JPH0615545B2 - 金属フェオホーバイド誘導体および金属ポルフィリン誘導体 - Google Patents
金属フェオホーバイド誘導体および金属ポルフィリン誘導体Info
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- JPH0615545B2 JPH0615545B2 JP59204027A JP20402784A JPH0615545B2 JP H0615545 B2 JPH0615545 B2 JP H0615545B2 JP 59204027 A JP59204027 A JP 59204027A JP 20402784 A JP20402784 A JP 20402784A JP H0615545 B2 JPH0615545 B2 JP H0615545B2
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- pheophobide
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- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Radiation-Therapy Devices (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】 (イ)産業上の利用分野 本発明は，フェオホーバイドおよびポルフィリン誘導体
の金属錯体を有効成分とする癌の治療，診断，マーカー
ならびにミサイル療法に用いる新規な癌指向性製剤に関
する。
の金属錯体を有効成分とする癌の治療，診断，マーカー
ならびにミサイル療法に用いる新規な癌指向性製剤に関
する。
(ロ)従来の技術 本発明者等は長くクロロフィル関連化合物の研究に携わ
り，先にフェオホーバイドを得る方法として原料が安価
且つ安定した給源を持つ光合成生物体を用いて経済性に
優れているフェオホーバイドの分離法を確立した（特公
開昭５８−６９８８４）。
り，先にフェオホーバイドを得る方法として原料が安価
且つ安定した給源を持つ光合成生物体を用いて経済性に
優れているフェオホーバイドの分離法を確立した（特公
開昭５８−６９８８４）。
植物由来のフェオホーバイド誘導体は癌組織と選択的に
結合し、光が当ると反応する性質を有することを本発明
者等がはじめて見出し（特願昭５８−１９８９３４号，
昭５９−６月２２日出願），また血液由来のポルフィリ
ン誘導体は従来からこれらの性質を有することが知られ
ていた。しかし、金属配位したフェオホーバイドおよび
ポルフィリン誘導体に癌に対する集中性が存在し，光に
対する反応が存在しないとは考えられていなかった。
結合し、光が当ると反応する性質を有することを本発明
者等がはじめて見出し（特願昭５８−１９８９３４号，
昭５９−６月２２日出願），また血液由来のポルフィリ
ン誘導体は従来からこれらの性質を有することが知られ
ていた。しかし、金属配位したフェオホーバイドおよび
ポルフィリン誘導体に癌に対する集中性が存在し，光に
対する反応が存在しないとは考えられていなかった。
本発明者等が先に出願したフェオホーバイド化合物，す
なわち植物のクロロフィルに由来するフォルビン誘導体
（特願昭５８−１９８９３４昭５９−６−２２，前願物
質）およびポルフィリン化合物，すなわち動物のヘモグ
ロビンに由来するポルフィリン誘導体は、癌組織との結
合ならびに光力学性を有することがわかっており、癌治
療への実用化が進められている。
なわち植物のクロロフィルに由来するフォルビン誘導体
（特願昭５８−１９８９３４昭５９−６−２２，前願物
質）およびポルフィリン化合物，すなわち動物のヘモグ
ロビンに由来するポルフィリン誘導体は、癌組織との結
合ならびに光力学性を有することがわかっており、癌治
療への実用化が進められている。
金属フェオホーバイド誘導体および金属ポルフィリン誘
導体（以下本願物質という）の類縁化合物としては、動
物由来のヘミン（ポルフィンのFe錯体），植物由来のク
ロロフィル（フォルビンのMg錯体），CuおよびFeクロロ
フィリン（フォルビンのCuおよびFe錯体），CO−プロト
ポルフィリン（ポルフィンのCu錯体），Hg−ポルフィリ
ン（ポルフィンのHg錯体）〔田崎等，Cancer Chenmothe
rapy Reports,13,41（１９６１）〕等がある。また，近
年福田等はGe−プロトポルフィンの製造法（特公開昭５
７−３１６８８）を，海野等はヘマトポルフィリンSi誘
導体の製造法（特公開昭５８−２０１７９３）を報告し
ている。
導体（以下本願物質という）の類縁化合物としては、動
物由来のヘミン（ポルフィンのFe錯体），植物由来のク
ロロフィル（フォルビンのMg錯体），CuおよびFeクロロ
フィリン（フォルビンのCuおよびFe錯体），CO−プロト
ポルフィリン（ポルフィンのCu錯体），Hg−ポルフィリ
ン（ポルフィンのHg錯体）〔田崎等，Cancer Chenmothe
rapy Reports,13,41（１９６１）〕等がある。また，近
年福田等はGe−プロトポルフィンの製造法（特公開昭５
７−３１６８８）を，海野等はヘマトポルフィリンSi誘
導体の製造法（特公開昭５８−２０１７９３）を報告し
ている。
しかし、ヘミンは血液成分，クロロフィルは植物成分Cu
およびFeクロロフィリンは食品添加物の着色剤ならびに
脱臭剤でありこれら薬剤の癌親和性は認められない。Ｃ
