DE60004017T2 - Heterocyclische benzolsulfonamidderivate als bradykinin antagonisten - Google Patents

Heterocyclische benzolsulfonamidderivate als bradykinin antagonisten Download PDF

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Description

  • Gebiet der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung betrifft neue Benzolsulfonamid-Verbindungen, ihr Herstellungsverfahren und ihre Verwendung in der Therapie.
  • Diese neuen Verbindungen weisen eine antagonistische Wirkung gegenüber Bradykinin auf und sind von Nutzen in der Therapie, speziell zur Behandlung von Schmerz und Entzündung und insbesondere bei der Behandlung von Asthma, traumatischem zerebralem Schock und allergischer Rhinitis.
  • Stand der Technik
  • Es ist bekannt, dass eine der Möglichkeiten zur Behandlung bestimmter Pathologien mit schmerzhaftem und/oder entzündlichem Charakter (wie Asthma, Rhinitis, septischer Schock, Zahnschmerz etc.) darin besteht, die Wirkung bestimmter Hormone, wie Bradykinin oder Kallidin, zu hemmen. In der Tat sind diese Peptidhormone an einer großen Anzahl physiologischer Prozesse beteiligt, von denen einige eng mit diesen Pathologien verknüpft sind.
  • Obwohl derzeit noch kein Produkt, das diese Wirkungsweise aufweist, im Handel erhältlich ist, wurden zahlreiche Studien unternommen, um die Wirkungsweise von Kininen und insbesondere von Bradykinin und seinen Homologen zu verstehen und um dann Verbindungen herzustellen, die Antagonisten für die Bradykinin-Rezeptoren sein können. Unter den zahlreichen Veröffentlichungen, die diese Arbeiten betreffen, können Pharmacological Reviews Bd. 44, Nr. 1, Seiten 1–80 (1992) und Biopolymers (Peptide Science) Bd. 37, Seiten 143–155 (1995) zitiert werden.
  • Bradykinin ist ein Peptidhormon, das aus 9 Aminosäuren (Arg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-Pro-Phe-Arg) besteht, und Kallidin ist ein Peptidhormon (Lys-Arg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-Pro-Phe-Arg), das im Vergleich zu Bradykinin eine zusätzliche Aminosäure (Lys) aufweist. Bekanntlich haben frühere Studien die Herstellung von Peptiden ermöglicht, die mit den Bradykinin-Rezeptoren wechselwirken: einige, wie Bradycor (CP.0127 der Fa. Cortech), Icatibant (HOE 140 der Fa. Hoechst) ["Bradycor' und "Icatibant" sind internationale Freinamen (DCI)], oder auch NPC 17761 (der Fa. Scios-Nova) haben eine inhibitorische Wirkung auf die Bindung von Bradykinin an seinen B2-Rezeptor. Neuere Veröffentlichungen beziehen sich auf weitere Peptide, die zu einer antagonistischen Wirkung gegenüber Bradykinin an seinem B2-Rezeptor in der Lage sind; unter diesen können beispielsweise WO-A-97/09347, WO-A-97/09346, US-A-5,610,140, US-A-5,620,958, US-A-5,610,142 und US-A-5,597,803 zitiert werden. Darüber hinaus wurden nicht peptidische Verbindungen als Antagonisten bezüglich der Bindung von Bradykinin an seinen B2-Rezeptor vorgeschlagen, insbesondere in EP-A-0 596 406, EP-A-0 622 361, US-A-5,578,601, US-A-5,510,380, FR-A-2 735 128, JP-A-09/040662, FR-A-2 737 892, WO-A-97/11069, WO-A-97/41104, WO-A-96/13485, FR-A-2 743 073, FR-A-2 756 562, und FR-A-2 765 222. Ferner ist bekannt, dass vor allem in DE-A-36 17 183 und EP-A-0 261 539 bereits einige Verbindungen mit einer Struktur, die mehr oder weniger mit denjenigen der Verbindungen verwandt ist, die die vorliegende Patentschrift betrifft, im Hinblick auf ihre möglichen antithrombotischen Eigenschaften beschrieben wurden.
  • Ziel der Erfindung
  • Es besteht ein Bedürfnis, Schmerzen und Entzündungen bei Säugern und insbesondere beim Menschen zu lindern oder zu unterdrücken.
  • Um dieses Bedürfnis zu erfüllen, wurde nach einer neuen technischen Lösung gesucht, die bei der Behandlung von Algien, gleich welchen Ursprungs, insbesondere bei der Behandlung von Algien, die mit entzündlichen Phänomenen oder mit Traumatisierungen einhergehen, wirksam ist.
  • Erfindungsgemäß ist die Bereitstellung einer neuen technischen Lösung vorgesehen, die am B2-Rezeptor des Bradykinin eine kompetitive Bindung von (i) Bradykinin und verwandten Hormonen oder Analoga und (ii) einer antagonistischen Substanz realisiert, und die Verbindungen des Benzolsulfonamid-Typs einsetzt, die von den vorgenannten bekannten Produkten strukturell verschieden sind und im Wesentlichen die Bindung von Bradykinin und von analogen Hormonen an den B2-Rezeptor des Bradykinin einzuschränken oder zu hemmen vermögen.
  • Nach dieser technischen Lösung binden die neuen Verbindungen auf kompetitive Weise an den B2-Rezeptor des Bradykinin, ohne die Wirkungen von Bradykinin an diesem Rezeptor hervorzurufen (diese neuen Verbindungen sind Substanzen, die Antagonisten genannt werden). Daraus resultiert das Auftreten eines Zustands, der demjenigen entspricht, der in Abwesenheit von Bradykinin beobachtet wird, nämlich eine Verminderung des Schmerzes, der entzündlichen Reaktionen und anderer nachteiliger Wirkungen, die durch die von Bradykinin-aktivierten Rezeptoren hervorgerufen werden.
  • Gemäß dieser neuen technischen Lösung ist nach einer ersten Ausführungsform der Erfindung die Bereitstellung von Verbindungen, die sich von Benzolsulfonamid ableiten, als neue technische Produkte vorgesehen; nach einer zweiten Ausführungsform der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen vorgesehen; und nach einer dritten Ausführungsform der Erfindung ist eine Verwendung dieser Verbindungen insbesondere in der Therapie als Wirkstoffe von Arzneispezialitäten oder Arzneimitteln vorgesehen.
  • Gegenstand der Erfindung
  • Nach der erfindungsgemäßen neuen technischen Lösung wird als neues technisches Produkt eine Benzolsulfonamid-Verbindung bereitgestellt, die dadurch gekennzeichnet ist, dass sie ausgewählt ist aus:
    (i) den Verbindungen der Formel 1:
    Figure 00030001
    wobei:
    Het1 einen 5-gliedrigen Stickstoff-Heterocyclus, insbesondere Imidazol, Pyrazol oder Triazol, darstellt,
    Het2 einen 4-, 5- oder 6-gliedrigen Stickstoff-Heterocyclus der Struktur
    Figure 00040001
    darstellt,
    wobei
    R1 ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxygruppe, einen C1-C4-Alkoxyrest, eine Phenoxygruppe, eine Phenylmethoxygruppe, eine Gruppe -CH2OH, einen Cycloalkyloxyrest, einen Cycloalkylalkoxyrest (wobei jede Cycloalkyleinheit eine C3-C8-Einheit ist und die Alkoxyeinheit eine C1-C4-Einheit ist) oder eine Gruppe -NH-CO-CH3, -CO-NH2 oder -CO-NH-CH3 darstellt,
    R2 ein Wasserstoffatom oder eine Gruppe bzw. einen Rest -CH2OH, -CH2-O-CH3, -CONR3R4,
    Figure 00040002
    darstellt,
    R3 ein Wasserstoffatom, einen C1-C3-Alkylrest, einen C3-C8-Cykloalkylrest, einen C3-C8-Cykloalkyl-C1-C3-alkylrest, eine Phenylgruppe oder eine Phenylmethylgruppe darstellt,
    R4 ein Wasserstoffatom, einen C1-C3-Alkykest oder einen Rest -(CH2)n-CH2OH, -(CH2)n-COOH, -(CH2)n-CH2-NR5R6,
    Figure 00040003
    darstellt,
    R5 ein Wasserstoffatom einen C1-C3-Alkylrest oder eine Phenyl-, Phenylmethyl-, Pyridinyl-, Pyridinylmethyl-, Pyridinylethyl-, Benzoyl- oder 4-(Aminoiminomethyl)benzoylgruppe oder einen Rest -(CH2)m-CH2OH, -(CH2)m-COOH, -(CH2)mCH2-O-(CH2)mCH2OH, -CO-(CH2)m-COOH oder
    Figure 00050001
    darstellt,
    R6 ein Wasserstoffatom oder einen C1-C3-Alkylrest darstellt,
    oder R5 und R6 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5- bis 6-gliedrigen N-Heterocyclus bilden,
    n = 1, 2, 3 oder 4 ist
    m = 1, 2 oder 3 ist; und
    (ii) ihren Additionssalzen.
  • Erfindungsgemäß wird auch ein Herstellungsverfahren für die Verbindungen der Formel I und ihre Additionssalze bereitgestellt.
  • Ferner ist die Verwendung einer antagonistischen Substanz für den B2-Rezeptor des Bradykinin, die aus den erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I und ihren nicht toxischen Additionssalzen ausgewählt ist, zur Herstellung eines Medikaments vorgesehen, das zum Gebrauch in der menschlichen oder tierischen Therapie gegen Pathologien bestimmt ist, an denen Bradykinin oder seine Homologe beteiligt sind, speziell gegen Algien, insbesondere bei der Behandlung oder Prävention von Pathologien, die mit entzündlichen oder schmerzhaften Zuständen einhergehen, und gegen schwere traumatische Schockzustände, insbesondere traumatische zerebrale Schockzustände.
  • Ausführliche Beschreibung der Erfindung
  • In der allgemeinen Formel I der erfindungsgemäßen Verbindungen versteht man unter einem C1-C3-Alkylrest eine Methyl-, Ethyl-, Propyl- oder 1-Methylethylgruppe.
  • Unter einem C1-C4-Alkoxyrest versteht man hier vorzugsweise die Gruppen Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Butoxy, 1-Methylethoxy und 1,1-Dimethylethoxy. Unter einem C3-C8-Cycloalkylrest versteht man die Gruppen Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, und unter (Cycloalkyl)alkylresten versteht man insbesondere die Gruppen Cyclopropylmethyl, Cyclopropylethyl, Cyclohexylmethyl und Cyclohexylethyl.
  • Wenn ein Rest wie R5 einen Heterocyclus, beispielsweise Pyridin, umfasst und wenn die Position der Substitution nicht präzisiert ist, muss davon ausgegangen werden, dass die Verknüpfung mit dem Heterocyclus über ein beliebiges der substituierbaren Ringglieder erfolgen kann.
  • Unter dem 5- bis 6-gliedrigen Heterocyclus NR5R6 versteht man einen Pyrrolidin-, Piperidin-, Piperazin- oder Morpholinring und insbesondere eine 1-Pyrrolidinyl-, 1-Piperidinyl-, 1-Piperazinyl- oder 1-Morpholinylgruppe.
  • Der fünfgliedrige Heterocyclus Het1 umfasst ein oder mehrere Heteroatome. Zweckmäßigerweise umfasst er 1 bis 4 Stickstoff-Ringglieder. Wie durch die Formel I vorstehend dargestellt, ist Het1 über sein Stickstoff-Ringglied oder über eines seiner Stickstoff-Ringglieder mit der Position 4 des Chinolins verknüpft.
  • Der Heterocyclus Het2 ist über sein Stickstoff-Ringglied mit dem Schwefelatom der SO2-Gruppe unter Aufbau der Sulfonamid-Funktion verknüpft.
  • Wenn am Heterocyclus Het2 der Substituent R2 kein Wasserstoffatom ist, kann das Kohlenstoffatom des den Substituenten R2 tragenden Ringes eine S- oder R-Konfiguration aufweisen. In diesem Fall können die erfindungsgemäßen Verbindungen von unbestimmter Konfiguration (d.h. ein Gemisch der R- und S-Isomeren) oder vorzugsweise eines der Isomere R oder S oder vorzugsweise das Isomer S sein. Gleichermaßen führt der Substituent R1, wenn er kein Wasserstoffatom ist, ein Asymmetriezentrum ein und kann sich in einer unbestimmten Konfiguration oder in einer bestimmten R- oder S-Konfiguration befinden, wobei die "trans"-Konfiguration bezüglich der Gruppe R2 bevorzugt ist.
  • Unter "Additionssalzen" versteht man die Säureadditionssalze, die durch Umsetzung einer Verbindung der Formel I in ihrer Nichtsalzform mit einer Mineralsäure oder einer organischen Säure hergestellt werden. Die bevorzugten Mineralsäuren zur Salzbildung mit einer basischen Verbindung der Formel I sind Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure und Schwefelsäure. Die bevorzugten organischen Säuren zur Salzbildung mit einer basischen Verbindung der Formel I sind Methansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Oxalsäure, Citronensäure, Milchsäure, Weinsäure und Trifluoressigsäure.
  • Von den erfindungsgemäßen Verbindungen sind diejenigen bevorzugt, in denen der Heterocyclus Het1 eine 1-(1H)-Imidazolylgruppe ist. Ebenfalls bevorzugt sind die Verbindungen, in denen der Heterocyclus Het2 eine 2(S)-Pyrrolidincarboxamidgruppe
    Figure 00070001
    umfasst,
    und insbesondere, wenn
    R3 ein Wasserstoffatom oder einen C1-C3-Alkylrest darstellt, und
    R4 einen C1-C3-Alkylrest, einen Rest -(CH2)n-CH2-NR5R6, eine Pyridinylmethylgruppe oder eine Gruppe
    Figure 00070002
    darstellt,
    und
    R5 einen C1-C3-Alkylrest, einen Rest -(CH2)m-CH2OH, eine (2-Pyridinyl)methylgruppe oder eine 4-(Aminoiminomethyl)benzoylgruppe darstellt,
    R6 eine Methylgruppe darstellt oder mit R5 und dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen gesättigten 5- oder 6-gliedrigen Heterocyclus darstellt.
  • Unter "Raumtemperatur" versteht man eine Temperatur in der Größenordnung von 15 bis 25°C und unter "Temperatur in der Nähe der Raumtemperatur' eine Temperatur von etwa 0 bis 40°C.
  • Ein allgemeines, erfindungsgemäß bereitgestelltes Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I umfasst:
    nach einer ersten Variante A die Schritte bestehend aus:
    (1) Umsetzen eines 8-Hydroxychinolin-Derivats der Formel II
    Figure 00080001
    wobei:
    Het1 einen 5-gliedrigen Stickstoff-Heterocyclus darstellt, der insgesamt 1, 2, 3 oder 4 Stickstoffatome umfasst, und M ein Alkalimetall, insbesondere Natrium oder Kalium, darstellt,
    mit einer Verbindung der Formel III:
    Figure 00080002
    wobei:
    X ein Halogenatom, vorzugsweise ein Bromatom, darstellt und
    R1 ein Wasserstoffatom oder eine OH-Gruppe oder einen Alkoxyrest oder eine Phenoxygruppe darstellt,
    in einem wasserfreien Lösungsmittel, wie beispielsweise Dimethylformamid, bei einer Temperatur zwischen 0 und 50°C, für 0,5 bis 10 h, zu einer Verbindung der Formel IV:
    Figure 00080003
    wobei:
    Het1 und R1 die zuvor angegebene Bedeutung haben;
    (2) Hydrolysieren der so in vorstehend genanntem Schritt (1) erhaltenen Esterfunktion der Verbindung der Formel IV, insbesondere durch Umsetzung mit einer wässrigen Natriumhydroxidlösung in einem mischbaren Lösungsmittel, wie beispielsweise Dioxan, bei einer Temperatur in der Größenordnung von 20 bis 60°C, für 1 bis 5 h, um nach Ansäuern eine Verbindung der Formel V:
    Figure 00090001
    zu erhalten,
    wobei:
    Het1 und R1 die oben angegebene Bedeutung haben;
    (3) Umsetzen der so dargestellten Verbindung der Formel V mit einem Amin der Formel: HNR3R4 (VI)wobei:
    R3 ein Wasserstoffatom oder einen C1-C3-Alkylrest darstellt,
    R4 ein Wasserstoffatom, einen C1-C3-Alkylrest oder einen Rest -(CH2)n-CH2OH, -(CH2)n-COOR11, -(CH2)n-CH2-NR5R6,
    Figure 00090002
    darstellt,
    R5 einen C1-C3-Alkylrest, einen Rest -(CH2)m-CH2OH, -(CH2)m-COOR11, -(CH2)m-CH2-O-(CH2)m-CH2OH oder eine Aminoschutzgruppe darstellt, wie beispielsweise eine 1,1-Dimethylethoxycarbonylgruppe (BOC), (wobei R5 und R6 nicht gleichzeitig Aminoschutzgruppen sind),
    R6 einen C1-C3-Alkylrest oder eine Aminoschutzgruppe, beispielsweise des Typs BOC, darstellt,
    R11 eine leicht hydrolysierbare Schutzgruppe für die Säurefunktion darstellt, wie beispielsweise die tert.-Butylgruppe (oder die 1,1-Dimethylethylgruppe),
    n = 1, 2, 3 oder 4 ist
    m = 1, 2 oder 3 ist,
    in einem geeigneten Lösungsmittel, insbesondere Dichlormethan, in Gegenwart von Aktivatoren, wie insbesondere 1-Hydroxy-7-aza-benzotriazol (HOAT) und 1-[3-(Dimethylaminopropyl)-3-ethyl]carbodiimid-hydrochlorid (EDCI), bei einer Temperatur nahe der Raumtemperatur (0–40°C, vorzugsweise 10–35°C), für 2 bis 50 h, zu einer Verbindung der Formel:
    Figure 00100001
    wobei:
    Het1, R1, R3, R4 die zuvor angegebene Bedeutung haben; und
    (4) gegebenenfalls Umsetzen der so dargestellten Verbindung der Formel VII, um die Amino- oder Säureschutzgruppen abzuspalten, indem diese Gruppen durch ein Wasserstoffatom ersetzt werden, beispielsweise durch Umsetzung der Verbindung VII mit Trifluoressigsäure, um eine Aminoschutzgruppe des Typs BOC abzuspalten oder um eine Säureschutzgruppe des Typs tert.-Butyl abzuspalten, so dass die Verbindung der Formel I' erhalten wird:
    Figure 00110001
    wobei:
    Het1, R1, R3 und R4, mit Ausnahme der durch Wasserstoff ersetzten Schutzgruppen, die oben angegebene Bedeutung haben,
    dann
    (5) gegebenenfalls Umsetzen der so dargestellten Verbindung der Formel I' mit einer Säure zum Additionssalz der entsprechenden Säure;
    nach einer zweiten Variante B besteht es aus:
    (1) Umsetzen einer wie in Schritt 4 der vorstehend genannten Variante A erhaltenen Verbindung der Formel I'
    Figure 00120001
    wobei:
    Het1 eine 1-Imidazolylgruppe, eine 1-Pyrazolylgruppe oder eine 1-(1,2,4-Triazolyl)gruppe darstellt,
    R3 ein Wasserstoffatom oder einen C1-C3-Alkylrest darstellt,
    R4 einen Rest darstellt, der eine primäre oder sekundäre Aminfunktion aufweist, ausgewählt aus: -(CH2)n-CH2-NHR6 oder
    Figure 00120002
    wobei:
    R6 ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest darstellt und n 1, 2, 3 oder 4 ist,
    mit einer Halogenverbindung der Formel: Y-(CH2)m-CH2OR13, Y-(CH2)m-COOR11 oder Y-(CH2)m-CH2-O-(CH2)m-CH2OR13, wobei
    Y ein Halogenatom, vorzugsweise ein Brom- oder Iodatom darstellt,
    m 1, 2, oder 3 ist,
    R11 eine Säureschutzgruppe, wie beispielsweise eine tert.-Butylgruppe, darstellt, und
    R13 eine Schutzgruppe der Alkoholfunktion, insbesondere eine Acetylgruppe, darstellt,
    in einem Lösungsmittel, wie beispielsweise Dimethylformamid oder Acetonitril, in Gegenwart eines alkalischen Mittels, wie beispielsweise Kaliumcarbonat, bei einer Temperatur nahe der Raumtemperatur, für 5 bis 20 h, zu einer Verbindung der Formel VII:
    Figure 00130001
    wobei:
    R3 ein Wasserstoffatom oder einen C1-C3-Alkylrest darstellt,
    R4 einen Rest -(CH2)n-CH2-NR5R6 oder
    Figure 00130002
    darstellt, wobei
    R5 einen Rest: -(CH2)m-CH2OR13, -(CH2)m-COOR11 oder -(CH2)m-CH2-O-(CH2)mCH2OR13 darstellt, wobei
    Het1, R6, R11 und R13 die oben angegebene Bedeutung haben;
    (2) Durchführen eine Reaktion zur Entschützung jeder der Alkohol- oder Säurefunktionen, um die Reste R13 und R11 durch ein Wasserstoffatom zu ersetzen und so die entsprechenden Verbindungen der Formel I zu erhalten;
    (3) gegebenenfalls Umsetzen der so dargestellten Verbindung der Formel I mit einer Mineralsäure oder einer organischen Säure zum entsprechenden Salz;
    nach einer dritten Variante C die Schritte bestehend aus: (1) Umsetzen eines Säurechlorids der Formel VIII:
    Figure 00140001
    wobei:
    X ein Halogenatom, vorzugsweise Brom, darstellt,
    mit einem heterocyclischen Derivat der Formel:
    Figure 00140002
    wobei:
    R1 ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe, einen Alkoxyrest, eine Phenoxygruppe, eine Phenylmethoxygruppe, eine Gruppe CH2OH, einen C3-C8-Cycloalkyloxyrest oder einen Cycloalkylalkoxyrest mit einer C3-C8-Cycloalkyleinheit und einer C1-C4-Alkoxyeinheit darstellt,
    R2 ein Wasserstoffatom, eine Gruppe -CH2OH oder -CH2OCH3 oder einen Rest -CONH(CH2)nCH2NR5R1 2, -CONH(CH2)nCH2OH, -CONH(CH2)nCOOR11 oder
    Figure 00140003
    darstellt,
    n = 1, 2, 3 oder 4 ist
    R5 ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest darstellt,
    R11 eine Säureschutzgruppe darstellt, und
    R1 2 eine Aminoschutzgruppe darstellt,
    in einem Lösungsmittel, wie beispielsweise Acetonitril, in Gegenwart einer Base, wie beispielsweise Kaliumcarbonat oder Triethylamin, bei einer Temperatur nahe der Raumtemperatur, für 10 bis 30 h, zu einer Verbindung der Formel IX:
    Figure 00150001
    wobei:
    Het2 eine Gruppe bzw. einen Rest
    Figure 00150002
    darstellt
    und X, R1, R2, R11, R12 und n die oben angegebene Bedeutung haben;
    (2) Umsetzen der so dargestellten Verbindung der Formel IX mit einem 8-Hydroxychinolin-Derivat der Formel II
    Figure 00150003
    wobei:
    Het1 einen 5-gliedrigen Stickstoff-Heterocyclus darstellt, der 1, 2, 3 oder 4 Stickstoffatome umfasst, und M ein Alkalimetall, insbesondere Natrium oder Kalium, darstellt,
    unter Bedingungen, die denjenigen von Schritt (1) der vorstehend genannten Variante A entsprechen, zu einer Verbindung der Formel X:
    Figure 00160001
    wobei:
    Het1 und Het2 die oben angegebene Bedeutung haben;
    (3) gegebenenfalls Durchführen einer Entschützungsreaktion, beispielsweise durch die Wirkung von Trifluoressigsäure, um jede Schutzgruppe R11 oder R12 der Säure- oder Aminfunktionen durch ein Wasserstoffatom zu ersetzen, um eine Verbindung der Formel I zu erhalten:
    Figure 00160002
    wobei:
    Het1 die oben angegebene Bedeutung hat, und
    Het2 eine Gruppe bzw. einen Rest
    Figure 00170001
    darstellt,
    R1 die oben angegebene Bedeutung hat,
    R2 eine Gruppe -CH2OH, -CH2OCH3, -CONH(CH2)nCH2NHR5, -CONH(CH2)nCH2OH, -CONH(CH2)nCOOH oder eine Gruppe
    Figure 00170002
    darstellt,
    n = 1, 2, 3 oder 4 ist, und
    R5 ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest darstellt; und
    (4) gegebenenfalls Umsetzen der so dargestellten Verbindung der Formel I mit einer Säure zu dem entsprechenden Salz.
  • Die Erfindung wird beim Lesen der folgenden (i) Herstellungsbeispiele und (ii) pharmakologischen Testergebnisse, die mit den erfindungsgemäßen Verbindungen durchgeführt wurden, besser verstanden. Natürlich ist die Gesamtheit dieser Elemente nicht einschränkend, sondern ist zur Erläuterung angegeben.
  • Im Falle der Verbindungen, die in ihrer Struktur einen asymmetrischen Kohlenstoff aufweisen, bedeutet das Fehlen eines bestimmten Zeichens oder der Angabe (R, S), dass es sich um racemische Verbindungen handelt; im Falle von chiralen Verbindungen wird dies unmittelbar nach der Indizierung des von dem asymmetrischen Kohlenstoffatom getragenen Substituenten angedeutet; somit verwendet man die Zeichen (R) oder (S) nach den Regeln von Cahn, Ingold und Prelog. Die in den Beispielen verwendete Nomenklatur ist diejenige, die in den Chemical Abstracts vorgeschlagen ist: so können bestimmte Derivate von L-Prolin nach Umsetzung der Säurefunktion mit einem Amin zu 2(S)-Pyrrolidincarboxamid-Derivaten werden.
  • HERSTELLUNG I
  • 1-[[2,4-Dichlor-3-[[[4-1H-imidazol-1-yl)-2-methyl-8-chinolinyl]oxy]methyl]phenyl]sulfonyl]-L-prolinmethylester
  • Eine Lösung aus 0,7 g (3,11·10–3 mol) 8-Hydroxy-4-[1H-imidazol-1-yl]-2-methylchinolin in 20 ml Dimethylformamid (DMF) wird hergestellt, und es werden 0,11 g (3,42·10–3 mol) Natriumhydrid, 75%ig in Öl, zugesetzt. Nach 10 min unter Rühren bei Raumtemperatur werden 1,47 g (3,42·10–3 mol) N-[3-(Brommethyl)-2,4-dichlorphenysulfonyl]-L-prolinmethylester zugesetzt. Nach 15 h unter Rühren bei Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch auf Eiswasser hydrolysiert und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und anschließend unter reduziertem Druck konzentriert. Der erhaltene Rückstand wird durch Chromatographie über Kieselgel unter Elution mit einem Toluol/Propanol-Gemisch (95/5; Vol./Vol.) gereinigt. Somit werden 1,07 g Produkt in Form eines beigefarbenen Feststoffs erhalten (Ausbeute = 68%).
    Fp. = 100°C
    [α]27 D = –14,4° (c = 0,33; CH3OH)
  • HERSTELLUNG II
  • 1-[[2,4-Dichlor-3-[[[4-(1H-imidazol-1-yl)-2-methyl-8-chinolinyl]oxy]methyl]phenyl]sulfonyl]-L-prolin
  • 1,6 ml (1,6·10–3 mol) einer normalen Natriumhydroxid-Lösung in Wasser werden einer Lösung von 0,44 g (0,763·10–3 mol) der in Herstellung I erhaltenen Verbindung in 30 ml Dioxan zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird unter sanftem Rückfluss 8 h erhitzt, anschließend wird das Lösungsmittel unter reduziertem Druck abgezogen. Der Rückstand wird erneut in Wasser aufgenommen, und die Lösung wird mit einer Salzsäure-Lösung vorsichtig bis auf pH 4,5 angesäuert. Die erwartete Säure fällt aus. Der Niederschlag wird filtriert, auf dem Filter mit Wasser gewaschen und bei 40°C unter reduziertem Druck getrocknet. Somit werden 0,36 g des erwarteten Produkts als weißes Pulver erhalten (Ausbeute = 89%).
    Fp. = 172°C
  • Beispiel 1
  • 1-[[2,4-Dichlor-3-[[[4-(1H-imidazol-1-yl)-2-methyl-8-chinolyl]oxy]methyl]phenyl]sulfonyl]-N-methyl-2-(S)-pyrrolidincarboxamid
  • Eine Lösung von 0,35 g (0,633·10–3 mol) Säure, die nach Herstellung II erhalten wird, in 25 ml Dichlormethan wird hergestellt, und es werden 0,13 g (0,686·10–3 mol) 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethyl-carbodiimid-hydrochlorid (EDCI), 0,1 g (0,686·10–3 mol) 1-Hydroxy-7-azabenzotriazol (HOAT), 0,138 g (1,37·10–3 mol) Triethylamin und anschließend 0,05 g (0,748·10–3 mol) Methylamin-hydrochlorid zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur 20 h gerührt. Anschließend wird mit kaltem Wasser hydrolysiert und mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und sodann unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird durch Chromatographie über Kieselgel unter Elution mit einem Dichlormethan/Methanol-Gemisch (98/2; Vol./Vol.) gereinigt. Somit werden 0,29 g des erwarteten Produkts in Form eines ecrufarbenen Feststoffs erhalten (Ausbeute = 81%).
    Fp. = 90°C
    [α]27 D = –28° (c = 0,46; CH3OH)
  • Beispiel 2
  • 1-[[2,4-Dichlor-3-[[[4-(1H-imidazol-1-yl)-2-methyl-8-chinolyl]oxy]methyl]phenyl]sulfonyl]-N-methyl-2-(S)-pyrrolidincarboxamid-tartrat
  • Eine Lösung von 0,28 g (0,487·10–3 mol) der nach Beispiel 1 erhaltenen Verbindung in 3 ml Methanol wird hergestellt, und es werden 0,073 g (0,487·10–3 mol) L-Weinsäure zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur 10 min unter Rühren gehalten, anschließend unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird erneut in 10 ml destilliertem Wasser zur Lösung aufgenommen, und die erhaltene Lösung wird lyophilisiert. Somit werden 0,34 g des erwarteten Salzes in Form eines feinen und leichten weißen Feststoffs erhalten (Ausbeute = 96%).
    Fp. = 119°C
    [α]27 D = –19° (c = 0,45; CH3OH)
  • HERSTELLUNG III
  • N-(3-Aminopropyl)-4-cyanobenzamidtrifluoracetat
  • Eine Lösung von 51 g (0,168 mol) [3-[(4-Cyanobenzoyl)amino]propyl]carbaminsäure-1,1-dimethylester in 300 ml Dichlormethan wird hergestellt, und bei 0°C werden 25 ml Trifluoressigsäure unter Rühren zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur gebracht und 4 h unter Rühren gehalten. Das Gemisch wird unter reduziertem Druck konzentriert, und der Rückstand wird erneut in Ethylether aufgenommen. Das erwartete Produkt kristallisiert aus. Es wird abfiltriert, mit ein wenig Ethylether auf dem Filter gewaschen und unter reduziertem Druck getrocknet. Somit werden 52 g des Produkts in Form von weißen Kristallen erhalten (Ausbeute = 97%).
    Fp. = 160°C
  • HERSTELLUNG IV
  • N-[3-[(4-Cyanobenzoyl)amino]propyl]-1-[[2,4-diclilor-3-[[[4-(1H-imidazol-1-yl)-2-methyl-8-chinolinyl]oxy]methyl]phenyl]sulfonyl]-2(S)-pyrrolidincarboxamid
  • Durch die Beispiel 1 entsprechende Vorgehensweise wird ausgehend von den nach den Herstellungen II und III erhaltenen Verbindungen das erwartete Produkt in Form eines beigefarbenen Feststoffs erhalten (Ausbeute = 81%).
