LU87152A1

LU87152A1 - 3-(2-haloalkyl)-1,4-oxathiines et 2-(2-haloalkyl)-1,4-dithiines,de meme que le traitement de la leucemie et des tumeurs avec ces substances

Info

Publication number: LU87152A1
Application number: LU87152A
Authority: LU
Inventors: Walter Gerhard Brouwer; Ethel Ellen Felauer; Marshal Kulka
Original assignee: Uniroyal Chemical Ltd
Priority date: 1987-03-11
Filing date: 1988-03-09
Publication date: 1988-11-17
Also published as: CA1320210C; ATA67688A; IL85517A0; GR1000238B; CH674366A5; NZ223798A; FR2612188B1; JPH0372221B2; IL85517A; GB2201958B; DK131188D0; IE880597L; DK131188A; JPS63264580A; AU1282788A; GB8804454D0; SE8800863L; GR880100136A; IT8819726A0; AT397089B

Description

88/B 52 729 0 7 Ί 5~2 GRAND-DUCHÉ DE LUXEMBOURG __a

Brevet N°_____________________________________________ * ο „ _ ο n Monsieur le Ministre 9 mars 1988 , · ____- du------------------------------------------------------- ,de 1 Bcononue et des {Siissp3®5^^ë©£B^

Titre délivré_______ Ig* Service de la Propriéti IrteUectigßl

_ F®® LUXEMBOURG ,rt<ÏO

^£3? 0 2 -06" 1988

Demande de Brevet d’Iij^JIlSJ

-......................................................................................................................................................................................................................................................................................................................-...........- (1) I. Requête

La société, dite: Uniroyal Chemical Ltd./Uniroyal ...........................................................................................................................................................................................................................................................-.......-—.................................................................... ( 2) ............Chemical Ltée,.......une société.....organisée et existante sous ............les.......lois......du......Canada. 25 Erb Street, ELMIRA, Ontario N3B 3A3 ............:..(C.anada..)i.......r.e.p.r.es.en.t.e.e......par......Monsieur... Jacques de......Muyser,_______________________ ( 3) ............agissant......en qualité......de......mandataire........................................................................................................................

dépose(nt)ce.........neuf......mars 1900 quatre-vingt huit............................................................................................... ( 4) à „1.5.................heures, au Ministère de l’Économie et des Classes Moyennes, à Luxembourg: 1. la présente requête pour l’obtention d’un brevet d’invention concernant: ............."3-12-haloalkyl)-1.4-oxathiines et.......2-(2-haloalkyl)-______________________ ^ .............. 1,4-dithiines,.......de......même que le traitement de la leucémie ...................et......des......tumeurs avec.....ces substances. "________________________________________________ 2. la description en langue.................................................................„ de l’invention en trois exemplaires; 3............................L.......................................planches de dessin, en trois exemplaires; 4. la quittance des taxes versées au Bureau de l’Enregistrement à Luxembourg, le ^ mars 1988________.

5. la délégation de pouvoir, datée de ..5..^.511:5.^...( Ontar io_______ je 2 February, 1 988___________.

6. le document d’ayant cause (autorisation); déclare(nt) en assumant la responsabilité de cette déclaration, que l’(es) inventeur(s) est (sont): ( 6) - Walter Gerhard Brouwer, 15 Hickory St./ Guelph-, We 11 ington,

Ontario N1G 2X2 (Canada)___- Ethel Ellen Felauer, _ RRj|l,Puslinch, Ontario NOB 2JO (Canada) ______ _ - ......Marshal Kulka, 65 Metcalfe St,, Guelph,Wellington, ___ ..................Ontario NIE......4X7 (Canada)_______________________________________________________________________ revendiquent) pour la susdite demande de brevet la priorité d’une (des) demande(s) de (7) .......brevets...............................................................déPosée(s)en(8) Etats Unis d'Amérique__________ le(9).......1.1.......mars.......1987 (No. 024,657)______et_________________________________________________________________________________ JSt»leKsqsgc..................2.1........janvier 1988 (Ho. 146,512)_____________________________________________________________________ au nom de (11) s. inventeurs_____________________________________________________________________________ élit(élisent) domicile pour lui (elle) et, si désigné, pour son mandataire, à Luxembourg__________________________________ 35 boulevard Royal _ ______ ____^ sollicitent) la délivrance d’un brevet d’invention pour l’objet décrit et représenté dans les annexes susmentionnées, avec ajournement de cette délivrance à ........................................................................................................................................................................................mois. (13) / mandataire:........................................................................................................................................................................................................................................... (14) y [λ V V i )( A A n. Procès-verbal de Dépôt

La (susdit î demande de Brevet7i*mVntion a été déposée au Ministère de l’Économie et des Classes Moyennes, Serviçey/e la Propriété Intelî^tôeSeiàM^qmbourg, en date du: 9 mar s 1988 •j g / · '•éA Pr. le Ministre de l’Économie et des Classes Moyennes, à.........................................heures | g / '§ I p. d.

U) / Le chef du service de la propriété intellectuelle, V4. Æ/ A 68007_________ EXPLICATIONS RELATIVES AU FORMULAIRE DE DÉPÔT.

A /s *4 (1) s’il y a lieu "Demande de certificat d’addition au brevet principal, à la demande de brevet principal No............du............'*-(2) inscrire les nom« prénom, profession, ·" f j II. A adresse du demandeur, lorsque celui-ci est un particulier ou les dénomination sociale, forme juridique, adresse du siège social, lorsque le demandeur est une personne morale - (3) Inscrire 7 j J les nom, prénom, adresse du mandataire agréé, conseil en propriété industrielle, muni d’un pouvoir spécial, s’il y a lieu: "représenté par............ agissant en qualité de mandataire” - (4) date de dépôt en toutes lettres - (5) titre de l’invention - ^inscrire les noms, prénoms, adresses des inventeurs ou l’indication "(voir) désignation séparée (suivra)”, lorsque la dési- > . , 88/B 52 729

REVENDICATION DE LA PRIORITE

de la demande de brevet / du modèle d’utilité

SBc AUX ETATS UNIS D’AMERIQUE

Du 11 MARS 1987 (No. 024,657)__

Du 21 JANVIER 1988 (No. 146,512) Mémoire Descriptif déposé à l'appui d'une demande de

BREVET D’INVENTION

au

Luxembourg au nom de: Uniroyal Chemical Ltd./Uniroyal.Chemical Ltée

Elmira, Ontario N3B 3A3 (Canada) pour: "3-(2-haloalkyl)-1,4-oxathiines et 2-(2-haloalkyl)- 1,4-dithiines, de même que le traitement de la leucémie et des tumeurs avec ces substances." i t * Λ ‘ « - 3-(2-haloalkyl )-1,4-oxathiines et 2-(2-haloalkyl )- 1,4-dithiines^ de même que le traitement de la leucémie et des tumeurs avec ces substances.