Ｏ−プロトポルフィリンは医薬品の制癌剤として近年ま
で承認されていたが薬事審議会（昭和５７年８月１０
日）において不合格品目となった。Hg−ポルフィリン誘
導体にも抗癌剤としての作用が認められるがHgの毒性が
医薬品としては不適当である。Ge−プロトポルフィリン
に関しては肝機能障害改善作用と共に制癌作用の効果有
りと記載されているが、そのデータは公開されておら
ず、また癌細胞への選択的集積性の点について一言もふ
れていない。ヘマトポルフィリンSi誘導体は、Si金属が
我々の目的とするポルフィリン骨格の窒素原子に配位し
ておらずその骨格の側鎖に直接Si金属が結合した有機金
属化合物であり、そのために光毒性を有する。
およびFeクロロフィリンは食品添加物の着色剤ならびに
脱臭剤でありこれら薬剤の癌親和性は認められない。Ｃ
Ｏ−プロトポルフィリンは医薬品の制癌剤として近年ま
で承認されていたが薬事審議会（昭和５７年８月１０
日）において不合格品目となった。Hg−ポルフィリン誘
導体にも抗癌剤としての作用が認められるがHgの毒性が
医薬品としては不適当である。Ge−プロトポルフィリン
に関しては肝機能障害改善作用と共に制癌作用の効果有
りと記載されているが、そのデータは公開されておら
ず、また癌細胞への選択的集積性の点について一言もふ
れていない。ヘマトポルフィリンSi誘導体は、Si金属が
我々の目的とするポルフィリン骨格の窒素原子に配位し
ておらずその骨格の側鎖に直接Si金属が結合した有機金
属化合物であり、そのために光毒性を有する。
(ハ)発明が解決しようとする問題点 フェオホーバイドおよびポルフィリン化合物は、癌細胞
への選択的集積性，光に対する反応性ならびに癌破壊性
をすべてそなえた有用物質ではあるが、この利点となる
光力学作用が一方では逆に光毒性として働くため，実際
の治療にあたって困難さを増している。すなわち，癌患
者はこれらの薬物投与後４８〜７２時間，暗所で生活し
なければならず非常に苦痛を強いられる。また患者によ
って投与後１〜２週間後でも，これらの化合物の癌集積
性が高いため，光毒症を発現することがある。それが故
にこれらの化合物を診断薬として利用することが出来な
かった。
への選択的集積性，光に対する反応性ならびに癌破壊性
をすべてそなえた有用物質ではあるが、この利点となる
光力学作用が一方では逆に光毒性として働くため，実際
の治療にあたって困難さを増している。すなわち，癌患
者はこれらの薬物投与後４８〜７２時間，暗所で生活し
なければならず非常に苦痛を強いられる。また患者によ
って投与後１〜２週間後でも，これらの化合物の癌集積
性が高いため，光毒症を発現することがある。それが故
にこれらの化合物を診断薬として利用することが出来な
かった。
本発明は、これらの化合物の光毒性を消去し，新たな癌
治療薬，診断薬を得ることを目的としている。
治療薬，診断薬を得ることを目的としている。
(ニ)問題点を解決するための手段 そこで本発明者等は，これらフェオホーバイドおよびポ
ルフィリン誘導体を金属錯体とし，光毒性を消去すれ
ば，新たな癌治療薬，診断薬としての応用が開かれるの
ではないかと考え，鋭意研究を重ねた結果，前願物質お
よびポルフィリン誘導体のMg,Si,Ni,Zn,Ga,Ge,In,Pt等
の金属錯体が癌細胞への顕著な集積性，外部エネルギー
に対する強い反応性ならびに破壊作用等の薬理効果を有
し，一方，フェオホーバイドおよびポルフィリン誘導体
が持つ光毒性はこの金属錯体化合物に存在しないため、
極めて優れていることを見出した。
ルフィリン誘導体を金属錯体とし，光毒性を消去すれ
ば，新たな癌治療薬，診断薬としての応用が開かれるの
ではないかと考え，鋭意研究を重ねた結果，前願物質お
よびポルフィリン誘導体のMg,Si,Ni,Zn,Ga,Ge,In,Pt等
の金属錯体が癌細胞への顕著な集積性，外部エネルギー
に対する強い反応性ならびに破壊作用等の薬理効果を有
し，一方，フェオホーバイドおよびポルフィリン誘導体
が持つ光毒性はこの金属錯体化合物に存在しないため、
極めて優れていることを見出した。
次に本発明の化合物の製造方法について説明する。
一般式(1)、金属フェオホーバイド誘導体に属するの本
願物質の製造法は，先ず前願物質の製法に従いフォルビ
ン骨格の側鎖を調整し，次いで得られた前願物質をSiCl
4,GaCl3,GeCl4,InCl3か又はK2PtCl6にて処理し，Si−９
−デスオキソ−９−ハイドロオキシフェオホーバイド
（以下Ｉという），Ga−２−デスエテニル−２−（１−
アセチルオキシエチル）−ピロフェオホーバイド（以下
IIという），Ga−エチレングリコール ジ−１０ｂ−フ
ェオホーベート（以下IIIという），Ge−２−デスエテ
ニル−２−（１−ハイドロオキシエチル）−９−デスオ
キソ−９−ハイドロオキシ−フェオホーバイド（以下IV
という），In−モノアセチルエチレングリコール，モノ
−１０ｂ−フェオホーベート（以下Ｖという），Pt−フ
ェオホーバイド（以下VIという）をそれぞれ製造するも
のである。
願物質の製造法は，先ず前願物質の製法に従いフォルビ
ン骨格の側鎖を調整し，次いで得られた前願物質をSiCl
4,GaCl3,GeCl4,InCl3か又はK2PtCl6にて処理し，Si−９
−デスオキソ−９−ハイドロオキシフェオホーバイド
（以下Ｉという），Ga−２−デスエテニル−２−（１−
アセチルオキシエチル）−ピロフェオホーバイド（以下
IIという），Ga−エチレングリコール ジ−１０ｂ−フ
