis von 3:1) (1 g) wie in Beispiel 8 erhalten, wurde in CHCl&sub3;-MeOH (4:1) (100 ml) gelöst, und eine theoretische Menge an SmCl&sub3;, EuCl&sub3; oder GdCl&sub3; in Wasser (2 ml) gelöst dazugegeben, um einen Komplex zu bilden. Das Reaktionsgemisch wurde wie in Beispiel 11 behandelt, um jede der folgenden Verbindungen in 100%-iger Ausbeute zu ergeben: Sm-DTPA-EG DP, Eu-DTPA-EG DP und Gd-DTPA-EG DP.

Beispiel 13

Jeweils (1 g) des in Beispiel 9 erhaltenen monoDTPA-EG Ga-DP und bisDTPA-EG Ga-DP wurde in CHCl&sub3;-MeOH (1:1) (200 ml) gelöst und eine theoretische Menge von in Wasser (2 ml) gelöstem GdCl&sub3; wurde dazugegeben, um einen Komplex zu bilden. Das Reaktionsgemisch wurde wie in Beispiel 11 behandelt, um jede der folgenden Verbindungen in 100%-iger Ausbeute zu erhalten: Gd-monoDTPA-EG Ga-DP und Gd-bisDTPA-EG Ga-DP.

Beispiel 14

Jeweils (1 g) des in Beispiel 9 erhaltenen monoDTPA-EG Ga-DP und bisDTPA-EG Ga-DP wurde in CHCl&sub3;-MeOH (1:1) (200 ml) gelöst und eine theoretische Menge von in Pyridin (2 ml) gelöstem GaCl&sub3; wurde da zugegeben, um einen Komplex zu bilden. Das Reaktionsgemisch wurde wie in Beispiel 11 behandelt, um jede der folgenden Verbindungen in 100%-iger Ausbeute zu erhalten: Ga-monoDTPA-EG Ga-DP und Ga-bisDTPA-EG Ga-DP.

Beispiel 15

Zu einer Lösung von Hämatoporphyrin (1 g) in THF (30 ml), wurde DCHA, Dicyclohexylamin, (2 ml), gelöst in Ether (10 ml) hinzugefügt, wodurch die Reaktion fortschritt. Zum Reaktionsgemisch wurde Ether hinzugefügt. Die ausgefällten Kristalle wurden durch Filtration gesammelt und mit Ether gewaschen, um Hämatoporphyrin DCHA-Salz zu ergeben (1,4 g), Ausbeute 90,0%.

Beispiel 16

In der gleichen Weise wie in Beispiel 15 wurde Diacetylhämatoporphyrin behandelt, um Diacetylhämatoporphyrin DCHA-Salz zu ergeben (1,4 g), Ausbeute 94,6%

Beispiel 17

Zu Hämatoporphyrin DCHA-Salz (1 g), wie in Beispiel 15 erhalten, wurden CHCl&sub3; (50 ml) und Glycinethylesterhydrochlorid (0,6 g) hinzugefügt und tropfenweise mit DCC (0,5 g) unter Rühren versetzt, wodurch die Reaktion in 2 Stunden ablief. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht stehengelassen und unter vermindertem Druck eingeengt. Zum Rückstand wurde Ethylacetat hinzugefügt und anschließend filtriert. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck eingeengt, um HP-glyethylester zu ergeben, der dann in Ethanol (50 ml) gelöst wurden, hierzu wurde 1/2 N ethanolische KOH hinzugefügt, bis die Hydrolyse beendet war. Zum Reaktionsgemisch wurde Wasser gegeben und anschließend filtriert. Zum Filtrat wurde 10%-ige Citronensäure zum Ansäuern (pH 4) hinzugefügt, und die ausgefällten Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet, um HP-gly (0,8 g) zu ergeben, Ausbeute 71,4%.

Beispiel 18

Zu Hämatoporphyrin DCHA-Salz (1 g), wie in Beispiel 15 erhalten wurde CHCl&sub3; (50 ml) hinzugefügt und Glutaminsäurediethylesterhydrochlorid (0,8 g) wurde dazugegeben. Das entstandene Gemisch wurde wie in Beispiel 17 behandelt, um HP-glu (1,0 g) zu ergeben, Ausbeute 78,1%.