    Fp. = 118°C
    [α]27 D = –33,2° (c = 0,32; CH3OH)
  • HERSTELLUNG V
  • N-[3-[[4-[Amino(hydroxymino)methyl]benzoyl]amino]propyl]-1-[[2,4-dichlor-3-[[[4-(1H-imidazol-1-yl)-2-methyl-8-chinolinyl]oxy]methyl]phenyl]sulfonyl]-2(S)-pyrrolidincarboxamid
  • Eine Lösung von 0,058 g (0,843·10–3 mol) Hydroxylamin-hydrochlorid in 2 ml DMSO wird hergestellt, und es werden 0,170 g (1,69·10–3 mol) Triethylamin und anschließend 0,36 g (0,48·10–3 mol) der nach Herstellung IV erhaltenen Verbindung zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird 1 h bei Raumtemperatur unter Rühren gehalten, anschließend wird nochmals die gleiche Menge Hydroxylamin-hydrochlorid und Triethylamin zugesetzt. Nach 15 h unter Rühren bei Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch auf Wasser gegossen. Der gebildete Niederschlag wird durch Filtration abgetrennt, dann mit Wasser gewaschen und unter reduziertem Druck bei 30°C getrocknet. Somit werden 0,37 g des erwarteten Produkts in Form eines weißen Pulvers erhalten (Ausbeute: 98%).
    Fp. = 160°C
    [α]27 D = –22,5° (c = 0,35; CH3OH)
  • HERSTELLUNG VI
  • N-[3-[[4-[[(Acetyloxy)imino]aminomethyl]benzoyl]amino]propyl]-1-[[2,4-dichlor-3-[[[4-(1H-imidazol-1-yl)-2-methyl-8-chinolinyl]oxy]methyl]phenyl]sulfonyl]-2(S)-pyrrolidincarboxamid
  • Eine Suspension von 0,32 g (0,41·10–3 mol) der nach Herstellung V erhaltenen Verbindung in 10 ml Dichlormethan wird hergestellt, und es werden 0,134 g (1,23·10–3 mol) Essigsäureanhydrid zugesetzt. Das Gemisch wird 3 h bei Raumtemperatur gerührt, anschließend werden nochmals 0,134 g Essigsäureanhydrid zugesetzt, und es wird unter Rühren 15 h stehen gelassen. Das Reaktionsgemisch wird hydrolysiert und mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, anschließend über Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck konzentriert. Somit werden 0,32 g des erwarteten Produkts in Form eines weißen Feststoffs erhalten (Ausbeute = 95%).
    Fp. = 96°C
    [α]27 D = –20,3° (c = 0,32; CH3OH)
  • Beispiel 3
  • N-[3-[[4-(Aminoiminomethyl)benzoyl]amino]propyl]-1-[[2,4-dichlor-3-[[[4-(1H-imidazol-1-yl)-2-methyl-8-chinolinyl]oxy]methyl]phenyl]sulfonyl]-2(S)-pyrrolidincarboxamid
  • Eine Lösung von 0,31 g (0,377·10–3 mol) der nach Herstellung VI erhaltenen Verbindung in 20 ml Methanol wird hergestellt, und es werden 0,12 g Lindlar-Katalysator (mit 5% Palladium) zugesetzt. Das Gemisch wird unter Wasserstoffatmosphäre bei Atmosphärendruck und bei Raumtemperatur 6 h gerührt. Der Katalysator wird durch Filtration entfernt, anschließend wird unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird wieder in Wasser aufgenommen, und die erhaltene Lösung wird mit 1 N Soda auf einen leicht alkalischen pH gebracht. Der gebildete weiße Niederschlag wird filtriert, mit Wasser gewaschen und anschließend unter reduziertem Druck getrocknet. Anschließend wird eine Reinigung dieses Produkts durch Chromatographie über Kieselgel, gepfropft mit NH2 (Lichroprep® NH2), unter Elution mit Hilfe eines Gemisches von Dichlormethan/Methanol (98/2; Vol./Vol.) durchgeführt. Somit werden 0,19 g des erwarteten Produkts in Form eines gelben Feststoffs erhalten (Ausbeute = 66%).
    Fp. = 148°C
    [α]27 D = –28,3° (c = 0,36; CH3OH)
  • Beispiel 4
  • N-[3-[[4-(Aminoiminomethyl)benzoyl]amino]propyl]-1-[[2,4-dichlor-3-[[[4-(1H-imidazol-1-yl)-2-methyl-8-chinolinyl]oxy]methyl]phenyl]sulfonyl]-2(S)-pyrrolidincarboxamid-bis(methansulfonat)
  • Eine Lösung von 0,17 g (0,22·10–3 mol) der nach Beispiel 3 erhaltenen Verbindung in 4 ml Methanol wird hergestellt, und es werden 0,0428 g (0,44·10–3 mol) Methansulfonsäure zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird 10 min bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird es unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird mit destilliertem Wasser erneut in Lösung gebracht. Die erhaltene Lösung wird filtriert und anschließend lyophilisiert. Somit werden 0,16 g des erwarteten Produkts als flockiger weißer Feststoff erhalten (Ausbeute = 75%).
    Fp. = 176°C
    [α]28 D = –28,3° (c = 0,32; CH3OH)
  • HERSTELLUNG VII
  • 1-[[3-(Brommethyl)-2,4-dichlorphenyl]sulfonyl]-2(S)-pyrrolidinmethanol
  • Eine Lösung von 1 g (2,95·10–3 mol) 3-Brommethyl-2,4-dichlorbenzolsulfonylchlorid in 10 ml Acetonitril und 4 ml Wasser wird hergestellt. 292 μl (2,95·10–3 mol) L-(+)-Prolinol und eine Lösung von 886 mg Kaliumcarbonat in 4 ml Wasser werden zugesetzt. Nach 20 h unter Rühren bei Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch auf Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck konzentriert. Es werden 1,2 g Rohprodukt erhalten, die durch Chromatographie über Kieselgel unter Elution mit einem Toluol/Ethylacetat-Gemisch (80/20; Vol./Vol.) gereinigt werden. Somit werden 0,92 g des erwarteten Produkts als farbloses Öl erhalten (Ausbeute = 77%).
    [α]26 D = –16,5° (c = 0,5; CH3OH)
  • Beispiel 5
  • 1-[(2,4-Dichlor-3-[[[4-(1H-imidazol-1-yl)-2-methyl-8-chinolinyl]oxy]methyl]phenyl]sulfonyl]-2(S)-pyrrolidinmethanol
  • Durch eine Herstellung I entsprechende Vorgehensweise wird ausgehend von 8-Hydroxy-4-(1H-imidazol-1-yl)-2-methylchinolin und der nach Herstellung VII erhaltenen Verbindung das erwartete Produkt in Form von weißen Kristallen erhalten (Ausbeute = 35%).
    Fp. = 76°C
    [α]26 D = –14,9° (c = 0,8; CH3OH)
  • Beispiel 6
  • 1-[[2,4-Dichlor-3-[[[4-(1H-imidazol-1-yl)-2-methyl-8-chinolinyl]oxy]methyl]phenyl]sulfonyl]-2(S)-pyrrolidinmethanol-methansulfonat
  • Durch eine Beispiel 4 entsprechende Vorgehensweise wird ausgehend von der nach Beispiel 5 erhaltenen Verbindung und 1 Moläquivalent Methansulfonsäure das erwartete Produkt in Form von blassgelben Kristallen erhalten (Ausbeute = 90%).
    Fp. = 134 °C
    [α]26 D = +3,1° (c = 0,84; CH3OH)
  • Beispiel 7
  • 1-[[2,4-Dichlor-3-[[[2-methyl-4-(1H-pyrazol-1-yl)-8-chinolinyl]oxy]methyl]phenyl]sulfonyl]-2(S)-pyrrolidimnethanol
  • Durch eine Beispiel 5 entsprechende Vorgehensweise wird ausgehend von 8-Hydroxy-2-methyl-4-(1H-pyrazol-1-yl)chinolin das erwartete Produkt in Form von weißen Kristallen erhalten (Ausbeute = 77%).
    Fp. = 65 °C
    [α]26D = –14,9° (c = 0,7; CH3OH)
  • Beispiel 8
  • 1-[[2,4-Dichlor-3-[[[2-methyl-4-(1H-pyrazol-1-yl)-8-chinolinyl]oxy]methyl]phenyl]sulfonyl]-2(S)-pyrrolidinmethanol-methansulfonat
  • Durch eine Beispiel 6 entsprechende Vorgehensweise wird ausgehend von der nach Beispiel 7 erhaltenen Verbindung das erwartete Salz in Form von gelben Kristallen erhalten (Ausbeute = 99%).
    Fp. = 120°C
    [α]26 D = +11,2° (c = 0,75; CH3OH)
  • HERSTELLUNG VIII
  • 4-[[[[1-[(Phenylmethoxy)carbonyl]-2(S)-pyrrolidinyl]carbonyl]amino]methyl]-1-piperidincarbonsäure-1,1-dimethylethylester
  • Durch eine Beispiel 1 entsprechende Vorgehensweise wird ausgehend von N-[(Phenylmethoxy)carbonyl]-L-prolin und 4-(Aminomethyl)-1-piperidincarbonsäure-1,1-dimethylethylester das erwartete Produkt in Form eines cremeweißen Feststoffs erhalten. (Ausbeute = 99%).
    Fp. = 50°C
    [α]26 D = –31° (c = 0,80; CH3OH)
  • HERSTELLUNG IX
  • 4-[[[(2(S)-Pyrrolidinyl]carbonyl]amino]methyl]-1-piperidincarbonsäure-1,1-dimethylethylester(acetat)
  • Aus 100,9 g (0,23 mol) der nach Herstellung VIII erhaltenen Verbindung wird eine Lösung in Essigsäure hergestellt. Unter Stickstoffatmosphäre werden 96,4 mol (1,02 mol) Cyclohexadien und anschließend 2 g 10% Palladium-auf-Kohle zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird 5 h unter Rückfluss gehalten. Nach Abkühlen auf 10–15°C wird das Reaktionsgemisch filtriert und unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird durch Chromatographie über Kieselgel unter Elution mit einem Gemisch von Dichlormethan/Ethanol (6/4; Vol./Vol.) gereinigt. Somit werden 60 g des erwarteten Produkts in Form eines orangefarbenen Öls erhalten (Ausbeute = 72%, ausgedrückt als Salz mit Essigsäure).
    [α]22 D = –36,8° (c = 0,63; CH3OH)
  • HERSTELLUNG X
  • 4-[[[[1-[[3-(Brommethyl)-2,4-dichlorphenyl]sulfonyl]-2(S)-pyrrolidinyl]carbonyl]amino]methyl]-1-piperidincarbonsäure-1,1-dimethylethylester
  • Durch eine Herstellung VII entsprechende Vorgehensweise wird ausgehend von 3-(Brommethyl)-2,4-dichlorbenzolsulfonylchlorid und der nach Herstellung IX erhaltenen Verbindung das erwartete Produkt in Form eines weißen Pulvers erhalten (Ausbeute = 97%).
    Fp. = 80°C
    [α]22 D = –31° (c = 0,92; CH3OH)
  • HERSTELLUNG XI
  • 4-[[[[1-[[2,4-Dichlor-3-[[[4-(1H-imidazol-1-yl)-2-methyl-8-chinolinyl]oxy]methyl]phenyl]sulfonyl]-2(S)-pyrrolidinyl]carbonyl]amino]methyl]-1-piperidincarbonsäure-1,1-di-methylethylester
  • Durch eine Herstellung I entsprechende Vorgehensweise wird ausgehend von der nach Herstellung X erhaltenen Verbindung das erwartete Produkt in Form eines cremeweißen Feststoffs erhalten (Ausbeute = 44%).
    Fp. = 100°C
    [α]27 D = –28,8° (c = 0,36; CH3OH)
  • Beispiel 9
  • 1-[[2,4-Dichlor-3-[[[4-(1H-imidazol-1-yl)-2-methyl-8-chinolinyl]oxy]methyl]phenyl]sulfonyl]-N-(4-piperidinylmethyl)-2(5)-pyrrolidincarboxamid
  • Eine Lösung von 6 g (7,92·10–3 mol) der nach Herstellung XI erhaltenen Verbindung in 100 ml Dichlormethan wird hergestellt, und es werden 0,856 g (7,92·10–3 mol) Anisol zugesetzt. Das Gemisch wird auf 0°C abgekühlt, und es werden 5 ml Trifluoressigsäure zugesetzt. Anschließend wird die Lösung 15 h bei Raumtemperatur gerührt und sodann unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird mit Wasser aufgenommen, und die erhaltene Lösung wird mit einer normalen Sodalösung auf basischen pH gebracht. Das Gemisch wird mit Ethylacetat extrahiert, anschließend wird die organische Phase über Magnesiumsulfat getrocknet und konzentriert. Das Rohprodukt wird durch Chromatographie über Kieselgel unter Elution mit einem Gemisch von Dichlormethan/Methanol/Ammoniak (95/5/0,02; Vol./Vol./Vol.) gereinigt. Somit werden 4,4 g des erwarteten Produkts in Form eines gelben Feststoffs erhalten (Ausbeute = 84%).
    Fp. = 150°C
    [α]22 D = –47° (c = 0,35; CH3OH)
  • Beispiel 10
  • 1-[[2,4-Dichlor-3-[[[4-(1H-imidazol-1-yl)-2-methyl-8-chinolinyl]oxy]methyl]phenyl]sulfonyl]-N-(4-piperidinylmethyl)-2(S)-pyrrolidincarboxamid-ditartat
  • Durch eine Beispiel 2 entsprechende Vorgehensweise wird ausgehend von der nach Beispiel 9 erhaltenen Verbindung und unter Verwendung von 2 mol Weinsäure auf 1 mol der Verbindung das erwartete Produkt als flockiger weißer Feststoff erhalten (Ausbeute = 81%).
    Fp. = 145°C
    [α]27 D = –23,7° (c = 0,31; CH3OH)
  • HERSTELLUNG XII
  • Essigsäure-[2-(2-iodethoxy)ethyl]ester
  • Eine Lösung von 2,4 g (14·10–3 mol) 2-(2-Chlorethoxy)ethylacetat in 60 ml Aceton wird hergestellt, und es werden 22 g (0,144 mol) Natriumiodid zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird 6 h unter Rückfluss gehalten, schließlich wird es unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird in Wasser und Ethylacetat aufgenommen. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck konzentriert. Somit werden 2,81 g des erwarteten Produkts in Form eines orangefarbenen Öls erhalten, das ohne weitere Reinigung verwendet wird (Ausbeute = 78%).
    nD = 1,468
  • HERSTELLUNG XIII
  • 1-[[2,4-Dichlor-3-[[[4-(1H-imidazol-1-yl)-2-methyl-8-chinolinyl]oxy]methyl]phenyl]sulfonyl]-N-[[1-[2-[2-(acetoxy)ethoxy]ethyl]-4-piperidinyl]methyl]-2(S)-pyrrolidincarboxamid
  • Ein Gemisch von 0,3 g (0,456·10–3 mol) der nach Beispiel 9 erhaltenen Verbindung in 10 ml Acetonitril und 4 ml Dimethylformamid wird hergestellt. 95 mg (0,68·10–3 mol) Kaliumcarbonat, anschließend 130 mg (0,5·10–3 mol) der nach Herstellung XII erhaltenen Verbindung in Lösung in 2 ml Acetonitril werden zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird 15 h bei Raumtemperatur unter Rühren gehalten, anschließend unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird in Dichlormethan aufgenommen, und die so erhaltene organische Phase wird mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck konzentriert. Das Rohprodukt wird durch Chromatographie über Kieselgel unter Elution mit einem Gemisch von Dichlormethan/MethanoUAmmoniak (9/1/0,02; Vol./Vol./Vol.) gereinigt. Somit werden 0,18 g des erwarteten Produkts als ecrufarbener Feststoff erhalten (Ausbeute = 50%).
    Fp. = 90°C
    [α]25 D = 35,8° (c = 0,31; CH3OH)
  • Beispiel 11
  • 1-[[2,4-Dichlor-3-[[[4-(1H-imidazol-1-yl)-2-methyl-8-chinolinyl]oxy]methyl]phenyl]sulfonyl]-N-[[1-[2-(2-hydroxyethoxy)ethyl]-4-piperidinyl]methyl]-2(S)-pyrrolidincarboxamid
  • Eine Lösung von 0,17 g (0,216·10–3 mol) der nach Herstellung XIII erhaltenen Verbindung in 7 ml Methanol wird hergestellt, und es wird 1 g Amberlite® IRA 400-Harz (in OH–-Form) zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird 15 h bei Raumtemperatur gerührt und anschließend filtriert, so dass das Harz entfernt wird. Nach Konzentrierung des Filtrats unter reduziertem Druck werden 0,14 g des erwarteten Produkts in Form eines pulvrigen weißen Feststoffs erhalten (Ausbeute = 88%).
    Fp. = 96°C
    [α]25 D = 38,5° (c = 0,32; CH3OH)
  • Beispiel 12
  • 1-[[2,4-Dichlor-3-[[[4-(1H-imidazol-1-yl)-2-methyl-8-chinolinyl]oxy]methyl]phenyl]sulfonyl]-N-[[1-[2-(2-hydroxyethoxy)ethyl]-4-piperidinyl]methyl]-2(S)-pyrrolidincarboxamid-tartrat
  • Durch eine Beispiel 2 entsprechende Vorgehensweise wird ausgehend von der nach Beispiel 11 erhaltenen Verbindung das erwartete Salz in Form eines weißen flockigen Produkts erhalten (Ausbeute = 99%).
    Fp. = 135°C
    [α]25 D = –38° (c = 0,43; CH3OH)
  • HERSTELLUNG XIV
  • N-[[1-[2,4-Dichlor-3-[[[4-(1H-imidazol-1-yl)-2-methyl-8-chinolinyl]oxy]methyl]phenyl]sulfonyl]-2(S)-pyrrolidinyl]carbonyl]glycin-1,1-dimethylethylester
  • Durch eine Beispiel 1 entsprechende Vorgehensweise wird ausgehend von der nach Herstellung II erhaltenen Verbindung und 1,1-Dimethylethylglycinat das erwartete Produkt in Form eines weißen Feststoffs erhalten (Ausbeute = 93%).
    Fp. = 110°C
    [α]22 D = –49° (c = 0,3; CH3OH)
  • Beispiel 13
  • N-[[1-[[2,4-Dichlor-3-[[[4-(1H-imidazol-1-yl)-2-methyl-8-chinolinyl]oxy]methyl]phenyl]sulfonyl]-2(S)-pyrrolidinyl]carbonyl]glycin-trifluoracetat
  • Ein Gemisch von 0,27 g (0,4·10–3 mol) der nach Herstellung XIV erhaltenen Verbindung in 5 ml Dichlormethan und 43 mg (0,4·10–3 mol) Anisol wird hergestellt, anschließend werden bei 0°C 1,5 ml Trifluoressigsäure zugesetzt. Die Lösung wird 1 h bei 0°C, anschließend 24 h bei Raumtemperatur gerührt. Sodann wird das Reaktionsgemisch unter reduziertem Druck konzentriert, und der Rückstand wird mit dem Ethylether verrieben. Das Lösungsmittel wird mit den löslichen Produkten entfernt, und der Rückstand wird mit destilliertem Wasser wieder in Lösung gebracht. Die Lösung wird filtriert und anschließend lyophilisiert. Somit werden 0,285 g des erwarteten Produkts in Form eines feinen gelblichen Feststoffs erhalten (Ausbeute = 86 %).
    Fp. = 132°C
    [α]22 D = –9° (c = 0,64; CH3OH)
  • Beispiel 14
  • 1-[[2,4-Dichlor-3-[[[4-(1H-imidazol-1-yl)-2-methyl-8-chinolinyl]oxy]methyl]phenyl]sulfonyl]-N-[2-(dimethylamin)ethyl]-2(S)-pyrrolidincarboxamid
  • Durch eine Beispiel 1 entsprechende Vorgehensweise wird ausgehend von der nach Herstellung II erhaltenen Verbindung und N,N-Dimethylethylendiamin das erwartete Produkt in Form eines beigefarbenen Pulvers erhalten (Ausbeute = 40%).
    Fp. = 88°C
    [α]23 D = –44° (c = 0,37; CH3OH)
  • Beispiel 15
  • 1-[[2,4-Dichlor-3-[[[4-(1H-imidazol-1-yl)-2-methyl-8-chinolinyl]oxy]methyl]phenyl]sulfonyl]-N-[2-(dimethylamino)ethyl]-2(S)-pyrrolidincarboxamid-tartrat
  • Durch eine Beispiel 2 entsprechende Vorgehensweise wird ausgehend von der nach Beispiel 14 erhaltenen Verbindung das erwartete Produkt in Form eines flockigen, gebrochen weißen Feststoffs erhalten (Ausbeute = 93%).
    Fp. = 132°C
    [α]24 D = –41° (c = 0,58; CH3OH)
  • Beispiel 16
  • 1-[[2,4-Dichlor-3-[[[4-(1H-imidazol-1-yl)-2-methyl-8-chinolinyl]oxy]methyl]phenyl]sulfonyl]-N-[3-(dimethylamino)propyl]-2(S)-pyrrolidincarboxamid
  • Durch eine Beispiel 1 entsprechende Vorgehensweise wird ausgehend von der nach Herstellung II erhaltenen Verbindung und N,N-Dimethyl-1,3-propandiamin das erwartete Produkt in Form eines weißen Feststoffs erhalten (Ausbeute = 40%).
    Fp. = 80°C
    [α]24 D = –47° (c = 0,33; CH3OH)
  • Beispiel 17
  • 1-[[2,4-Dichlor-3-[[[4-(1H-imidazol-1-yl)-2-methyl-8-chinolinyl]oxy]methyl]phenyl]sulfonyl]-N-[3-(dimethylamino)propyl]-2(S)-pyrrolidincarboxamid-tartrat
  • Durch eine Beispiel 2 entsprechende Vorgehensweise wird ausgehend von der nach Beispiel 16 erhaltenen Verbindung das erwartete Produkt in Form eines weißen Feststoffs erhalten (Ausbeute = 87%).
    Fp. = 131°C
    [α]24 D = –43° (c = 0,42; CH3OH)
  • Beispiel 18
  • 1-[[2,4-Dichlor-3-[[[4-(1H-imidazol-1-yl)-2-methyl-8-chinolinyl]oxy]methyl]phenyl]sulfonyl]-N-[4-(dimethylamino)butyl]-2(S)-pyrrolidincarboxamid
  • Durch eine Beispiel 1 entsprechende Vorgehensweise wird ausgehend von der nach Herstellung II erhaltenen Verbindung und von N,N-Dimethyl-1,4-butandiamin das erwartete Produkt in Form eines weißen Feststoffs erhalten (Ausbeute = 51%).
    Fp. = 75°C
    [α]22 D = –49° (c = 0,31; CH3OH)
  • Beispiel 19
  • 1-[[2,4-Dichlor-3-[[[4-(1H-imidazol-1-yl)-2-methyl-8-chinolinyl]oxy]methyl]phenyl]sulfonyl]-N-[4-(dimethylamino)butyl]-2(S)-pyrrolidincarboxamid-tartrat
  • Durch die Beispiel 2 entsprechende Vorgehensweise wird ausgehend von der nach Beispiel 18 erhaltenen Verbindung das erwartete Produkt in Form eines flockigen weißen Feststoffs erhalten (Ausbeute = 90%).
    Fp. = 125°C
    [α]24 D = –33° (c = 0,35; CH3OH)
  • Beispiel 20
  • 1-[[2,4-Dichlor-3-[[[4-(1H-imidazol-1-yl)-2-methyl-8-chinolinyl]oxy]methyl]phenyl]sulfonyl]-N-[(1-methyl-4-piperidinyl)methyl]-2(S)-pyrrolidincarboxamid
  • Ein Gemisch von 0,6 g (0,677·10–3 mol) der nach Beispiel 9 erhaltenen Verbindung in 20 ml Dichlormethan wird hergestellt, und es werden 0,15 g (1,49·10–3 mol) Triethylamin, anschließend 0,08 g Paraformaldehyd und 0,37 g (27,1·10–3 mol) Zinkchlorid zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird 1 h unter Rühren gehalten, anschließend werden 0,1 g (2,64·10–3 mol) Natriumborhydrid und 2 ml Methanol zugesetzt. Das Rühren wird 15 h bei Raumtemperatur fortgesetzt, anschließend wird das Gemisch unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird mit Wasser aufgenommen, und die so erhaltene wässrige Phase wird mit einer ammoniakalischen Lösung auf alkalischen pH gebracht und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wird getrocknet und anschließend unter reduziertem Druck konzentriert. Der erhaltene Rückstand wird durch Chromatographie über Kieselgel unter Elution mit einem Gemisch von Dichlormethan/MethanoUAmmoniak (95/5/0,2; Vol./Vol./Vol.) gereinigt. Somit werden 0,25 g des erwarteten Produkts in Form eines weißen Pulvers erhalten (Ausbeute = 55%).
    Fp. = 86°C
    [α]27 D = –36° (c = 0,33; CH3OH)
  • Beispiel 21
  • 1-[[2,4-Dichlor-3-[[[4-(1H-imidazol-1-yl)-2-methyl-8-chinolinyl]oxy]methyl]phenyl]sulfonyl]-N-[(1-methyl-4-piperidinyl)methyl]-2(S)-pyrrolidincarboxamid-tartrat
  • Durch eine Beispiel 2 entsprechende Vorgehensweise wird ausgehend von der nach Beispiel 20 erhaltenen Verbindung das erwartete Produkt in Form eines weißen Feststoffs erhalten (Ausbeute = 97%).
    Fp. = 135°C
    [α]27 D = –34,3° (c = 0,58; CH3OH)
  • HERSTELLUNG XV
  • 1-[[2,4-Dichlor-3-[[[4-(1H-imidazol-1-yl)-2-methyl-8-chinolinyl]oxy]methyl]phenyl]sulfonyl]-N-[[1-[3-(acetoxy)propyl]-4-piperidinyl]methyl]-2(S)-pyrrolidincarboxamid
  • Durch eine Herstellung XIII entsprechende Vorgehensweise wird ausgehend von der nach Beispiel 9 erhaltenen Verbindung und von 3-Iodpropylacetat das erwartete Produkt erhalten (Ausbeute = 52%).
    Fp. = 96°C
    [α]27 D = –32,2° (c = 0,30; CH3OH)
  • Beispiel 22
  • 1-[[2,4-Dichlor-3-[[[4-(1H-imidazol-1-yl)-2-methyl-8-chinolinyl]oxy]methyl]phenyl]sulfonyl]-N-[[1-[3-hydroxypropyl]-4-piperidinyl]methyl]-2(S)-pyrrolidincarboxamid
  • Eine Lösung von 0,13 g (0,167·10–3 mol) der nach Herstellung XV erhaltenen Verbindung in 5 ml Methanol wird hergestellt. 1 ml Wasser und 50 mg (0,385·10–3 mol) Kaliumcarbonat werden zugesetzt. Das Gemisch wird 15 h bei Raumtemperatur gerührt und anschließend unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird in Dichlormethan aufgenommen, und die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, anschließend über Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck konzentriert. Das Rohprodukt wird durch Chromatographie über Kieselgel unter Elution mit einem Dichlormethan/Methanol-Gemisch (98/2; Vol./Vol.) gereinigt.
  • Somit werden 0,09 g des erwarteten Produkts in Form eines feinen weißen Feststoffs erhalten (Ausbeute = 74%).
    Fp. = 90°C
    [α]27 D = –35,5° (c = 0,35; CH3OH)
  • Beispiel 23
  • 1-[[2,4-Dichlor-3-[[[4-(1H-imidazol-1-yl)-2-methyl-8-chinolinyl]oxy]methyl]phenyl]sulfonyl]-N-[[1-(3-hdroxypropyl)-4-piperidinyl]methyl]-2(S)-pyrrolidincarboxamid-tartrat
  • Durch eine Beispiel 2 entsprechende Vorgehensweise wird ausgehend von der nach Beispiel 22 erhaltenen Verbindung das erwartete Produkt in Form eines weißen Pulvers erhalten (Ausbeute = 95%).
    Fp. = 145°C
    [α]26 D = –10,4° (c = 0,32; CH3OH)
  • HERSTELLUNG XVI
  • 4-[[[[1-[[2,4-Dichlor-3-[[[4-(1H-imidazol-1-yl)-2-methyl-8-chinolinyl]oxy]methyl]phenyl]sulfonyl]-2(S)-pyrrolidinyl]carbonyl]amino]methyl]-1-piperidinessigsäure-1,1-dimethylethylester
  • Ein Gemisch von 0,45 g (0,684·10–3 mol) der nach Beispiel 9 erhaltenen Verbindung in 4 ml Dimethylformamid und 30 ml Acetonitril wird hergestellt. 0,11 g (0,752·10–3 mol) Kaliumcarbonat und anschließend 0,133 g (0,684·10–3 mol) tert.-Butylbromacetat werden zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird 15 h bei Raumtemperatur unter Rühren gehalten und sodann unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird in Wasser aufgenommen, und der gebildete Niederschlag wird mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, anschließend getrocknet und unter reduziertem Druck konzentriert. Das Rohprodukt wird durch Chromatographie über Kieselgel unter Elution mit einem Gemisch von Dichlormethan/Methanol (98/2; Vol./Vol.) gereinigt. Somit werden 0,31 g des erwarteten Produkts in Form eines ecruweißen Feststoffs erhalten (Ausbeute = 60%).
    Fp. = 100°C
    [α]23 D = –40° (c = 0,30; CH3OH)
  • Beispiel 24
  • 4-[[[[1-[[2,4-Dichlor-3-[[[4-(1H-imidazol-1-yl)-2-methyl-8-chinolinyl]oxy]methyl]phenyl]sulfonyl]-2(S)-pyrrolidinyl]carbonyl]amino]methyl]-1-piperidinessigsäure-bis(trifluoracetat)
  • Durch eine Beispiel 13 entsprechende Vorgehensweise wird ausgehend von der nach Herstellung XVI erhaltenen Verbindung das erwartete Produkt in Form eines leichten gelben Feststoffs erhalten (Ausbeute = 90%).
    Fp. = 149°C
    [α]21 D = –41° (c = 0,40; CH3OH)
  • HERSTELLUNG XVII
  • 1-[[2,4-Dichlor-3-[[[2-methyl-4-(1H-pyrazol-1-yl)-8-chinolinyl]oxy]methyl]phenyl]sulfonyl]-L-prolin-methylester
  • Durch eine Herstellung I entsprechende Vorgehensweise wird ausgehend von 8-Hydroxy-4-(1H-pyrazol-1-yl)-2-methylchinolin das erwartete Produkt in Form eines weißen Feststoffs erhalten (Ausbeute = 96%).
    Fp. = 90°C
    [α]25 D = –19° (c = 0,50; CHCl3)
  • HERSTELLUNG XVIII
  • 1-[[2,4-Dichlor-3-[[[2-methyl-4-(1H-pyrazol-1-yl)-8-chinolinyl]oxy]methyl]phenyl]sulfonyl]-L-prolin
  • Durch eine Herstellung II entsprechende Vorgehensweise wird ausgehend von der nach Herstellung XVII erhaltenen Verbindung das erwartete Produkt in Form eines ecruweißen Pulvers erhalten (Ausbeute = 91%).
    Fp. = 148°C
    [α]27 D = +1° (c = 0,40; DMSO)
  • HERSTELLUNG XIX
  • 4-[[[[1-[[2,4-Dichlor-3-[[[2-methyl-4-(1H-pyrazol-1-yl)-8-chinolinyl]oxy]methyl]phenyl]sulfonyl]-2(S)-pyrrolidinyl]carbonyl]amino]methyl]-1-piperidincarbonsäure-1,1-dimethylethylester
  • Durch eine Beispiel 1 entsprechende Vorgehensweise wird ausgehend von der nach Herstellung XVIII erhaltenen Verbindung und von 4-(Aminomethyl)-1-piperidincarbonsäure-tert.-butylester das erwartete Produkt in Form eines weißen Feststoffs erhalten (Ausbeute = 52%).