ェオホーベート（以下IIIという），Ge−２−デスエテ
ニル−２−（１−ハイドロオキシエチル）−９−デスオ
キソ−９−ハイドロオキシ−フェオホーバイド（以下IV
という），In−モノアセチルエチレングリコール，モノ
−１０ｂ−フェオホーベート（以下Ｖという），Pt−フ
ェオホーバイド（以下VIという）をそれぞれ製造するも
のである。
本発明の実施に際して，Si,Ga,Ge等の金属錯体について
は前願物質をピリジンに溶解し次いで各金属塩を加え加
熱攪拌下に反応せしめＩ，II，III，IVをそれぞれ得
る。またIn,Pt等の金属錯体については前願物質を酢酸
に溶解し，次いで加熱攪拌下に各金属塩を加えて反応せ
しめＶ，VIを得る。これらの反応終末点は薄層クロマト
グラフィー又は紫外線ハンドコープで簡単に見極めるこ
とが出来る。
は前願物質をピリジンに溶解し次いで各金属塩を加え加
熱攪拌下に反応せしめＩ，II，III，IVをそれぞれ得
る。またIn,Pt等の金属錯体については前願物質を酢酸
に溶解し，次いで加熱攪拌下に各金属塩を加えて反応せ
しめＶ，VIを得る。これらの反応終末点は薄層クロマト
グラフィー又は紫外線ハンドコープで簡単に見極めるこ
とが出来る。
また、一般式(1)中、金属ポルフィリン誘導体に属する
の本願物質は，先ず前願物質を得るのと同様にしてポル
フィリン骨格の側鎖を臭化水素処理あるいは処理後得ら
れた水酸化物をアセチル化し，ポルフィリンの水酸化物
あるいはアセチル化物をそれぞれを調整する。次いで，
得られたこれらの化合物をMg(ClO4)2,GaCl3,GeCl4,Ni(O
Ac)2,Zn(OAc)2,InCl3か又はEu(AA)3にて処理し，Mg−ジ
−2.4−（１−エタンアルコールオキシエチル）−デュ
ーテロポルフィリン（以下VIIという），Ga−ジ−2.4−
（１−エタンアルコールオキシエチル）−デューテロポ
ルフィリン（以下VIIIという），Ge−ジ−2.4−（１−
エタンアセテートオキシエチル）−デューテロポルフィ
リン（以下IXという），Ni−ヘマトポルフィリン（以下
Ｘという），Zn−ジ−2.4−（１−エタンアルコールオ
キシエチル）−デューテロポルフィリン（以下XIとい
う），In−ヘマトポルフィリン（以下XIIという），Eu
−ジ2.4−（１−エタンアルコールオキシエチル）−デ
ューテロポルフィリン（以下XIIIという）をそれぞれ製
造するものである。
の本願物質は，先ず前願物質を得るのと同様にしてポル
フィリン骨格の側鎖を臭化水素処理あるいは処理後得ら
れた水酸化物をアセチル化し，ポルフィリンの水酸化物
あるいはアセチル化物をそれぞれを調整する。次いで，
得られたこれらの化合物をMg(ClO4)2,GaCl3,GeCl4,Ni(O
Ac)2,Zn(OAc)2,InCl3か又はEu(AA)3にて処理し，Mg−ジ
−2.4−（１−エタンアルコールオキシエチル）−デュ
ーテロポルフィリン（以下VIIという），Ga−ジ−2.4−
（１−エタンアルコールオキシエチル）−デューテロポ
ルフィリン（以下VIIIという），Ge−ジ−2.4−（１−
エタンアセテートオキシエチル）−デューテロポルフィ
リン（以下IXという），Ni−ヘマトポルフィリン（以下
Ｘという），Zn−ジ−2.4−（１−エタンアルコールオ
キシエチル）−デューテロポルフィリン（以下XIとい
う），In−ヘマトポルフィリン（以下XIIという），Eu
−ジ2.4−（１−エタンアルコールオキシエチル）−デ
ューテロポルフィリン（以下XIIIという）をそれぞれ製
造するものである。
本発明の実施に際して，Mg,Ga,Ge等の金属錯体について
はポルフィリン各誘導体をピリジンに溶解し，次いで各
金属塩を加えて加熱攪拌下に反応せしめVII〜IXをそれ
ぞれ得る。Ni,Zn,In等の金属錯体についてはポルフィリ
ン各誘導体を酢酸に溶解し，加熱攪拌下に各金属塩を加
えて反応せしめＸ〜XIIを得る。また，Eu等の金属錯体
については，ポルフィリン各誘導体をトリクロロベンゼ
ンに溶解し，次いでEu(AA)3を加え加熱攪拌下に反応せ
しめXIIIを得る。
はポルフィリン各誘導体をピリジンに溶解し，次いで各
金属塩を加えて加熱攪拌下に反応せしめVII〜IXをそれ
ぞれ得る。Ni,Zn,In等の金属錯体についてはポルフィリ
ン各誘導体を酢酸に溶解し，加熱攪拌下に各金属塩を加
えて反応せしめＸ〜XIIを得る。また，Eu等の金属錯体
については，ポルフィリン各誘導体をトリクロロベンゼ
ンに溶解し，次いでEu(AA)3を加え加熱攪拌下に反応せ
しめXIIIを得る。
本願物質の他の製法としては，原料のメチルフェオホー
バイドあるいはジメチルプロトポルフィリンの段階で金
属錯体となし，次いで各骨格の側鎖を水酸化，アセチル
化，二量体化または各誘導体化することによっても行な
われ好ましい結果を得ることが出来る。およそ水酸化反
応，加水分解反応，エステル化反応，金属錯体化反応で
ある限りこの組合せに限られるものではない。
バイドあるいはジメチルプロトポルフィリンの段階で金
属錯体となし，次いで各骨格の側鎖を水酸化，アセチル
化，二量体化または各誘導体化することによっても行な
われ好ましい結果を得ることが出来る。およそ水酸化反
応，加水分解反応，エステル化反応，金属錯体化反応で
ある限りこの組合せに限られるものではない。
また適宜酸化防止剤，溶媒などを加え加熱することも好
ましいがこれも必須条件ではない。
ましいがこれも必須条件ではない。
出発原料では，植物由来の代表としてフェオホーバイド