Beispiel 19

Zu einer Lösung von Diacetylhämatoporphyrin DCHA-Salz (1 g), wie in Beispiel 16 erhalten, in CHCl&sub3; (50 ml) wurde Glycinethylesterhydrochlorid (0,6 g) hinzugefügt. Das entstandene Gemisch wurde wie in Beispiel 17 behandelt, um HDA-gly (0,9 g) zu ergeben, Ausbeute 81,1%.

Beispiel 20

Zu einer Lösung von Diacetylhämatoporphyrin DCHA-Salz (1 g), wie in Beispiel 16 erhalten, in CHCl&sub3; (50 ml) wurde Glutaminsäurediethylesterhydrochlorid (0,8 g) hinzugefügt. Das entstandene Gemisch wurde wie in Beispiel 17 behandelt, um HDA-glu (1,1 g) zu ergeben, Ausbeute 83,7%.

Beispiel 21

Jeweils (1 g) von HP-gly-ethylester, HP-glu-diethylester, HDA-gly-ethylester und HDA-glu-diethylester wurde in Essigsäure (50 ml) gelöst, Natriumacetat (200 mg) und InCl&sub3; (200 mg) wurden dazugegeben, und das erhaltene Gemisch wurde unter Rühren auf 100ºC erhitzt. Zu dem Reaktionsgemisch wurde physiologische Kochsalzlösung (100 ml) hinzugefügt, die ausgefällten Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen und mit 1/2 H ethanolischer KOH hydrolysiert. Das hydrolysierte Gemisch wurde mit 10%-iger Citronensäure angesäuert (pH 4). Die ausgefällten Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet, um In-HP-gly (0,5 g; Ausbeute 41,0%), In-HP-glu (0,4 g; Ausbeute 33,3%), In-HDA-gly (0,4%; Ausbeute 33,1%) oder In-HDA-glu (0,4 g; Ausbeute 33,9%) zu ergeben.

Beispiel 22

Herstellung eines radioaktiven Diagnosemittels, das ¹¹¹InmonoDTPA-EG GaDP umfaßt:
MonoDTPA-EG Ga-DP (1,96 mg; 1,68 uM) wurde in sterilisiertem 0,1 M Citratpuffer (pH 5,7) (2 ml), der keine pyrogene Substanz enthält, gelöst, und die entstandene Lösung wurde durch ein Filter passieren gelassen (Porengröße 0,2 um) und in ein Glasfläschchen, das mit Stickstoffgas gespült ist, gefüllt. In das Glasfläschchen wurde physiologische Kochsalzlösung, (0,1 ml), die ¹¹¹InCl&sub3; (1,3 mCi) enthält, gegeben, wodurch ein radioaktives Diagnosemittel, das ¹¹¹InmonoDTPA-EG Ga-DP enthält, gewonnen wurde.
Das oben gewonnene radioaktive Diagnosemittel wurde auf einer Silicagel-Dünnschichtplatte unter Verwendung von Methanol-Essigsäure (5:1) als Fließmittellösung entwickelt und mit Hilfe eines Radio-Dünnschichtscanners abgetastet. Die Radioaktivität wurde als Peak bei Rf = 0,31 ermittelt, und kein anderer radioaktiver Peak wurde nachgewiesen. In der gleichen Weise wie oben wurde ¹¹¹InCl&sub3;, wie es für die Herstellung des radioaktiven Diagnosemittels verwendet wird, der Chromatographie unterworfen und ergab einen radioaktiven Peak am Ausgangspunkt. Aus den obigen Ergebnissen ist zu sehen, daß die Markierungsrate des ¹¹¹In-monoDTPA-EG Ga-DP in dem radioaktiven Diagnosemittel fast 100% beträgt.