    Fp. = 109°C
    [α]22 D = –45° (c = 0,44; CHCl3)
  • Beispiel 25
  • 1-[[2,4-Dichlor-3-[[[2-methyl-4-(1H-pyrazol-1-yl)-8-chinolinyl]oxy]methyl]phenyl]sulfonyl]-N-(4-piperidinylmethyl)-2(S)-pyrrolidincarboxamid-bis(trifluoracetat)
  • Durch eine Beispiel 13 entsprechende Vorgehensweise wird ausgehend von der nach Herstellung XIX erhaltenen Verbindung das erwartete Produkt in Form eines weißen Feststoffs erhalten (Ausbeute = 89%).
    Fp. = 125°C
    [α]26 D = –27° (c = 0,30; CH3OH)
  • HERSTELLUNG XX
  • 4-[[[[1-[[2,4-Dichlor-3-[[[2-methyl-4-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)-8-chinolinyl]oxy]methyl]phenyl]sulfonyl]-2(S)-pyrrolidinyl]carbonyl]amino]methyl]-1-piperidincarbonsäure-1,1-dimethylethylester
  • Durch eine Herstellung XI entsprechende Vorgehensweise wird ausgehend von der nach Herstellung X erhaltenen Verbindung und von 8-Hydroxy-2-methyl-4-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)chinolin das erwartete Produkt in Form eines beigefarbenen Pulvers erhalten (Ausbeute = 93%).
    Fp. = 94°C
    [α]24 D = –44° (c = 0,57; CHCl3)
  • Beispiel 26
  • 1-[[2,4-Dichlor-3-[[[2-methyl-4-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)-8-chinolinyl]oxy]methyl]phenyl]sulfonyl]-N-(4-piperidinylmethyl)-2(S)-pyrrolidincarboxamid-bis(trifluoracetat)
  • Durch eine Beispiel 25 entsprechende Vorgehensweise wird ausgehend von der nach Herstellung XX erhaltenen Verbindung das erwartete Produkt in Form eines cremeweißen Feststoffs erhalten (Ausbeute = 89%).
    Fp. = 130°C
    [α]18 D = –28° (c = 0,63; CH3OH)
  • HERSTELLUNG XXI
  • 1-[[2,4-Dichlor-3-[[[2-methyl-4-(1H-pyrazol-1-yl)-8-chinolinyl]oxy]methyl]phenyl]sulfonyl]-N-[[1-[3-(acetoxy)propyl]-4-piperidinyl]methyl)-2(S)-pyrrolidincarboxamid
  • Durch eine Herstellung XV entsprechende Vorgehensweise wird ausgehend von der nach Beispiel 25 erhaltenen Verbindung und von 3-Iodpropylacetat das erwartete Produkt in Form eines weißen Feststoffs erhalten (Ausbeute = 64%).
    Fp. = 89°C
    [α]24 D = –41° (c = 0,60; CHCl3)
  • Beispiel 27
  • 1-[[2,4-Dichlor-3-[[[2-methyl-4-(1H-pyrazol-1-yl)-8-chinolinyl]oxy]methyl]phenyl]sulfonyl]-N-[[1-[3-hydroxypropyl]-4-piperidinyl]methyl]-2(S)-pyrrolidincarboxamid
  • Durch eine Beispiel 22 entsprechende Vorgehensweise wird ausgehend von der nach Herstellung XXI erhaltenen Verbindung das erwartete Produkt in Form eines feinen weißen Pulvers erhalten (Ausbeute = 95%).
    Fp. = 112°C
    [α]24 D = –42° (c = 0,38; CHCl3)
  • Beispiel 28
  • 1-[[2,4-Dichlor-3-[[[2-methyl-4-(1H-pyrazol-1-yl)-8-chinolinyl]oxy]methyl]phenyl]sulfonyl]-N-[[1-(3-hydroxypropy)-4-piperidinyl]methyl]-2(S)-pyrrolidincarboxamid-tartrat
  • Durch eine Beispiel 2 entsprechende Vorgehensweise wird ausgehend von der nach Beispiel 27 erhaltenen Verbindung das erwartete Produkt in Form eines weißen Feststoffs erhalten (Ausbeute = 99%)
    Fp. = 136°C
    [α]22 D = –39° (c = 0,50; CH3OH)
  • HERSTELLUNG XXII
  • 1-[[2,4-Dichlor-3-[[[2-methyl-4-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)-8-chinolinyl]oxy]methyl]phenyl]sulfonyl]-N-[[1-[3-(acetoxy)propyl]-4-piperidinyl]methyl]-2(S)-pyrrolidincarboxamid
  • Durch eine Herstellung XV entsprechende Vorgehensweise wird ausgehend von der nach Beispiel 26 erhaltenen Verbindung und von 3-Iodpropylacetat das erwartete Produkt als cremeweißen Feststoff erhalten (Ausbeute = 47%).
    Fp. = 120°C
    [α]26 D = –61° (c = 0,4; CHCl3)
  • Beispiel 29
  • 1-[[2,4-Dichlor-3-[[[2-methyl-4-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)-8-chinolinyl]oxy]methyl]phenyl]sulfonyl]-N-[[1-(3-hydroxypropyl)-4-piperidinyl]methyl]-2(S)-pyrrolidincarboxamid
  • Durch eine Beispiel 22 entsprechende Vorgehensweise wird ausgehend von der nach Herstellung XXII erhaltenen Verbindung das erwartete Produkt als weißes Pulver erhalten (Ausbeute = 83%).
    Fp. = 136°C
    [α]22 D = –48° (c = 0,55; CHCl3)
  • Beispiel 30
  • 1-[[2,4-Dichlor-3-[[[2-methyl-4-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)-8-chinolinyl]oxy]methyl]phenyl]sulfonyl]-N-[[1-(3-hydroxypropyl)-4-piperidinyl]methyl]-2(S)-pyrrolidincarboxamidtartrat
  • Durch eine Beispiel 2 entsprechende Vorgehensweise wird ausgehend von der nach Beispiel 29 erhaltenen Verbindung das erwartete Produkt in Form eines weißen Pulvers erhalten (Ausbeute = 98%).
    Fp. = 123°C
    [α]23 D = –43° (c = 0,48; CH3OH)
  • HERSTELLUNG XXIII
  • 1-[[2,4-Dichlor-3-[[[4-(1H-imidazol-1-yl)-2-methyl-8-chinolinyl]oxy]methyl]phenyl]sulfonyl]-N-[[1-[4-(acetoxy)butyl]-4-piperidinyl]methyl]-2(S)-pyrrolidincarboxamid
  • Durch eine Herstellung XV entsprechende Vorgehensweise wird ausgehend von der nach Beispiel 9 erhaltenen Verbindung und 4-Iodbutylacetat das erwartete Produkt erhalten (Ausbeute = 63%).
    Fp. = 86°C
    [α]22 D = –44° (c = 0,86; CHCl3)
  • Beispiel 31
  • 1-[[2,4-Dichlor-3-[[[4-(1H-imidazol-1-yl)-2-methyl-8-chinolinyl]oxy]methyl]phenyl]sulfonyl]-N-[[1-(4-hydroxybutyl)-4-piperidinyl]methyl]-2(S)-pyrrolidincarboxamid
  • Durch eine Beispiel 11 entsprechende Vorgehensweise wird ausgehend von der nach Herstellung XXIII erhaltenen Verbindung das erwartete Produkt in Form eines weißen Feststoffs erhalten (Ausbeute = 96%).
    Fp. = 112°C
    [α]22 D = –49° (c = 0,78; CHCl3)
  • Beispiel 32
  • 1-[[2,4-Dichlor-3-[[[4-(1H-imidazol-1-yl)-2-methyl-8-chinolinyl]oxy]methyl]phenyl]sulfonyl]-N-[[1-(4-hydroxybutyl)-4-piperidinyl]methyl]-2(S)-pyrrolidincarboxamid-tartrat
  • Durch eine Beispiel 2 entsprechende Vorgehensweise wird ausgehend von der nach Beispiel 31 erhaltenen Verbindung das erwartete Produkt in Form eines weißen Feststoffs erhalten (Ausbeute = 96%).
    Fp. = 133°C
    [α]22 D = –41° (c = 0,82; CH3OH)
  • HERSTELLUNG XXIV
  • 4-[(3-Brommethyl-2,4-dichlorphenyl)sulfonyl]-morpholin
  • Durch eine Herstellung VII entsprechende Vorgehensweise wird ausgehend von Morpholin und 3-Brommethyl-2,4-dichlorbenzolsulfonylchlorid das erwartete Produkt in Form eines gelben Feststoffs erhalten (Ausbeute = 85%) (das Produkt enthält teilweise das Chlormethyl-Analoge).
    Fp. = 128°C
  • Beispiel 33
  • 8-[[2,6-Dichlor-3-(4-morpholinylsulfonyl)phenyl]methoxy]-4-(1H-imidazol-1-yl)-2-methylchinolin
  • Durch eine Herstellung I entsprechende Vorgehensweise wird ausgehend von dem nach Herstellung XXIV erhaltenen Produkt und 8-Hydroxy-4-(1H-imidazol-1-yl)-2-methylchinolin das erwartete Produkt in Form eines beigefarbenen Feststoffs erhalten (Ausbeute = 34%).
    Fp. = 148°C
  • Beispiel 34
  • 8-[[2,6-Dichlor-3-(4-morpholinylsulfonyl)phenyl]methoxy]-4-(1H-imidazol-1-yl)-2-methylchinolin-trifluoracetat
  • Durch eine Beispiel 1 entsprechende Vorgehensweise wird ausgehend von Trifluoressigsäure und von der nach Beispiel 33 erhaltenen Verbindung das erwartete Produkt in Form eines leichten cremefarbenen Pulvers erhalten (Ausbeute = 98%).
    Fp. = 93°C
  • Beispiel 35
  • 8-[[2,6-Dichlor-3-(4-morpholinylsulfonyl)phenyl]methoxy]-2-methyl-4-(1H-pyrazol-1-yl)chinolin
  • Durch eine Beispiel 33 entsprechende Vorgehensweise wird ausgehend von 8-Hydroxy-4-(1H-pyrazol-1-yl)-2-methylchinolin das erwartete Produkt in Form eines gebrochen weißen Feststoffs erhalten (Ausbeute = 83%).
    Fp. = 178°C
  • Beispiel 36
  • 8-[[2,6-Dichlor-3-(4-morpholinylsulfonyl)phenyl]methoxy]-2-methyl-4-(1H-pyrazol-1-yl)chinolin-trifluoracetat
  • Durch eine Beispiel 34 entsprechende Vorgehensweise wird ausgehend von Beispiel 35 das erwartete Produkt in Form eines weißen Feststoffs erhalten (Ausbeute = 89%).
    Fp. = 110°C
  • HERSTELLUNG XXV
  • 1-[(3-Brommethyl-2,4-dichlorphenyl)sulfonyl]-4-(hydroxymethyl)-piperidin
  • Durch eine Herstellung XXIV entsprechende Vorgehensweise wird ausgehend von 4-(Hydroxymethyl)piperidin das erwartete Produkt in Form eines weißen Pulvers erhalten (Ausbeute = 88%).
    Fp. = 121°C
  • Beispiel 37
  • 1-[[2,4-Dichlor-3-[[[4-(1N-imidazol-1-yl)-2-methyl-8-chinolinyl]oxy]methyl]phenyl]sulfonyl]-4-piperidinmethanol
  • Durch eine Beispiel 33 entsprechende Vorgehensweise wird ausgehend von dem nach Herstellung XXV erhaltenen Produkt und 8-Hydroxy-4-(1H-imidazol-1-y1)-2-methylchinolin das erwartete Produkt in Form eines weißen Feststoffs erhalten (Ausbeute = 40%).
    Fp. = 100°C
  • Beispiel 38
  • 1-[[2,4-Dichlor-3-[[[4-(1H-imidazol-1-yl)-2-methyl-8-chinolinyl]oxy]methyl]phenyl]sulfonyl]-4-piperidinmethanoltri-fluoracetat
  • Durch eine Beispiel 34 entsprechende Vorgehensweise wird ausgehend von dem nach Beispiel 37 erhaltenen Produkt das erwartete Produkt in Form eines weißen Pulvers erhalten (Ausbeute = 98%).
    Fp. = 109°C
  • Beispiel 39
  • 1-[[2,4-Dichlor-3-[[[2-methyl-4-(1H-pyrazol-1-yl)-8-chinolinyl]oxy]methyl]phenyl]sulfonyl]-4-piperidinmethanol
  • Durch eine Beispiel 37 entsprechende Vorgehensweise wird ausgehend von dem nach Herstellung XXV erhaltenen Produkt und 8-Hydroxy-2-methyl-4-(1H-pyrazol-1-yl)chinolin das erwartete Produkt in Form eines beigefarbenen Feststoffs erhalten (Ausbeute = 74%).
    Fp. = 138°C
  • Beispiel 40
  • 1-[[2,4-Dichlor-3-[[[2-methyl-4-(1N-pyrazol-1-yl)-8-chinolinyl]oxy]methyl]phenyl]sulfonyl]-4-piperidinmethanol-trifluoracetat
  • Durch eine Beispiel 34 entsprechende Vorgehensweise wird ausgehend von dem nach Beispiel 39 erhaltenen Produkt das erwartete Produkt in Form eines cremeweißen Pulvers erhalten (Ausbeute = 98%).
    Fp. = 90°C
  • HERSTELLUNG XXVI
  • 1-[[2,4-Dichlor-3-[[[4-(1H-imidazol-1-yl)-2-methyl-8-chinolinyl]oxy]methyl]phenyl]sulfonyl]-4(R)-hydroxy-L-prolin-methylester
  • Durch eine Herstellung I entsprechende Vorgehensweise wird ausgehend von N-[(3-Brommethyl-2,4-dichlorphenyl)sulfonyl-4-(R)-hydroxy-(L)-prolinmethylester das erwartete Produkt in Form eines ecruweißen Feststoffs erhalten (Ausbeute = 69%).
    Fp. = 78°C
    [α]22 D = +1 ° (c = 0,66; CH3OH)
  • HERSTELLUNG XXVII
  • 1-[[2,4-Dichlor-3-[[[4-(1H-imidazol-1-yl)-2-methyl-8-chinolinyl]oxy]methyl]phenyl]sulfonyl]-4(R)-hydroxy-L-prolin
  • Durch eine Herstellung II entsprechende Vorgehensweise wird ausgehend von dem nach Herstellung XXVI erhaltenen Produkt das erwartete Produkt in Form eines weißen Feststoffs erhalten (Ausbeute = 51%).
    Fp. = 140°C
    [α]27 D = +13° (c = 0,38; CH3OH)
  • HERSTELLUNG XXVIII
  • 4-[[[[1-[[2,4-Dichlor-3-[[[4-(1H-imidazol-1-yl)-2-methyl-8-chinolinyl]oxy]methyl]phenyl]sulfonyl]-4(R)-hydroxy-2(S)-pyrrolidinyl]carbonyl]amino]methyl]-1-piperidincarbonsäure-1,1-dimethylethylester
  • Durch eine Beispiel 1 entsprechende Vorgehensweise wird ausgehend von der nach Herstellung XXVII erhaltenen Säure und 4-(Aminomethyl)piperidincarbonsäure-tert.-butylester das erwartete Produkt in Form eines weißen Feststoffs erhalten (Ausbeute = 65%).
    Fp. = 124°C
    [α]24 D = –6° (c = 0,51; CH3OH)
  • Beispiel 41
  • 1-[[2,4-Dichlor-3-[[[4-(1H-imidazol-1-yl)-2-methyl-8-chinolinyl]oxy]methyl]phenyl]sulfonyl]-4(R)-hydroxy-N-(4-piperidinmethyl)-2(S)-pyrrolidincarboxamid
  • Durch eine Beispiel 9 entsprechende Vorgehensweise wird ausgehend von der nach Herstellung XXVIII erhaltenen Verbindung das erwartete Produkt in Form eines gelblichen Feststoffs erhalten (Ausbeute = 80%).
    Fp. = 140°C
    [α]27 D = –3° (c = 0,33; CH3OH)
  • Beispiel 42
  • 1-[[2,4-Dichlor-3-[[[4-(1H-imidazol-1-yl)-2-methyl-8-chinolinyl]oxy]methyl]phenyl]sulfonyl]-4(R)-hydroxy-N-(4-piperidinmethyl)-2(S)-pyrrolidincarboxamid-ditartrat
  • Durch eine Beispiel 2 entsprechende Vorgehensweise wird ausgehend von der nach Beispiel 41 erhaltenen Verbindung und von zwei Moläquivalenten Weinsäure das erwartete Produkt in Form eines leichten gelben Feststoffs erhalten (Ausbeute = 50%).
    Fp. = 156°C
    [α]27 D = +30° (c = 0,38; DMSO)
  • Beispiel 43
  • 1-[[2,4-Dichlor-3-[[[4-(1H-imidazol-1-yl)-2-methyl-8-chinolinyl]oxy]methyl]phenyl]sulfonyl]-N-(2-hydroxyethyl)-2(S)-pyrrolidincarboxamid
  • Durch eine Beispiel 1 entsprechende Vorgehensweise wird ausgehend von der nach Herstellung II erhaltenen Säure und von 2-Aminoethanol das erwartete Produkt in Form eines weißen Feststoffs erhalten (Ausbeute = 93%).
    Fp. = 120°C
    [α]27 D = –31° (c = 0,37; CH3OH)
  • Beispiel 44
  • 1-[[2,4-Dichlor-3-[[[4-(1H-imidazol-1-yl)-2-methyl-8-chinolinyl]oxy]methyl]phenyl]sulfonyl]-N-(2-hydroxyethyl)-2(S)-pyrrolidincarboxamid-hemisulfat
  • Durch eine Beispiel 2 entsprechende Vorgehensweise wird ausgehend von der nach Beispiel 43 erhaltenen Verbindung und von einem halben Moläquivalent Schwefelsäure das erwartete Produkt in Form eines weißen Pulvers erhalten (Ausbeute = 98%).
    Fp. = 140°C
    [α]27 D = –24° (c = 0,35; CH3OH)
  • Beispiel 45
  • 1-[[2,4-Dichlor-3-[[[4-(1H-imidazol-1-yl)-2-methyl-8-chinolinyl]oxy]methyl]phenyl]sulfonyl]-N,N-dimethyl-2(S)-pyrrolidincarboxamid
  • Durch eine Beispiel 1 entsprechende Vorgehensweise wird ausgehend von der nach Herstellung II erhaltenen Säure und von Dimethylamin in ethanolischer Lösung das erwartete Produkt in Form eines weißen Feststoffs erhalten (Ausbeute = 69%).
    Fp. = 88°C
    [α]27 D = –8° (c = 0,32; CH3OH)
  • Beispiel 46
  • 1-[[2,4-Dichlor-3-[[[4-(1H-imidazol-1-yl)-2-methyl-8-chinolinyl]oxy]methyl]phenyl]sulfonyl]-N,N-dimethyl-2(S)-pyrrolidincarboxamid-tartrat
  • Durch eine Beispiel 2 entsprechende Vorgehensweise wird ausgehend von der nach Beispiel 45 erhaltenen Verbindung das erwartete Produkt in Form eines feinen gelben Pulvers erhalten (Ausbeute = 80%).
    Fp. = 121°C
    [α]24 D = +34° (c = 0,37; CH3OH)
  • Beispiel 47
  • 1-[[2,4-Dichlor-3-[[[4-(1H-imidazol-1-yl)-2-methyl-8-chinolinyl]oxy]methyl]phenyl]sulfonyl]-N-[2-(4-morpholinyl)ethyl]-2(S)-pyrrolidincarboxamid
  • Durch eine Beispiel 1 entsprechende Vorgehensweise wird ausgehend von der nach Herstellung Π erhaltenen Säure und von 4-(2-Aminoethyl)morpholin das erwartete Produkt in Form von weißen Kristallen erhalten (Ausbeute = 73%).
    Fp. = 100°C
    [α]24 D = –30° (c = 0,62; CH3OH)
  • Beispiel 48
  • 1-[[2,4-Dichlor-3-[[[4-(1H-imidazol-1-yl)-2-methyl-8-chinolinyl]oxy]methyl]phenyl]sulfonyl]-N-[2-(4-morpholinyl)ethyl]-2(S)-pyrrolidincarboxamid-hemisulfat
  • Durch eine Beispiel 44 entsprechende Vorgehensweise wird ausgehend von der nach Beispiel 47 erhaltenen Verbindung das erwartete Produkt in Form von weißen Kristallen erhalten (Ausbeute = 97%).
    Fp. = 145°C
    [α]25 D = –46° (c = 0,75; CH3OH)
  • Beispiel 49
  • 1-[[2,4-Dichlor-3-[[[4-(1H-imidazol-1-yl)-2-methyl-8-chinolinyl]oxy]methyl]phenyl]sulfonyl]-N-[3-(4-morpholinyl)propyl]-2(S)-pyrrolidincarboxamid
  • Durch eine Beispiel 1 entsprechende Vorgehensweise wird ausgehend von der nach Herstellung II erhaltenen Säure und von 4-(3-Aminopropyl)morpholin das erwartete Produkt in Form von weißen Kristallen erhalten (Ausbeute = 69%).
    Fp. = 96°C
    [α]25 D = –32,5° (c = 0,64; CH3OH)
  • Beispiel 50
  • 1-[[2,4-Dichlor-3-[[[4-(1H-imidazol-1-yl)-2-methyl-8-chinolinyl]oxy]methyl]phenyl]sulfonyl]-N-[3-(4-morpholinyl)propyl]-2(S)-pyrrolidincarboxamid-hemisulfat
  • Durch eine Beispiel 44 entsprechende Vorgehensweise wird ausgehend von der nach Beispiel 49 erhaltenen Verbindung das erwartete Produkt in Form von weißen Kristallen erhalten (Ausbeute = 98%).
    Fp. = 150°C
    [α]25 D = –46,5° (c = 0,84; CH3OH)
  • HERSTELLUNG XXIX
  • 1-[[2,4-Dichlor-3-[[[2-methyl-4-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)-8-chinolinyl]oxy]methyl]phenyl]sulfonyl]-N-[[1-[2-[2-(acetoxy)ethoxy]ethyl]-4-piperidinyl]-methyl]-2(S)-pyrrolidincarboxamid
  • Durch eine Herstellung XIII entsprechende Vorgehensweise wird ausgehend von der nach Beispiel 26 erhaltenen Verbindung das erwartete Produkt in Form von beigefarbenen Kristallen erhalten (Ausbeute = 60%).
    Fp. = 86°C
    [α]26 D = –37,5° (c = 0,78; CH3OH)
  • Beispiel 51
  • 1-[[2,4-Dichlor-3-[[[2-methyl-4-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)-8-chinolinyl]oxy]methyl]phenyl]sulfonyl]-N-[[1-[2-(2-hydroxyethoxy)ethyl]-4-piperidinyl]-methyl]-2(S)-pyrrolidincarboxamid
  • Durch eine Beispiel 11 entsprechende Vorgehensweise wird ausgehend von der nach Herstellung XXIX erhaltenen Verbindung das erwartete Produkt in Form von weißen Kristallen erhalten (Ausbeute = 89%).
    Fp. = 82°C
    [α]27 D = –33,2° (c = 0,76; CH3OH)
  • Beispiel 52
  • 1-[[2,4-Dichlor-3-[[[2-methyl-4-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)-8-chinolinyl]oxy]methyl]phenyl]sulfonyl]-N-[[1-[2-(2-hydroxyethoxy)ethyl]-4-piperidinyl]methyl]-2(5)-pyrrolidincarboxamid-methansulfonat
  • Durch eine Beispiel 4 entsprechende Vorgehensweise wird ausgehend von der nach Beispiel 51 erhaltenen Verbindung das erwartete Produkt in Form von blassgelben Kristallen erhalten (Ausbeute = 99%).
    Fp. = 135°C
    [α]26 D = –36° (c = 0,70; CH3OH)
  • HERSTELLUNG XXX
  • N-[[1-[[2,4-Dichlor-3-[[[4-(1H-imidazol-1-yl)-2-methyl-8-chinolinyl]oxy]methyl]phenyl]sulfonyl]-2(S)-pyrrolidinyl]carbonyl]-β-alanin-1,1-dimethylethylester
  • Durch eine Beispiel 1 entsprechende Vorgehensweise wird ausgehend von der nach Herstellung II erhaltenen Säure und β-Alanin-tert.-butylester das erwartete Produkt in Form eines ecruweißen Feststoffs erhalten (Ausbeute = 80%).
    Fp. = 68°C
    [α]27 D = –23° (c = 0,41; CH3OH)
  • Beispiel 53
  • N-[[1-[[2,4-Dichlor-3-[[[4-(1H-imidazol-1-yl)-2-methyl-8-chinolinyl]oxy]methyl]phenyl]sulfonyl]-2(5)-pyrrolidinyl]carbonyl]-β-alanin-trifluoracetat
  • Durch eine Beispiel 13 entsprechende Vorgehensweise wird ausgehend von der nach Herstellung XXX erhaltenen sauren Verbindung das erwartete Produkt in Form eines feinen gelben Feststoffs erhalten (Ausbeute = 94%).
    Fp. = 113°C
    [α]27 D = –8° (c = 0,44; CH3OH)
  • HERSTELLUNG XXXI
  • 1-[[3-(Brommethyl)-2,4-dichlorphenyl]sulfonyl]-2(S)-(methoxymethyl)pyrrolidin
  • Durch eine Herstellung VII entsprechenden Vorgehensweise wird ausgehend von 2(S)-(Methoxymethyl)pyrrolidin das erwartete Produkt als farbloses Öl erhalten (Ausbeute = 78%).
    [α]26 D = –5,5° (c = 0,73; CH3OH)
  • Beispiel 54
  • 1-[[2,4-Dichlor-3-[[[4-(1H-imidazol-1-yl)-2-methyl-8-chinolinyl]oxy]methyl]phenyl]sulfonyl]-2(S)-(methoxymethyl)pyrrolidin
  • Durch eine Herstellung I entsprechende Vorgehensweise wird ausgehend von 8-Hydroxy-4-(1H-imidazol-1-yl)-2-methylchinolin und von der nach Herstellung XXXI erhaltenen Verbindung das erwartete Produkt in Form von weißen Kristallen erhalten (Ausbeute = 44%).
    Fp. = 66°C
    [α]27 D = –31,5° (c = 0,80; CH3OH)
  • Beispiel 55
  • 1-[[2,4-Dichlor-3-[[[4-(1H-imidazol-1-yl)-2-methyl-8-chinolinyl]oxy]methyl]phenyl]sulfonyl]-2(S)-(methoxymethyl)pyrrolidin-methansulfonat
  • Durch eine Beispiel 4 entsprechende Vorgehensweise wird ausgehend von der nach Beispiel 54 erhaltenen Verbindung das erwartete Produkt in Form von blassgelben Kristallen erhalten (Ausbeute = 99%).
    Fp. = 123°C
    [α]26 D = +21° (c = 0,85; CH3OH)
  • Beispiel 56
  • 1-[[2,4-Dichlor-3-[[[2-methyl-4-(1H-pyrazol-1-yl)-8-chinolinyl]oxy]methyl]phenyl]sulfonyl]-2(S)-(methoxymethyl)pyrrolidin
  • Durch eine Beispiel 54 entsprechende Vorgehensweise wird ausgehend von 8-Hydroxy-2-methyl-4-(1H-pyrazol-1-yl)-chinolin das erwartete Produkt in Form von weißen Kristallen erhalten (Ausbeute = 73%).
    Fp. = 75°C
    [α]24 D = +1,6° (c = 0,69; CH3OH)
  • Beispiel 57
  • 1-[[2,4-Dichlor-3-[[[2-methyl-4-(1H-pyrazol-1-yl)-8-chinolinyl]oxy]methyl]phenyl]sulfonyl]-2(S)-(methoxymethyl)pyrrolidin-methansulfonat
  • Durch eine Beispiel 4 entsprechende Vorgehensweise wird ausgehend von der nach Beispiel 56 erhaltenen Verbindung das erwartete Produkt in Form von gelben Kristallen erhalten (Ausbeute = 97%).
    Fp. = 110°C
    [α]26 D = +36° (c = 0,80; CH3OH)
  • HERSTELLUNG XXXII
  • 1-[[2,4-Dichlor-3-[[[4-(1H-imidazol-1-yl)-2-methyl-8-chinolinyl]oxy]methyl]phenyl]sulfonyl]-D-prolin-methylester
  • Durch eine Herstellung I entsprechende Vorgehensweise wird ausgehend N-[[3-(Brommethyl)-2,4-dichlorphenyl]sulfonyl]-D-prolinmethylester das erwartete Produkt in Form eines gelben Feststoffs erhalten (Ausbeute = 97%).
    Fp. = 74°C
    [α]22 D = +10° (c = 0,60; CH3OH)
  • HERSTELLUNG XXXIII
  • 1-[[2,4-Dichlor-3-[[[4-(1H-imidazol-1-yl)-2-methyl-8-chinolinyl]oxy]methyl]phenyl]sulfonyl]-D-prolin
  • Durch eine Herstellung II entsprechende Vorgehensweise wird ausgehend von der nach Herstellung XXXII erhaltenen Verbindung das erwartete Produkt in Form eines ecruweißen Feststoffs erhalten (Ausbeute = 73%).
    Fp. = 175°C
  • Beispiel 58
  • 1-[[2,4-Dichlor-3-[[[4-(1H-imidazol-1-yl)-2-methyl-8-chinolyl]oxy]methyl]phenyl]sulfonyl]-N-methyl-2(R)-pyrrolidincarboxamid
  • Durch eine Beispiel 1 entsprechende Vorgehensweise wird ausgehend von der nach Herstellung XXXIII erhaltenen Verbindung das erwartete Produkt in Form eines weißen Feststoffs erhalten (Ausbeute = 83%).
    Fp. = 128°C
    [α]25 D = +25° (c = 0,30; CH3OH)
  • Beispiel 59
  • 1-[[2,4-Dichlor-3-[[[4-(1H-imidazol-1-yl)-2-methyl-8-chinolyl]oxy]methyl]phenyl]sulfonyl]-N-methyl-2(R)-pyrrolidincarboxamid-tartrat
  • Durch eine Beispiel 2 entsprechende Vorgehensweise wird ausgehend von der nach Beispiel 58 erhaltenen Verbindung das erwartete Produkt in Form eines feinen gelben Feststoffs erhalten (Ausbeute = 80%).
    Fp. = 114°C
    [α]25 D = +25° (c = 0,80; CH3OH)
  • Beispiel 60
  • 1-[[2,4-Dichlor-3-[[[4-(1H-imidazol-1-yl)-2-methyl-8-chinolinyl]oxy]methyl]phenyl]sulfonyl]-N-[3-(dimethylamino)propyl]-N-methyl-2(S)-pyrrolidincarboxamid
  • Durch eine Beispiel 1 entsprechende Vorgehensweise wird ausgehend von N,N,N'-Trimethyl-1,3-propandiamin das erwartete Produkt in Form eines weißen Feststoffs erhalten (Ausbeute = 64%).
    Fp. = 80°C
    [α]25 D = –16° (c = 0,34; CH3OH)
  • Beispiel 61
  • 1-[[2,4-Dichlor-3-[[[4-(1H-imidazol-1-yl)-2-methyl-8-chinolinyl]oxy]methyl]phenyl]sulfonyl]-N-[3-(dimethylamino)propyl]-N-methyl-2(S)-pyrrolidincarboxamid-hemisulfat
  • Durch eine Beispiel 48 entsprechende Vorgehensweise wird ausgehend von dem nach Beispiel 60 erhaltenen Verbindung das erwartete Produkt in Form eines feinen weißen Feststoffs erhalten (Ausbeute = 98%).
    Fp. = 133°C
    [α]25 D = –34° (c = 0,40; CH3OH)
  • Beispiel 62
  • 1-[[2,4-Dichlor-3-[[[4-(1H-imidazol-1-yl)-2-methyl-8-chinolinyl]oxy]methyl]phenyl]sulfonyl]-N-[[1-[2(acetoxy)ethyl]-4-piperidinyl]methyl]-2(S)-pyrrolidincarboxamid
  • Durch eine Herstellung XV entsprechende Vorgehensweise wird ausgehend von 2-Bromethylacetat das erwartete Produkt in Form eines beigefarbenen Feststoffs erhalten (Ausbeute = 38%).
    Fp. = 93°C
    [α]22 D = –48° (c = 0,50; CHCl3)
  • Beispiel 63
  • 1-[[2,4-Dichlor-3-[[[4-(1H-imidazol-1-yl)-2-methyl-8-chinolinyl]oxy]methyl]phenyl)sulfonyl)-N-[[1-(2-hydroxyethyl)-4-piperidinyl]methyl]-2(S)-pyrrolidincarboxamid
  • Durch eine Beispiel 11 entsprechende Vorgehensweise wird ausgehend von der nach Beispiel 62 erhaltenen Verbindung das erwartete Produkt in Form eines ecruweißen Feststoffs erhalten (Ausbeute = 88%).
    Fp. = 104°C
    [α]18 D = –53° (c = 0,75; CHCl3)
  • Beispiel 64
  • 1-[[2,4-Dichlor-3-[[[4-(1H-imidazol-1-yl)-2-methyl-8-chinolinyl]oxy]methyl]phenyl]sulfonyl]-N-[[1-(2-hydroxyethyl)-4-piperidinyl]methyl]-2(S)-pyrrolidincarboxamidhemisulfat
  • Durch eine Beispiel 48 entsprechende Vorgehensweise wird ausgehend von der nach Beispiel 63 erhaltenen Verbindung das erwartete Produkt in Form eines weißen Feststoffs erhalten (Ausbeute = 98%).
    Fp. = 160°C
    [α]22 D = –48° (c = 0,54; CH3OH)
  • Beispiel 64'
  • 1-[[2,4-Dichlor-3-[[[4-(1H-imidazol-1-yl)-2-methyl-8-chinolinyl]oxy]methyl]phenyl]sulfonyl]-N-[[1-(2-hydroxyethyl)-4-piperidinyl]methyl)-2(S)-pyrrolidincarboxamidmethansulfonat
  • Durch eine Beispiel 4 entsprechende Vorgehensweise wird ausgehend von der nach Beispiel 63 erhaltenen Verbindung das erwartete Produkt in Form eines blassgelben Feststoffs erhalten (Ausbeute = 99%).
    Fp. = 127°C
    [α]29 D = –46° (c = 0,82; CH3OH)
  • HERSTELLUNG XXXIV
  • 4-[[[[1-[[2,4-Dichlor-3-[[[2-methyl-4-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)-8-chinolinyl]oxy]methyl]phenyl]sulfonyl]-2(S)-pyrrolidinyl]carbonyl]amino]methyl]-1-piperidinessigsäure-1,1-dimethylethylester
  • Durch eine Herstellung XVI entsprechende Vorgehensweise wird ausgehend von der nach Beispiel 26 erhaltenen Verbindung das erwartete Produkt in Form eines beigefarbenen Feststoffs erhalten (Ausbeute = 58%).
    Fp. = 50°C
    [α]25 D = –40° (c = 0,50; CHCl3)
  • Beispiel 65
  • 4-[[[[1-[[2,4-Dichlor-3-[[[2-methyl-4-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)-8-chinolinyl]oxy]methyl]phenyl]sulfonyl]-2(S)-pyrrolidinyl]carbonyl]amino]methyl]-1-piperidinessigsäure-bis(trifluoracetat)
  • Durch eine Beispiel 24 entsprechende Vorgehensweise wird ausgehend von der nach Herstellung XXXIV erhaltenen Verbindung das erwartete Produkt in Form eines ecruweißen Pulvers erhalten (Ausbeute = 96%).
    Fp. = 142°C
    [α]19 D = –37° (c = 0,80; CH3OH)
  • Beispiel 66
  • 1-[[2,4-Dichlor-3-[[[4-(1H-imidazol-1-yl)-2-methyl-8-chinolinyl]oxy]methyl]phenyl]sulfonyl]-2(S)-pyrrolidincarboxamid
  • Durch eine Beispiel 1 entsprechende Vorgehensweise wird ausgehend von der nach Herstellung II erhaltenen Säure und von Ammoniak, der in Gasform in das Reaktionsgemisch eingeleitet wird, das erwartete Produkt als beigefarbener Feststoff erhalten (Ausbeute = 98%).
    Fp. = 110°C
    [α]27 D = –22,9° (c = 0,31; CH3OH)
  • Beispiel 67
  • 1-[[2,4-Dichlor-3-[[[4-(1H-imidazol-1-yl)-2-methyl-8-chinolinyl]oxy]methyl]phenyl]sulfonyl]-2(S)-pyrrolidincarboxamid-tartrat
  • Durch eine Beispiel 2 entsprechende Vorgehensweise wird ausgehend von der nach Beispiel 66 erhaltenen Verbindung das erwartete Produkt in Form eines gelben Feststoffs erhalten (Ausbeute = 97%).
    Fp. = 124°C
    [α]27 D = –12,6° (c = 0,41; CH3OH)
  • Beispiel 68
  • N-Cyclopropyl-1-[[2,4-dichlor-3-[[[4-(1H-imidazol-1-yl)-2-methyl-8-chinolinyl]oxy]methyl]phenyl]sulfonyl]-2(S)-pyrrolidincarboxamid
  • Durch eine Beispiel 1 entsprechende Vorgehensweise wird ausgehend von Cyclopropylamin das erwartete Produkt in Form eines ecruweißen Feststoffs erhalten (Ausbeute = 87%).
    Fp. = 108°C
    [α]24 D = –19,2° (c = 0,32; CH3OH)
  • Beispiel 69
  • N-Cyclopropyl-1-[[2,4-dichlor-3-[[[4-(1H-imidazol-1-yl)-2-methyl-8-chinolinyl]oxy]methyl]phenyl]sulfonyl]-2(S)-pyrrolidincarboxamid-hydrochlorid
  • Durch eine Beispiel 2 entsprechende Vorgehensweise wird ausgehend von der nach Beispiel 68 erhaltenen Verbindung und einer Chlorwasserstoff-Lösung in Methanol das erwartete Produkt in Form eines gelben Pulvers erhalten (Ausbeute = 100%).
    Fp. = 160°C
    [α]24 D = –10,9° (c = 0,36; CH3OH)
  • Beispiel 70
  • N-(Cyclopropylmethyl)-1-[[2,4-dichlor-3-[[[4-(1H-imidazol-1-yl)-2-methyl-8-chinolinyl]oxy]methyl]phenyl]sulfonyl]-2(S)-pyrrolidincarboxamid
  • Durch eine Beispiel 1 entsprechende Vorgehensweise wird ausgehend von (Aminomethyl)cyclopropan das erwartete Produkt in Form eines weißen Feststoffs erhalten (Ausbeute = 98%).
    Fp. = 100°C
    [α]24 D = –22,4° (c = 0,42; CH3OH)
  • Beispiel 71
  • N-(Cyclopropylmethyl)-1-[[2,4-dichlor-3-[[[4-(1H-imidazol-1-yl)-2-methyl-8-chinolinyl]oxy]methyl]phenyl]sulfonyl]-2(S)-pyrrolidincarboxamid-hydrochlorid
  • Durch eine Beispiel 69 entsprechende Vorgehensweise wird ausgehend von der nach Beispiel 70 erhaltenen Verbindung das erwartete Produkt in Form eines gelben Pulvers erhalten (Ausbeute = 99%).
    Fp. = 155°C
    [α]24 D = –5,9° (c = 0,33; CH3OH)
  • Beispiel 72
  • 1-[[2,4-Dichlor-3-[[[4-(1H-imidazol-1-yl)-2-methyl-8-chinolinyl]oxy]methyl]phenyl]sulfonyl]-N-[2-(dimethylamino)ethyl]-N-methyl-2(S)-pyrrolidincarboxamid
  • Durch eine Beispiel 1 entsprechende Vorgehensweise wird ausgehend von N,N,N'-Trimethylethylendiamin das erwartete Produkt in Form eines weißen Feststoffs erhalten (Ausbeute = 33%).
    Fp. = 98°C
    [α]24 D = –20,2° (c = 0,36; CH3OH)
  • Beispiel 73
  • 1-[[2,4-Dichlor-3-[[[4-(1H-imidazol-1-yl)-2-methyl-8-chinolinyl]oxy]methyl]phenyl]sulfonyl]-N-[2-(dimethylamino)ethyl]-N-methyl-2(S)-pyrrolidincarboxamid-tartrat
  • Durch eine Beispiel 1 entsprechende Vorgehensweise wird ausgehend von der nach Beispiel 72 erhaltenen Verbindung das erwartete Produkt in Form eines flockigen ecruweißen Feststoffs erhalten (Ausbeute = 93%).
    Fp. = 125°C
    [α]24 D = –30° (c = 0,43; CH3OH)
  • Beispiel 74
  • 1-[[2,4-Dichlor-3-[[[4-(1H-imidazol-1-yl)-2-methyl-8-chinolinyl]oxy]methyl]phenyl]sulfonyl]-N-[2-(1-pyrrolidinyl)ethyl]-2(S)-pyrrolidincarboxamid
  • Durch eine Beispiel 1 entsprechende Vorgehensweise wird ausgehend von 1-(2-Aminoethyl)pyrrolidin das erwartete Produkt in Form eines weißen Feststoffs erhalten (Ausbeute = 62%).
    Fp. = 105°C
    [α]24 D = –50° (c = 0,35; CH3OH)
  • Beispiel 75
  • 1-[[2,4-Dichlor-3-[[[4-(1H-imidazol-1-yl)-2-methyl-8-chinolinyl]oxy]methyl]phenyl]sulfonyl]-N-[2-(1-pyrrolidinyl)ethyl]-2(S)-pyrrolidincarboxamid-tartrat
  • Durch eine Beispiel 2 entsprechende Vorgehensweise wird ausgehend von der nach Beispiel 74 erhaltenen Verbindung das erwartete Produkt in Form eines feinen gelben Feststoffs erhalten (Ausbeute = 97%).
    Fp. = 129°C
    [α]24 D = –3° (c = 0,45; CH3OH)
  • Beispiel 76
  • 1-[[2,4-Dichlor-3-[[[4-(1H-imidazol-1-yl)-2-methyl-8-chinolinyl]oxy]methyl]phenyl]sulfonyl]-N-[3-(1-pyrrolidinyl)propyl]-2(5)-pyrrolidincarboxamid
  • Durch eine Beispiel 1 entsprechende Vorgehensweise wird ausgehend von 1-(3-Aminopropyl)pyrrolidin das erwartete Produkt in Form eines ecruweißen Feststoffs erhalten (Ausbeute = 51%).
    Fp. = 120°C
    [α]24 D = –51° (c = 0,35; CH3OH)
  • Beispiel 77
  • 1-[[2,4-Dichlor-3-[[[4-(1H-imidazol-1-yl)-2-methyl-8-chinolinyl]oxy]methyl]phenyl]sulfonyl]-N-[3-(1-pyrrolidinyl)propyl]-2(S)-pyrrolidincarboxamid-tartrat
  • Durch eine Beispiel 2 entsprechende Vorgehensweise wird ausgehend von der nach Beispiel 76 erhaltenen Verbindung das erwartete Produkt in Form eines feinen gelben Feststoffs erhalten (Ausbeute = 95%).
    Fp. = 128°C
    [α]24 D = –32° (c = 0,35; CH3OH)
  • Beispiel 78
  • 1-[[2,4-Dichlor-3-[[[4-(1H-imidazol-1-yl)-2-methyl-8-chinolinyl]oxy]methyl]phenyl]sulfonyl]-N-[2-(1-piperidinyl)ethyl]-2(S)-pyrrolidincarboxamid
  • Durch eine Beispiel 1 entsprechende Vorgehensweise wird ausgehend von 1-(2-Aminoethyl)piperidin das erwartete Produkt in Form eines weißen Feststoffs erhalten (Ausbeute = 63%).
    Fp. = 108°C
    [α]22 D = –35,1° (c = 0,37; CH3OH)
  • Beispiel 79
  • 1-[[2,4-Dichlor-3-[[[4-(1H-imidazol-1-yl)-2-methyl-8-chinolinyl]oxy]methyl]phenyl]sulfonyl]-N-[2-(1-piperidinyl)ethyl]-2(S)-pyrrolidincarboxamid-tartrat
  • Durch eine Beispiel 2 entsprechende Vorgehensweise wird ausgehend von der nach Beispiel 78 erhaltenen Verbindung das erwartete Produkt in Form eines gelblichen Feststoffs erhalten (Ausbeute = 98%).
    Fp. = 125°C
    [α]20 D = –43,7° (c = 0,42; CH3OH)
  • Beispiel 80
  • N-Cyclopentyl-1-[[2,4-dichlor-3-[[[4-(1H-imidazol-1-yl)-2-methyl-8-chinolinyl]oxy]methyl]phenyl]sulfonyl]-pyrrolidincarboxamid
  • Durch eine Beispiel 1 entsprechende Vorgehensweise wird ausgehend von Cyclopentylamin das erwartete Produkt in Form eines weißen Feststoffs erhalten (Ausbeute = 86%).
    Fp. = 75°C
    [α]25 D = –17,5° (c = 1,05; CH3OH)
  • Beispiel 81
  • N-Cyclopentyl-1-[[2,4-dichlor-3-[[[4-(1H-imidazol-1-yl)-2-methyl-8-chinolinyl]oxy]methyl]phenyl]sulfonyl]-pyrrolidincarboxamid-methansulfonat
  • Durch eine Beispiel 6 entsprechende Vorgehensweise wird ausgehend von der nach Beispiel 80 erhaltenen Verbindung das erwartete Produkt in Form eines gebrochen weißen Feststoffs erhalten (Ausbeute = 91%).
    Fp. = 134°C
    [α]25 D = +3,8° (c = 0,83; DMSO)
  • HERSTELLUNG XXXV
  • 1-[[2,4-Dichlor-3-[[[2-methyl-4-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)-8-chinolinyl]oxy]methyl]phenyl]sulfonyl]-L-prolin-methylester
  • Durch eine Herstellung I entsprechende Vorgehensweise wird ausgehend von 8-Hydroxy-2-methyl-4-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)chinolin das erwartete Produkt als blassgelber Feststoff erhalten (Ausbeute = 98%).
    Fp. = 130°C
    [α]22 D = –35° (c = 0,68; CHCl3)
  • HERSTELLUNG XXXVI
  • 1-[[2,4-Dichlor-3-[[[2-methyl-4-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)-8-chinolinyl]oxy]methyl]phenyl]sulfonyl]-L-prolin
  • Durch eine Herstellung II entsprechende Vorgehensweise wird ausgehend von der nach Herstellung XXXV erhaltenen Verbindung das erwartete Produkt in Form eines blassgelben Pulvers erhalten (Ausbeute = 75%).
    Fp. = 146°C
    [α]24 D = –5° (c = 0,65; CH3OH)
  • Beispiel 82
  • 1-[[2,4-Dichlor-3-[[[2-methyl-4-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)-8-chinolinyl]oxy]methyl]phenyl]sulfonyl]-N-[2-(dimethylamino)ethyl]-2(S)-pyrrolidincarboxamid
  • Durch eine Beispiel 1 entsprechende Vorgehensweise wird ausgehend von der nach Herstellung XXXVI erhaltenen Verbindung und N,N-Dimethylethylendiamin das erwartete Produkt in Form von weißen Kristallen erhalten (Ausbeute = 60%).
    Fp. = 106°C
    [α]25 D = –35,2° (c = 0,45; CH3OH)
  • Beispiel 83
  • 1-[[2,4-Dichlor-3-[[[2-methyl-4-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)-8-chinolinyl]oxy]methyl]phenyl]sulfonyl]-N-[2-(dimethylamino)ethyl]-2(S)-pyrrolidincarboxamid-tartrat
  • Durch eine Beispiel 2 entsprechende Vorgehensweise wird ausgehend von der nach Beispiel 82 erhaltenen Verbindung das erwartete Produkt in Form von weißen Kristallen erhalten (Ausbeute = 97%).
    Fp. = 128°C
    [α]25 D = –38,1° (c = 1; CH3OH)
  • Beispiel 84
  • 1-([2,4-Dichlor-3-[[[2-methyl-4-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)-8-chinolinyl]oxy]methyl]phenyl]sulfonyl]-N-[3-(dimethylarnino)propyl]-2(S)-pyrrolidincarboxamid
  • Durch eine Beispiel 82 entsprechende Vorgehensweise wird ausgehend von N,N-Dimethyl-l,3-propylendiamin das erwartete Produkt in Form eines weißen Feststoffs erhalten (Ausbeute = 74%).
    Fp. = 105°C
    [α]25 D = –51° (c = 0,75; CHCl3)
  • Beispiel 85
  • 1-[[2,4-Dichlor-3-[[[2-methyl-4-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)-8-chinolinyl]oxy]methyl]phenyl]sulfonyl]-N-[3-(dimethylamino)propyl]-2(S)-pyrrolidincarboxaxnid-tartrat
  • Durch eine Beispiel 2 entsprechende Vorgehensweise wird ausgehend von der nach Beispiel 84 erhaltenen Verbindung das erwartete Produkt in Form von weißen Kristallen erhalten (Ausbeute = 99%).
    Fp. = 124°C
    [α]25 D = –42,4° (c = 1; CH3OH)
  • Beispiel 86
  • 1-[[2,4-Dichlor-3-[[[2-methyl-4-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)-8-chinolinyl]oxy]methyl]phenyl]sulfonyl]-N-[3-(1-pyrrolidinyl)propyl]-2(S)-pyrrolidincarboxamid
  • Durch eine Beispiel 82 entsprechende Vorgehensweise wird ausgehend von 1-(3-Aminopropyl)pyrrolidin das erwartete Produkt in Form von weißen Kristallen erhalten (Ausbeute = 65%).
    Fp. = 86°C
    [α]25 D = –37,8° (c = 0,67; CH3OH)
  • Beispiel 87
  • 1-[[2,4-Dichlor-3-[[[2-methyl-4-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)-8-chinolinyl]oxy]methyl]phenyl]sulfonyl]-N-[3-(1-pyrrolidinyl)propyl]-2(S)-pyrrolidincarboxamid-methansulfonat
  • Durch eine Beispiel 6 entsprechende Vorgehensweise wird ausgehend von der nach Beispiel 86 erhaltenen Verbindung das erwartete Produkt in Form eines feinen weißen Feststoffs erhalten (Ausbeute = 99%).
    Fp. = 110°C
    [α]25 D = –54,6° (c = 0,63; CH3OH)
  • Beispiel 88
  • 1-[[2,4-Dichlor-3-[[[4-(1H-imidazol-1-yl)-2-methyl-8-chinolinyl]oxy]methyl]phenyl]sulfonyl]-N-[(2-pyridinyl)methyl]-2(S)-pyrrolidincarboxamid
  • Durch eine Beispiel 1 entsprechende Vorgehensweise wird ausgehend von 2-(Aminomethyl)pyridin das erwartete Produkt in Form eines weißen Feststoffs erhalten (Ausbeute = 72%).
    Fp. = 102°C
    [α]25 D = –37,5° (c = 0,61; CH3OH)
  • Beispiel 89
  • 1-[[2,4-Dichlor-3-[[[4-(1H-imidazol-1-yl)-2-methyl-8-chinolinyl]oxy]methyl]phenyl]sulfonyl]-N-[(2-pyridinyl)methyl]-2(S)-pyrrolidincarboxamid-methansulfonat
  • Durch eine Beispiel 6 entsprechende Vorgehensweise wird ausgehend von der nach Beispiel 88 erhaltenen Verbindung das erwartete Produkt in Form gebrochen weißer Flocken erhalten (Ausbeute = 95%).
    Fp. = 130°C
    [α]25 D = –32,6° (c = 0,54; CH3OH)
  • Beispiel 90
  • 1-[[2,4-Dichlor-3-[[[4-(1H-imidazol-1-yl)-2-methyl-8-chinolinyl]oxy]methyl]phenyl]sulfonyl]-N-[(3-pyridinyl)methyl]-2(S)-pyrrolidincarboxamid
  • Durch eine Beispiel 1 entsprechende Vorgehensweise wird ausgehend von 3-(Aminomethyl)pyridin das erwartete Produkt in Form eines weißen Feststoffs erhalten (Ausbeute = 84%).
    Fp. = 104°C
    [α]25 D = –41,9° (c = 0,59; CH3OH)
  • Beispiel 91
  • 1-[[2,4-Dichlor-3-[[[4-(1H-imidazol-1-yl)-2-methyl-8-chinolinyl]oxy]methyl]phenyl]sulfonyl]-N-[(3-pyridinyl)methyl]-2(S)-pyrrolidincarboxamid-methansulfonat
  • Durch eine Beispiel 6 entsprechende Vorgehensweise wird ausgehend von der nach Beispiel 90 erhaltenen Verbindung das erwartete Produkt in Form von weißen Kristallen erhalten (Ausbeute = 99%).
    Fp. = 126°C
    [α]25 D = –35,5° (c = 0,56; CH3OH)
  • Beispiel 92
  • 1-[[2,4-Dichlor-3-[[[4-(1H-imidazol-1-yl)-2-methyl-8-chinolinyl]oxy]methyl]phenyl]sulfonyl]-N-[(4-pyridinyl)methyl]-2(S)-pyrrolidincarboxamid
  • Durch eine Beispiel 1 entsprechende Vorgehensweise wird ausgehend von 4-(Aminomethyl)pyridin das erwartete Produkt in Form eines weißen Feststoffs erhalten (Ausbeute = 90%).
    Fp. = 114°C
    [α]25 D = –50,3° (c = 0,51; CH3OH)
  • Beispiel 93
  • 1-[[2,4-Dichlor-3-[[[4-(1H-imidazol-1-yl)-2-methyl-8-chinolinyl]oxy]methyl]phenyl]sulfonyl]-N-[(4-pyridinyl)methyl]-2(S)-pyrrolidincarboxamid-tartrat
  • Durch eine Beispiel 2 entsprechende Vorgehensweise wird ausgehend von der nach Beispiel 92 erhaltenen Verbindung das erwartete Produkt in Form eines gelben Feststoffs erhalten (Ausbeute = 98%).
    Fp. = 128°C
    [α]25 D = –34,5° (c = 0,49; CH3OH)
  • Beispiel 94
  • 8-[[2,6-Dichlor-3-[[2(S)-[[4-(4-pyridinyl)-1-piperazinyl]carbonyl]-1-pyrrolidinyl]sulfonyl]phenyl]methoxy]-4-(1H-imidazol-1-yl)-2-methyl-chinolin
  • Durch eine Beispiel 1 entsprechende Vorgehensweise wird ausgehend von 1-(4-Pyridinyl)piperazin das erwartete Produkt in Form eines weißen Feststoffs erhalten (Ausbeute = 45%).
    Fp. = 136°C
    [α]25 D = –32,3° (c = 0,46; CH3OH)
  • Beispiel 95
  • 8-[[2,6-Dichlor-3-[[2(S)-[[4-(4-pyridinyl)-1-piperazinyl]carbonyl]-1-pyrrolidinyl]sulfonyl]phenyl]methoxy]-4-(1H-imidazol-1-yl)-2-methyl-chinolin-tartrat
  • Durch eine Beispiel 2 entsprechende Vorgehensweise wird ausgehend von der nach Beispiel 94 erhaltenen Verbindung das erwartete Produkt in Form von blassgelben Flocken erhalten (Ausbeute = 89%).
    Fp. = 146°C
    [α]25 D = –23,2° (c = 0,52; CH3OH)
  • Beispiel 96
  • 8-[[2,6-Dichlor-3-[[2(S)-[[4-(2-pyridinyl)-1-piperazinyl]carbonyl]-1-pyrrolidinyl]sulfonyl]phenyl]methoxy]-4-(1H-imidazol-1-yl)-2-methyl-chinolin
  • Durch eine Beispiel 1 entsprechende Vorgehensweise wird ausgehend von 1-(2-Pyridinyl)piperazin das erwartete Produkt in Form eines weißen Feststoffs erhalten (Ausbeute = 34%).
    Fp. = 108°C
    [α]25 D = –27,6° (c = 0,4; CH3OH)
  • Beispiel 97
  • 8-[[2,6-Dichlor-3-[[2(S)-[[4-(2-pyridinyl)-1-piperazinyl]carbonyl]-1-pyrrolidinyl]sulfonyl]phenyl]methoxy]-4-(1H-imidazol-1-yl)-2-methyl-chinolin-methansulfonat
  • Durch eine Beispiel 6 entsprechende Vorgehensweise wird ausgehend von der nach Beispiel 96 erhaltenen Verbindung das erwartete Produkt in Form eines weißen Feststoffs erhalten (Ausbeute = 99%).
    Fp. = 138°C
    [α]25 D = –17,3° (c = 0,37; CH3OH)
  • HERSTELLUNG XXXVII
  • [2-([[1-[[2,4-Dichlor-3-[[[4-(1H-imidazol-1-yl)-2-methyl-8-chinolinyl]oxy]methyl]phenyl]sulfonyl]-2(S)-pyrrolidinyl]carbonyl](methyl)amino]ethyl](methyl)carbaminsäure-1,1-dimethylethylester
  • Durch eine Beispiel 1 entsprechende Vorgehensweise wird ausgehend von [2-(Methylamino)ethyl](methyl)carbaminsäure-tert.-butylester das erwartete Produkt in Form von weißen Kristallen erhalten (Ausbeute = 93%).
    Fp. = 75°C
    [α]25 D = –21,4° (c = 0,67; CH3OH)
  • Beispiel 98
  • 1-[[2,4-Dichlor-3-[[[4-(1H-imidazol-1-yl)-2-methyl-8-chinolinyl]oxy]methyl]phenyl]sulfonyl]-N-methyl-N-[2-methylamino)ethyl]-2(S)-pyrrolidincarboxamid
  • Durch eine Beispiel 9 entsprechende Vorgehensweise wird ausgehend von der nach Herstellung XXXVII erhaltenen Verbindung das erwartete Produkt in Form gelber Kristalle erhalten (Ausbeute = 97%).
    Fp. = 116°C
    [α]25 D = –22,6° (c = 0,6; CH3OH)
  • HERSTELLUNG XXXVIII
  • [3-[[[1-[[2,4-Dichlor-3-[[[4-(1H-imidazol-1-yl)-2-methyl-8-chinolinyl]oxy]methyl]phenyl]sulfonyl]-2(5)-pyrrolidinyl]carbonyl](methyl)amino]propyl](methyl)carbaminsäure-1,1-dimethylethylester
  • Durch eine Beispiel 1 entsprechende Vorgehensweise wird ausgehend von dem [3-(Methylamino)propyl](methyl)carbaminsäure-tert.-butylester das erwartete Produkt in Form blassgelber Kristalle erhalten (Ausbeute = 86%).
    Fp. = 70°C
    [α]25 D = –16,4° (c = 0,6; CH3OH)
  • Beispiel 99
  • 1-[[2,4-Dichlor-3-[[[4-(1H-imidazol-1-yl)-2-methyl-8-chinolinyl]oxy]methyl]phenyl]sulfonyl]-N-methyl-N-[3-methylamino)propyl]-2(S)-pyrrolidincarboxamid
  • Durch eine Beispiel 9 entsprechende Vorgehensweise wird ausgehend von der nach Herstellung XXXVIII erhaltenen Verbindung das erwartete Produkt in Form gelber Kristalle erhalten (Ausbeute = 99%).
    Fp. = 125°C
    [α]25 D = –34,5° (c = 0,54; CH3OH)
  • HERSTELLUNG XXXIX
  • 1-[[2,4-Dichlor-3-[[[4-(1H-imidazol-1-yl)-2-methyl-8-chinolinyl]oxy]methyl]phenyl]sulfonyl]-N-methyl-N-[2-[[3-(acetoxy)propyl](methyl)amino]ethyl]-2(S)-pyrrolidincarboxamid
  • Durch eine Herstellung XIII entsprechende Vorgehensweise wird ausgehend von der nach Beispiel 98 erhaltenen Verbindung und von 3-Iodpropylacetat das erwartete Produkt in Form von weißen Kristallen erhalten (Ausbeute = 44%).
    Fp. = 75°C
    [α]25 D = –16,1° (c = 0,6; CH3OH)
  • HERSTELLUNG XL
  • 1-[[2,4-Dichlor-3-[[[4-(1H-imidazol-1-yl)-2-methyl-8-chinolinyl]oxy]methyl]phenyl]sulfonyl]-N-methyl-N-[2-[[4-(acetoxy)butyl](methyl)amino]ethyl]-2(5)-pyrrolidincarboxamid
  • Durch eine Herstellung XXXIX entsprechende Vorgehensweise wird ausgehend von 4-Brombutylacetat das erwartete Produkt in Form von weißen Kristallen erhalten (Ausbeute = 55%).
    Fp. = 76°C
    [α]25 D = –14,2° (c = 0,53; CH3OH)
  • HERSTELLUNG XLI
  • 1-[[2,4-Dichlor-3-[[[4-(1H-imidazol-1-yl)-2-methyl-8-chinolinyl]oxy]methyl]phenyl]sulfonyl]-N-methyl-N-[3-[[3-(acetoxy)propyl](methyl)amino]propyl]-2(S)-pyrrolidincarboxamid
  • Durch eine Herstellung XXXIX entsprechende Vorgehensweise wird ausgehend von der nach Beispiel 99 erhaltenen Verbindung das erwartete Produkt in Form von beigefarbenen Kristallen erhalten (Ausbeute = 73%).
    Fp. = 90°C
    [α]25 D = –28,3° (c = 0,68; CH3OH)
  • HERSTELLUNG XLII
  • 1-[[2,4-Dichlor-3-[[[4-(1H-imidazol-1-yl)-2-methyl-8-chinolinyl]oxy]methyl]phenyl]sulfonyl]-N-methyl-N-[3-[[4-(acetoxy)butyl](methyl)amino]propyl]-2(S)-pyrrolidincarboxamid
  • Durch eine Herstellung XL entsprechende Vorgehensweise wird ausgehend von der nach Beispiel 99 erhaltenen Verbindung das erwartete Produkt in Form blassgelber Kristalle erhalten (Ausbeute = 69%).
    Fp. = 88°C
    [α]25 D = –29,1° (c = 0,7; CH3OH)
  • Beispiel 100
  • 1-[[2,4-Dichlor-3-[[[4-(1H-imidazol-1-yl)-2-methyl-8-chinolinyl]oxy]methyl]phenyl]sulfonyl]-N-methyl-N-[2-[[3-(hydroxy)propyl](methyl)amino]ethyl]-2(S)-pyrrolidincarboxamid
  • Durch eine Beispiel 11 entsprechende Vorgehensweise wird ausgehend von der nach Herstellung XXXIX erhaltenen Verbindung das erwartete Produkt in Form von weißen Kristallen erhalten (Ausbeute = 92%).
    Fp. = 98°C
    [α]25 D = –15,9° (c = 0,6; CH3OH)
  • Beispiel 101
  • 1-[[2,4-Dichlor-3-[[[4-(1H-imidazol-1-yl)-2-methyl-8-chinolinyl]oxy]methyl]phenyl]sulfonyl]-N-methyl-N-[2-[[3-(hydroxy)propyl](methyl)amino]ethyl]-2(S)-pyrrolidincarboxamid-methansulfonat
  • Durch eine Beispiel 4 entsprechende Vorgehensweise wird ausgehend von der nach Beispiel 100 erhaltenen Verbindung das erwartete Produkt in Form von weißen Flocken erhalten (Ausbeute = 99%).
    Fp. = 118°C
    [α]25 D = –37,1° (c = 0,6; CH3OH)
  • Beispiel 102
  • 1-[[2,4-Dichlor-3-[[[4-(1H-imidazol-1-yl)-2-methyl-8-chinolinyl]oxy]methyl]phenyl]sulfonyl]-N-methyl-N-[2-[[4-(hydroxy)butyl](methyl)amino]ethyl]-2(S)-pyrrolidincarboxamid
  • Durch eine Beispiel 11 entsprechende Vorgehensweise wird ausgehend von der nach Herstellung XL erhaltenen Verbindung das erwartete Produkt in Form von weißen Kristallen erhalten (Ausbeute = 74%).
    Fp. = 84°C
    [α]25 D = –18,1° (c = 0,62; CH3OH)
  • Beispiel 103
  • 1-[[2,4-Dichlor-3-[[[4-(1H-imidazol-1-yl)-2-methyl-8-chinolinyl]oxy]methyl]phenyl]sulfonyl]-N-methyl-N-[2-[[4-(hydroxy)butyl](methyl)amino]ethyl]-2(S)-pyrrolidincarboxamid-methansulfonat
  • Durch eine Beispiel 6 entsprechende Vorgehensweise wird ausgehend von der nach Beispiel 102 erhaltenen Verbindung das erwartete Produkt in Form von weißen Flocken erhalten (Ausbeute = 99%).
    Fp. = 120°C
    [α]25 D = –43,2° (c = 0,65; CH3OH)
  • Beispiel 104
  • 1-[[2,4-Dichlor-3-[[[4-(1H-imidazol-1-yl)-2-methyl-8-chinolinyl]oxy]methyl]phenyl]sulfonyl]-N-methyl-N-[3-[[3-(hydroxy)propyl](methyl)amino]propyl]-2(S)-pyrrolidincarboxamid
  • Durch eine Beispiel 11 entsprechende Vorgehensweise wird ausgehend von der nach Herstellung XLI erhaltenen Verbindung das erwartete Produkt in Form von weißen Kristallen erhalten (Ausbeute = 84%).
    Fp. = 92°C
    [α]25 D = –18,1° (c = 0,56; CH3OH)
  • Beispiel 105
  • 1-[[2,4-Dichlor-3-[[2(L)-[[4-(2-pyridinyl)-1-piperazinyl]carbonyl]-1-pyrrolidinyl]sulfonyl]-N-methyl-N-[3-[[3-(hydroxy)propyl](methyl)amino]propyl]-2(S)-pyrrolidincarboxamidmethansulfonat
  • Durch eine Beispiel 6 entsprechende Vorgehensweise wird ausgehend von der nach Beispiel 104 erhaltenen Verbindung das erwartete Produkt in Form von weißen Flocken erhalten (Ausbeute = 99%).
    Fp. = 116°C
    [α]25 D = –49,1° (c = 0,69; CH3OH)
  • Beispiel 106
  • 1-[[2,4-Dichlor-3-[[[4-(1H-imidazol-1-yl)-2-methyl-8-chinolinyl]oxy]methyl]phenyl]sulfonyl]-N-methyl-N-[3-[[4-(hydroxy)butyl](methyl)amino]propyl]-2(S)-pyrrolidincarboxamid
  • Durch eine Beispiel 11 entsprechende Vorgehensweise wird ausgehend von der nach Herstellung XLII erhaltenen Verbindung das erwartete Produkt in Form von weißen Kristallen erhalten (Ausbeute = 77%).
    Fp. = 82°C
    [α]25 D = –22,1° (c = 0,62; CH3OH)
  • Beispiel 107
  • 1-[[2,4-Dichlor-3-[[[4-(1H-imidazol-1-yl)-2-methyl-8-chinolinyl]oxy]methyl]phenyl]sulfonyl]-N-methyl-N-[3-[[4-(hydroxy)butyl](methyl)amino]propyl]-2(S)-pyrrolidincarboxamid-methansulfonat
  • Durch eine Beispiel 6 entsprechende Vorgehensweise wird ausgehend von der nach Beispiel 106 erhaltenen Verbindung das erwartete Produkt in Form von weißen Flocken erhalten (Ausbeute = 98%).
    Fp. = 100°C
    [α]25 D = –49,5° (c = 0,58; CH3OH)
  • Beispiel 108
  • 1-[[2,4-Dichlor-3-[[[4-(1H-imidazol-1-yl)-2-methyl-8-chinolinyl]oxy]methyl]phenyl]sulfonyl]-N-[[1-(2-pyridinylmethyl)-4-piperidinyl]methyl]-2(5)-pyrrolidincarboxamid
  • Durch eine Herstellung XIII entsprechende Vorgehensweise wird ausgehend von 2-(Chlormethyl)pyridin-hydrochlorid das erwartete Produkt in Form eines weißen Feststoffs erhalten (Ausbeute = 31%).
    Fp. = 100°C
    [α]25 D = –43,2° (c = 0,4; CH3OH)
  • Beispiel 109
  • 1-[[2,4-Dichlor-3-[[[4-(1H-imidazol-1-yl)-2-methyl-8-chinolinyl]oxy]methyl]phenyl]sulfonyl]-N-[[1-(2-pyridinylmethyl)-4-piperidinyl]methyl]-2(S)-pyrrolidincarboxamidmethansulfonat
  • Durch eine Beispiel 6 entsprechende Vorgehensweise wird ausgehend von der nach Beispiel 108 erhaltenen Verbindung das erwartete Produkt in Form eines weißen Feststoffs erhalten (Ausbeute = 90%).
    Fp. = 130°C
    [α]25 D = –44,8° (c = 0,3; CH3OH)
  • Beispiel 110
  • 1-[[2,4-Dichlor-3-[[[4-(1H-imidazol-1-yl)-2-methyl-8-chinolinyl]oxy]methyl]phenyl]sulfonyl]-N-[[1-(3-pyridinylmethyl)-4-piperidinyl]methyl]-2(S)-pyrrolidincarboxamid
  • Durch eine Herstellung XIII entsprechende Vorgehensweise wird ausgehend von 3-(Chlormethyl)pyridin-hydrochlorid das erwartete Produkt in Form eines weißen Pulvers erhalten (Ausbeute = 80%).
    Fp. = 107°C
    [α]25 D = –30,7° (c = 0,35; CH3OH)
  • Beispiel 111
  • 1-[[2,4-Dichlor-3-[[[4-(1H-imidazol-1-yl)-2-methyl-8-chinolinyl]oxy]methyl]phenyl]sulfonyl]-N-[[1-(3-pyridinylmethyl)-4-piperidinyl]methyl]-2(S)-pyrrolidincarboxamidmethansulfonat
  • Durch eine Beispiel 6 entsprechende Vorgehensweise wird ausgehend von der nach Beispiel 110 erhaltenen Verbindung das erwartete Produkt in Form von weißen Flocken erhalten (Ausbeute = 99%).
    Fp. = 141°C
    [α]25 D = –44,4° (c = 0,36; CH3OH)
  • Beispiel 112
  • 1-[[2,4-Dichlor-3-[[[4-(1H-imidazol-1-yl)-2-methyl-8-chinolinyl]oxy]methyl]phenyl]sulfonyl]-N-[[1-(4-pyridinylmethyl)-4-piperidinyl]methyl]-2(S)-pyrrolidincarboxamid
  • Durch eine Herstellung XIII entsprechende Vorgehensweise wird ausgehend von 4-(Chlormethyl)pyridin-hydrochlorid das erwartete Produkt in Form eines gelben Feststoffs erhalten (Ausbeute = 83%)
    Fp. = 113°C
    [α]25 D = –27,7° (c = 0,39; CH3OH)
  • Beispiel 113
  • 1-[[2,4-Dichlor-3-[[[4-(1H-imidazol-1-yl)-2-methyl-8-chinolinyl]oxy]methyl]phenyl]sulfonyl]-N-[[1-(4-pyridinyhnethyl)-4-piperidinyl]methyl]-2(S)-pyrrolidincarboxamidmethansulfonat
  • Durch eine Beispiel 6 entsprechende Vorgehensweise wird ausgehend von der nach Beispiel 112 erhaltenen Verbindung das erwartete Produkt in Form eines weißen Feststoffs erhalten (Ausbeute = 92%).
    Fp. = 96°C
    [α]25 D = –39,8° (c = 0,34; CH3OH)
  • HERSTELLUNG XLIII
  • 4-[[[[1-[[2,4-Dichlor-3-[[[4-(1H-imidazol-1-yl)-2-methyl-8-chinolinyl]oxy]methyl]phenyl]sulfonyl]-2(S)-pyrrolidinyl]carbonyl]amino]methyl]-1-piperidinpropansäure-1,1-dimethylethylester
  • Es wird eine Suspension von 0,7 g (1,06·10–3 mol) der nach Beispiel 9 erhaltenen Verbindung in 20 ml Tetrahydrofuran hergestellt. Bei 50°C werden 0,66 g (5,1·10–3 mol) tert.-Butylacrylat zugesetzt und 100 h bei 50°C unter Rühren gehalten. Das Lösungsmittel wird unter reduziertem Druck abgezogen, und der Rückstand wird durch Chromatographie über Kieselgel unter Elution mit einem Gemisch von Dichlormethan/MethanoUAmmoniak (97/3/0,1; Vol./Vol./Vol.) eluiert. Somit werden 0,5 g des erwarteten Produkts in Form eines weißen Feststoffs erhalten (Ausbeute = 61%).
    Fp. = 92°C
    [α]23 D = –41 ° (c = 0,31; CH3OH)
  • Beispiel 114
  • 4-[[[[1-[[2,4-Dichlor-3-[[[4-(1H-imidazol-1-yl)-2-methyl-8-chinolinyl]oxy]methyl]phenyl]sulfonyl]-2(S)-pyrrolidinyl]carbonyl]amino]methyl]-1-piperidinpropansäure
  • Eine Lösung von 0,48 g (0,61·10–3 mol) der nach Herstellung XLIII erhaltenen Verbindung in 30 ml Dichlormethan wird hergestellt, und bei 0°C werden 66 mg (0,61·10–3 mol) Anisol und tropfenweise 10 ml Trifluoressigsäure zugesetzt. Sodann wird das Reaktionsgemisch bei Raumtemperatur 20 h unter Rühren gehalten und anschließend unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird in 10 ml Diethylether verrieben, und das erhaltene feste Produkt wird durch Filtration abgetrennt, anschließend durch Chromatographie über Kieselgel unter Elution mit einem Gemisch von Dichlormethan/MethanoUAmmoniak (80/20/2; Vol./Vol./Vol.) gereinigt. Somit werden 0,2 g des erwarteten Produkts in Form eines weißen Feststoffs erhalten (Ausbeute = 45%).
    Fp. = 140°C
    [α]22 D = –52° (c = 0,35; CH3OH)
  • Beispiel 115
  • 4-[[[[1-[[2,4-Dichlor-3-[[[4-(1H-imidazol-1-yl)-2-methyl-8-chinolinyl]oxy]methyl]phenyl]sulfonyl]-2(S)-pyrrolidinyl]carbonyl]amino]methyl]-1-piperidinpropansäure-tartrat
  • Durch eine Beispiel 2 entsprechende Vorgehensweise wird ausgehend von der nach Beispiel 114 erhaltenen Verbindung das erwartete Produkt in Form eines weißen Feststoffs erhalten (Ausbeute = 86%).
    Fp. = 138°C
    [α]23 D = –32° (c = 0,39; CH3OH)
  • HERSTELLUNG XLIV
  • 4-[[[[1-[[2,4-Dichlor-3-[[[4-(1H-imidazol-1-yl)-2-methyl-8-chinolinyl]oxy]methyl]phenyl]sulfonyl]-2(S)-pyrrolidinyl]carbonyl]amino]methyl]-1-piperidinbutansäuremethylester
  • Durch eine Herstellung XIII entsprechende Vorgehensweise wird ausgehend von der nach Beispiel 9 erhaltenen Verbindung und von Methyl-4-brombutanoat das erwartete Produkt in Form eines ecruweißen Feststoffs erhalten (Ausbeute = 98%).
    Fp. = 98°C
    [α]22 D = –40° (c = 0,43; CH3OH)
  • Beispiel 116
  • 4-[[[[1-[[2,4-Dichlor-3-[[[4-(1H-imidazol-1-yl)-2-methyl-8-chinolinyl]oxy]methyl]phenyl]sulfonyl]-2(S)-pyrrolidinyl]carbonyl]amino]methyl]-1-piperidinbutansäure
  • Es wird eine Lösung von 0,49 g (0,65·10–3 mol) des nach Herstellung XLIV erhaltenen Esters in 10 ml Dioxan hergestellt, und es werden 1,3 ml einer 1 N Sodalösung zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird 10 h unter Rückfluss erhitzt und anschließend unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird wieder in Wasser aufgenommen und mit Hilfe einer verdünnten Salzsäurelösung auf pH 4,5 angesäuert. Das Wasser wird durch Lyophilisation entfernt, und der erhaltene Feststoff wird durch Chromatographie über Kieselgel, gepfropft mit RP18, unter Elution mit einem Gemisch von Acetonitril/Wasser (2/1; Vol./Vol.) gereinigt. Somit werden 0,24 g des erwarteten Produkts in Form eines weißen Feststoffs erhalten (Ausbeute = 50%).
    Fp. = 178°C
    [α]20 D = –16° (c = 0,5; CH3OH)
  • Beispiel 117
  • 4-[[[[1-[[2,4-Dichlor-3-[[[4-(1H-imidazol-1-yl)-2-methyl-8-chinolinyl]oxy]methyl]phenyl]sulfonyl]-2(S)-pyrrolidinyl]carbonyl]amino]methyl]-1-piperidinbutansäure-tartrat
  • Durch eine Beispiel 2 entsprechende Vorgehensweise wird ausgehend von der nach Beispiel 116 erhaltenen Verbindung das erwartete Produkt in Form eines weißen Feststoffs erhalten (Ausbeute = 87%).
    Fp. = 158°C
    [α]24 D = –7° (c = 0,34; CH3OH)
  • HERSTELLUNG XLV
  • 4-[[[[1-[[2,4-Dichlor-3-[[[4-(1H-imidazol-1-yl)-2-methyl-8-chinolinyl]oxy]methyl]phenyl]sulfonyl]-2(S)-pyrrolidinyl]carbonyl]amino]methyl]-β-oxo-1-piperidinpropansäure-1,1-dimethylethylester
  • Durch eine Beispiel 1 entsprechende Vorgehensweise wird ausgehend von der nach Beispiel 9 erhaltenen Verbindung und von mono-tert.-Butylmalonat das erwartete Produkt in Form eines weißen Feststoffs erhalten (Ausbeute = 59%).
    Fp. = 101°C
    [α]29 D = –34° (c = 0,33; CH3OH)
  • Beispiel 118
  • 4-[[[[1-[[2,4-Dichlor-3-[[[4-(1H-imidazol-1-yl)-2-methyl-8-chinolinyl]oxy]methyl]phenyl]sulfonyl]-2(S)-pyrrolidinyl]carbonyl]amino]methyl]-β-oxo-1-piperidinpropansäuretrifluoracetat
  • Durch eine Beispiel 114 entsprechende Vorgehensweise wird ausgehend von der nach Herstellung XLV erhaltenen Verbindung das erwartete Produkt in Form eines gelben Feststoffs erhalten (Ausbeute = 87%).
    Fp. = 130°C
    [α]22 D = –22° (c = 0,56; CH3OH)
  • Beispiel 119
  • 4-[[[[1-[[2,4-Dichlor-3-[[[4-(1H-imidazol-1-yl)-2-methyl-8-chinolinyl]oxy]methyl]phenyl]sulfonyl]-2(S)-pyrrolidinyl]carbonyl]amino]methyl]-γ-oxo-1-piperidinbutansäure
  • Eine Suspension von 0,5 g (0,76·10–3 mol), der nach Beispiel 9 erhaltenen Verbindung in 15 ml Aceton wird hergestellt, und es werden 76 mg (0,76·10–3 mol) Succinsäureanhydrid zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird 8 h unter Rückfluss erhitzt und das Lösungsmittel wird unter reduziertem Druck beseitigt. Der Rückstand wird durch Chromatographie über Kieselgel unter Elution mit einem Gemisch von Dichlormethan/MethanoUAmmoniak (90/10/1; Vol./Vol./Vol.) gereinigt. Somit werden 0,26 g des erwartenden Produkts in Form eines weißen Feststoffs erhalten (Ausbeute = 45%).
    Fp. = 125°C
    [α]22 D = –33° (c = 0,38; CH3OH)
  • Beispiel 120
  • s4-[[[[1-[[2,4-Dichlor-3-[[[4-(1H-imidazol-1-yl)-2-methyl-8-chinolinyl]oxy]methyl]phenyl]sulfonyl]-2(S)-pyrrolidinyl]carbonyl]amino]methyl]-γ-oxo-1-piperidinbutansäure-tartrat
  • Durch eine Beispiel 2 entsprechende Vorgehensweise wird ausgehend von der nach Beispiel 119 erhaltenen Verbindung das erwartete Produkt in Form eines gelben Feststoffs erhalten (Ausbeute = 75%).
    Fp. = 130°C
    [α]19 D = –22° (c = 0,50; CH3OH)
  • HERSTELLUNG XLVI
  • 4-[[([1-[[2,4-Dichlor-3-[[[4-(1H-imidazol-1-yl)-2-methyl-8-chinolinyl]oxy]methyl]phenyl]sulfonyl]-2(S)-pyrrolidinyl]carbonyl]amino]methyl]-δ-oxo-1-piperidinpentansäure-1,1-dimethylethylester
  • Durch eine Beispiel 1 entsprechende Vorgehensweise wird ausgehend von der nach Beispiel 9 erhaltenen Verbindung und von mono-tert.-Butylglutarat das erwartete Produkt in Form eines weißen Feststoffs erhalten (Ausbeute = 44%).
    Fp. = 112°C
    [α]22 D = –41° (c = 0,30; CH3OH)
  • Beispiel 121
  • 4-[[[[1-[[2,4-Dichlor-3-[[[4-(1H-imidazol-1-yl)-2-methyl-8-chinolinyl]oxy]methyl]phenyl]sulfonyl]-2(S)-pyrrolidinyl]carbonyl]amino]methyl]-δ-oxo-1-piperidinpentansäuretrifluoracetat
  • Durch eine Beispiel 13 entsprechende Vorgehensweise wird ausgehend von der nach Herstellung XLVI erhaltenen Verbindung das erwartete Produkt in Form eines feinen gelben Feststoffs erhalten (Ausbeute = 77%).
    Fp. = 131°C
    [α]23 D = –15° (c = 0,37; CH3OH)
  • HERSTELLUNG XLVII
  • N-[2-[[[1-[[2,4-Dichlor-3-[[[4-(1H-imidazol-1-yl)-2-methyl-8-chinolinyl]oxy]methyl]phenyl]sulfonyl]-2(S)-pyrrolidinyl]carbonyl](methyl)amino]ethyl]-N-methyl-glycin-1,1-dimethylethylester
  • Durch eine Herstellung XVI entsprechende Vorgehensweise wird ausgehend von der nach Beispiel 98 erhaltenen Verbindung das erwartete Produkt in Form eines weißen Feststoffs erhalten (Ausbeute = 67%).
    Fp. = 71°C
    [α]25 D = –20° (c = 0,37; CH3OH)
  • Beispiel 122
  • N-[2-[[[1-[[2,4-Dichlor-3-[[[4-(1H-imidazol-1-yl)-2-methyl-8-chinolinyl]oxy]methyl]phenyl]sulfonyl]-2(S)-pyrrolidinyl]carbonyl](methyl)amino]ethyl]-N-methyl-glycintrifluoracetat
  • Durch eine Beispiel 13 entsprechende Vorgehensweise wird ausgehend von der nach Herstellung XLVII erhaltenen Verbindung das erwartete Produkt in Form eines gelben Feststoffs erhalten (Ausbeute = 84%).
    Fp. = 120°C
    [α]22 D = –29° (c = 0,49; CH3OH)
  • HERSTELLUNG XLVIII
  • [3-[[[1-[[2,4-Dichlor-3-[[[4-(1H-imidazol-1-yl)-2-methyl-8-chinolinyl]oxy]methyl]phenyl]sulfonyl]-2(S)-pyrrolidinyl]carbonyl]amino]propyl](methyl)carbaminsäure-1,1-dimethylethylester
  • Durch eine Beispiel 1 entsprechende Vorgehensweise wird ausgehend von tert.-Butyl-(3-aminopropyl)(methyl)carbamat das erwartete Produkt in Form eines weißen Feststoffs erhalten (Ausbeute = 69%).
    Fp. = 75°C
    [α]25 D = –26,5° (c = 0,35; CH3OH)
  • Beispiel 123
  • 1-[[2,4-Dichlor-3-[[[4-(1H-imidazol-1-yl)-2-methyl-8-chinolinyl]oxy]methyl]phenyl]sulfonyl]-N-[3-(methylanüno)propyl]-2(S)-pyrrolidincarboxamid-trifluoracetat
  • Durch eine Beispiel 13 entsprechende Vorgehensweise wird ausgehend von der nach Herstellung XLVIII erhaltenen Verbindung das erwartete Produkt in Form eines gelben Feststoffs erhalten (Ausbeute = 99%).
    Fp. = 120°C
    [α]24 D = –49° (c = 0,48; CH3OH)
  • HERSTELLUNG IL
  • N-[3-[[[1-[[2,4-Dichlor-3-[[[4-(1H-imidazol-1-yl)-2-methyl-8-chinolinyl]oxy]methyl]phenyl]sulfonyl]-2(S)-pyrrolidinyl]carbonyl](methyl)amino]propyl]-N-methyl-glycin-1,1-dimethylethylester
  • Durch eine Herstellung XVI analogen Vorgehensweise wird ausgehend von der nach Beispiel 99 erhaltenen Verbindung das erwartete Produkt in Form eines weißen Feststoffs erhalten (Ausbeute = 73%).
    Fp. = 72°C
    [α]25 D = –12° (c = 0,45; CH3OH)
  • Beispiel 124
  • N-[3-[[[1-[[2,4-Dichlor-3-[[[4-(1H-imidazol-1-yl)-2-methyl-8-chinolinyl]oxy]methyl]phenyl]sulfonyl]-2(S)-pyrrolidinyl]carbonyl](methyl)amino]propyl]-N-methyl-glycin-bis(trifluoracetat)
  • Durch eine Beispiel 13 entsprechende Vorgehensweise wird ausgehend von der nach Herstellung II. erhaltenen Verbindung das erwartete Produkt in Form eines gelben Feststoffs erhalten (Ausbeute = 92%).
    Fp. = 110°C
    [α]22 D = –34° (c = 0,34; CH3OH)
  • Beispiel 125
  • 1-[[2,4-Dichlor-3-[[[2-methyl-4-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)-8-chinolinyl]oxy]methyl]phenyl]sulfonyl]-N-[[1-(2-pyridinylmethyl)-4-piperidinyl]methyl]-2(S)-pyrrolidincarboxamid
  • Ein Gemisch von 0,5 g (0,563·10–3 mol) der nach Beispiel 26 erhaltenen Verbindung in 10 ml Acetonitril wird hergestellt. 0,39 g (2,81·10–3 mol) Kaliumcarbonat und anschließend 0,111 g (0,676·10–3 mol) 2-Chlorpicolin (in Form des Hydrochlorids) werden zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird bei 80°C 45 min gerührt, anschließend abgekühlt und filtriert. Die Mineralsalze werden mit Dichlormethan, das dem Filtrat zugesetzt wird, gespült. Diese Lösung wird unter reduziertem Druck konzentriert, und der Rückstand wird durch Chromatographie über Kieselgel unter Elution mit einem Gemisch von Dichlormethan/Methanol (9/1; Vol./Vol.) gereinigt. Somit wird das erwartete Produkt in Form eines weißen Pulvers erhalten (Ausbeute = 71°C).
    Fp. = 118°C
    [α]28 D = –46° (c = 0,36; CHCl3)
  • Beispiel 126
  • 1-[[2,4-Dichlor-3-[[[2-methyl-4-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)-8-chinolinyl]oxy]methyl]phenyl]sulfonyl]-N-[[1-(2-pyridinylmethyl)-4-piperidinyl]methyl]-2(S)-pyrrolidincarboxamidmethansulfonat
  • Durch eine Beispiel 6 entsprechende Vorgehensweise wird ausgehend von der nach Beispiel 125 erhaltenen Verbindung das erwartete Produkt in Form eines beigefarbenen Feststoffs erhalten (Ausbeute = 91%).
    Fp. = 139°C
    [α]28 D = –76° (c = 0,59; CH3OH)
  • Beispiel 127
  • 1-[[2,4-Dichlor-3-[[[4-(1H-imidazol-1-yl)-2-methyl-8-chinolinyl]oxy]methyl]phenyl]sulfonyl]-N-[[1-(phenylmethyl)-4-piperidinyl]methyl]-2(S)-pyrrolidincarboxamid
  • Ein Gemisch von 1 g (1,12·10–3 mol) der nach Beispiel 9 erhaltenen Verbindung in 4 ml Dimethylformamid und 100 ml Dichlormethan wird hergestellt. 0,787 ml (5,64·10–3 mol) Triethylamin werden zugesetzt, anschließend, nach Abkühlen des Milieus auf 0°C, werden 0,148 ml (1,24·10–3 mol) Benzylbromid zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur 24 h unter Rühren gehalten, anschließend unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird in Ethylacetatlösung in Gegenwart von Wasser in Lösung aufgenommen. Das Gemisch wird mit einer Sodalösung auf einem alkalischen pH (pH 9–10) gebracht. Die wässrige Phase wird mit Ethylacetat extrahiert, und die vereinigten organischen Phasen werden mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, anschließend unter reduziertem Druck konzentriert. Durch Reinigung des Rohprodukts durch Chromatographie über Kieselgel unter Elution mit einem Gemisch von Dichlormethan/Methanol (95/5; Vol./Vol.) lässt sich das erwartete Produkt in Form eines feinen weißen Feststoffs erhalten (Ausbeute = 56%).
    Fp. = 123°C
    [α]28 D = –43° (c = 0,73; CH3OH)
  • Beispiel 128
  • 1-[[2,4-Dichlor-3-[[[4-(1H-imidazol-1-yl)-2-methyl-8-chinolinyl]oxy]methyl]phenyl]sulfonyl]-N-[[1-(phenyhnethyl)-4-piperidinyl]methyl]-2(S)-pyrrolidinylcarboxamidmethansulfonat
  • Durch eine Beispiel 6 entsprechende Vorgehensweise wird ausgehend von der nach Beispiel 127 erhaltenen Verbindung das erwartete Produkt in Form eines weißen Feststoffs erhalten (Ausbeute = 95%).
    Fp. = 161°C
    [α]26 D = –44° (c = 0,63; CH3OH)
  • Beispiel 129
  • N-[(1-Benzoyl-4-piperidinyl)methyl]-1-[[2,4-dichlor-3-[[[4-(1H-imidazol-1-yl)-2-methyl-8-chinolinyl]oxy]methyl]phenyl]sulfonyl]-2(S)-pyrrolidincarboxamid
  • Durch eine Beispiel 127 entsprechende Vorgehensweise wird ausgehend von Benzoylchlorid das erwartete Produkt in Form eines weißen Feststoffs erhalten (Ausbeute = 67%).
    Fp. = 102°C
    [α]28 D = –48° (c = 0,66; CHCl3)
  • Beispiel 130
  • N-[(1-Benzoyl-4-piperidinyl)methyl]-1-[[2,4-dichlor-3-[[[4-(1H-imidazol-1-yl)-2-methyl-8-chinolinyl]oxy]methyl]phenyl]sulfonyl]-2(S)-pyrrolidincarboxamid-methansulfonat
  • Durch eine Beispiel 6 entsprechende Vorgehensweise wird ausgehend von der nach Beispiel 129 erhaltenen Verbindung das erwartete Produkt in Form eines blassgelben Feststoffs erhalten (Ausbeute = 95%).
    Fp. = 153°C
    [α]26 D = –24° (c = 0,55; CH3OH)
  • Beispiel 131
  • 1-[[2,4-Dichlor-3-[[[4-(1H-imidazol-1-yl)-2-methyl-8-chinolinyl]oxy]methyl]phenyl]sulfonyl]-N-[[1-(4-pyridinylcarbonyl]-4-piperidinyl]methyl]-2(S)-pyrrolidincarboxamid
  • Durch eine Beispiel 127 entsprechende Vorgehensweise wird ausgehend von Isonicotinoylchlorid-hydrochlorid das erwartete Produkt in Form eines feinen weißen Feststoffs erhalten (Ausbeute = 34%).
    Fp. = 134°C
    [α]28 D = –56° (c = 0,64; CHCl3)
  • Beispiel 132
  • 1-[[2,4-Dichlor-3-[[[4-(1H-imidazol-1-yl)-2-methyl-8-chinolinyl]oxy]methyl]phenyl]sulfonyl]-N-[[1-(4-pyridfnylcarbonyl)-4-piperidinyl]methyl]-2(5)-pyrrolidincarboxamidmethansulfonat
  • Durch eine Beispiel 6 entsprechende Vorgehensweise wird ausgehend von der nach Beispiel 131 erhaltenen Verbindung das erwartete Produkt in Form eines weißen Feststoffs erhalten (Ausbeute = 90%).
    Fp. = 165°C
    [α]26 D = –29° (c = 0,48; CH3OH)
  • Beispiel 133
  • 1-[[2,4-Dichlor-3-[[[4-(1H-imidazol-1-yl)-2-methyl-8-chinolinyl]oxy]methyl]phenyl]sulfonyl]-N-[[1-(3-pyridinylcarbonyl)-4-piperidinyl]methyl]-2(S)-pyrrolidincarboxamid
  • Durch eine Beispiel 127 entsprechende Vorgehensweise wird ausgehend von Nicotinoylchlorid das erwartete Produkt als feiner weißer Feststoff erhalten (Ausbeute = 79%).
    Fp. = 109°C
    [α]24 D = –45° (c = 0,88; CHCl3)
  • Beispiel 134
  • s1-[[2,4-Dichlor-3-[[[4-(1H-imidazol-1-yl)-2-methyl-8-chinolinyl]oxy]methyl]phenyl]sulfonyl]-N-[[1-(3-pyridinylcarbonyl)-4-piperidinyl]methyl]-2(S)-pyrrolidincarboxamidmethansulfonat
  • Durch eine Beispiel 6 entsprechende Vorgehensweise wird ausgehend von der nach Beispiel 133 erhaltenen Verbindung das erwartete Produkt als feiner weißer Feststoff erhalten (Ausbeute = 82%).
    Fp. = 150°C
    [α]24 D = –38° (c = 0,59; CH3OH)
  • Beispiel 135
  • 1-[[2,4-Dichlor-3-[[[4-(1H-imidazol-1-yl)-2-methyl-8-chinolinyl]oxy]methyl]phenyl]sulfonyl]-N-[[1-(2-pyridinylcarbonyl)-4-piperidinyl]methyl]-2(S)-pyrrolidincarboxamid
  • Durch eine Beispiel 1 entsprechende Vorgehensweise wird ausgehend von Picolinsäure das erwartete Produkt in Form eines weißen Feststoffs erhalten (Ausbeute = 52%).
    Fp. = 103°C
    [α]24 D = –58° (c = 0,90; CHCl3)
  • Beispiel 136
  • 1-[[2,4-Dichlor-3-[[[4-(1H-imidazol-1-yl)-2-methyl-8-chinolinyl]oxy]methyl]phenyl]sulfonyl]-N-[[1-(2-pyridinylcarbonyl)-4-piperidinyl]methyl]-2(S)-pyrrolidincarboxamidmethansulfonat
  • Durch eine Beispiel 6 entsprechende Vorgehensweise wird ausgehend von der nach Beispiel 135 erhaltenen Verbindung das erwartete Produkt in Form eines blassgelben Feststoffs erhalten (Ausbeute = 89%).
    Fp. = 152°C
    [α]24 D = –25° (c = 0,76; CH3OH)
  • HERSTELLUNG L
  • 1-[[2,4-Dichlor-3-[[[2-methyl-4-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)-2-methyl-8-chinolinyl]oxy]methyl]phenyl]sulfonyl]-L-prolin-methylester
  • Durch eine Herstellung I entsprechende Vorgehensweise wird ausgehend von 8-Hydroxy-2-methyl-4-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)chinolin das erwartete Produkt als blassgelber Feststoff erhalten (Ausbeute = 98%).
    Fp. = 130°C
    [α]22 D = –35° (c = 0,68; CHCl3)
  • HERSTELLUNG LI
  • 1-[[2,4-Dichlor-3-[[[2-methyl-4-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)-2-methyl-8-chinolinyl]oxy]methyl]phenyl]sulfonyl]-L-prolin
  • Durch eine Herstellung II entsprechende Vorgehensweise wird ausgehend von der nach Herstellung L erhaltenen Verbindung das erwartete Produkt in Form eines blassgelben Feststoffs erhalten (Ausbeute = 72%).
    Fp. = 146°C
    [α]24 D = –5° (c = 0,68; CH3OH)
  • Beispiel 137
  • 1-[[2,4-Dichlor-3-[[[2-methyl-4-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)-2-methyl-8-chinolinyl]oxy]methyl]phenyl]sulfonyl]-N-[3-(dimethylamino)propyl]-2(S)-pyrrolidincarboxamid
  • Durch eine Beispiel 1 entsprechende Vorgehensweise wird ausgehend von der nach Herstellung LI erhaltenen Säure und N,N-Dimethylpropandiamin das erwartete Produkt als amorpher beigefarbener Feststoff erhalten (Ausbeute = 74%).
    Fp. = 105°C
    [α]24 D = –51° (c = 0,75; CHCl3)
  • Beispiel 138
  • 1-[[2,4-Dichlor-3-[[[2-methyl-4-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)-2-methyl-8-chinolinyl]oxy]methyl]phenyl]sulfonyl]-N-[3-(dimethylamino)propyl]-2(S)-pyrrolidincarboxamid-hemisulfat
  • Durch eine Beispiel 44 entsprechende Vorgehensweise wird ausgehend von der nach Beispiel 137 erhaltenen Verbindung das erwartete Produkt in Form eines blassgelben Feststoffs erhalten (Ausbeute = 98%).
    Fp. = 154°C
    [α]23 D = –26° (c = 0,77; CH3OH)
  • Beispiel 139
  • 1-[[2,4-Dichlor-3-[[[2-methyl-4-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)-2-methyl-8-chinolinyl]oxy]methyl]phenyl]sulfonyl]-N-methyl-2(S)-pyrrolidincarboxamid
  • Durch eine Beispiel 137 entsprechende Vorgehensweise wird ausgehend von Methylaminhydrochlorid das erwartete Produkt in Form eines weißen Feststoffs erhalten (Ausbeute = 60%).
    Fp. = 131°C
    [α]28 D = –37° (c = 0,94; CHCl3)
  • Beispiel 140
  • 1-[[2,4-Dichlor-3-[[[2-methyl-4-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)-2-methyl-8-chinolinyl]oxy]methyl]phenyl]sulfonyl]-N-[(2-pyridinyl)methyl]-2(S)-pyrrolidincarboxamid
  • Durch eine Beispiel 137 entsprechende Vorgehensweise wird ausgehend von 2-(Aminomethyl)pyridin das erwartete Produkt als feiner weißer Feststoff erhalten (Ausbeute = 85%).
    Fp. = 95°C
    [α]28 D = –31° (c = 0,53; CHCl3)
  • Beispiel 141
  • 1-[[2,4-Dichlor-3-[[[2-methyl-4-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)-2-methyl-8-chinolinyl]oxy]methyl]phenyl]sulfonyl]-N-[(2-pyridinyl)methyl]-2(S)-pyrrolidincarboxamid-methansulfonat
  • Durch eine Beispiel 4 entsprechende Vorgehensweise wird ausgehend von der nach Beispiel 140 erhaltenen Verbindung das erwartete Produkt in Form eines blassgelben Feststoffs erhalten (Ausbeute = 85%).
    Fp. = 108°C
    [α]28 D = –33° (c = 0,52; CH3OH)
  • Beispiel 142
  • 8-[[2,6-Dichlor-3-[[2(S)-[[4-(2-pyridinyl)-1-piperazinyl]carbonyl]-1-pyrrolidinyl]sulfonyl]phenyl]methoxy]-2-methyl-4-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)chinolin
  • Durch eine Beispiel 137 entsprechende Vorgehensweise wird ausgehend von 1-(2-Pyridyl)piperazin das erwartete Produkt in Form eines weißen Pulvers erhalten (Ausbeute = 75%).
    Fp. = 108°C
    [α]26 D = +9° (c = 0,47; CHCl3)
  • Beispiel 143
  • 8-[[2,6-Dichlor-3-[[2(S)-[[4-(2-pyridinyl)-1-piperazinyl]carbonyl]-1-pyrrolidinyl]sulfonyl]phenyl]methoxy]-2-methyl-4-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)chinolin-methansulfonat
  • Durch eine Beispiel 6 entsprechende Vorgehensweise wird ausgehend von der nach Beispiel 142 erhaltenen Verbindung das erwartete Produkt in Form eines gelben Feststoffs erhalten (Ausbeute = 88%).
    Fp. = 160°C
    [α]26 D = –12° (c = 0,65; CH3OH)
  • Beispiel 144
  • 8-[[2,6-Dichlor-3-[[2(S)-(4-morpholinylcarbonyl)-1-pyrrolidinyl]sulfonyl]phenyl]methoxy]-4-(1H-imidazol-1-yl)-2-methyl-chinolin
  • Durch eine Beispiel 1 entsprechende Vorgehensweise wird ausgehend von Morpholin das erwartete Produkt in Form eines weißen Feststoffs erhalten (Ausbeute = 76%).
    Fp. = 50°C
    [α]27 D = +15° (c = 0,54; CHCl3)
  • Beispiel 145
  • 8-[[2,6-Dichlor-3-[[2(S)-(4-morpholinylcarbonyl)-1-pyrrolidinyl]sulfonyl]phenyl]methoxy]-4-(1H-imidazol-1-yl)-2-methyl-chinolin-tartrat
  • Durch eine Beispiel 2 entsprechende Vorgehensweise wird ausgehend von der nach Beispiel 144 erhaltenen Verbindung das erwartete Produkt in Form eines blassgelben Feststoffs erhalten (Ausbeute = 95%).
    Fp. = 138°C
    [α]27 D = +10° (c = 0,72; CH3OH)
  • Beispiel 146
  • 8-[[2,6-Dichlor-3-[[2(S)-[(4-methyl-1-piperazinyl)carbonyl]-1-pyrrolidinyl]sulfonyl]phenyl]methoxy]-4-(1H-imidazol-1-yl)-2-methyl-chinolin
  • Durch eine Beispiel 1 entsprechende Vorgehensweise wird ausgehend von 1-Methylpiperazin das erwartete Produkt in Form eines farblosen Öls erhalten (Ausbeute = 34%).
    [α]27 D = +11° (c = 0,62; CHCl3)
    1H-NMR (300 MHz; DMSOd6)
    8,13 (t, J = 8,6 Hz, 1H); 8,09 (s, 1H); 7,80 (d, J = 8,6 Hz, 1H); 7,67 (s, 1H); 7,6–7,50 (m, 3H); 7,35–7,20 (m, 2H); 5,56 (s, 2H); 5,0–4,95 (m, 1H); 3,6–3,3 (m, 6H); 2,67 (s, 3H); 2,3–2,1 (m, 5H); 2,16 (s, 3H); 2,0–1,80 (m, 3H).
  • Beispiel 147
  • 8-[[2,6-Dichlor-3-[[2(S)-[(4-methyl-1-piperazinyl)carbonyl]-1-pyrrolidinyl]sulfonyl]phenyl]methoxy]-4-(1H-imidazol-1-y1)-2-methyl-chinolin-tartrat
  • Durch eine Beispiel 2 entsprechende Vorgehensweise wird ausgehend von der nach Beispiel 146 erhaltenen Verbindung das erwartete Produkt in Form eines blassgelben Feststoffs erhalten (Ausbeute = 94%).
    Fp. = 138°C
    [α]27 D = –13° (c = 0,60; CH3OH)
  • Beispiel 148
  • 8-[[2,6-Dichlor-3-[[2(S)-[(4-phenyl-1-piperazinyl)carbonyl]-1-pyrrolidinyl]sulfonyl]phenyl]methoxy]-4-(1H-imidazol-1-yl)-2-methyl-chinolin
  • Durch eine Beispiel 1 entsprechende Vorgehensweise wird ausgehend von 1-Phenylpiperazin das erwartete Produkt in Form eines weißen Feststoffs erhalten (Ausbeute = 77%).
    Fp. = 88°C
    [α]28 D = +15° (c = 0,58; CHCl3)
  • Beispiel 149
  • 8-[[2,6-Dichlor-3-[[2(S)-[(4-phenyl-1-piperazinyl)carbonyl]-1-pyrrolidinyl]sulfonyl]phenyl]methoxy]-4-(1H-imidazol-1-yl)-2-methyl-chinolin-methansulfonat
  • Durch eine Beispiel 2 entsprechende Vorgehensweise wird ausgehend von der nach Beispiel 148 erhaltenen Verbindung das erwartete Produkt in Form eines blassgelben Feststoffs erhalten (Ausbeute = 93%).
    Fp. = 147°C
    [α]28 D = –3° (c = 0,50; CH3OH)
  • Beispiel 150
  • 1-[[2,4-Dichlor-3-[[[4-(1H-imidazol-1-yl)-2-methyl-8-chinolinyl]oxy]methyl]phenyl]sulfonyl]-N-[2-(2-pyridinyl)ethyl]-2(S)-pyrrolidincarboxamid
  • Durch eine Beispiel 1 entsprechende Vorgehensweise wird ausgehend von 2-(2-Pyridyl)ethylamin das erwartete Produkt in Form eines weißen Feststoffs erhalten (Ausbeute = 87%).
    Fp. = 82°C
    [α]28 D = –29° (c = 1,13; CHCl3)
  • Beispiel 151
  • 1-[[2,4-Dichlor-3-[[[4-(1H-imidazol-1-yl)-2-methyl-8-chinolinyl]oxy]methyl]phenyl]sulfonyl]-N-[2-(2-pyridinyl)ethyl]-2(S)-pyrrolidincarboxamid-methansulfonat
  • Durch eine Beispiel 6 entsprechende Vorgehensweise wird ausgehend von der nach Beispiel 150 erhaltenen Verbindung das erwartete Produkt in Form eines blassgelben Feststoffs erhalten (Ausbeute = 85%).
    Fp. = 110°C
    [α]26 D = –31° (c = 0,61; CH3OH)
  • Beispiel 152
  • 1-[[2,4-Dichlor-3-[[[4-(1H-imidazol-1-yl)-2-methyl-8-chinolinyl]oxy]methyl]phenyl]sulfonyl]-N-[2-(3-pyridinyl)ethyl]-2(S)-pyrrolidincarboxamid
  • Durch eine Beispiel 1 entsprechende Vorgehensweise wird ausgehend von 2-(3-Pyridinyl)ethylamin das erwartete Produkt in Form eines weißen Feststoffs erhalten (Ausbeute = 87%).
    Fp. = 117°C
    [α]29 D = –41° (c = 0,59; CHCl3)
  • Beispiel 153
  • 1-[[2,4-Dichlor-3-[[[4-(1H-imidazol-1-yl)-2-methyl-8-chinolinyl]oxy]methyl]phenyl]sulfonyl]-N-[2-(3-pyridinyl)ethyl]-2(S)-pyrrolidincarboxamid-methansulfonat
  • Durch eine Beispiel 6 entsprechende Vorgehensweise wird ausgehend von der nach Beispiel 152 erhaltenen Verbindung das erwartete Produkt in Form eines blassgelben Feststoffs erhalten (Ausbeute = 92%).
    Fp. = 128°C
    [α]29 D = –23° (c = 0,74; CH3OH)
  • Beispiel 154
  • 1-[[2,4-Dichlor-3-[[[4-(1H-imidazol-1-yl)-2-methyl-8-chinolinyl]oxy]methyl]phenyl]sulfonyl]-N-[2-(4-pyridinyl)ethyl]-2(S)-pyrrolidincarboxamid
  • Durch eine Beispiel 1 entsprechende Vorgehensweise wird ausgehend von 2-(4-Pyridinyl)ethylamin das erwartete Produkt in Form eines beigefarbenen Feststoffs erhalten (Ausbeute = 94%).
    Fp. = 120°C
    [α]27 D = –45° (c = 0,56; CHCl3)
  • Beispiel 155
  • 1-[[2,4-Dichlor-3-[[[4-(1H-imidazol-1-yl)-2-methyl-8-chinolinyl]oxy]methyl]phenyl]sulfonyl]-N-[2-(4-pyridinyl)ethyl]-2(S)-pyrrolidincarboxamid-methansulfonat
  • Durch eine Beispiel 6 entsprechende Vorgehensweise wird ausgehend von der nach Beispiel 154 erhaltenen Verbindung das erwartete Produkt in Form eines weißen Feststoffs erhalten (Ausbeute = 93%).
    Fp. = 136°C
    [α]27 D = –18° (c = 0,76; CH3OH)
  • Beispiel 156
  • 1-[[2,4-Dichlor-3-[[[4-(1H-imidazol-1-yl)-2-methyl-8-chinolinyl]oxy]methyl]phenyl]sulfonyl]-N-(phenylmethyl)-2(S)-pyrrolidincarboxamid
  • Durch eine Beispiel 1 entsprechende Vorgehensweise wird ausgehend von Benzylamin das erwartete Produkt in Form eines weißen Feststoffs erhalten (Ausbeute = 97%).
    Fp. = 116°C
    [α]27 D = –31° (c = 0,77; CHCl3)
  • Beispiel 157
  • 1-[[2,4-Dichlor-3-[[[4-(1H-imidazol-1-yl)-2-methyl-8-chinolinyl]oxy]methyl]phenyl]sulfonyl]-N-(phenylmethyl)-2(S)-pyrrolidincarboxamid-methansulfonat
  • Durch eine Beispiel 6 entsprechende Vorgehensweise wird ausgehend von der nach Beispiel 156 erhaltenen Verbindung das erwartete Produkt in Form eines blassgelben Feststoffs erhalten (Ausbeute = 91%).
    Fp. = 135°C
    [α]27 D = –103° (c = 0,83; CH3OH)
  • HERSTELLUNG LII
  • 4-[(1-[[2,4-Dichlor-3-[[[4-(1H-imidazol-1-yl)-2-methyl-8-chinolinyl]oxy]methyl]phenyl] sulfonyl]-2(S)-pyrrolidinyl]carbonyl]-1-piperazincarbonsäure-1,1-dimethylethylester
  • Durch eine Beispiel 1 entsprechende Vorgehensweise wird ausgehend von dem 1-Piperazincarbonsäure-tert.-butylester (N-Boc-piperazin) das erwartete Produkt in Form eines weißen Feststoffs erhalten (Ausbeute = 33%).
    Fp. = 98°C
    [α]20 D = –4° (c = 0,79; CHCl3)
  • Beispiel 158
  • 8-[[2,6-Dichlor-3-[[2(S)-(1-piperazinylcarbonyl)-1-pyrrolidinyl]sulfonyl]phenyl]methoxy]-4-(1H-imidazol-1-yl)-2-methyl-chinolin-bis(trifluoracetat)
  • Durch eine Beispiel 13 entsprechende Vorgehensweise wird ausgehend von der nach Herstellung LII erhaltenen Verbindung das erwartete Produkt in Form eines blassgelben Feststoffs erhalten (Ausbeute = 99%).
    Fp. = 143°C
    [α]19 D = +22° (c = 0,47; CH3OH)
  • Beispiel 159
  • 8-[[2,6-Dichlor-3-[[2(S)-[[4-(2-pyridinylmethyl)-1-piperazinyl]carbonyl]-1-pyrrolidinyl]sulfonyl]phenyl]methoxy]-4-(1H-imidazol-1-yl)-2-methyl-chinolin
  • Durch eine Beispiel 127 entsprechende Vorgehensweise wird ausgehend von der nach Beispiel 158 erhaltenen Verbindung und von 2-Chlorpicolin das erwartete Produkt als gelbes Öl erhalten (Ausbeute = 54%).
    [α]20 D = +11° (c = 0,54; CHCl3)
    1H-NMR (250 MHz; DMSOd6)
    8,5–8,45 (m, 1H); 8,2–8,05 (m, 2H); 7,85–7,70 (m, 2H); 7,68–7,64 (m, 1H); 7,6–7,5 (m, 3H); 7,42 (d, J = 7,8 Hz, 1H); 7,35–7,20 (m, 3H); 5,56 (s, 2H); 5–4,95 (m, 1H); 3,60 (s, 2H); 3,55–3,30 (m, 6H); 2,66 (s, 3H); 2,45–2,15 (m, 5H); 2–1,8 (m, 3H).
  • Beispiel 160
  • 8-[[2,6-Dichlor-3-[[2(S)-[[4-(2-pyridinylmethyl)-1-piperazinyl]carbonyl]-1-pyrrolidinyl]sulfonyl]phenyl]methoxy]-4-(1H-imidazol-1-yl)-2-methyl-chinolin-methansulfonat
  • Durch eine Beispiel 6 entsprechende Vorgehensweise wird ausgehend von der nach Beispiel 159 erhaltenen Verbindung das erwartete Produkt in Form eines blassgelben Feststoffs erhalten (Ausbeute = 91%).
    Fp. = 143°C
    [α]26 D = –12° (c = 0,56; CH3OH)
  • Beispiel 161
  • 8-[[2,6-Dichlor-3-[[2(S)-[[4-(3-pyridinylmethyl)-1-piperazinyl]carbonyl]-1-pyrrolidinyl]sulfonyl]phenyl]methoxy]-4-(1H-imidazol-1-yl)-2-methyl-chinolin
  • Durch eine Beispiel 159 entsprechende Vorgehensweise wird ausgehend von 3-Chlorpicolin das erwartete Produkt in Form eines weißen Feststoffs erhalten (Ausbeute = 26%).
    Fp. = 102°C
    [α]22 D = +12° (c = 0,40; CHCl3)
  • Beispiel 162
  • 8-[[2,6-Dichlor-3-[[2(S)-[[4-(3-pyridinylmethyl)-1-piperazinyl]carbonyl]-1-pyrrolidinyl]sulfonyl]phenyl]methoxy]-4-(1H-imidazol-1-yl)-2-methyl-chinolin-methansulfonat
  • Durch eine Beispiel 6 entsprechende Vorgehensweise wird ausgehend von der nach Beispiel 161 erhaltenen Verbindung das erwartete Produkt in Form eines blassgelben Feststoffs erhalten (Ausbeute = 95%).
    Fp. = 154°C
    [α]26 D = –8° (c = 0,72; CH3OH)
  • Beispiel 163
  • 8-[[2,6-Dichlor-3-[[2(S)-[[4-(4-pyridinylmethyl)-1-piperazinyl]carbonyl]-1-pyrrolidinyl]sulfonyl]phenyl]methoxy]-4-(1H-imidazol-1-yl)-2-methyl-chinolin
  • Durch eine Beispiel 159 entsprechende Vorgehensweise wird ausgehend von 4-Chlorpicolin das erwartete Produkt in Form eines feinen beigefarbenen Feststoffs erhalten (Ausbeute = 52%).
    Fp. = 108°C
    [α]22 D = +12° (c = 0,40; CHCl3)
  • Beispiel 164
  • 8-[[2,6-Dichlor-3-[[2(S)-[[4-(4-pyridinylmethyl)-1-piperazinyl]carbonyl]-1-pyrrolidinyl]sulfonyl]phenyl]methoxy]-4-(1H-imidazol-1-yl)-2-methyl-chinolin-methansulfonat
  • Durch eine Beispiel 6 entsprechende Vorgehensweise wird ausgehend von der nach Beispiel 163 erhaltenen Verbindung das erwartete Produkt in Form eines gelben Feststoffs erhalten (Ausbeute = 97%).
    Fp. = 156°C
    [α]23 D = –14° (c = 0,77; CH3OH)
  • HERSTELLUNG LIII
  • 1-[[2,4-Dichlor-3-[[[2-methyl-4-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)-2-methyl-8-chinolinyl]oxy]methyl]phenyl]sulfonyl]-N-[[1-[2-(acetoxy)ethyl]-4-piperidinyl]methyl]-2(S)-pyrrolidincarboxamid
  • Durch eine Herstellung XIII entsprechende Vorgehensweise wird ausgehend von der nach Beispiel 26 erhaltenen Verbindung und von 2-Bromethylacetat das erwartete Produkt in Form eines farblosen Öls erhalten (Ausbeute = 31%).
    [α]29 D = –47° (c = 0,55; CHCl3)
    1H-NMR (250 MHz; DMSOd6)
    9,18 (s, 1H); 8,44 (s, 1H); 8,10 (d, J = 8,6 Hz, 1H); 7,93 (t, J = 5,4 Hz, NH); 7,81 (d, J = 8,7 Hz, 1H); 7,73 (s, 1H); 7,6–7,5 (m, 3H); 5,58 (s, 2H); 4,4–4,3 (m, 1H); 4,06 (t, J = 6 Hz, 2H); 3,6–3,5 (m, 1H); 3,45–3,30 (m, 1H); 2,95–2,75 (m, 4H); 2,69 (s, 3H); 2,50–2,45 (m, 2H); 2,25–1,75 (6H); 1,99 (s, 3H); 1,55–1,45 (m, 2H); 1,35–1,20 (m, 1H); 1,15–0,95 (m, 2H).
  • Beispiel 165
  • 1-[[2,4-Dichlor-3-[[[2-methyl-4-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)-2-methyl-8-chinolinyl]oxy]methyl]phenyl]sulfonyl]-N-[[1-[(2-hydroxyethyl)-4-piperidinyl]methyl]-2(S)-pyrrolidincarboxamid
  • Durch eine Beispiel 11 entsprechende Vorgehensweise wird ausgehend von der nach Herstellung LIII erhaltenen Verbindung das erwartete Produkt in Form eines weißen Feststoffs erhalten (Ausbeute = 90%).
    Fp. = 115°C
    [α]29 D = –43° (c = 0,58; CHCl3)
  • Beispiel 166
  • 1-[[2,4-Dichlor-3-[[[2-methyl-4-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)-2-methyl-8-chinolinyl]oxy]methyl]phenyl]sulfonyl]-N-[[1-(2-(hydroxyethyl)-4-piperidinyl]methyl]-2(S)-pyrrolidincarboxamid-methansulfonat
  • Durch eine Beispiel 6 entsprechende Vorgehensweise wird ausgehend von der nach Beispiel 165 erhaltenen Verbindung das erwartete Produkt in Form eines weißen Feststoffs erhalten (Ausbeute = 82%).
    Fp. = 137°C
    [α]26 D = –60° (c = 0,14; CH3OH)
  • Beispiel 167
  • 1-[[2,4-Dichlor-3-[[[4-(1H-imidazol-1-yl)-2-methyl-8-chinolinyl)oxy]methyl]phenyl]sulfonyl]-N-[5-(dimethylamino)pentyl]-2(S)-pyrrolidincarboxamid
  • Durch eine Beispiel 1 entsprechende Vorgehensweise wird ausgehend von N,N-Dimethyl-1,5-pentandiamin das erwartete Produkt in Form eines weißen Feststoffs erhalten (Ausbeute = 53%).
    Fp. = 85°C
    [α]28 D = –31° (c = 0,37; CH3OH)
  • Beispiel 168
  • 1-[(2,4-Dichlor-3-[[[4-(1H-imidazol-1-yl)-2-methyl-8-chinolinyl]oxy]methyl]phenyl]sulfonyl]-N-[5-(dimethylamino)pentyl]-2(S)-pyrrolidincarboxamid-tartrat
  • Durch eine Beispiel 2 entsprechende Vorgehensweise wird ausgehend von der nach Beispiel 167 erhaltenen Verbindung das erwartete Produkt in Form eines weißen Feststoffs erhalten (Ausbeute = 97%).
    Fp. = 126°C
    [α]28 D = –31,6° (c = 0,38; CH3OH)
  • HERSTELLUNG LIV
  • 1-[[3-(Brommethyl)-2,4-dichlorphenyl]sulfonyl]-3(R)-pyrrolidinol
  • Durch eine Herstellung VII entsprechende Vorgehensweise wird ausgehend von 3(R)-Pyrrolidinol das erwartete Produkt in Form von weißen Kristallen erhalten (Ausbeute = 63%).
    Fp. = 121°C
    [α]25 D = +7,9° (c = 0,51; CH3OH)
  • Beispiel 169
  • 1-[[2,4-Dichlor-3-[[[4-(1H-imidazol-1-yl)-2-methyl-8-chinolinyl]oxy]methyl]phenyl]sulfonyl]-3(R)-pyrrolidinol
  • Durch eine Herstellung I entsprechende Vorgehensweise wird ausgehend von der nach Herstellung LIV erhaltenen Verbindung das erwartete Produkt in Form von weißen Kristallen erhalten (Ausbeute = 28%).
    Fp. = 166°C
    [α]25 D = –2,1 ° (c = 0,66; CH3OH)
  • Beispiel 170
  • 1-[[2,4-Dichlor-3-[[[4-(1H-imidazol-1-yl)-2-methyl-8-chinolinyl]oxy]methyl]phenyl]sulfonyl]-3(R)-pyrrolidinol-tartrat
  • Durch eine Beispiel 2 entsprechende Vorgehensweise wird ausgehend von der nach Beispiel 169 erhaltenen Verbindung das erwartete Produkt in Form eines feinen blassgelben Feststoffs erhalten (Ausbeute = 97%).
    Fp. = 162°C
    [α]25 D = +1,65° (c = 0,59; CH3OH)
  • HERSTELLUNG LV
  • 1-[[3-(Brommethyl)-2,4-Dichlorphenyl]sulfonyl]-3(S)-pyrrolidinol
  • Durch eine Herstellung VII entsprechende Vorgehensweise wird ausgehend von 3(S)-Pyrrolidinol das erwartete Produkt in Form von weißen Kristallen erhalten (Ausbeute = 49%).
    Fp. = 120°C
    [α]25 D = –6° (c = 0,61; CH3OH)
  • Beispiel 171
  • 1-[[2,4-Dichlor-3-[[[4-(1H-imidazol-1-yl)-2-methyl-8-chinolinyl]oxy]methyl]phenyl]sulfonyl]-3(S)-pyrrolidinol
  • Durch eine Herstellung I entsprechende Vorgehensweise wird ausgehend von der nach Herstellung LV erhaltenen Verbindung das erwartete Produkt in Form von weißen Kristallen erhalten (Ausbeute = 31%).
    Fp. = 166°C
    [α]25 D = +2,3° (c = 0,54; CH3OH)
  • Beispiel 172
  • 1-[[2,4-Dichlor-3-[[[4-(1H-imidazol-1-yl)-2-methyl-8-chinolinyl]oxy]methyl]phenyl]sulfonyl]-3(S)-pyrrolidinol-tartrat
  • Durch eine Beispiel 2 entsprechende Vorgehensweise wird ausgehend von der nach Beispiel 171 erhaltenen Verbindung das erwartete Produkt in Form eines feinen beigefarbenen Feststoffs erhalten (Ausbeute = 99%).
    Fp. = 163°C
    [α]25 D = +3,45° (c = 0,67; CH3OH)
  • HERSTELLUNG LVI
  • N-[1-[[3-(Brommethyl)-2,4-dichlorphenyl]sulfonyl]-3(R)-pyrrolidinyl]acetamid
  • Durch eine Herstellung VII entsprechende Vorgehensweise wird ausgehend von N-[3(R)-Pyrrolidinyl]acetamid das erwartete Produkt in Form eines weißen Feststoffs erhalten (Ausbeute = 81%).
    Fp. = 222°C
    [α]25 D = –1,3° (c = 1,12; CHCl3)
  • Beispiel 173
  • N-[1-[[2,4-Dichlor-3-[[[4-(1H-imidazol-1-yl)-2-methyl-8-chinolinyl]oxy]methyl]phenyl]sulfonyl]-3(R)-pyrrolidinyl]acetamid
  • Durch eine Herstellung I entsprechende Vorgehensweise wird ausgehend von der nach Herstellung LVI erhaltenen Verbindung das erwartete Produkt in Form eines weißen Feststoffs erhalten (Ausbeute = 69%).
    Fp. = 246°C
    [α]25 D = +26,2° (c = 0,80; CH3OH)
  • HERSTELLUNG VII
  • N-[1-[[3-(Brommethyl)-2,4-dichlorphenyl]sulfonyl]-3(S)-pyrrolidinyl]acetamid
  • Durch eine Herstellung VIII entsprechende Vorgehensweise wird ausgehend von N-[3(S)-Pyrrolidinyl]acetamid das erwartete Produkt in Form eines weißen Feststoffs erhalten (Ausbeute = 86%).
    Fp. = 221°C
    [α]25 D = +1,7° (c = 0,98; CHCl3)
  • Beispiel 174
  • N-[1-[[2,4-Dichlor-3-[[[4-(1H-imidazol-1-yl)-2-methyl-8-chinolinyl]oxy]methyl]phenyl]sulfonyl]-3(S)-pyrrolidinyl]acetamid
  • Durch eine Herstellung I entsprechende Vorgehensweise wird ausgehend von der nach Herstellung LVII erhaltenen Verbindung das erwartete Produkt in Form eines weißen Feststoffs erhalten (Ausbeute = 69%).
    Fp. = 246°C
    [α]25 D = –26,6° (c = 1,2; CH3OH)
  • HERSTELLUNG LVIII
  • N-[3-[[[1-[[2,4-Dichlor-3-[[[4-(1H-imidazol-1-yl)-2-methyl-8-chinolinyl]oxy]methyl]phenyl]sulfonyl]-2(S)-pyrrolidinyl]carbonyl]amino]propyl]-N-methyl-glycin-1,1-dimethylethylester
  • Durch eine Herstellung XVI entsprechende Vorgehensweise wird ausgehend von der nach Beispiel 123 erhaltenen Verbindung das erwartete Produkt in Form eines weißen Feststoffs erhalten (Ausbeute = 67%).
    Fp. = 74°C
    [α]24 D = –33° (c = 0,36; CH3OH)
  • Beispiel 175
  • N-[3-[[[1-[[2,4-Dichlor-3-[[[4-(1H-imidazol-1-yl)-2-methyl-8-chinolinyl]oxy]methyl]phenyl]sulfonyl]-2(S)-pyrrolidinyl]carbonyl]amino]propyl]-N-methyl-glycin-bis(trifluoracetat)
  • Durch eine Beispiel 13 entsprechende Vorgehensweise wird ausgehend von der nach Herstellung LVIII erhaltenen Verbindung das erwartete Produkt als gelbes Pulver erhalten (Ausbeute = 78%).