等，および動物由来の代表としてプロトポルフィリン等
があげられるが光合成生物体および血液成分から得られ
たものであればいづれもこれらに限られるものではな
い。
等，および動物由来の代表としてプロトポルフィリン等
があげられるが光合成生物体および血液成分から得られ
たものであればいづれもこれらに限られるものではな
い。
本願物質の紫外線吸収スペクトルのデーターを表１の第
１に示す。
１に示す。
表１の第１表は各物質の極大吸収（λmax）のnmを示
す。
す。
(ホ)作用 次に本願物質の薬理作用について説明する。本願物質は
癌組織に選択的に集積し，且つ癌細胞からの排泄が遅
く，光に当っても反応せず，光以外の外部エネルギーす
なわちマイクロ波，電磁波等を照射すると反応して励起
し酸化作用の強い一重項の酸素を発生し，この一重項酸
素の作用により癌細胞を破壊する。なお正常な臓器や細
胞からはすみやかに排出されるため正常細胞を傷つける
ことはない。
癌組織に選択的に集積し，且つ癌細胞からの排泄が遅
く，光に当っても反応せず，光以外の外部エネルギーす
なわちマイクロ波，電磁波等を照射すると反応して励起
し酸化作用の強い一重項の酸素を発生し，この一重項酸
素の作用により癌細胞を破壊する。なお正常な臓器や細
胞からはすみやかに排出されるため正常細胞を傷つける
ことはない。
フェオホーバイド，ポルフィリン誘導体のほとんど大部
分は光に対する強い作用を持つが，これらの両誘導体を
金属錯体とすることによって有利な性質である癌細胞へ
の選択的集積性は残し，欠点となる光に対する強い作用
を消去することが出来る。それ故，光毒性が発現しない
ため，金属錯体誘導体は診断薬，腫瘍マーカー，ミサイ
ル療法に有効である。
分は光に対する強い作用を持つが，これらの両誘導体を
金属錯体とすることによって有利な性質である癌細胞へ
の選択的集積性は残し，欠点となる光に対する強い作用
を消去することが出来る。それ故，光毒性が発現しない
ため，金属錯体誘導体は診断薬，腫瘍マーカー，ミサイ
ル療法に有効である。
本願物質は，これらの性質（癌親和性，無光毒性，外部
エネルギーに対する癌破壊性）をすべてそなえた有用な
物質である。
エネルギーに対する癌破壊性）をすべてそなえた有用な
物質である。
(ヘ)実施例 以下に本願物質の薬理効果及び製造方法について，実施
例を用いて説明する。
例を用いて説明する。
実施例1.摘出器官でのレーザー照射（励起螢光スペスト
ル） ニトロソアミン発癌の膵癌細胞を移植した１４〜２１日
目のゴールデンハムスター（一群５匹）に，生理食塩水
（１ml）にて希釈した被検薬物Ga−モノアセチルエチレ
ングリコール モノ−１０ｂ−フェオホーベートのナト
リウム塩，Mg−ジ−2.4−（１−エタンアルコールオキ
シエチル）−デューテロポルフィリン(VII)のジナトリ
ウム塩，Ge−ジ−2.4−（１−エタンアセテートオキシ
エチル）−デューテロポルフィリン(IX)のジナトリウム
塩，In−ヘマトポルフィリン(XII)のジナトリウム塩の
それぞれを別々に５mg静脈注射（１ml）した後，癌細胞
およびその他の臓器を摘出し，得られた各器官にＮ２−
pulsedlaser（Ｎ２，３３７nm，２ns400〜1000nm）を照
射し，励起螢光スペクトルを測定し，４７０nmのNADHの
ピーク波長を基準として６００〜９００nmの波長を検討
した。
ル） ニトロソアミン発癌の膵癌細胞を移植した１４〜２１日
目のゴールデンハムスター（一群５匹）に，生理食塩水
（１ml）にて希釈した被検薬物Ga−モノアセチルエチレ
ングリコール モノ−１０ｂ−フェオホーベートのナト
リウム塩，Mg−ジ−2.4−（１−エタンアルコールオキ
シエチル）−デューテロポルフィリン(VII)のジナトリ
ウム塩，Ge−ジ−2.4−（１−エタンアセテートオキシ
エチル）−デューテロポルフィリン(IX)のジナトリウム
塩，In−ヘマトポルフィリン(XII)のジナトリウム塩の
それぞれを別々に５mg静脈注射（１ml）した後，癌細胞
およびその他の臓器を摘出し，得られた各器官にＮ２−
pulsedlaser（Ｎ２，３３７nm，２ns400〜1000nm）を照
射し，励起螢光スペクトルを測定し，４７０nmのNADHの
ピーク波長を基準として６００〜９００nmの波長を検討
した。
図１は，各薬剤が２４時間後には癌細胞に著しく集積
し，他の細胞には残留していないことを示す。
し，他の細胞には残留していないことを示す。
また，他の薬剤についても同様の試験をしたところ表１
の第２表に示す結果を得た。表１の第２表は２４時間後
に摘出した各器官の各励起螢光スペクトルを測定し，４
７０nmのNADHのピーク波長を基準１として６００〜９０
０nmでのピーク波長を算出した値を示す。
の第２表に示す結果を得た。表１の第２表は２４時間後
に摘出した各器官の各励起螢光スペクトルを測定し，４
７０nmのNADHのピーク波長を基準１として６００〜９０
０nmでのピーク波長を算出した値を示す。
以上の結果から明らかな様に，これら金属ポルフィリン
関連化合物には，癌細胞に対し顕著な選択的親和性が存
在することがわかる。
関連化合物には，癌細胞に対し顕著な選択的親和性が存
在することがわかる。
実施例2. ９−デスオキソ−９−ハイドロオキシ−フェオホーバイ
ド１ｇをピリジン９０mlに溶解し，次いでSiCl40.5g
（ピリジン１０mlに溶解）を加え，封管中に１６５℃に
加熱し２時間反応せしめる。反応終末点は薄層クロマト