Beispiel 23

Herstellung eines radioaktiven Diagnosemittels, das ¹¹¹In-HP-gly umfaßt:
Eine Lösung von HP-gly (1,03 mg; 1,68 uM) in Essigsäure (1 ml) wurde zu ¹¹¹InCl&sub3;(3,3 mCi) gegeben, anschließend mit Hilfe eines Ultraschallvibrators 5 Minuten gerührt. Die entstandene Lösung wurde in einem Ölbad (80ºC) 1 Stunde erhitzt und bei Raumtemperatur stehengelassen. Die entstandene Lösung wurde mit Wasser (2 ml) vermischt und zweimal mit Ethylacetat (2 ml) extrahiert. Die Ethylacetatextrakte wurden vereinigt, mit Wasser (2 ml) gewaschen und im Vakuum getrocknet. Zum Rückstand wurde 0,1 N NaOH (0,05 ml; 5 uM) gegeben, und dann wurde hierzu 2/15 N Phosphatpuffer (pH 7,4) (2 ml) hinzugefügt und anschließend gerührt. Die erhaltene Lösung wurde durch ein Filter passierengelassen (Porengröße 0,2 um) und in ein mit Stickstoff befülltes Glasfläschchen gefüllt, um ein radioaktives Diagnosemittel zu ergeben, das ¹¹¹In-HP-gly enthält, Ausbeute 79,4%.
In gleicher Weise wie in Beispiel 22 wurde das radioaktive Diagnosemittel, wie oben erhalten, Tests zur Prüfung der radiochemischen Reinheit unterworfen. Die Radioaktivität wurde als ein Peak mit dem Rf = 0,66 ermittelt, und kein anderer radioaktiver Peak wurde gefunden. Auf Grund dieser Tatsache kann das radioaktive Diagnosemittel als fast 100%-ig bezüglich seiner radiochemischen Reinheit angesehen werden.

Beispiel 24

Szintigraphie eines radioaktiven Diagnosemittels, das ¹¹¹InmonoDTPA-EG Ga-DP in krebsbefallenen Hamstern umfaßt.
Einem Hamster mit Pankreaskrebs-Transplantat (Ueda et al.: Peptides, 5, 423 (1984)), wurde das radioaktive Diagnosemittel, das ¹¹¹In-monoDTPA-EG Ga-DP (300 uCi) wie in Beispiel 22 erhalten, umfaßt, intravenös verabreicht. Die Szintigraphie wurde 72 und 96 Stunden nach der Verabreichung unter Verwendung einer Gamma-Kamera, die mit einem hochauflösenden Kollimatortyp mittlerer Energie ausgerüstet ist, erhalten. Als Ergebnis konnte der Ort des Krebses bei beiden Stadien deutlich abgebildet werden, weshalb zu verstehen ist, daß das radioaktive Diagnosemittel sehr nützlich ist.

Beispiel 25

Verteilung eines radioaktiven Diagnosemittels, das ¹¹¹InmonoDTPA-EG Ga-DP in krebsbefallenen Hamstern umfaßt:
Hamstern wie sie im Beispiel 24 verwendet wurden, wurde das radioaktive Diagnosemittel, das ¹¹¹In-monoDTPA-EG Ga-DP (300 uCi) umfaßt, erhalten im Beispiel 22, oder ein herkömmliches radioaktives Diagnosemittel, das Gallium (&sup6;&sup7;Ga)citrat (1 mCi) umfaßt, intravenös verabreicht. Nach einer Zeitspanne wurden die Tiere getötet, die Organe entnommen und Messungen der Radioaktivität und des Gewichts unterzogen, woraus das Radioaktivitätsspiegelverhältnis zwischen dem Krebs und jedem Organ bestimmt wurde. Die Ergebnisse Zeigen Tabelle 2 und 3.
Tabelle 2: Verteilung des radioaktiven Diagnosemittels, umfassend ¹¹¹In-mono- DTPA-EG Ga-DP in Pankreaskrebs befallenen Hamstern (Verhältnis der Radioaktivitätsspiegel im Krebs zu dem in den Organen 96 Stunden nach Verabreichung).
Krebs/Organ ¹¹¹In-monoDTPA-EG Ga-DP
Krebs/Leber 0,53
Krebs/Milz 0,43
Krebs/Lunge 1,33
Krebs/Herz 3,41
Krebs/Niere 0,91
Krebs/Blut 61,89
Tabelle 3: Verteilung des radioaktiven Diagnosemittels, umfassend Gallium (&sup6;&sup7;Ga)citrat in Pankreaskrebs befallenen Hamstern (Verhältnis der radioaktiven Spiegel im Krebs zu denen in den Organen 72 Stunden nach Verabreichung).
Krebs/Organ Gallium (&sup6;&sup7;Ga) citrat
Krebs/Leber 0,21
Krebs/Milz 0,41
Krebs/Lunge 1,36
Krebs/Herz 3,02
Krebs/Niere 0,91
Krebs/Blut 7,72
Aus den Ergebnissen in Tabelle 2 und 3 ist zu verstehen, daß das radioaktive Diagnosemittel der Erfindung eine viel höhere Anreicherung im Krebs ergibt, als das herkömmliche radioaktive Diagnosemittel, das Gallium (&sup6;&sup7;Ga) citrat umfaßt.