Domaine technique.

La présente invention concerne de nouvelles 3-(2-haloalkyl )-1,4-oxathiines et 2-(2-haloalkyl )-: .. ; 1,4-dithiines, Plus particulièrement, l'invention .··· 5 · concerne de nouveaux analogues de 3-(2-haloalkyl )- .1 ,.4-oxathiine et de 2-( 2-haloalkyl ) -1,4-dithiine .exerçant une activité contre la leucémie et contre les tumeurs, des compositions pharmaceutiques comprenant ces analogues comme constituants thérapeutiquement .

; · 10 efficaces, ainsi qu'un procédé utilisant ces analogues.

pour provoquer la régression 1 de la leucémie et/ou / l'inhibition de la croissance des tumeurs chez les : mammifères.

Fondement de l'invention.

15 Les analogues 2-haloalkyle des oxathiines ' et des dithiines n'ont pas été décrits précédemment dans la littérature chimique. On connaît certains analogues haloéthyle de différents systèmes hétérocy-. . cliques pentagonaux, c'est-à-dire ceux du type : ' . 20 ; „ R1 R1 ^—f γ—r ch2ch2x ch2ch2x 25 CD (Π) \ \

' V

* # 1 * 2 ' · ' formule (I) ou formule (II) dans laquelle : dans laquelle : X = halogène X = halogène Y = N Y,Z = 0» NH, NR, S, 5 , mais Z = 0, S, NH, NR Y,Z ne représentent

pas tous deux S

' 13 N 13 R , R = hydrogène, R , R = hydrogène, / alkyle ou aryle alkylè ou aryle.

10 Un composé de ce type est le chloréthiazole, c'est-à-dire le 5-(2-chloroéthyle)-4-méthylthiazole : cich2ch2^^^- 15 H3C--1

On a expérimenté ce composé et on a trouvé . qu'il était inefficace comme agent anticancer. On n'a pas non plus relaté d'activité anticancer à propos 20 des autres composés des types (I) et (II) mentionnés dans la littérature.

Sommaire de l'invention.

Suivant la présente invention, on prévoit des 3-2(-haloalkyl )-1,4~oxathiines et des 2-(2-halo-25 alkyl )-1,4-dithiines répondant à la formule : 4 1

IV R

R3 — CH2CH(R2)X

• 30 (III) dans laquelle : R représente un groupe'alkyle contenant jusqu'à 4 atomes de carbone, un groupe cyclohexyle ou un groupe phényle.

2 35 R représente un atome d'hydrogène ou un

• J

3 * ( groupe éthyle ; 3 4^ R et R représentent chacun un atome d'hydrogène, un groupe méthyle, ou un groupe éthyle et, lorsque R3 ou représente un groupe méthyle ou un groupe 5 éthyle, l'autre représente un atome d'hydrogène ; X représente un atome d'halogène (de préférence, le chlore) et » Y représente un atome d'oxygène ou un atome de soufre et, lorsque Y représente un atome de soufre, 3 4 , 10 R et R représentent tous les deux un atome d'hydrogène.

En particulier, les composés de l'invention englobent les 3-(-2-halo-alkyl inférieur)-1,4-oxathi-ines répondant à la formule : 15' 4 1

R R

R3 CH CH(R2)X

* ώ i 20 (IV) ; et les 2-(2-halo-alkyl inférieur)-1,4-dithiines répondant à la formule : 4 1

R R

25 R3 —CH2CH(R2)X (V) 1 2 3 4 dans lesquelles R , R , R , R et X ont les significa-30 tions définies ci-dessus.

Dans la description ci-après, la préparation et l'expérimentation des composés de l'invention sont décrites à propos des composés préférés chloro-substi-tués (X = Cl). Toutefois, il est entendu que l'inven-35 tion englobe également les oxathiines et les dithiines « t i { 4 halo-substituées analogues.

Les dérivés d'oxathiines et de dithiines de l'invention peuvent être aisément préparés en trois étapes successives. Au cours de la première étape, 5 on fait réagir une 2-acylbutyrolactone ou 2-acyl-4-éthyl-butyrolactone appropriée et répondant à la formule ; I-r-COR1 10 (VI) 15 ' avec un halogène (par exemple du chlore gazeux) en présence d'une base. On effectue la réaction à des températures comprises entre environ 5 et 30°C, de préférence^, entre environ 10 et 20°C. On fait réagir la 2-acyl-2-halobutyrolactone ou la 2-acyl-4-éthyl-20 2-halobutyrolactone obtenue :

X

I--COR1

25 R^^^^O^^O

(VII) avec un acide, par exemple HCl, pour ouvrir le noyau, en formant ainsi une halocétone :

30 , (VIII) R1COCH(X)CH2CH(R2)X

Ensuite, on récupère cette dernière par distillation à la vapeur d'eau, extraction et redistilla t ion.

L'étape finale de la synthèse est la réaction 35 d'un mélange de 1'halocétone avec un mercaptoéthanol

• A

* > , \ 5 approprié : (IX) HS(R3)CHCH(R4)OH, cette réaction étant suivie d'une cyclisation avec un catalyseur acide pour obtenir le composé (III). Il 5 est souhaitable de faire.réagir l'halocétone et le mercaptoéthanol en rapports à peu près équimolaires et à des températures comprises entre 5 et 60°C.

.Comme catalyseur acide, on peut utiliser l'acide p-. ’ toluène-sulfonique, la cyclisation étant effectuée 10 en chauffant à reflux avec élimination de l'eau.