グラフィーおよび紫外線ハンドスコープで見極めた。反
応後，反応液，水１００mlを加えCHCl3にて抽出する。C
HCl3層を水洗し，乾燥後濃縮した赤色のSi−９−デスオ
キソ−９−ハイドロオキシ−フェオホーバイド(I)を得
る（収量0.7ｇ）。この収率は６０％である。
ド１ｇをピリジン９０mlに溶解し，次いでSiCl40.5g
（ピリジン１０mlに溶解）を加え，封管中に１６５℃に
加熱し２時間反応せしめる。反応終末点は薄層クロマト
グラフィーおよび紫外線ハンドスコープで見極めた。反
応後，反応液，水１００mlを加えCHCl3にて抽出する。C
HCl3層を水洗し，乾燥後濃縮した赤色のSi−９−デスオ
キソ−９−ハイドロオキシ−フェオホーバイド(I)を得
る（収量0.7ｇ）。この収率は６０％である。
得られたＩをメタノールに溶解し５％Na2CO3水溶液を加
え中和しＩのナトリウム塩を得る。この収率は９８％で
ある。
え中和しＩのナトリウム塩を得る。この収率は９８％で
ある。
実施例3. ２−デスエテニル−２−（１−アセチルオキシエチル）
−ピロフェオホーバイド１ｇをピリジン９０mlに溶解
し，次いでGaCl30.5ｇ（ピリジン１０mlに溶解）を加
え，封管中１６０℃に加熱し，１時間反応せしめる。以
下実施例２と同様に操作して青緑色のGa−２−デスエテ
ニル−２−（１−アセチルオキシエチル）−ピロフェオ
ホーバイド(II)を得る（収量１ｇ）。この収率は８２％
である。
−ピロフェオホーバイド１ｇをピリジン９０mlに溶解
し，次いでGaCl30.5ｇ（ピリジン１０mlに溶解）を加
え，封管中１６０℃に加熱し，１時間反応せしめる。以
下実施例２と同様に操作して青緑色のGa−２−デスエテ
ニル−２−（１−アセチルオキシエチル）−ピロフェオ
ホーバイド(II)を得る（収量１ｇ）。この収率は８２％
である。
実施例4. エチレングリコールジ−１０ｂ−フェオホーベート１ｇ
をピリジン９０mlに溶解し，次いでGaCl30.5ｇ（ピリジ
ン１０mlに溶解）を加え封管中１６０℃に加熱し１時間
反応せしめる。以下実施例３と同様に操作して青緑色の
Ga−エチレングリコール−ジ−１０ｂ−フェオホーベー
ト(III)を得る（収量0.9ｇ）この収率は７３％である。
をピリジン９０mlに溶解し，次いでGaCl30.5ｇ（ピリジ
ン１０mlに溶解）を加え封管中１６０℃に加熱し１時間
反応せしめる。以下実施例３と同様に操作して青緑色の
Ga−エチレングリコール−ジ−１０ｂ−フェオホーベー
ト(III)を得る（収量0.9ｇ）この収率は７３％である。
実施例5. ２−デスエテニル−２−（１−ハイドロオキシエチル）
−９−デスオキソ−９−ハイドロオキシ−フェオホーバ
イド１ｇをピリジン９０mlに溶解し，次いでGeCl40.5ｇ
（ピリジン10mlに溶解）を加え，封管中１８０℃に加熱
し，２時間反応せしめる。以下実施例３と同様に操作し
て赤色のGe−２−デスエテニル−２−（１−ハイドロオ
キシエチル）−９−デスオキシ−９−ハイドロオキシ−
フェオホーバイド(IV)を得る（収量0.8ｇ）この収率は
６６％である。
−９−デスオキソ−９−ハイドロオキシ−フェオホーバ
イド１ｇをピリジン９０mlに溶解し，次いでGeCl40.5ｇ
（ピリジン10mlに溶解）を加え，封管中１８０℃に加熱
し，２時間反応せしめる。以下実施例３と同様に操作し
て赤色のGe−２−デスエテニル−２−（１−ハイドロオ
キシエチル）−９−デスオキシ−９−ハイドロオキシ−
フェオホーバイド(IV)を得る（収量0.8ｇ）この収率は
６６％である。
実施例6. モノアセチルエチレングリコール モノ−１０ｂ−フェ
オホーベート１ｇを酢酸９０mlに溶解し，次いでInCl
30.5ｇ（酢酸１０mlに溶解），NaCl0.5ｇを加え加熱還
流し，１時間反応せしめる。反応終末点は薄層クロマト
グラフィーおよび紫外線ハンドスコープで見極める。反
応後，反応液に水１００mlを加え，CH2Cl2にて抽出す
る。
オホーベート１ｇを酢酸９０mlに溶解し，次いでInCl
30.5ｇ（酢酸１０mlに溶解），NaCl0.5ｇを加え加熱還
流し，１時間反応せしめる。反応終末点は薄層クロマト
グラフィーおよび紫外線ハンドスコープで見極める。反
応後，反応液に水１００mlを加え，CH2Cl2にて抽出す
る。
CH2Cl2層を水洗し，乾燥後濃縮し緑色のIn−モノアセチ
ルエチレングリコールモノ−10ｂ−フェオホーベート
(V)を得る（収量１ｇ）。この収率は８０％である。
ルエチレングリコールモノ−10ｂ−フェオホーベート
(V)を得る（収量１ｇ）。この収率は８０％である。
実施例7. フェオホーバイド１ｇを酢酸９５mlに溶解し，次いでK2
PtCl60.5ｇ（水５mlに溶解）酢酸ソーダ１ｇを加え加熱
還流し，２時間反応せしめる。以下実施例６と同様に操
作してpt−フェオホーバイド(VI)を得る（収量1.3
ｇ）。この収率は８５％である。
PtCl60.5ｇ（水５mlに溶解）酢酸ソーダ１ｇを加え加熱
還流し，２時間反応せしめる。以下実施例６と同様に操
作してpt−フェオホーバイド(VI)を得る（収量1.3
ｇ）。この収率は８５％である。
実施例8. ジ−2.4−（１−エタンアルコールオキシエチル）−デ
ューテロポルフィリン１ｇをピリジン１００mlに溶解
し，次いでMg(ClO4)20.5ｇを加え加熱還流し，１時間反
応せしめる。以下実施例３と同様に操作して淡紅色のMg
−ジ−2.4−（１−エタンアルコールオキシエチル）デ