Beispiel 26

Verteilung eines radioaktiven Diagnosemittels, das ¹¹¹In-HP-gly in krebsbefallenen Hamstern umfaßt:
Hamstern wie im Beispiel 24, wurde das radioaktive Diagnosemittel, das ¹¹¹In-HG-gly (300 uCi) umfaßt, erhalten wie im Beispiel 23, intravenös verabreicht. Nach einer Zeitspanne wurden die Tiere getötet, die Organe entnommen und Messungen der Radioaktivität und des Gewichts unterzogen, woraus das Radioaktivitätsspiegelverhältnis zwischen dem Krebs und jedem Organ bestimmt wurde. Die Ergebnisse zeigt Tabelle 4.
Tabelle 4: Verteilung des radioaktiven Diagnosemittels, umfassend ¹¹¹In-HP-gly in Pankreaskrebs befallenen Hamstern (Verhältnis der radioaktiven Spiegel im Krebs zu denen in den Organen 72 Stunden nach Verabreichung).
Krebs/Organ ¹¹¹In-HP-gly
Krebs/Leber 0,06
Krebs/Milz 0,15
Krebs/Lunge 0,76
Krebs/Herz 0,93
Krebs/Niere 0,17
Krebs/Blut 33,70
Aus den Ergebnissen in Tabelle 4 ist zu ersehen, daß das radioaktive Diagnosemittel der Erfindung bemerkenswerte Anreicherung im Krebs ergibt.

Beispiel 27

Herstellung eines radioaktiven Diagnosemittels, das 99mTc monoDTPA-EG Ga-DP umfaßt:
MonoDTPA-EG Ga-DP (1,74 mg; 1,5 uM) wurde in sterilisiertem destilliertem Wasser (1,5 ml) gelöst, und Natriumhydrogensulfit (0,26 mg; 1,5 mM) wurde zugesetzt. Die entstandene Lösung wurde mit 0,1 N Salzsäure angesäuert (pH 5,7), durch ein Filter passieren gelassen (Porengröße 0,2 um) und in ein mit Stickstoffgas befülltes Glasfläschchen gefüllt. In das Glasfläschchen wurde physiologische Kochsalzlösung, (0,5 ml), die Technetium (99mTc) pertechnetat (5,0 mCi) enthält, gegeben, wodurch ein radioaktives Diagnosemittel, das 99mTc-monoDTPA-EG Ga-DP enthält, gewonnen wurde.
In der gleichen Art wie in Beispiel 22, wurde das wie oben erhaltene radioaktive Diagnosemittel Tests zur Prüfung der Markierungsrate unterworfen. Die Radioaktivität wurde als ein Peak mit dem Rf = 0,31 ermittelt, und kein anderer radioaktiver Peak wurde gefunden. In ähnlicher Weise wurde Technetiumpertechnetat, wie es zur Herstellung des radioaktiven Diagnosemittels verwendet wird, der Chromatographie ausgesetzt und ergab einen radioaktiven Peak bei Rf = 0,87.
Aus den obigen Ergebnissen ist zu ersehen, daß die Markierungsrate des 99mTc-monoDTPA-EG Ga-DP in dem radioaktiven Diagnosemittel fast 100% ist.