Les composés de l'invention sont des agents ; cytotoxiques utiles pour provoquer la régression des affections malignes telles que la leucémie lymphoïde et la leucémie lymphocytaire, de même que pour inhiber ! 15' la croissance de différents cancers, par exemple, ' le mélanocarcinome, le sarcome, et les tumeurs de xéno- ' · greffes mammaires. On peut utiliser ces composés · (!i seuls ou en combinaison avec d'autres agents chimiothé- .rapeutiques actifs à cet effet. Telles qu'elles sont ./ ‘ 20 ·. utilisées dans la présente spécification, les expressions "régression" et "inhibition" englobent l’arrêt ou le retard du développement de l'affection maligne 1 ou d'une autre manifestation de la maladie, comparati vement à l'évolution de cette maladie en l'absence · "'· 25. de traitement» ’’ On-a trouvé que l'administration des composés , de l'invention à des souris en quantités comprises • entre environ 50-800 mg par kilo, de préférence entre ..

environ 200 et 400 mg par kilo du poids du corps était 30 . efficace pour provoquer la régression de la leucémie et pour inhiber la croissance des tumeurs. La relation mutuelle des dosages pour des mammifères d'autres espèces et d'autres tailles est décrite par Freidreich, E.J., et al, "Quantitative Comparison of Toxicity 35 of Anti-Cancer Agents in Mouse, Rat, Hamster, Dog, * 6 ( Monkey and Man", "Cancer Chemotherapy", Reg. 50, n°4.219-244, May 1966.

Il va de soi que la posologie peut être réglée pour obtenir une réponse optimale. Par exemple, : 5 on peut administrer plusieurs doses divisées par jour ou on peut réduire proportionnellement la dose aux exigences qu'impose la situation.

Les composés actifs peuvent être judicieusement administrés par voie parentérale, intrapéritonéale, ! 10 intraveineuse ou orale. On peut préparer les solutions ou les dispersions des composés actifs dans l'eau, judicieusement en mélange avec un agent tensio-actif ; tel que 1 ' hydroxypropyl-cellulose. On peut également préparer des dispersions dans du glycérol, dans des 15 polyéthylène-glycols liquides et leurs mélanges, ainsi que dans des huiles. Dans des conditions habituelles de conservation et d'utilisation, ces préparations contiennent un agent de conservation pour empêcher la croissance des microorganismes.

20 Les formes appropriées pour être injectées englobent les dispersions ou les solutions aqueuses stériles, ainsi que les poudres stériles destinées à la préparation extemporanée de dispersions ou de solutions injectables stériles. Pour ces types d'utili-25 , sation, la formulation doit être stérile et doit être suffisamment fluide pour permettre l'injection aisée au moyen d'une seringue. Elle doit être stable dans les conditions de préparation et de conservation et elle doit être préservée contre l'action de contami-30 nation· de micro-organismes tels que les bactéries et les champignons.

Le support peut être un solvant ou un milieu dispersant contenant, par exemple, de l'eau, de l'éthanol, un polyol (par exemple, le glycérol, le propylène- 35 glycol et le polyéthylène-glycol liquide ou analogues), i 7 * * des mélanges appropriés de ces solvants ou milieux dispersants, ainsi que des huiles végétales. On peut assurer la fluidité appropriée, par exemple, en utilisant un revêtement tel que la lécithine , en conservant 5 la granularité désirée des particules dans le cas d'une dispersion et en utilisant des agents tensio-actifs. Pour prévenir l'action des microorganismes, on peut utiliser différents agents antibactériens et antifongiques, par exemple, le paraben , le chloro-10 butanol, le phénol, l'acide sorbique, le thimérosal ou analogues. Dans de nombreux cas, il peut être préférable d'incorporer des agents isotoniques, par exemple^ des sucres ou le chlorure de sodium, dans la forme posologique. L'absorption prolongée des 15 ’ formulations injectables peut être assurée par l'incorporation d'agents retardant l'absorption, par exemple, le monostéarate d'aluminium et la gélatine.

On prépare les solutions injectables stériles en incorporant le composé actif dans le solvant appro- 20. prié en mélange avec les différents autres ingrédients énumérés ci-dessus, selon les nécessités, en procédant ensuite à une stérilisation sur filtre . En général, on prépare les dispersions en incorporant l'ingrédient actif stérilisé dans un véhicule stérile contenant 25 le milieu de dispersion et tous les autres ingrédients requis. Lorsque, d'autre part, on utilise des poudres stériles pour préparer des solutions injectables stériles, il est préférable de soumettre une solution filtrée stérile des ingrédients désirés à un séchage 30 sous vide ou à un séchage par congélation pour obtenir ainsi une poudre de l'ingrédient actif plus tous les ingrédients désirés supplémentaires. Telle qu'elle est utilisée dans la présente spécification, l'expression "excipient ou support en substance non toxique 35 et pharmaceutiquement acceptable" englobe les solvants, 8 * * les milieux dispersants, les revêtements, les agents antibactériens et antifongiques, les agents isotoniques et les agents retardant l'absorption, et analogues. L'utilisation de ces milieux et agents comme supports 5 ou excipients pour les substances pharmaceutiquement actives est bien connue dans la technique. Dans les formulations de l'invention, on peut envisager l'utilisation de n'importe quel agent ou milieu classique sauf dans la mesure où il est incompatible avec l'ingré-10 dient actif ou toxique en mélange avec ce dernier.

Dans les compositions thérapeutiques, on peut également incorporer des ingrédients actifs supplémentaires.

Il peut être avantageux de formuler les . compositions de l'invention en imités posologiques permet-15 ' tant une administration aisée et une posologie uniforme. Telle qu'elle est utilisée dans la présenté spécification, l'expression "unité posologique" désigne une unité physiquement discrète appropriée pour être utilisée comme dose unitaire pour les mammifères à traiter ; 20 chaque unité contient la matière activé en une quantité prédéterminée pour obtenir l'effet thérapeutique désiré, en association avec le support pharmaceutiquement acceptable requis. Les spécifications prévues pour les unités posologiques sont dictées par et dépendent 25 directement (al des caractéristiques exceptionnelles de la matière active et de l'effet thérapeutique particulier à obtenir et (b) des limitations inhérentes à Jn technique de combinaison de cette matière active pour le traitement de la maladie chez des sujets vivants 30 malades,, sans exercer d'effets secondaires cytotoxiques excessifs.

