DE3750979T2 - 5-Aryl-3H-1,2,4-triazol-3-one und ihre Verwendung in der Behandlung neurodegenerativer Beschwerden. - Google Patents
5-Aryl-3H-1,2,4-triazol-3-one und ihre Verwendung in der Behandlung neurodegenerativer Beschwerden.Info
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Description
- Diese Erfindung betrifft 5-Aryl-3H-1,2,4-triazol-3-one für die Verwendung als Arzneimittel und ihre Verwendung in der Behandlung neurodegenerativer Beschwerden, wie Tremor und spastischer Zustände, zerebraler Ischämie und Schlaganfällen.
- M.Y. Mhasalkar et al. (J. Med. Chem. 14, 260-262, 1971) zeigen, daß eine Verbindung der Formel I hypoglykämische Wirksamkeit aufweist. U.S. 3,514,466, BE 621,842 und DE 1,126,882 zeigen, daß verschiedene Verbindungen der Formel I eine sedative und hypnotische Wirksamkeit aufweisen. ZA 65/1537 und NL 6504121 zeigen, daß einige Verbindungen der Formel I eine entzündungshemmende, fiebersenkende und schmerzlindernde Wirksamkeit aufweisen. DD 160,447, DD 153,953 und BE 894,856 zeigen, daß einige Verbindungen der Formel I Herbizide sind. U.S. 4,414,221 zeigt, daß einige Verbindungen der Formel I Insektizide und Akarizide sind. JP 50-63119 zeigt, daß einige Verbindungen der Formel I eine Wirksamkeit gegen Kokzidien aufweisen. Keine der Verwendungen in den Druckschriften schlägt die Verwendung der Verbindungen der Formel I zur Behandlung von An fällen oder neurodegenerativen Beschwerden vor.
- Insbesondere betrifft diese Erfindung Verbindungen der Formel:
- in der
- Ar eine Phenyl- oder Naphthylgruppe oder einen aromatischen heterocyclischen Rest darstellt, der aus einer 2-, 3- oder 4-Pyridyl-, 2- oder 3-Furyl-, 2- oder 3-Thienyl-, 2- oder 3-Pyrrolyl-, N-(C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl)pyrrolyl-, 6-Isochinolyl-, 6-Chinolyl- und 3-Chinolylgruppe ausgewählt ist,
- R&sub1; ein Wasserstoffatom oder einen C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylrest bedeutet,
- R&sub2; einen C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylrest bedeutet,
- R einen C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl-, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy-, Hydroxy-, Halogen-,
- oder Trifluormethylrest bedeutet, und
- n 0, 1 oder 2 ist, oder
- Rn-(Ar) eine Methylendioxyphenylgruppe bedeutet, und
- m 0, 1 oder 2 ist,
- und die pharmazeutisch verträglichen Salze der Verbindungen, in denen Ar einen Stickstoff enthaltenden, heterocyclischen Rest bedeutet, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von neurodegenerativen Beschwerden.
- Für R bedeutet ein Halogenatom bevorzugt ein Chlor- oder Fluoratom, und die bevorzugten C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylreste bedeuten eine Methyl- und Ethylgruppe obwohl hier alle unverzweigten, verzweigten und cyclischen Erscheinungsformen davon, wie n- Propyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl- und Cyclopropylgruppen, umfaßt sind. Niederalkoxyreste umfassen Ether mit Alkylresten, die C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylresten entsprechen.
- R&sub1; und R&sub2; bedeuten bevorzugt eine Methyl- oder Ethylgruppe, obwohl ein beliebiger unverzweigter oder verzweigter C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylrest verwendet werden kann. Die Verbindungen, in denen R&sub1; ein Wasserstoffatom bedeutet, sind ebenfalls bevorzugt.
- Wenn "Ar" eine Phenylgruppe bedeutet, ist n bevorzugt 1, wobei eine monosubstituierte Phenylgruppe dargestellt wird, und der Substituent R ein Rest ist, der sich an einer der ortho-, meta- oder para-Stellungen befinden kann, obwohl die ortho- und para-substituierten Verbindungen bevorzugt sind. Wenn Ar disubstituiert ist (d.h. n ist 2), sind die 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- und 3,5-Stellungen beabsichtigt. Die tautomeren Formen werden von jeder der innerhalb der Formel I eingeschlossenen Verbindungen umfaßt. Außer wenn Ar eine Phenylgruppe bedeutet, ist es bevorzugt, daß m 0 ist. Wenn Ar eine Phenylgruppe bedeutet, ist es bevorzugt, daß m 0 oder 1 ist.