Beispiel 28

Herstellung eines radioaktiven Diagnosemittels, umfassend &sup6;&sup7;Ga-DTPA-EG DP-Me:
DTPA-EG DP-Me (1,86 mg; 1,68 uM) wurde in sterilisiertem 0,1 M Citratpuffer (pH 5,7) (2 ml), der keine pyrogene Substanz enthält, gelöst, und die entstandene Lösung wurde durch ein Filter passieren gelassen (Porengröße 0,2 um) und in ein mit Stickstoffgas befülltes Glasfläschchen gefüllt.
In das Glasfläschchen wurde physiologische Kochsalzlösung, (0,1 ml), die &sup6;&sup7;GaCl&sub3; (1,3 mCi) enthält, gegeben, wodurch ein radioaktives Diagnosemittel, das &sup6;&sup7;Ga-DTPA-EG DP-Me enthält, gewonnen wurde.
In der gleichen Art wie in Beispiel 22, wurde das wie oben erhaltene radioaktive Diagnosemittel Tests zur Prüfung der Markierungsrate unterworfen. Die Radioaktivität wurde als Peaks mit dem Rf = 0,31 und dem Rf = 0,06 ermittelt, die dem monoDTPA-EG DP-Me, beziehungsweise dem bisDTPA-EG DP-Me zugeschrieben werden. In ähnlicher Weise wurde &sup6;&sup7;GaCl&sub3;, wie es zur Herstellung des radioaktiven Diagnosemittels verwendet wird, der Chromatographie ausgesetzt und zeigte einen radioaktiven Peak am Ausgangspunkt. Aus den Ergebnissen ist zu ersehen, daß die Markierungsrate des &sup6;&sup7;Ga-DTPA-EG DP-Me in dem radioaktiven Diagnosemittel fast 100% ist.

Beispiel 29

Herstellung eines radioaktiven Diagnosemittels, das ¹¹¹InbisDTPA-EG DP umfaßt:
In der gleichen Weise wie in Beispiel 22, aber unter Verwendung von bisDTPA-EG DP (2,41 mg; 1,68 uM) anstatt von monoDTPA- EG Ga-DP, wurde ein radioaktives Diagnosemittel hergestellt, das ¹¹¹In-bisDTPA-EG DP umfaßt.
In der gleichen Weise wie in Beispiel 22, wurde das wie oben erhaltene Diagnosemittel zur Untersuchung der Markierungsrate getestet. Die Radioaktivität wurde als ein Peak mit dem Rf = 0,06 ermittelt, und kein anderer radioaktiver Peak wurde gefunden. Aus dieser Tatsache ist zu verstehen, daß die Markierungsrate von ¹¹¹In-bisDTPA-EG DP in dem radioaktiven Diagnosemittel fast 100% ist.

Beispiel 30

Herstellung eines radioaktiven Diagnosemittels, das &sup6;&sup7;Ga- HP-Glu umfaßt:
Eine Lösung von HP-Glu (1,46 mg; 1,68 uM) in Essigsäure (1 ml) wurde zu &sup6;&sup7;GaCl&sub3; (6,62 mCi) hinzugefügt, und die entstandene Mischung wurde wie im Beispiel 23 behandelt, um ein radioaktives Diagnosemittel zu erhalten, das &sup6;&sup7;Ga-HP-Glu umfaßt, Ausbeute 46,5%.
In der gleichen Art wie im Beispiel 22 wurde das wie oben erhaltene radioaktive Diagnosemittel zur Prüfung der radioaktiven Reinheit getestet. Die Radioaktivität wurde als ein Peak beim Rf = 0,83 ermittelt und kein anderer radioaktiver Peak wurde gefunden. Auf Grund dieser Tatsache kann das radioaktive Diagnosemittel als fast 100%-ig bezüglich der radiochemischen Reinheit angesehen werden.

Beispiel 31

Bis(pheophorbid)ethylenglycoldiester (1 g) wurde in 30%-iger Bromwasserstoffsäure-Essigsäure (25 g) aufgelöst und das entstandene Gemisch 15 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck eingeengt, um Bis[2-desethenyl-2-(1-bromethyl)phenophorbid]ethylenglycoldiester als Kristalle zu ergeben. Die Kristalle wurden in Aceton (50 ml) gelöst, eine Lösung von NaJ (10 g) in Aceton (50 ml) zugefügt und das entstandene Gemisch 30 Minuten unter Erwärmen gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser (100 ml) vermischt und mit CHCl&sub3; extrahiert, um PPB-dimer (1,0 g) zu ergeben, Ausbeute 82,0%.

Beispiel 32

In der gleichen Weise wie im Beispiel 9, aber unter Verwendung von 2,4-Bis[1-(3-hydroxypropyl)oxyethyl]Ga-deuteroporphyrin anstelle von 2,4-Bis[1-(2-hydroxyethyl)oxyethyl]Gadeuteroporphyrin wurde monoDTPA-PG Ga-DP (0,3 g), Ausbeute 19,8% hergestellt.