La régression de la leucémie et l'inhibition de la croissance des tumeurs peuvent être obtenues, par exemple, en utilisant une posologie quotidienne pendant 35 une période pouvant atteindre 5 ou 10 jours, ou davan-

* A

9 * i tage. On peut également utiliser une posologie multiple ou une posologie pratiquée sur n'importe quelle base.

périodique désirée. L'ingrédient thérapeutiquement actif est donc administré en quantités suffisantes 5 pour favoriser la régression et l'inhibition d'un développement ultérieur de la leucémie ou d'une tumeur, en absence d'effets secondaires néfastes excessifs de nature cytotoxique .

Formesde réalisation préféréesde l'invention.

! 10 Parmi les composés de l'invention, sont j particulièrement préférés la 3-(2-chlorêthyl )-5,6- . dihydro-2-méthyl-l,4-oxathiine : : :---=15-.,, ΓΊΤ ch3 CH2CH2C1 ; et (x) l'analogue 2-(2-chloréthyl)-3-méthyl-5,6-dihydro-1,4-20 dithiine :

aCîi3 V

Cfych2ci ·. '· 25 · - ; ' (XI) L'invention sera décrite plus en détail en se référant à la préparation et aux essais pharmacologiques des composés precedents et d'autres composés 30 préférés ayant les structures chimiques suivantes :

Tableau I

Exemples de composés de l'invention.

'4 1

R ^R

I (111)

35 R3 CH2CH(R2)X

» A

10

Exemple R1 R2 R3 R4 Y

1 CH3 H H H O

2 CH3 H H CH3 O

3 · c3h? H H H O

5 4 Ο,Η,. H H H O

6 5

5 CH3 H H H S

6 CH3 C2H5 H H O

Exemple 1 10 Préparation de la 3-(2- chloréthyl )-5,6-dihydro-2-méthyl-1,4-oxathiine.

On a mélangé 256 g (2 moles) de 2-acétyl-butyrolactone et 170 g d'acétate de sodium anhydre dans 600 ml d'acide acétique et on a refroidi le mélange 15 · au bain de glace, tout en agitant. On a fait barboter 144 g de chlore gazeux dans le mélange réactionnel tout en le maintenant à une température inférieure à 35°C. Au terme de la réaction, on a éliminé le précipité formé et on a également éliminé l'acide 20 acétique sous pression réduite. On a repris l'huile dans du toluène et on l'a lavée avec de l'eau et du bicarbonate de sodium aqueux, puis on a séché avant d'éliminer le solvant. On a isolé le résidu, à savoir la 2-acétyl-2-chlorobutyrolactone (point d'ébullition 25 76-78°C/0,25 mm) avec un rendement de 81%.

On a mélangé 234 g (1,44 mole ) de la 2-acétyl-2-chlorobutyrolactone avec 350 ml d'eau et 300 ml d'acide chlorhydrique 12N et on a distillé.

Après avoir recueilli 300 ml du distillât, on a ajouté 30 300 ml d'eau supplémentaires et on a poursuivi la distil lation à la vapeur d'eau jusqu'à ce qu'on n'obtienne plus de produit. On a extrait le produit dans du chlorure de méthylène, on l'a séché (sulfate de magnésium) et on a éliminé le solvant. Par distillation 35 du résidu, on a obtenu 142 g (57%) de 3,5-dichloro- 1 4 11 2-pentanone (point d'ébullition 70-73°/12 mm).

On a agité un mélange de 39 g (0,24 mole ) de 3,5-dichloro-2-pentanone et de 20 g (0,26 mole ) de 2-mercaptoéthanol dans 250 ml de toluène, puis on 5 y a ajouté goutte à goutte 27 g (0,27 mole ) de tri-éthylamine. Après avoir agité pendant une nuit à la température ambiante, on a lavé le mélange avec de l'acide chlorhydrique dilué, puis on l'a chauffé à reflux avec 0,5 g d'acide p-toluènesulfonique, avec 10 élimination azéotrope de l'eau pendant 4 heures.

Après refroidissement, on a lavé le mélange réactionnel avec du bicarbonate de sodium aqueux, on l'a séché (sulfate de magnésium) et on a éliminé le toluène pour obtenir le produit, à savoir la 3-(2-chloréthyl)-15 5,6-dihydro-1,4-oxathiine (point d'ébullition 62-70°/ 0,025 mm) avec un rendement de 60% et une pureté de 98% (chromatographie gazeuse). Le spectre de réso— nance magnétique nucléaire (Deutérochloroforme) a donné les valeurs lambda : 1,85(3H,S) 2^3—2^65(2H,t) ; 20 2;9-3y5 (2H,t) ; 3; 95-3y 7 ( 2H, t) ; 4, 1-4,25 (2H,t) .

Exemple 2

Préparation de 2,6-diméthyl-3-(2-chloréthyl)-5,6-dihy-dro-1,4-oxathiine.

25 Dans 100 ml de toluène, on a agité un mélange de 15,4 g (0,1 mole) de 3,5-dichloro-2-pentanone et de 9,2 g (0,1 mole) de 1-mercapto-2-propanol ; à ce mélange, on a ajouté goutte à goutte 10,4 g (0,1 mole) de triéthylamine. On a agité le mélange à la tempéra-30 ture ambiante pendant une nuit, puis on l'a lavé avec de l'acide chlorhydrique dilué et on l'a chauffé à reflux avec 0,5 g d'acide p-toluène-sulfonique en utilisant un piège de Dean-Stark pour éliminer l'eau pendant environ 7 heures. On a lavé la solution d'acide 35 p-toluène-sulfonique avec du bicarbonate de sodium, 12 on l'a séchée sur du sulfate de magnésium et on a éliminé le solvant; On a distillé le produit ; point d'ébullition 80-82°/0,1 mm. Rendement 47%.

Exemple 3 5 Préparation de 2-propyl-3-(2-chloréthyl)-5,6-dihydro- 1.4- oxathiine.

Dans 200 ml de toluène, on a agité un mélange de 10g (0,056 mole )de 1,2-dichloro~4-heptanone et de 5 g (0,06 mole ) de 2-mercaptoéthanol ; à ce mélange, 10 on a ajouté goutte à goutte 6 g (0,06 mole ) de triéthyl-amine. On a agité le mélange à la température ambiante pendant une nuit, puis on l'a lavé avec de l'acide chlorhydrique dilué et on l'a chauffé à reflux avec 0,5 mole d'acide p-toluène-sulfonique, en utilisant 15 un piège de Dean-Stark pour éliminer l'eau, pendant 7 heures. On a lavé la solution d'acide p-toluène-sulfonique avec du bicarbonate de sodium à 5%, on l'a séchée, puis filtrée et on en a éliminé le solvant.