- Wenn "Ar" der Formel I einen heterocyclischen Rest bedeutet, sind solche heterocyclischen Reste wie 2-, 3- oder 4- Pyridyl-, 2- oder 3-Furyl-, 2- oder 3-Thienyl-, 2- oder 3-Pyrrolyl-, N-(C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl)pyrrolyl-, 6-Isochinolyl-, 6-Chinolyl- und 3- Chinolylgruppen beabsichtigt. Mit Stickstoff enthaltenden, heterocyclischen Resten gebildete Salze des Standes der Technik werden im allgemeinen verwendet, wobei das Hydrochlorid ein geeignetes und allgemein verwendbares Salz ist; diese Salze werden durch in dem Fachgebiet allgemein bekannte Standardverfahren gebildet.
- Wenn "Ar" eine Naphthylgruppe bedeutet, ist das bevorzugte Isomer eine 2-Naphthylverbindung, wobei der Rest R an einer beliebigen der verfügbaren Stellungen daran gebunden ist, obwohl die 5-, 6-, 7- oder 8-Stellungen entweder für die mono- oder für die di-R-substituierten Naphthylverbindungen der Formel I bevorzugt sind.
- Die Verbindungen der Formel I können unter Verwendung von Prozessen und Verfahren, die in dem Fachgebiet entsprechend bekannt sind, leicht hergestellt werden, zum Beispiel durch das Verfahren von S. Kuboda und M. Uda, Chem. Pharm. Bull. 21, 1342 (1979), wie durch das folgende Reaktionsschema gezeigt: Base
- in dem der Rest Rn-(Ar)-(CH&sub2;)m, n, R&sub1; und R&sub2; wie in Formel I definiert sind, und X eine geeignete Austrittsgruppe ist.
- Die Herstellung der 1-Aroylsemicarbazide (IV) wird durch die Umsetzung eines Aroylhydrazides (II) mit einem R&sub2;-substituierten Isocyanat (III) leicht erreicht, indem man die Reaktanten in einem geeigneten aprotischen Lösungsmittel, bevorzugt einem, in dem der Hydrazidreaktant löslich ist, z.B. Tetrahydrofuran (THF), CHCl&sub3;, CH&sub2;Cl&sub2;, Benzol, Toluol, Et&sub2;O und dergleichen, miteinander in Kontakt bringt. Die Umsetzung läuft ziemlich schnell ab und kann bei 0ºC bis etwa Raumtemperatur durchgeführt werden, und das Gemisch kann, obwohl die Umsetzung schnell abläuft, ohne eine deutliche Abnahme der Ausbeute 24 Stunden lang stehengelassen werden. Die erforderlichen Hydrazide und Isocyanate sind leicht erhältlich, können jedoch durch bekannte Verfahren, die einem gewöhnlichen Fachmann in dem Gebiet ganz offensichtlich sind, hergestellt werden.
- Die erwünschten 5-Aryl-2,4-dihydro-3H-1,2,4-triazol-3- one (Ia) können durch die Umsetzung der Semicarbazide (IV) mit einer Base, bevorzugt einem wäßrigen Alkalimetallhydroxid (z.B. NaOH, KOH), bei etwa 50-120ºC, obwohl Rückflußtemperaturen bevorzugt sind, hergestellt werden. Die normale Reaktionszeit beträgt etwa 7 Stunden, obwohl, abhängig von der Temperatur des Gemisches, 4-24 Stunden benötigt werden können.
- Die erwünschten 2,4-disubstituierten 2,4-Dihydro-3H-1,2,4-triazol-3-one (Ib) können durch die Umsetzung der 4-substituierten 2,4-Dihydro-3H-1,2,4-triazol-3-one (Ia) mit einem geeigneten R&sub1;X-Reaktanten hergestellt werden, wobei X eine geeignete Austrittsgruppe, z.B. ein Chlor-, Bromatom, eine Gruppe der Formel OSO&sub2;CF&sub3; und dergleichen, ist. Bevorzugt findet die Umsetzung in einer Lösung eines wäßrigen Alkalimetallhydroxids (z.B. KOH, NaOH) statt, obwohl reaktivere Basen (z.B. NaH, KH, LDA) verwendet werden können, wenn die Umsetzung unter aprotischen, trockenen Bedingungen durchgeführt wird. Die Umsetzung findet bevorzugt bei Raumtemperatur über eine Zeitdauer von etwa 18 Stunden bis 2 Wochen statt.