Beispiel 33

Herstellung eines radioaktiven Diagnosemittels, das ¹¹¹In-monoDTPA-PG GaDP umfaßt:
In der gleichen Weise wie im Beispiel 22, aber unter Verwendung von monoDTPA-PG Ga-DP wurde ein radioaktives Diagnosemittel, das ¹¹¹In-monoDTPA-PG Ga-DP umfaßt, hergestellt.

Beispiel 34

Verteilung der radioaktiven Diagnosemittel umfassend ¹¹¹In-monoDTPA-EG Ga-DP, ¹¹¹In-monoDTPA-PG Ga-DP und &sup6;&sup7;Ga-Citrat bei krebsbefallenen und Entzündung-induzierten Hamstern:
Hamstern, wie in Beispiel 24 verwendet, wurde Terpentinöl (eine Mischung aus alpha-Pinen, beta-Pinen und 1-Limonen (8:1:1 Gewichtsanteile; hergestellt von Toyo Hakka) appliziert, um Entzündung hervorzurufen. Das radioaktive Diagnosemittel, das ¹¹¹In-monoDTPA-PG Ga-DP (760 uCi), ¹¹¹In-mono- DTPA-EG Ga-DP (760 uCi) oder &sup6;&sup7;Ga-Citrat (570 uCi) umfaßt, wurde den Hamstern intravenös verabreicht und unter Verwendung einer Gamma-Kamera 72 Stunden nach Verabreichung sichtbar gemacht. Dann wurden die Tiere getötet und die Radioaktivität in jedem Gewebe gemessen. Das Verhältnis der Radioaktivitätsspiegel zwischen Tumor oder Entzündung und jedem Gewebe wurde gemessen. Die Ergebnisse zeigt Tabelle 5. TABELLE 5 Tumor oder Entzündung bei Geweben, Konzentrationsverhältnis Tumor-abbildender Mittel 72 Stunden nach Verabreichung Organ Tumor Entzündung Leber Milz Lunge Herz Niere Blut Muskel
Bemerkung: Die vorliegenden Daten waren Mittelwerte und Standardabweichung von 3 Tieren oder Mittelwerte von 2 Tieren
Aus den obigen Ergebnissen ist zu ersehen, daß ¹¹¹In-mono- DTPA-EG Ga-DP und ¹¹¹In-monoDTPA-PG Ga-DP fast gleich bezüglich der Affinitäten zu Tumor und Entzündung sind. In der Darstellung von Entzündungen sind sie dem &sup6;&sup7;Ga-Citrat unterlegen. In der Darstellung von Tumoren sind sie dem &sup6;&sup7;Ga- Citrat überlegen.

Beispiel 35

Verteilung von radioaktiven Diagnosemitteln, die ¹¹¹In-mono- DTPA-EG Ga-DP, ¹¹¹In-monoDTPA-PG Ga-DP, ¹¹¹In-monoDTPA-EG Zn-DP und &sup6;&sup7;Ga-Citrat umfassen bei Entzündung-induzierten Ratten:
SD-Ratten von etwa 200 g Körpergewicht erhielten Krotonöl (0,1 ml) subkutan ins rechte hintere Bein verabreicht, um Entzündung hervorzurufen. Nach 4 Tagen wurde ein radioaktives Diagnosemittel, umfassend ¹¹¹In-monoDTPA-EG Ga-DP, ¹¹¹In-monoDTPA-PG Ga-DP, ¹¹¹In-monoDTPA-EG Zn-DP oder &sup6;&sup7;Ga- Citrat (0,5 bis 1,0 mCi) intravenös den Ratten in die Schwanzvene verabreicht. Die bildliche Darstellung erfolgte mit einer Gamma-Kamera 72 Stunden nach Verabreichung. Dann wurden die Tiere getötet und die Radioaktivität in jedem Gewebe gemessen. Das Verhältnis der Radioaktivitätsspiegel zwischen der Entzündung und jedem Gewebe wurde bestimmt. Die Ergebnisse zeigt Tabelle 6. TABELLE 6 Konzentrationsverhältnis Tumor-abbildender Mittel bei Gewebsentzündung 72 Stunden nach Verabreichung Entzündung/Gewebe Leber Milz Lunge Herz Niere Blut Muskel
Bemerkung: Die vorliegenden Daten waren Mittelwerte und Standardabweichung von 3 Tieren.
Aus den obigen Ergebnissen ist ersichtlich, daß ¹¹¹In-mono- DTPA-EG Ga-DP, ¹¹¹In-monoDTPA-PG Ga-DP und ¹¹¹In-monoDTPA-EG Zn-DP viel weniger Anreicherung bei Entzündungen zeigen als &sup6;&sup7;Ga-Citrat. Dementsprechend sind sie geeigneter zum Nachweis von Krebsen als &sup6;&sup7;Ga-Citrat.