    Fp. = 115°C
    [α]25 D = –31° (c = 0,40; CH3OH)
  • HERSTELLUNG LIX
  • 1[[3-(Brommethyl)-2,4-dichlorphenyl]sulfonyl]-2(S)-piperidincarbonsäure-methylester
  • Eine Lösung von 0,68 g (3,78·10–3 mol) 2(S)-Piperidincarbonsäuremethylester-hydrochlorid in 30 ml Acetonitril wird hergestellt, und es werden 1,14 g (11,4·10–3 mol) Kaliumbicarbonat in Lösung in 10 ml Wasser, anschließend 1,28 g (3,78·10–3 mol) 3-(Brommethyl-2,4- dichlorbenzolsulfonylchlorid zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird 20 min bei Raumtemperatur unter Rühren gehalten, anschließend unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird erneut in Dichlormethan aufgenommen, und diese organische Phase wird mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck konzentriert. Das Rohprodukt wird durch Chromatographie über Kieselgelunter Elution mit einem Gemisch von Toluol/Ethylacetat (95/5; Vol./Vol.) gereinigt. Somit werden 1,02 g des erwarteten Produkts in Form eines weißen Feststoffs erhalten (Ausbeute = 61%).
    Fp. = 91°C
    [α]25 D = +4° (c = 0,56; CH3OH)
    Anmerkung: Das erwartete Produkt enthält einen Anteil des in Position 3 chlormethylierten Analogen, das im folgenden Schritt wie das erwartete Produkt reagieren kann und nicht abgetrennt wurde.
  • HERSTELLUNG LX
  • 1-[[2,4-Dichlor-3-[[[4-(1H-imidazol-1-yl)-2-methyl-8-chinolinyl]oxy]methyl]phenyl]sulfonyl]-2(S)-piperidincarbonsäure-methylester
  • Durch eine Herstellung I entsprechende Vorgehensweise wird ausgehend von der nach Herstellung LIX erhaltenen Verbindung das erwartete Produkt als ecruweißer Feststoff erhalten (Ausbeute = 72%).
    Fp. = 81°C
    [α]25 D = +13° (c = 0,380; CH3OH)
  • HERSTELLUNG LXI
  • 1-[[2,4-Dichlor-3-[[[4-(1H-imidazol-1-yl)-2-methyl-8-chinolinyl]oxy]methyl]phenyl]sulfonyl]-2(S)-piperidincarbonsäure
  • Durch eine Herstellung Π entsprechende Vorgehensweise wird ausgehend von der nach Herstellung LX erhaltenen Verbindung das erwartete Produkt in Form eines weißen Feststoffs erhalten (Ausbeute = 73%).
    Fp. = 208°C
    [α]26 D = –5° (c = 0,30; DMSO)
  • Beispiel 176
  • 1-[[2,4-Dichlor-3-[[[4-(1H-imidazol-1-yl)-2-methyl-8-chinolinyl]oxy]methyl]phenyl]sulfonyl]-N-methyl-2(S)-piperidincarboxamid
  • Durch eine Beispiel 1 entsprechende Vorgehensweise wird ausgehend von der nach Herstellung LXI erhaltenen Verbindung das erwartete Produkt in Form eines weißen Feststoffs erhalten (Ausbeute = 49%).
    Fp. = 74°C
    [α]24 D = +3° (c = 0,30; CH3OH)
  • Beispiel 177
  • 1-[[2,4-Dichlor-3-[[[4-(1H-imidazol-1-yl)-2-methyl-8-chinolinyl]oxy]methyl]phenyl]sulfonyl]-N-methyl-2(S)-piperidincarboxamid-methansulfonat
  • Durch eine Beispiel 6 entsprechende Vorgehensweise wird ausgehend von der nach Beispiel 176 erhaltenen Verbindung das erwartete Produkt als feiner gelber Feststoff erhalten (Ausbeute = 77%).
    Fp. = 153°C
    [α]24 D = +5,2° (c = 0,32; CH3OH)
  • HERSTELLUNG LXII
  • 3-[[3-(Brommethyl)-2,4-diclilorphenyl]sulfonyl]-4(R)-thiazolidincarbonsäure-methylester
  • Durch eine Herstellung LIX entsprechende Vorgehensweise wird ausgehend von 4(R)-Thiazolidincarbonsäuremethylester das erwartete Produkt als beigefarbener Feststoffs erhalten (Ausbeute = 15%).
    Fp. = 48–50 °C
    [α]24 D = –40,2° (c = 1,48; CH3OH)
  • HERSTELLUNG LXIII
  • 3-[[2,4-Dichlor-3-[[[4-(1H-imidazol-1-yl)-2-methyl-8-chinolinyl]oxy]methyl]phenyl]sulfonyl]-4(R)-thiazolidincarbonsäure-methylester
  • Durch eine Herstellung I entsprechende Vorgehensweise wird ausgehend von der nach Herstellung LXII erhaltenen Verbindung das erwartete Produkt in Form eines gebrochen weißen Feststoffs erhalten (Ausbeute = 50%).
    Fp. = 60°C
    [α]27 D = –31,4° (c = 0,28; CH3OH)
  • HERSTELLUNG LXIV
  • 3-[[2,4-Dichlor-3-[[[4-(1H-imidazol-1-yl)-2-methyl-8-chinolinyl]oxy]methyl]phenyl]sulfonyl]-4(R)-thiazolidincarbonsäure
  • Durch eine Herstellung II entsprechende Vorgehensweise wird ausgehend von der nach Herstellung LXIII erhaltenen Verbindung das erwartete Produkt in Form eines beigefarbenen Feststoffs erhalten (Ausbeute = 60%).
    Fp. = 130°C
    [α]27 D = –31,8° (c = 0,33; DMSO)
  • Beispiel 178
  • 3-[[2,4-Dichlor-3-[[[4-(1H-imidazol-1-yl)-2-methyl-8-chinolinyl]oxy]methyl]phenyl]sulfonyl]-N-methyl-4(R)-thiazolidincarboxamid
  • Durch eine Beispiel 1 entsprechende Vorgehensweise wird ausgehend von der nach Herstellung LXIV erhaltenen Verbindung das erwartete Produkt in Form eines weißen Feststoffs erhalten (Ausbeute = 80%).
    Fp. = 120°C
    [α]27 D = –65,5° (c = 0,36; CH3OH)
  • Beispiel 179
  • 3-[[2,4-Dichlor-3-[[[4-(1H-imidazol-1-yl)-2-methyl-8-chinolinyl]oxy]methyl]phenyl]sulfonyl]-N-methyl-4(R)-thiazolidincarboxamid-methansulfonat
  • Durch eine Beispiel 6 entsprechende Vorgehensweise wird ausgehend von der nach Beispiel 178 erhaltenen Verbindung das erwartete Produkt in Form eines gelben Feststoffs erhalten (Ausbeute = 99%).
    Fp. = 143°C
    [α]27 D = –56° (c = 0,33; CH3OH)
  • HERSTELLUNG LXV
  • 1-[3-(Brommethyl)-2,4-dichlorphenyl]-3-pyrrolidincarbonsäure-methylester
  • Durch eine Herstellung LIX entsprechende Vorgehensweise wird ausgehend von 3-Pyrrolidincarbonsäuremethylester das erwartete Produkt als beigefarbenes Pulver erhalten (Ausbeute = 76%).
    Fp. = 94°C
  • HERSTELLUNG LXVI
  • 1-[[2,4-Dichlor-3-[[[4-(1H-imidazol-1-yl)-2-methyl-8-chinolinyl]oxy]methyl]phenyl]sulfonyl]-3-pyrrolidincarbonsäure-methylester
  • Durch eine Herstellung LX entsprechende Vorgehensweise wird ausgehend von der nach Herstellung LXV erhaltenen Verbindung das erwartete Produkt in Form eines ecruweißen Feststoffs erhalten (Ausbeute = 84%).
    Fp. = 180°C
  • HERSTELLUNG LXVII
  • 1-[[2,4-Dichlor-3-[[[4-(1H-imidazol-1-yl)-2-methyl-8-chinolinyl]oxy]methyl]phenyl]sulfonyl]-3-pyrrolidincarbonsäure
  • Durch eine Herstellung LXI entsprechende Vorgehensweise wird ausgehend von der nach Herstellung LXVI erhaltenen Verbindung das erwartete Produkt in Form eines weißen Feststoffs erhalten (Ausbeute = 99%).
    Fp. = 145°C
  • Beispiel 180
  • 1-[[2,4-Dichlor-3-[[[4-(1H-imidazol-1-yl)-2-methyl-8-chinolinyl]oxy]methyl]phenyl]sulfonyl]-N-methyl-3-pyrrolidincarboxamid
  • Durch eine Beispiel 1 entsprechende Vorgehensweise wird ausgehend von der nach Herstellung LXVII erhaltenen Verbindung das erwartete Produkt in Form eines weißen Feststoffs erhalten (Ausbeute = 80%).
    Fp. = 108°C
  • Beispiel 181
  • 1-[[2,4-Dichlor-3-[[[4-(1H-imidazol-1-yl)-2-methyl-8-chinolinyl]oxy)methyl]phenyl]sulfonyl)-N-methyl-3-pyrrolidincarboxyamid-methansulfonat
  • Durch eine Beispiel 6 entsprechende Vorgehensweise wird ausgehend von der nach Beispiel 180 erhaltenen Verbindung das erwartete Produkt in Form eines gelben Feststoffs erhalten (Ausbeute = 92%).
    Fp. = 137°C
  • HERSTELLUNG LXVIII
  • 1-[[3-(Brommethyl)-2,4-dichlorphenyl]sulfonyl]pyrrolidin
  • Durch eine Herstellung LIX entsprechende Vorgehensweise wird ausgehend von Pyrrolidin das erwartete Produkt in Form eines weißen Pulvers erhalten (Ausbeute = 94%).
    Fp. = 115°C
  • Beispiel 182
  • 8-[[2,6-Dichlor-3-(1-pyrrolidinylsulfonyl)phenyl)methoxy]-4-(1H-imidazol-1-yl)-2-methylchinolin
  • Durch eine Herstellung I entsprechende Vorgehensweise wird ausgehend von der nach Herstellung LXVIII erhaltenen Verbindung das erwartete Produkt in Form eines weißen Feststoffs erhalten (Ausbeute = 67%).
    Fp. = 193°C
  • Beispiel 183
  • 8-[[2,6-Dichlor-3-(1-pyrrolidinylsulfonyl)phenyl]methoxy]-4-(1H-imidazol-1-yl)-2-methylchinolin-hydrochlorid
  • Durch eine Beispiel 69 entsprechende Vorgehensweise wird ausgehend von der nach Beispiel 182 erhaltenen Verbindung das erwartete Produkt als gelbes Pulver erhalten (Ausbeute = 99%).
    Fp. = 142°C
  • Beispiel 184
  • 1-[[2,4-Dichlor-3-[[[4-(1H-imidazol-1-yl)-2-methyl-8-chinolinyl]oxy]methyl]phenyl]sulfonyl]-4(R)-hydroxy-N-methyl)-2(S)-pyrrolidincarboxamid
  • Durch eine Beispiel 1 entsprechende Vorgehensweise wird ausgehend von der nach Herstellung XXVII erhaltenen Verbindung das erwartete Produkt in Form eines weißen Feststoffs erhalten (Ausbeute = 49%).
    Fp. = 134°C
    [α]24 D = +5° (c = 0,32; CH3OH)
  • Beispiel 185
  • 1-[[2,4-Dichlor-3-[[[4-(1H-imidazol-1-yl)-2-methyl-8-chinolinyl]oxy]methyl]phenyl]sulfonyl]-4(R)-hydroxy-N-methyl)-2(S)-pyrrolidincarboxamid-tartrat
  • Durch eine Beispiel 2 entsprechende Vorgehensweise wird ausgehend von der nach Beispiel 184 erhaltenen Verbindung das erwartete Produkt als feiner blassgelber Feststoff erhalten (Ausbeute = 82%).
    Fp. = 125°C
    [α]24 D = +10° (c = 0,40; CH3OH)
  • HERSTELLUNG LXIX
  • 4(R)-Methoxy-2(S)-[(methylamino)carbonyl]-1-pyrrolidincarbonsäure-phenylmethylester
  • Durch eine Beispiel 1 entsprechende Vorgehensweise wird ausgehend von 1-(Phenylmethoxycarbonyl)-4(E)-methoxy-L-prolin das erwartete Produkt in Form eines gelben Feststoffs erhalten (Ausbeute = 65%).
    Fp. = 45–47 °C
  • HERSTELLUNG LXX
  • 4(R)-Methoxy-N-methyl-2(S)-pyrrolidincarboxamid
  • Es wird eine Lösung von 1,27 g (4,34·10–3 mol) der nach Herstellung LXIX erhaltenen Verbindung in 100 ml Methanol hergestellt und 0,13 g 10% Palladium-auf-Kohle werden zugesetzt. Das Gemisch wird unter Wasserstoffatmosphäre für 2 h bei Atmosphärendruck gerührt, anschließend zum Beseitigen des Katalysators filtriert. Durch Entfernen des Lösungsmittel unter reduziertem Druck lassen sich 0,64 g des erwarteten Produkts als Öl erhalten, das ohne zusätzliche Reinigung im folgenden Schritt verwendet wird (Ausbeute = 93%).
  • HERSTELLUNG LXXI
  • 1-[[3-(Brommethyl)-2,4-dichlorphenyl]sulfonyl]-4(R)-methoxy-N-methyl-2(S)-pyrrolidincarboxamid
  • Durch eine Herstellung VII entsprechende Vorgehensweise wird ausgehend von der nach Herstellung LXX erhaltenen Verbindung das erwartete Produkt in Form eines weißen Feststoffs erhalten (Ausbeute = 80%).
    Fp. = 75°C
    [α]27 D = +16° (c = 0,31; CH3OH)
  • Beispiel 186
  • 1-[[2,4-Dichlor-3-[[[4-(1H-imidazol-1-yl)-2-methyl-8-chinolinyl]oxy]methyl]phenyl]sulfonyl]-4(R)-methoxy-N-methyl)-2(S)-pyrrolidincarboxamid
  • Durch eine Herstellung I entsprechende Vorgehensweise wird ausgehend von der nach Herstellung LXXI erhaltenen Verbindung das erwartete Produkt in Form eines weißen Feststoffs erhalten (Ausbeute = 40%).
    Fp. = 93°C
    [α]27 D = +19° (c = 0,45; CH3OH)
  • Beispiel 187
  • 1-([2,4-Dichlor-3-[[[4-(1H-imidazol-1-yl)-2-methyl-8-chinolinyl]oxy]methyl]phenyl]sulfonyl]-4(R)-methoxy-N-methyl)-2(S)-pyrrolidincarboxamid-methansulfonat
  • Durch eine Beispiel 6 entsprechende Vorgehensweise wird ausgehend von der nach Beispiel 186 erhaltenen Verbindung das erwartete Produkt in Form eines gelblichen Feststoffs erhalten (Ausbeute = 86%).
    Fp. = 143°C
    [α]27 D = +17° (c = 0,36; CH3OH)
  • HERSTELLUNG LXXII
  • 4(E)-Ethoxy-1-(phenylmethoxycarbonyl)-L-prolin-ethylester
  • Es wird eine Lösung von 3 g (11,3·10–3 mol) 4(E)-Hydroxy-1-(phenylmethoxycarbonyl)-L-prolin in 15 ml Dimethylformamid hergestellt, und es werden 1,12 g (28,2 ·10–3 mol) Natriumhydrid (60% in Öl) zugesetzt. Nach 30 min unter Rühren bei Raumtemperatur werden 2,10 ml (26·10–3 mol) Jodethan zugesetzt. Das Gemisch wird 24 h bei Raumtemperatur unter rühren gehalten, anschließend auf 250 ml Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und anschließend unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird durch Chromatographie über Kieselgel unter Elution mit Hilfe eines Gemisches von Toluol/Ethylacetat (95/5; Vol./Vol.) gereinigt. Es werden somit 2,3 g des erwarteten Produkts in Form eines gelben Öls erhalten (Ausbeute = 63%).
    [α]25 D = –42,1 ° (c = 0,42; CH3OH)
  • HERSTELLUNG LXXIII
  • 4(E)-Ethoxy-1-(phenylmethoxycarbonyl)-L-prolin
  • Durch eine Herstellung II entsprechende Vorgehensweise wird ausgehend von der nach Herstellung LXXII erhaltenen Verbindung das erwartete Produkt in Form eines farblosen Öls erhalten (Ausbeute = 99%).
    [α]25 D = –41,9° (c = 0,52; CH3OH)
  • HERSTELLUNG LXXIII
  • 4(R)-Ethoxy-1-(phenylmethoxycarbonyl)-N-methyl-2(S)-pyrrolidincarboxamid
  • Durch eine Beispiel 1 entsprechende Vorgehensweise wird ausgehend von der nach Herstellung LXXII erhaltenen Verbindung das erwartete Produkt in Form eines farblosen Öls erhalten (Ausbeute = 64%).
    [α]25 D = –31,7° (c = 0,35; CH3OH)
  • HERSTELLUNG LXXIV
  • 4(R)-Ethoxy-N-methyl-2(S)-pyrrolidincarboxamid
  • Durch eine Herstellung LXX entsprechende Vorgehensweise wird ausgehend von der nach Herstellung LXXIII erhaltenen Verbindung das erwartete Produkt in Form eines farblosen Öls erhalten (Ausbeute = 97%).
    [α]25 D = –44,2° (c = 0,29; CH3OH)
  • HERSTELLUNG LXXV
  • 1-[[3-(Brommethyl)-2,4-dichlorphenyl]sulfonyl]-4(R)-ethoxy-N-methyl-2(S)-pyrrolidincarboxamid
  • Durch eine Herstellung VII entsprechende Vorgehensweise wird ausgehend von der nach Herstellung LXXIV erhaltenen Verbindung das erwartete Produkt in Form eines beigefarbenen Feststoffs erhalten (Ausbeute = 89%).
    Fp. = 122°C
    [α]25 D = –5,1° (c = 0,25; CH3OH)
  • Beispiel 188
  • 1-[[2,4-Dichlor-3-[[[4-(1H-imidazol-1-yl)-2-methyl-8-chinolyl]oxy]methyl]phenyl]sulfonyl]-4(R)-ethoxy-N-methyl-2-(S)-pyrrolidincarboxamid
  • Durch eine Herstellung I entsprechende Vorgehensweise wird ausgehend von der nach Herstellung LXXV erhaltenen Verbindung das erwartete Produkt in Form eines weißen Feststoffs erhalten (Ausbeute = 34%).
    Fp. = 80°C
    [α]25 D = +19,2° (c = 0,22; CH3OH)
  • Beispiel 189
  • 1-[[2,4-Dichlor-3-[[[4-(1H-imidazol-1-yl)-2-methyl-8-chinolyl]oxy]methyl]phenyl]sulfonyl]-4(R)-ethoxy-N-methyl-2-(S)-pyrrolidincarboxamid-methansulfonat
  • Durch eine Beispiel 6 entsprechende Vorgehensweise wird ausgehend von der nach Beispiel 188 erhaltenen Verbindung das erwartete Produkt als blassgelber Feststoff erhalten (Ausbeute = 92%).
    Fp. = 138°C
    [α]25 D = +21,9° (c = 0,30; CH3OH)
  • HERSTELLUNG LXXVI
  • 4(E)-Propoxy-1-(phenylmethoxycarbonyl)-L-prolin-propylester
  • Durch eine Herstellung LXXII entsprechende Vorgehensweise wird ausgehend von Iodpropan das erwartete Produkt in Form eines gelben Öls erhalten (Ausbeute = 35%).
    [α]25 D = –52,4° (c = 0,56; CH3OH)
  • HERSTELLUNG LXXVII
  • 4(E)-Propoxy-1-(phenylmethoxycarbonyl)-L-prolin
  • Durch eine Herstellung II entsprechende Vorgehensweise wird ausgehend von der nach Herstellung LXXVI erhaltenen Verbindung das erwartete Produkt in Form eines gelben Öls erhalten (Ausbeute = 99%).
    [α]25 D = –38,3° (c = 0,29; CH3OH)
  • HERSTELLUNG LXXVIII
  • 4(R)-Propoxy-1-(phenylmethoxycarbonyl)-N-methyl-2(S)-pyrrolidincarboxamid
  • Durch eine Beispiel 1 entsprechende Vorgehensweise wird ausgehend von der nach Herstellung LXXVII erhaltenen Verbindung das erwartete Produkt in Form eines gelben Öls erhalten (Ausbeute = 75%).
    [α]25 D = –33° (c = 0,28; CH3OH)
  • HERSTELLUNG LXXIX
  • 4(R)-Propoxy-N-methyl-2(S)-pyrrolidincarboxamid
  • Durch eine Herstellung LXX entsprechende Vorgehensweise wird ausgehend von der nach der Herstellung LXXVIII erhaltenen Verbindung das erwartete Produkt als farbloses Öl erhalten (Ausbeute = 90%).
    [α]25 D = –45,4° (c = 0,37; CH3OH)
  • HERSTELLUNG LXXX
  • 1-[[3-(Brommethyl)-2,4-dichlorphenyl[sulfonyl]-4(R)-propoxy-N-methyl-2(S)pyrrolidincarboxamid
  • Durch eine Herstellung VII entsprechende Vorgehensweise wird ausgehend von der nach der Herstellung LXXIX erhaltenen Verbindung das erwartete Produkt in Form eines beigefarbenen Feststoffs erhalten (Ausbeute = 93%).
    Fp. = 62°C
    [α]25 D = –6,9° (c = 0,27; CH3OH)
  • Beispiel 190
  • 1-[[2,4-Dichlor-3-[[[4-(1H-imidazol-1-yl)-2-methyl-8-chinolyl]oxy]methyl]phenyl]sulfonyl]-4(R)-propoxy-N-methyl-2-(S)-pyrrolidincarboxamid
  • Durch eine Herstellung I entsprechende Vorgehensweise wird ausgehend von der nach Herstellung LXXX erhaltenen Verbindung das erwartete Produkt in Form eines weißen Feststoffs erhalten (Ausbeute = 31%).
    Fp. = 84°C
    [α]25 D = +25,3° (c = 0,22; CH3OH)
  • Beispiel 191
  • 1-[[2,4-Dichlor-3-[[[4-(1H-imidazol-1-yl)-2-methyl-8-chinolyl]oxy]methyl]phenyl]sulfonyl]-4(R)-propoxy-N-methyl-2-(S)-pyrrolidincarboxamid-methansulfonat
  • Durch eine Beispiel 6 entsprechende Vorgehensweise wird ausgehend von der nach Beispiel 190 erhaltenen Verbindung das erwartete Produkt in Form eines blassgelben Feststoffs erhalten (Ausbeute = 94%).
    Fp. = 141°C
    [α]25 D = +13,7° (c = 0,30; CH3OH)
  • HERSTELLUNG LXXXI
  • 4(E)-(Cyclopropylmethoxy)-1-(phenylmethoxycarbonyl)-L-prolin-cyclopropylmethylester
  • Durch eine Herstellung LXXII entsprechende Vorgehensweise wird ausgehend von Brommethylcyclopropan das erwartete Produkt in Form eines gelben Öls erhalten (Ausbeute = 27%).
    [α]25 D = –28,7° (c = 0,33; CH3OH)
  • HERSTELLUNG LXXXII
  • 4(E)-(Cyclopropylmethoxy)-1-(phenylmethoxycarbonyl)-L-prolin
  • Durch eine Herstellung II entsprechende Vorgehensweise wird ausgehend von der nach Herstellung LXXXI erhaltenen Verbindung das erwartete Produkt in Form eines farblosen Öls erhalten (Ausbeute = 98%).
    [α]25 D = –31,1° (c = 0,25; CH3OH)
  • HERSTELLUNG LXXXIII
  • 4(R)-(Cyclopropylmethoxy)-1-(phenylmethoxycarbonyl)-N-methyl-2(S)-pyrrolidincarboxamid
  • Durch eine Beispiel 1 entsprechende Vorgehensweise wird ausgehend von der nach Herstellung LXXXII erhaltenen Verbindung das erwartete Produkt in Form eines farblosen Öls erhalten (Ausbeute = 74%).
    [α]25 D = –28,8° (c = 0,28; CH3OH)
  • HERSTELLUNG LXXXIV
  • 4(R)-(Cyclopropylmethoxy)-N-methyl-2(5)-pyrrolidincarboxamid
  • Durch eine Herstellung LXX entsprechende Vorgehensweise wird ausgehend von der nach Herstellung LXXXIII erhaltenen Verbindung das erwartete Produkt in Form eines farblosen Öls erhalten (Ausbeute = 82%).
    [α]25 D = –34,2° (c = 0,24; CH3OH)
  • HERSTELLUNG LXXXV
  • 1-[[3-(Brommethyl)-2,4-Dichlorphenyl]sulfonyl]-4(R)-(cyclopropylmethoxy)-N-methyl-2(S)-pyrrolidincarboxamid
  • Durch eine Herstellung VII entsprechende Vorgehensweise wird ausgehend von der nach Herstellung LXXXIV erhaltenen Verbindung das erwartete Produkt in Form eines weißen Feststoffs erhalten (Ausbeute = 90%).
    Fp. = 161°C
    [α]25 D = –3,9° (c = 0,27; CH3OH)
  • Beispiel 192
  • 1-[[2,4-Dichlor-3-[[[4-(1H-imidazol-1-yl)-2-methyl-8-chinolyl]oxy]methyl]phenyl]sulfonyl]-4(R)-(cyclopropylmethoxy)-N-methyl-2-(S)-pyrrolidincarboxamid
  • Durch eine Herstellung I entsprechende Vorgehensweise wird ausgehend von der nach Herstellung LXXXV erhaltenen Verbindung das erwartete Produkt in Form eines weißen Feststoffs erhalten (Ausbeute = 59%).
    Fp. = 98°C
    [α]25 D = +21,2° (c = 0,23; CH3OH)
  • Beispiel 193
  • 1-[[2,4-Dichlor-3-[[[4-(1H-imidazol-1-yl)-2-methyl-8-chinolyl]oxy]methyl]phenyl]sulfonyl]-4(R)-(cyclopropylmethoxy)-N-methyl-2-(S)-pyrrolidincarboxamid-methansulfonat
  • Durch eine Beispiel 6 entsprechende Vorgehensweise wird ausgehend von der nach Beispiel 192 erhaltenen Verbindung das erwartete Produkt in Form eines blassgelben Feststoffs erhalten (Ausbeute = 87%).
    Fp. = 149°C
    [α]25 D = +22,9° (c = 0,29; CH3OH)
  • HERSTELLUNG LXXXVI
  • 4(R)-(1,1-Dimethylethoxy)-1-(phenylmethoxycarbonyl)-N-methyl-2(S)-pyrrolidincarboxamid
  • Durch eine Beispiel 1 entsprechende Vorgehensweise wird ausgehend von 4(E)-(1,1-Dimethylethoxy)-1-(phenylmethoxycarbonyl)-L-prolin das erwartete Produkt in Form eines farblosen Öls erhaltenen (Ausbeute = 86%).
    [α]25 D = –6,2° (c = 0,43; CH3OH)
  • HERSTELLUNG LXXXVII
  • 4(R)-(1,1-Dimethylethoxy)-N-methyl-2(S)-pyrrolidincarboxamid
  • Durch eine Herstellung LXX entsprechende Vorgehensweise wird ausgehend von der nach Herstellung LXXXVI erhaltenen Verbindung das erwartete Produkt in Form eines farblosen Öls erhalten (Ausbeute = 99%).
    [α]25 D = –34,8° (c = 0,68; CH3OH)
  • HERSTELLUNG LXXXVIII
  • 1-[[3-(Brommethyl)-2,4-Dichlorphenyl]sulfonyl]-4(R)-(1,1-dimethylethoxy)-N-methyl-2(S)-pyrrolidincarboxamid
  • Durch eine Herstellung VII entsprechende Vorgehensweise wird ausgehend von der nach Herstellung LXXVII erhaltenen Verbindung das erwartete Produkt in Form eines weißen Feststoffs erhalten (Ausbeute = 91%).
    Fp. = 73°C
    [α]25 D = –6,4° (c = 0,44; CH3OH)
  • Beispiel 194
  • 1-[(2,4-Dichlor-3-[[[4-(1H-imidazol-1-yl)-2-methyl-8-chinolyl]oxy]methyl]phenyl]sulfonyl]-4(R)-(1,1-dimethylethoxy)-N-methyl-2-(S)-pyrrolidincarboxamid
  • Durch eine Herstellung I entsprechende Vorgehensweise wird ausgehend von der nach Herstellung LXXXVIII erhaltenen Verbindung das erwartete Produkt in Form eines weißen Feststoffs erhalten (Ausbeute = 65%).
    Fp. = 84°C
    [α]25 D = +19,4° (c = 0,26; CH3OH)
  • Beispiel 195
  • 1-[[2,4-Dichlor-3-[[[4-(1H-imidazol-1-yl)-2-methyl-8-chinolyl]oxy]methyl]phenyl]sulfonyl]-4(R)-(1,1-dimethylethoxy)-N-methyl-2-(S)-pyrrolidincarboxamid-methansulfonat
  • Durch eine Beispiel 6 entsprechende Vorgehensweise wird ausgehend von der nach Beispiel 194 erhaltenen Verbindung das erwartete Produkt in Form eines blassgelben Feststoffs erhalten (Ausbeute = 96%).
    Fp. = 150°C
    [α]25 D = +21,6° (c = 0,26; CH3OH)
  • HERSTELLUNG LXXXIX
  • 1-[(1,1-Dimethylethoxy)carbonyl]-4(R)-(phenylmethoxy)-N-methyl-2(S)-pyrrolidincarboxamid
  • Durch eine Beispiel 1 entsprechende Vorgehensweise wird ausgehend von 1-[(1,1-Dimethylethoxy)carbonyl]-4(E)-(phenylmethoxy)-L-prolin das erwartete Produkt in Form eines farblosen Öls erhalten (Ausbeute = 82%).
    [α]25 D = –13,4° (c = 0,14; CH3OH)
  • HERSTELLUNG XC
  • 4(R)-(Phenylmethoxy)-N-methyl-2(S)-pyrrolidincarboxyamid-trifluoracetat
  • Durch eine Beispiel 9 entsprechende Vorgehensweise wird ausgehend von der nach Herstellung LXXXIX erhaltenen Verbindung das erwartete Produkt in Form eines gelben Feststoffs erhalten (Ausbeute = 98%).
    Fp. = 54°C
    [α]25 D = –3,1° (c = 0,37; CH3OH)
  • HERSTELLUNG XCI
  • 1-[[3-(Brommethyl)-2,4-dichlorphenyl]sulfonyl]-4(R)-(phenylmethoxy)-N-methyl-2(S)-pyrrolidincarboxyamid
  • Durch eine Herstellung VII entsprechende Vorgehensweise wird ausgehend von der nach Herstellung XC erhaltenen Verbindung das erwartete Produkt in Form eines weißen Feststoffs erhalten (Ausbeute = 73%).
    Fp. = 62–64°C
    [α]25 D = –14,2° (c = 0,37; CH3OH)
  • Beispiel 196
  • 1-[[2,4-Dichlor-3-[[[4-(1H-imidazol-1-yl)-2-methyl-8-chinolyl]oxy]methyl]phenyl]sulfonyl]-4(R)-(phenylmethoxy)-N-methyl-2-(S)-pyrrolidincarboxamid
  • Durch eine Herstellung I entsprechende Vorgehensweise wird ausgehend von der nach Herstellung XCI erhaltenen Vorgehensweise das erwartete Produkt in Form eines weißen Feststoffs erhalten (Ausbeute = 29%).
    Fp. = 100°C
    [α]25 D = +6,1 ° (c = 0,29; CH3OH)
  • Beispiel 197
  • 1-[[2,4-Dichlor-3-[[[4-(1H-imidazol-1-yl)-2-methyl-8-chinolyl]oxy]methyl]phenyl]sulfonyl]-4(R)-(phenylmethoxy)-N-methyl-2-(S)-pyrrolidincarboxamid-methansulfonat
  • Durch eine Beispiel 6 entsprechende Vorgehensweise wird ausgehend von der nach Beispiel 196 erhaltenen Verbindung das erwartete Produkt in Form eines weißen Feststoffs erhalten (Ausbeute = 96%).