On a distillé le produit ; point d'ébullition 80-85°/ 20 0,05 mm. Rendement 23%.

Exemple 4

Préparation de 2-phényl-3-i 2-chloréthyl)-5,6-dihydro- 1.4- oxathiine.

A la température ambiante, on a agité 36,4 g 25 (0,2 mole ) de·4-chlorobutyrophénone dans 100 ml de chlorure de méthylène. On a ajouté goutte à goutte 32 g (0,2 mole ) de brome. Au terme de l'addition, on a lavé la solution avec du bicarbonate de sodium aqueux, on l'a séchée avec du sulfate de magnésium, 30 .puis filtrée et on en a éliminé le solvant. On a repris le résidu dans 300 ml de toluène et on y a ajouté 18 g (0,23 mole ) de 2-mercaptoéthanol. On a ajouté lentement 22 ml de triéthylamine et on a agité le mélange pendant une nuit à la température ambiante.

35 Ensuite, on a lavé le mélange avec de l'acide chlorhy- 13 drique dilué, puis on l'a chauffé à reflux avec 0,5 g d'acide p-toluène-sulfonique tout en procédant à une élimination azéotrope de l'eau pendant 5 heures.

Après refroidissement, on a lavé le mélange-réactionnel 5 avec du bicarbonate de sodium aqueux et de l'eau, on l'a séché (sulfate de magnésium), puis filtré et on en a éliminé le toluène. On a purifié le produit par chromatographie liquide de préparation, avec un rendement de 17¾ . Le spectre de résonance magnéti-10 que nucléaire (deutérochloroforme) a donné les valeurs en partie par million suivantes : 2,50-2,75 (2H,t) ; 3,0-3,15 (2H,t) ; 3,45-3,72 (2H,t) ; 4,28-4,42 (2H,5) ; 7,33 (5H,s).

Exemple 5 15 Préparation de 2-( 2-chloréthyl) ^-ιηέΉιγΙ-δ,β-άϊί^άΓΟ-Ι ,4-dithiine.

A la température ambiante, on a agité pendant une nuit un mélange de 15,4 g (0,1 mole) de 3,5-dichlo-ro-2~pentanone, de 9,4 g (0,1 mole) d'éthane-dithiol ; 20 et-de 0,3 mole d'acide de p-toluène-sulfonique. On a repris le produit dans du toluène, on l'a lavé avec du bicarbonate de sodium à 5% et de l'eau, on l'a . . - séché sur du sulfate de magnésium, puis on l'a filtré ? et on en a 'éliminé le solvant. On a distillé le pro-- 25 duit ; point d'ébullition 114-116°/0,7 mm. Rendement! 32%.

Exemple 6

Préparation de 3-(2-chlorobutyl)-5,6-dihydro-2-méthyl- 1,4-oxathiine.

30 'A partir d'acétate d'éthyle et de 1,2-époxy- butane on a préparé la 2-acétyl-4-éthyl-butyrolactone selon le procédé décrit dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique n° 2.443.827 au nom de Johnson. On a refroidi, à 0°, un mélange de 40 g (1,0 mole) d'hydroxyde 35 de sodium, de 270 ml d'eau et de 90 ml d'éthanol, 14 on l'a agité et on y a ajouté 130g (1,0 mole) d'acéto-acétate d'éthyle et 72 g (1,0 mole) de 1,2-ëpoxybutane. On a poursuivi l'agitation à 0°, puis on a laissé reposer le mélange à 4°C pendant 48 heures. On a neutralisé 5 le mélange réactionnel avec 80 ml d'acide acétique, on l'a extrait avec du toluène, lavé avec de l'eau, avec du bicarbonate de sodium et enfin avec de l'eau. Ensuite, on a séché le mélange (sulfate de magnésium), on l'a filtré et on en a éliminé le solvant pour obtenir 10 un produit ayant un point d'ébullition de 86-96°/0,1 mm, avec un rendement de 45%.

On a agité 70 g (0,45 môle) de la 2-acétyl- 4-éthyl-butyrolactone préparé ci-dessus dans 135 ml d'acide acétique avec 38 g d'acétate de sodium. On 15 y a fait barboter 32 g de Cl2, tout en agitant dans de la glace. On a séparé le précipité par filtration, on a éliminé l'acide acétique et on a distillé le produit, point d'ébullition 65-77°/0,05 mm. On a obtenu la 2-acétyl-2-chloro-4-éthyl-butyrolactone avec un rende-20· ment de 84%.

On a ajouté 72 g (0,38 mole ) du produit ci-dessus à 90 ml d'acide chlorhydrique et 105 ml d'eau.

On a soumis le produit à une distillation à la vapeur d'eau, on y a ajouté 100 ml d'eau supplémentaires et 25 on a poursuivi-la distillation jusqu'à ce qu'on recueille 250 ml de produit. On a extrait le distillât avec du chlorure de méthylène, on l'a séché ( sulfate de magnésium), puis on l'a filtré et on en a éliminé le solvant. On a distillé le produit à environ 10 30 mm, point d'ébullition 84-97°, pour obtenir 26 g (rendement : 38%) de 3,5-dichloro-2-heptanone.

A la température ambiante, on a agité pendant une nuit un mélange de 26 g (0,14 mole) de 3,5-dichloro-2-heptanone de 12 g (0,15 mole) de 2-mercaptoéthanol 35 et de 15 g (0,15 mole) de triéthylamine dans 200 ml \ 15 de toluène. Ensuite, on a lavé le mélange avec de l'acide chlorhydrique dilué, puis on l'a chauffé à reflux avec 0,1 g d'acide p-toluène-sulfonique, tout en procédant à une élimination azéotrope de l'eau, 5 pendant 6 heures. Après refroidissement, on a lavé le mélange avec du bicarbonate de sodium aqueux, on l'a séché (sulfate de magnésium) et on en a éliminé le solvant pour obtenir le produit.

On a obtenu la 3-(3-chlorobutyl)-5,6-dihydro-10 2-méthyl-1,4-oxathiine, d'un point d'ébullition de 82-85°/0,05 mm, avec un rendement de 35%. Le spectre de résonance magnétique nucléaire du produit était satisfaisant.

