DE60002292T2 - (3,4-dihydro-2h-benzo[1,4]oxazinyl-methyl)-3-(1h-indol-3-yl)-alkylamine - Google Patents

(3,4-dihydro-2h-benzo[1,4]oxazinyl-methyl)-3-(1h-indol-3-yl)-alkylamine

Info

Publication number
DE60002292T2
DE60002292T2 DE60002292T DE60002292T DE60002292T2 DE 60002292 T2 DE60002292 T2 DE 60002292T2 DE 60002292 T DE60002292 T DE 60002292T DE 60002292 T DE60002292 T DE 60002292T DE 60002292 T2 DE60002292 T2 DE 60002292T2
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
benzo
dihydro
methyl
oxazin
indol
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
DE60002292T
Other languages
English (en)
Other versions
DE60002292D1 (de
Inventor
Eric Mewshaw
Dahui Zhou
Ping Zhou
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Wyeth LLC
Original Assignee
Wyeth LLC
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Wyeth LLC filed Critical Wyeth LLC
Publication of DE60002292D1 publication Critical patent/DE60002292D1/de
Application granted granted Critical
Publication of DE60002292T2 publication Critical patent/DE60002292T2/de
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)

Description

  • Diese Erfindung richtet sich auf Verbindungen, welche bei der Behandlung von neurologischen Erkrankungen brauchbar sind, die durch Störungen des von Serotonin beeinflussten neurologischen Systems verursacht werden. Insbesondere richtet sich die vorliegende Erfindung auf 3,4-Dihydro-2H-benzo[1,4]oxazinyl-methyl-[3-(1H-indol-3-yl)-alkyl]amine, welche als Anxiolytika und/oder Antidepressiva brauchbar sind, Verfahren für ihre Herstellung und pharmazeutische Zusammensetzungen, welche sie enthalten.
    • Hintergrund der Erfindung
  • Pharmazeutika, welche die Neurotransmission von Serotonin (5-HT) verstärken, sind für die Behandlung von vielen psychiatrischen Störungen brauchbar, einschließlich Depression und Angstzuständen. Die erste Generation der nicht selektiven, Serotonin beeinflussenden Arzneien wirkte durch eine Vielfalt an physiologischen Mitteln, was verursachte, dass sie zahlreiche unerwünschte Nebenwirkungen besaßen. Die seit kürzerem verschriebenen Arzneien, die selektiven Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (SSRIs) wirken hauptsächlich, in dem sie 5-HT, welches an den Synapsen freigesetzt wird, daran hindern, aktiv vom synaptischen Spalt durch einen präsynaptischen Serotonintransportträger entfernt zu werden. Da SSRIs mehrere Wochen benötigen, bis sie ihre volle therapeutische Wirkung ausüben können, kann dieser 5- HT Blockademechanismus nicht vollständig für ihre therapeutische Wirksamkeit verantwortlich sein. Es wird spekuliert, dass diese zwei Wochen Einführung, welche auftreten, bevor eine vollständige antidepressive Wirkung beobachtet wird, eine Folge der Einbeziehung der 5-HT1A Autorezeptoren sind, welche die Feuerungsak tivität von 5-HT Neuronen unterdrücken und eine Dämpfung der therapeutischen Wirkung verursachen. Studien deuten darauf hin, dass nach mehreren Wochen von SSRI-Verabreichung eine Desensibilisierung der 5-HT Autorezeptoren auftritt, was eine vollständige antidepressive Wirkung in den meisten Patienten erlaubt. (Siehe z. B. Le Poul et al., Arch. Pharmacol. 352: 141 (1995)). Somit wird angenommen, dass sich Hinwegsetzen über dieses negative Feedback durch Verwendung von 5-HT1A Antagonisten die klinische Antidepressiva-Response potentiell verstärken und be schleunigen würde. Jüngste Studien durch Artigas et al., Trends Neurosci., 19: 378-383 (1996) schlagen vor, dass eine Kombination aus 5-HT1A-Wirksamkeit und Hemmung von 5-HT-Aufnahme innerhalb einer einzigen molekularen Einheit eine stärkere und schneller wirkende antidepressive Wirkung erzielen kann.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft eine neue Klasse an Molekülen, welche die Fähigkeit haben, an den 5-HT1A-Autorezeptoren und gleichzeitig bei dem 5-HT-Transporter zu wirken. Solche Verbindungen sind daher für die Behandlung von Depression, als auch anderen Serotoninstörungen potentiell brauchbar.
  • Verbindungen mit antidepressiver und anxiolytischer Wirksamkeit aufgrund ihrer Affinität für die 5HT1A-Autorezeptoren werden in z. B. US-Patent Nr. 3717634 offenbart, welches N-(Hetero arcyclische)-piperazinylalkylderivate von Azaspiroalkandionen beansprucht. Aryl- und Heteroarylpiperazinylalkylcarboxamide mit 5HT1A-Aktivität werden z. B. in US-Patent Nr. 5106849; 5278160 und 5482940 offenbart.
  • Glutaminderivate mit anxiolytischer und antihypertensiver Wirksamkeit werden in US-Patent Nr. 4612312 offenbart.
  • Benzoxazin- und Thiazinderivate, welche zum Behandeln von psychotischen Störungen und Schizophrenie brauchbar sind, werden in PCT-Patentanmeldung Veröffentlichungsnummer WO-8907596-A offenbart. Jedoch keines dieser Patente offenbart Verbindungen, welche sowohl an den SHT1A-Autorezeptoren, als auch dem 5-HT- Transporter wirken.
    • Zusammenfassung der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung richtet sich auf Verbindungen, welche sowohl gegenüber 5HT1A-Rezeptoren wirksam sind, als auch 5HT-Transport hemmen. Solche Verbindungen sind beim Behandeln von Störungen in Verbindung mit Serotoninkonzentrationen wie Angstzuständen und Depression brauchbar.
  • Die vorliegende Erfindung richtet sich auf die Verbindungen der Formel:
  • worin:
  • R Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Phenyl, Benzyl oder substituiertes Phenyl darstellt;
  • X und Y jeweils unabhängig Wasserstoff, Halogen, Cyano oder Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellen; und
  • m 1 bis 5 ist;
  • oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
  • Die vorliegende Erfindung richtet sich ferner auf Verfahren zum Lindern der Symptome von Depression, welches umfasst: Verabreichen einer antidepressiv wirksamen Menge einer Verbindung, dargestellt durch die folgende Formel
  • worin:
  • R Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Phenyl, Benzyl oder substituiertes Phenyl darstellt;
  • X und Y jeweils unabhängig Wasserstoff, Halogen, Cyano oder Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellen; und
  • m 1 bis 5 ist;
  • oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon an einen Patienten, welcher diese benötigt.
    • Detaillierte Beschreibung der Erfindung
  • Vorzugsweise sind die vorliegenden Verbindungen jene, welche durch die oben dargestellte Formel repräsentiert werden, worin:
  • R Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt; und/oder
  • X und Y jeweils unabhängig Wasserstoff, Halogen oder Cyano darstellen; und/oder
  • m 2 bis 4 ist;
  • oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
  • Insbesondere bevorzugt schließen die Verbindungen der vorliegenden Erfindung ein:
  • (3,4)-Dihydro-2H-benzo[1,4]oxazin-2-yl-methyl)-[3-(1H-indol- 3-yl)propyl]amin;
  • [3-(1H-Indol-3-yl)-propyl]-(4-methyl-3,4-dihydro-2H-benzo- [1,4]oxazin-2-ylmethyl)amin;
  • (4-Benzyl-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oxazin-2-yl-methyl)-[3- (1H-indol-3-yl)propyl]amin;
  • (4-Benzyl-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oxazin-2-yl-methyl)-[3- (1H-indol-3-yl)-butyl]-amin;
  • [3-(5-Fluor-1H-indol-3-yl)-propyl]-(4-methyl-3,4-dihydro-2H- benzo[1,4]oxazin-2-yl-methyl)-amin;
  • [3-(1H-Indol-3-yl)-propyl]-(4-benzyl-3,4-dihydro-2H- benzo[1,4]oxazin-2-yl-methyl)-amin;
  • [3-(1H-Indol-3-yl)-propyl]-(4-phenyl-3,4-dihydro-2H- benzo[1,4]oxazin-2-yl-methyl)-amin;
  • [3-(5-Fluor-1H-indol-3-yl)-propyl]-4-isopropyl-3,4-dihydro- 2H-benzo[1,4]oxazin-2-yl-methyl-amin;
  • [3-(1H-Indol-3-yl)-butyl]-(4-isopropyl-3,4-dihydro-2H- benzo[1,4]oxazin-2-yl-methyl)-amin;
  • [3-(5-Fluor-1H-indol-3-yl)-propyl]-(4-isobutyl-3,4-dihydro- 2H-benzo[1,4]oxazin-2-yl-methyl)-amin;
  • [3-(5-Fluor-1H-indol-3-yl) -propyl]-(4-phenyl-3,4-dihydro-2H- benzo[1,4]oxazin-2-yl-methyl)-amin;
  • [3-(5-Fluor-1H-indol-3-yl)-butyl]-(4-phenyl-3,4-dihydro-2H- benzo[1,4]oxazin-2-yl-methyl)-amin;
  • [3-(5-Fluor-1H-indol-3-yl)-propyl]-(4-ethyl-3,4-dihydro-2H- benzo[1,4]oxazin-2-yl-methyl)-amin;
  • [3-(5-Fluor-1H-indol-3-yl)-propyl]-(4-propyl-3,4-dihydro-2H- benzo[1,4]oxazin-2-yl-methyl)-amin;
  • (7-Chlor-4-methyl-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oxazin-2-yl-methyl)-[3-(5-fluor-1H-indol-3-yl)-propyl]-propyl)-amin;
  • (3,4-Dihydro-2H-benzo[1,4]oxazin-2-yl-methyl)-[3-(5-fluor- 1H-indol-3-yl)-propyl]-amin;
  • 7-Methoxy-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oxazin-2-yl-methyl-[3-(5- fluor-1H-indol-3-yl)-propyl]-amin;
  • [3-(5-Fluor-1H-indol-3-yl)-propyl]-4-phenyl-3,4-dihydro-2H- benzo[1,4]oxazin-2-yl-methyl); und
  • (3,4-Dihydro-2H-benzo[1,4]oxazin-3-yl-methyl)-[3-(5-fluor- 1H-indol-3-yl)propyl]-amin.
  • Wie hierin verwendet sind die Begriffe "Alkyl" und "Alkoxy" so gemeint, dass sie sowohl gerade, als auch verzweigte Kohlenstoffketten aus 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, z. B. 1 bis 4 einschließen. Der Begriff "Halogen" ist so gemeint, dass er Fluor, Chlor, Brom und Iod einschließt. Der Begriff "substituiertes Phenyl" ist so gemeint, dass er eine Phenyl-Komponente, substituiert mit einem Alkyl, einem Halogen oder einer Alkoxygruppe einschließt.
  • Die pharmazeutisch annehmbaren Salze der vorliegenden Erfindung sind jene, welche von solchen anorganischen Kationen wie Natrium, Kalium und ähnlichem; organischen Basen wie Mono-, Di- und Trialkylaminen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen pro Alkylgruppe und Mono-, Di- und Trihydroxyalkylaminen mit 1-6 Kohlenstoffatomen pro Alkylgruppe abgeleitet werden; und organischen und anorganischen Säuren wie Essig-, Milch-, Zitronen-, Wein-, Bern stein-, Malein-, Malon-, Glucon-, Salz-, Bromwasserstoff-, Phosphor-, Salpeter-, Schwefel-, Methan-, Sulfon- und ähnlichen annehmbaren Säuren.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können durch jedes geeignete Verfahren hergestellt werden, wie durch einen Fachmann erkannt werden wird.
  • Entsprechend sieht diese Erfindung ein Verfahren zum Herstellen einer Verbindung der Formel I
  • worin:
  • R Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Phenyl, Benzyl oder substituiertes Phenyl darstellt;
  • X und Y jeweils unabhängig Wasserstoff, Halogen, Cyano oder Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellen; und
  • m 1 bis 5 ist;
  • oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, welches eines der Folgenden umfasst:
  • a) Reduzieren einer Verbindung der Formel II
  • worin n = 0 bis 4 und X und Y wie oben definiert sind und R¹ für R steht, wie hierin vorher definiert, oder R¹ für COOtBu steht, um eine Verbindung der Formel I zu ergeben, worin m = n + 1; oder
  • b) Reduzieren einer Verbindung der. Formel III
  • worin m, X und Y wie oben definiert sind, um eine entsprechende Verbindung der Formel I zu ergeben, worin R für Methyl steht; oder
  • c) Umsetzen einer Verbindung der Formel
  • worin R und X wie hierin vorher definiert sind, mit einer Verbindung der Formel
  • worin m und Y wie hierin vorher definiert sind und A eine Abgangsgruppe darstellt, ausgewählt aus Halogen oder einer organischen Sulfonyloxygruppe, z. B. Aryl- oder Alkylsulfonyloxygruppe, wie Tosyloxy; oder
  • d) Umsetzen einer Verbindung der Formel
  • worin X und R wie oben definiert sind und A eine Abgangsgruppe darstellt, wie oben definiert,
  • mit einer Verbindung der Formel
  • worin m und Y wie hierin vorher definiert sind; oder