Claims

1. Porphyrin-Verbindung der Formel

worin

R&sub1; und R&sub2; jeweils -CH=CH&sub2;, -CH&sub2;CH&sub3;, -CH(-O-Alkanoyl)CH&sub3; mit nicht mehr als 8 Kohlenstoff-Atomen in der Alkanoyl-Gruppe, -CH(OR)CH&sub3; oder -CH(-O-Alkylen-OR)CH&sub3; mit nicht mehr als 5 Kohlenstoff-Atomen in der Alkylen-Gruppe sind,

R&sub3; -H, -COOH, -COR (worin R der nachstehenden Definition - ausgenommen -H oder -Alkyl - entspricht), -COO-Alkyl mit nicht mehr als 8 Kohlenstoff-Atomen in der Alkyl-Gruppe, -COO-Alkylen-OR mit nicht mehr als 5 Kohlenstoff-Atomen in der Alkylen-Gruppe oder -COO-Alkylen-OOC-Z mit nicht mehr als 5 Kohlenstoff-Atomen in der Alkylen-Gruppe ist;

R&sub4; R oder -Alkylen-OR mit nicht mehr als 5 Kohlenstoff-Atomen in der Alkylen-Gruppe oder ein Rest einer polyfunktionellen Carboxyl-Verbindung mit wenigstens einer Amino-Gruppe, Hydroxy-Gruppe, Mercapto-Gruppe und Carboxyl-Gruppe ist;

R -H, -Alkyl mit nicht mehr als 8 Kohlenstoff-Atomen in der Alkyl-Gruppe oder ein Rest einer polyfunktionellen Carboxyl-Verbindung mit wenigstens einer Amino-Gruppe, Hydroxy-Gruppe, Mercapto-Gruppe und Carboxyl-Gruppe ist;

Z ein Rest der Verbindung der Formel (I) unter Ausschluß von R&sub3; von dieser ist;

A -CH&sub2;- oder -CO- ist; und

die gestrichelte Linie von der gamma-Position keine Bindung oder eine direkte Einfachbindung bezeichnet und

die gestrichelte Linie zwischen den Positionen 7 und 8 die Anwesenheit einer Einfachbindung oder einer Doppelbindung anzeigt;

und deren Komplexe mit einem oder mehreren Metall(en) im Porphin-Gerüst und/oder an dem Rest der polyfunktionellen Carbonsäure,

wobei wenigstens eine der Gruppen R&sub1;, R&sub2;, R&sub3; und R&sub4; R oder eine R enthaltende Gruppe ist, worin R den Rest der polyfunktionellen Carboxyl-Verbindung bezeichnet, und R&sub1; zusätzlich zu den angegebenen Bedeutungen befähigt ist, 1-Iodoethyl zu repräsentieren, wenn R&sub3; -COO-Niederalkylen-OOC-Z ist, mit der Maßgabe, daß dann wenn das Zielprodukt nicht ein Komplex mit einem oder mehreren Metall(en) ist, die polyfunktionelle Carboxyl- Verbindung weder Asparaginsäure noch Glutaminsäure ist.

2. Porphyrin-Verbindung nach Anspruch 1, worin

A -CH&sub2;- ist,

die gestrichelte Linie von der gamma-Position keine Bindung bezeichnet und

die gestrichelte Linie zwischen den Positionen 7 und 8 die Anwesenheit einer Doppelbindung anzeigt.

3. Porphyrin-Verbindung nach Anspruch 1, worin

A -CO- ist,

die gestrichelte Linie von der gamma-Position eine direkte Einfachbindung bezeichnet und

die gestrichelte Linie zwischen den Positionen 7 und 8 die Anwesenheit einer Einfachbindung anzeigt.

4. Porphyrin-Verbindung nach Anspruch 1, worin die polyfunktionelle Carboxyl-Verbindung eine Carbonsäure mit einer chelatbildenden Gruppe ist.