    Fp. = 140–142 °C
    [α]25 D = +20,1° (c = 0,32; CH3OH)
  • HERSTELLUNG XCII
  • 2,5-Dihydro-1-[(1,1-dimethylethoxy)carbonyl]-N-methyl-1H-pyrrol-2-(S)-carboxamid
  • Durch eine Beispiel 1 entsprechende Vorgehensweise wird ausgehend von 2,5-Dihydro-1-[(1,1-dimethylethoxy)carbonyl]-1H-pyrrol-2(S)-carbonsäure das erwartete Produkt in Form eines weißen Feststoffs erhalten (Ausbeute = 77%).
    Fp. = 47–48 °C
    [α]19 D = –166° (c = 0,40; CH3OH)
  • HERSTELLUNG XCIII
  • 2,5-Dihydro-N-methyl-1H-pyrrol-2-(S)-carboxamid-trifluoracetat
  • Durch eine Beispiel 9 entsprechende Vorgehensweise wird ausgehend von der nach Herstellung XCII erhaltenen Verbindung das erwartete Produkt in Form eines Öls erhalten (Ausbeute = 98%).
    [α]19 D = –67° (c = 0,50; CH3OH)
  • HERSTELLUNG XCIV
  • 1-[[3-(Brommethyl)-2,4-Dichlorphenyl]sulfonyl]-2,5-dhydro-N-methyl-1H-pyrrol-2(S)carboxamid
  • Durch eine Herstellung VII entsprechende Vorgehensweise wird ausgehend von der nach Herstellung XCIII erhaltenen Verbindung das erwartete Produkt in Form eines weißen Feststoffs erhalten (Ausbeute = 86%).
    Fp. = 66°C
    [α]25 D = –111° (c = 0,43; CH3OH)
  • Beispiel 198
  • 1-[[2,4-Dichlor-3-[[[4-(1H-imidazol-1-yl)-2-methyl-8-chinolinyl]oxy]methyl]phenyl]sulfonyl]-2,5-dhydro-N-methyl-1H-pyrrol-2(S)-carboxamid
  • Durch eine Herstellung I entsprechende Vorgehensweise wird ausgehend von der nach Herstellung XCIV erhaltenen Verbindung das erwartete Produkt in Form eines weißen Feststoffs erhalten (Ausbeute = 54%).
    Fp. = 132°C
    [α]25 D = –92° (c = 0,33; CH3OH)
  • Beispiel 199
  • 1-[[2,4-Dichlor-3-[[[4-(1H-imidazol-1-yl)-2-methyl-8-chinolinyl]oxy]methyl]phenyl]sulfonyl]-2,5-dihydro-N-methyl-1H-pyrrol-2(S)-carboxamid-methansulfonat
  • Durch eine Beispiel 6 entsprechende Vorgehensweise wird ausgehend von der nach Beispiel 198 erhaltenen Verbindung das erwartete Produkt in Form eines feinen gelben Feststoffs erhalten (Ausbeute = 99%).
    Fp. = 139°C
    [α]25 D = –76° (c = 0,44; CH3OH)
  • HERSTELLUNG XCV
  • 1-[[3-(Brommethyl)-2,4-dichlorphenyl]sulfonyl]-2(S)-azetidincarbonsäure-methylester
  • Durch eine Herstellung VII entsprechende Vorgehensweise wird ausgehend von Methyl-[2(S)-Azetidincarboxylat] das erwartete Produkt in Form eines weißen Feststoffs erhalten (Ausbeute = 33%).
    Fp. = 150°C
    [α]28 D = +6° (c = 0,38; CH3OH)
  • HERSTELLUNG XCVI
  • 1-[[2,4-Dichlor-3-[[[4-(1H-imidazol-1-yl)-2-methyl-8-chinolinyl]oxy]methyl]phenyl]sulfonyl]-2(S)-azetidincarbonsäure-methylester
  • Durch eine Herstellung I entsprechende Vorgehensweise wird ausgehend von der nach Herstellung XCV erhaltenen Verbindung das erwartete Produkt in Form eines weißen Feststoffs erhalten (Ausbeute = 77%).
    Fp. = 80°C
    [α]28 D = +73° (c = 0,32; CH3OH)
  • HERSTELLUNG XCVII
  • 1-[[2,4-Dichlor-3-[[[4-(1H-imidazol-1-yl)-2-methyl-8-chinolinyl]oxy]methyl]phenyl]sulfonyl]-2(S)-azetidincarbonsäure
  • Durch eine Herstellung Π entsprechende Vorgehensweise wird ausgehend von der nach Herstellung XCVI erhaltenen Verbindung das erwartete Produkt in Form eines ecruweißen Feststoffs erhalten (Ausbeute = 68%).
    Fp. = 160°C
    [α]28 D = +11,6° (c = 0,32; CH3OH)
  • Beispiel 200
  • 1-[[2,4-Dichlor-3-[[[4-(1H-imidazol-1-yl)-2-methyl-8-chinolinyl]oxy]methyl]phenyl]sulfonyl]-N-methyl-2(S)-azetidincarboxamid
  • Durch eine Beispiel 1 entsprechende Vorgehensweise wird ausgehend von der nach Herstellung CXVII erhaltenen Verbindung das erwartete Produkt in Form eines beigefarbenen Feststoffs erhalten (Ausbeute = 98%).
    Fp. = 118°C
    [α]28 D = –37,8° (c = 0,33; CH3OH)
  • Beispiel 201
  • 1-[[2,4-Dichlor-3-[[[4-(1H-imidazol-1-yl)-2-methyl-8-chinolinyl]oxy]methyl]phenyl]sulfonyl]-N-methyl-2(S)-azetidincarboxamid-methansulfonat
  • Durch eine Beispiel 6 entsprechende Vorgehensweise wird ausgehend von der nach Beispiel 200 erhaltenen Verbindung das erwartete Produkt in Form eines gelblichen Feststoffs erhalten (Ausbeute = 81%).
    Fp. = 135°C
    [α]28 D = –21,1° (c = 0,35; CH3OH)
  • HERSTELLUNG XCVIII
  • 1-[[3-(Brommethyl)-2,4-dichlorphenyl]sulfonyl]-4(E)-phenoxy-L-prolin-methylester
  • Durch eine Beispiel 127 entsprechende Vorgehensweise wird ausgehend von 3-(Brommethyl)-2,4-dichlorbenzolsulfonylchlorid und 4(trans)-Phenoxy-L-prolinmethylester das erwartete Produkt in Form eines gelben Öls erhalten (Ausbeute = 75%).
    [α]24 D = –16° (c = 0,55; CHCl3)
  • HERSTELLUNG IC
  • 1-[[2,4-Dichlor-3-[[[4-(1H-imidazol-1-yl)-2-methyl-8-chinolinyl]oxy]methyl]phenyl]sulfonyl]-4(E)-phenoxy-L-prolin-methylester
  • Durch eine Herstellung I entsprechende Vorgehensweise wird ausgehend von der nach Herstellung XCVIII erhaltenen Verbindung das erwartete Produkt in Form eines gelben Feststoffs erhalten (Ausbeute = 75%).
    Fp. = 88°C
    [α]23 D = –1,36° (c = 0,5; CHCl3)
  • HERSTELLUNG C
  • 1-[[2,4-Dichlor-3-[[[4-(1H-imidazol-1-yl)-2-methyl-8-chinolinyl]oxy]methyl]phenyl]sulfonyl]-4(E)-phenoxy-L-prolin
  • Durch eine Herstellung II entsprechende Vorgehensweise wird ausgehend von der nach Herstellung IC erhaltenen Verbindung das erwartete Produkt in Form eines beigefarbenen Feststoffs erhalten (Ausbeute = 77%).
    Fp. = 150°C
    [α]27 D = +20,9° (c = 0,58; DMSO)
  • Beispiel 202
  • 1-[[2,4-Dichlor-3-[[[4-(1H-imidazol-1-yl)-2-methyl-8-chinolinyl]oxy]methyl]phenyl]sulfonyl]-N-methyl-4(R)-phenoxy-2(S)-pyrrolidincarboxamid
  • Durch eine Beispiel 1 entsprechende Vorgehensweise wird ausgehend von der nach Herstellung C erhaltenen Verbindung das erwartete Produkt in Form eines weißen Feststoffs erhalten (Ausbeute = 37%).
    Fp. = 97 °C
    [α]27 D = –2,9° (c = 0,55; CH3OH)
  • Beispiel 203
  • 1-[[2,4-Dichlor-3-[[(4-(1H-imidazol-1-yl)-2-methyl-8-chinolinyl]oxy]methyl]phenyl]sulfonyl]-N-methyl-4(R)-phenoxy-2(S)-pyrrolidincarboxamid-methansulfonat
  • Durch eine Beispiel 6 entsprechende Vorgehensweise wird ausgehend von der nach Beispiel 202 erhaltenen Verbindung das erwartete Produkt in Form eines weißen Feststoffs erhalten (Ausbeute = 92%).
    Fp. = 147 °C
    [α]23 D = –4,8° (c = 0,47; CH3OH)
  • HERSTELLUNG CI
  • 4(S)-Methoxy-N-methyl-1-[(phenylmethoxy)carbonyl]-2(S)-pyrrolidincarboxamid
  • Durch eine Beispiel 1 entsprechende Vorgehensweise wird ausgehend von 4(cis)-Methoxy-1-[(phenylmethoxy)-carbonyl]-L-prolin das erwartete Produkt in Form eines farblosen Öls erhalten (Ausbeute = 76%).
    [α]27 D = –38° (c = 0,81; CH3OH)
  • HERSTELLUNG CII
  • 4(S)-Methoxy-N-methyl-2(S)-pyrrolidincarboxamid
  • Durch eine Herstellung LXX entsprechende Vorgehensweise wird ausgehend von der nach Herstellung CI erhaltenen Verbindung das erwartete Produkt in Form eines farblosen Öls erhalten (Ausbeute = 95%).
  • HERSTELLUNG CIII
  • 1-[[3-(Brommethyl)-2,4-dichlorphenyl]sulfonyl]-4(S)-methoxy-N-methyl-2(S)-pyrrolidincarboxamid
  • Durch eine Herstellung XCVIII entsprechende Vorgehensweise wird ausgehend von der nach Herstellung CII erhaltenen Verbindung das erwartete Produkt in Form eines gelblichen Feststoffs erhalten (Ausbeute = 90%).
    Fp. = 64°C
    [α]27 D = –17° (c = 0,69; CHCl3)
  • Beispiel 204
  • 1-[[2,4-Dichlor-3-[[[4-(1H-imidazol-1-yl)-2-methyl-8-chinolinyl]oxy]methyl]phenyl]sulfonyl]-4(S)-methoxy-N-methyl-2(S)-pyrrolidincarboxamid
  • Durch eine Herstellung I entsprechende Vorgehensweise wird ausgehend von der nach Herstellung CIII erhaltenen Verbindung das erwartete Produkt in Form eines weißen Feststoffs erhalten (Ausbeute = 72%).
    Fp. = 64°C
    [α]23 D = –22,7° (c = 0,51; CHCl3)
  • Beispiel 205
  • 1-[[2,4-Dichlor-3-[[[4-(1H-imidazol-1-yl)-2-methyl-8-chinolinyl]oxy]methyl]phenyl]sulfonyl]-4(S)-methoxy-N-methyl-2(S)-pyrrolidincarboxamid-methansulfonat
  • Durch eine Beispiel 6 entsprechende Vorgehensweise wird ausgehend von der nach Beispiel 204 erhaltenen Verbindung das erwartete Produkt in Form eines gelben Feststoffs erhalten (Ausbeute = 90%).
    Fp. = 135°C
    [α]27 D = –5,3° (c = 0,4; CH3OH)
  • Beispiel 206
  • 1-[[2,4-Dichlor-3-[[[2-methyl-4-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)-2-methyl-8-chinolinyl]oxy]methyl]phenyl]sulfonyl]-4(R)-methoxy-N-methyl-2(S)-pyrrolidincarboxamid
  • Durch eine Beispiel 186 entsprechende Vorgehensweise wird ausgehend von 8-Hydroxy-2-methyl-4-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)chinolin das erwartete Produkt in Form eines weißen Feststoffs erhalten (Ausbeute = 62%).
    Fp. = 73°C
    [α]27 D = +17,2° (c = 0,68; CH3OH)
  • Beispiel 207
  • 1-[[2,4-Dichlor-3-[[[2-methyl-4-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)-2-methyl-8-chinolinyl]oxy]methyl]phenyl]sulfonyl]-4(R)-methoxy-N-methyl-2(S)-pyrrolidincarboxamid-methansulfonat
  • Durch eine Beispiel 6 entsprechende Vorgehensweise wird ausgehend von der nach Beispiel 206 erhaltenen Verbindung das erwartete Produkt in Form eines gelben Feststoffs erhalten (Ausbeute = 87%).
    Fp. = 134°C
    [α]23 D = +38° (c = 0,52; CH3OH)
  • Die Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Produkte wurde nach einem ersten Aspekt als Funktion ihrer Fähigkeit, an die B2-Rezeptoren von Bradykinin zu binden, bewertet. Es ist bekannt, dass Kinine, einer deren Hauptvertreter Bradykinin ist, eine Gruppe von kleinen Peptiden bilden, die in bedeutender Weise zur entzündlichen Reaktion beitragen und aufgrund dieser Tatsache scheinbar an der Pathologie entzündlicher Erkrankungen beteiligt sind. Es ist ferner bekannt, dass Bradykinin eines der potentestent schmerzbereitenden Mittel ist. Die Wirkungsweise der Kinine und insbesondere die von Bradykinin läßt eine Kupplung der Peptide an zwei Typen von Rezeptoren, die B1 bzw. B2 genannt werden, stattfinden. Der B2-Rezeptor gehört der großen Familie der Rezeptoren mit sieben Transmembrandomänen an, die an G-Proteine gekoppelt sind, und ist anscheinend insbesondere an dem Spektrum der zuvor zitierten Pathologien beteiligt. Aus diesem Grund hemmen die erfindungsgemäßen Produkte, die die Eigenschaft aufweisen, an den B2-Rezeptor binden zu können, die Bindung von Bradykinin, und unterdrücken folglich seine schädliche Wirkung. Der zum Messen dieser Eigenschaft durchgeführte Test ist ein Test der kompetitiven Bindung an Membranen von CHO-Zellen, die den menschlichen B2-Rezeptor exprimieren, unter Verwendung von mit Tritium markiertem Bradykinin ([3H]-Bradykinin) als Ligand.
  • Die Ergebnisse sind durch den Wert Ki ausgedrückt, wie berechnet nach dem Verfahren, das in der Beschreibung des Tests bereitgestellt ist, der von D. Pruneau et al. in Br. J. Pharmacol. 1998, 125, S. 365–372 durchgeführt und beschrieben worden ist.
  • Nach einem zweiten Aspekt der Kontrolle der Wirksamkeit war es wichtig zu verifizieren, dass die erfindungsgemäßen Produkte auch einen Bradykinin-antagonistischen Charakter gegenüber dem B2-Rezeptor besitzen, d.h. dass die Verbindung nach Bindung an den B2-Rezeptor keine Symptome hervorruft, die denjenigen entsprechen, die durch die Bindung von Bradykinin an den B2-Rezeptor hervorgerufen werden. Diese antagonistische Eigenschaft wird durch den Wert pA2 ausgedruckt, der nach einem biologischen Test berechnet wird, der zum Messen der Hemmung der Kontraktion der menschlichen isolierten Umbilikalvene durch die erfindungsgemäßen Verbindungen in Gegenwart von Bradykinin durchgeführt wird. Das Testverfahren und das Verfahren der Berechnung von pA2 sind in den Artikeln von D. Pruneau et al., veröffentlicht in Br. J. Pharmcol. 1998, 125, S. 365–372 und JL. Paquet et al. B. J. Pharmacol. 1999, 126 (im Druck) beschrieben.
  • Die durch bestimmte erfindungsgemäße Verbindungen erhaltenen Werte sind in der nachfolgenden Tabelle I aufgeführt. Die für Ki gefundenen Werte zeigen Werte unter 1 nM, was eine ausgezeichnete Affinität der Verbindungen für den B2-Rezeptor des Bradykinin beweist. Die für pA2 gefundenen Werte sind für den antagonistischen Charakter der Verbindungen gegenüber dem B2-Rezeptor des Bradykinin repräsentativ.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind auf Grund ihrer Bradykinin-antagonistischen Eigenschaft gegenüber seinem B2-Rezeptor bei der Behandlung von Algien und bei der Behandlung von zahlreichen Pathologien brauchbar, an denen Bradykinin oder seine Homologe beteiligt sind. Unter diesen Pathologien sind eingeschlossen: septische und hämorrhagische Schocks, anaphylaktische Reaktionen, Arthrose, rheumatoide Polyarthritis, Rhinitis, Asthma, entzündliche Krankheiten des Gastrointestinaltrakts (z.B. Kolitis, Rektitis, Morbus Crohn), Pankreatitis, bestimmte Karzinome, erbliche Angioödeme, Migräne, Enzephalomyelitis, Meningitis, vaskuläre zerebrale Unfälle (insbesondere diejenigen, die durch einen zerebralen traumatischen Schock hervorgerufen werden), bestimmte neurologische Störungen, entzündliche vaskuläre Zustände (z.B. Atherosklerose und Arthritis der unteren Gliedmaßen), Schmerzzustände (beispielsweise Zephalalgien, Zahnschmerzen, Menstruationsbeschwerden), vorzeitige Uteruskontraktionen, Zystitis und Verbrennungen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch zur Potenzierung antiviraler Mittel nützlich sein.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen, die in Form der freien Base oder ihrer nicht toxischen Additionssalze in Verbindung mit einem physiologisch verträglichen Hilfsstoff verwendet werden können, werden allgemein in der Humantherapie in Dosen von etwa 1 bis 1000 mg/Tag in einer Form verwendet, die oral, durch intravenöse Injektion, intramuskuläre Injektion oder subkutane Injektion, transdermal, über Aerosole oder über Suppositorien verabreichbar ist. Diese Verbindungen sind auch topisch, insbesondere in Form von Gel oder Salbe, verabreichbar.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen finden ihre Anwendung auch im kosmetischen Bereich zur Behandlung von Haut- oder Kopfhaut-Pathologien. TABELLE 1
    Figure 01180001

Claims (12)

  1. Heterocyclische Benzolsulfonamid-Verbindung, dadurch gekennzeichnet, dass sie ausgewählt ist aus: (i) Verbindungen der Formel I:
    Figure 01190001
    wobei: Het1 einen 5-gliedrigen Stickstoff-Heterocyclus, insbesondere Imidazol, Pyrazol oder Triazol, darstellt, Het2 einen 4-, 5- oder 6-gliedrigen Stickstoff-Heterocyclus der Struktur
    Figure 01190002
    darstellt, wobei R1 ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxygruppe, einen C1-C4-Alkoxyrest, eine Phenoxygruppe, eine Phenylmethoxygruppe, eine Gruppe -CH2OH, einen Cycloalkyloxyrest, einen Cycloalkylalkoxyrest (wobei jede Cycloalkyleinheit eine C3-C8-Einheit ist und die Alkoxyeinheit eine C1-C4-Einheit ist) oder eine Gruppe -NH-CO-CH3, -CO-NH2 oder -CO-NH-CH3 darstellt, R2 ein Wasserstoffatom oder eine Gruppe bzw. einen Rest -CH2OH, -CH2-O-CH3, -CONR3R4,
    Figure 01200001
    darstellt, R3 ein Wasserstoffatom, einen C1-C3-Alkylrest, einen C3-C8-Cycloalkylrest, einen C3-C8-Cycloalkyl-C1-C3-alkylrest, eine Phenylgruppe oder eine Phenylmethylgruppe darstellt, R4 ein Wasserstoffatom, einen C1-C3-Alkylrest oder einen Rest -(CH2)n-CH2OH, -(CH2)n-COOH, -(CH2)n-CH2-NR5R6,
    Figure 01200002
    darstellt, R5 ein Wasserstoffatom, einen C1-C3-Alkylrest oder eine Phenyl-, Phenylmethyl-, Pyridinyl-, Pyridinylmethyl-, Pyridinylethyl-, Benzoyl- oder 4-(Aminoiminomethyl)benzoylgruppe oder einen Rest -(CH2)m-CH2OH, -(CH2)m-COOH, -(CH2)mCH2-O-(CH2)m-CH2OH, -CO-(CH2)m-COOH oder
    Figure 01200003
    darstellt, R6 ein Wasserstoffatom oder einen C1-C3-Alkylrest darstellt, oder R5 und R6 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5- bis 6-gliedrigen N-Hetrocyclus bilden, n = 1, 2, 3 oder 4 ist, m = 1, 2 oder 3 ist; und (ii) ihren Additionssalzen.
  2. Verbindung der Formel I gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass Het1 eine 1-(1H-Imidazolylgruppe darstellt.
  3. Verbindung der Formel I gemäß einem der Ansprüche 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass Het2 einen 2(S)-Pyrrolidincarboxamidrest
    Figure 01210001
    darstellt, R3 ein Wasserstoffatom oder einen C1-C3-Alkykest darstellt, R4 einen C1-C3-Alkylrest, einen Rest -(CH2)n-CH2-NR5R6, eine Pyridinylmethylgruppe oder einen Rest
    Figure 01210002
    darstellt, R5 einen Rest (CH2)m-CH2OH, eine Pyridinylmethylgruppe oder eine 4-(Aminoiminomethyl)benzoylgruppe darstellt, R6 eine Methylgruppe darstellt oder mit R5 und dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen gesättigten 5- oder 6-gliedrigen Heterocyclus bildet.
  4. Verbindung der Formel I gemäß einem der Ansprüche 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass Het2 einen 2(S)-Pyrrolidincarboxamidrest der Formel
    Figure 01210003
    darstellt, wobei R5 eine Pyridinylgruppe oder eine Pyridinylmethylgruppe darstellt.
  5. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, dadurch gekennzeichnet, dass es die folgenden Schritte umfasst: (1) Umsetzen eines 8-Hydroxychinolin-Derivats der Formel II:
    Figure 01220001
    wobei: Het1 einen fünfgliedrigen Stickstoff-Heterocyclus darstellt, der insgesamt 1, 2, 3 oder 4 Stickstoffatome umfasst und M ein Alkalimetall, insbesondere Natrium oder Kalium, darstellt, mit einer Verbindung der Formel III:
    Figure 01220002
    wobei: X ein Halogenatom, vorzugsweise ein Bromatom, darstellt und R1 ein Wasserstoffatom, eine OH-Gruppe, einen Alkoxyrest oder eine Phenoxygruppe darstellt, in einem wasserfreien Lösungsmittel, bei einer Temperatur zwischen 0 und 50°C, für 0,5 bis 10 Stunden, zu einer Verbindung der Formel IV:
    Figure 01220003
    wobei: Het1 und R1 die zuvor angegebene Bedeutung haben; (2) Hydrolysieren der Esterfunktion der so dargestellten Verbindung der Formel IV zu einer Verbindung der Formel V:
    Figure 01230001
    wobei: Het1 und R1 die oben angegebene Bedeutung haben; (3) Umsetzen der so dargestellten Verbindung der Formel V mit einem Amin der Formel: HNR3R4 (VI)wobei: R3 ein Wasserstoffatom oder einen C1-C3-Alkylrest darstellt, R4 ein Wasserstoffatom, einen C1-C3-Alkylrest oder einen Rest -(CH2)n-CH2OH, -(CH2)n-COOR11, -(CH2)n-CH2-NR5R6,
    Figure 01230002
    darstellt, R5 einen C1-C3-Alkylrest, einen Rest -(CH2)m-CH2OH, -(CH2)m-COOR11, -(CH2)m-CH2-O-(CH2)m-CH2OH oder eine Aminoschutzgruppe darstellt (wobei R5 und R6 nicht gleichzeitig als Aminoschutzgruppen fungieren), R6 einen C1-C3-Alkylrest oder eine Aminoschutzgruppe darstellt, R11 eine leicht hydrolysierbare Schutzgruppe der Säurefunktion darstellt, n = 1, 2, 3 oder 4 ist, m = 1, 2 oder 3 ist, in einem Lösungsmittel, in Gegenwart von Aktivatoren, bei einer Temperatur nahe der Raumtemperatur (0–40°C, vorzugsweise 10–35°C), für 2 bis 50 Stunden, zu einer Verbindung der Formel:
    Figure 01240001
    wobei: Het1, R1, R3 und R4 die zuvor angegebene Bedeutung haben; und (4) gegebenenfalls Umsetzen der so dargestellten Verbindung der Formel VII, um jede der Amino- oder Säureschutzgruppen durch ein Wasserstoffatom zu ersetzen, so dass eine Verbindung der Formel I' erhalten wird:
    Figure 01240002
    wobei: Het1, R1, R3 und R4, mit Ausnahme der durch Wasserstoffatome ersetzten Schutzgruppen die oben angegebene Bedeutung haben; dann, (5) gegebenenfalls Umsetzen der so dargestellten Verbindung der Formel I' mit einer Säure zum Additionssalz der entsprechenden Säure.
  6. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass es die folgenden Schritte umfasst: (1) Umsetzen einer wie in Schritt (4) des Verfahrens gemäß obigem Anspruch 5 gewonnenen Verbindung der Formel I':
    Figure 01250001
    wobei: Het1 eine 1-Lnidazolylgruppe, eine 1-Pyrazolylgruppe oder eine 1-(1,2,4-Triazolyl)gruppe darstellt, R3 ein Wasserstoffatom oder einen C1-C3-Alkylrest darstellt, R4 einen Rest darstellt, der eine primäre oder sekundäre Aminfunktion aufweist, ausgewählt aus: -(CH2)n-CH2-NHR6 oder
    Figure 01250002
    darstellt, wobei R6 ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest darstellt und n 1, 2, 3 oder 4 ist, mit einer Halogenverbindung der Formel: Y-(CH2)m-CH2OR1 3 Y-(CH2)m-COOR11 oder Y-(CH2)m-CH2-O-(CH2)m-CH2OR13, wobei Y ein Halogenatom, vorzugsweise ein Brom- oder Iodatom, darstellt, m 1, 2 oder 3 ist, R11 eine Säureschutzgruppe, insbesondere eine t-Butylgruppe, darstellt und R1 3 eine Schutzgruppe der Alkoholfunktion, insbesondere eine Acetylgruppe, darstellt, in einem Lösungsmittel, in Gegenwart eines alkalischen Agens, bei einer Temperatur nahe der Raumtemperatur, für 5 bis 20 Stunden, zu einer Verbindung der Formel VII:
    Figure 01260001
    wobei: R3 ein Wasserstoffatom oder einen C1-C3-Alkylrest darstellt, R4 einen Rest -(CH2)n-CH2-NR5R6 oder
    Figure 01260002
    darstellt, R5 einen Rest: -(CH2)m-CH2OR1 3, -(CH2)m-COOR11 oder -(CH2)m-CH2-O-(CH2)m-CH2OR1 3 darstellt, wobei Het1, R6, R11 und R1 3 die oben angegebene Bedeutung haben; (2) Durchführen einer Reaktion zur Entschützung jeder der Alkohol- oder Säurefunktionen, um R1 3 und R11 durch ein Wasserstoffatom zu ersetzen und so die entsprechenden Verbindungen der Formel I zu erhalten; und (3) gegebenenfalls Umsetzen der so dargestellten Verbindung der Formel I mit einer Mineralsäure oder einer organischen Säure zum entsprechenden Salz.
  7. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass es die folgenden Schritte umfasst: (1) Umsetzen eines Säurechlorids der Formel VIII:
    Figure 01270001
    wobei: X ein Halogenatom, vorzugsweise Brom, darstellt, mit einem heterocyclischen Derivat der Formel:
    Figure 01270002
    wobei: R1 ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe, einen Alkoxyrest, eine Phenoxygruppe, eine Phenylmethoxygruppe, eine Gruppe CH2OH, einen C3-C8-Cycloalkyloxyrest oder einen Cycloalkylalkoxyrest mit einer C3-C8-Cycloalkyleinheit und einer C1-C4-Alkoxyeinheit darstellt, R2 eine Gruppe -CH2OH oder -CH2OCH3 oder einen Rest -CONH(CH2)nCH2NR5R12, -CONH(CH2)nCH2OH, -CONH(CH2)nCOOR11 oder
    Figure 01280001
    darstellt, n = 1, 2, 3 oder 4 ist, R5 ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest darstellt, R11 eine Säureschutzgruppe darstellt und R12 eine Aminoschutzgruppe darstellt, in einem Lösungsmittel, in Gegenwart einer Base, bei einer Temperatur nahe der Raumtemperatur, für 10 bis 30 Stunden, zu einer Verbindung der Formel IX:
    Figure 01280002
    wobei: Het2 eine Gruppe bzw. einen Rest
    Figure 01280003
    darstellt und X, R1, R2, R11, R12 und n die oben angegebene Bedeutung haben; (2) Umsetzen der so dargestellten Verbindung der Formel IX mit einem 8-Hydrochinolin-Derivat der Formel II:
    Figure 01280004
    wobei: Het1 einen fünfgliedrigen Stickstoff-Heterocyclus darstellt, der 1, 2, 3 oder 4 Stickstoffatome umfasst und M ein Alkalimetall darstellt, in einem wasserfreien Lösungsmittel, bei einer Temperatur zwischen 0 und 50°C, für 0,5 bis 10 Stunden, zu einer Verbindung der Formel X:
    Figure 01290001
    wobei: Het1 und Het2 die oben angegebene Bedeutung haben; (3) gegebenenfalls Durchführen einer Entschützungsreaktion, um R11 und R12 durch ein Wasserstoffatom zu ersetzen, um eine Verbindung der Formel I zu erhalten:
    Figure 01290002
    wobei: Het1 die oben angegebene Bedeutung hat und Het2 eine Gruppe bzw. einen Rest
    Figure 01300001
    darstellt, R1 die oben angegebene Bedeutung hat, R2 eine Gruppe -CH2OH oder -CH2OCH3, einen Rest -CONH(CH2)nCH2NHR5, -CONH(CH2)nCH2OH oder -CONH(CH2)nCOOH oder eine Gruppe
    Figure 01300002
    darstellt, n = 1, 2, 3 oder 4 ist und R5 ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest darstellt; und (4) gegebenenfalls Umsetzen der so dargestellten Verbindung der Formel I mit einer Säure zu dem entsprechenden Salz.
  8. Therapeutische Zusammensetzung, dadurch gekennzeichnet, dass sie, in Verbindung mit einem physiologisch verträglichen Exzipienten, mindestens eine Verbindung ausgewählt aus Verbindungen der Formel I gemäß Anspruch 1 und ihren nicht-toxischen Additionssalzen einschließt.
  9. Verwendung einer antagonistisch auf den Bradykininrezeptor und Rezeptoren analoger Hormone wirkenden Substanz, wobei die Verwendung dadurch gekennzeichnet ist, dass man dabei auf eine antagonistisch auf den B2-Rezeptor des Bradykinin wirkende Substanz, ausgewählt aus Verbindungen der Formel I und ihren nicht-toxischen Additionssalzen gemäß Anspruch 1 zurückgreift, zur Herstellung eines Medikaments zur Verwendung in der Therapie von pathologischen Zuständen, in die Bradykinin oder seine Homologen involviert sind.
  10. Verwendung gemäß Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass das Medikament zum therapeutischen Einsatz bei der Behandlung schmerzhafter Zustände vorgesehen ist.
  11. Verwendung gemäß Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass das Medikament zum therapeutischen Einsatz bei der Behandlung entzündlicher Zustände vorgesehen ist.
  12. Verwendung gemäß Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass das Medikament zum Einsatz in der Therapie von durch einen schweren Schock verursachten Traumata vorgesehen ist.
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