  • e) Entschützen einer Verbindung der Formel
  • worin m, X und Y wie oben definiert sind, um eine Verbindung der Formel I zu ergeben, worin R Wasserstoff darstellt; oder
  • f) Trennen eines Gemisches(z. B. Racemat) aus optisch aktiven Isomeren einer Verbindung der Formel I, um ein Enantiomer oder Diastereomer im Wesentlichen frei vom anderen Enantiomer oder Diastereomer zu isolieren; oder
  • g) Ansäuern einer basischen Verbindung der Formel I mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure, um ein pharmazeutisch annehmbares Salz zu ergeben.
  • Bezüglich Verfahren a) oben kann die Umsetzung unter Verwendung eines Reduktionsmittels wie Lithium-aluminiumhydrid durchgeführt werden, welches zum Reduzieren eines Amids in ein Amin geeignet ist. Wo die Gruppe R' für CO&sub2;tBu steht, kann das ebenfalls reduziert werden, um ein Endprodukt der Formel I zu ergeben, worin R für Methyl steht.
  • Bezüglich Verfahren b) oben können die Verbindungen der Formel III auf ähnliche Weise reduziert werden, um eine Verbindung der Formel I zu ergeben, worin R für Methyl steht.
  • Die Verfahren c) und d) oben können unter basischen Bedingungen e) in Gegenwart von Triethylamin mit Erhitzen, falls erforderlich, durchgeführt werden.
  • Beispiele für Abgangsgruppen sind Halogenreste, z. B. Br. Falls nötig können reaktive Gruppen, z. B. wenn R für Wasserstoff steht, vor Umsetzung geschützt werden und die Schutzgruppe danach entfernt werden.
  • Entfernen einer Schutzgruppe wird in Verfahren e) oben veranschaulicht, wo die BOC-Schutzgruppe z. B. unter Verwendung von Trifluoressigsäure entfernt wird, wie hiernach in Beispielen 16 und 17 gezeigt.
  • Die Verbindungen der Formel I können mindestens ein asymmetrisches Zentrum besitzen und entsprechend können die Verbindungen in einer Anzahl an optisch aktiven stereoisomeren Formen vorkommen und isoliert werden. Diese Erfindung umfasst die Verbindungen der Formel I in jeder optisch aktiven Form oder Gemische daraus, z. B. Racemate. Standardabtrennungstechniken können verwendet werden, um bestimmte enantiomere oder diastereomere Formen zu isolieren. Zum Beispiel kann ein racemisches Gemisch in ein Gemisch aus optisch aktiven Diastereomeren durch Umsetzen mit einem einzelnen Enantiomer eines "Trennmittels" umgewandelt werden (zum Beispiel durch diastereomere Salzbildung oder Bildung einer kovalenten Bindung). Das sich ergebende Gemisch aus optisch aktiven Diastereomeren kann durch Standardtechniken (z. B. Kristallisation oder Chromatographie) getrennt werden und einzelne optisch aktive Diastereomere können dann behandelt werden, um das "Trennmittel" zu entfernen und dadurch das einzelne Enantiomer der Verbindung der Erfindung freisetzen. Chirale Chromatographie (unter Verwendung eines chiralen Trägers, Eluents oder Ionenpaarmittels) können ebenfalls verwendet werden, um enantiomere Gemische direkt zu trennen.
  • Die Verbindungen der Formel I können in Form eines Salzes einer pharmazeutisch annehmbaren Säure, z. B. einer organischen oder anorganischen Säure, durch Behandlung mit einer Säure wie oben beschrieben isoliert werden.
  • Die Ausgangsmaterialien/Reaktanten, welche in den Verfahren oben verwendet werden, sind bekannt oder können durch nach Stand der Technik bekannte Verfahren aus leicht erhältlichen Materialien durch den Fachleuten bekannte oder leicht offensichtliche Verfahren hergestellt werden.
  • Jedoch können die vorliegenden Erfindung vorteilhaft gemäß einem der Schemata 1, 2, 3 oder 4 hergestellt werden, wie unten dargestellt: Schema 1 Schema 2 Schema 3 Schema 4
  • In den Schemata 1 bis 4 sind Beispiele:
  • R kann Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl oder Isobutyl darstellen;
  • R' kann CO&sub2;Et oder CH&sub2;OH darstellen;
  • R" kann 3-Indolyl-propyl oder 3-Indolyl-butyl darstellen;
  • X kann Wasserstoff, Chlor oder Methoxy darstellen;
  • Y kann Wasserstoff oder Fluor darstellen;
  • z kann Wasserstoff darstellen;
  • n kann 2 oder 3 sein; und
  • m kann 3 oder 4 sein.
  • Spezielle Beispiele für die Herstellung von repräsentativen Verbindungen dieser Erfindung werden in den folgenden Verfahren gegeben.
    • Zwischenverbindung 1 2-Nitro-5-chlor-phenol
  • Zu einer Lösung aus 5-Chlor-2-nitroanisol (10 g, 53 mmol) in Methylenchlorid (30 ml) wurde 1M Bortribromid (11 ml, 0,11 mol) bei -78ºC zugegeben. Das Umsetzungsgemisch wurde für 3 Stunden gerührt und durfte sich auf Raumtemperatur erwärmen, während es für weitere 12 Stunden gerührt wurde. Die Umsetzung wurde mit der vorsichtigen Zugabe von Wasser (50 ml) gelöscht und Ether (200 ml) wurde zu dem Umsetzungsgemisch zugegeben. Das Gemisch wurde durch Celite filtriert und die organische Phase wurde abgetrennt und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt. Chromatographie (Ethylacetat-Hexane: 1-4) ergab 8,9 g (96%) eines gelben Feststoffs: 31-33ºC.
  • Elementaranalyse berechnet für C&sub6;H&sub4;N&sub3;ClO
  • Theorie: C, 41,52; H, 2,32; N, 8,07.
  • Gefunden: C, 41,16; H, 2,18; N, 8,02.
    • Zwischenverbindung 2 2-hain-5-chlor-phenol
  • Zu einer Lösung aus 2-Nitro-5-chlor-phenol (2,2 g, 14,0 mmol) in Ethanol (40 ml) wurde PtS&sub2;-C (5%, 200 mg) zugegeben und bei 45 psi für 4 Stunden hydriert. Das Gemisch wurde durch Celite filtriert und mit Ethylacetat (100 ml) gewaschen. Das Lösungsmittel wurde abgedampft und durch Chromatographie (Ethylacetat-Hexane: 2-3) gereinigt, um 1,89 g (95%) eines hellbraunen Feststoffs zu ergeben. Umkristallisation ergab eine analytische Probe: Fp. 149-151ºC.
  • Elementaranalyse berechnet für C&sub6;H&sub6;N&sub3;ClO
  • Theorie: C, 50,20; H, 4,21; N, 9,78
  • Gefunden: C, 49,88; H, 4,20; N, 10,06.
    • Zwischenverbindung 3 Ethyl-7-chlor-2,3-dihydro-benzo[1,4]oxazin-2-carboxylatester
  • Zu einer Lösung aus 2-Amino-5-chlor-phenyl (1,89 g, 13,2 mmol) in Aceton (40 ml) wurde Kaliumcarbonat (0,6 g, 4,4 mmol) zugegeben, gefolgt von Ethyl-1,2-dibrom-propionsäureester (1,14 g, 24,4 mmol) bei Rückflusstemperatur. Nach 20 Minuten wurden weitere 0,6 g Kaliumcarbonat und 0,64 ml Ethyl-1,2-dibrom-propionsäureester zugegeben, gefolgt von einer ähnlichen Zugabe von Reagenzien nach einer weiteren Stunde. Die Umsetzung wurde für 18 Stunden auf Rückfluss erhitzt und die Niederschläge wurden abfiltriert und das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde in kaltem 1 N Natriumhydroxid (100 ml) gelöst und mit Ether (3 · 100 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit Wasser (100 ml) gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt. Chromatographie (Ethylacetat-Hexane: 1-2) ergab 2,3 g (72%) eines roten Feststoffs: Fp. 82-84ºC.
  • Elementaranalyse berechnet für C&sub1;&sub1;H&sub1;&sub2;NClO&sub3;
  • Theorie: C, 54,67; H, 5,00; N, 5,79;
  • Gefunden: C, 54,27; H, 4,82; N, 5,71.
    • Zwischenverbindung 4 (4-Methoxy-2-nitro-phenoxy)-malonsäure-diethylester
  • Ein Gemisch aus 5-Methoxy-2-nitrophenol (2,0 g, 12,2 mmol), Diethylbrommalonat (3,5 g, 14,7 mmol) und Kaliumcarbonat (3,4 g, 24,5 mmol) in 2-Butanon (70 ml) wurde für 18 Stunden auf Rückfluss erhitzt. Die anorganischen Salze wurden filtriert und das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt. Chromatographie (Ethylacetat-Hexane, 1-1) ergab 3,5 g (87%) Produkt als gelbes Öl: MS (EI) m/e 327 (M&spplus;).
    • Zwischenverbindung 5 7-Methoxy-3-oxo-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oxazin-2-carbonsäure- ethylester
  • Ein Gemisch aus (4-Methoxy-2-nitro-phenoxy)-malonsäure-diethylester (2,3 g, 7,0 mmol) in Ethanol, welches 10% Pd/C enthielt, wurde bei 35 psi für 18 Stunden hydriert. Der Katalysator wurde durch Celite filtriert und die Lösungsmittel wurden unter Vakuum entfernt, um einen Feststoff zu ergeben, welcher mit Ether gewaschen wurde, um 1,25 g eines weißen Feststoffs zu ergeben. Die Stammflüssigkeit wurde konzentriert und der Feststoff wieder mit Ether gewaschen, um weitere 100 mg Produkt zu ergeben. Ausbeute: (1,35 g, 76%): Fp. 138,5-139,5ºC.
  • Elementaranalyse berechnet für C&sub1;&sub2;H&sub1;&sub3;NO&sub5;
  • Theorie: C, 57,37; H, 5,22; N, 5,58;
  • Gefunden: C, 57,36; H, 5,08; N, 5,80.
    • Zwischenverbindung 6 (3,4-Dihydro-2H-benzo[1,4]oxazin-2-yl)-methanol
  • Zu einer Lösung aus Ethyl-2,3-dihydro-benzo[1,4]oxazin-2- carboxylatester (11,9 g, 19,0 mmol) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (60 ml) wurde eine 2M Lösung aus Lithiumborhydrid (15 ml) bei Raumtemperatur zugegeben. Die Umsetzung wurde für 1 Stunde gerührt und dann durch langsame Zugabe von Methanol gelöscht. Nach 2 Stunden wurde langsam Wasser (100 ml) zugegeben und das Umsetzungsgemisch wurde mit Ethylacetat (4 · 100 ml) extrahiert. Die organische Schicht wurde abgetrennt und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt. Reinigung durch Chromatographie (Ethylacetat-Hexan-Methanol 3 : 6 : 1) ergab 1,96 g (62%) Öl: MS (EI) m/e 165 (M+)
  • 6b) (7-Methoxy-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oxazin-2-yl)-methanol wurde auf ähnliche Weise unter Verwendung von 7-Methoxy-3-oxo- 3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]-oxazin-2-carbonsäure-ethylester (2,0 g, 8,0 mmol) in 49% Ausbeute (760 mg) als braunes Öl hergestellt: MS (EI) m/e 196 (M+).
    • Zwischenverbindung 7 2-Hydroxymethyl-2,3-dihydro-benzo[1,4]oxazin-4-carbonsäure-tert- butylester
  • Zu einer Lösung aus (3,4-Dihydro-2H-benzo[1,4]oxazin-2-yl)- methanol (10,7 g, 65,0 mmol), hergestellt oben in wasserfreiem Tetrahydrofuran (200 ml) wurde langsam Di-tert-butyl-dicarbonat (62 g) in Tetrahydrofuran (40 ml) zugegeben. Die Umsetzung wurde für 4 Stunden auf Rückfluss erhitzt und durfte sich auf Raumtemperatur abkühlen und wurde dann in Wasser (100 ml) gegossen und mit Ethylether (3 · 100 ml) extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser (2 · 50 ml) gewaschen und die organische Schicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt. Chromatographie (Ethylacetat : Hexane 1 : 2) ergab 12,9 g weißen Fest stoff (75%): Fp. 93,5-94,5ºC; MS (EI) m/e 265 (M+).
  • Elementaranalyse berechnet für C&sub1;&sub4;H&sub1;&sub9;NO&sub4;
  • Theorie: C, 63,38; H, 7,22; N, 5,28;
  • Gefunden: C, 63,53; H, 7,32; N, 5,38.
  • 7b) 2-Hydroxymethyl-7-methoxy-2,3-dihydro-benzo[1,4]oxazin-4- carbonsäure-tert-butylester wurde aus (7-Methoxy-3,4-dihydro-2H- benzo[1,4]-oxazin-2-yl)-methanol (1,75 g, 7,0 mmol) wie oben beschrieben in 86% Ausbeute (470 mg) als klares Öl hergestellt: MS (EI) m/e 295 (M+)
    • Zwischenverbindung 8 2-(Toluol-4-sulfonyloxymethyl)-2,3-dihydro-benzo[1,4]oxazin-4- carbonsäure-tert-butylester
  • Eine Lösung aus 2-Hydroxymethyl-2,3-dihydro-benzo[1,4]oxazin-4-carbonsäure-tert-butylester (2,8 g, 10,6 mmol) und p-Toluolsulfonylchlorid (3,4 g) in wasserfreiem Pyridin (45 ml) durfte über Nacht bei Raumtemperatur rühren. Das Umsetzungsgemisch wurde mit 1 N Natriumhydroxid (50 ml) gelöscht und mit Methylenchlorid (5 · 50 ml) extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser (3 · 50 ml) gewaschen und die organische Schicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt. Chromatographie (Ethylacetat : Hexan 1 : 3) ergab ein dickes Öl: MS (FAB) m/e 419 (M + Na).
  • Elementaranalyse berechnet für C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub5;NO&sub6;S
  • Theorie: C, 60,13; H, 6,01; N, 3,34;
  • Gefunden: C, 60,13; H, 6,11; N, 3,56.