ューテロポルフィリン(VII)を得る（収量１ｇ）。
ューテロポルフィリン１ｇをピリジン１００mlに溶解
し，次いでMg(ClO4)20.5ｇを加え加熱還流し，１時間反
応せしめる。以下実施例３と同様に操作して淡紅色のMg
−ジ−2.4−（１−エタンアルコールオキシエチル）デ
ューテロポルフィリン(VII)を得る（収量１ｇ）。
この収率は９２％である。
実施例9. ジ−2.4−（１−エタンアルコールオキシエチル）−デ
ューテロポルフィリン１ｇをピリジン９０mlに溶解し，
次いでGaCl30.5ｇ（ピリジン１０mlに溶解）を加え，封
管中１６０℃に加熱し，１時間反応せしめる。以下実施
例３と同様に操作して真紅色のGa−2.4−（１−エタン
アルコールオキシエチル）−デューテロポルフィリン(V
III)を得る（収量1.1ｇ）。この収率は９０％である。
ューテロポルフィリン１ｇをピリジン９０mlに溶解し，
次いでGaCl30.5ｇ（ピリジン１０mlに溶解）を加え，封
管中１６０℃に加熱し，１時間反応せしめる。以下実施
例３と同様に操作して真紅色のGa−2.4−（１−エタン
アルコールオキシエチル）−デューテロポルフィリン(V
III)を得る（収量1.1ｇ）。この収率は９０％である。
実施例10. ジ−2.4−（１−エタンアセテートオキシエチル）−デ
ューテロポルフィリン１ｇをピリジン９０mlに溶解し，
次いでGaCl40.5ｇ（ピリジン１０mlに溶解）を加え，封
管中１８０℃に加熱し２時間反応せしめる。以下実施例
３と同様に操作して淡紅色Ge−ジ−2.4−（１−エタン
アセテートオキシエチル）−デューテロポルフィリン(I
X)を得る（収量0.8ｇ）。この収率は６７％である。
ューテロポルフィリン１ｇをピリジン９０mlに溶解し，
次いでGaCl40.5ｇ（ピリジン１０mlに溶解）を加え，封
管中１８０℃に加熱し２時間反応せしめる。以下実施例
３と同様に操作して淡紅色Ge−ジ−2.4−（１−エタン
アセテートオキシエチル）−デューテロポルフィリン(I
X)を得る（収量0.8ｇ）。この収率は６７％である。
実施例11. ヘマトポルフィリン１ｇを酢酸９０mlに溶解し，次いで
Ni(OAc)20.5ｇ（酢酸１０mlに溶解），酢酸ナトリウム
0.5ｇを加え加熱還流し，１時間反応せしめる。以下実
施例３と同様に操作して紅色のNi−ヘマトポルフィリン
(X)を得る（収量1.1ｇ）。この収率は８５％である。
Ni(OAc)20.5ｇ（酢酸１０mlに溶解），酢酸ナトリウム
0.5ｇを加え加熱還流し，１時間反応せしめる。以下実
施例３と同様に操作して紅色のNi−ヘマトポルフィリン
(X)を得る（収量1.1ｇ）。この収率は８５％である。
実施例12. ジ−2.4−（１−エタンアルコールオキシエチル）−デ
ューテロポルフィリンジメルエステル１ｇをCHCl3９０m
lに溶解し，次いでZn(OAc)20.5ｇ（メタノール１０mlに
溶解）を加え加熱還流し，１時間反応せしめる。以下実
施例３と同様に操作してZn錯体を得る。得られた錯体を
常法によりアルカリにて加水分解しZnジ−2.4−（１−
エタンアルコールオキシエチル）−デューテロポルフィ
リン(XI)を得る（収量0.9ｇ）。この収率は７３％であ
る。
ューテロポルフィリンジメルエステル１ｇをCHCl3９０m
lに溶解し，次いでZn(OAc)20.5ｇ（メタノール１０mlに
溶解）を加え加熱還流し，１時間反応せしめる。以下実
施例３と同様に操作してZn錯体を得る。得られた錯体を
常法によりアルカリにて加水分解しZnジ−2.4−（１−
エタンアルコールオキシエチル）−デューテロポルフィ
リン(XI)を得る（収量0.9ｇ）。この収率は７３％であ
る。
実施例13. ヘマトポルフィリン１ｇを酢酸９０mlに溶解し，次いで
InCl30.5ｇ（酢酸１０mlに溶解），酢酸ソーダーを加え
加熱還流し，１時間反応せしめる。以下実施例６と同様
に操作してIn−ヘマトポルフィリン(XII)を得る（収量
0.7ｇ）。この収率は５１％である。
InCl30.5ｇ（酢酸１０mlに溶解），酢酸ソーダーを加え
加熱還流し，１時間反応せしめる。以下実施例６と同様
に操作してIn−ヘマトポルフィリン(XII)を得る（収量
0.7ｇ）。この収率は５１％である。
実施例14. 2.4−（１−エタンアルコールオキシエチル）−デュー
テロポルフィリンジメチルエステル１ｇをトリクロロベ
ンゼン１００mlに溶解し，次いでEn(AA)30.5ｇを加え加
熱還流し，２時間反応せしめる。得られた反応液をケイ
酸カラムクロマトグラフィーに付し，先ずｎ−ヘキサン
でトリクロロベンゼンを除き、次いで酢酸エチルにて目
的物を溶出後濃縮した。得られたEu錯体を常法によりア
ルカリにて加水分解し赤色のEu−2.4−ジ−（１−エタ
ンアルコールオキシエチル）−デューテロポルフィリン
(VIII)を得る（収量１ｇ）。この収率は６５％である。
テロポルフィリンジメチルエステル１ｇをトリクロロベ
ンゼン１００mlに溶解し，次いでEn(AA)30.5ｇを加え加
熱還流し，２時間反応せしめる。得られた反応液をケイ
酸カラムクロマトグラフィーに付し，先ずｎ−ヘキサン
でトリクロロベンゼンを除き、次いで酢酸エチルにて目
的物を溶出後濃縮した。得られたEu錯体を常法によりア
ルカリにて加水分解し赤色のEu−2.4−ジ−（１−エタ
ンアルコールオキシエチル）−デューテロポルフィリン
(VIII)を得る（収量１ｇ）。この収率は６５％である。
(ト)発明の効果 本発明の化合物等は，癌細胞への集積性，外部エネルギ