Essais pharmacologiques in vivo des composés de 15 1'invention Xénogreffe de carcinome mammaire humain MX-1 dans les glandes surrénales.

. On a soumis des échantillons de différents composés à des essais suivant le "National Cancer 20 Institute Protocol" ("Cancer Chemotherapy Reports"

Partie 3, Volume 3, n° 2, septembre 1972). Chaque essai ("NCI 3MBG5") consistait à implanter un fragment de tumeur (expiant chirurgical prélevé en 1974 de

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la tumeur mammaire primaire d'une femme agee de 29 ans 25 et n'ayant subi aucune chimiothérapie préalable ; référence : information de la "Tumor Bank") sous l'enveloppe membraneuse du rein d'une souris athymique Swiss ou d'une souris athymique élevée au hasard, en utilisant six animaux par groupe d'essai et douze animaux par 30 groupe témoin, à raison d'un sexe par essai. Le poids minimum des souris mâles était de 18 g et celui des souris femelles, de 17 g, le poids de tous les animaux d'essai se situant dans un intervalle de 4 g. On a administré le composé d'essai par injection intrapé-35 ritonéale, en commençant le premier jour suivant l'im- % m 16 plantation de la tumeur et en répétant l'injection tous les quatre jours jusqu'à un total de trois injections.

On a pesé les animaux d'essai^ on a mesuré 5 la tumeur implantée et enregistré les mesures obtenues au jour 0 et au jour 11,qui est le jour de l'évaluation finale. Le paramètre mesuré représente le changement de poids de la tumeur pour les animaux traités (T) et les animaux témoins (C). On considère qu'un rapport 10 initial T/C < 20% est nécessaire pour démontrer une activité modérée. On considère qu'un rapport T/C reproductible inférieur'à 10% représente une activité significative.

Le tableau II ci-après reprend les résultats 15 obtenus en procédant à cet essai avec les composés de chacun des exemples précités et avec différents ' composés témoins.

Tableau II

Essai de xénogreffe de carcinome mammaire humain 20 MX-1 sur des glandes surrénales.

Composés d'essai.

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21

Les données du tableau II montrent que les composés de chacun des exemples 1-4 exercent une activité significative à l'une ou l'autre posologie.

5 On soumet le composé préféré de l'exemple 1 à un certain nombre d'essais complémentaires in-vivo. Les résultats sont résumés au tableau 3 et exposés en détail au tableau II (ci-dessus) et dans les tableaux IV-VII.

1q Tableau III

Résumé des résultats d'essais sur différentes tumeurs.

Système d'essai Etat Résultat repris au

15 3MBG5 (xénogreffe Actif (niveau DN2) Tableau II

mairmaire)

3PS31 (leucémie Actif Tableau IV

lymphocytaire P388)

2LE31 (leucémie Actif Tableau V

20 .Lymphoïde L-1210)

3B131 (mélanocarcinane B16) Actif (niveau DN2) Tableau VI

3M531 (sarcome M5076) Actif Tableau VII

3C872 (côlon 38) Inactif (1 essai)1 3LE32 (leucémie Inactif (1 essai)1 25 lymphoïde IA1210) 3CDJ2 (tumeur mammaire) Inactif (1 essai)1 Résultat incertain dans l'état actuel des choses.

Régression de la leucémie lymphocytaire 30 E388 implantée par voie intrapéritonéale.

On a soumis le composé de l'exemple 1 à un essai par le dépistage primaire classique de la leucémie lymphocytaire P388 du "National Cancer Institute"(NCI Protocol 1.200, Cancer 35 Chemotherapy Reports "partie 3, volume 3, n°2, 22 septembre 1972). Chaque essai (NCI 3PS 31) consistait à implanter des cellules de leucémie ("American Journal of Pathology" 33, n° 3, page 603, 1957) chez six souris DBA/2, à raison d'un 5 sexe par essai, le poids minimum des souris mâles étant de 18 g et celui des souris femelles, de 17 g, tandis que le poids de tous ies animaux d'essai se situe dans un intervalle de 3g. On a administré le composé d'essai en injectant, 10 par voie intrapéritonéale, des doses de 0,1 ml de liquide acétique dilué (10 cellules par dose), en commençant le premier jour suivant l'implantation de la tumeur et en procédant à des injections quotidiennes pendant 9 jours.

15 On a pesé les animaux d'essai et on a enregistré le nombre d'animaux survivants sur une base régulière au cours d'une période d'essai de trente jours. On a .déterminé le rapport du temps de survie entre les animaux traités (T) 20 et les animaux témoins (C) à des posologies variables. On a répété les essais pour évaluer la,reproductibilité. Les résultats sont repris au tableau IV.

Tableau IV

Essai sur la leucémie lymphocytaire P388.

25 Dose T/C% T/C% (mg/kg) (essai répété) 400 - 117 200 138 130 30 100 ' ’ 107 114 50 88 107

On considère qu'un rapport T/C initial égal ou supérieur à 125% est nécessaire pour démontrer 35 l'activité, un rapport T/C reproductible égal ou supé- 23 rieur à 125% mérite une étude complémentaire et un rapport T/C reproductible égal ou supérieur à 175% est significatif dans ce protocole. Les données reprises au tableau IV montrent que le composé de l'exemple 5 1, lorsqu'il est utilisé à raison de 200 mg/kg, exerce une activité méritant une étude complémentaire.

Régression de la leucémie lymphoïde L1210 implantée par voie intrapéritonéale.

On a soumis des échantillons du composé 10 de l'exemple 1 à des essais suivant un autre protocole du "National Cancer Institute" ("NCI Protocol 1.100,

Cancer Chemotherapy Reports", partie 3, volume 3, n° 2, septembre 1972) pour déterminer les effets des composés sur la leucémie L1210 implantée par voie 15 intrapéritonéale ("J.Nat'l. Cancer Inst" 13(5) :1328, 1953). Le protocole d'essai ("NCI 3LE 31") était · semblable au "Protocole 1200" ci-dessus sauf que l'on a implanté 10 cellules de leucémie L1210 chez les animaux d'essai. On a administré le composé d'essai 20 quotidiennement pendant une période de neuf jours.

Les essais ont été effectués à des posologies variables et en faisant varier le nombre de répétitions. On a déterminé statistiquement que, dans cet essai, une valeur initiale T/C au moins égale à 125% était nécessaire pour démon-25 trer 1'activité,·tandis qu'une valeur reproductible T/C égale ou supérieure à 125% justifiait une étude complémentaire. On considère qu'une valeur T/C reproductible de 150% ou plus représente une activité significative dans cet effet. Les résultats sont 30 repris au-tableau V.

Tableau V

Essai sur la leucémie lymphoïde L1210 \ implantée par voie intrapéritonéale.

24

Tableau V (suite)

Dose T/C% T/C% T/C% T/C% (mg/kg) (essai (essai (essai répété) répété) répété) ^ 800 147 Toxique 155 151 400 pas de morta- 162 130 133 lité enregistrée 200 114 120 113 127 100 107 106 111 111 10 50 111 102

Comme le montre le tableau V, le composé de l'exemple 1 exerce une activité significative dans l'essai sur la leucémie lymphoïde implantée par voie 15 intrapéritonéale à des posologies à la fois de 800 mg/kg et de 400 mg/kg (rapport T/C reproductible de 1501 ou plus).

, Mélanome B16 implanté par voie intrapéritonéale.

20 On a soumis le composé de l'exemple 1 à un essai complémentaire contre un mélanome B16 implanté par voie intrapéritonéale suivant le protocole 1300^ [NCI 3B131] du mélanome mélanique B16 du "National Cancer Institute". Par voie intrapéritonéale, on 25 a implanté un -broyât de tumeur 1 : 10 chez des souris B6C3F1, en utilisant des groupes d'essai en accord avec les critères décrits ci-dessus à propos du protocole "NCI" 1200, avec cette exception que l'on a utilisé 10 animaux par groupe d'essai. On a administré 30 le composé' d'essai par voie intrapéritonéale à différentes doses. On a pesé les animaux et on a enregistré le nombre de survivants sur une base régulière pendant 60 jours. Ensuite, on a calculé les valeurs T/C, les résultats obtenus étant repris au tableau 35 VI.

25 1. "Handbook on Genetically Standardized Jax Mice. Roscoe B. Jackson Memorial Laboratory, Bar Harbor, Maine, 1962. See also Ann. NY Acad. Sei., Volume 100, parties 1 et 2 (Conference on the Biology 5 of Normal and Typical Pigment Cell Growth of 1961), 1963.

2. "Cancer Chemotherapy Reports, partie 3, volume 3, N° 2, septembre 1972.

10 Tableau VI

Essai sur le mélanocarcinome B16.

Dose T/C% T/C% T/C% (mg/kg) (essai (essai répété) répété) 15' .

800 150 Toxique Toxique 400 155 176 - 120 200 137 140 157 100 129 115 134 50 124 106 20 25 111

On considère qu'une valeur T/C supérieure à 125% est nécessaire pour démontrer une activité modérée et qu'une valeur T/C reproductible égale ou supérieure à 150%. représente une activité significative, dans l'essai ci-dessus. Les données reprises au tableau VI ci-dessus montrent que le composé de l'exemple 1 exerce une activité significative dans l'essai . sur le mélanocarcinome B16 à des posologies aussi ^ faibles, que 200 mg/kg.

Sarcome ascitique M5076 implanté par voie intrapéritonéale.

En outre, on a soumis le composé de l’exemple 1 à un essai contre un sarcome M5076 implanté 35 ' 26 par voie intrapéritonéale suivant le protocole 3M531 du "National Cancer Institute".

' 6 1 On a implanté 1 x 10 cellules de liquide ascitique chez les souris d'essai, le composé d'essai 5 étant administré le jour suivant l'implantation , puis tous les quatre jours jusqu'à un total de 4 injections.

, Les temps de survie moyens indiqués en tant que pour centages du temps de survie témoin étaient les suivants :

Tableau VII

10 Essai sur le sarcome M5076.

Dose T/C% T/C% T/C% T/C% (mg/kg) (essai fessai (essai répété/ répété^ répété/ 800 --- 129 Toxique Toxique 1 15 400 98 117 Toxique 144 200 98 102 118 120 100 100 109 -96 128 50 98 98 100 110 25 111 — 20 véhicule^ 99 1. Véhicule : EtOH à 5%, Crémophor à 5%, solution salée.

25 On a également utilisé le composé de l'exemple 1 de l'invention dans un essai complémentaire in vivo suivant les protocoles ci-après du "National Cancer Institute" :

Protocole Essai 30 3C872 ' Carcinome 38 du colon implanté par voie sous-cutanée 3EE-32 Leucémie L1210 implantée par voie sous-cutanée 3CDJ2 Adénocarcinome mammaire 35 évolutif CD8F1 implanté par voie sous-cutanée « < 21' i l ' On a obtenu les résultats suivants :

Tableau VIII

Protocole Dose T/C% 3C8721 600 50 5 300 46 150 118 75 109 37.5 -92 3LE322 800 Toxique 10 400 108 200 104 100 109 ? 50 94 3CDJ23 1000 22 15 500 128 250 81 125 114 62.5 101 31,25 104 20 1. Dans cet essai, on considère qu'une valeur initiale T/C>_ 42 est nécessaire pour démontrer une activité modérée.

2. Il n'existe aucune norme spécifique en cours pour 25 ce protocole. L'activité est mesurée suivant le protocole 3LE31, où une valeur initiale T/C >_ 125 indique une activité modérée.

3. Dans cet essai, un changement de poids moyen de la tumeur < 20 démontre une activité.

30 Le composé de l'exemple 1 n'a exercé aucune activité lors des dépistages 3C872, 3LE32, ou 3CDJ2.

Suivant la présente invention, on prévoit une nouvelle classe de dérivés de 3-(2-haloalkyl)- 1,4-oxathiine et de 2-(2-haloalkyl)-1,4-dithiine 35 qui exerce une activité pharmacologique dans la * ( 28 régression et/ou l'inhibition du développement de la leucémie et d'un .certain nombre de tumeurs malignes, chez les mammifères.

Il faut considérer que la description 5 qui précède est donnée uniquement à titre d'illustration. Le cadre de l'invention devra être interprété en fonction des revendications ci-après.