  • 8b) 2-(Toluol-4-sulfonyloxymethyl)-7-methoxy-2,3-dihydro- benzo[1,4]oxazin-4-carbonsäure-tert-butylester (1,4 g, 3,1 mmol) wurde aus 2-Hydroxymethyl-7-methoxy-2,3-dihydro-benzo[1,4]oxazin-4-carbonsäure-tert-butylester (1,1 g, 3,7 mmol) wie oben beschrieben in 83% Ausbeute als ein dickes gelbes Öl hergestellt: MS (EI) m/e 449 (M+).
    • Zwischenverbindung 9 t-Butyl-2,3-dihydro-benzo[1,4]oxazin-4-carboxylat-2-methylazid
  • Eine Lösung aus t-Butyl-2,3-dihydro-benzo[1,4]oxazin-4-carboxylat-2-methyltosylat (14,2 g, 33,9 mmol) und Natriumazid (4,4 g, 67,7 mmol) in wasserfreiem Dimethylformamid (150 ml) wurde für 20 Stunden auf 60ºC erhitzt. Das Umsetzungsgemisch wurde in Wasser (150 ml) gegossen und mit Methylenchlorid extrahiert (3 · 150 ml). Die vereinigten organischen Schichten wurden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt. Reinigung durch Chromatographie (Hexane) ergab 8,7 g (88%) eines weißen Feststoffs: Fp. 82- 83ºC.
  • Elementaranalyse berechnet für C&sub1;&sub4;H&sub1;&sub8;N&sub4;O&sub3;
  • Theorie: C, 57,92; H, 6,25; N, 19,30;
  • Gefunden: C, 58,07; H, 6,21; N, 19,03.
    • Zwischenverbindung 10 t-Butyl-2,3-dihydro-benzo[1,4]oxazin-4-carboxylat-2-methylamin
  • Eine Lösung aus t-Butyl-2,3-dihydro-benzo[1,4]oxazin-4-carboxylat-2-methylazid (6,25 g, 21,6 mmol) und Triphenylphosphin (6,4 g) in Tetrahydrofuran (150 ml), welche Wasser (4 ml) enthielt, durfte bei Raumtemperatur für 18 Stunden rühren. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde in Ethylether (100 ml) gelöst, gefolgt von der Zugabe von Hexanen (50 ml). Das ausgefällte Triphenylphosphin-oxid wurde abfiltriert und das Lösungsmittel entfernt. Reinigung durch Chromatographie (5% Methanol-Methylenchlorid) ergab 7,2 g Produkt (wel ches eine kleine Menge Triphenylphosphin-oxid enthielt): MS (FAB) m/e 265 (M + H)&spplus;.
    • Zwischenverbindung 11 N-(3,4-Dihydro-2H-benzo[1,4]oxazin-2-ylmethyl)-3-(1H-indol-3- yl)-propionamid-4-carbonsäure-tert-butylester
  • Eine Lösung aus 3-Dimethylamino-propyl-3-ethyl-carbodiimidhydrochlorid (4,4 g, 22,8 mmol) und 3-Indol-propionsäure (4,3 g, 22,7 mmol) in Methylenchlorid (100 ml) wurde bei Raumtemperatur gerührt. Nach 0,5 Stunden wurde eine Läsung aus t-Butyl-2,3-dihydro-benzo[1,4]oxazin-4-carboxylat-2-methylamin (3,0 g, 11,4 mmol) in Methylenchlorid (5 ml) zugegeben und durfte für 18 Stunden rühren. Das Umsetzungsgemisch wurde in Wasser (50 ml) gegossen und mit Methylenchlorid (3 · 100 ml) extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser (2 · 100 ml) gewaschen, gefolgt von 1 N Natriumhydroxid (2 · 50 ml) und wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt. Anfängliche Chromatographie unter Verwendung von 5% Methanol-Methylenchlorid erlaubte die Entfernung des Triphenylphosphin-oxid. Eine weitere Chromatographie (Methylenchlorid : Aceton 4 : 1) ergab 3,7 g (61%) Produkt als einen weißen Schaum: MS (FAB) m/z 436 (M + H)&spplus;.
  • Elementaranalyse berechnet für C&sub2;&sub5;H&sub2;&sub9;N&sub3;O&sub3;
  • Theorie: C, 68,95; H, 6,71; N, 9,65;
  • Gefunden: C, 68,12; H, 6,72; N, 9,28.
    • Zwischenverbindung 12 N-(3,4-Dihydro-2H-benzo[1,4]oxazin-2-ylmethyl)-3-(1H-indol-3- yl)-propionamid
  • Zu einer Lösung aus N-(3,4-Dihydro-2H-benzo[1,4]oxazin-2-ylmethyl)-3-(1H-indol-3-yl)-propionamid-4-carbonsäure-tert-butylester (2,2 g, 5,1 mmol) in Methylenchlorid (100 ml) wurde Tri fluoressigsäure (20 ml) in Methylenchlorid (20 ml) zugegeben. Das Umsetzungsgemisch wurde bei Raumtemperatur für 2 Stunden gerührt. Das Umsetzungsgemisch wurde in gesättigtes wässeriges Natriumsulfat (100 ml) gegossen und mit Methylenchlorid (2 · 30 ml) extrahiert. Die organische Schicht wurde wieder mit gesättigtem Natriumsulfat gewaschen, gefolgt von Wasser (100 ml). Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt. Reinigung durch Chromatographie (5% Methanol-Methylenchlorid) ergab 1,4 g (83%) Produkt als einen weißen Feststoff: Fp. 145-146ºC; MS (FAB) m/z 336 (M + H)&spplus;.
    • Zwischenverbindung 13 {[3-(5-Fluor-1H-indol-3-yl)-propylamino]-methyl}-3,4-dihydro- benzo[1,4]oxazin-4-carbonsäure-tert-butylester
  • Eine Lösung aus t-Butyl-2,3-dihydro-benzo[1,4]oxazin-4-carboxylat-2-methylamin (0,9 g, 3,4 mmol), 5-Fluor-indolyl-3-propylbromid[0,58 g, 2,3 mmol; hergestellt aus 3-(5-Fluor-1H-in dol-3-yl)-propan-1-ol auf die in J. Med. Chem. 1976, 19, 391-395 beschriebene Weise unter Verwendung von CBr&sub4; und Triphenylphosphin], Triethylamin (0,345 g, 3,4 mmol) in Dimethylsulfoxid (20 ml) wurde für 12 Stunden auf 90ºC erhitzt. Die Umsetzung wurde mit Wasser (100 ml) gelöscht und mit Methylenchlorid (3 · 100 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt. Chromatographie (5% Methanol-Methylenchlorid) ergab 0,49 g (49%) eines gelben Öls: MS (EI) m/e 439 (M&spplus;).
  • 13b) {[3-(5-Fluor-1H-indol-3-yl)-propylaminol-methyl}-7-methoxy- 3,4-dihydro-benzo[1,4]oxazin-4-carbonsäure-tert-butylester (300 mg, 0,64 mmol) wurde unter den oben beschriebenen Bedingungen unter Verwendung von t-Butyl-7-methoxy-2,3-dihydro-benzo[1,4]¬ oxazin-4-carboxylat-2-methyltosylat (416 mg, 0,92 mmol) und Behandeln mit 5-Fluor-indolyl-3-propylamin (0,356 g, 1,85 mmol) in 70% Ausbeute als gelbes Glas hergestellt: MS (EI) m/e 469 (M+).
    • Zwischenverbindung 14 (Verfahren a) (4-Benzyl-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oxazin-2-yl)-methanol
  • Zu einer Lösung aus (3,4-Dihydro-2H-benzo[1,4]oxazin-2-yl)- methanol (4,0 g, 24,0 mmol) in wasserfreiem Acetonitril (60 ml) wurde Benzylbromid (8,6 ml) zugegeben und bei Raumtemperatur für 2 Stunden gerührt. Die Umsetzung wurde mit Wasser (50 ml) gelöscht und mit Methylenchlorid (3 · 100 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden über wasserfreiem Natrium sulfat getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel wurde unter Vakuum abgedampft. Chromatographie (2,5% Methanol-Methylenchlorid) ergab 3,7 g (60%) Produkt als gelbes Öl: MS (FAB) m/e 255 (M+).
  • 14b) Ethyl-4-propyl-2,3-dihydro-benzo[1,4]oxazin-2-carboxylat- ester wurde als gelbes Öl in 28% Ausbeute durch Umsetzen von Ethyl-2,3-dihydro-benzo[1,4]oxazin-2-carboxylatester (3,6 g, 17 mmol) und 1-Iodpropan (8,6 g, 5,0 mmol) wie oben beschrieben hergestellt.
  • Elementaranalyse berechnet für C&sub1;&sub4;H&sub1;&sub9;NO&sub3;
  • Theorie: C, 67,45; H, 7,68; N, 5,62;
  • Gefunden: C, 67,79; H, 7,71; N, 5,51.
  • 14c) Ethyl-7-chlor-4-methyl-2,3-dihydro-benzo[1,4]oxazin-2-carboxylat-ester wurde durch Behandlung von Ethyl-7-chlor-2,3-dihydro-benzo[1,4]oxazin-2-carboxylatester (2,2 g, 9,2 mmol) mit Me thyliodid (3,9 g, 28 mmol) gemäß dem obigen Verfahren in 50% Ausbeute (1,18 g) als braunes Öl hergestellt: MS (EI) m/e 255 (M&spplus;).
  • 14d) (4-Isopropyl-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oxazin-2-yl)-methanol Auf ähnliche Weise wurde die Titelverbindung durch Ersetzen von Benzylbromid durch Isopropylbromid in 28% Ausbeute (1,6 g) als gelbes Öl hergestellt: MS (EI) m/e 207 (M&spplus;).
  • Elementaranalyse berechnet für C&sub1;&sub2;H&sub1;&sub7;NO&sub2;
  • Theorie: C, 69,80; H, 8,27; N, 6,76
  • Gefunden: C, 69,10; H, 8,13; N, 6,80.
    • Zwischenverbindung 14e (verfahren b) 4-Isobutyryl-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oxazin-2-carbonsäure- ethylester
  • Eine Lösung aus Ethyl-2,3-dihydro-benzo[1,4]oxazin-2-carboxylatester (3,0 g, 14,5 mmol), Isobuttersäureanhydrid (11,4 g, 72 mmol) in Tetrahydrofuran (40 ml) wurde für 18 Stunden auf Rückfluss erhitzt. Die Umsetzung wurde in wässeriges gesättigtes Natriumbicarbonat (50 ml) gegossen und mit Methylenchlorid (3 · 100 ml) extrahiert. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt. Chromatographie (Ethylacetat-Hexane 1-4) ergab 3,4 g (85%) Produkt als ein gelbes Öl: MS (EI) m/e 277 (M&spplus;).
  • Elementaranalyse berechnet für C&sub1;&sub5;H&sub1;&sub7;&sub1;&sub9;NO&sub4;
  • Theorie: C, 64,97; H, 6,91; N, 5,05;
  • Gefunden: C, 64,32; H, 7,00; N, 4,81.
  • 14f) 4-Acetyl-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oxazin-2-carbonsäure- ethylester wurde in 48% Ausbeute als gelbes Öl durch Umsetzen von 2,3-Dihydro-benzo[1,4]oxazin-2-carboxylatester (3,5 g, 17 mmol) und Essigsäureanhydrid (11,3 g, 85 mmol) wie oben in Verfahren b beschrieben hergestellt: MS (EI) m/e 249 (M&spplus;).
    • Zwischenverbindung 15 (4-Isobutyl-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oxazin-2-yl)-methanol
  • Zu einer Lösung aus 4-Isobutiryl-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]¬ oxazin-2-carbonsäure-ethylester (3,4 g, 12 mmol) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (50 ml) bei Raumtemperatur wurde Lithiumaluminiumhydrid (61 ml einer 1M Lösung in Tetrahydrofuran, 61 mmol) zugegeben. Die Umsetzung wurde für 18 Stunden auf Rückfluss er hitzt und die Umsetzung wurde durch aufeinander folgende Zugabe von Wasser (4 ml), 15% NaOH (4 ml) und Wasser (12 ml) vorsichtig gelöscht. Der Niederschlag wurde filtriert und mit Ethylacetat gewaschen. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum abgedampft und das Produkt chromatographiert (Ethylacetat-Hexane, 2 : 3), um 1,1 g (25%) Produkt als ein gelbes Öl zu ergeben: MS (EI) m/e 221 (M+).
  • 15b) (4-Ethyl-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oxazin-2-yl)-methanol wurde als gelbes Öl in 67% Ausbeute durch Umsetzen von Zwischenverbindung 4-Acetyl-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oxazin-2-carbonsäure-ethylester wie oben beschrieben hergestellt: MS (EI) m/e 193 (M&spplus;).
  • 15c) (4-Propyl-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4)oxazin-2-yl)-methanol wurde als gelbes Öl wie oben beschrieben in 78% Ausbeute (0,75 g) unter Verwendung von Ethyl-4-propyl-2,3-dihydro-benzo[1,4]¬ oxazin-2-carboxylatester (1,15 g, 4,6 mmol) hergestellt.
  • Elementaranalyse berechnet für C&sub1;&sub2;H&sub1;&sub7;NO&sub2;
  • Theorie: C, 69,54; H, 8,27; N, 6,76;
  • Gefunden: C, 69,21; H, 8,07; N, 6,81.
  • 15d) (7-Chlor-4-methyl-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oxazin-2-yl)-methanol wurde als gelbes Öl wie oben beschrieben in 98% Ausbeute (0,91 g) unter Verwendung von Ethyl-7-chlor-4-methyl-2,3-dihydro-benzo[1,4]oxazin-2-carboxylatester (1,1 g, 4,3 mmol) hergestellt: MS (EI) m/e 213 (M+).
    • Zwischenverbindung 16 Toluol-sulfonsäure-4-benzyl-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oxazin-2- yl-methylester
  • Eine Lösung aus (4-Benzyl-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oxazin-2- yl)-methanol (3,9 g, 15,4 mmol) und Tosylchlorid (4,2 g) in wasserfreiem Pyridin (80 ml) wurde für 18 Stunden gerührt und dann in 1 N HCl (2% ml) gegossen. Das Gemisch wurde mit Methylenchlorid (3 · 100 ml) extrahiert und die vereinigten organischen Schichten wurden mit 1 N HCl (50 ml) gewaschen, gefolgt von Kochsalzlösung (100 ml), dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt. Chromatographie (Ethylacetat-Hexane, 1 : 4) ergab 6,2 g (98%) eines hellgelben Öls: MS (FAB) m/z 409 (M + H)&spplus;.
  • 16b) Toluolsulfonsäure-4-isopropyl-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]¬ oxazin-2-ylmethylester wurde auf ähnliche Weise unter Verwendung von(4-Isopropyl-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oxazin-2-yl)-methanol in 89% Ausbeute als gelbes Öl hergestellt: MS (EI) m/e 361 (M&spplus;).
  • Elementaranalyse berechnet für C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub3;NO&sub4;S
  • Theorie: C, 63,14; H, 6,41; N, 3,80
  • Gefunden: C, 62,33; H, 6,22; N, 3,70.
  • 16c) Toluolsulfonsäure-4-isobutyl-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oxazin-2-ylmethylester wurde wie oben unter Verwendung von (4-Isobutyl-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oxazin-2-yl)-methanol in 59% Ausbeute als gelbes Öl hergestellt.
  • Elementaranalyse berechnet für C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub5;NO&sub4;S
  • Theorie: C, 63,98; H, 6,71; N, 3,73;
  • Gefunden: C, 63,71; H, 6,58; N, 3,55.
    • Zwischenverbindung 17 (4-Benzyl-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oxazin-2-yl)-methylazid
  • Eine Lösung aus Toluolsulfonsäure-4-benzyl-3,4-dihydro-2H- benzo[1,4]oxazin-2-yl-methylester (7,2 g, 17,6 mmol) und Natriumazid (2,3 g, 34 mmol) in wasserfreiem Dimethylformamid (40 ml) wurde für 1 Tag auf 60ºC erhitzt. Das Gemisch wurde in Wasser (200 ml) gegossen und mit Methylenchlorid (3 · 100 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit Wasser (50 ml) gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt. Chromatographie (Ethylacetat-Hexane, 1-5) sah 3,6 g (72%) eines gelben Öls vor.
  • Elementaranalyse berechnet für C&sub1;&sub6;H&sub1;&sub6;N&sub4;O&sub1;
  • Theorie: C, 68,55; H, 5,75; N, 19,99;
  • Gefunden: C, 68,38; H, 5,56; N, 19,85.
    • Zwischenverbindung 18 (4-Benzyl-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oxazin-2-yl)-methylamin
  • (4-Benzyl-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oxazin-2-yl)-methylazid (3,5 g, 12 mmol) wurde gemäß dem für Zwischenverbindung 10 verwendeten Verfahren umgesetzt, um 2,3 g (73%) der Titelverbindung als ein gelbes Öl zu ergeben. Das Oxalatsalz wurde in Ethanol hergestellt: Fp. 214-215ºC.
  • Elementaranalyse berechnet für C&sub1;&sub6;H&sub1;&sub8;N&sub2;O
  • Theorie: C, 62,72; H, 5,85; N, 8,13;
  • Gefunden: C, 62,58; H, 5,76; N, 8,04.
    • Zwischenverbindung 18b (verfahren b) (4-Methyl-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oxazin-2-yl)-methylamin
  • Zu einer Lösung aus t-Butyl-2,3-dihydro-benzo[1,4]oxazin-4- carboxylat-2-methylazid (1,9 g, 6,5 mmol) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (30 ml) wurden 32 ml von 1M Lithiumaluminiumhydrid in Tetrahydrofuran zugegeben und für 18 Stunden auf Rückfluss erhitzt. Das Umsetzungsgemisch wurde mit einer gesättigten Lösung aus Ammoniumchlorid gelöscht und der Niederschlag durch Celite filtriert. Das Celite wurde mit Methanol gewaschen, welches 1% wässeriges Ammoniumhydroxid enthielt. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum abgedampft und das Produkt durch Chromatographie gereinigt (10% Methanol-Methylenchlorid), um 0,45 g der Titelverbindung als gelbes Öl zu ergeben: MS (FAB) m/z 179 (M + H)&spplus;.
    • Zwischenverbindung 19 N-(4-Benzyl-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oxazin-2-ylylmethyl)-3-(1H- indol-3-yl)-propionamid
  • (4-Benzyl-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oxazin-2-yl)-methylamin (0,9 g, 3,5 mmol) wurde gemäß dem Verfahren, welches verwendet wurde, um Zwischenverbindung 11 oben herzustellen, an Indol-propionsäure (1,6 g, 8,2 mmol) gekoppelt, um 1,5 g (98%) der Titelverbindung als weißen Feststoff zu ergeben: Fp. 39-61ºC; MS (EI) m/e 425 (M&spplus;).
  • Elementaranalyse berechnet für C&sub2;&sub7;H&sub2;&sub7;N&sub3;O&sub2;
  • Theorie: C, 76,21; H, 6,39; N, 9,87;
  • Gefunden: C, 75,40; H, 6,53; N, 9,46.
  • 19b) N-(4-Benzyl-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oxazin-2-ylylmethyl)- 3-(1H-indol-3-yl)-butyramid. (4-Benzyl-3,4-dihydro-2H-benzo¬ [1,4]oxazin-2-yl)-methylamin (1,2 g, 4,7 mmol) wurde gemäß dem Verfahren, welches verwendet wurde, um Zwischenverbindung 11 oben herzustellen, an Indol-buttersäure (1,8 g, 8,9 mmol) gekoppelt, um 1,3 g (63%) der Titelverbindung als einen gelben Feststoff zu ergeben: Fp. 61-63,5ºC; MS (EI) m/e 439 (M&spplus;).
    • Zwischenverbindung 20 Ethyl-4-phenyl-2,3-dihydro-benzo[1,4]oxazin-2-carboxylatester
  • Eine Lösung aus Ethyl-2,3-dihydro-benzo[1,4]oxazin-2-carboxylatester (10 g, 48 mol), 1,4-Cyclohexandion (10,8 g, 97 mmol) und p-Toluolsulfonsäure (2 g) in Toluol (200 ml) wurde für 4 Stunden auf Rückfluss erhitzt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft und das Produkt durch Chromatographie (Ethylacetat-Hexan : 1-3) gereinigt, um 7,2 g (53%) Produkt als eine gelbes Öl zu ergeben: MS (EI) m/e 283 (M&spplus;).
    • Zwischenverbindung 21 (4-Phenyl-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oxazin-2-yl)-methanol
  • Zu einer Lösung aus Ethyl-4-phenyl-2,3-dihydro-benzo[1,4]¬ oxazin-2-carboxylatester (6,9 g, 24 mmol) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (80 ml) wurden 60 ml von 2M Lithiumborhydrid in Tetrahydrofuran (0,12 mol) bei Raumtemperatur zugegeben. Das Um setzungsgemisch wurde bei Raumtemperatur für 4 Stunden gerührt und mit Methanol gelöscht. Die Umsetzung wurde in Wasser (100 ml) gegossen und mit Ether (3 · 80 ml) extrahiert und die vereinigten organischen Schichten wurden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt. Chromatographie (Ethylacetat-Hexane; 1-3) ergab 5,7 g (96%) Produkt als ein klares Öl: MS (EI) m/e 213 (M&spplus;).
  • Elementaranalyse berechnet für C&sub1;&sub5;H&sub1;&sub5;NO&sub2;
  • Theorie: C, 74,67; H, 6,27; N, 5,81
  • Gefunden: C, 74,21; H, 6,60; N, 5,56.
    • Zwischenverbindung 22 Toluolsulfonsäure-4-phenyl-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oxazin-2-ylmethylester
  • (4-Phenyl-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oxazin-2-yl)-methanol (5,6 g, 23 mmol) wurde gemäß dem oben für Zwischenverbindung 8 beschriebenen Verfahren umgesetzt, um 8,2 g (89%) der Titelverbindung zu ergeben: Fp. 83-85ºC.
  • Elementaranalyse berechnet für C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub1;NO&sub4;S
  • Theorie: C, 66,82; H, 5,35; N, 3,80;
  • Gefunden: C, 66,53; H, 5,39; N, 3,40.
  • 22b) Toluol-4-sulfonsäure-4-ethyl-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oxazin-2-yl-methylester wurde wie oben beschrieben unter Verwendung von (4-Ethyl-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oxazin-2-yl)-methanol in 32% Ausbeute als bläulicher Feststoff hergestellt: Fp. 85-87ºC; MS (EI) m/e 347 (M&spplus;).
  • 22c) Toluol-4-sulfonsäure-4-propyl-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]¬ oxazin-2-yl-methylester wurde wie oben beschrieben als dickes Öl in 83% Ausbeute unter Verwendung von (4-Propyl-3,4-dihydro-2H- benzo[1,4]oxazin-2-yl)-methanol hergestellt: MS EI m/e 361 (M&spplus;).
  • 22d) Toluol-4-sulfonsäure-7-chlor-4-methyl-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oxazin-2-yl-methylester wurde wie oben beschrieben als blauer Feststoff in 87% Ausbeute unter Verwendung von (7-Chlor- 4-methyl-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oxazin-2-yl)-methanol hergestellt: Fp. 65-67ºC; MS EI m/e 367 (M&spplus;).
    • Zwischenverbindung 24 5-Fluor-3-(3-p-toluolsulfonyloxypropyl)indol
  • Zu einer gerührten Lösung aus 3-(5-Fluor-1H-indol-3-yl)-propan-1-ol (2,90 g, 15,0 mmol) in Pyridin (15,0 ml) wurde p-Toluolsulfonylchorid (7,1 g, 37,5 mmol) bei Raumtemperatur zugege¬ ben. Nach Rühren für 30 Minuten bei Raumtemperatur wurde das Umsetzungsgemisch in 200 ml Eiswasser gegossen. Das Wässerige wurde mit Ethylacetat extrahiert und die vereinigten organischen Extrakte wurden mit 1 N HCl, Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel wurde konzentriert. Das Rohprodukt wurde durch Silicagel- Säulenchromatographie (Ethylacetat/Hexan, 3/7) gereinigt, um 4,1 g (79%) der Titelverbindung als Feststoff zu ergeben: Fp. 74ºC (Lit. Fp. 99ºC; EP 464604 A2).
  • Die folgenden nicht einschränkenden Beispiele veranschaulichen die Herstellung von repräsentativen Verbindungen dieser Erfindung.
    • Beispiel 1 (3,4)-Dihydro-2B-benzo[1,4]oxazin-2-yl-methyl)-[3-(1H-indo-3- yl)-propyl]-amin
  • Zu einer Lösung aus Lithiumaluminiumhydrid (0,78 g) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (20 ml) wurden 1,1 g N-(3,4-Dihydro- 2H-benzo[1,4]oxazin-2-ylylmethyl)-3-(1H-indol-3-yl)-propionamid in Tetrahydrofuran (20 ml) zugegeben. Das Umsetzungsgemisch durfte sich für 18 Stunden refluxieren, wurde dann auf Raumtemperatur gekühlt und mit wässerigem Ammoniumchlorid gelöscht. Der Niederschlag wurde durch Celite filtriert und das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt. Reinigung durch Chromatographie (5% Methanol : Methylenchlorid) sah 0,9 g (90%) eines weißen Schaums vor: MS (EI) m/e 321 (M&spplus;).
  • Das Fumaratsalz wurde in Ethanol hergestellt: Fp. 203-204ºC.
  • Elementaranalyse berechnet für C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub3;N&sub3;O&sub3;·C&sub4;H&sub4;O&sub4;
  • Theorie: C, 68,55; H, 6,01; N, 10,90
  • Gefunden: C, 68,93; H, 6,47; N, 10,98.
    • Beispiel 2 3-(1H-Indol-3-yl)-propyl]-(4-methyl-3,4-dihydro-2H- benzo[1,4]axazin-2-yl-methyl)-amin
  • Zu einer Lösung aus Lithiumaluminiumhydrid (0,69 g) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (50 ml) wurde {[3-(1H-Indol-3-yl)-1- oxo-propylamino]-methyl}-3,4-dihydro-benzo[1,4]oxazin-4-carbonsäure-tert-butylester (1,3 g, 3,0 mmol) in Tetrahydrofuran (10 ml) bei 0ºC zugegeben. Das Umsetzungsgemisch wurde für 18 Stunden auf Rückfluss erhitzt und dann mit wässerigem Ammoniumchlorid gelöscht und die Feststoffe wurden durch Celite filtriert. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt und das Produkt wurde durch Chromatographie (5% Methanol-Methylen) gereinigt, um 0,51 g (51%) eines blassgelben Feststoffs vorzusehen: Fp. 110- 112ºC. Das Fumaratsalz wurde in Ethanol hergestellt, um gelbe Kristalle zu ergeben: Fp. 196,5-197,5ºC.
  • Elementaranalyse berechnet für C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub3;N&sub3;O&sub3;·C&sub4;H&sub4;O&sub4;
  • Theorie: C, 66,5; H, 6,47; N, 9,31;
  • Gefunden: C, 66,21; H, 6,38; N, 9,18.
    • Beispiel 3 (4-Benzyl-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oxazin-2ylmethyl)-[3-(1H-indo-3-yl)-propyl]-amin
  • Diese Verbindung wurde aus N-(4-Benzyl-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oxazin-2-ylmethyl)-3-(1H-indol-3-yl)-propionamid gemäß dem in Beispiel 2 dargestellten Verfahren hergestellt, um eine 87% Ausbeute vorzusehen. Das Fumaratsalz wurde in Isopropanol hergestellt: Fp. 174-176ºC.
  • Elementaranalyse berechnet für C&sub2;&sub7;H&sub2;&sub9;N&sub3;O·C&sub4;H&sub4;O&sub4;
  • Theorie: C, 70,57; H, 6,3; N, 7,96
  • Gefunden: C, 70,26; H, 6,23; N, 7,8.
    • Beispiel 4 (4-Benzyl-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oxazin-2ylmethyl)-[3-(1H-indo-3-yl)-butyl]-amin
  • Diese Verbindung wurde aus N-(4-Benzyl-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oxazin-2-ylmethyl)-3-(1H-indol-3-yl)-butyramid gemäß dem in Beispiel 2 dargestellten Verfahren hergestellt, um eine 73% Ausbeute vorzusehen. Das Fumaratsalz wurde in Ethanol hergestellt: Fp. 171,5-172,5ºC.
  • Elementaranalyse berechnet für C&sub2;&sub8;H&sub3;&sub1;N&sub3;O·0,5C&sub4;H&sub4;O&sub4;
  • Theorie: C, 74,51; H, 6,88; N, 8,69;
  • Gefunden: C, 74,12; H, 6,80; N, 8,61.
    • Beispiel 5 [3-(5-Fluor-1H-indol-3-yl)-propyl]-(4-methyl-3,4-dihydro-2H- benzo[1,4]oxazin-2-yl-methyl)-amin
  • Eine Lösung aus 4-Methyl-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oxazin-2- yl-methylamin (0,45 g, 2,5 mmol) und 5-Fluor-indolyl-3-propylbromid (0,6 g, 2,5 mmol) und Triethylamin (0,5 g) in Dimethylsulfoxid (20 ml) wurde für 10 Stunden auf 100ºC erhitzt. Das Um setzungsgemisch wurde in Wasser (100 ml) gegossen und mit Methylenchlorid (3 · 50 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt. Chromatographie (10% Methanol-Methylenchlorid) ergab 0,42 g (47%) an gewünschtem Produkt als ein gelblich braunes Öl. Das Oxalatsalz wurde in Ethanol hergestellt: Fp. 189-190ºC.
  • Elementaranalyse berechnet für C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub1;N&sub3;O·C&sub2;H&sub2;O&sub4;
  • Theorie: C, 62,25; H, 5,91; N, 9,47
  • Gefunden: C, 62,03; H, 6,06; N, 9,41.
    • Beispiel 6 [3-(1H-Indol-3-yl)-propyl]-4-benzyl-3,4-dihydro-2H- benzo[1,4]oxazin-2-yl-methyl)-amin
  • Diese Verbindung wurde in 63% Ausbeute als gelbes Öl wie in Beispiel 5 beschrieben durch Umsetzen von 4-Benzyl-3,4-dihydro- 2H-benzo[1,4]oxazin-2-yl)-methylamin (0,21 g, 0,83 mmol) mit 3- (5-Fluor-3-indolylpropyl)bromid (0,14 g, 5,5 mmol) hergestellt, um eine 63% Ausbeute vorzusehen. Das Oxalatsalz wurde in Ethanol hergestellt: Fp. 212-214ºC.
  • Elementaranalyse berechnet für C&sub2;&sub7;H&sub2;&sub8;N&sub3;OF·C&sub2;H&sub2;O&sub4;
  • Theorie: C, 66,46; H, 5,87; N, 8,02
  • Gefunden: C, 66,29; H, 5,74; N, 8,04.
    • Beispiel 7 [3-(1H-Indol-3-yl)-propyl]-4-phenyl-3,(4-dihydro-2H- benzo[1,4]oxazin-2-yl-methyl)-amin
  • Ein Gemisch aus Toluolsulfonsäure 4-Phenyl-3,4-dihydro-2H- benzo[1,4]oxazin-2-yl-methylester (1,2 g, 3,0 mmol) und 3-(3-Indolyl)propylamin (1,13 g, 6 mmol) in Dimethylsulfoxid (20 ml) wurde für 12 Stunden auf 100ºC erhitzt. Das Umsetzungsgemisch wurde in Wasser (100 ml) gegossen und mit Methylenchlorid (3 · 100 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit Wasser (3 · 100 ml) gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt. Chromatographie (5% Methanol-Methylenchlorid) ergab 0,96 g (80%) Produkt als gelbes Öl. Das Fumaratsalz wurde in Ethanol hergestellt: Fp. 197-198ºC.
  • Elementaranalyse berechnet für C&sub2;&sub6;H&sub2;&sub7;N&sub3;O·C&sub4;H&sub4;O&sub4;
  • Theorie: C, 69,55; H, 6,13; N, 8,11
  • Gefunden: C, 69,61; H, 5,98; N, 8,04.
    • Beispiel 8 [3-(5-Fluor-1H-indol-3-yl)-propyl]-(4-ispopropyl-3,4-dihydro-2H- benzo[1,4]oxazin-2yl-methyl)-amin
  • Diese Verbindung wurde in 40% Ausbeute auf gleiche Weise wie in Beispiel 7 beschrieben durch Umsetzen von Toluolsulfonsäure 4-Isopropyl-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oxazin-2-yl-methylester (1 g, 2,8 mmol) mit 3-(5-Fluor-3-indolyl)propylamin (0,8 g, 4,2 mmol) hergestellt. Das Oxalatsalz wurde in Ethanol hergestellt: Fp. 204-206ºC.
  • Elementaranalyse berechnet für C&sub2;&sub3;H&sub2;&sub8;N&sub3;OF·C&sub2;H&sub2;O&sub4;
  • Theorie: C, 63, 64; H, 6,41; N, 8,91;
  • Gefunden: C, 63,31; H, 6,47; N, 9,1.
    • Beispiel 9 [3-(1H-Indol-3-yl)-butyl]-4-isopropyl-3,(4-dihydro-2H- benzo[1,4]oxazin-2-yl-methyl)-amin
  • Diese Verbindung wurde in 52% Ausbeute auf gleiche Weise wie in Beispiel 7 beschrieben durch Umsetzen von Toluolsulfonsäure 4-Isopropyl-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oxazin-2-yl-methylester (0,75 g, 2,1 mmol) mit 3-(3-Indolyl)butylamin (0,51 g, 2,7 mmol) als gelbes Öl hergestellt. Das Oxalatsalz wurde in Ethanol hergestellt: Fp. 166,5-168ºC.
  • Elementaranalyse berechnet für C&sub2;&sub4;H&sub3;&sub1;N&sub3;O·C&sub2;H&sub2;O&sub4;
  • Theorie: C, 66,74; H, 7,11; N, 8,98;
  • Gefunden: C, 66,45; H, 6,91; N, 8,88.
    • Beispiel 10 [3-(5-Fluor-1H-indol-3-yl)-propyl]-4-isobutyl-3,4-dihydro-2H- benzo[1,4]oxazin-2-yl-methyl)-amin
  • Diese Verbindung wurde in 56% Ausbeute auf gleiche Weise wie in Beispiel 7 beschrieben durch Umsetzen von Toluolsulfonsäure 4-Isobutyl-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oxazin-2-yl-methylester (0,69 g, 1,8 mmol) mit 3-(5-Fluor-3-indolyl)propylamin (0,53 g, 2,8 mmol) als gelber Feststoff hergestellt: Fp. 99-101,5ºC. Das Oxalatsalz wurde in Ethanol hergestellt: Fp. 214-215ºC.
  • Elementaranalyse berechnet für C&sub3;&sub4;H&sub3;&sub0;N&sub3;OF·C&sub2;H&sub2;O&sub4;·0,5H&sub2;O
  • Theorie: C, 63,14; H, 6,73; N, 8,50,
  • Gefunden: C, 63,09; H, 6,53; N, 8,63.
    • Beispiel 11 [3-(5-Fluor-1H-indol-3-yl)-propyl)-(4-phenyl-3,4-dihydro-2H- benzo[1,4]oxazin-2-yl-methyl)-amin
  • Diese Verbindung wurde in 48% Ausbeute auf gleiche Weise wie in Beispiel 7 beschrieben durch Umsetzen von Toluolsulfonsäure (4-Phenyl-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oxazin-2-yl)-methylester (0,8 g, 2,0 mmol) mit 3-(5-Fluor-3-indolyl)-propylamin (0,58 g, 3,0 mmol) als brauner Feststoff hergestellt: Fp. 67-70ºC. Das Oxalatsalz wurde in Ethanol hergestellt: Fp. 179-180ºC.
  • Elementaranalyse berechnet für C&sub2;&sub6;H&sub2;&sub6;N&sub3;OF·C&sub2;H&sub2;O&sub4;·0,25H&sub2;O
  • Theorie: C, 65,93; H, 5,63; N, 8,24;
  • Gefunden: C, 66,00; H, 5,47; N, 8,17.
    • Beispiel 12 [3-(5-Fluor-1H-indol-3-yl)-butyl-(4-phenyl-3,4-dihydro-2H- benzo[1,4]oxazin-2-yl-methyl)-amin
  • Diese Verbindung wurde in 84% Ausbeute auf gleiche Weise wie in Beispiel 7 beschrieben durch Umsetzen von Toluolsulfonsäure (4-Phenyl-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oxazin-2-yl)-methylester (1,0 g, 2,5 mmol) mit 3-(3-Indolyl)butylamin (0,95 g, 5,1 mmol) als brauner Feststoff hergestellt. Das Oxalatsalz wurde in Ethanol hergestellt: Fp. 175-177ºC.
  • Elementaranalyse berechnet für C&sub2;&sub7;H&sub2;&sub9;N&sub3;O·C&sub2;H&sub2;O&sub4;
  • Theorie: C, 69,40; H, 6,23; N, 8,37;
  • Gefunden: C, 69,27; H, 6,19; N, 8,33.
    • Beispiel 13 [3-(5-Fluor-1H-indol-3-yl)-propyl]-(4-ethyl-3,4-dihydro-2H- benzo[1,4]oxazin-2-yl-methyl)-amin
  • Diese Verbindung wurde als gelber Feststoff in 47% Ausbeute durch Behandeln von Toluolsulfonsäure 4-Ethyl-3,4-dihydro-2H- benzo[1,4]oxazin-2-yl-methylester (0,6 g, 1,7 mmol) mit 3-(5- Fluor-3-indolyl)propylamin (0,59 g, 2,6 mmol) hergestellt: Fp. 127-129ºC. Das Oxalatsalz wurde in Ethanol hergestellt: Fp. 203- 204ºC.
  • Elementaranalyse berechnet für C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub6;N&sub3;OF·C&sub2;H&sub2;O&sub4;
  • Theorie: C, 62,96; H, 6,16; N, 9,18
  • Gefunden: C, 62,81; H, 6,09; N, 9,10.
    • Beispiel 14 [3-(5-Fluor-1H-indol-3-yl)-propyl]-(4-propyl-3,4-dihydro-2H- benzo[1,4]oxazin-2-yl-methyl)-amin
  • Diese Verbindung wurde in 50% Ausbeute als gelbes Öl auf die in Beispiel 13 beschriebene Weise durch Umsetzen von Toluolsulfonsäure 4-Propyl-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oxazin-2-yl)-methylester (0,9 g, 2,5 mmol) mit 3-(5-Fluor-3-indolyl)-propylamin (0,7 g, 3,7 mmol) hergestellt.
  • Elementaranalyse berechnet für C&sub2;&sub3;H&sub2;&sub8;N&sub3;OF
  • Theorie: C, 72,41; H, 7,40; N, 11,02;
  • Gefunden: C, 72,20; H, 7,33; N, 11,01.
  • Das Oxalatsalz wurde in Ethanol hergestellt: Fp. 215-216ºC.
  • Elementaranalyse berechnet für C&sub2;&sub3;H&sub2;&sub8;N&sub3;OF·C&sub2;H&sub2;O&sub4;
  • Theorie: C, 63, 64; H, 6,41; N, 8,91;
  • Gefunden: C, 63,33; H, 6,45; N, 8,88.
    • Beispiel 15 (7-Chlor-4-methyl-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oxazin-2ylmethyl)-[3- (5-fluor-1H-indol-3-yl)-propyl]-amin
  • Diese Verbindung wurde in einer 63% Ausbeute als gelbes Öl auf die in Beispiel 13 beschriebene Weise durch Umsetzen von Toluolsulfonsäure 7-Chlor-4-methyl-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]-oxazin-2-yl-methylester (0,6 g, 1,6 mmol) und mit 3-(5-Fluor-3-in dolyl)propylamin (0,63 g, 3,3 mmol) hergestellt. Das Fumaratsalz wurde in Ethanol hergestellt: Fp. 185-186,5ºC.
  • Elementaranalyse berechnet für C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub3;N&sub3;OFCl·C&sub4;H&sub4;O&sub4;
  • Theorie: C, 58, 58; H, 5,40; N, 8,34
  • Gefunden: C, 59,44; H, 5,38; N, 8,24.
    • Beispiel 16 (3,4-Dihydro-2H-benzo[1,4]oxazin-2ylmethyl)-[3-(5-fluor-1H-indol-3-yl)-propyl]-amin
  • Die Titelverbindung wurde in 19% Ausbeute durch Umsetzen von {[3-(5-Fluor-1H-indol-3-yl)-propylamino]-methyl}-3,4-dihydrobenzo[1,4]oxazin-4-carbonsäure-tert-butylester (0,49 g, 1,1 mmol) mit Trifluoressigsäure (20 ml) in Methylenchlorid (20 ml) hergestellt. Das Umsetzungsgemisch wurde bei Raumtemperatur für zwei Stunden gerührt und dann in gesättigtes Natriumcarbonat gegossen und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und chromatographiert (5% MeOH in Methylenchlorid), was 0,06 g (19%) Produkt als Öl ergab. Das Oxalatsalz wurde in Ethanol hergestellt: Fp. 168-170ºC.
  • Elementaranalyse berechnet für C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub2;N&sub3;OF·1,5C&sub2;H&sub2;O&sub4;
  • Theorie: C, 55,49; H, 5,05; N, 8,09
  • Gefunden: C, 55,46; H, 5,12; N, 8,39.
    • Beispiel 17 7-Methoxy-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oxazin-2ylmethyl)-[3-(5- fluor-1H-indol-3-yl)-propyl]-amin
  • Die Titelverbindung (186 mg, 0,50 mmol) wurde gemäß dem Verfahren von Beispiel 16 durch Verwendung von {[3-(5-Fluor-1H- indol-3-yl)-propylamino]-methyl}-7-methoxy-3,4-dihydro-benzo¬ [1,4]oxazin-4-carbonsäure-tert-butylester (290 mg, 0,62 mmol) in 82% Ausbeute als klares Glas hergestellt: MS (EI) m/e 369 (M+). Das Oxalatsalz wurde aus Ethanol hergestellt: Fp. 190-191ºC.
  • Elementaranalyse berechnet für C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub4;N&sub3;O&sub2;F·2,0C&sub2;H&sub2;O&sub4;·0,25H&sub2;O
  • Theorie: C, 54,20; H, 5,19; N, 7,58;
  • Gefunden: C, 53,96; H, 5,22; N, 7,41.
    • Beispiele 18 und 19 Aufspaltung von [3-(5-Fluor-1H-indol-3-yl)-propyl]-4-phenyl-3,4- dihydro-2H-benzo [1,4]oxazin-2-yl-methyl)-amin
  • Racemisches [3-(5-Fluor-1H-indol-3-yl)-propyl]-4-phenyl-3,4- dihydro-2H-benzo[1,4]oxazin-2ylmethyl)-amin wurde an einer Chiracel-Säule aufgespalten, um 160 mg von
  • (-)-[3-(5-Fluor-1H-indol-3-yl)-propyl]-4-phenyl-3,4-dihydro-2H- benzo[1,4]oxazin-2-yl-methyl)-amin als gelbes Öl (100% optische Reinheit) zu ergeben. Das Oxalatsalz wurde in Ethanol hergestellt: Fp. 198-200ºC; [α]D -16,7 (c = DMSO, 10,04 mg/ml). DMSO, 10,04 mg/ml.
  • Elementaranalyse berechnet für C&sub2;&sub6;H&sub2;&sub6;N&sub3;OF·C&sub2;H&sub2;O&sub4;
  • Theorie: C, 66,48; H, 5,58; N, 8,31;
  • Gefunden: C, 66,29; H, 5,57; N, 8,19,
  • gefolgt von (+)-[3-(5-Fluor-1H-indol-3-yl)-propyl]-4-phenyl-3,4- dihydro-2B-benzo[1,4]oxazin-2-yl-methyl)-main (140 mg) als gelbes Öl (99% optische Reinheit). Das Oxalatsalz wurde in Ethanol hergestellt: (WAY 143399); Fp. 196-197,5ºC; [α]D 18,3º (c = DMSO, 9,83 mg/ml). DMSO, 9,83 mg/ml.
  • Elementaranalyse berechnet für C&sub2;&sub6;H&sub2;&sub6;N&sub3;OF·C&sub2;H&sub2;O&sub4;·0,25H&sub2;O
  • Theorie: C, 65,93; H, 5,63; N, 8,24;
  • Gefunden: C, 65,99; H, 5,53; N, 8,17.
    • Beispiel 20 (3,4-Dihydro-2H-benzo[1,4]oxazin-3-yl-methyl)-[3-(5-fluor-1H-indol-3-yl)propyl]-amin
  • Zu einer Lösung aus 5-Fluor-3-(3-p-toluolsulfonyloxypropyl)¬ indol (0,52 g, 1,5 mmol) und 3-Aminomethyl-1,4-benzoxazin (0,25 g, 1,5 mmol) [hergestellt gemäß dem in Ind. J. Chem., 13: 462-467 (1975) dargestellten Verfahren] in Acetonitril (15 ml) wurde Triethylamin (0,42 ml, 3,0 mmol) bei Raumtemperatur zugegeben. Das Umsetzungsgemisch durfte 18 Std. refluxieren und wurde gekühlt und konzentriert. Das Rohprodukt wurde durch Silicagel- Säulenchromatographie (Ethylacetat/Methanol/NH&sub4;OH, 98/2/0,5) gereinigt, um 265 mg (52%) der freien Base zu ergeben.
  • Das Fumaratsalz wurde in Ethanol hergestellt: Fp. 185-187ºC: MS (EI) m/e 339 (M&spplus;).
  • Elementaranalyse berechnet für C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub2;FN&sub3;O·0,5C&sub4;H&sub4;O&sub4;·0,25H&sub2;O
  • Theorie: C, 65,74; H, 6,14; N, 10,45;
  • Gefunden: C, 65,71; H, 6,16; N, 10,22.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung haben eine hohe Affinität für den 5-HT1A-Rezeptor und eine Fähigkeit, den 5-HT- Transport zu hemmen. Daher sind die vorliegenden Verbindungen bei der Behandlung von CNS-Störungen brauchbar, welche der Behandlung mit Antidepressiva und Anxiolytika zugänglich sind. Die Wirksamkeit der vorliegenden Verbindungen wird durch das folgende pharmakologische Standardtestverfahren gezeigt.
  • Das PCR-Klonen des menschlichen 5-HT1A Rezeptorsubtyps aus einer menschlichen Genombücherei ist vorhergehend durch Chanda et al., Mol. Pharmacol., 43: 516 (1993) beschrieben worden. Eine stabile Ovarien-Zelllinie von Chinesischem Hamster, welche den menschlichen 5-HT1A Rezeptorsubtyp exprimiert (5H-HT1A CHO-Zellen) wurden während dieser ganzen Studie eingesetzt. Die Zellen wurden in DMEM gehalten, ergänzt durch 10% fötales Kalbserum, nicht-essentielle Aminosäuren und Penicillin/Streptomycin.
  • Zellen wurden zu 95-100% Konfluenz als Monoschicht wachsen gelassen, bevor Membranen für Bindungsstudien geerntet wurden. Die Zellen wurden sanft von den Kulturschalen gekratzt, auf Zentrifugenröhren übertragen und zweimal durch Zentrifugation (2000 U/min für 10 min. 4ºC) in Puffer (50 mM Tris; pH 7,5) gewaschen. Die sich ergebenden Pellets wurden aliquotiert und bei -80ºC gehalten, bis sie gebraucht wurden. Am Tag des Tests wurden die Zellen auf Eis aufgetaut und in Puffer resuspendiert. Die Studien wurden unter Verwendung von [³H]8-OH-DPAT als Radioligand durchgeführt. Der Bindungstest wurde in Mikrotiterschalen mit 96 Mulden in einem Endgesamtvolumen von 250 ul Puffer durchgeführt. Vergleichsversuche wurden unter Verwendung von 7 Konzentrationen von nicht markierter Arznei und einer Ligand-Endkonzentration von 1,5 nM durchgeführt. Nicht-spezifische Bindung wurde in Gegenwart von 10 uM 5HT bestimmt. Die Sättigungsanalyse wurde unter Verwendung von [³H]8-OH-DPAT bei Konzentrationen im Bereich von 0,3-30 nM durchgeführt. Einer 30-minütigen Inkubation bei Raumtemperatur folgend wurde die Umsetzung durch die Zugabe von eiskaltem Puffer und einer schnellen Filtration unter Verwendung eines M-96 Brandel Cell Harvester durch einen für 30 Minuten in 0,5% Polyethylenimin vorgetränkten GF/B Filter beendet.
  • Ein Protokoll ähnlich demjenigen, welches durch Cheetham et al., Neuropharmacol., 32: 737 (1993) verwendet wurde, wurde verwendet, um die Affinität von Verbindungen für den Serotonin- Transporter zu bestimmen. Kurz: frontale kortikale Membranen, hergestellt aus männlichen Sprague-Dawley Ratten, wurden mit ³H- Paroxetin (0,1 nM) für 60 min bei 25ºC inkubiert. Alle Röhren enthielten ebenfalls entweder Vehikel, Testverbindung (eine bis acht Konzentrationen) oder eine sättigende Konzentration aus Fluoxetine (10 uM), um spezifische Bindung zu definieren. Alle Umsetzungen werden durch die Zugabe von eiskaltem Trispuffer beendet, gefolgt von schneller Filtration unter Verwendung einer Tom Tech-Filtrationsvorrichtung, um gebundenes von freiem ³H-Paroxetin zu trennen. Gebundene Radioaktivität wurde unter Verwendung eines Wallac 1205 Beta Plate® Zählers quantifiziert. Nichtlineare Regressionsanalyse wurde verwendet, um IC&sub5;&sub0;-Werte zu bestimmen, welche unter Verwendung des in Cheng und Prusoff, Biochem. Pharmacol., 22: 3099 (1973) dargestellten Verfahrens in Ki- Werte umgewandelt wurden; Ki = IC50/((Radioligand-Konz.)/(1 + KD)).
  • Der Agonismus/Antagonismus-Grad am 5-HT1A-Rezeptor unter Verwendung von [³&sup5;S]-GTPγS Bindung an geklonte humane 5-HT1A-Rezeptoren wurde wie folgt bestimmt. Der [³&sup5;S]-GTPγS Bindungstest war ähnlich demjenigen, welcher durch Lazareno und Birdsall, Br. Pharmacol. 109: 1120 (1993) verwendet wurde. Kurz: 5-HT1A geklonte Rezeptormembranfragmente (wie für 5-HT1A Rezeptorbindungstests verwendet) wurden bei -70ºC bis Gebrauch gelagert. Zum Gebrauch wurden die Membranen schnell aufgetaut, bei 40000 · g für 10 Minuten zentrifugiert und bei 4ºC für 10 Minuten in Testpuffer (25 mM HEPES, 3 mM MgCl&sub2;, 100 mM NaCl, 1 mM EDTA, 10 uM GDP, 500 mM DTT, pH 8,0) resuspendiert. Diese Membranen wurden dann für 30 min bei 30ºC mit [³&sup5;S]GTPgS (1 nM) in Gegenwart von Vehikel, Testverbindung (eine bis acht Konzentrationen) oder überschüssigem 8-OH-DPAT inkubiert, um maximale Agonist-Response zu definieren. Alle Umsetzungen werden durch die Zugabe von eiskaltem Trispuffer beendet, gefolgt von schneller Filtration unter Verwendung einer Tom Tech® Filtrationsvorrichtung, um gebundenes von freiem [³&sup5;S]GTPgS zu trennen. Agonisten erzeugen einen Anstieg in der Menge von gebundenem [³&sup5;S]GTPgS, während Antagonisten keinen Anstieg der Bindung erzeugen. Die gebundene Radioaktivität wurde wie oben gezählt und analysiert.
  • Die folgenden Tests wurden durch Inkubieren der Zellen mit DMEM durchgeführt, welches 25 mM HEPES, 5 mM Theophyllin und 10 uM Pargylin enthielt, und zwar für einen Zeitraum von 20 Minuten bei 37ºC. Die funktionelle Aktivität wurde durch Behandeln der Zellen mit Forskolin (1 uM Endkonzentration), direkt gefolgt von Testverbindung (6 Konzentrationen) für zusätzliche 10 min bei 37ºC getestet. In getrennten Versuchen wurden 6 Konzentrationen von Antagonist für 20 min vor der Zugabe von 10 nM 8-OH-DPAT und Forskolin vorinkubiert. Die Umsetzung wurde durch Entfernen des Medium und Zugabe von 0,5 ml eiskaltem Testpuffer beendet. Die Schalen wurden bei -20ºC vor Bewertung von cAMP-Bildung durch einen cAMP-SPA-Test (Amersham) gelagert.
  • Die getesteten Verbindungen entsprechen jenen, welche in Beispielen 1 bis 20 oben hergestellt werden. Die Ergebnisse des pharmakologischen Testverfahrens werden in Tabelle 1 dargestellt. Tabelle 1
  • Wie durch die oben dargestellten Ergebnisse gezeigt, sind die Verbindungen der vorliegenden Erfindung wirksam gegenüber 5- HT1A-Rezeptoren und erhöhen allgemein die Serotoninkonzentrationen durch Hemmen von 5-HT Transport. Entsprechend wird angenommen, dass die vorliegenden Verbindungen beim Behandeln von Stö¬ rungen in Verbindung mit Defekten der Serotoninkonzentration wie Angstzuständen und Depression brauchbar sind.
  • Die Verbindungen dieser Erfindung können oral oder parenteral, rein oder in Kombination mit herkömmlichen pharmazeutischen Trägern verabreicht werden. Anwendbare feste Träger können eine oder mehrere Substanzen einschließen, welche auch als Geschmacksmittel, Schmiermittel, Aufschlussmittel, Suspensionsmittel, Füllstoffe, Gleitmittel, Kompressionshilfen, Bindemittel oder Tablettenaufschlussmittel fungieren können, oder ein Einkapselungsmaterial. In Pulvern ist der Träger ein fein geteilter Feststoff, welcher sich in Vermischung mit dem fein geteilten Wirkstoff befindet. In Tabletten wird der Wirkstoff mit einem Träger mit den notwendigen Kompressionseigenschaften in geeigneten Proportionen gemischt und in die gewünschte Form und Größe gepresst. Die Pulver und Tabletten enthalten vorzugsweise bis zu 99% Wirkstoff. Jeder der festen Träger, welche den Fachleuten bekannt sind, kann mit den Verbindungen dieser Erfindung verwendet werden. Besonders geeignete feste Träger schließen zum Beispiel Calciumphosphat, Magnesiumstearat, Talk, Zucker, Lactose, Dextrin, Stärke, Gelatine, Cellulose, Methylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose, Polyvinylpyrrolidon, niedrig schmelzende Wachse und Ionenaustauschharze ein.
  • Flüssige Träger können beim Herstellen von Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Sirupen und Elixieren der Verbindungen dieser Erfindung verwendet werden. Die Verbindungen dieser Erfindung können in einem pharmazeutisch annehmbaren flüssigen Träger wie Wasser, einem organischen Lösungsmittel, einem Gemisch aus beiden oder pharmazeutisch annehmbaren Ölen oder Fetten gelöst oder suspendiert werden. Der flüssige Träger kann weitere geeignete pharmazeutische Zusatzstoffe, wie Aufschlussmittel, Emulgatoren, Puffer, Konservierungsstoffe, Süßstoffe, Geschmacksmittel, Suspensionsmittel, Verdickungsmittel, Farbstoffe, Viskositätsregulatoren, Stabilisatoren oder Osmo-Regulatoren enthalten. Geeignete Beispiele für flüssige Träger zur oralen und parenteralen Verabreichung schließen Wasser (insbesondere Zusatzstoffe wie oben, z. B. Cellulosederivate, vorzugsweise Natriumcarboxymethylcelluloselösung enthaltend), Alkohole (einschließlich einwertige Alkohole und mehrwertige Alkohole, z. B. Glycole) und ihre Derivate und Öle (z. B. fraktioniertes Kokosöl und Arachisöl) ein. Zur parenteralen Verabreichung kann der Träger auch ein öliger Ester sein, wie Ethyloleat und Isopropylmyristat. Sterile flüssige Träger werden in Zusammensetzungen in steriler flüssiger Form zur parenteralen Verabreichung verwendet.
  • Flüssige pharmazeutische Zusammensetzungen, welche sterile Lösungen oder Suspensionen sind, können zum Beispiel für intramuskuläre, intraperitoneale oder subkutane Injektion verwendet werden. Sterile Lösungen können auch intravenös verabreicht werden. Zusammensetzungen zur oralen Verabreichung können entweder von flüssiger oder fester Zusammensetzungsform sein.
  • Vorzugsweise befinden sich die pharmazeutischen Zusammensetzungen, welche die Verbindungen dieser Erfindung enthalten, in Einheitsdosierungsform, z. B. Tabletten oder Kapseln. In solch einer Form können die Zusammensetzungen in Einheitsdosen unterteilt werden, welche passende Mengen der vorliegenden Verbindungen enthalten. Die Einheitsdosierungsformen können verpackte Zusammensetzungen sein, zum Beispiel verpackte Pulver, Vialen, Ampullen, vorgefüllte Spritzen oder Sachets, welche Flüssigkeiten enthalten. Alternativ kann die Einheitsdosierungsform zum Beispiel eine Kapsel oder Tablette selbst sein, oder sie kann die passende Anzahl einer jeder solchen Zusammensetzung in Verpackungsform sein.
  • Die therapeutisch wirksame Menge der Verbindungen dieser Erfindung, die verabreicht wird, und der Dosierungsplan, hängen von einer Vielfalt an Faktoren, einschließlich dem Gewicht, Alter, Geschlecht und medizinischen Zustand der Person, der Schwere der Erkrankung, dem Weg und der Häufigkeit der Verabreichung und der speziellen eingesetzten Verbindung ab und können somit stark variieren. Jedoch wird angenommen, dass die pharmazeu tischen Zusammensetzungen die Verbindungen dieser Erfindung im Bereich von etwa 0,1 bis etwa 2000 mg, vorzugsweise im Bereich von etwa 0,5 bis etwa 500 mg und bevorzugterweise zwischen etwa 1 und etwa 100 mg enthalten können. Geplante tägliche Dosierungen an Wirkstoff sind etwa 0,01 bis etwa 100 mg/kg Körpergewicht. Die tägliche Dosis kann bequem zwei bis viermal pro Tag verabreicht werden.
  • Die vorliegende Erfindung kann in anderen spezifischen Formen ausgeführt werden, ohne von dem Geist und den wesentlichen Attributen davon abzuweichen und entsprechend sollte Bezug auf die angehängten Ansprüche genommen werden, statt auf die vorhergehende Beschreibung, als den Umfang der Erfindung anzeigend.

Claims (9)

1. Verbindung der Formel
worin:
R Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Phenyl, Benzyl oder substituiertes Phenyl darstellt;
X und Y jeweils unabhängig Wasserstoff, Halogen, Cyano oder Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellen; und
m 1 bis 5 ist;
oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
2. Verbindung wie in Anspruch 1 beansprucht, worin R Wasserstoff, Cyano oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt.
3. Verbindung wie in Anspruch 1 oder Anspruch 2 beansprucht, worin X und Y jeweils unabhängig Wasserstoff, Halogen oder Cyano darstellen.
4. Verbindung wie in einem der Ansprüche 1 bis 3 beansprucht, worin m 2 bis 4 ist.
5. Verbindung gemäß Anspruch 1, welche eine der folgenden ist:
[(3,4)-Dihydro-2H-benzo[1,4]oxazin-2-yl-methyl)]-[3-(1H-indol-3-yl)propyl]amin;
[3-(1H-Indol-3-yl)-propyl]-(4-methyl-3,4-dihydro-2H- benzo[1,4]oxazin-2-ylmethyl)amin;
(4-Benzyl-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oxazin-2-yl- methyl)-[3-(1H-indol-3-yl)propyl]amin;
(4-Benzyl-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oxazin-2-yl- methyl)-[3-(1H-indol-3-yl)-butyl]-amin;
[3-(5-Fluor-1H-indol-3-yl)-propyl]-(4-methyl-3,4-dihydro-2H- benzo[1,4]oxazin-2-yl-methyl)-amin;
[3-(1H-Indol-3-yl)-propyl]-(4-benzyl-3,4-dihydro-2H- benzo[1,4]oxazin-2-yl-methyl)-amin;
[3-(1H-Indol-3-yl)-propyl]-(4-phenyl-3,4-dihydro-2H- benzo[1,4]oxazin-2-yl-methyl)-amin;
[3-(5-Fluor-1H-indol-3-yl)-propyl]-4-isopropyl-3,4-dihydro- 2H-benzo[1,4]oxazin-2-yl-methyl-amin;
[3-(1H-indol-3-yl)-butyl]-(4-isoprogyl-3,4-dihydro-2H- 2H-benzo[1,4]oxazin-2-yl-methyl)-amin;
[3-(5-Fluor-1H-indol-3-yl)-propyl]-(4-isobutyl-3,4-dihydro- 2H-benzo[1,4]oxazin-2-yl-methyl)-amin;
[3-(5-Fluor-1H-indol-3-yl)-propyl]-(4-phenyl-3,4-dihydro-2H- benzo[1,4]oxazin-2-yl-methyl)-amin;
[3-(5-Fluor-1H-indol-3-yl)-butyl]-(4-phenyl-3,4-dihydro-2H- benzo[1,4]oxazin-2-yl-methyl)-amin;
(3-(5-Fluor-1H-indol-3-yl)-propyl)-(4-ethyl-3,4-dihydro-2H- benzo[1,4]oxazin-2-yl-methyl)-amin;
E3-(5-Fluor-1H-indol-3-yl)-propyl]-(4-propyl-3,4-dihydro-2H- benzo[1,4]oxazin-2-yl-methyl)-amin;
(7-Chlor-4-methyl-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oxazin-2-yl-methyl)-[3-(5-fluor-1H-indol-3-yl)-propyl]-propyl)-amin;
(3,4-Dihydro-2H-benzo[1,4]oxazin-2-yl-methyl)-[3-(5-fluor- 1H-indol-3-yl)-propyl]-amin;
7-Methoxy-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oxazin-2-yl-methyl-[3-(5- fluor-1H-indol-3-yl)-propyl]-amin;
[3-(5-Fluor-1H-indol-3-yl)-propyl]-4-phenyl-3,4-dihydro-2H- benzo[1,4]oxazin-2-yl-methyl); oder
(3,4-Dihydro-2H-benzo[1,4]oxazin-3-yl-methyl)-[3-(5-fluor- 1H-indol-3-yl)propyl]-amin;
oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
6. Pharmazeutische Zusammensetzung, welche eine Verbindung der Formel:
worin:
R Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Phenyl, Benzyl oder substituiertes Phenyl darstellt;
X und Y jeweils unabhängig Wasserstoff, Halogen, Cyano oder Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellen; und
m 1 bis 5 ist;
oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger umfasst.
7. Verfahren zum Herstellen einer Verbindung der Formel I, wie in Anspruch 1 definiert, oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon, welches eines der folgenden umfasst:
a) Reduzieren einer Verbindung der Formel II
worin n = 0 bis 4 und X und Y wie in Anspruch 1 definiert sind und R¹ für R steht, wie in Anspruch 1 definiert, oder R¹ für COOtBu steht, um eine Verbindung der Formel I zu ergeben, worin m = n + 1; oder
b) Reduzieren einer Verbindung der Formel III
worin m, X und Y wie in Anspruch 1 definiert sind, um eine entsprechende Verbindung der Formel I zu ergeben, worin R für Methyl steht; oder
c) Umsetzen einer Verbindung der Formel
worin R und X wie hierin vorher in Anspruch 1 definiert sind, mit einer Verbindung der Formel
worin m und Y wie hierin vorher definiert sind und A eine Abgangsgruppe darstellt, ausgewählt aus Halogen oder einer organischen Sulfonyloxygruppe, z. B. Aryl- oder Alkylsulfonyloxygruppe, wie Tosyloxy; oder
d) Umsetzen einer Verbindung der Formel
worin X und R wie oben definiert sind und A eine Abgangsgruppe darstellt, wie oben definiert,
mit einer Verbindung der Formel
worin m und Y wie hierin vorher definiert sind; oder
e) Entschützen einer Verbindung der Formel
worin m, X und Y wie in Anspruch 1 definiert sind, um eine Verbindung der Formel I zu ergeben, worin R Wasserstoff darstellt; oder
f) Trennen eines Gemisches (z. B. Racemat) aus optisch aktiven Isomeren einer Verbindung der Formel I, um ein Enantiomer oder Diastereomer im Wesentlichen frei vom anderen Enantiomer oder Diastereomer zu isolieren; oder
g) Ansäuern einer basischen Verbindung der Formel I mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure, um ein pharmazeutisch annehmbares Salz zu ergeben.
8. Verbindung wie in einem der Ansprüche 1 bis 5 beansprucht, zur Verwendung als Pharmazeutikum.
9. Verwendung einer Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5 für die Herstellung eines Medikaments zum Lindern der Symptome von Depression.
DE60002292T 1999-01-07 2000-01-06 (3,4-dihydro-2h-benzo[1,4]oxazinyl-methyl)-3-(1h-indol-3-yl)-alkylamine Expired - Fee Related DE60002292T2 (de)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US22683199A 1999-01-07 1999-01-07
PCT/US2000/000230 WO2000040580A1 (en) 1999-01-07 2000-01-06 3,4-dihydro-2h-benzo[1,4]oxazinyl-methyl[3-(1h-indol-3-yl)-alkyl]-amines