ーに対する反応性ならびに癌細胞の破壊作用等の薬理効
果を有し，しかも光に対する反応性が皆無であることか
らこれまでのフェオホーバイド，ポルフィリン誘導体と
は異なった癌治療薬，癌診断薬として極めて有用な化合
物である。
ーに対する反応性ならびに癌細胞の破壊作用等の薬理効
果を有し，しかも光に対する反応性が皆無であることか
らこれまでのフェオホーバイド，ポルフィリン誘導体と
は異なった癌治療薬，癌診断薬として極めて有用な化合
物である。
本発明は広義のポルフィリン誘導体の金属錯体であり，
原料として安価且つ安定した給源をもつ植物由来のクロ
ロフィル（フォルビン誘導体）ならびに動物由来のヘモ
グロビン（ポルフィン誘導体）のどちらのポルフィリン
（広義）でも使用することが出来る。
原料として安価且つ安定した給源をもつ植物由来のクロ
ロフィル（フォルビン誘導体）ならびに動物由来のヘモ
グロビン（ポルフィン誘導体）のどちらのポルフィリン
（広義）でも使用することが出来る。
本願物質は，金属ポルフィリン（フォルピンならびにポ
ルフィン）関連化合物で癌親和性，無光毒性，外部エネ
ルギーに対する作用等の特徴ある生理活性を有すること
から癌診断薬，腫瘍、マーカーまた他の制癌剤のキャリ
ァーとしてミサイル療法に医薬品としてそのまま用いら
れるかまたはそれらの製造原料として殆んど無限の用途
を有し，簡単且つ短時間の操作で大量生産出来るため経
済性に富み、極めて有用な物質である。
ルフィン）関連化合物で癌親和性，無光毒性，外部エネ
ルギーに対する作用等の特徴ある生理活性を有すること
から癌診断薬，腫瘍、マーカーまた他の制癌剤のキャリ
ァーとしてミサイル療法に医薬品としてそのまま用いら
れるかまたはそれらの製造原料として殆んど無限の用途
を有し，簡単且つ短時間の操作で大量生産出来るため経
済性に富み、極めて有用な物質である。
第１図は，各薬剤の静注２４時間後の各器官の励起螢光
スペクトルを示すもので，第１図はGa−モノアセチルエ
チレングリコール モノ−１０ｂ−フェオホーベートの
ナトリウム塩，第２図はMg−ジ−2.4−（１−エタンア
ルコールオキシエチル）−デューテロポルフィリン(VI
I)のジナトリウム塩，第３図はGe−ジ−2.4−（１−エ
タンアセテートオキシエチル）−デューテロポルフィリ
ン(IX)のジナトリウム塩，第４図はIn−ヘマトポルフィ
リン(XII)のジナトリウム塩の各薬剤を用いた時の癌細
胞親和性に関する図表である。 1. 生理食塩水中（対照） 2. 腫瘍 3. 肝臓 4. 腎臓 5. 血清
スペクトルを示すもので，第１図はGa−モノアセチルエ
チレングリコール モノ−１０ｂ−フェオホーベートの
ナトリウム塩，第２図はMg−ジ−2.4−（１−エタンア
ルコールオキシエチル）−デューテロポルフィリン(VI
I)のジナトリウム塩，第３図はGe−ジ−2.4−（１−エ
タンアセテートオキシエチル）−デューテロポルフィリ
ン(IX)のジナトリウム塩，第４図はIn−ヘマトポルフィ
リン(XII)のジナトリウム塩の各薬剤を用いた時の癌細
胞親和性に関する図表である。 1. 生理食塩水中（対照） 2. 腫瘍 3. 肝臓 4. 腎臓 5. 血清
フロントページの続き (72)発明者 鮫島 夏樹 北海道旭川市緑が丘２条３丁目３番地 医 大宿舎Ａ―42 (72)発明者 猪原 和海 広島県福山市御門町３丁目９番地の７ (72)発明者 高田 弘之 岡山県浅口郡里庄町里見2098番地 (56)参考文献 特開 昭57−185220（ＪＰ，Ａ) 特開 昭57−31688（ＪＰ，Ａ) 特開 昭57−11985（ＪＰ，Ａ) 特開 昭51−125757（ＪＰ，Ａ) 特公 昭47−19919（ＪＰ，Ｂ１)
Claims (1)
- 【請求項１】一般式 ［式中、Ｒ１およびＲ６はそれぞれCH＝CH2、CH2CH3、 CH(OH)CH3、CH(OCH2CH2OH)CH3又はCH(OCOCH3)ＣＨ３Ｃ
Ｈ３、 Ｒ２はＣＨ３、CHO又はCH2OH、 Ｒ３＝Ｏ、ＯＨOCOCH3又はＨ、 Ｒ４はＨ、COOH、COOCH3、COOCH2CH2OH、 COOCH2CH2OCOCH3又はCOOCH2CH2OCOA ［Ａは式(1)の化合物からＲ４を除いた残基］、 Ｒ５はCOOH又はCOONa、 ただしＲ４がＨの場合は、Ｒ１はCH(OCH2CH2OH)CH3を、 Ｒ４がCOOCH3の場合は、Ｒ１の式中少なくとも１個以上
の酸素原子を有するものを、 Ｒ４がCOOHの場合は、Ｒ１、Ｒ６の式中これらの２者の
内で少なくとも２個以上の酸素原子を有するものを、 表わす。また、Ｒ３、Ｒ４の両者がＨであることはな
い。 ＭはSi、Ga、Ge、In又はPt、 Ｘはハロゲン原子、OH、ピリジン又はOCOCH3、γ位に結
合した点線は無結合又は単結合を示し、７位と８位の間
の点線は一重結合又は二重結合の存在を示す。］ で示される金属フェオホーバイド及び金属ポルフィリン
誘導体。但し、プロトポルフィリン及びヘマトポルフィ
リンの金属錯体を除く。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP59204027A JPH0615545B2 (ja) | 1984-10-01 | 1984-10-01 | 金属フェオホーバイド誘導体および金属ポルフィリン誘導体 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP59204027A JPH0615545B2 (ja) | 1984-10-01 | 1984-10-01 | 金属フェオホーバイド誘導体および金属ポルフィリン誘導体 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6183185A JPS6183185A (ja) | 1986-04-26 |