- Die folgenden speziellen Beispiele sind zur Veranschaulichung der Herstellung der Verbindungen dieser Erfindung angegeben, obwohl der Bereich der veranschaulichten Verbindungen, besonders hinsichtlich der Leichtigkeit, mit der die Verbindungen der Formel I hergestellt werden können, nicht einschränkend sein soll.
- Eine Suspension aus 17,1 g (1,00 x 10&supmin;¹ mol) 4-Chlorbenzoesäurehydrazid und 425 ml THF wurde unter Rühren bis zur Homogenität erwärmt, und zu diesem Zeitpunkt wurden 8,7 ml (1,1 x 10&supmin;¹ mol) Ethylisocyanat durch eine Spritze zugegeben. Es bildete sich bald ein Niederschlag. Nach dem Rühren über Nacht wurde das Reaktionsgemisch mit Et&sub2;O verdünnt, und der Niederschlag wurde durch Filtration aufgenommen, wobei sich 23,7 g (98 %) eines farblosen Pulvers ergaben. Die Kristallisation aus Ethanol ergab einen farblosen Feststoff: 21,4 g (88 %), Smp. 237-239ºC.
- Wenn in dem Verfahren von Beispiel 1 4-Chlorbenzoesäurehydrazid durch Isonicotinsäurehydrazid ersetzt wird, und Ethylisocyanat durch Methylisocyanat ersetzt wird, wird die Titelverbindung erhalten.
- Wenn in dem Verfahren von Beispiel 1 4-Chlorbenzoesäurehydrazid durch 2-Thiophencarbonsäurehydrazid ersetzt wird, und Ethylisocyanat durch Methylisocyanat ersetzt wird, wird die Titelverbindung erhalten.
- 23,7 g (9,81 x 10-2 mol) 1-(4-Chlorbenzoyl)-4-ethylsemicarbazid und 118 ml (1,18 x 10&supmin;¹ mol) 1 molare wäßrige NaOH wurden gerührt und unter Rückfluß erwärmt. Nach 23-stündigem Erhitzen unter Rückfluß wurde das Erhitzen beendet, und das Reaktionsgemisch wurde durch die tropfenweise Zugabe von 130 ml (1,30 x 10&supmin;¹ mol) 1 molarer wäßriger Chlorwasserstoffsäure angesäuert. Beim Ansäuern des Reaktionsgemisches bildete sich ein farbloser Feststoff, und nach dem Kühlen in einem Eisbad wurde dieser durch Filtration aufgenommen. Die Kristallisation aus Isopropanol ergab farblose Stäbchen: 18,2 g (83 %), Smp. 188-189ºC.
- Wenn in dem Verfahren von Beispiel 4 1-(4-Chlorbenzoyl)-4-ethylsemicarbazid durch 1-(4-Pyridoyl)-4-methylsemicarbazid ersetzt wird, wird die Titelverbindung erhalten. Smp. 249- 251ºC.
- Wenn in dem Verfahren von Beispiel 4 1-(4-Chlorbenzoyl)-4-ethylsemicarbazid durch 1-(2-Thienoyl)-4-methylsemicarbazid ersetzt wird, wird die Titelverbindung erhalten. Smp. 183- 185ºC.
- Eine Lösung aus 2,5 ml (4,0 x 10&supmin;² mol) Methyliodid und 10 ml Ethanol wurde bei Raumtemperatur unter Rühren zu einer Lösung aus 6,00 g (2,68 x 10&supmin;² mol) 5-(4-Chlorphenyl)- 2,4-dihydro-4-ethyl-3H-1,2,4-triazol-3-on und 30,0 ml (3,00 x 10&supmin;² mol) 1 molarer wäßriger NaOH gegeben. Nach Rühren über Nacht bei Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch in einen Scheidetrichter überführt, in dem es dreimal mit EtOAc extrahiert wurde. Die EtOAc-Extrakte wurden vereinigt, mit gesättigtem, wäßrigem NaCl gewaschen und über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet. Das Trockenmittel wurde durch Filtration entfernt, und das Filtrat wurde unter vermindertem Druck eingedampft, wobei ein Öl zurückblieb, das sich langsam verfestigte. Chromatographie und die Kristallisation aus Cyclohexan ergaben kleine farblose Nadeln: 3,4 g (53 %), Smp. 73-75ºC.