Publications (2)

Publication Number Publication Date
DE60002292D1 DE60002292D1 (de) 2003-05-28
DE60002292T2 true DE60002292T2 (de) 2003-10-23

Family

ID=22850596

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE60002292T Expired - Fee Related DE60002292T2 (de) 1999-01-07 2000-01-06 (3,4-dihydro-2h-benzo[1,4]oxazinyl-methyl)-3-(1h-indol-3-yl)-alkylamine

Country Status (12)

Country Link
EP (1) EP1140925B1 (de)
JP (1) JP2002534427A (de)
CN (1) CN1335845A (de)
AT (1) ATE238300T1 (de)
AU (1) AU2406700A (de)
CA (1) CA2355308A1 (de)
DE (1) DE60002292T2 (de)
DK (1) DK1140925T3 (de)
ES (1) ES2193047T3 (de)
PT (1) PT1140925E (de)
TW (1) TW546299B (de)
WO (1) WO2000040580A1 (de)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HUP0301458A2 (hu) 2000-10-26 2003-10-28 Smithkline Beecham Plc. Benzoxazinonszármazékok, eljárás előállításukra és a vegyületek felhasználása
EP1373203A1 (de) 2001-03-29 2004-01-02 Bristol-Myers Squibb Company Cyclopropylindolderivate als selektive serotoninwiederaufnahmehemmer
WO2004106298A1 (en) * 2003-05-30 2004-12-09 Janssen Pharmaceutica N.V. Indole derivatives with an improved antipsychotic activity
WO2006006741A1 (ja) 2004-07-15 2006-01-19 Japan Tobacco Inc. 縮合ベンズアミド化合物及びバニロイド受容体１型(ｖｒ１)活性阻害剤
US7635696B2 (en) 2004-11-26 2009-12-22 Janssen Pharmaceutica N.V. Isoxazoline-indole derivatives with an improved antipsychotic and anxiolytic activity
US7906508B2 (en) 2005-12-28 2011-03-15 Japan Tobacco Inc. 3,4-dihydrobenzoxazine compounds and inhibitors of vanilloid receptor subtype 1 (VRI) activity

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8803419D0 (en) * 1988-02-15 1988-03-16 Erba Carlo Spa 1 4-benzoxazine & 1 4-benzothiazine derivatives & process for their preparation
JP2002510682A (ja) * 1998-04-08 2002-04-09 アメリカン・ホーム・プロダクツ・コーポレイション うつ病治療用のインドール−３−イル−シクロヘキシルアミン誘導体（５−ｈｔ１受容体拮抗薬）

Also Published As

Publication number Publication date
DK1140925T3 (da) 2003-08-11
WO2000040580A1 (en) 2000-07-13
ATE238300T1 (de) 2003-05-15
DE60002292D1 (de) 2003-05-28
PT1140925E (pt) 2003-08-29
CN1335845A (zh) 2002-02-13
CA2355308A1 (en) 2000-07-13
EP1140925A1 (de) 2001-10-10
JP2002534427A (ja) 2002-10-15
TW546299B (en) 2003-08-11
EP1140925B1 (de) 2003-04-23
AU2406700A (en) 2000-07-24
ES2193047T3 (es) 2003-11-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5834493A (en) Indole derivatives as 5-HT1A and/or 5-HT2 ligands
WO1998030548A1 (en) 5-HT2c RECEPTOR AGONISTS AND AMINOALKYLINDAZOLE DERIVATIVES
US5607951A (en) Indole derivatives
JP2015157836A (ja) キノロン化合物及び医薬組成物
WO2000064898A1 (en) Azaindole derivatives for the treatment of depression
NO300832B1 (no) Anvendelser av imidazolforbindelser, samt imidalzolforbindelser og farmasöytiske preparater som inneholder en slik forbindelse
JP5769504B2 (ja) 医薬
DE69902766T2 (de) N-aryloxyethylaminderivate zur behandlung der depression
IL135520A (en) History of N-Converted-8-Benz (F) Il-8-Azabicyclo [1.2.3] Octane-3-Methanamine, and Pharmaceutical Preparations Containing Them
EP1140925B1 (de) (3,4-dihydro-2h-benzo[1,4]oxazinyl-methyl)-3-(1h-indol-3-yl)-alkylamine
WO1999051592A1 (en) Indol-3-yl-cyclohexyl amine derivatives for the treatment of depression (5-ht1 receptor antagonists)
US6162803A (en) Indol-3-yl-cyclohexyl amine derivatives for the treatment of depression
JPH0733744A (ja) インダゾール誘導体およびその塩
DE69903930T2 (de) N-aryloxyethyl-indolyl-alkylamine zur behandlung von depressionen
RU2136675C1 (ru) Производные 3-(5-тетразолилбензил)аминопиперидина, способы их получения и фармацевтическая композиция на их основе
US6291683B1 (en) N-arloxyethyl-alkylamines for the treatment of depression
US6313114B1 (en) 3,4-Dihydro-2H-benzo[1,4]oxazinyl-methyl)-[3-(1H-indol-3yl)-alkyl]- amines
DE60000405T2 (de) 1,4-disubstitutierte cyclohexanderivate zur behandlung von depression
US6150533A (en) N-aryloxyethyl-indoly-alkylamines for the treatment of depression
US6337336B1 (en) Azaindole derivatives for the treatment of depression
JP2003514764A (ja) ５−ｈｔ１受容体アゴニストとしてのアリール−｛４−フルオロ−４−［（２−ピリジン−２−イルエチルアミノ）メチル］ピペリジン−１−イル）メタノン誘導体
US6221863B1 (en) 3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oxazine derivatives
MXPA00009808A (en) N-aryloxyethyl-indoly-alkylamines for the treatment of depression
MXPA01006854A (es) 3,4-dihidro-2h- benzo[1,4]oxazinil -metil [3-(1h-indol-3il) -alquil]-aminas
JPH09291090A (ja) ピペリジノンおよびホモピペリジノン誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
8364 No opposition during term of opposition
8339 Ceased/non-payment of the annual fee