| JPH0615545B2 true JPH0615545B2 (ja) | 1994-03-02 |
Family
ID=16483543
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP59204027A Expired - Fee Related JPH0615545B2 (ja) | 1984-10-01 | 1984-10-01 | 金属フェオホーバイド誘導体および金属ポルフィリン誘導体 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH0615545B2 (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR100707655B1 (ko) * | 2005-07-18 | 2007-08-09 | 주식회사 라이트팜텍 | 포르피린 금속 착화합물 유도체 |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS62174079A (ja) * | 1985-10-23 | 1987-07-30 | Toyo Hatsuka Kogyo Kk | ポルフイリン誘導体 |
| JPH0717646B2 (ja) * | 1986-08-26 | 1995-03-01 | 株式会社アドバンス | 新規フエオフオルバイド誘導体及び腫瘍診断薬 |
| JPS63122622A (ja) * | 1986-11-10 | 1988-05-26 | Tama Seikagaku Kk | 補体第三成分増強剤 |
| JP2963178B2 (ja) * | 1990-09-27 | 1999-10-12 | 株式会社エス・エル・ティ・ジャパン | 水溶性フェオホーバイドａの製造方法 |
| US5333806A (en) * | 1992-06-03 | 1994-08-02 | Verbatim Corporation | Magnetic tape cartridge |
| US5492924A (en) * | 1993-09-24 | 1996-02-20 | Fox Chase Cancer Center | Phorbine derivatives and their use in the diagnosis and therapy of cancer |
| US7087214B2 (en) * | 2002-02-01 | 2006-08-08 | Zentaris Gmbh | Water-soluble porphyrin platinum compounds with high tumor selectivity and their use for the treatment of benign and malignant tumor diseases |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS51125758A (en) * | 1975-03-17 | 1976-11-02 | Noboru Iijima | A health promoting food |
| JPS5711985A (en) * | 1980-06-24 | 1982-01-21 | Hamari Yakuhin Kogyo Kk | Protoporphyrin dimethyl ester germanium complex and its preparation |
| JPS5731688A (en) * | 1980-08-01 | 1982-02-20 | Hamari Yakuhin Kogyo Kk | Protoporphyrin germanium complex and its preparation |
| JPS57185220A (en) * | 1981-05-07 | 1982-11-15 | Yakult Honsha Co Ltd | Carcinostatic agent containing chlorophyll derivative as active component |
-
1984
- 1984-10-01 JP JP59204027A patent/JPH0615545B2/ja not_active Expired - Fee Related
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR100707655B1 (ko) * | 2005-07-18 | 2007-08-09 | 주식회사 라이트팜텍 | 포르피린 금속 착화합물 유도체 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS6183185A (ja) | 1986-04-26 |
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| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |