ES2202059T3 - Compuestos heterociclicos de bencenosulfonamida como antagonistas de la bradiquina. - Google Patents

Compuestos heterociclicos de bencenosulfonamida como antagonistas de la bradiquina.

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ES2202059T3 ES00906414T ES00906414T ES2202059T3 ES 2202059 T3 ES2202059 T3 ES 2202059T3 ES 00906414 T ES00906414 T ES 00906414T ES 00906414 T ES00906414 T ES 00906414T ES 2202059 T3 ES2202059 T3 ES 2202059T3
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Abstract

Compuesto heterocíclico de bencenosulfonamida, caracterizado porque es escogido entre el conjunto constituido por: (i) los compuestos de fórmula I: en la que: Het1 representa un heterociclo nitrogenado de 5 miembros, principalmente el imidazol, el pirazol, o el triazol; Het2 representa un heterociclo nitrogenado de 4, 5 ó 6 miembros de estructura (Ver estructura)

Description

Compuestos heterocíclicos de bencenosulfonamida como antagonistas de la bradiquina.
Campo de la invención
La presente invención se refiere a nuevos compuestos de bencenosulfonamida, su procedimiento de preparación y su utilización en terapéutica.
Estos nuevos compuestos presentan una acción antagonista frente a la bradiquinina y son útiles en terapéutica, particularmente para el tratamiento del dolor y de la inflamación, y principalmente en el tratamiento del asma, del shock traumático cerebral y de las rinitis alérgicas.
Arte anterior
Se sabe que una de las posibilidades de tratamiento de ciertas patologías de carácter doloroso y/o inflamatorio (tales como el asma, la rinitis, el shock séptico, el dolor dental, etc.) es inhibir la acción de ciertas hormonas tales como la bradiquinina o la calidina. En efecto, estas hormonas peptídicas están implicadas en un gran número de procesos fisiológicos de los que algunos están ligados estrechamente a estas patologías.
Aunque actualmente ningún producto que posea este modo de acción sea todavía comercializado, se ha emprendido numerosos estudios para comprender el modo de acción de las quininas y en particular de la bradiquinina y de sus homólogos, para crear con posterioridad compuestos susceptibles de ser antagonistas de los receptores de la bradiquinina. Entre las numerosas publicaciones que relatan estos trabajos, se puede citar Pharmacological Reviews Vol. 44 nº 1, páginas 1-80 (1992) y Biopolymers (Peptide Science) vol. 37, páginas 143-155 (1995).
La bradiquinina es una hormona peptídica constituida por 9 aminoácidos (Arg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-Pro-Phe-Arg) y la calidina es una hormona peptídica (Lys-Arg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-Pro-Phe-Arg) que comprende un aminoácido suplementario (Lys) con relación a la bradiquinina. Es sabido que estudios anteriores han permitido obtener péptidos que interactúan con los receptores de la bradiquinina: algunos como el Bradycor (CP.0127 de la sociedad Cortech), el Icatibant (HOE 140 de la sociedad Hoechst)["Bradycor" e "Icatibant" son denominaciones comunes internacionales (DCI)] o incluso el NPC 17761 (de la sociedad Scios-Nova) presentan una acción inhibidora de la fijación de la bradiquinina sobre su receptor B_{2}. Publicaciones recientes dan fe de otros péptidos susceptibles de tener una acción antagonista de la bradiquinina frente a su receptor B_{2}; entre las mismas se puede citar, por ejemplo, WO-A-97/09347, WO-A-97/09346, US-A-5610140, US-A-5620958, US-A-5610142 y US-A-5597803. Además, se han propuesto compuestos no peptídicos como antagonistas frente a la fijación de la bradiquinina sobre su receptor B_{2}, principalmente en EP-A-0596406, EP-A-0622361, US-A-5578601, US-A-5510380, FR-A-2735128, JP-A-090/040662, FR-A-2737892, WO-A-97/11069, WO-A-97/41104, WO-A-96/13485, FR-A-2743073, FR-A-2756562 y FR-A-2765222. Se sabe además que ya han sido descritos ciertos compuestos de estructura más o menos emparentada con las de los compuestos contemplados en la presente solicitud, principalmente en DE-A-3617183 y EP-A-0261539, debido a sus eventuales propiedades antitrombóticas.
Fin de la invención
Existe una necesidad de atenuar o de suprimir en los mamíferos, y sobre todo en el hombre, los dolores y las inflamaciones.
Para satisfacer esta necesidad, se ha buscado una nueva solución técnica que sea eficaz en el tratamiento de las algias sea cual fuere su origen, principalmente en el tratamiento de las algias ligadas a fenómenos inflamatorios o a traumatismos.
Según la invención, nos proponemos facilitar una nueva solución técnica que pone en práctica, al nivel del receptor B_{2} de la bradiquinina, una fijación competitiva entre (i) la braquidinina y las hormonas emparentadas o análogas, y (ii) una sustancia antagonista, y que recurre a compuestos tipo bencenosulfonamida, estructuralmente diferentes de los productos conocidos ya citados, y capaces de limitar o de inhibir sustancialmente la fijación de la bradiquinina y de las hormonas análogas sobre dicho receptor B_{2} de la bradiquinina.
Según esta solución técnica, los nuevos compuestos se fijan de manera competitiva sobre el receptor B_{2} de la bradiquinina sin provocar los efectos de la bradiquinina sobre este receptor (estos nuevos compuestos son sustancias llamadas antagonistas). De ello resulta la aparición de un estado análogo al observado en ausencia de bradiquinina, a saber, una disminuación del dolor, de las reacciones inflamatorias y de los otros efectos nefastos provocados por los receptores activados por la bradiquinina.
De acuerdo con esta nueva solución técnica nos proponemos facilitar, según un primer aspecto de la invención, compuestos derivados de bencenosulfonamida como nuevos productos industriales; según un segundo aspecto de la invención, un procedimiento de preparación de estos compuestos; y según un tercer aspecto de la invención, una utilización de estos compuesto principalmente en terapéutica con principios activos de especialidades o composiciones medicamentosas.
Objeto de la invención
Según la nueva solución técnica de la invención, se preconiza, como nuevo producto industrial, un compuesto de bencenosulfonamida que se caracteriza porque es escogido entre el conjunto constituido por:
(i) los compuestos de fórmula I:
1
en la que:
Het1 representa un heterociclo nitrogenado de 5 miembros, principalmente el imidazol, el pirazol, o el triazol;
Het2 representa un heterociclo nitrogenado de 4, 5 ó 6 miembros de estructura:
2
en las que
R_{1} representa un átomo de hidrógeno o un grupo hidroxi, alcoxi en C_{1}-C_{4}, fenoxi, fenilmetoxi -CH_{2}OH, cicloalquiloxi, cicloalquilalcoxi (donde cada fragmento cicloalquilo está en C_{3}-C_{8} y el fragmento alcoxi en C_{1}-C_{4}) -NH-CO-CH_{3}, -CO-NH_{2} o -CO-NH-CH_{3},
R_{2} representa un átomo de hidrógeno o un grupo -CH_{2}OH, -CH_{2}-O-CH_{3}, -CONR_{3}R_{4},
3
R_{3} representa un átomo de hidrógeno un grupo alquilo en C_{1}-C_{3}, un grupo cicloalquilo en C_{3}-C_{8}, un grupo cicloalquil en (C_{3}-C_{8})-alquilo en (C_{1}-C_{3}), un grupo fenilo o un grupo fenilmetilo,
R_{4} representa un átomo de hidrógeno, un grupo alguilo en C_{1}-C_{3}, -(CH_{2})_{n}-CH_{2}OH, -(CH_{2})_{n}-COOH, -(CH_{2})_{n}-CH_{2}-NR_{5}R_{6},
4
R_{5} representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo en C_{1}-C_{3}, fenilo, fenilmetilo, piridinilo, piridinilmetilo, piridiniletilo, benzoilo, 4-(aminoiminometil)benzoilo, -(CH_{2})_{m}-CH_{2}OH, -(CH_{2})_{m}-COOH, -(CH_{2})_{m}-CH_{2}-O(CH_{2})_{m}-CH_{2}OH, -CO-(CH_{2})_{m}-COOH, o
5
R_{6} representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo en C_{1}-C_{3},
o, R_{5} y R_{6}, considerados juntos, forman con el átomo de nitrógeno al que están unidos un N-heterociclo de 5 a 6 miembros.
n = 1, 2, 3 ó 4,
m= 1, 2 ó 3; y
(ii) sus sales de adición.
Según la invención, se preconiza también un procedimiento de preparación de los compuestos de fórmula (I) y de sus sales de adición.
Se preconiza igualmente la utilización de una sustancia antagonista del receptor B_{2} de la bradiquinina, escogida entre los compuestos de fórmula I de la presente invención y sus sales de adición no tóxicas, para la obtención de un medicamento destinado a una utilización en terapéutica humana o animal, frente a patologías que implican la bradiquinina o sus homólogos, en particular frente a las algias, principalmente en el tratamiento o la prevención de patologías ligadas a estados inflamatorios o dolorosos, y frente a shocks traumáticos severos, en particular los shocks traumáticos cerebrales.
Descripción detallada de la invención
En la fórmula general I de los compuestos de la invención, se entiende por grupo alquilo en C_{1}-C_{3} un grupo metilo, etilo, propilo o 1-metiletilo.
Por grupo alcoxi en C_{1}-C_{4}, se entiende preferencialmente aquí los grupos metoxi, etoxi, propoxi, butoxi, 1-metiletoxi, y 1,1-dimetil-etoxi. Por grupo cicloalquilo en C_{3}-C_{8}, se comprende los grupos ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, y por grupos (cicloalquil)alquilo se entiende principalmente los grupos ciclopropilmetilo, ciclopropiletilo, ciclohexilmetilo y ciclohexiletilo.
Cuando un grupo tal como R_{5} comprende un heterociclo, por ejemplo la piridina, y no está precisada la posición de sustitución, hay que comprender que la unión con el heterociclo puede hacerse por cualquiera de los miembros sustituibles.
Por heterociclo NR_{5}R_{6} de 5 a 6 miembros, se entiende un ciclo pirrolidina, piperidina, piperacina o morfolina, y más particularmente un grupo 1-pirrolidinilo, 1-piperidinilo, 1-piperacinilo o 1-morfolinilo.
El heterociclo Het1 que tiene 5 miembros comprende uno o varios heteroátomos. De manera ventajosa, comprenden de 1 a 4 miembros nitrogenados. Como se ha representado por la fórmula I precedente, Het1 está unido por su miembro nitrogenado o uno de sus miembros nitrogenados a la posición 4 de la quinoleina.
El heterociclo Het2 está unido por su miembro nitrogenado al átomo de azufre del grupo SO_{2} para constituir la función sulfonamida.
Cuando sobre el heterociclo Het2, el sustituyente R_{2} no es un átomo de hidrógeno, el carbono del ciclo portador del sustituyente R_{2} puede presentar una configuración S o R. En este caso, los compuestos según la invención pueden ser de configuración indeterminada (es decir, una mezcla de los isómeros R y S) o, con preferencia, uno de los isómeros R o S, o, preferencialmente, el isómero S. Igualmente, el sustituyente R_{1}, cuando no es el hidrógeno, introduce un centro de asimetría y puede encontrarse en una configuración indeterminada, o determinada R o S, siendo preferida la configuración "trans" con relación al grupo R_{2}.
Por "sales de adición", se entiende las sales de adición de ácido, obtenidas por reacción de un compuesto de forma I bajo su forma no salificada, con un ácido mineral o un ácido orgánico. Los ácidos minerales preferidos para salificar un compuesto básico de fórmula I son los ácidos clorhídrico, bromhídrico, fosfórico y sulfúrico, los ácidos orgánicos preferidos para salificar un compuesto básico de fórmula I son los ácidos metanosulfónico, benceno-sulfónico, maleico, fumárico, oxálico, cítrico, láctico, tartárico y trifluoroacético.
Entre los compuestos según la presente invención, se prefiere aquellos en los que el heterociclo Het1 es un grupo 1-(1H)-imidazolilo. Se prefiere igualmente los compuestos en los que el heterociclo Het2 comprende un grupo 2(S) pirrolidinacarboxamida.
6
y más particularmente cuando
R_{3} representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo en C_{1}-C_{3}, y
R_{4} representa un grupo alquilo en C_{1}-C_{3}, un grupo -(CH_{2})_{n}-CH_{2}-NR_{5}R_{6}, un grupo piridinilmetilo o un grupo
7
R_{5} representa un grupo alquilo en C_{1}-C_{3}, un grupo -(CH_{2})_{m}-CH_{2}OH, un grupo (2-piridinil)metilo o un grupo 4-(aminoiminometil)benzoilo,
R_{6} representa un grupo metilo o forma, con R_{5} y el nitrógeno al que están unidos, un heterociclo saturado de 5 ó 6 miembros.
Por "temperatura ambiente" se entiende una temperatura del orden de 15 a 25ºC y por "temperatura cercana a la temperatura ambiente", una temperatura de aproximadamente 0 a 40ºC.
Un procedimiento general de preparación de los compuestos de fórmula I, que se preconiza según la invención, comprende:
según una primera variante A, las etapas consistentes en:
(1) hacer reaccionar un derivado de la 8-hidroxiquinoleina de fórmula II:
8
en la que:
Het1 representa un heterociclo nitrogenado de cinco miembros que comprende en total 1, 2, 3 ó 4 átomos de nitrógeno y M representa un metal alcalino, principalmente el sodio o el potasio,
con un compuesto de fórmula III:
9
en la que:
X representa un átomo de halógeno, con preferencia un átomo de bromo, y
R_{1} representa un átomo de hidrógeno o un grupo OH, un grupo alcoxi o un grupo fenoxi,
en un disolvente anhidro como por ejemplo la dimetilformamida, a una temperatura comprendida entre 0 y 50ºC, durante 0,5 a 10 horas, para obtener un compuesto de fórmula IV:
10
en la que:
Het1 y R_{1} conservan la misma significación que anteriormente;
(2) hidrolizar la función éster del compuesto de fórmula IV así obtenido según la etapa (1) precedente, principalmente por reacción con una solución acuosa de hitróxido de sodio, en un disolvente miscible tal como por ejemplo dioxano, a una temperatura del orden de 20 a 60ºC y durante 1 a 5 horas, para obtener después de la acidificación un compuesto de fórmula V:
11
en la que:
Het1 y R_{1} conservan la misma significación que anteriormente;
(3) hacer reaccionar al compuesto de fórmula V así obtenido, con una amina de fórmula:
(VI)HNR_{3}R_{4}
en la que:
R_{3} representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo en C_{1}-C_{3},
R_{4} representa un átomo de hidrógeno, un grupo alguilo en C_{1}-C_{3}, -(CH_{2})_{n}-CH_{2}OH, -(CH_{2})_{n}-COOR_{11}, -(CH_{2})_{n}-CH_{2}-NR_{5}R_{6},
12
R_{5} representa un grupo alquilo en C_{1}-C_{3}, -(CH_{2})_{m}-CH_{2}OH, -(CH_{2})_{m}-COOR_{11}, -(CH_{2})_{m}-CH_{2}-O(CH_{2})_{m}-CH_{2}OH, o un grupo aminoprotector tal como por ejemplo un grupo 1,1-dimetiletoxicarbonilo (BOC), (no siendo R_{5} y R_{6} simultáneamente grupos aminoprotectores),
R_{6} representa un grupo alquilo en C_{1}-C_{3}, o un grupo aminoprotector, por ejemplo del tipo BOC,
R_{11} representa un grupo protector de la función ácida fácilmente hidrolizable tal como por ejemplo el grupo t-butilo (o 1,1-dimetiletilo),
n = 1, 2, 3 ó 4,
m = 1, 2 ó 3,
en un disolvente apropiado, principalmente el diclorometano, en presencia de activadores tales como principalmente el 1-hidroxi-7-aza-bezotriazol (HOAT) y el clorhidrato de 1-[3-(dimetilaminopropil)-3-etil] carbodiimida (EDCI), a una temperatura cercana a la temperatura ambiente (0-40ºC, con preferencia 10-35ºC), durante 2 a 50 horas, para obtener un compuesto de fórmula:
13
en la que:
Het1, R_{1}, R_{3}, R_{4} conservan la misma significación que anteriormente; y
(4) si es necesario, hacer reaccionar al compuesto de fórmula VII así obtenida para eliminar los grupos amino- o ácido-protectores con el fin de reemplazar estos grupos por un átomo de hidrógeno, por ejemplo por reacción de dicho compuesto VII con el ácido trifluoroacético para eliminar un grupo amino protector del tipo BOC o para eliminar un grupo ácidoprotector del tipo t-butilo, con el fin de obtener el compuesto de fórmula I':
14
en la que:
Het1, R_{1}, R_{3} y R_{4} conservan la misma significación que anteriormente, con excepción de los grupos protectores reemplazados por átomos de hidrógeno; y luego,
(5) si es necesario, hacer reaccionar al compuesto de fórmula I' así obtenido, con un ácido para obtener la sal de adición de ácido correspondiente;
según una segunda variante B consistente en:
(1) hacer reaccionar un compuesto de fórmula I' tal como el obtenido en la etapa (4) de la variante A precedente,
15
en la que
Het1 representa un grupo 1-imidazolilo, un grupo 1-pirazolilo o un grupo 1-(1,2,4-triazolilo),
R_{3} representa H, o un grupo alquilo en C_{1}-C_{3},
R_{4} representa un grupo portador de una función amina primaria o secundaria escogido entre: -(CH_{2})_{n}-CH_{2}-NHR_{6} o
16
donde R_{6} representa H o un grupo alquilo y n representa 1, 2, 3 ó 4, con un compuesto halogenado de fórmula: Y-(CH_{2})_{m}-CH_{2}OR_{13}, Y-(CH_{2})_{m}-COOR_{11}, o Y-(CH_{2})_{m}-CH_{2}-O-(CH_{2})_{m}-CH_{2}OR_{13},
donde
Y es un halógeno, preferencialmente Br o I,
m representa 1, 2 ó 3,
R_{11} es un grupo ácidoprotector, tal como por ejemplo t-butilo, y
R_{13} es un grupo protector de la función alcohol, principalmente el grupo acetilo,
en un disolvente tal como por ejemplo la dimetilformamida o el acetonitrilo, en presencia de un agente de carácter alcalino como por ejemplo el carbonato de potasio, a una temperatura cercana a la temperatura ambiente y durante 5 a 20 horas, para obtener el compuesto de fórmula VII:
17
en la que:
R_{3} representa H o un grupo alquilo en C_{1}-C_{3},
R_{4} representa un grupo -(CH_{2})_{n}-CH_{2}-NR_{5}R_{6} o
18
R_{5} representa un grupo: -(CH_{2})_{m}-CH_{2}OR_{13}, -(CH_{2})_{m}-COOR_{11}, o -(CH_{2})_{m}-CH_{2}-O-(CH_{2})_{m}-CH_{2}OR_{13},
conservando Het1, R_{6}, R_{1} y R_{13} la misma significación que antes;
(2) efectuar una reacción de desprotección de cada grupo alcohol o ácido con el fin de reemplazar los grupos R_{13} y R_{11} por un átomo de hidrógeno, y obtener así los compuestos de fórmula I correspondientes;
(3) si es necesario, hacer reaccionar al compuesto de fórmula I así obtenido con un ácido mineral u orgánico para obtener la sal correspondiente;
según una tercera variante C las etapas consistentes en:
(1) hacer reaccionar al cloruro de ácido de fórmula VIII:
19
en la que:
X representa un halógeno, preferencialmente el bromo, con un derivado heterocíclico que responde a la fórmula:
20
donde:
R_{1} representa H, OH, alcoxi, fenoxi, fenilmetoxi, CH_{2}OH, cicloalquiloxi en C_{3}-C_{8} o cicloalquilalcoxi en donde el fragmento cicloalquilo está en C_{3}-C_{8} y el fragmento alcoxi, en C_{1}-C_{4},
R_{2} representa H, o un grupo -CH_{2}OH, -CH_{2}OCH_{3}, -CONH(CH_{2})_{n}CH_{2}NR_{5}R_{12}, -CONH(CH_{2})_{n}CH_{2}OH, -CONH(CH_{2})_{n}-COOR_{11} o
21
n = 1, 2, 3 ó 4,
R_{5} representa H o un grupo alquilo,
R_{11} representa un grupo ácidoprotector, y
R_{12} representa un grupo aminoprotector,
en un disolvente como por ejemplo el acetonitrilo, en presencia de una base como por ejemplo el carbonato de potasio o la trietilamina, a una temperatura próxima a la temperatura ambiente, durante 10 a 30 horas, para obtener un compuesto de fórmula IX:
22
en la que:
Het2 representa un grupo
23
y X, R_{1}, R_{2}, R_{11}, R_{12} y n conservan la misma significación que antes;
(2) hacer reaccionar al compuesto de fórmula IX, así obtenido, con un derivado de la 8-hidroxiquinoleina de formula II;
24
en la que:
Het1 representa un heterociclo nitrogenado de cinco miembros que comprende 1, 2, 3 ó 4 átomos de nitrógeno y M representa un metal alcalino, principalmente el sodio o el potasio,
en condiciones análogas a las puestas en práctica en la etapa (1) de la variante A precedente, para obtener un compuesto de fórmula X:
25
en la que:
Het1 y Het2 conservan la misma significación que antes
(3) si es necesario, efectuar una reacción de desprotección, por ejemplo por acción del ácido trifluoroacético, para reemplazar cada grupo protector R_{11} o R_{12} de las funciones ácido o amina por un átomo de hidrógeno, para obtener un compuesto de fórmula I:
26
en la que:
Het1 conserva la misma significación que antes, y
Het2 representa un grupo
27
R_{1} tiene la misma significación que antes,
\newpage
R_{2} representa un grupo -CH_{2}OH, -CH_{2}OCH_{3}, -CONH(CH_{2})_{n}CH_{2}NHR_{5}, -CONH(CH_{2})_{n}CH_{2}OH, -CONH(CH_{2})_{n}
COOH o
28
n = 1, 2, 3 ó 4, y
R_{5} representa H o un grupo alquilo; y
(4) si es necesario, hacer reaccionar al compuesto de fórmula I así obtenido, con un ácido para obtener la sal correspondiente.
Se comprenderá mejor la invención con la lectura que va a seguir (i) de ejemplos de preparación y (ii) de resultados de ensayos farmacológicos realizados con compuestos según la invención. Evidentemente, el conjunto de estos elementos no es limitativo sino que es dado a título de ilustración.
En el caso de compuestos que presentan en su estructura un carbono asimétrico, la ausencia de indicación particular o la mención (R,S) significa que se trata de compuestos racémicos; en el caso de compuestos que presentan una quiralidad, la misma está indicada inmediatamente después de la indexación del sustituyente portado por dicho carbono asimétrico; se utiliza entonces los signos (R) o (S), de acuerdo con las reglas de Cahn, Ingold y Prelog. La nomenclatura utilizada en los ejemplos es la preconizada por los Chemical Abstract, así ciertos derivados de la L-prolina pueden convertirse, después de la reacción de la función ácido con una amina, en derivados de 2(S)-pirrolidinicarboxamida.
Preparación I
1-[[2,4-dicloro-3-[[[4-(1H-imidazol-1-il)-2-metil-8-quinolinil]oxi]metil]-fenil]sulfonil]-L-prolina, metil éster
Se prepara una solución de 0,7 g (3,11.10^{-3} mol) de 8-hidroxi-4-[1H-imidazol-1-il]-2-metilquinoleina en 20 ml de dimetilformamida (DMF) y se añade 0,11 g (3,42.10^{-3} mol) de hidruro de sodio al 75% en el aceite. Después de 10 minutos con agitación a temperatura ambiente, se añade 1,47 g (3,42.10^{-3} mol) del éster metílico de la N-[3-(bromometil)-2,4-diclorofenilsulfonil]-L-prolina. Después de 15 horas con agitación a temperatura ambiente, la mezcla reaccional es hidrolizada sobre agua helada y extraida por el acetato de etilo. La fase orgánica es lavada con agua, secada sobre sulfato de magnesio y luego concentrada a presión reducida. El residuo obtenido es purificado por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con ayuda de una mezcla tolueno/propanol (95/5; v/v). Se obtiene así 1,07 g del producto esperado bajo la forma de un sólido beige. (Rendimiento = 68%).
F = 100ºC
[\alpha]^{27}_{D}= -14,4º (c=0,33; CH_{3}OH)
Preparación II
1-[[2,4-dicloro-3-[[[4-(1H-imidazol-1-il)-2-metil-8-quinolinil]oxi]metil]-fenil]sulfonil]-L-prolina
Se añade 1,6 ml (1,6.10^{-3}mol) de una solución normal de hidróxido de sodio en el agua a una solución de 0,44 g (0,763.10^{-3} mol) del compuesto obtenido según la preparación I en 30 ml de dioxano. Se calienta la mezcla de reacción en reflujo suave durante 8 horas y luego se expulsa el disolvente a presión reducida. Se recupera el residuo en agua y se acidifica la solución suavemente hasta pH 4,5 con ayuda de una solución de ácido clorhídrico. Se precipita el ácido esperado. El precipitado se filtra, se lava con agua sobre el filtro y se seca a 40ºC bajo presión reducida. Se obtiene así 0,36 g del producto esperado bajo forma de polvo blanco. (Rendimiento = 89%).
F = 172ºC
Ejemplo 1 1-[[2,4-dicloro-3-[[[4-(1H-imidazol-1-il)-2-metil-8-quinolil]oxi]metil]-fenil]sulfonil]-N-metil-2-(S)-pirrolidinacarboxamida
Se prepara una solución de 0,35 g (0,633.10^{-3} mol) de ácido obtenido según la preparación II en 25 ml de diclorometano y se añade 0,13 g (0,686.10^{-3}mol) de clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)3-etilcarbodiimida (EDCI), 
\hbox{0,1 g}
(0,686.10^{-3} mol) de 1-hidroxi-7-azabenzotriazol (HOAT), 0,138 g (1,37.10^{-3} mol) de trietilamina, y luego 0,05 g (0,748.10^{-3}mol) de clorhidrato de metilamina. Se agita la mezcla reaccional a temperatura ambiente durante 20 horas. Se hidroliza seguidamente sobre agua fría y se extrae con diclorometano. La fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio y luego se concentra a presión reducida. Se purifica el residuo por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con ayuda de una mezcla diclorometano/metanol (98/2; v/v). Se obtiene así 0,29 g del producto esperado bajo la forma de un sólido crudo. (Rendimiento = 81%).
F = 90ºC
[\alpha]^{27}_{D}= -28º (c = 0,46; CH_{3}OH)
Ejemplo 2 1-[[2,4-dicloro-3-[[[4-(1H-imidazol-1-il)-2-metil-8-quinolinil]oxi]metil]-fenil]sulfonil]-L-prolina
Se prepara una solución de 0,28 g (0,487.10^{-3} mol) del compuesto obtenido según el ejemplo 1 en 3 ml de metanol y se añade 0,073 g (0,487.10^{-3} mol) de ácido L-tartárico. La mezcla reaccional se mantiene bajo agitación a temperatura ambiente durante 10 minutos y luego se concentra bajo presión reducida. El residuo es recogido en solución en 10 ml de agua destilada y la solución obtenida es liofilizada. Se obtiene así 0,34 g de la sal esperada bajo forma de un sólido blanco fino y ligero. (Rendimiento = 96%).
F = 119ºC
[\alpha]^{27}_{D} = -19º(c = 0,45; CH_{3}OH)
Preparación III
N-(3-aminopropil)-4-cianobenzamida, trifluoroacetato
Se prepara una solución de 51 g (0,168 mol) de ácido [3-[(4-cianobenzoil)amino]propil]carbámico, 1,1-dimetiletiléster en 300 ml de diclorometano y se añade, a 0ºC, 25 ml de ácido trifluoroacético bajo agitación. Se restituye el medio reaccional a temperatura ambiente y se mantiene 4 horas bajo agitación. Se concentra la mezcla a presión reducida y se recoge el residuo en éter etílico. El producto esperado cristaliza. Se filtra, se lava con un poco de éter etílico sobre el filtro y se seca a presión reducida. Se obtiene así 52 g del producto en forma de cristales blancos. (Rendimiento = 97%).
F = 160ºC
Preparación IV
N-[3-[(4-cianobenzoil)aminio]propil]-1-[[2,4-dicloro-3-[[[4-(1H-imidazol-1-il)-2-metil-8-quinolinil]oxi]metil]fenil]sulfonil]-2(S)-pirrolidina carboxamida
Operando de manera análoga al ejemplo 1, partiendo de los compuestos obtenidos según las preparaciones II y III, se obtiene el producto esperado bajo la forma de un sólido beige. (Rendimiento = 81%).
F = 118ºC
[\alpha]^{27}_{D} = -33,2º (c = 0,32; CH_{3}OH)
Preparación V
N-[3-[[4-[amino(hidroxiamino)metil]benzoil]amino]propil]-1-[[2,4-dicloro-3-[[[4-(1H-imidazol-1-il)-2-metil-8-quinolinil]oxi]metil]fenil]-sulfonil]-2(S)-pirrolidinacarboxamida
Se prepara una solución de 0,058 g (0,843.10^{-3} mol) de clorhidrato de hidroxilamina en 2 ml de DMSO y se añade 0,170 g (1,69.10^{-3} mol) de trietilamina, y luego 0,36 g (0,48.10^{-3} mol) del compuesto obtenido según la preparación IV. La mezcla reaccional se mantiene bajo agitación, a temperatura ambiente durante 1 hora, y luego se añade de nuevo una misma cantidad de clorhidrato de hidroxilamina y de trietilamina. Después de 15 horas bajo agitación a temperatura ambiente, la mezcla reaccional se vierte sobre agua. El precipitado formado se separa por filtración, luego se lava con agua y se seca bajo presión reducida a 30ºC. Se obtiene así 0,37 g del producto esperado bajo forma de un polvo blanco. (Rendimiento = 98%).
F = 160ºC
[\alpha]^{27}_{D} = -22,5º (c = 0,35; CH_{3}OH)
\newpage
Preparación VI
N-[3-[[4-[[(acetiloxi)imino]aminometil]benzoil]amino]propil]-1-[[2,4-dicloro-3-[[[4-(1H-imidazol-1-il)-2-metil-8-quinolinil]oxi]metil]fenil]-sulfonil]-2(S)-pirrolidinacarboxamida
Se prepara una suspensión de 0,32 g (0,41.10^{-3} mol) del compuesto obtenido según la preparación V en 10 ml de diclorometano y se añade 0,34 g (1,23.10^{-3} mol) de anhídrido acético. Se agita la mezcla durante 3 horas a temperatura ambiente, luego se añade de nuevo 0,34 g de anhídridoacético y se deja bajo agitación durante 15 horas. El medio reaccional se hidroliza, y se extrae con diclorometano. La fase orgánica se lava con agua y luego se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra a presión reducida. Se obtiene así 0,32 g del producto esperado bajo forma de un sólido blanco. (Rendimiento = 95%).
F = 96ºC
[\alpha]^{27}_{D} = -20,3º (c = 0,32; CH_{3}OH)
Ejemplo 3 N-[3-[[4-(aminoiminometil)benzoil]amino]propil]-1-[2,4-dicloro-3-[[[4-(1H-imidazol-1-il)-2-metil-8-quinolinil]oxi]metil]fenil]sulfonil]-2(S)-pirrolidinacarboxamida
Se prepara una solución de 0,31 g (0,377.10^{-3} mol) del compuesto obtenido según la preparación VI, en 20 ml de metanol y se añade 0,12 g de catalizador de Lindlar (al 5% de paladio). La mezcla se agita bajo atmósfera de hidrógeno, a presión atmosférica y a temperatura ambiente durante 6 horas. Se elimina el catalizador por filtración y luego se concentra bajo presión reducida. El residuo es recogido en el agua y la solución obtenida es llevada a pH ligeramente alcalino con ayuda de sosa IN. El precipitado blanco formado se filtra, se lava con agua, y luego se seca bajo presión reducida. Se efectúa a continuación una purificación de este producto por cromatografía sobre gel de sílice injertado NH_{2} (Lichroprep® NH_{2}) eluyendo con ayuda de una mezcla diclorometanometanol (98/2; v/v). Se obtiene así 0,19 g del producto esperado bajo forma de un sólido amarillo. (Rendimiento = 66%).
F = 148ºC
[\alpha]^{27}_{D} = -28,3º (c = 0,36; CH_{3}OH)
Ejemplo 4 N-[3-[[4-(aminoimino)metil)benzoil]amino]propil]-1-[[2,4-dicloro-3-[[[4-(1H-imidazol-1-il)-2-metil-8-quinolinil]oxi]metil]fenil]sulfonil]-2(S)-pirrolidinacarboxamida, bis metanosulfonato
Se prepara una solución de 0,17 g (0,22.10^{-3} mol) del compuesto obtenido según el ejemplo 3, en 4 ml de metanol, y se añade 0,0429 g (0,44.10^{-3} mol) de ácido metanosulfónico. Se agita la mezcla reaccional durante 10 m a temperatura ambiente y luego se concentra bajo presión reducida. El residuo es recogido en solución en agua destilada; la solución obtenida es filtrada y después liofilizada. Se obtiene así 0,16 g del producto esperado bajo forma de un sólido algodonoso blanco. (Rendimiento = 75%).
F = 176ºC
[\alpha]^{28}_{D} = -28,3º (c = 0,32; CH_{3}OH)
Preparación VII
1-[[3-(bromometil)-2,4-diclorofenil]sulfonil]-2(S)-pirrolidinametanol
Se prepara una solución de 1 g (2,95.10^{-3} mol) de cloruro de 3-bromometil-2,4-diclorobencenosulfonilo en 10 ml de acetonitrilo y 4 ml de agua. Se añade 292 \mul (2,95.10^{-3} mol) de L-(+)-prolinol y una solución de 886 mg de carbonato de potasio en 4 ml de agua. Después de 20 horas bajo agitación a temperatura ambiente, la mezcla reaccional se vierte sobre agua y se extrae por el acetato de etilo. La fase orgánica se lava con agua, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra bajo presión reducida. Se obtiene 1,2 g de producto bruto que se purifica por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo por una mezcla tolueno/acetato de etilo (80/20 v/v). Se obtiene así 0,92 g del producto esperado bajo forma de un aceite incoloro. (Rendimiento = 77%).
[\alpha]^{26}_{D} = -16,5º (c = 0,5; CH_{3}OH)
\newpage
Ejemplo 5 1-[[2,4-dicloro-3-[[[4-(1H-imidazol-1-il)-2-metil-8-quinolinil]oxi]metil]fenil]sulfonil]-2(S)-pirrolidina metanol
Operando de manera análoga a la preparación I, a partir de 8-hidroxi-4-(1H-imidazol-1-il)-2-metil-quinoleina y del compuesto obtenido según la preparación VII, se obtiene el producto esperado bajo forma de cristales blancos. (Rendimiento = 35%).
F = 76ºC
[\alpha]^{26}_{D} = -14,9º (c = 0,8; CH_{3}OH)
Ejemplo 6 1-[[2,4-dicloro-3-[[[4-(1H-imidazol-1-il)-2-metil-8-quinolinil]oxi]metil]fenil]sulfonil]-2(S)-pirrolidina metanol, metanosulfonato
Operando de manera análoga al ejemplo 4, a partir del compuesto obtenido según el ejemplo 5 y de un equivalente molar de ácido metanosulfónico, se obtiene el producto esperado bajo forma de cristales amarillo pálido (Rendimiento = 90%).
F = 134ºC
[\alpha]^{26}_{D} = +3,1º (c = 0,84; CH_{3}OH)
Ejemplo 7 1-[[2,4-dicloro-3-[[[2-metil-4-(1H-pirazol-1-il)-8-quinolinil]oxi]metil]fenil]sulfonil]-2(S)-pirrolidina metanol
Operando de manera análoga al ejemplo 5, a partir de 8-hidroxi-2-metil-4-(1H-pirazol-1-il)quinoleina, se obtiene el producto esperado bajo forma de cristales blancos. (Rendimiento = 77%).
F = 65ºC
[\alpha]^{26}_{D} = -14,9º (c = 0,7; CH_{3}OH)
Ejemplo 8 1-[[2,4-dicloro-3-[[[2-metil-4-(1H-pirazol-1-il)-8-quinolinil]oxi]metil]-fenil]sulfonil]-2(S)-pirrolidina metanol, metanosulfonato
Operando de manera análoga al ejemplo 6, a partir del compuesto obtenido según el ejemplo 7, se obtiene la sal esperada bajo forma de cristales amarillos. (Rendimiento = 99%).
F = 120ºC
[\alpha]^{26}_{D} = +11,2º (c = 0,75; CH_{3}OH)
Preparación VIII
Ácido 4-[[[[1-[(fenilmetoxi)carbonil]-2(S)-pirrolidinil]carbonil]amino]-metil]-1-piperidinacarboxílico, 1,1,-dimetil- etil éster
Operando de manera análoga al ejemplo 1, a partir de N-[(fenil-metoxi)carbonil]-L-prolina y de ácido 4-(aminometil)-1-piperidinacarboxílico, 1,1-dimetiletil éster, se obtiene el producto esperado bajo forma de un sólido blanco crema. (Rendimiento = 99%).
F = 50ºC
[\alpha]^{26}_{D} = -31º (c = 0,80; CH_{3}OH)
Preparación IX
Ácido 4-[[[(2(S)-pirrolidinil)carbonil]amino]metil]-1-piperidinacarboxílico,1,1,-dimetiletil éster(acetato)
Se prepara una solución de 100,9 g (0,23 mol) del compuesto obtenido según la preparación VIII, en el ácido acético. Bajo atmósfera de nitrógeno, se añade 96,4 ml (1,02 mol) de ciclohexadieno, y después 2 g de carbón paladiado al 10%. La mezcla reaccional se pone en reflujo durante 5 horas. Después del enfriamiento a 10-15ºC, el medio reaccional se filtra y concentra bajo presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con una mezcla diclometano/etanol (6/4; v/v). Se obtiene así 60 g del producto esperado bajo forma de un aceite naranja. (Rendimiento = 72%, expresado en sal con el ácido acético).
[\alpha]^{22}_{D} = -36,8º (c = 0,63; CH_{3}OH)
Preparación X
Ácido 4-[[[[1-[[3-(bromometil)-2,4 diclorofenil] sulfonil]-2(S)-pirrolidinil]carbonil]amino]metil]-1-piperidinacarboxílico, 1,1,-dimetiletil éster
Operando de manera análoga a la preparación VII, a partir del cloruro de 3-(bromometil)-2,4-diclorobencenosulfonilo y del compuesto obtenido según la preparación IX, se obtiene el producto esperado bajo forma de un polvo blanco. (Rendimiento = 97%).
F = 80ºC
[\alpha]^{22}_{D} = -31º (c = 0,92; CH_{3}OH)
Preparación XI
Ácido 4-[[[[1-[[2,4-dicloro-3-[[[4-(1H-imidazol-1-il)-2-metil-8-quinolinil]-oxi]-metil]fenil]sulfonil]-2(S)-pirrolidinil]carbonil]amino]metil]-1-piperidinacarboxílico,1,1,-dimetiletil éster
Operando de manera análoga a la preparación I, a partir del compuesto obtenido según la preparación X, se obtiene el producto esperado bajo forma de un sólido blanco crema. (Rendimiento = 44%).
F = 100ºC
[\alpha]^{27}_{D} = -28,8º (c = 0,36; CH_{3}OH)
Ejemplo 9 1-[[2,4-dicloro-3-[[[4-(1H-imidazol-1-il)-2-metil-8-quinolinil]-oxi]-metil]-fenil]sulfonil]-N-(4-piperidinilmetil)-2(S)-pirrolidinacarboxamida
Se prepara una solución de 6 g (7,92.10^{-3} mol) del compuesto obtenido según la preparación XI, en 100 ml de diclorometano y se añade 0,856 g (7,92.10^{-3} mol) de anisol. Se enfría la mezcla a 0ºC y se añade 5 ml de ácido trifluoroacético. Seguidamente se agita la solución durante 15 horas a temperatura ambiente, y luego se concentra bajo presión reducida. El residuo es recogido con agua y la solución obtenida se lleva a pH básico con una solución de sosa normal. La mezcla se extrae con acetato de etilo, y luego se seca la fase orgánica sobre sulfato de magnesio y se concentra. El producto bruto se purifica por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con ayuda de una mezcla diclometano/metanol/amoniaco (95/5/0,02; v/v/v). Se obtiene así 4,4 g del producto esperado bajo forma de un sólido amarillo. (Rendimiento = 84%).
F = 150ºC
[\alpha]^{22}_{D} = -47º (c = 0,35; CH_{3}OH)
Ejemplo 10 1-[[2,4-dicloro-3-[[[4-(1H-imidazol-1-il)-2-metil-8-quinolinil]-oxi]-metil]-fenil]sulfonil]-N-(4-piperidinilmetil)-2(S)-pirrolidinacarboxamida, ditartrato
Operando de manera análoga al ejemplo 2, a partir del compuesto obtenido según el ejemplo 9, y utilizando 2 moles de ácido tartárico por un mol de dicho compuesto, se obtiene el producto esperado bajo forma de un sólido algodonoso blanco. (Rendimiento = 81%).
F = 145ºC
[\alpha]^{27}_{D} = -23,7º (c = 0,31; CH_{3}OH)
\newpage
Preparación XII
Ácido acético, 2-(2-yodoetoxi)etil éster
Se prepara una solución de 2,4 g (14.10^{-3} mol) de acetato de 2-(2-cloroetoxi)etilo en 60 ml de acetona y se añade 22 g (0,144 mol) de yoduro de sodio. Se pone la mezcla reaccional en reflujo durante 6 horas, y luego se concentra bajo presión reducida. El residuo se recoge por el agua y el acetato de etilo. La fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra a presión reducida. Se obtiene así 2,81 g del producto esperado, que se utiliza sin otra purificación, bajo forma de un aceite anaranjado. (Rendimiento = 78%).
n_{D} = 1,468
Preparación XIII
1-[[2,4-dicloro-3-[[[4-(1H-imidazol-1-il)-2-metil-8-quinolinil]oxi]metil]-fenil]sulfonil]-N-[[1-[2-2-(acetoxi)etoxi]etil]-4-piperidinil]metil]-2(S)-pirrolidinacarboxamida
Se prepara una mezcla de 0,3 g (0,456.10^{-3} mol) del compuesto obtenido según el ejemplo 9 en 10 ml de acetonitrilo y 4 ml de dimetilformamida. Se añade 95 mg (0,68.10^{-3} mol) de carbonato de potasio y después 130 mg (0,5.10^{-3} mol) del compuesto obtenido según la preparación XII en solución en 2 ml de acetonitrilo. La mezcla reaccional se mantiene bajo agitación a temperatura ambiente durante 15 horas y después se concentra a presión reducida. El residuo es recogido por diclorometano y la fase orgánica así obtenida es lavada con agua, secada sobre sulfato de magnesio y concentrada a presión reducida. El producto bruto se purifica por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con ayuda de una mezcla diclorometano/metanol/amoníaco (9/1/0,02; v/v/v). Se obtiene así 0,18 g del producto esperado bajo forma de un sólido crudo. (Rendimiento = 50%).
F = 90ºC
[\alpha]^{25}_{D} = -35,8º (c = 0,31; CH_{3}OH)
Ejemplo 11 1-[[2,4-dicloro-3-[[[4-(1H-imidazol-1-il)-2-metil-8-quinolinil]oxi]metil]-fenil]sulfonil]-N-[[1-[2-2-(hidroxietoxi)etil]-(4-piperidinil]metil]-2(S)-pirrolidinacarboxamida
Se prepara una solución de 0,17 g (0,216.10^{-3} mol) del compuesto obtenido según la preparación XIII en 7 ml de metanol y se añade 1 g de resina Amberlite® IRA 400 (bajo forma OH^{-}). La mezcla reaccional se agita a temperatura ambiente durante 15 horas, y después se filtra con el fin de eliminar la resina. Después de concentrar el filtrado bajo presión reducida, se obtiene 0,14 g del producto esperado bajo forma de un sólido pulverulento blanco. (Rendimiento = 88%).
F = 96ºC
[\alpha]^{25}_{D} = -38,5º (c = 0,32; CH_{3}OH)
Ejemplo 12 1-[[2,4-dicloro-3-[[[4-(1H-imidazol-1-il)-2-metil-8-quinolinil]oxi]metil]-fenil]sulfonil]-N-[[1-[2-(2-hidroxietoxi)etil]-4-piperidinil)metil]-2(S)-pirrolidinacarboxamida, tartrato
Operando de manera análoga al ejemplo 2, a partir del compuesto obtenido según el ejemplo 11, se obtiene la sal esperada bajo forma de un producto blanco algodonoso. (Rendimiento = 99%).
F = 135ºC
[\alpha]^{25}_{D} = -38º (c = 0,43; CH_{3}OH)
Preparación XIV
N-[[4-[[2,4-dicloro-3-[[[4-(1H-imidazol-1-il)-2-metil-8-quinolinil]oxi]-metil]fenil]sulfonil]-2(S)-pirrolidinacarbonil]glicina,1,1-dimetiletil éster
Operando de manera análoga al ejemplo 1, a partir del compuesto obtenido según la preparación II y de glicinato de 1,1-dimetiletilo, se obtiene el producto esperado bajo forma de un sólido blanco. (Rendimiento = 93%).
F = 110ºC
[\alpha]^{22} = -49º (c = 0,3; CH_{3}OH)
Ejemplo 13 N-[[1-[[2,-4-dicloro-3-[[[4-(1H-imidazol-1-il)-2-metil-8-quinolinil]oxi]-metil]-fenil]sulfonil]-2(S)-pirrolidinacarbonil]glicina, trifluoroacetato
Se prepara una mezcla de 0,27 g (0,4.10^{-3} mol) del compuesto obtenido según la preparación XIV en 5 ml de diclorometano y 43 mg (0,4.10-3 mol) de anisol, y luego se añade, a 0ºC 1,5 ml de ácido trifluoroacético. Se agita la solución a 0ºC durante 1 hora y luego a temperatura ambiente durante 24 horas. A continuación se concentra la mezcla reaccional bajo presión reducida y el residuo se tritura con éter etílico. Se elimina el disolvente con los productos solubles y el residuo es recogido en solución en agua destilada. Se filtra la solución y después se liofiliza. Se obtiene así 0,285 g del producto esperado bajo forma de un sólido fino amarillento. (Rendimiento = 86%)
F = 132ºC
[\alpha]^{22}_{D} = -90º (c = 0,64; CH_{3}OH)
Ejemplo 14 1-[[2,4-dicloro-3-[[[4-(1H-imidazol-1-il)-2-metil-8-quinolinil]oxi]metil]-fenil]sulfonil]-N-[2-(dimetilamino)etil]-2(S)-pirrolidinacarboxamida
Operando de manera análoga al ejemplo 1, a partir del compuesto obtenido según la preparación II, y de N,N-dimetiletilenodiamina, se obtiene el producto esperado bajo forma de un polvo beige. (Rendimiento = 40%).
F = 88ºC
[\alpha]^{23}_{D} = -44º (c = 0,37; CH_{3}OH)
Ejemplo 15 1-[[2,4-dicloro-3-[[[4-(1H-imidazol-1-il)-2-metil-8-quinolinil]oxi]metil]-fenil]sulfonil]-N-[2-(dimetilamino)etil]-2(S)-pirrolidinacarboxamida, tartrato
Operando de manera análoga al ejemplo 2, a partir del compuesto obtenido según el ejemplo 14, se obtiene el producto esperado bajo forma de un sólido algodonoso blanco roto. (Rendimiento de 93%).
F = 132ºC
[\alpha]^{24}_{D} = -41º (c = 0,58; CH_{3}OH)
Ejemplo 16 1-[[2,4-dicloro-3-[[[4-(1H-imidazol-1-il)-2-metil-8-quinolinil]oxi]metil]-fenil]sulfonil]-N-[3-(dimetilamino)propil]-pirrolidinacarboxamida
Operando de manera análoga al ejemplo 1, a partir del compuesto obtenido según la preparación II, y de N,N-dimetil-1,3-propanodiamina, se obtiene el producto esperado bajo forma de un sólido blanco. (Rendimiento = 40%).
F = 80ºC
[\alpha]^{24}_{D} = -47º (c = 0,33; CH_{3}OH)
Ejemplo 17 1-[[2,4-dicloro-3-[[[4-(1H-imidazol-1-il)-2-metil-8-quinolinil]oxi]metil]-fenil]sulfonil]-N-[3-(dimetilamino)propil]-2(S)-pirrolidinacarboxamida, tartrato
Operando de manera análoga al ejemplo 2, a partir del compuesto obtenido según el ejemplo 16, se obtiene el producto esperado bajo forma de un sólido blanco. (Rendimiento = 87%).
F = 131ºC
[\alpha]^{24}_{D} = -43º (c = 0,42; CH_{3}OH)
Ejemplo 18 1-[[2,4-dicloro-3-[[[4-(1H-imidazol-1-il)-2-metil-8-quinolinil]oxi]metil]-fenil]sulfonil]-N-[4-(dimetilamino)butil]-2(S)-pirrolidinacarboxamida
Operando de manera análoga al ejemplo 1, a partir del compuesto obtenido según la preparación II, y de N,N-dimetil-1,4-butanodiamina, se obtiene el producto esperado bajo forma de un sólido blanco. (Rendimiento = 51%).
F = 75ºC
[\alpha]^{22}_{D} = -49º (c = 0,31; CH_{3}OH)
Ejemplo 19 1-[[2,4-dicloro-3-[[[4-(1H-imidazol-1-il)-2-metil-8-quinolinil]oxi]metil]-fenil]sulfonil]-N-[4-(dimetilamino)butil]-2(S)-pirrolidinacarboxamida, tartrato
Operando de manera análoga al ejemplo 2, a partir del compuesto obtenido según el ejemplo 18, se obtiene el producto esperado bajo forma de un sólido algodonoso blanco. (Rendimiento = 90%).
F = 125ºC
[\alpha]^{24}_{D} = -33º (c = 0,35; CH_{3}OH)
Ejemplo 20 1-[[2,4-dicloro-3-[[[4-(1H-imidazol-1-il)-2-metil-8-quinolinil]oxi]metil]-fenil]sulfonil]-N-[(1-metil-4-piperidinil) metil]-2(S)-pirrolidina-carboxamida
Se prepara una mezcla de 0,6 g (0,677.10^{-3} mol) del compuesto obtenido según el ejemplo 9 en 20 ml de diclorometano y se añade 0,15 g (1,49.10^{-3} mol) de trietilamina y después 0,08 g de paraformaldehido y 0,37 g (27,1.10^{-3} mol) de cloruro de cinc. La mezcla reaccional se mantiene bajo agitación durante 1 hora, y luego se añade 0,1 g (2,64.10^{-3} mol) de borhidruro de sodio y 2 ml de metanol. Se continúa la agitación a temperatura ambiente durante 15 horas y después se concentra la mezcla bajo presión reducida. El residuo es recogido con agua y la fase acuosa así obtenida, llevada a pH alcalino con ayuda de una solución de amoníaco, es extraída por el acetato de etilo. La fase orgánica es secada y después concentrada a presión reducida. El residuo obtenido es purificado por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo por una mezcla diclorometanol/metanol/amoníaco (95/5/0,2; v/v/v). Se obtiene así 0,25 g del producto esperado bajo forma de un polvo blanco. (Rendimiento = 55%).
F = 86ºC
[\alpha]^{27}_{D} = -36º (c = 0,33; CH_{3}OH)
Ejemplo 21 1-[[2,4-dicloro-3-[[[4-(1H-imidazol-1-il)-2-metil-8-quinolinil]oxi]metil]-fenil]sulfonil]-N-[(1-metil-4-piperidinil) metil]-2(S)-pirrolidina-carboxamida, tartrato
Operando de manera análoga al ejemplo 2, a partir del compuesto obtenido según el ejemplo 20, se obtiene el producto esperado bajo forma de un sólido blanco. (Rendimiento = 97%).
F = 135ºC
[\alpha]^{27}_{D} = -34,3º (c = 0,58; CH_{3}OH)
Preparación XV
1-[[2,4-dicloro-3-[[[4-(1H-imidazol-1-il)-2-metil-8-quinolinil]oxi]metil]-fenil]sulfonil]-N-[[1[3(acetoxi)propil]-4-piperidinil] metil]-2(S)-pirrolidinacarboxamida
Operando de manera análoga a la preparación XIII, a partir del compuesto obtenido según el ejemplo 9 y de acetato de 3-yodopropilo, se obtiene el producto esperado. (Rendimiento = 52%).
F = 96ºC
[\alpha]^{27}_{D} = -32,2º (c = 0,30; CH_{3}OH)
Ejemplo 22 1-[[2,4-dicloro-3-[[[4-(1H-imidazol-1-il)-2-metil-8-quinolinil]oxi]metil]-fenil]sulfonil]-N-[[1-(3-hidroxipropil)-4-piperidinil] metil]-2(S)-pirrolidina-carboxamida
Se prepara una solución de 0,13 g (0,167.10^{-3}mol) del compuesto obtenido según la preparación XV en 5 ml de metanol. Se añade 1 ml de agua y 50 mg (0,385.10^{-3} mol) de carbonato de potasio. Se agita la mezcla durante 15 horas a temperatura ambiente y luego se concentra bajo presión reducida. Se recoge el residuo en diclorometano y la fase orgánica se lava con agua y después se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra bajo presión reducida. El producto se purifica por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con ayuda de una mezcla diclorometano/metanol (98/2; v/v). Se obtiene así 0,09 del producto esperado bajo forma de un fino sólido blanco. (Rendimiento = 74%).
F = 90ºC
[\alpha]^{27}_{D} = -35,5º (c = 0,35; CH_{3}OH)
Ejemplo 23 1-[[2,4-dicloro-3-[[[4-(1H-imidazol-1-il)-2-metil-8-quinolinil]oxi]metil]-fenil]sulfonil]-N-[[1-(3-hidroxipropil)-4-piperidinil] metil]-2(S)-pirrolidina-carboxamida, tartrato
Operando de manera análoga al ejemplo 2, a partir del compuesto obtenido según el ejemplo 22, se obtiene el producto esperado bajo forma de polvo blanco. (Rendimiento = 95%).
F = 145ºC
[\alpha]^{26}_{D} = -10,4º (c = 0,32; CH_{3}OH)
Preparación XVI
Ácido 4-[[[[1-[[2,4-dicloro-3-[[[4-(1H-imidazol-1-il)-2-metil-8-quinolinil]-oxi]-metil]fenil]sulfonil]-2(S)-pirrolidinil]carbonil]amino]metil]-1-piperidinaacético, 1,1,-dimetiletil éster
Se prepara una mezcla de 0,45 g (0,684.10^{-3} mol) del compuesto obtenido según el ejemplo 9 en 4 ml de dimetilsulfonamida y 30 ml de acetonitrilo. Se añade 0,11 g (0,752.10^{-3} mol) de carbonato de potasio, y después 0,133 g (0,684. 10^{-3} mol) de bromoacetato de t-butilo. La mezcla reaccional se mantiene bajo agitación a temperatura ambiente durante 15 horas, y luego se concentra bajo presión reducida. Se recoge el residuo en agua y el precipitado formado es extraído por el acetato de etilo. Se lava la fase orgánica con agua y luego se seca y concentra bajo presión reducida. El producto bruto se purifica por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con ayuda de una mezcla diclorometano/metanol (98/2; v/v). Se obtiene así 0,31 g del producto esperado bajo forma de un sólido blanco crudo. (Rendimiento = 60%).
F = 100ºC
[\alpha]^{23}_{D} = -40º (c = 0,30; CH_{3}OH)
Ejemplo 24 Ácido 4-[[[[1-[[2,4-dicloro-3-[[[4-(1H-imidazol-1-il)-2-metil-8-quinolinil]-oxi]metil]fenil]sulfonil]-2(S)-pirrolidinil]carbonil]amino]metil]-1-piperidinaacético, bis trifluoroacetato
Operando de manera análoga al ejemplo 13, a partir del compuesto obtenido según la preparación XVI, se obtiene el producto esperado bajo forma de un sólido ligero amarillo. (Rendimiento = 90%).
F = 149ºC
[\alpha]^{21}_{D} = -41º (c = 0,40; CH_{3}OH)
Preparación XVII
1-[[2,4-dicloro-3-[[[2-metil-4-(1H-pirazol-1-il-8-quinolinil]-oxi]metil]-fenil]sulfonil]-L-prolina, metil éster
Operando de manera análoga a la preparación 1, a partir de 8-hidroxi-4-(1H-pirazol-1-il)-2-metil-quinoleína, se obtiene el producto esperado bajo forma de un sólido blanco. (Rendimiento = 96%).
F = 90ºC
[\alpha]^{25}_{D} = -19º (c = 0,50; CH_{3}OH)
Preparación XVIII
1-[[2,4-dicloro-3-[[[2-metil-4-(1H-pirazol-1-il-8-quinolinil]oxi]metil]-fenil]sulfonil]-L-prolina,
Operando de manera análoga a la preparación II, a partir del compuesto obtenido según la preparación XVII, se obtiene el producto esperado bajo forma de un polvo blanco crudo. (Rendimiento = 91%).
F = 148ºC
[\alpha]^{25}_{D} = +1º (c = 0,40; DMSO)
Preparación XIX
Ácido 4-[[[[2,4-dicloro-3-[[[2-metil-4-(1H-pirazol-1-il)-8-quinolinil]-oxi]-metil]fenil]sulfonil]-2(S)-pirrolidinil]carbonil]amino]metil]-1-piperidinacarboxílico,1,1-dimetil-etil éster
Operando de manera análoga al ejemplo 1, a partir del compuesto obtenido según la preparación XVII y del éster t-butílico del ácido 4-(aminometil)-1-piperidinacarboxilico, se obtiene el producto esperado bajo forma de un sólido blanco. (Rendimiento = 52%).
F = 109ºC
[\alpha]^{25}_{D} = -45º (c = 0,44; CHCl_{3})
Ejemplo 25 1-[[2,4-dicloro-3-[[[2-metil-4-(1H-pirazol-1-il)-8-quinolinil]oxi]metil]-fenil]sulfonil]-N-(4-piperidinil] metil]-2(S)-pirrolidinacarboxamida, bis trilfluoroacetato
Operando de manera análoga al ejemplo 13, a partir del compuesto obtenido según la preparación XIX, se obtiene el producto esperado bajo forma de un sólido blanco. (Rendimiento = 89%).
F = 125ºC
[\alpha]^{28}_{D} = -27º (c = 0,30; CH_{3}OH)
Preparación XX
Ácido 4-[[[[1-[[2,4-dicloro-3-[[[2-metil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-il)-8-quinoilinil]oxi]metil]-fenil]sulfonil]-2(S)-pirrolidinil]carbonilcarbonilamino]metil]-1-piperidinacarboxílico,1,1-dimetil-etil éster
Operando de manera análoga a la preparación XI, a partir del compuesto obtenido según la preparación X y de 8-hidroxi-2-metil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-il)quinoleína, se obtiene el producto esperado bajo forma de un polvo beige. (Rendimiento = 93%).
F = 94ºC
[\alpha]^{24}_{D} = -44º (c = 0,57; CHCl_{3})
Ejemplo 26 1-[[2,4-dicloro-3-[[[2-metil-4-1H-1,2,4-triazol-1-il)-8-quinolinil]oxi]metil]-fenil]sulfonil]-N-(4-piperidinil]metil]-2(S)-pirrolidinacarboxamida, bis trilfluoroacetato
Operando de manera análoga al ejemplo 25, a partir del compuesto obtenido según la preparación XX, se obtiene el producto esperado bajo forma de un sólido blanco crema. (Rendimiento = 89%).
F = 130ºC
[\alpha]^{18}_{D} = -28º (c = 0,63; CH_{3}OH)
\newpage
Preparación XXI
1-[[2,4-dicloro-3-[[[2-metil-4-(1H-pirazol-1-il)-8-quinolinil]oxi]metil]-fenil]sulfonil]-N-[[1-[3-acetoxi)propil]-4-piperidinil]-metil]-2(S)-pirrolidinacarboxamida
Operando de manera análoga a la preparación XV, a partir del compuesto obtenido según el ejemplo 25 y de acetato de 3-yodopropilo, se obtiene el producto esperado bajo forma de un sólido blanco. (Rendimiento = 64%).
F = 89ºC
[\alpha]^{24}_{D} = -41º (c = 0,60; CHCl_{3})
Ejemplo 27 1-[[2,4-dicloro-3-[[[2-metil-4-(1H-pirazol-1-il)-8-quinolinil]oxi]metil]-fenil]sulfonil]-N-[[1-[3-hidroxipropil)-4-piperidinil]metil]-2(S)-pirrolidinacarboxamida
Operando de manera análoga al ejemplo 22, a partir del compuesto obtenido según la preparación XXI, se obtiene el producto esperado bajo forma de un polvo fino blanco. (Rendimiento = 95%).
F = 112ºC
[\alpha]^{24}_{D} = -42º (c = 0,50; CH_{3}OH)
Ejemplo 28 1-[[2,4-dicloro-3-[[[2-metil-4-(1H-pirazol-1-il)-8-quinolinil]oxi]metil]-fenil]sulfonil]-N-[[1-[3-hidroxipropil)-4-piperidinil]metil]-2(S)-pirrolidinacarboxamida, tartrato
Operando de manera análoga al ejemplo II, a partir del compuesto obtenido según el ejemplo 27, se obtiene el producto esperado bajo forma de un sólido blanco. (Rendimiento = 99%).
F = 136ºC
[\alpha]^{22}_{D} = -39º (c = 0,50; CH_{3}OH)
Preparación XXII
1-[[2,4-dicloro-3-[[[2-metil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-il)-8-quinolinil]oxi]-metil]fenil]sulfonil]-N-[[1-[3-(acetoxi)propil]-4-piperidinil]metil]-2(S)-pirrolidinacarboxamida
Operando de manera análoga a la preparación XV, a partir del compuesto obtenido según el ejemplo 26 y de acetato de 3-yodopropilo, se obtiene el producto esperado bajo forma de un sólido blanco crema. (Rendimiento = 47%).
F = 120ºC
[\alpha]^{26}_{D} = -61º (c = 0,4; CHCl_{3})
Ejemplo 29 1-[[2,4-dicloro-3-[[[2-metil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-il)-8-quinolinil]oxi]metil]-fenil]sulfonil]-N-[[1-(3-hidroxipropil)-4-piperidinil]metil]-2(S)-pirrolidinacarboxamida
Operando de manera análoga al ejemplo 22, a partir del compuesto obtenido según la preparación XXII, se obtiene el producto esperado bajo forma de un polvo blanco. (Rendimiento = 83%).
F = 135ºC
[\alpha]^{22}_{D} = -48º (c = 0,55; CHCl_{3})
Ejemplo 30 1-[[2,4-dicloro-3-[[[2-metil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-il)-8-quinolinil]oxi]metil]fenil]sulfonil]-N-[[1-(3-hidroxipropil)-4-piperidinil]metil]-2(S)-pirrolidinacarboxamida, tartrato
Operando de manera análoga al ejemplo 2, a partir del compuesto obtenido según el ejemplo 29, se obtiene el producto esperado bajo forma de un polvo blanco. (Rendimiento = 98%).
F = 123ºC
[\alpha]^{23}_{D} = -43º (c = 0,48; CH_{3}OH)
Preparación XXIII
1-[[2,4-dicloro-3-[[[4-(1H-imidazol-1-il)-2-metil-8-quinolinil]oxi]metil]-fenil]sulfonil]-N-[[1-[4-(acetoxi)butil]-4-piperidinil]metil]-2(S)-pirrolidinacarboxamida
Operando de manera análoga a la preparación XV, a partir del compuesto obtenido según el ejemplo 9 y de acetato de 4-yodobutilo, se obtiene el producto esperado. (Rendimiento = 63%).
F = 86ºC
[\alpha]^{22}_{D} = -44º (c = 0,86; CHCl_{3})
Ejemplo 31 1-[[2,4-dicloro-3-[[[4-(1H-imidazol-1-il)-2-metil-8-quinolinil]oxi]metil]-fenil]sulfonil]-N-[[1-(4-hidroxibutil)-4-piperidinil]metil]-2(S)-pirrolidinacarboxamida
Operando de manera análoga al ejemplo 11, a partir del compuesto obtenido según la preparación XXIII, se obtiene el producto esperado bajo forma de un sólido blanco. (Rendimiento = 96%).
F = 112ºC
[\alpha]^{22}_{D} = -49º (c = 0,78; CHCl_{3})
Ejemplo 32 1-[[2,4-dicloro-3-[[[4-(1H-imidazol-1-il)-2-metil-8-quinolinil]oxi]metil]-fenil]sulfonil]-N-[[1-(4-hidroxibutil)-4-piperidinil]metil]-2(S)-pirrolidinacarboxamida, tartrato
Operando de manera análoga al ejemplo 2, a partir del compuesto obtenido según el ejemplo 31, se obtiene el producto esperado bajo forma de un sólido blanco. (Rendimiento = 96%).
F = 133ºC
[\alpha]^{22}_{D} = -41º (c = 0,82; CH_{3}OH)
Preparación XXIV
4[(3-bromometil-2,4-diclofenil)sulfonil]-morfolina
Operando de manera análoga a la preparación VII, a partir de morfolina y de cloruro de 3-bromometil-2,4-diclorobencenosulfonilo, se obtiene el producto esperado bajo forma de un sólido amarillo. (Rendimiento = 85%) (el producto contiene en parte el análogo clorometilado).
F = 128ºC
Ejemplo 33 8-[[2,6-dicloro-3-(4-morfolinilsulfonil)fenil]metoxi]-4-(1H-imidazol-1-il)-2-metilquinoleina
Operando de manera análoga a la preparación I, a partir del producto obtenido según la preparación XXIV y de 8-hidroxi-4(1H-imidazol-1-il)-2-metilquinoleina, se obtiene el producto esperado bajo forma de un sólido beige. (Rendimiento = 34%).
F = 148ºC
Ejemplo 34 8-[[2,6-dicloro-3-(4-morfolinilsulfonil)fenil]metoxi]-4-(1H-imidazol-1-il)-2-metilquinoleina, trifluoroacetato
Operando de manera análoga al ejemplo 1, a partir de ácido trifluoroacético y del compuesto obtenido según el ejemplo 33, se obtiene el producto esperado bajo forma de un polvo ligero color crema. (Rendimiento = 98%).
F = 93ºC
Ejemplo 35 8-[[2,6-dicloro-3-(4-morfolinilsulfonil)fenil]metoxi]-2-metil-4-(1H-pirazol-1-il)quinoleina
Operando de manera análoga al ejemplo 33, a partir de 8-hidroxi-4(1H-pirazol-1-il)-2-metilquinoleina, se obtiene el producto esperado bajo forma de un sólido blanco roto. (Rendimiento = 83%).
F = 178ºC
Ejemplo 36 8-[[2,6-dicloro-3-(4-morfolinilsulfonil)fenil]metoxi]-2-metil-4-(1H-pirazol-1-il)quinoleina, trifluoroacetato
Operando de manera análoga al ejemplo 34, a partir del ejemplo 35, se obtiene el producto esperado bajo forma de un sólido blanco. (Rendimiento = 89%).
F = 110ºC
Preparación XXV
1-[(3-bromometil-2,4-diclofenil)sulfonil]-4-(hidroximetil)-piperidina
Operando de manera análoga a la preparación XIV, a partir de 4-(hidroximetil)piperidina, se obtiene el producto esperado bajo forma de un polvo blanco. (Rendimiento = 88%)
F = 121ºC
Ejemplo 37 1-[[2,4-dicloro-3-[[[4-(1H-imidazol-1-il)-2-metil-8-quinolinil]oxi]metil]-fenil]sulfonil]-4-piperidinametanol
Operando de manera análoga al ejemplo 33, a partir del producto obtenido según la preparación XXV y 8-hidroxi-4-(1H-imidazol-1-il)-2-metilquinoleina, se obtiene el producto esperado bajo forma de un sólido blanco. (Rendimiento = 40%).
F = 100ºC
Ejemplo 38 1-[[2,4-dicloro-3-[[[4-(1H-imidazol-1-il)-2-metil-8-quinolinil]oxi]metil]-fenil]sulfonil]-4-piperidinametanol, trifluoroacetato
Operando de manera análoga al ejemplo 34, a partir del producto obtenido según el ejemplo 37, se obtiene el producto esperado bajo forma de un polvo blanco. (Rendimiento = 98%).
F = 109ºC
Ejemplo 39 1-[[2,4-dicloro-3-[[[2-metil-4-(1H-pirazol-1-il)-8-quinolinil]oxi]metil]-fenil]sulfonil]-4-piperidinametanol
Operando de manera análoga al ejemplo 37, a partir del producto obtenido según la preparación XXV y 8-hidroxi-2-metil-4-(1H-pirazol-1-il)quinoleina, se obtiene el producto esperado bajo forma de un sólido beige. (Rendimiento = 74%).
F = 138ºC
Ejemplo 40 1-[[2,4-dicloro-3-[[[2-metil-4-(1H-imidazol-1-il)-8-quinolinil]oxi]metil]-fenil]sulfonil]-4-piperidinametanol,trifluoroacetato
Operando de manera análoga al ejemplo 34, a partir del producto obtenido según el ejemplo 39, se obtiene el producto esperado bajo forma de un polvo blanco crema. (Rendimiento = 98%).
F = 90ºC
\newpage
Preparación XXVI
1-[[2,4-dicloro-3-[[[4-(1H-imidazol-1-il)-2-metil-8-quinolinil]oxi]metil]-fenil]sulfonil]-4(R)-hidroxi-L-prolina, metil éster
Operando de manera análoga a la preparación I, a partir del éster metílico de la N-[(3-bromometil-2,4-diclorofenil)sulfonil]-4-R-hidroxi-(L)-prolina, se obtiene el producto esperado bajo forma de un sólido blanco crudo. (Rendimiento = 69%).
F = 78ºC
[\alpha]^{22}_{D} = +1º (c = 0,66; CH_{3}OH)
Preparación XXVII
1-[[2,4-dicloro-3-[[[4-(1H-imidazol-1-il)-2-metil-8-quinolinil]oxi]metil]-fenil]sulfonil]-4(R)-hidroxi-L-prolina
Operando de manera análoga a la preparación II, a partir del producto obtenido según la preparación XXVI, se obtiene el producto esperado bajo forma de un sólido blanco. (Rendimiento = 51%).
F = 140ºC
[\alpha]^{27}_{D} = +13º (c = 0,38; CH_{3}OH)
Preparación XXVIII
Ácido 4-[[[[1-[[2,4-dicloro-3-[[[4-(1H-imidazol-1-il)-2-metil-8-quinolinil]oxi]metil]-fenil]sulfonil]-4(R)-hidroxi-2(S)-pirrolidinil]carbonil]-amino]metil]-1-piperidinacarboxílico, 1,1-dimetiletil éster
Operando de manera análoga al ejemplo 1, a partir del ácido obtenido según la preparación XXVII y del éster t-butílico del ácido 4-(aminometil)piperidina carboxílico, se obtiene el producto esperado bajo forma de un sólido blanco. (Rendimiento = 65%).
F = 124ºC
[\alpha]^{24}_{D} = -6º (c = 0,51; CH_{3}OH)
Ejemplo 41 1-[[2,4-dicloro-3-[[[4-(1H-imidazol-1-il)-2-metil-8-quinolinil]oxi]metil]-fenil]sulfonil]-4(R)-hidroxi-N-(4-piperidinametil)-2(S)-pirrolidina-carboxamida
Operando de manera análoga al ejemplo 9, a partir del compuesto obtenido según la preparación XXVIII, se obtiene el producto esperado bajo forma de un sólido amarillento. (Rendimiento = 80%).
F = 140ºC
[\alpha]^{27}_{D} = -3º (c = 0,33; CH_{3}OH)
Ejemplo 42 1-[[2,4-dicloro-3-[[[4-(1H-imidazol-1-il)-2-metil-8-quinolinil]oxi]metil]-fenil]sulfonil]-4(R)-hidroxi-N-(4-piperidinametil)-2(S)-pirrolidina-carboxamida, ditartrato
Operando de manera análoga al ejemplo 2, a partir del compuesto obtenido según el ejemplo 41 y de 2 equivalentes molares de ácido tartárico, se obtiene el producto esperado bajo forma de un sólido ligero amarillo. (Rendimiento = 50%).
F = 156ºC
[\alpha]^{27}_{D} = +30º (c = 0,38; DMSO)
Ejemplo 43 1-[[2,4-dicloro-3-[[[4-(1H-imidazol-1-il)-2-metil-8-quinolinil]oxi]metil]-fenil]sulfonil]-N-(2-hidroxietil)-2(S)-pirrolidinacarboxamida
Operando de manera análoga al ejemplo 1, a partir de ácido obtenido según la preparación II y de 2-aminoetanol, se obtiene el producto esperado bajo forma de un sólido blanco. (Rendimiento = 93%).
F = 120ºC
[\alpha]^{27}_{D} = -31º (c = 0,37; CH_{3}OH)
Ejemplo 44 1-[[2,4-dicloro-3-[[[4-(1H-imidazol-1-il)-2-metil-8-quinolinil]oxi]metil]-fenil]sulfonil]-N-(2-hidroxietil)-2(S)-pirrolidinacarboxamida, hemisulfato
Operando de manera análoga al ejemplo 2, a partir del compuesto obtenido según el ejemplo 43 y de un semiequivalente molar de ácido sulfúrico, se obtiene el producto esperado bajo forma de un polvo blanco. (Rendimiento = 98%).
F = 140ºC
[\alpha]^{27}_{D} = -24º (c = 0,35; CH_{3}OH)
Ejemplo 45 1-[[2,4-dicloro-3-[[[4-(1H-imidazol-1-il)-2-metil-8-quinolinil]oxi]metil]-fenil]sulfonil]-N,N-dimetil-2(S)-pirrolidinacarboxamida
Operando de manera análoga al ejemplo 1, a partir del ácido obtenido según la preparación II y de dimetilamina en solución en el etanol, se obtiene el producto esperado bajo forma de un sólido blanco. (Rendimiento = 69%).
F = 88ºC
[\alpha]^{27}_{D} = -8º (c = 0,32; CH_{3}OH)
Ejemplo 46 1-[[2,4-dicloro-3-[[[4-(1H-imidazol-1-il)-2-metil-8-quinolinil]oxi]metil]-fenil]sulfonil]-N,N-dimetil-2(S)-pirrolidinacarboxamida
Operando de manera análoga al ejemplo 2, a partir del compuesto obtenido según el ejemplo 45, se obtiene el producto esperado bajo forma de un polvo fino amarillo. (Rendimiento = 80%).
F = 121ºC
[\alpha]^{24}_{D} = +34º (c = 0,37; CH_{3}OH)
Ejemplo 47 1-[[2,4-dicloro-3-[[[4-(1H-imidazol-1-il)-2-metil-8-quinolinil]oxi]metil]-fenil]sulfonil]-N-[2-(4-morfolinil)etil]-2(S)-pirrolidinacarboxamida
Operando de manera análoga al ejemplo 1, a partir del ácido obtenido según la preparación II y de 4-(2-aminoetil)morfolina, se obtiene el producto esperado bajo forma de cristales blancos. (Rendimiento = 73%).
F = 100ºC
[\alpha]^{24}_{D} = -30º (c = 0,62; CH_{3}OH)
Ejemplo 48 1-[[2,4-dicloro-3-[[[4-(1H-imidazol-1-il)-2-metil-8-quinolinil]oxi]metil]-fenil]sulfonil]-N-[2-(4-morfolinil)etil]-2(S)-pirrolidinacarboxamida, hemisulfato
Operando de manera análoga al ejemplo 44, a partir del compuesto obtenido según el ejemplo 47, se obtiene el producto esperado bajo forma de cristales blancos. (Rendimiento = 97%).
F = 145ºC
[\alpha]^{25}_{D} = -46º (c = 0,75; CH_{3}OH)
Ejemplo 49 1-[[2,4-dicloro-3-[[[4-(1H-imidazol-1-il)-2-metil-8-quinolinil]oxi]metil]-fenil]sulfonil]-N-[3-(4-morfolinil)propil]-2(S)-pirrolidinacarboxamida
Operando de manera análoga al ejemplo 1, a partir de ácido obtenido según la preparación II y de 4-(3-aminopropil)morfolina, se obtiene el producto esperado bajo forma de cristales blancos. (Rendimiento = 69%).
F = 96ºC
[\alpha]^{25}_{D} = -32,5º (c = 0,64; CH_{3}OH)
Ejemplo 50 1-[[2,4-dicloro-3-[[[4-(1H-imidazol-1-il)-2-metil-8-quinolinil]oxi]metil]-fenil]sulfonil]-N-[2-(4-morfolinil)propil]-2(S)-pirrolidinacarboxamida, hemisulfato
Operando de manera análoga al ejemplo 44, a partir del compuesto obtenido según el ejemplo 49, se obtiene el producto esperado bajo forma de cristales blancos. (Rendimiento = 98%).
F = 150ºC
[\alpha]^{25}_{D} = -46,5º (c = 0,84; CH_{3}OH)
Preparación XXIX
1-[[2,4-dicloro-3-[[[2-metil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-il)-8-quinolinil]oxi]metil]-fenil]sulfonil]-N-[[1-[2-(2-(acetoxi)etil]-4-piperidinil]-metil]-2(S)-pirrolidinacarboxamida
Operando de manera análoga a la preparación XIII, a partir del compuesto obtenido según el ejemplo 26, se obtiene el producto esperado bajo forma de cristales beige. (Rendimiento = 60%).
F = 86ºC
[\alpha]^{26}_{D} = -37,5º (c = 0,78; CH_{3}OH)
Ejemplo 51 1-[[2,4-dicloro-3-[[[2-metil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-il)-8-quinolinil]oxi]metil]-fenil]sulfonil]-N-[[1-[2-(2-hidroxietoxi)etil]-4-piperidinil]-metil]-2(S)-pirrolidinacarboxamida
Operando de manera análoga al ejemplo 11, a partir del compuesto obtenido según la preparación XXIX, se obtiene el producto esperado bajo forma de cristales blancos. (Rendimiento = 89%).
F = 82ºC
[\alpha]^{27}_{D} = -33,2º (c = 0,76; CH_{3}OH)
Ejemplo 52 1-[[2,4-dicloro-3-[[[2-metil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-il)-8-quinolinil]oxi]metil]-fenil]sulfonil]-N-[[1-[2-(2-hidroxietoxi)etil]-4-piperidinil]-metil]-2(S)-pirrolidinacarboxamida, metanosulfonato
Operando de manera análoga al ejemplo 4, a partir del compuesto obtenido según el ejemplo 51, se obtiene el producto esperado bajo forma de cristales amarillo pálido. (Rendimiento = 99%).
F = 135ºC
[\alpha]^{26}_{D} = -36º (c = 0,70; CH_{3}OH)
\newpage
Preparación XXX
N-[[1-[[2,4-dicloro-3-[[[4-(1H-imidazol-1-il)-2-metil-8-quinolinil]oxi]metil]-fenil]sulfonil]-2(S)-pirrolidinil]carbonil]-\beta-alanina,1,1-dimetiletiléster
Operando de manera análoga al ejemplo 1, a partir del ácido obtenido según la preparación II y del éster t-butílico de la \beta-alanina, se obtiene el producto esperado bajo forma de un sólido blanco crudo. (Rendimiento = 80%).
F = 68ºC
[\alpha]^{27}_{D} = -23º (c = 0,41; CH_{3}OH)
Ejemplo 53 N-[[1-[[2,4-dicloro-3-[[[4-(1H-imidazol-1-il)-2-metil-8-quinolinil]oxi]metil]-fenil]sulfonil]-2(S)-pirrolidinil]carbonil]-\beta-alanina, trifluoroacetato
Operando de manera análoga al ejemplo 13, a partir del compuesto obtenido según la preparación XXX, se obtiene el producto esperado bajo forma de un sólido fino amarillo. (Rendimiento = 94%).
F = 113ºC
[\alpha]^{27}_{D} = -8º (c = 0,44; CH_{3}OH)
Preparación XXXI 1-[[3-(bromometil)-2,4-diclofenil]sulfonil]-2(S)-(metoximetil)-pirrolidina
Operando de manera análoga a la preparación VII, a partir de 2(S)-(metoximetil)pirrolidina, se obtiene el producto esperado bajo forma de un aceite incoloro. (Rendimiento = 78%).
[\alpha]^{26}_{D} = -5,5º (c = 0,73; CH_{3}OH)
Ejemplo 54 1-[[2,4-dicloro-3-[[[4-(1H-imidazol-1-il)-2-metil-8-quinolinil)oxi]metil]-fenil]sulfonil]-2(S)-(metoximetil)pirrolidina
Operando de manera análoga a la preparación I, a partir de 8-hidroxi-4-(1H-imidazol-1-il)-2-metilquinoleina y del compuesto obtenido según la preparación XXXI, se obtiene el producto esperado bajo forma de cristales blancos. (Rendimiento = 44%).
F = 66ºC
[\alpha]^{27}_{D} = -31,5º (c = 0,80; CH_{3}OH)
Ejemplo 55 1-[[2,4-dicloro-3-[[[4-(1H-pirazol-1-il)-8-quinolinil)oxi]metil]-fenil]sulfonil]-2(S)-(metoximetil)pirrolidina, metanosulfonato
Operando de manera análoga al ejemplo 4, a partir del compuesto obtenido según el ejemplo 54, se obtiene el producto esperado bajo forma de cristales amarillo pálido. (Rendimiento = 99%).
F = 123ºC
[\alpha]^{26}_{D} = +21º (c = 0,85; CH_{3}OH)
Ejemplo 56 1-[[2,4-dicloro-3-[[[2-metil-4-(1H-pirazol-1-il)-8-quinolinil)oxi]metil]-fenil]sulfonl]-2(S)-(metoximetil)pirrolidina
Operando de manera análoga al ejemplo 54, a partir de 8-hidroxi-2-metil-4-(1H-pirazol-1-il)-quinoleina, se obtiene el producto esperado bajo forma de cristales blancos. (Rendimiento = 73%).
F = 75ºC
[\alpha]^{24}_{D} = +1,6º (c = 0,69; CH_{3}OH)
Ejemplo 57 1-[[2,4-dicloro-3-[[[2-metil-4-(1H-pirazol-1-il)-2-metil-8-quinolinil)oxi]metil]-fenil]sulfonil]-2(S)-(metoximetil)pirrolidina, metanosulfonato
Operando de manera análoga al ejemplo 4, a partir del compuesto obtenido según el ejemplo 56, se obtiene el producto esperado bajo forma de cristales amarillos. (Rendimiento = 97%).
F = 110ºC
[\alpha]^{26}_{D} = +36º (c = 0,80; CH_{3}OH)
Preparación XXXII
1-[[2,4-dicloro-3-[[[4-(1H-imidazol-1-il)-2-metil-8-quinolinil]oxi]metil]-fenil]sulfonil]-D-prolina, metil éster
Operando de manera análoga a la preparación I, a partir del éster metílico de la N-[[3-(bromometil)-2,4-dicloro-fenil]sulfonil]-D-prolina, se obtiene el producto esperado bajo forma de un sólido amarillo. (Rendimiento = 97%).
F = 74ºC
[\alpha]^{22}_{D} = +10º (c = 0,60; CH_{3}OH)
Preparación XXXIII
1-[[2,4-dicloro-3-[[[4-(1H-imidazol-1-il)-2-metil-8-quinolinil]oxi]metil]-fenil]sulfonil]-D-prolina
Operando de manera análoga a la preparación II, a partir del compuesto obtenido según la preparación XXXII, se obtiene el producto esperado bajo forma de un sólido blanco crudo. (Rendimiento = 73%).
F = 175ºC
Ejemplo 58 1-[[2,4-dicloro-3-[[[4-(1H-imidazol-1-il)-2-metil-8-quinolinil]oxi]metil]-fenil]sulfonil]-N-metil-2(R)-pirrolidinacarboxamida
Operando de manera análoga al ejemplo 1, a partir del compuesto obtenido según la preparación XXXIII, se obtiene el producto esperado bajo forma de un sólido blanco. (Rendimiento = 83%).
F = 128ºC
[\alpha]^{25}_{D} = +25º (c = 0,30; CH_{3}OH)
Ejemplo 59 1-[[2,4-dicloro-3-[[[4-(1H-imidazol-1-il)-2-metil-8-quinolinil]oxi]metil]-fenil]sulfonil]-N-metil-2(R)-pirrolidinacarboxamida, tartrato
Operando de manera análoga al ejemplo 2, a partir del compuesto obtenido según el ejemplo 58, se obtiene el producto esperado bajo forma de un sólido fino amarillo. (Rendimiento = 80%).
F = 114ºC
[\alpha]^{25}_{D} = +25º (c = 0,80; CH_{3}OH)
Ejemplo 60 1-[[2,4-dicloro-3-[[[4-(1H-imidazol-1-il)-2-metil-8-quinolinil]oxi]metil]-fenil]sulfonil]-N-[3-(dimetilamino)propil]-N-metil-2(S)-pirrolidina carboxamida
Operando de manera análoga al ejemplo 1, a partir de N,N,N'-trimetil-1,3-propanodiamina, se obtiene el producto esperado bajo forma de un sólido blanco. (Rendimiento = 64%).
F = 80ºC
[\alpha]^{25}_{D} = -16º (c = 0,34; CH_{3}OH)
Ejemplo 61 1-[[2,4-dicloro-3-[[[4-(1H-imidazol-1-il)-2-metil-8-quinolinil]oxi]metil]-fenil]sulfonil]-N-[3-(dimetilamino)propil]-N-metil-2(S)-pirrolidina carboxamida, hemisulfato
Operando de manera análoga al ejemplo 48, a partir del compuesto obtenido según el ejemplo 60, se obtiene el producto esperado bajo forma de un sólido fino blanco. (Rendimiento = 98%).
F = 133ºC
[\alpha]^{25}_{D} = -34º (c = 0,40; CH_{3}OH)
Ejemplo 62 1-[[2,4-dicloro-3-[[[4-(1H-imidazol-1-il)-2-metil-8-quinolinil]oxi]metil]-fenil]sulfonil]-N-[[1-[2-(acetoxi)etil]-4-piperidinil]metil]-2(S)-pirrolidina carboxamida
Operando de manera análoga a la preparación XV, a partir de acetato de 2-bromoetilo, se obtiene el producto esperado bajo forma de un sólido beige. (Rendimiento = 38%).
F = 93ºC
[\alpha]^{22}_{D} = -48º (c = 0,50; CHCl_{3})
Ejemplo 63 1-[[2,4-dicloro-3-[[[4-(1H-imidazol-1-il)-2-metil-8-quinolinil]oxi]metil]-fenil]sulfonil]-N-[[1-[2-(hidroxietil)-4-piperidinil]metil]-2(S)-pirrolidina carboxamida
Operando de manera análoga al ejemplo 11, a partir del compuesto obtenido según el ejemplo 62, se obtiene el producto esperado bajo forma de un sólido blanco crudo. (Rendimiento = 88%).
F = 104ºC
[\alpha]^{18}_{D} = -53º (c = 0,75; CHCl_{3})
Ejemplo 64 1-[[2,4-dicloro-3-[[[4-(1H-imidazol-1-il)-2-metil-8-quinolinil]oxi]metil]-fenil]sulfonil]-N-[[1-(2-hidroxietil)-4-piperidinil]metil]-2(S)-pirrolidina carboxamida, hemisulfato
Operando de manera análoga al ejemplo 48, a partir del compuesto obtenido según el ejemplo 63, se obtiene el producto esperado bajo forma de un sólido blanco. (Rendimiento = 98%).
F = 160ºC
[\alpha]^{22}_{D} = -48º (c = 0,54; CH_{3}OH)
Ejemplo 64 bis
1-[[2,4-dicloro-3-[[[4-(1H-imidazol-1-il)-2-metil-8-quinolinil]oxi]metil]-fenil]sulfonil]-N-[[1-(2-hidroxietil)-4-piperidinil]metil]-2(S)-pirrolidina carboxamida, metanosulfonato
Operando de manera análoga al ejemplo 4, a partir del compuesto obtenido según el ejemplo 63, se obtiene el producto esperado bajo forma de un sólido amarillo pálido. (Rendimiento = 99%).
F = 127ºC
[\alpha]^{29}_{D} = -46º (c = 0,82; CH_{3}OH)
Preparación XXXIV
Ácido 4-[[[[1-[[2,4-dicloro-3-[[[2-metil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-il)-8-quinolinil]oxi]metil]fenil]sulfonil]-2(S)-pirrolidinil]carbonil]amino]metil]-1-piperidinaacético,1,1-dimetiletil éster
Operando de manera análoga a la preparación XVI, a partir del compuesto obtenido según el ejemplo 26, se obtiene el producto esperado bajo forma de un sólido beige. (Rendimiento = 58%).
F = 50ºC
[\alpha]^{25}_{D} = -40º (c = 0,50; CHCl_{3})
Ejemplo 65 Ácido 4-[[[[1-[[2,4-dicloro-3-[[[2-metil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-il)-8-quinolinil]oxi]metil]fenil]sulfonil]-2(S)-pirrolidinil]carbonil]amino]metil]-1-piperidinaacético, bis-trifluoroacetato
Operando de manera análoga al ejemplo 24, a partir del compuesto obtenido según la preparación XXXIV, se obtiene el producto esperado bajo forma de un polvo blanco crudo. (Rendimiento = 96%).
F = 142ºC
[\alpha]^{19}_{D} = -37º (c = 0,80; CH_{3}OH)
Ejemplo 66 1-[[2,4-dicloro-3-[[[4-(1H-imidazol-1-il)-2-metil-8-quinolinil]oxi]metil]-fenil]sulfonil]-2(S)-pirrolidinacarboxamida
Operando de manera análoga al ejemplo 1, a partir del ácido obtenido según la preparación II y de amoníaco introducido bajo forma gaseosa en el medio reaccional, se obtiene el producto esperado bajo forma de un sólido beige. (Rendimiento = 98%).
F = 110ºC
[\alpha]^{27}_{D} = -22,9º (c = 0,31; CH_{3}OH)
Ejemplo 67 1-[[2,4-dicloro-3-[[[4-(1H-imidazol-1-il)-metil-8-quinolinil]oxi]metil]fenil]sulfonil]-2(S)-pirrolidinacarboxamida, tartrato
Operando de manera análoga al ejemplo 2, a partir del compuesto obtenido según el ejemplo 66, se obtiene el producto esperado bajo forma de un sólido amarillo. (Rendimiento = 97%).
F = 124ºC
[\alpha]^{27}_{D} = -12,6º (c = 0,41; CH_{3}OH)
Ejemplo 68 N-ciclopropil-1-[[2,4-dicloro-3-[[[4-(1H-imidazol-1-il)-metil-8-quinolinil]oxi]metil]fenil]sulfonil]-2(S)-pirrolidinacarboxamida
Operando de manera análoga al ejemplo 1, a partir de ciclopropilamina, se obtiene el producto esperado bajo forma de un sólido blanco crudo. (Rendimiento = 87%).
F = 108ºC
[\alpha]^{24}_{D} = -19,2º (c = 0,32; CH_{3}OH)
Ejemplo 69 N-ciclopropil-1-[[2,4-dicloro-3-[[[4-(1H-imidazol-1-il)-2-metil-8-quinolinil]oxi]metil]fenil]sulfonil]-2(S)-pirrolidinacarboxamida, clorhidrato
Operando de manera análoga al ejemplo 2, a partir del compuesto obtenido según el ejemplo 68 y de una solución de cloruro de hidrógeno en el metanol, se obtiene el producto esperado bajo forma de un polvo amarillo. (Rendimiento = 100%).
F = 160ºC
[\alpha]^{24}_{D} = -10,9º (c = 0,36; CH_{3}OH)
Ejemplo 70 N-(ciclopropilmetil)-1-[[2,4-dicloro-3-[[[4-(1H-imidazol-1-il)-2-metil-8-quinolinil]oxi]metil]fenil]sulfonil]-2(S)-pirrolidinacarboxamida
Operando de manera análoga al ejemplo 1, a partir de (aminometil)ciclopropano, se obtiene el producto esperado bajo forma de un sólido blanco. (Rendimiento = 98%).
F = 100ºC
[\alpha]^{24}_{D} = -22,4º (c = 0,42; CH_{3}OH)
Ejemplo 71 N-(ciclopropilmetil)-1-[[2,4-dicloro-3-[[[4-(1H-imidazol-1-il)-2-metil-8-quinolinil]oxi]metil]fenil]sulfonil]-2(S)-pirrolidinacarboxamida, clorhidrato
Operando de manera análoga al ejemplo 69, a partir del compuesto obtenido según el ejemplo 70, se obtiene el producto esperado bajo forma de un polvo amarillo. (Rendimiento = 99%).
F = 155ºC
[\alpha]^{24}_{D} = -5,9º (c = 0,33; CH_{3}OH)
Ejemplo 72 1-[[2,4-dicloro-3-[[[4-(1H-imidazol-1-il)-2-metil-8-quinolinil]oxi]metil]-fenil]sulfonil]-N-[2-dimetilamino)etil]-N-metil-2(S)-pirrolidinacarboxamida
Operando de manera análoga al ejemplo 1, a partir de la N,N,N'-trimetilendiamina, se obtiene el producto esperado bajo forma de un sólido blanco. (Rendimiento = 33%).
F = 98ºC
[\alpha]^{24}_{D} = -20,2º (c = 0,36; CH_{3}OH)
Ejemplo 73 1-[[2,4-dicloro-3-[[[4-(1H-imidazol-1-il)-2-metil-8-quinolinil]oxi]metil]fenil]sulfonil]-N-[2-dimetilamino)etil]-N-metil-2(S)-pirrolidinacarboxamida, tartrato
Operando de manera análoga al ejemplo 1, a partir del compuesto obtenido según el ejemplo 72, se obtiene el producto esperado bajo forma de un sólido algodonoso blanco crudo. (Rendimiento = 93%).
F = 125ºC
[\alpha]^{24}_{D} = -30º (c = 0,43; CH_{3}OH)
Ejemplo 74 1-[[2,4-dicloro-3-[[[4-(1H-imidazol-1-il)-2-metil-8-quinolinil]oxi]metil]-fenil]sulfonil]-N-[2-(1-pirrolidinil)etil]-2(S)-pirrolidinacarboxamida
Operando de manera análoga al ejemplo 1, a partir de la 1-(2-aminoetil)-pirrolidina, se obtiene el producto esperado bajo forma de un sólido blanco. (Rendimiento = 62%).
F = 105ºC
[\alpha]^{24}_{D} = -50º (c = 0,35; CH_{3}OH)
Ejemplo 75 1-[[2,4-dicloro-3-[[[4-(1H-imidazol-1-il)-2-metil-8-quinolinil]oxi]metil]-fenil]sulfonil]-N-[2-(1-pirrolidinil)etil]-2(S)-pirrolidinacarboxamida, tartrato
Operando de manera análoga al ejemplo 2, a partir del compuesto obtenido según el ejemplo 74, se obtiene el producto esperado bajo forma de un sólido fino amarillo. (Rendimiento = 97%).
F = 129ºC
[\alpha]^{24}_{D} = -30º (c = 0,45; CH_{3}OH)
Ejemplo 76 1-[[2,4-dicloro-3-[[[4-(1H-imidazol-1-il)-2-metil-8-quinolinil]oxi]metil]-fenil]sulfonil]-N-[3-(1-pirrolidinil)propil]-2(S)-pirrolidinacarboxamida
Operando de manera análoga al ejemplo 1, a partir de la 1-(3-aminopropil)-pirrolidina, se obtiene el producto esperado bajo forma de un sólido blanco crudo. (Rendimiento = 51%).
F = 120ºC
[\alpha]^{24}_{D} = -51º (c = 0,35; CH_{3}OH)
Ejemplo 77 1-[[2,4-dicloro-3-[[[4-(1H-imidazol-1-il)-2-metil-8-quinolinil]oxi]metil]fenil]sulfonil]-N-[3-(1-pirrolidinil)propil]-2(S)-pirrolidinacarboxamida, tartrato
Operando de manera análoga al ejemplo 2, a partir del compuesto obtenido según el ejemplo 76, se obtiene el producto esperado bajo forma de un sólido fino amarillo. (Rendimiento = 95%).
F = 128ºC
[\alpha]^{24}_{D} = -32º (c = 0,35; CH_{3}OH)
Ejemplo 78 1-[[2,4-dicloro-3-[[[4-(1H-imidazol-1-il)-2-metil-8-quinolinil]oxi]metil]fenil]sulfonil]-N-[2-(1-piperidinil)etil]-2(S)-pirrolidinacarboxamida
Operando de manera análoga al ejemplo 1, a partir de la 1-(2-aminopropil)-piperidina, se obtiene el producto esperado bajo forma de un sólido blanco. (Rendimiento = 63%)
F = 108º
[\alpha]^{22}_{D} = -35,1º (c = 0,37; CH_{3}OH)
Ejemplo 79 1-[[2,4-dicloro-3-[[[4-(1H-imidazol-1-il)-2-metil-8-quinolinil]oxi]metil]fenil]sulfonil]-N-[2-(1-piperidinil)etil]-2(S)-pirrolidinacarboxamida, tartrato
Operando de manera análoga al ejemplo 2, a partir del compuesto obtenido según el ejemplo 78, se obtiene el producto esperado bajo forma de un sólido amarillento. (Rendimiento = 98%).
F = 125ºC
[\alpha]^{20}_{D} = -43,7º (c = 0,42; CH_{3}OH)
Ejemplo 80 N-ciclopentil-1-[[2,4-dicloro-3-[[[4-(1H-imidazol-1-il)-2-metil-8-quinolinil]oxi]metil]fenil]sulfonil]-pirrolidinacarboxamida
Operando de manera análoga al ejemplo 1, a partir de ciclopentilamina, se obtiene el producto esperado bajo forma de un sólido blanco. (Rendimiento = 86%).
F = 75ºC
[\alpha]^{25}_{D} = -17,5º (c = 1,05; CH_{3}OH)
Ejemplo 81 N-ciclopentil-1-[[2,4-dicloro-3-[[[4-(1H-imidazol-1-il)-2-metil-8-quinolinil]oxi]metil]fenil]sulfonil]-pirrolidinacarboxamida, metanosulfonato
Operando de manera análoga al ejemplo 6, a partir del compuesto obtenido según el ejemplo 80, se obtiene el producto esperado bajo forma de un sólido blanco roto. (Rendimiento = 91%).
F = 134ºC
[\alpha]^{25}_{D} = +3,8º (c = 0,83; DMSO)
Preparación XXXV
1-[[2,4-dicloro-3-[[[2-metil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-il)-8-quinolinil]oxi]-metil]fenil]sulfonil]-L-prolina, metil éster
Operando de manera análoga a la preparación I, a partir de 8-hidroxi-2-metil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-il)-quinoleina, se obtiene el producto esperado bajo forma de un sólido amarillo pálido. (Rendimiento = 98%).
F = 130ºC
[\alpha]^{22}_{D} = -35º (c = 0,68; CHCl_{3})
Preparación XXXVI
1-[[2,4-dicloro-3-[[[2-metil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-il)-8-quinolinil]oxi]metil]fenil]sulfonil]-L-prolina
Operando de manera análoga a la preparación II, a partir del compuesto obtenido según la preparación XXXV, se obtiene el producto esperado bajo forma de un polvo amarillo pálido. (Rendimiento = 75%).
F = 146ºC
[\alpha]^{24}_{D} = -5º (c = 0,65; CH_{3}OH)
Ejemplo 82 1-[[2,4-dicloro-3-[[[2-metil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-il)-8-quinolinil]oxi]-metil]fenil]sulfonil]-N-[2-(dimetilamino)etil]-2(S)-pirrolidinacarboxamida
Operando de manera análoga al ejemplo 1, a partir del compuesto obtenido según la preparación 36, y de N,N-dimetil-etlendiamina, se obtiene el producto esperado bajo forma de cristales blancos. (Rendimiento = 60%).
F = 106ºC
[\alpha]^{25}_{D} = -35,2º (c = 0,45; CH_{3}OH)
Ejemplo 83 1-[[2,4-dicloro-3-[[[2-metil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-il)-8-quinolinil]oxi]metil]-fenil]sulfonil]-N-[2-(dimetilamino)etil]-2(S)-pirrolidinacarboxamida, tartrato
Operando de manera análoga al ejemplo 2, a partir del compuesto obtenido según el ejemplo 82, se obtiene el producto esperado bajo forma de cristales blancos. (Rendimiento = 97%).
F = 128ºC
[\alpha]^{25}_{D} = -38,1º (c = 1; CH_{3}OH)
Ejemplo 84 1-[[2,4-dicloro-3-[[[2-metil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-il)-8-quinolinil]oxi]metil]fenil]sulfonil]-N-[3-(dimetilamino)propil]-2(S)-pirrolidinacarboxamida
Operando de manera análoga al ejemplo 82, a partir de N,N-dimetil-1,3-propilendiamina, se obtiene el producto esperado bajo forma de un sólido blanco. (Rendimiento = 74%).
F = 105ºC
[\alpha]^{25}_{D} = -51º (c = 0,75; CHCl_{3})
Ejemplo 85 1-[[2,4-dicloro-3-[[[2-metil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-il)-8-quinolinil]oxi]metil]fenil]sulfonil]-N-[3-(dimetilamino)propil]-2(S)-pirrolidinacarboxamida, tartrato
Operando de manera análoga al ejemplo 2, a partir del compuesto obtenido según el ejemplo 84, se obtiene el producto esperado bajo forma de cristales blancos. (Rendimiento = 99%).
F = 124ºC
[\alpha]^{25}_{D} = -42,4º (c = 1; CH_{3}OH)
Ejemplo 86 1-[[2,4-dicloro-3-[[[2-metil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-il)-8-quinolinil]oxi]metil]fenil]sulfonil]-N-[3-(1-pirrolidinil)propil]-2(S)-pirrolidinacarboxamida
Operando de manera análoga al ejemplo 82, a partir de 1(3-aminopropil)-pirrolidina, se obtiene el producto esperado bajo forma de cristales blancos. (Rendimiento = 65%).
F = 86ºC
[\alpha]^{25}_{D} = -37,8º (c = 0,67; CH_{3}OH)
Ejemplo 87 1-[[2,4-dicloro-3-[[[2-metil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-il)-8-quinolinil]oxi]-metil]fenil]sulfonil]-N-[3-(1-pirrolidinil)propil]-2(S)-pirrolidinacarboxamida, metanosulfonato
Operando de manera análoga al ejemplo 6, a partir del compuesto obtenido según el ejemplo 86, se obtiene el producto esperado bajo forma de un sólido fino blanco. (Rendimiento = 99%).
F = 110ºC
[\alpha]^{25}_{D} = -54,6º (c = 0,63; CH_{3}OH)
Ejemplo 88 1-[[2,4-dicloro-3-[[[4-(1H-imidazol-1-il)-2-metil-8-quinolinil]oxi]metil]-fenil]sulfonil]-N-[(2-piridinil)metil]-2(S)-pirrolidinacarboxamida
Operando de manera análoga al ejemplo 1, a partir de 2-(aminometil)-piridina, se obtiene el producto esperado bajo forma de un sólido blanco. (Rendimiento = 72%).
F = 102ºC
[\alpha]^{25}_{D} = -37,5º (c = 0,61; CH_{3}OH)
Ejemplo 89 1-[[2,4-dicloro-3-[[[4-(1H-imidazol-1-il)-2-metil-8-quinolinil]oxi]metil]-fenil]sulfonil]-N-[(2-piridinil)metil]-2(S)-pirrolidinacarboxamida, metanosulfonato
Operando de manera análoga al ejemplo 6, a partir del compuesto obtenido según el ejemplo 88, se obtiene el producto esperado bajo forma de copos blanco roto. (Rendimiento = 95%).
F = 130ºC
[\alpha]^{25}_{D} = -32,6º (c = 0,54; CH_{3}OH)
\newpage
Ejemplo 90 1-[[2,4-dicloro-3-[[[4-(1H-imidazol-1-il)-2-metil-8-quinolinil]oxi]metil]-fenil]sulfonil]-N-[(3-piridinil)metil]-2(S)-pirrolidinacarboxamida
Operando de manera análoga al ejemplo 1, a partir de 3-(aminometil)-piridina, se obtiene el producto esperado bajo forma de un sólido blanco. (Rendimiento = 84%).
F = 104ºC
[\alpha]^{25}_{D} = -41,9º (c = 0,59; CH_{3}OH)
Ejemplo 91 1-[[2,4-dicloro-3-[[[4-(1H-imidazol-1-il)-2-metil-8-quinolinil]oxi]metil]-fenil]sulfonil]-N-[(3-piridinil)metil]-2(S)-pirrolidinacarboxamida, metanosulfonato
Operando de manera análoga al ejemplo 6, a partir del compuesto obtenido según el ejemplo 90, se obtiene el producto esperado bajo forma de cristales blancos. (Rendimiento = 99%).
F = 126ºC
[\alpha]^{25}_{D} = -35,5º (c = 0,56; CH_{3}OH)
Ejemplo 92 1-[[2,4-dicloro-3-[[[4-(1H-imidazol-1-il)-2-metil-8-quinolinil]oxi]metil]-fenil]sulfonil]-N-[(4-piridinil)metil]-2(S)-pirrolidinacarboxamida
Operando de manera análoga al ejemplo 1, a partir de 4-(aminometil)-piridina, se obtiene el producto esperado bajo forma de un sólido blanco. (Rendimiento = 90%).
F = 114ºC
[\alpha]^{25}_{D} = -50,3º (c = 0,51; CH_{3}OH)
Ejemplo 93 1-[[2,4-dicloro-3-[[[4-(1H-imidazol-1-il)-2-metil-8-quinolinil]oxi]metil]-fenil]sulfonil]-N-[(4-piridinil)metil]-2(S)-pirrolidinacarboxamida, tartrato
Operando de manera análoga al ejemplo 2, a partir del compuesto obtenido según el ejemplo 92, se obtiene el producto esperado bajo forma de un sólido amarillo. (Rendimiento = 98%).
F = 128ºC
[\alpha]^{25}_{D} = -34,5º (c = 0,49; CH_{3}OH)
Ejemplo 94 8-[[2,6-dicloro-3-[[2(S)-[[4-(4-piridinil)-1-piperacinil]carbonil]-1-pirrolidinil]sulfonil]fenil]metoxi]-4-(1H-imidazol-1-il)-2-metil-quinoleina
Operando de manera análoga al ejemplo 1, a partir de 1-(4-piridinil)piperacina, se obtiene el producto esperado bajo forma de un sólido blanco. (Rendimiento = 45%).
F = 136ºC
[\alpha]^{25}_{D} = -32,3º (c = 0,46; CH_{3}OH)
Ejemplo 95 8-[[2,6-dicloro-3-[[2(S)-[[4-(4-piridinil)-1-piperacinil]carbonil]-1-pirrolidinil]sulfonil]fenil]metoxi]-4-(1H-imidazol-1-il)-2-metil-quinoleina, tartrato
Operando de manera análoga al ejemplo 2, a partir del compuesto obtenido según el ejemplo 94, se obtiene el producto esperado bajo forma de copos amarillo pálido. (Rendimiento = 89%).
F = 146ºC
[\alpha]^{25}_{D} = -23,2º (c = 0,52; CH_{3}OH)
Ejemplo 96 8-[[2,6-dicloro-3-[[2(S)-[[4-(2-piridinil)-1-piperacinil]carbonil]-1-pirrolidinil]sulfonil]fenil]metoxi]-4-(1H-imidazol-1-il)-2-metil-quinoleina
Operando de manera análoga al ejemplo 1, a partir de 1-(2-piridinil)piperacina, se obtiene el producto esperado bajo forma de un sólido blanco. (Rendimiento = 34%).
F = 108ºC
[\alpha]^{25}_{D} = -27,6º (c = 0,4; CH_{3}OH)
Ejemplo 97 8-[[2,6-dicloro-3-[[2(S)-[[4-(2-piridinil)-1-piperacinil]carbonil]-1-pirrolidinil]sulfonil]fenil]metoxi]-4-(1H-imidazol-1-il)-2-metil-quinoleina, metanosulfonato
Operando de manera análoga al ejemplo 6, a partir del compuesto obtenido según el ejemplo 96, se obtiene el producto esperado bajo forma de un sólido blanco. (Rendimiento = 99%).
F = 138ºC
[\alpha]^{25}_{D} = -17,3º (c = 0,37; CH_{3}OH)
Preparación XXXVII
Ácido[2-[[[1-[[2,4-dicloro-3-[[[4-(1H-imidazol-1-il)-2-metil-8-quinoliniol]-oxi]metil]fenil]sulfonil]-2(S)-pirrolidinil]carbonil](metil)amino]etil](metil)carbámico,1,1-dimetiletil éster
Operando de manera análoga al ejemplo 1, a partir del éster t-butílico del ácido [2-(metilamino)etil](metil)carbámico, se obtiene el producto esperado bajo forma de cristales blancos. (Rendimiento = 93%).
F = 75ºC
[\alpha]^{25}_{D} = -21,4º (c = 0,67; CH_{3}OH)
Ejemplo 98 1-[[2,4-dicloro-3-[[[4-(1H-imidazol-1-il)-2-metil-8-quinolinil]-oxi]metil]fenil]sulfonil]-N-metil-N-[2-(metilamino)etil]-2(S)-pirrolidina carboxamida
Operando de manera análoga al ejemplo 9, a partir del compuesto obtenido según la preparación XXXVII, se obtiene el producto esperado bajo forma de cristales amarillos. (Rendimiento = 97%).
F = 116ºC
[\alpha]^{25}_{D} = -22,6º (c = 0,6; CH_{3}OH)
Preparación XXXVIII
Ácido [3-[[[1-[[2,4-dicloro-3-[[[4-(1H-imidazol-1-il)-2-metil-8-quinolinil]-oxi]metil]fenil]sulfonil]-2(S)-pirrolidinil]carbonil](metil)amino]etil](metil)carbámico,1,1-dimetiletil éster
Operando de manera análoga al ejemplo 1, a partir del éster t-butílico del ácido [3-(metilamino)propil](metil)carbámico, se obtiene el producto esperado bajo forma de cristales amarillo pálido. (Rendimiento = 86%).
F = 70ºC
[\alpha]^{25}_{D} = -16,4º (c = 0,6; CH_{3}OH)
Ejemplo 99 [1-[[2,4-dicloro-3-[[[4-(1H-imidazol-1-il)-2-metil-8-quinolinil]oxi]metil]-fenil]sulfonil]-N-metil-N-[3-(metilamino)propil]-2(S)-pirrolidina carboxamida
Operando de manera análoga al ejemplo 9, a partir del compuesto obtenido según la preparación 38, se obtiene el producto esperado bajo forma de cristales amarillos. (Rendimiento = 99%).
F = 125ºC
[\alpha]^{25}_{D} = -34,5º (c = 0,54; CH_{3}OH)
Preparación XXXIX
1-[[2,4-dicloro-3-[[[4-(1H-imidazol-1-il-2-metil-8-quinolinil]oxi]metil]-fenil]sulfonil]-N-metil-N-[2-[[3-(acetoxi)propil](metil)amino]etil]-2(S)-pirrolidinacarboxamida
Operando de manera análoga a la preparación XIII, a partir del compuesto obtenido según el ejemplo 98 y de acetato de 3-yodopropilo, se obtiene el producto esperado bajo forma de cristales blancos. (Rendimiento = 44%).
F = 75ºC
[\alpha]^{25}_{D} = -16,1º (c = 0,6; CH_{3}OH)
Preparación XL
1-[[2,4-dicloro-3-[[[4-(1H-imidazol-1-il)-2-metil-8-quinolinil]oxi]metil]-fenil]sulfonil]-N-metil-N-[2-[[4-(acetoxi)butil](metil)amino]etil]-2(S)-pirrolidinacarboxamida
Operando de manera análoga a la preparación XXXIX, a partir de acetato de 4-bromobutilo, se obtiene el producto esperado bajo forma de cristales blancos. (Rendimiento = 55%).
F = 76ºC
[\alpha]^{25}_{D} = -14,2º (c = 0,53; CH_{3}OH)
Preparación XLI
1-[[2,4-dicloro-3-[[[4-(1H-imidazol-1-il)-2-metil-8-quinolinil]oxi]metil]-fenil]sulfonil]-N-metil-N-[3-[[3-(acetoxi)propil](metil)amino]propil]-2(S)-pirrolidinacarboxamida
Operando de manera análoga a la preparación XXXIX, a partir del compuesto obtenido según el ejemplo 99, se obtiene el producto esperado bajo forma de cristales beige. (Rendimiento = 73%).
F = 90ºC
[\alpha]^{25}_{D} = -28,3º (c = 0,68; CH_{3}OH)
Preparación XLII
1-[[2,4-dicloro-3-[[[4-(1H-imidazol-1-il)-2-metil-8-quinolinil]oxi]metil]-fenil]sulfonil]-N-metil-N-[3-[[4-(acetoxi)butil](metil)amino]proil]-2(S)-pirrolidinacarboxamida
Operando de manera análoga a la preparación XL, a partir del compuesto obtenido según el ejemplo 99, se obtiene el producto esperado bajo forma de cristales amarillo pálido. (Rendimiento = 69%).
F = 88ºC
[\alpha]^{25}_{D} = -29,10º (c = 0,7; CH_{3}OH)
Ejemplo 100 1-[[2,4-dicloro-3-[[[4-(1H-imidazol-1-il)-2-metil-8-quinolinil]oxi]metil]-fenil]sulfonil]-N-metil-N-[2-[[3-(hidroxi)propil](metil)amino]etil]-2(S)-pirrolidinacarboxamida
Operando de manera análoga al ejemplo 11, a partir del compuesto obtenido según la preparación XXXIX, se obtiene el producto esperado bajo forma de cristales blancos. (Rendimiento = 92%).
F = 98ºC
[\alpha]^{25}_{D} = -15,9º (c = 0,6; CH_{3}OH)
Ejemplo 101 1-[[2,4-dicloro-3-[[[4-(1H-imidazol-1-il)-2-metil-8-quinolinil]oxi]metil]-fenil]sulfonil]-N-metil-N-[2-[[3-(hidroxi)propil](metil)amino]etil]-2(S)-pirrolidinacarboxamida, metanosulfonato
Operando de manera análoga al ejemplo 4, a partir del compuesto obtenido según el ejemplo 100, se obtiene el producto esperado bajo forma de copos blancos. (Rendimiento = 99%).
F = 118ºC
[\alpha]^{25}_{D} = -37,1º (c = 0,6; CH_{3}OH)
Ejemplo 102 1-[[2,4-dicloro-3-[[[4-(1H-imidazol-1-il)-2-metil-8-quinolinil]oxi]metil]-fenil]sulfonil]-N-metil-N-[2-[[4-(hidroxi)butil(metil)amino]etil]-2(S)-pirrolidinacarboxamida
Operando de manera análoga al ejemplo 11, a partir del compuesto obtenido según la preparación XL, se obtiene el producto esperado bajo forma de cristales blancos. (Rendimiento = 74%).
F = 84ºC
[\alpha]^{25}_{D} = -18,1º (c = 0,62; CH_{3}OH)
Ejemplo 103 1-[[2,4-dicloro-3-[[[4-(1H-imidazol-1-il)-2-metil-8-quinolinil]oxi]metil]-fenil]sulfonil]-N-metil-N-[2-[[4-(hidroxi)propil](metil)amino]propil]-2(S)-pirrolidinacarboxamida, metanosulfonato
Operando de manera análoga al ejemplo 6, a partir del compuesto obtenido según el ejemplo 102, se obtiene el producto esperado bajo forma de copos blancos. (Rendimiento = 99%).
F = 120ºC
[\alpha]^{25}_{D} = -43,2º (c = 0,65; CH_{3}OH)
Ejemplo 104 1-[[2,4-dicloro-3-[[[2(L)-]]4-(2-piridinil-1-piperacinil]carbonil]-1-pirrolidinil]sulfonil]-N-metil-N-[3-[[3-(hidroxi)propil](metil)amino]etil]-2(S)-pirrolidinacarboxamida
Operando de manera análoga al ejemplo 11, a partir del compuesto obtenido según la preparación XLI, se obtiene el producto esperado bajo forma de cristales blancos. (Rendimiento = 84%).
F = 92ºC
[\alpha]^{25}_{D} = -18,1º (c = 0,56; CH_{3}OH)
Ejemplo 105 1-[[2,4-dicloro-3-[[[4-(1H-imidazol-1-il)-2-metil-8-quinolinil]oxi]metil]-fenil]sulfonil]-N-metil-N-[3-[[3-(hidroxi)propil](metil)amino]propil]-2(S)-pirrolidinacarboxamida, metanosulfonato
Operando de manera análoga al ejemplo 6, a partir del compuesto obtenido según el ejemplo 104, se obtiene el producto esperado bajo forma de copos blancos. (Rendimiento = 99%).
F = 116ºC
[\alpha]^{25}_{D} = -49,1º (c = 0,69; CH_{3}OH)
Ejemplo 106 1-[[2,4-dicloro-3-[[[4-(1H-imidazol-1-il)-2-metil-8-quinolinil]oxi]metil]-fenil]sulfonil]-N-metil-N-[3-[[4-(hidroxi)butil](metil)amino]propil]-2(S)-pirrolidinacarboxamida
Operando de manera análoga al ejemplo 11, a partir del compuesto obtenido según la preparación XLII, se obtiene el producto esperado bajo forma de cristales blancos. (Rendimiento = 77%).
F = 82ºC
[\alpha]^{25}_{D} = -22,1º (c = 0,62; CH_{3}OH)
Ejemplo 107 1-[[2,4-dicloro-3-[[[4-(1H-imidazol-1-il)-2-metil-8-quinolinil]oxi]metil]-fenil]sulfonil]-N-metil-N-[3-[[4-(hidroxi)butil](metil)amino]propil]-2(S)-pirrolidinacarboxamida, metanosulfonato
Operando de manera análoga al ejemplo 6, a partir del compuesto obtenido según el ejemplo 106, se obtiene el producto esperado bajo forma de copos blancos. (Rendimiento = 98%).
F = 100ºC
[\alpha]^{25}_{D} = -49,5º (c = 0,58; CH_{3}OH)
Ejemplo 108 1-[[2,4-dicloro-3-[[[4-(1H-imidazol-1-il)-2-metil-8-quinolinil]oxi]metil]-fenil]sulfonil]-N-[[1-(2-piridinilmetil)-4-piperidinil]metil]-2(S)-pirrolidinacarboxamida
Operando de manera análoga a la preparación XIII, a partir del clorhidrato de 2-(clometil)piridina, se obtiene el producto esperado bajo forma de un sólido blanco. (Rendimiento = 31%).
F = 100ºC
[\alpha]^{25}_{D} = -43,2º (c = 0,4; CH_{3}OH)
Ejemplo 109 1-[[2,4-dicloro-3-[[[4-(1H-imidazol-1-il)-2-metil-8-quinolinil]oxi]metil]-fenil]sulfonil]-N-[[1-(2-piridinilmetil)-4-piperidinil]metil]-2(S)-pirrolidinacarboxamida, metanosulfonato
Operando de manera análoga al ejemplo 6, a partir del compuesto obtenido según el ejemplo 108, se obtiene el producto esperado bajo forma de un sólido blanco. (Rendimiento = 90%).
F = 130ºC
[\alpha]^{25}_{D} = -44,8º (c = 0,3; CH_{3}OH)
Ejemplo 110 1-[[2,4-dicloro-3-[[[4-(1H-imidazol-1-il)-2-metil-8-quinolinil]oxi]metil]-fenil]sulfonil]-N-[[1-(3-piridinil-metil)-4-piperidinil]metil]-2(S)-pirrolidinacarboxamida
Operando de manera análoga a la preparación XIII, a partir del clorhidrato de 3-(clorometil)piridina, se obtiene el producto esperado bajo forma de un polvo blanco. (Rendimiento = 80%).
F = 107ºC
[\alpha]^{25}_{D} = -30,7º (c = 0,35; CH_{3}OH)
Ejemplo 111 1-[[2,4-dicloro-3-[[[4-(1H-imidazol-1-il)-2-metil-8-quinolinil]oxi]metil]-fenil]sulfonil]-N-[[1-(3-piridinil-metil)-4-piperidinil]metil]-2(S)-pirrolidinacarboxamida, metanosulfonato
Operando de manera análoga al ejemplo 6, a partir del compuesto obtenido según el ejemplo 110, se obtiene el producto esperado bajo forma de copos blancos. (Rendimiento = 99%).
F = 141ºC
[\alpha]^{25}_{D} = -44,4º (c = 0,36; CH_{3}OH)
Ejemplo 112 1-[[2,4-dicloro-3-[[[4-(1H-imidazol-1-il)-2-metil-8-quinolinil]oxi]metil]-fenil]sulfonil]-N-[[1-(4-piridinil-metil)-4-piperidinil]metil]-2(S)-pirrolidinacarboxamida
Operando de manera análoga a la preparación XIII, a partir del clorhidrato de 4-(clorometil)piridina, se obtiene el producto esperado bajo forma de un sólido amarillo. (Rendimiento = 83%)
F = 113ºC
[\alpha]^{25}_{D} = -27,7º (c = 0,39; CH_{3}OH)
Ejemplo 113 1-[[2,4-dicloro-3-[[[4-(1H-imidazol-1-il)-2-metil-8-quinolinil]oxi]metil]-fenil]sulfonil]-N-[[1-(4-piridinil-metil)-4-piperidinil]metil]-2(S)-pirrolidinacarboxamida, metanosulfonato
Operando de manera análoga al ejemplo 6, a partir del compuesto obtenido en el ejemplo 112, se obtiene el producto esperado bajo forma de un sólido blanco. (Rendimiento = 92%).
F = 96ºC
[\alpha]^{25}_{D} = -39,8º (c = 0,34; CH_{3}OH)
Preparación XLIII
Ácido 4-[[[[1-[[2,4-dicloro-3-[[[4-(1H-imidazol-1-il)-2-metil-8-quinolinil]-oxi]metil]fenil]sulfonil]-2(S)-pirrolidinil]carbonil]amino]metil]-1-piperidinapropanoico, 1,1-dimetiletil éster
Se prepara una suspensión de 0,7 g (1,06.10^{-3} mol) del compuesto obtenido según el ejemplo 9 en 20 ml de tetrahidrofurano. Se añade a 50ºC, 0,66 g (5,1.10^{-3} mol) de acrilato de t-butilo y se mantiene en agitación durante 100 horas a 50ºC. Se expulsa el disolvente bajo presión reducida y el residuo se purifica por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con ayuda de una mezcla diclorometano/metanol/amoníaco (97/3/0,1; v/v/v). Se obtiene así 0,5 g del producto esperado bajo forma de un sólido blanco. (Rendimiento = 61%).
F = 92ºC
[\alpha]^{23}_{D} = -41º (c = 0,31; CH_{3}OH)
Ejemplo 114 Ácido 4-[[[[1-[[2,4-dicloro-3-[[[4-(1H-imidazol-1-il)-2-metil-8-quinolinil]-oxi]metil]fenil]sulfonil]-2(S)-pirrolidinil]carbonil]amino]metil]-1-piperidinapropanoico
Se prepara una solución 0,48 g (0,61.10^{-3} mol) del compuesto obtenido según la preparación XLIII en 30 ml de diclorometano y se añade, a 0ºC, 66 mg (0,61.10^{-3} mol) de anisol y, gota a gota, 10 ml de ácido trifluofoacético. La mezcla reaccional se mantiene seguidamente bajo agitación a temperatura ambiente durante 20 horas, y luego se concentra bajo presión reducida. El residuo se tritura en 10 ml de éter dietílico y el producto sólido obtenido se separa por filtración y luego se purifica por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con ayuda de una mezcla diclorometano/metanol/amoníaco (80/20/2; v/v/v). Se obtiene así 0,2 g del producto esperado bajo forma de un sólido blanco. (Rendimiento = 45%).
F = 140ºC
[\alpha]^{22}_{D} = -52º (c = 0,35; CH_{3}OH)
Ejemplo 115 Ácido 4-[[[[1-[[2,4-dicloro-3-[[[4-(1H-imidazol-1-il)-2-metil-8-quinolinil]-oxi]metil]fenil]sulfonil]-2(S)-pirrolidinil]carbonil]amino]metil]-1-piperidinapropanoico, tartrato
Operando de manera análoga al ejemplo 2, a partir del compuesto obtenido en el ejemplo 114, se obtiene el producto esperado bajo forma de un sólido blanco. (Rendimiento = 86%).
F = 138ºC
[\alpha]^{23}_{D} = -32º (c = 0,39; CH_{3}OH)
Preparación XLIV
Ácido 4-[[[[1-[[2,4-dicloro-3-[[[4-(1H-imidazol-1-il)-2-metil-8-quinolinil]-oxi]metil]fenil]sulfonil]-2(S)-pirrolidinil]carbonil]amino]metil]-1-piperidinabutanoico, metil éster
Operando de manera análoga a la preparación XIII, a partir del compuesto obtenido según el ejemplo 9, y de 4-bromobutanoato de metilo, se obtiene el producto esperado bajo forma de un sólido blanco crudo. (Rendimiento = 58%).
F = 98ºC
[\alpha]^{22}_{D} = -40º (c = 0,43; CH_{3}OH)
Ejemplo 116 Ácido 4-[[[[1-[[2,4-dicloro-3-[[[4-(1H-imidazol-1-il)-2-metil-8-quinolinil]-oxi]metil]fenil]sulfonil]-2(S)-pirrolidinil]carbonil]amino]metil]-1-piperidinabutanoico
Se prepara una solución 0,49 g (0,65.10^{-3} mol) del éster obtenido según la preparación XLIV en 10 ml de dioxano y se añade 1,3 ml de una solución de sosa N. La mezcla reaccional se calienta en reflujo durante 10 horas y luego se concentra bajo presión reducida. El residuo es recogido en el agua y acidificado hasta pH 4,5 con ayuda de una solución diluida de ácido clorhídrico. Se elimina el agua por liofilización y el sólido obtenido se purifica por cromatografía sobre gel de sílice injertado RP18 eluyendo con ayuda de una mezcla acetonitro/agua (2/1; v/v). Se obtiene así 0,24 g del producto esperado bajo forma de un sólido blanco. (Rendimiento = 50%).
F = 178ºC
[\alpha]^{20}_{D} = -16º (c = 0,5; CH_{3}OH)
Ejemplo 117 Ácido 4-[[[[1-[[2,4-dicloro-3-[[[4-(1H-imidazol-1-il)-2-metil-8-quinolinil]-oxi]metil]fenil]sulfonil]-2(S)-pirrolidinil]carbonil]amino]metil]-1-piperidinabutanoico, tartrato
Operando de manera análoga al ejemplo 2, a partir del compuesto obtenido según el ejemplo 116, se obtiene el producto esperado bajo forma de un sólido blanco. (Rendimiento = 87%).
F = 158ºC
[\alpha]^{24}_{D} = -7º (c = 0,34; CH_{3}OH)
Preparación XLV
Ácido 4-[[[[1-[[2,4-dicloro-3-[[[4-(1H-imidazol-1-il)-2-metil-8-quinolinil]-oxi]metil]fenil]sulfonil]-2(S)-pirrolidinil]carbonil]amino]metil]-\beta-oxo-1-piperidinapropanoico, 1,1-dimetiletil éster
Operando de manera análoga al ejemplo 1, a partir del compuesto obtenido según el ejemplo 9 y de malonato de mono-t-butilo, se obtiene el producto esperado bajo forma de un sólido blanco. (Rendimiento = 59%).
F = 101ºC
[\alpha]^{29}_{D} = -34º (c = 0,33; CH_{3}OH)
Ejemplo 118 Ácido 4-[[[[1-[[2,4-dicloro-3-[[[4-(1H-imidazol-1-il)-2-metil-8-quinolinil]-oxi]metil]fenil]sulfonil]-2(S)-pirrolidinil]carbonil]amino]metil]-\beta-oxo-1-piperidinapropanoico, trifluofoacetato
Operando de manera análoga al ejemplo 114, a partir del compuesto obtenido según la preparación XLV, se obtiene el producto esperado bajo forma de un sólido amarillo. (Rendimiento = 87%).
F = 130ºC
[\alpha]^{22}_{D} = -22º (c = 0,56; CH_{3}OH)
Ejemplo 119 Ácido 4-[[[[1-[[2,4-dicloro-3-[[[4-(1H-imidazol-1-il)-2-metil-8-quinolinil]-oxi]metil]fenil]sulfonil]-2(S)-pirrolidinil]carbonil]amino]metil]-\gamma-oxo-1-piperidinabutanoico
Se prepara una suspensión de 0,5 g (0,76.10^{-3} mol) del compuesto obtenido según el ejemplo 9, en 15 ml de acetona y se añade 76 mg (0,76.10^{-3} mol) de anhídrido succínico. La mezcla reaccional se calienta en reflujo durante 8 horas y el disolvente se elimina bajo presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con ayuda de una mezcla diclorometano/metanol/amoníaco (90/10/1; v/v/v). Se obtiene así 0,26 g del producto esperado bajo forma de un sólido blanco. (Rendimiento = 45%).
F = 125ºC
[\alpha]^{22}_{D} = -33º (c = 0,38; CH_{3}OH)
Ejemplo 120 Ácido 4-[[[[1-[[2,4-dicloro-3-[[[4-(1H-imidazol-1-il)-2-metil-8-quinolinil]-oxi]metil]fenil]sulfonil]-2(S)-pirrolidinil]carbonil]amino]metil]-\gamma-oxo-1-piperidinabutanoico, tartrato
Operando de manera análoga al ejemplo 2, a partir del compuesto obtenido según el ejemplo 119, se obtiene el producto esperado bajo forma de un sólido amarillo. (Rendimiento = 75%).
F = 130ºC
[\alpha]^{19}_{D} = -22º (c = 0,50; CH_{3}OH)
Preparación XLVI
Ácido 4-[[[[1-[[2,4-dicloro-3-[[[4-(1H-imidazol-1-il)-2-metil-8-quinolinil]-oxi]metil]fenil]sulfonil]-2(S)-pirrolidinil]carbonil]amino]metil]-\delta-oxo-1-piperidinapentanoico, 1,1-dimetiletil éster
Operando de manera análoga al ejemplo 1, a partir del compuesto obtenido según el ejemplo 9 y de glutarato de mono-t-butilo, se obtiene el producto esperado bajo forma de un sólido blanco. (Rendimiento = 44%).
F = 112ºC
[\alpha]^{22}_{D} = -41º (c = 0,30; CH_{3}OH)
Ejemplo 121 Ácido 4-[[[[1-[[2,4-dicloro-3-[[[4-(1H-imidazol-1-il)-2-metil-8-quinolinil]-oxi]metil]fenil]sulfonil]-2(S)-pirrolidinil]carbonil]amino]metil]-\delta-oxo-1-piperidinapentanoico, trifluoroacetato
Operando de manera análoga al ejemplo 13, a partir del compuesto obtenido según la preparación XLVI, se obtiene el producto esperado bajo forma de un sólido fino amarillo. (Rendimiento = 77%).
F = 131ºC
[\alpha]^{23}_{D} = -15º (c = 0,37; CH_{3}OH)
Preparación XLVII
N-[2-[[[1-[[2,4-dicloro-3-[[[4-(1H-imidazol-1-il)-2-metil-8-quinolinil]-oxi]metil]fenil]sulfonil]-2(S)-pirrolidinil]carbonil]metil]amino]-etil]-N-metil-glicina, 1,1-dimetiletil éster
Operando de manera análoga a la preparación XVI, a partir del compuesto obtenido según el ejemplo 98, se obtiene el producto esperado bajo forma de un sólido blanco. (Rendimiento = 67%).
F = 71ºC
[\alpha]^{25}_{D} = -20º (c = 0,37; CH_{3}OH)
Ejemplo 122 N-[2-[[[1-[[2,4-dicloro-3-[[[4-(1H-imidazol-1-il)-2-metil-8-quinolinil]-oxi]metil]fenil]sulfonil]-2(S)-pirrolidinil]carbonil](metil)amino]-etil]-N-metil-glicina, trifluoroacetato
Operando de manera análoga al ejemplo 13, a partir del compuesto obtenido según la preparación XLVII, se obtiene el producto esperado bajo forma de un sólido amarillo. (Rendimiento = 84%).
F = 120ºC
[\alpha]^{22}_{D} = -29º (c = 0,49; CH_{3}OH)
Preparación XLVIII
Ácido [3-[[[1-[[2,4-dicloro-3-[[[4-(1H-imidazol-1-il)-2-metil-8-quinolinil]-oxi]metil]fenil]sulfonil]-2(S)-pirrolidinil]carbonil]amino]propil](metil)carbámico, 1,1-dimetiletil éster
Operando de manera análoga al ejemplo 1, a partir de (3-aminopropil)(metil)carbamato de t-butilo, se obtiene el producto esperado bajo forma de un sólido blanco. (Rendimiento = 69%).
F = 75ºC
[\alpha]^{25}_{D} = -26,5º (c = 0,35; CH_{3}OH)
Ejemplo 123 1-[[2,4-dicloro-3-[[[4-(1H-imidazol-1-il)-2-metil-8-quinolinil]-oxi]metil]fenil]sulfonil]-N-[3-(metilaminopropil]-2(S)-pirrolidinacarboxamida, trifluoroacetato
Operando de manera análoga al ejemplo 13, a partir del compuesto obtenido según la preparación XLVIII, se obtiene el producto esperado bajo forma de un sólido amarillo. (Rendimiento = 99%).
F = 120ºC
[\alpha]^{24}_{D} = -49º (c = 0,48; CH_{3}OH)
Preparación IL
N-[3-[[[1-[[2,4-dicloro-3-[[[4-(1H-imidazol-1-il)-2-metil-8-quinolinil]-oxi]metil]fenil]sulfonil]-2(S)-pirrolidinil]carbonil](metil)amino]-propil]-N-metil-glicina, 1,1-dimetiletil éster
Operando de manera análoga a la preparación XVI, a partir del compuesto obtenido según el ejemplo 99, se obtiene el producto esperado bajo forma de un sólido blanco. (Rendimiento = 73%).
F = 72ºC
[\alpha]^{25}_{D} = -12º (c = 0,45; CH_{3}OH)
Ejemplo 124 N-[3-[[[1-[[2,4-dicloro-3-[[[4-(1H-imidazol-1-il)-2-metil-8-quinolinil]-oxi]metil]fenil]sulfonil]-2(S)-pirrolidinil]carbonil](metil)amino]-propil]-N-metil-glicina, bis-trifluoroacetato
Operando de manera análoga al ejemplo 13, a partir del compuesto obtenido según la preparación IL, se obtiene el producto esperado bajo forma de un sólido amarillo. (Rendimiento = 92%).
F = 110ºC
[\alpha]^{22}_{D} = -34º (c = 0,34; CH_{3}OH)
Ejemplo 125 1-[[2,4-dicloro-3-[[[2-metil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-il)-8-quinolinil]oxi]-metil]fenil]sulfonil]-N-[[1-(2-piridinilmetil)-4-piperidinil]metil]-2(S)-pirrolidinacarboxamida
Se prepara una mezcla de 0,5 g (0,563.10^{-3} mol) del compuesto obtenido según el ejemplo 26, en 10 ml de acetonitrilo. Se añade 0,39 g (2,81.10^{-3} mol) de carbonato de potasio y luego 0,111 g (0,676.10^{-3} mol) de cloruro de 2-picolilo (bajo forma de clorhidrato). La mezcla reaccional se agita a 80ºC durante 45 minutos y después se enfría y se filtra. Las sales minerales son enjuagadas con diclorometano que se une al filtrado. Esta solución se concentra bajo presión reducida y el residuo se purifica por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con ayuda de una mezcla diclorometano/metanol (9/1; v/v). Se obtiene así el producto esperado bajo forma de un polvo blanco. (Rendimiento = 71%).
F = 118ºC
[\alpha]^{28}_{D} = -46º (c = 0,36; CHCl_{3})
Ejemplo 126 1-[[2,4-dicloro-3-[[[2-metil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-il)-8-quinolinil]oxi]-metil]fenil]sulfonil]-N-[[1-(2-piridinilmetil)-4-piperidinil]metil]-2(S)-pirrolidinacarboxamida, metanosulfonato
Operando de manera análoga al ejemplo 6, a partir del compuesto obtenido según el ejemplo 125, se obtiene el producto esperado bajo forma de un sólido beige. (Rendimiento = 91%).
F = 139ºC
[\alpha]^{28}_{D} = -76º (c = 0,59; CH_{3}OH)
Ejemplo 127 1-[[2,4-dicloro-3-[[[4-(1H-imidazol-1-il)-2-metil-8-quinolinil]oxi]-metil]fenil]sulfonil]-N-[[1-(fenilmetil)-4-piperidinil]metil]-2(S)-pirrolidinacarboxamida
Se prepara una mezcla de 1 g (1,12.10^{-3} mol) del compuesto obtenido según el ejemplo 9, en 4 ml de dimetilformamida y 100 ml de diclorometano. Se añade 0,787 ml (5,64.10^{-3} mol) de trietilamina y luego, después de haber enfriado el medio a 0ºC, 0,148 ml (1,24.10^{-3} mol) de bromuro de bencilo. La mezcla reaccional se mantiene en agitación a temperatura ambiente durante 24 horas y luego se concentra bajo presión reducida. El residuo es recogido en solución en el acetato de etilo en presencia de agua; la mezcla es llevada a pH alcalino (pH 9-10) con ayuda de una solución de sosa. La fase acuosa se extrae con el acetato de etilo y las fases orgánicas reunidas son lavadas con agua, secadas sobre sulfato de magnesio y luego concentradas a presión reducida. La purificación del producto bruto por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con ayuda de una mezcla dicloro-metano/metanol (95/5; v/v) permite obtener el producto esperado bajo forma de un sólido fino blanco. (Rendimiento = 56%).
F = 123ºC
[\alpha]^{28}_{D} = -43º (c = 0,73; CH_{3}OH)
Ejemplo 128 1-[[2,4-dicloro-3-[[[4-(1H-imidazol-1-il)-2-metil-8-quinolinil]oxi]-metil]fenil]sulfonil]-N-[[1-(fenilmetil)-4-piperidinil]metil]-2(S)-pirrolidinacarboxamida, metanosulfonato
Operando de manera análoga al ejemplo 6, a partir del compuesto obtenido según el ejemplo 127, se obtiene el producto esperado bajo forma de un sólido blanco. (Rendimiento = 95%).
F = 161ºC
[\alpha]^{26}_{D} = -44º (c = 0,63; CH_{3}OH)
Ejemplo 129 N-[(1-benzoil-4-piperidinil)metil]-1-[[2,4-dicloro-3-[[[4-(1H-imidazol-1-il)-2-metil-8-quinolinil]oxi]-metil]fenil]sulfonil]-2(S)-pirrolidina carboxamida
Operando de manera análoga al ejemplo 127, a partir de cloruro de benzoilo, se obtiene el producto esperado bajo forma de un sólido blanco. (Rendimiento = 67%).
F = 102ºC
[\alpha]^{28}_{D} = -48º (c = 0,66; CHCl_{3})
Ejemplo 130 N-[(1-benzoil-4-piperidinil)metil]-1-[[2,4-dicloro-3-[[[4-(1H-imidazol-1-il)-2-metil-8-quinolinil]oxi]metil]fenil]sulfonil]-2(S)-pirrolidina carboxamida, metanosulfonato
Operando de manera análoga al ejemplo 6, a partir de compuesto obtenido según el ejemplo 129, se obtiene el producto esperado bajo forma de un sólido amarillo pálido. (Rendimiento = 95%).
F = 153ºC
[\alpha]^{26}_{D} = -24º (c = 0,55; CH_{3}OH)
Ejemplo 131 1-[[2,4-dicloro-3-[[[4-(1H-imidazol-1-il)-2-metil-8-quinolinil]oxi]metil]-fenil]sulfonil]-N-[[1-(4-piridinilcarbonil)-4-piperidinil]metil]-2(S)-pirrolidinacarboxamida
Operando de manera análoga al ejemplo 127, a partir de clorhidrato del cloruro de isonicotinoilo, se obtiene el producto esperado bajo forma de un sólido fino blanco. (Rendimiento = 34%).
F = 134ºC
[\alpha]^{28}_{D} = -56º (c = 0,64; CHCl_{3})
Ejemplo 132 1-[[2,4-dicloro-3-[[[4-(1H-imidazol-1-il)-2-metil-8-quinolinil]oxi]metil]-fenil]sulfonil]-N-[[1-(4-piridinilcarbonil)-4-piperidinil]metil]-2(S)-pirrolidinacarboxamida, metanosulfonato
Operando de manera análoga al ejemplo 6, a partir del compuesto obtenido según el ejemplo 131, se obtiene el producto esperado bajo forma de un sólido blanco. (Rendimiento = 90%).
F = 165ºC
[\alpha]^{26}_{D} = -29º (c = 0,48; CH_{3}OH)
Ejemplo 133 1-[[2,4-dicloro-3-[[[4-(1H-imidazol-1-il)-2-metil-8-quinolinil]oxi]metil]-fenil]sulfonil]-N-[[1-(3-piridinilcarbonil)-4-piperidinil]metil]-2(S)-pirrolidinacarboxamida
Operando de manera análoga al ejemplo 127, a partir de cloruro de nicotinoilo, se obtiene el producto esperado bajo forma de un sólido fino blanco. (Rendimiento = 79%).
F = 109ºC
[\alpha]^{24}_{D} = -45º (c = 0,88; CHCl_{3})
Ejemplo 134 1-[[2,4-dicloro-3-[[[4-(1H-imidazol-1-il)-2-metil-8-quinolinil]oxi]metil]-fenil]sulfonil]-N-[[1-(3-piridinilcarbonil)-4-piperidinil]metil]-2(S)-pirrolidinacarboxamida, metanosulfonato
Operando de manera análoga al ejemplo 6, a partir del compuesto obtenido según el ejemplo 133, se obtiene el producto esperado bajo forma de un sólido blanco. (Rendimiento = 82%).
F = 150ºC
[\alpha]^{24}_{D} = -38º (c = 0,59; CH_{3}OH)
Ejemplo 135 1-[[2,4-dicloro-3-[[[4-(1H-imidazol-1-il)-2-metil-8-quinolinil]oxi]metil]-fenil]sulfonil]-N-[[1-(2-piridinilcarbonil)-4-piperidinil]metil]-2(S)-pirrolidinacarboxamida
Operando de manera análoga al ejemplo 1, a partir de ácido picolínico, se obtiene el producto esperado bajo forma de un sólido blanco. (Rendimiento = 52%).
F = 103ºC
[\alpha]^{24}_{D} = -58º (c = 0,90; CHCl_{3})
Ejemplo 136 1-[[2,4-dicloro-3-[[[4-(1H-imidazol-1-il)-2-metil-8-quinolinil]oxi]metil]-fenil]sulfonil]-N-[[1-(2-piridinilcarbonil)-4-piperidinil]metil]-2(S)-pirrolidinacarboxamida, metanosulfonato
Operando de manera análoga al ejemplo 6, a partir del compuesto obtenido según el ejemplo 135, se obtiene el producto esperado bajo forma de un sólido amarillo pálido. (Rendimiento = 89%).
F = 152ºC
[\alpha]^{24}_{D} = -25º (c = 0,76; CH_{3}OH)
Preparación L
1-[[2,4-dicloro-3-[[[2-metil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-il)-2-metil-8-quinolinil]oxi]metil]fenil]sulfonil]-L-prolina, metil éster
Operando de manera análoga a la preparación I, a partir de 8-hidroxi-2-metil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-il)quinoleina, se obtiene el producto esperado bajo forma de un sólido amarillo pálido. (Rendimiento = 98%).
F = 130ºC
[\alpha]^{22}_{D} = -35º (c = 0,68; CHCl_{3})
Preparación LI
1-[[2,4-dicloro-3-[[[2-metil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-il)-2-metil-quinolinil]oxi]metil]fenil]sulfonil]-L-prolina
Operando de manera análoga a la preparación II, a partir del compuesto obtenido según la preparación L, se obtiene el producto esperado bajo forma de un sólido amarillo pálido. (Rendimiento = 72%).
F = 146ºC
[\alpha]^{24}_{D} = -5º (c = 0,68; CH_{3}OH)
Ejemplo 137 1-[[2,4-dicloro-3-[[[2-metil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-il)-2-metil-8-quinolinil]oxi]metil]fenil]sulfonil]-N-[3-(dime- tilamino)propil]-2(S)-pirrolidinacarboxamida
Operando de manera análoga al ejemplo 1, a partir del ácido obtenido según la preparación LI y de N,N-dimetilpropanodiamina, se obtiene el producto esperado bajo forma de un sólido amorfo beige. (Rendimiento = 74%).
F = 105ºC
[\alpha]^{24}_{D} = -51º (c = 0,75; CHCl_{3})
Ejemplo 138 1-[[2,4-dicloro-3-[[[2-metil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-il)-2-metil-8-quinolinil]oxi]metil]fenil]sulfonil]-N-[3-(dime- tilamino)propil]-2(S)-pirrolidinacarboxamida, hemi-sulfato
Operando de manera análoga al ejemplo 44, a partir del compuesto obtenido según el ejemplo 137, se obtiene el producto esperado bajo forma de un sólido amarillo pálido. (Rendimiento = 98%).
F = 154ºC
[\alpha]^{23}_{D} = -26º (c = 0,77; CH_{3}OH)
Ejemplo 139 1-[[2,4-dicloro-3-[[[2-metil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-il)-2-metil-8-quinolinil]oxi]metil]fenil]sulfonil]-N-metil-2(S)-pirrolidinacarboxamida
Operando de manera análoga al ejemplo 137, a partir del clorhidrato de metilamina, se obtiene el producto esperado bajo forma de un sólido blanco. (Rendimiento = 60%).