- Wenn in dem Verfahren von Beispiel 7 5-(4-Chlorphenyl)- 2,4-dihydro-4-ethyl-3H-1,2,4-triazol-3-on durch 5-(2-Thienyl)- 2,4-dihydro-4-methyl-3H-1,2,4-triazol-3-on ersetzt wird, wird die Titelverbindung erhalten. Smp. 108-110ºC.
- Auf ähnliche Art und Weise können auch die folgenden Verbindungen hergestellt werden. Öl
- Es wurde gezeigt, daß die Triazol-3-one der Formel 1 den durch Chinolinsäure in Mäusen ausgelösten Anfällen entgegenwirken, eine Verbindung von der man annahm, daß sie ein Antagonist am N-Methyl-D-aspartat-Subtyp (NMDA-Subtyp) des Glutamatrezeptors ist. Ferner wurde gezeigt, daß die Triazol-3- one der Formel 1 der Neurodegeneration am Hippocampus nach einem Verschluß der Halsschlagader in Wüstenmäusen entgegenwirken. Diese Ergebnisse zeigen, daß die wirksamen Triazol-3- one in der Behandlung neurodegenerativer Beschwerden, wie Schlaganfällen, zerebraler Ischämie, Huntington'scher Krankheit, Parkinson'scher Krankheit und Alzheimer'scher Krankheit, therapeutischen Nutzen aufweisen. Die Antagonisten der erregenden Aminosäuren erwiesen sich als wirksame Anwendungen in der Behandlung neurodegenerativer Beschwerden. Diese Beschwerden umfassen Tremor und spastische Zustände, wie sie bei durch Arzneistoffe induzierter Parkinson'scher Krankheit, Schlaganfällen, zerebraler Ischämie und Alzheimer'scher Krankheit auftreten.
- Die Verbindungen dieser Erfindung üben in der Behandlung neurodegenerativer Beschwerden mit Konzentrationen der oralen Dosierung von etwa 0,25 bis 40 mg/kg des Körpergewichts pro Tag eine nützliche Wirksamkeit aus. Natürlich beeinflussen der Schweregrad der Krankheit, das Alter des Patienten und weitere normalerweise durch den behandelnden Diagnostiker berücksichtigte Faktoren das individuelle Schema für jeden Patienten. Im allgemeinen betragen die parenteral verabreichten Dosen etwa 1/4 bis 1/2 der oral verabreichten Dosis.
- Für die orale Verabreichung können die Verbindungen in festen oder flüssigen Zubereitungen, wie Kapseln, Pillen, Tabletten, Pastillen, Pulvern, Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen formuliert werden. Die festen Einheitsdosierungsformen können eine Kapsel sein, die vom gewöhnlichen Gelatinetyp sein kann, und zum Beispiel Gleitmittel und inerte Füllstoffe, wie Lactose, Saccharose oder Maisstärke, enthält. In einer anderen Ausführungsform können die Verbindungen der allgemeinen Formel I mit herkömmlichen Tablettengrundstoffen, wie Lactose, Saccharose und Maisstärke, in Kombination mit Bindemitteln, wie Gummi arabicum, Maisstärke oder Gelatine, Tablettensprengmitteln, wie Kartoffelstärke oder Alginsäure, und einem Gleitmittel, wie Stearinsäure oder Magnesiumstearat, tablettiert werden.
- Für die parenterale Verabreichung können die Verbindungen als injizierbare Dosierungen einer Lösung oder Suspension der Verbindung in einem physiologisch verträglichen Verdünnungsmittel mit einem pharmazeutischen Träger verabreicht werden, der eine sterile Flüssigkeit, wie Wasser, Alkohol, Öle und andere verträgliche organische Lösungsmittel, mit oder ohne Zusatz eines Netzmittels und anderer pharmazeutisch verträglicher Adjuvantien sein kann. Beispielhafte Öle, die in diesen Zubereitungen verwendet werden können, sind die aus Petroleum, tierischen, pflanzlichen oder synthetischen Ursprungs, zum Beispiel Erdnußöl, Sojabohnenöl und Mineralöl. Im allgemeinen sind Wasser, Salzlösung, wäßrige Dextrose und Lösungen verwandter Zucker, Ethanol, Glykole, wie Propylenglykol oder Polyethylenglykol, oder 2-Pyrrolidon bevorzugte flüssige Träger, im besonderen für injizierbare Lösungen.