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Claims

5. R 3TT R CH2CH(R )X dans laquelle : 10. représente un groupe alkyle contenant { jusqu'à 4 atomes de carbone, un groupe cyclo- 1 hexyle ou un groupe phényle ; R représente un atome d'hydrogène ou un groupe éthyle ;
15 R3et R4 représentent chacun un atome d'hydrogène, un groupe méthyle ou un groupe éthyle et, lorsque R3 ou R4 représente un groupe méthyle ou un groupe éthyle, l'autre représente un atome d'hydrogène ; 20. représente un atome d'halogène ; et Y représente un atome d'oxygène ou de soufre et, lorsque Y représente un atome de soufre, 3.4', R et R représente tous les deux un atome d'hydrogéné. 2. 1,4-oxathiine selon la revendication 25 1, caractérisée en ce que Y représente un atome d'oxy gène et X, un atome de chlore. 3. 1,4-dithiine selon la revendication 1, caractérisée en ce que Y représente un atome de soufre et X,'un atome de chlore. 30 . '4. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que R représente un atome d'hydrogène,
5. Composé selon la revendication 4, caractérisé en ce que X représente un atome de chlore. 35 6. Composé selon la revendication 1, 30 caractérisé en ce que 1 R représente un groupe alkyle en C.j-C^ ou un groupe phényle ; 3 R représente un atome d'hydrogène ;
5 R^ représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle ;et X représente un atome de chlore. 7. 1,4-oxathiine selon la revendication 1, caractérisée en ce qu'elle est la 3-(2-chloréthyl)- 10 5,6-dihydro-2-méthyl-1,4-oxathiine. 8. 1,4 oxathiine selon la revendication 1, caractérisée en ce qu'elle est la 2,6-diméthyl- 3-(2-chloréthyl)-5,6-dihydro-1,4-oxathiine. 9. 1,4-oxathiine selon la revendication 15 ‘1, caractérisée en ce qu'elle est la 2-propyl-3-(2- chloréthyl)-5,6-dihydro-1,4-oxathiine.' 10. 1,4-oxathiine selon la revendication 1, caractérisée en ce qu'elle est la 2-phényl-3-(2-chloréthyl)-5,6-dihydro-1,4-oxathiine. 20 11. 1,4-dithiine selon la revendication 1, caractérisée en ce qu'elle est la 2-(2-chloréthyl)- 3-méthyl-5,6-dihydro-1,4-dithiine. 12. 1,4-oxathiine selon la revendication 1, caractérisée en ce qu'elle est la 3-(2-chlorobutyl)- 25 5,6-dihydro-2-méthyl-1,4-oxathiine.
13. Procédé en vue de provoquer la régression de la leucémie et des tumeurs chez un hôte, caractérisé en ce qu'il consiste à traiter l'hôte avec une quantité efficace d'un composé de 3-(2-halo- 30 alkyl )-1 -, 4-oxathiine ou de 2-(2-haloalkyl)-1,4 -dithiine répondant à la formule : 4 1
35 R3 XX CH2CH<Rbx » » 4 {. 31 dans laquelle : R représente un groupe alkyle contenant jusqu'à 4 atomes de carbone, un groupe cyclohexyle ou un groupe phényle; 2 5. représente un atome d'hydrogène ou un groupe éthyle ; 3 4 R et R représentent chacun un atome d'hydrogène, un groupe méthyle ou un groupe éthyle et, lorsque l'un ou l'autre des radicaux R3 ou R4 10 représente un groupe méthyle ou un groupe éthyle, l'autre représente un atome d'hydrogène ; X représente un atome d'halogène ; Y représente un atome d'oxygène ou un atome de soufre et, lorsque Y représente un atome 15 de soufre, R3 et R4 représentent tous deux un atome d'hydrogène.
14. Procédé selon la revendication 13, caractérisé en ce que le composé est une 1,4-oxathiine où Y représente un atome 20 d'oxygène et X représente le chlore.
15. Procédé selon la revendication 13, caractérisé en ce que le composé est une 1,4-dithiine où Y représente un atome de soufre et X repré sente un atome de chlore. , 25 16. -Procédé selon la revendication 13, caractérisé en ce que le composé est celui dans lequel R3 représente un atome d'hydrogène.
17. Procédé selon la revendication 16, caractérisé en ce que le composé est celui dans lequel 30. représente' un atome de chlore.
18. Procédé selon la revendication 13, caractérisé en ce que le composé est celui dans lequel : R représente un groupe alkyle en C^-C^ 35 ou un groupe phényle ; 4 32 représente un atome d'hydrogène; R représente un atome d'hydrogéné ou un groupe méthyle ; et X représente un atome de chlore.
19. Procédé selon la revendication 13, caractérisé en ce que le composé est la 3-(2-chloréthyl )-5 >6 -dihydro-2-méthyl-1,4-oxathiine.
20. Composition pharmaceutique en vue de provoquer la régression de la leucémie ou des tumeurs, 10 caractérisée en ce qu'elle comprend une quantité ef-. ficace du composé selon la revendication 1, en mélange \ avec un excipient ou un support en substance non toxi que et pharmaceutiquement acceptable.
21. Composition pharmaceutique en vue 15 de provoquer la régression de la leucémie ou des tumeurs, caractérisée en ce qu'elle comprend une quan-; tité efficace du composé selon la revendication 2, en mélange avec un excipient ou un support en substance non toxique et pharmaceutiquement acceptable.
22. Composition pharmaceutique en vue de provoquer la régression de la leucémie ou des tumeurs, caractérisée en ce qu'elle contient une quantité efficace du composé selon la revendication 3, en mélange avec un excipient ou un support en 25 substance non toxique et pharmaceutiquement acceptable.
23. Composition pharmaceutique en vue de provoquer la régression de la leucémie ou des tumeurs, caractérisée en ce qu'elle contient une quantité efficace du composé selon la revendication 4, en mélan- 30 ge avec un excipient ou un support en substance non toxique et pharmaceutiquement acceptable.
24. Composition pharmaceutique en vue de provoquer la régression de la leucémie ou des tumeurs, caractérisée en ce qu'elle contient une quan- 35 tité efficace du composé selon la revendication 5, f \ » » 33 en mélange avec un excipient ou un support en substance non toxique et pharmaceutiquement acceptable.
25. Composition pharmaceutique en vue de provoquer la régression de la leucémie ou ries 5 tumeurs, caractérisée en ce qu'elle contient une quantité efficace du composé selon la revendication 6, en mélange avec un excipient ou un support en substance non toxique et pharmaceutiquement acceptable. î !