5. Porphyrin-Verbindung nach Anspruch 4, worin die Carbonsäure mit einer chelatbildenden Gruppe Diethylentriaminpentaessigsäure ist.

6. Porphyrin-Verbindung nach Anspruch 1, worin die polyfunktionelle Carboxyl-Verbindung eine Aminosäure ist.

7. Porphyrin-Verbindung nach Anspruch 6, worin die Aminosäure Glycin oder Glutaminsäure ist.

8. Komplex der Porphyrin-Verbindung nach Anspruch 1, worin ein oder mehrere Metall(e) in dem Porphin-Gerüst und/oder an dem Rest der polyfunktionellen Carboxyl-Verbindung anwesend ist/sind.

9. Komplex der Porphyrin-Verbindung nach Anspruch 1, worin die Metalle aus Si, Mn, Fe, Co, Ni, Zn, Ga, In, Sn, Sm, Eu, Gd, Tc und Ti gewählt sind.

10. Komplex der Porphyrin-Verbindung nach Anspruch 9, worin wenigstens ein Metall radioaktiv ist.

11. Radioaktive diagnostische Zusammensetzung, umfassend den Komplex der Porphyrin-Verbindung nach Anspruch 10.

12. Verfahren zur Herstellung einer Porphyrin-Verbindung der Formel

worin

A -CH&sub2;- oder -CO- ist; und

und der Komplexe derselben mit einem oder mehreren Metall(en) im Porphin-Gerüst und/oder an dem Rest der polyfunktionellen Carbonsäure,

wobei wenigstens eine der Gruppen R&sub1;, R&sub2;, R&sub3; und R&sub4; R oder eine R enthaltende Gruppe ist, worin R den Rest der polyfunktionellen Carboxyl-Verbindung bezeichnet, und R&sub1; zusätzlich zu den angegebenen Bedeutungen befähigt ist, 1-Iodoethyl zu repräsentieren, wenn R&sub3; -COO-Niederalkylen-OOC-Z ist, mit der Maßgabe, daß dann, wenn das Zielprodukt nicht ein Komplex mit einem oder mehreren Metall(en) ist, die polyfunktionelle Carboxyl-Verbindung weder Asparaginsäure noch Glutaminsäure ist, umfassend

a) die Umsetzung einer Hydroxyl-Verbindung, die der Formel (I) entspricht, in der jedoch R -H ist, oder eines reaktionsfähigen Derivats derselben oder des Metall-Komplexes derselben mit einer polyfunktionellen Carboxyl-Verbindung, wie sie oben definiert ist, der Formel R-H, worin R die oben angegebenen Bedeutungen hat, oder einem reaktionsfähigen Derivat derselben, und gegebenenfalls die nachfolgende Komplexbildung und/oder Chelatbildung mit einem oder mehreren Metall-Atom(en), oder

b) die Umsetzung einer Carboxyl-Verbindung, die der Formel (I) entspricht, oder eines reaktionsfähigen Derivats derselben oder des Metall-Komplexes derselben mit einer polyfunktionellen Carboxyl-Verbindung, wie sie oben definiert ist, der Formel, worin R die oben angegebenen Bedeutungen hat, oder einem reaktionsfähigen Derivat derselben, und gegebenenfalls die nachfolgende Komplexbildung und/oder Chelatbildung mit einem oder mehreren Metall- Atom(en).

13. Verfahren nach Anspruch 12, worin die polyfunktionelle Carboxyl-Verbindung eine Carbonsäure mit einer chelatbildenden Gruppe ist.

14. Verfahren nach Anspruch 13, worin die Carbonsäure mit einer chelatbildenden Gruppe Diethylentriaminpentaessigsäure ist.

15. Verfahren nach Anspruch 12, worin die polyfunktionelle Carboxyl-Verbindung eine Aminosäure ist.

16. Verfahren nach Anspruch 15, worin die Aminosäure Glycin oder Glutaminsäure ist.

17. Verfahren nach Anspruch 12, worin die Reaktion in einem inerten Lösungsmittel durchgeführt wird.

18. Verfahren nach Anspruch 12, worin die Reaktion in Gegenwart eines Reaktions-Promotors oder eines Kondensationsmittels durchgeführt wird.