- Die Verbindungen können in Form einer Depotinjektion oder einer Implantat-Zubereitung verabreicht werden, die auf solche Art und Weise formuliert werden kann, so daß eine verzögerte Freisetzung des Wirkstoffes ermöglicht wird. Der Wirkstoff kann zu Pellets oder kleinen Zylindern gepreßt werden und subkutan oder intramuskulär als Depotinjektionen oder Implantate implantiert werden. Implantate können inerte Substanzen, wie biologisch abbaubare Polymere oder synthetische Silikone, zum Beispiel Silastic , einen von Dow-Corning Corporation hergestellten Silikonkautschuk, verwenden.
- Wie es für die meisten im allgemeinen als Arzneimittel geeigneten Verbindungsklassen zutrifft, sind bestimmte Untergruppen und spezielle Mitglieder der Klasse unter dem Aspekt ihres biologischen Gesamtprofils bevorzugt. In diesem Fall sind die Verbindungen bevorzugt, in denen m 0 ist, und die, in denen m 1 ist, sind als nächstes bevorzugt. Der bevorzugte Rest Ar ist eine Phenylgruppe. Der bevorzugte Substituent R ist ein Chloratom, wobei das Chloratom an den 2- oder 4-Stellungen des aromatischen Ringes bevorzugt ist. Es ist bevorzugt, daß der Alkylsubstituent an den R-Stellungen eine Methyl- und Ethylgruppe ist, wobei ein Wasserstoffatom, eine Methyl- oder Ethylgruppe die bevorzugten Gruppen für R&sub1; sind. Besonders bevorzugte Verbindungen sind
- 5-(4-Chlorphenyl)-2,4-dihydro-4-ethyl-2-methyl-3H-1,2,4- triazol-3-on,
- 5-(4-Chlorphenyl)-2,4-dihydro-4-ethyl-3H-1,2,4-triazol-3- on und
- 5-(2-Chlorphenyl)-2,4-dihydro-4-methyl-3H-1,2,4-triazol- 3-on.
- In der vorliegenden Beschreibung und den Patentansprüchen umfaßt der Ausdruck therapeutische "Behandlung" eine beliebige Behandlungsart, wie die Prophylaxe und Heilung.
Claims (27)
1. Verbindung der Formel
in der
Ar eine Phenyl- oder Naphthylgruppe oder einen
aromatischen heterocyclischen Rest darstellt,
der aus einer 2-, 3- oder 4-Pyridyl-, 2- oder
3-Furyl-, 2- oder 3-Thienyl-, 2- oder
3-Pyrrolyl-, N-(C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl) -pyrrolyl-,
6-Isochinolyl-, 6-Chinolyl- und 3-Chinolylgruppe
ausgewählt ist,
R&sub1; ein Wasserstoffatom oder einen C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylrest
bedeutet,
R&sub2; einen C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylrest bedeutet,
R einen C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl-, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy-, Hydroxy-,
Halogen- oder Trifluormethylrest bedeutet, und
n 1 oder 2 ist, oder
Rn-(Ar) eine Methylendioxyphenylgruppe bedeutet, und
m 0, 1 oder 2 ist,
mit der Maßgabe, daß, wenn der Rest Rn-(Ar)-(CH&sub2;)m eine
4-Chlorphenylgruppe bedeutet und R&sub2; eine Ethylgruppe
bedeutet, R&sub1; kein Wasserstoffatom ist, und daß, wenn der
Rest Rn-(Ar)-(CH&sub2;)m eine Phenylgruppe bedeutet und R&sub1;
eine Methylgruppe bedeutet, R&sub2; keine Methyl- oder
Ethylgruppe bedeutet,
und die pharmazeutisch verträglichen Salze der
Verbindungen, in denen Ar einen Stickstoff enthaltenden
heterocyclischen Rest bedeutet, zur Verwendung als
Arzneimittel.
2. Verbindung nach Anspruch 1, in der Ar eine Phenylgruppe
ist.
3. Verbindung nach Anspruch 1, in der m 0 ist.
4. Verbindung nach Anspruch 1, in der R&sub1; ein
Wasserstoffatom, eine Methyl- oder Ethylgruppe ist.
5. Verbindung nach Anspruch 1, in der R&sub2; eine Methyl- oder
Ethylgruppe ist.
6. Verbindung nach Anspruch 1, in der Ar eine Phenylgruppe
ist, m 0 ist und R ein Halogenatom bedeutet.
7. Verbindung nach Anspruch 6, in der R ein Chloratom
bedeutet.
8. Verbindung nach Anspruch 1, in der der Rest Rn-(Ar)-
(CH&sub2;)m eine 2-Chlorphenylgruppe bedeutet, R&sub1; ein
Wasserstoffatom ist und R&sub2; eine Methylgruppe bedeutet.
9. Verbindung nach Anspruch 1, in der der Rest
Rn-(Ar)-(CH&sub2;)m eine 4-Chlorphenylgruppe darstellt, R&sub1;
eine Methylgruppe ist und R&sub2; eine Ethylgruppe bedeutet.
10. Verwendung einer Verbindung der Formel
in der
Ar eine Phenyl- oder Naphthylgruppe oder einen
aromatischen heterocyclischen Rest darstellt,
der aus einer 2-, 3- oder 4-Pyridyl-, 2- oder
3-Furyl-, 2- oder 3-Thienyl-, 2- oder
3-Pyrrolyl-, N-(C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl)-pyrrolyl-,
6-Isochinolyl-, 6-Chinolyl- und 3-Chinolylgruppe
ausgewählt ist,
R&sub1; ein Wasserstoffatom oder einen C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylrest
bedeutet,
R&sub2; einen C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylrest bedeutet,
R einen C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl-, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy-, Hydroxy-,
Halogen- oder Trifluormethylrest bedeutet, und
n 1 oder 2 ist, oder
Rn-(Ar) eine Methylendioxyphenylgruppe bedeutet, und
m 0, 1 oder 2 ist,
und der pharmazeutisch verträglichen Salze der
Verbindungen, in denen Ar einen Stickstoff enthaltenden
heterocyclischen Rest bedeutet, zur Herstellung eines
Arzneimittels zur Behandlung von neurodegenerativen
Beschwerden.
11. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 10, in der Ar
in der Verbindung eine Phenylgruppe bedeutet.
12. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 10, in der m
in der Verbindung 0 ist.
13. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 10, in der R&sub1;
in der Verbindung ein Wasserstoffatom, eine Methyl- oder
Ethylgruppe bedeutet.
14. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 10, in der R&sub2;
in der Verbindung eine Methyl- oder Ethylgruppe
bedeutet.
15. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 10, in der Ar
in der Verbindung eine Phenylgruppe bedeutet, m 0 ist
und R ein Halogenatom darstellt.
16. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 15, in der R
in der Verbindung ein Chloratom bedeutet.
17. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 10, in der der
Rest Rn-(Ar)-(CH&sub2;)m in der Verbindung eine
4-Chlorphenylgruppe darstellt, R&sub1; eine Methylgruppe bedeutet und
R&sub2; eine Ethylgruppe ist.
18. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 10, in der der
Rest Rn-(Ar)-(CH&sub2;)m in der Verbindung eine
4-Chlorphenylgruppe darstellt, R&sub1; ein Wasserstoffatom bedeutet und
R&sub2; eine Ethylgruppe ist.
19. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 10, in der der
Rest Rn-(Ar)-(CH&sub2;)m in der Verbindung eine
2-Chlorphenylgruppe darstellt, R&sub1; ein Wasserstoffatom bedeutet und
R&sub2; eine Methylgruppe ist.
20. Verbindung der Formel I
in der der Rest Rn-(Ar)-(CH&sub2;)m eine 4-Chlorphenylgruppe
bedeutet, R&sub1; eine Methylgruppe bedeutet und R eine
Ethylgruppe ist.
21. Verbindung der Formel I
in der der Rest Rn-(Ar)-(CH&sub2;)m eine 2-Chlorphenylgruppe
darstellt, R&sub1; ein Wasserstoffatom bedeutet und R&sub2; eine
Methylgruppe ist.
22. Verwendung geinäß einem der Ansprüche 10 bis 19 zur
Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von
Schlaganfällen.
23. Verwendung gemäß einem der Ansprüche 10 bis 19 zur
Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von
zerebraler Ischämie.
24. Verwendung gemäß einem der Ansprüche 10 bis 19 zur
Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung der
Parkinson'schen Krankheit.
25. Verwendung gemäß einem der Ansprüche 10 bis 19 zur
Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung der
Alzheimer'schen Krankheit.
26. Verwendung nach einem der Ansprüche 10 bis 19 zur
Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung der
Huntington'schen Krankheit.
27. Pharmazeutische Formulierung, enthaltend eine Verbindung
gemäß einem der Ansprüche 1 bis 9, 20 und 21 im Gemisch
mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger.
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