F = 131ºC
[\alpha]^{28}_{D} = -37º (c = 0,94; CHCl_{3})
Ejemplo 140 1-[[2,4-dicloro-3-[[[2-metil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-il)-2-metil-8-quinolinil]oxi]metil]fenil]sulfonil]-N-[(2-piridinil)metil]-2(S)-pirrolidinacarboxamida
Operando de manera análoga al ejemplo 137, a partir de 2(aminometil)piridina, se obtiene el producto esperado bajo forma de un sólido fino blanco. (Rendimiento = 85%).
F = 95ºC
[\alpha]^{28}_{D} = -31º (c = 0,53; CHCl_{3})
Ejemplo 141 1-[[2,4-dicloro-3-[[[2-metil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-il)-2-metil-8-quinolinil]oxi]metil]fenil]sulfonil]-N-[(2-piridinil)metil]-2(S)-pirrolidinacarboxamida, metanosulfonato
Operando de manera análoga al ejemplo 4, a partir del compuesto obtenido según el ejemplo 140, se obtiene el producto esperado bajo forma de un sólido amarillo pálido. (Rendimiento = 85%).
F = 108ºC
[\alpha]^{28}_{D} = -33º (c = 0,52; CH_{3}OH)
Ejemplo 142 8-[[2,6-dicloro-3-[[2(S)-[[4-(2-piridinil)-1-piperacinil]carbonil]-1-pirrolidinil]sulfonil]fenil]metoxi]-2-metil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-il)quinoleina
Operando de manera análoga al ejemplo 137, a partir de 1-(-2-piridil)piperacina, se obtiene el producto esperado bajo forma de un polvo blanco. (Rendimiento = 75%).
F = 108ºC
[\alpha]^{26}_{D} = +9º (c = 0,47; CHCl_{3})
Ejemplo 143 8-[[2,6-dicloro-3-[[2(S)-[[4-(2-piridinil)-1-piperacinil]carbonil]-1-pirrolidinil]sulfonil]fenil]metoxi]-2-metil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-il)quinoleina, metanosulfonato
Operando de manera análoga al ejemplo 6, a partir del compuesto obtenido según el ejemplo 142, se obtiene el producto esperado bajo forma de un sólido amarillo. (Rendimiento = 88%).
F = 160ºC
[\alpha]^{26}_{D} = -12º (c = 0,65; CH_{3}OH)
Ejemplo 144 8-[[2,6-dicloro-3-[[2(S)-(4-morfolinilcarbonil)-1-pirrolidinilsulfonil]-fenil]metoxi]-4-(1H-imidazol-1-il)-2-metil-quinoleina
Operando de manera análoga al ejemplo 1, a partir de morfolina, se obtiene el producto esperado bajo forma de un sólido blanco. (Rendimiento = 76%).
F = 50ºC
[\alpha]^{27}_{D} = +15º (c = 0,54; CHCl_{3})
Ejemplo 145 8-[[2,6-dicloro-3-[[2(S)-(4-morfolinilcarbonil)-1-pirrolidinilsulfonil]-fenil]metoxi]-4-(1H-imidazol-1-il)-2-metil-quinoleina, tartrato
Operando de manera análoga al ejemplo 2, a partir de compuesto obtenido según el ejemplo 144, se obtiene el producto esperado bajo forma de un sólido amarillo pálido. (Rendimiento = 95%).
F = 138ºC
[\alpha]^{27}_{D} = -10º (c = 0,72; CH_{3}OH)
Ejemplo 146 8-[[2,6-dicloro-3-[[2(S)-(4-metil-1-piperacinil)carbonil)-1-pirrolidinilsulfonil]-fenil]metoxi]-4-(1H-imidazol-1-il)-2-metil-quinoleina
Operando de manera análoga al ejemplo 1, a partir de 1-metilpiperacina, se obtiene el producto esperado bajo forma de un aceite incoloro. (Rendimiento = 34%).
[\alpha]^{27}_{D} = +11º (c = 0,62; CHCl_{3})
RMN ^{1}H(300MHz; DMSOd6), 8,13(t, J=8,6 Hz, 1H); 8,09(s, 1H); 7,80(d, J=8,6 Hz, 1H); 7,67(s, 1H); 7,6-7,50(m, 3H); 7,35-7,20(m, 2H); 5,56(s, 2H); 5,0-4,95(m, 1H); 3,6-3,3(m, 6H); 2,67(s, 3H); 2,3-2,1(m, 5H); 2,16(s, 3H); 2,0-1,80(m, 3H).
Ejemplo 147 8-[[2,6-dicloro-3-[[2(S)-[(4-metil-1-piperacinil)carbonil)-1-pirrolidinilsulfonil]-fenil]metoxi]-4-(1H-imidazol-1-il)-2-metil-quinoleina, tartrato
Operando de manera análoga al ejemplo 2, a partir del compuesto obtenido según el ejemplo 146, se obtiene el producto esperado bajo forma de un sólido amarillo pálido. (Rendimiento = 94%).
F = 138ºC
[\alpha]^{27}_{D} = -13º (c = 0,60; CH_{3}OH)
Ejemplo 148 8-[[2,6-dicloro-3-[[2(S)-[(4-fetil-1-piperacinil)carbonil]-1-pirrolidinilsulfonil]-fenil]metoxi]-4-(1H-imidazol-1-il)-2-metil-quinoleina,
Operando de manera análoga al ejemplo 1, a partir de 1-fenilpiperacina, se obtiene el producto esperado bajo forma de un sólido blanco. (Rendimiento = 77%).
F = 88ºC
[\alpha]^{28}_{D} = +15º (c = 0,58; CHCl_{3})
Ejemplo 149 8-[[2,6-dicloro-3-[[2(S)-[(4-fetil-1-piperacinil)carbonil)]-1-pirrolidinil]-sulfonil]fenil]metoxi]-4-(1H-imidazol-1-il)-2-metil-quinoleina, metanosulfonato
Operando de manera análoga al ejemplo 2, a partir del compuesto obtenido según el ejemplo 148, se obtiene el producto esperado bajo forma de un sólido amarillo pálido. (Rendimiento = 93%).
F = 147ºC
[\alpha]^{28}_{D} = -3º (c = 0,50; CH_{3}OH)
Ejemplo 150 1-[[2,4-dicloro-3-[[[4-(1H-imidazol-1-il)-2-metil-8-quinolinil]oxi]metil]-fenil]sulfonil]-N-[2-(2-piridinil)etil]-2(S)-pirrolidinacarboxamida
Operando de manera análoga al ejemplo 1, a partir de 2-(2-piridil)etilamina, se obtiene el producto esperado bajo forma de un sólido blanco. (Rendimiento = 87%).
F = 82ºC
[\alpha]^{28}_{D} = -29º (c = 1,13; CHCl_{3})
Ejemplo 151 1-[[2,4-dicloro-3-[[[4-(1H-imidazol-1-il)-2-metil-8-quinolinil]oxi]metil]-fenil]sulfonil]-N-[2-(2-piridinil)etil]-2(S)-pirrolidinacarboxamida, metanosulfonato
Operando de manera análoga al ejemplo 6, a partir del compuesto obtenido según el ejemplo 150, se obtiene el producto esperado bajo forma de un sólido amarillo pálido. (Rendimiento = 85%).
F = 110ºC
[\alpha]^{26}_{D} = -31º (c = 0,61; CH_{3}OH)
Ejemplo 152 1-[[2,4-dicloro-3-[[[4-(1H-imidazol-1-il)-2-metil-8-quinolinil]oxi]metil]-fenil]sulfonil]-N-[2-(3-piridinil)etil]-2(S)-pirrolidinacarboxamida
Operando de manera análoga al ejemplo 1, a partir de 2-(3-piridinil)etilamina, se obtiene el producto esperado bajo forma de un sólido blanco. (Rendimiento = 87%).
F = 117ºC
[\alpha]^{29}_{D} = -41º (c = 0,59; CHCl_{3})
Ejemplo 153 1-[[2,4-dicloro-3-[[[4-(1H-imidazol-1-il)-2-metil-8-quinolinil]oxi]metil]-fenil]sulfonil]-N-[2-(3-piridinil)etil]-2(S)-pirrolidinacarboxamida, metanosulfonato
Operando de manera análoga al ejemplo 6, a partir del compuesto obtenido según el ejemplo 152, se obtiene el producto esperado bajo forma de un sólido amarillo pálido. (Rendimiento = 92%).
F = 128ºC
[\alpha]^{29}_{D} = -23º (c = 0,74; CH_{3}OH)
Ejemplo 154 1-[[2,4-dicloro-3-[[[4-(1H-imidazol-1-il)-2-metil-8-quinolinil]oxi]metil]-fenil]sulfonil]-N-[2-(4-piridinil)etil]-2(S)-pirrolidinacarboxamida
Operando de manera análoga al ejemplo 1, a partir de 2-(4-piridinil)etilamina, se obtiene el producto esperado bajo forma de un sólido beige. (Rendimiento = 94%).
F = 120ºC
[\alpha]^{27}_{D} = -45º (c = 0,56; CHCl_{3})
Ejemplo 155 1-[[2,4-dicloro-3-[[[4-(1H-imidazol-1-il)-2-metil-8-quinolinil]oxi]metil]-fenil]sulfonil]-N-[2-(4-piridinil)etil]-2(S)-pirrolidinacarboxamida, metanosulfonato
Operando de manera análoga al ejemplo 6, a partir del compuesto obtenido según el ejemplo 154, se obtiene el producto esperado bajo forma de un sólido blanco. (Rendimiento = 93%).
F = 136ºC
[\alpha]^{27}_{D} = -18º (c = 0,76; CH_{3}OH)
Ejemplo 156 1-[[2,4-dicloro-3-[[[4-(1H-imidazol-1-il)-2-metil-8-quinolinil]oxi]metil]-fenil]sulfonil]-N-(fenilmetil)-2(S)-pirrolidinacarboxamida
Operando de manera análoga al ejemplo 1, a partir de bencilamina, se obtiene el producto esperado bajo forma de un sólido blanco. (Rendimiento = 97%).
F = 116ºC
[\alpha]^{27}_{D} = -31º (c = 0,77; CHCl_{3})
Ejemplo 157 1-[[2,4-dicloro-3-[[[4-(1H-imidazol-1-il)-2-metil-8-quinolinil]oxi]metil]-fenil]sulfonil]-N-(fenilmetil)-2(S)-pirrolidinacarboxamida, metanosulfonato
Operando de manera análoga al ejemplo 6, a partir del compuesto obtenido según el ejemplo 156, se obtiene el producto esperado bajo forma de un sólido amarillo pálido. (Rendimiento = 91%).
F = 135ºC
[\alpha]^{27}_{D} = -103º (c = 0,83; CH_{3}OH)
Preparación LII
Ácido 4-[[1-[[2,4-dicloro-3-[[[4-(1H-imidazol-1-il)-2-metil-8-quinolinil]oxi]metil]-fenil]sulfonil]-2(S)-pirrolidinil]carbonil]-1-piperacinacarboxílico, 1,1-dimetiletil éster
Operando de manera análoga al ejemplo 1, a partir del éster t-butílico del ácido 1-piperacina carboxílico (N-boc-piperacina), se obtiene el producto esperado bajo forma de un sólido blanco. (Rendimiento = 33%).
F = 98ºC
[\alpha]^{20}_{D} = +4º (c = 0,79; CHCl_{3})
Ejemplo 158 8-[[2,6-dicloro-3-[[2(S)-(1-piperacinilcarbonil)-1-pirrolidinil]sulfonil]-fenil]metoxi]-4-(1H-imidazol-1-il)-2-metil-quinoleina, bis trifluoroacetato
Operando de manera análoga al ejemplo 13, a partir del compuesto obtenido según la preparación LII, se obtiene el producto esperado bajo forma de un sólido amarillo pálido. (Rendimiento = 99%).
F = 143ºC
[\alpha]^{19}_{D} = +22º (c = 0,47; CH_{3}OH)
Ejemplo 159 8-[[2,6-dicloro-3-[[2(S)-[[4-(2-pipiridinilmetil)-1-piperacinil]carbonil]-1-pirrolidinil]sulfonil]fenil]metoxi]-4-(1H-imidazol-1-il)-2-metil-quinoleina
Operando de manera análoga al ejemplo 127, a partir del compuesto obtenido según el ejemplo 158 y de cloruro de 2-picolilo, se obtiene el producto esperado bajo forma de un aceite amarillo. (Rendimiento = 54%).
[\alpha]^{20}_{D} = +11º (c = 0,54; CHCl_{3})
RMN ^{1}H(250 MHz; DMSOd6)
8,5-8,45(m, 1H); 8,2-8,5(m, 2H); 7,85,7,70(m, 2H); 7,68-7,64(m, 1H); 7,6-7,5(m, 3H); 7,42(d, J=7,8 Hz, 1H); 7,35-7,20(m, 3H); 5,56(s, 2H); 5-4,95(m, 1H); 3,60(s, 2H); 3,55-3,30(m, 6H); 2,66(s, 3H); 2,45-2,15(m, 5H); 2-1,8(m, 3H).
Ejemplo 160 8-[[2,6-dicloro-3-[[2(S)-[[4-(2-piridinilmetil)-1-piperacinil]carbonil]-1-pirrolidinil]sulfonil]fenil]metoxi]-4-(1H-imidazol-1-il)-2-metil-quinoleina, metanosulfonato
Operando de manera análoga al ejemplo 6, a partir del compuesto obtenido según el ejemplo 159, se obtiene el producto esperado bajo forma de un sólido amarillo pálido. (Rendimiento = 91%).
F = 143ºC
[\alpha]^{26}_{D} = -12º (c = 0,56; CH_{3}OH)
Ejemplo 161 8-[[2,6-dicloro-3-[[2(S)-[[4-(3-piridinilmetil)-1-piperacinil]carbonil]-1-pirrolidinil]sulfonil]fenil]metoxi]-4-(1H-imidazol-1-il)-2-metil-quinoleina
Operando de manera análoga al ejemplo 159, a partir de cloruro de 3-picolilo, se obtiene el producto esperado bajo forma de un sólido blanco. (Rendimiento = 26%).
F = 102ºC
[\alpha]^{22}_{D} = +12º (c = 0,40; CHCl_{3})
Ejemplo 162 8-[[2,6-dicloro-3-[[2(S)-[[4-(3-piridinilmetil)-1-piperacinil]carbonil]-1-pirrolidinil]sulfonil]fenil]metoxi]-4-(1H-imidazol-1-il)-2-metil-quinoleina, metanosulfonato
Operando de manera análoga al ejemplo 6, a partir del compuesto obtenido según el ejemplo 161, se obtiene el producto esperado bajo forma de un sólido amarillo pálido. (Rendimiento = 95%).
F = 154ºC
[\alpha]^{26}_{D} = -8º (c = 0,72; CH_{3}OH)
Ejemplo 163 8-[[2,6-dicloro-3-[[2(S)-[[4-(4-piridinilmetil)-1-piperacinil]carbonil]-1-pirrolidinil]sulfonil]fenil]metoxi]-4-(1H-imidazol-1-il)-2-metilquinoleina
Operando de manera análoga al ejemplo 159, a partir de cloruro de 4-picolilo, se obtiene el producto esperado bajo forma de un sólido fino beige. (Rendimiento = 52%).
F = 108ºC
[\alpha]^{22}_{D} = +12º (c = 0,40; CHCl_{3})
Ejemplo 164 8-[[2,6-dicloro-3-[[2(S)-[[4-(4-piridinilmetil)-1-piperacinil]carbonil]-1-pirrolidinil]sulfonil]fenil]metoxi]-4-(1H-imidazol-1-il)-2-metilquinoleina, metanosulfonato
Operando de manera análoga al ejemplo 6, a partir del compuesto obtenido según el ejemplo 163, se obtiene el producto esperado bajo forma de un sólido amarillo. (Rendimiento = 97%).
F = 156ºC
[\alpha]^{23}_{D} = -14º (c = 0,77; CH_{3}OH)
Preparación LIII
1-[[2,4-dicloro-3-[[[2-metil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-il)-2-metil-8-quinolinil]-oxi]metil]fenil]sulfonil]-N-[[1-[2-(acetoxi)etil]-4-piperidinil]metil]-2(S)-pirrolidinacarboxamida
Operando de manera análoga a la preparación XIII, a partir del compuesto obtenido según el ejemplo 26 y de acetato de 2-bromoetilo, se obtiene el producto esperado bajo forma de un aceite incoloro. (Rendimiento = 31%).
[\alpha]^{29}_{D} = 47º (c = 0,55; CHCl_{3})
RMN ^{1}H(250 MHz; DMSOd6)
9,18(s, 1H); 8,44(s, 1H); 8,10(d, J=8,6 Hz, 1H); 7,93(t, J=5,4 Hz, NH); 7,81(d, J=8,7 Hz, 1H); 7,73(s, 1H); 7,6-7,5(m, 3H); 5,58(s, 2H); 4,4-4,3(m, 1H); 4,06(t, J=6 Hz, 2H); 3,6-3,30(m, 1H); 3,45-3,30(m, 1H); 2,95-2,75(m, 4H); 2,69(s, 3H); 2,50-2,45(m, 2H); 2,25-1,75(6H), 1,99(s, 3H); 1,55-1,45(m, 2H); 1,35-1,20(m, 1H); 1,15-0,95(m, 2H).
Ejemplo 165 1-[[2,4-dicloro-3-[[[2-metil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-il)-2-metil-8-quinolinil]-oxi]metil]fenil]sulfonil]-N-[[1-[(2-(hidroxietil)]-4-piperidinil]metil]-2(S)-pirrolidinacarboxamida
Operando de manera análoga al ejemplo 11, partir del compuesto obtenido según la preparación LIII, se obtiene el producto esperado bajo forma de un sólido blanco. (Rendimiento = 90%).
F = 115ºC
[\alpha]^{29}_{D} = -43º (c = 0,58; CHCl_{3})
Ejemplo 166 1-[[2,4-dicloro-3-[[[2-metil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-il)-2-metil-8-quinolinil]oxi]metil]fenil]sulfonil]-N-[[1-[(2-(hidroxietil)]-4-piperidinil]metil]-2(S)-pirrolidinacarboxamida, metanosulfonato
Operando de manera análoga al ejemplo 6, partir del compuesto obtenido según el ejemplo 165, se obtiene el producto esperado bajo forma de un sólido blanco. (Rendimiento = 82%).
F = 137ºC
[\alpha]^{26}_{D} = -60º (c = 0,14; CH_{3}OH)
Ejemplo 167 1-[[2,4-dicloro-3-[[[4-(1H-imidazol-1-il)-2-metil-8-quinolinil]oxi]metil]-fenil]sulfonil]-N-[5-(dimetilamino)pentil]-2(S)-pirrolidinacarboxamida
Operando de manera análoga al ejemplo 1, a partir de N,N-dimetil-1,5-pentanodiamina, se obtiene el producto esperado bajo forma de un sólido blanco. (Rendimiento = 53%).
F = 35ºC
[\alpha]^{28}_{D} = -31º (c = 0,37; CH_{3}OH)
Ejemplo 168 1-[[2,4-dicloro-3-[[[4-(1H-imidazol-1-il)-2-metil-8-quinolinil]oxi]metil]-fenil]sulfonil]-N-[5-(dimetilamino)pentil]-2(S)-pirrolidinacarboxamida, tartrato
Operando de manera análoga al ejemplo 2, a partir del compuesto obtenido según el ejemplo 167, se obtiene el producto esperado bajo forma de un sólido blanco. (Rendimiento = 97%).
F = 126ºC
[\alpha]^{28}_{D} = -31,6º (c = 0,38; CH_{3}OH)
Preparación LIV
1-[[3-(bromometil)-2,4-diclorofenil]sulfonil]-3-(R)-pirrolidinol
Operando de manera análoga a la preparación VII, a partir de 3(R)-pirrolidinol, se obtiene el producto esperado bajo forma de cristales blancos. (Rendimiento = 63%).
F = 121ºC
[\alpha]^{25}_{D} = +7,9º (c = 0,51; CH_{3}OH)
Ejemplo 169 1-[[2,4-dicloro-3-[[[4-(1H-imidazol-1-il)-2-metil-8-quinolinil]oxi]metil]-fenil]sulfonil]-3(R)-pirrolidinol
Operando de manera análoga a la preparación I, a partir del compuesto obtenido según la preparación LIV, se obtiene el producto esperado bajo forma de cristales blancos. (Rendimiento = 28%).
F = 166ºC
[\alpha]^{25}_{D} = -2,1º (c = 0,66; CH_{3}OH)
Ejemplo 170 1-[[2,4-dicloro-3-[[[4-(1H-imidazol-1-il)-2-metil-8-quinolinil]oxi]metil]-fenil]sulfonil]-3(R)-pirrolidinol, tartrato
Operando de manera análoga al ejemplo 2, a partir del compuesto obtenido según el ejemplo 169, se obtiene el producto esperado bajo forma de un sólido fino amarillo pálido. (Rendimiento = 97%).
F = 162ºC
[\alpha]^{25}_{D} = +1,65º (c = 0,59; CH_{3}OH)
Preparación LV
1-[[3-(bromometil)-2,4-diclorofenil]sulfonil]-3-(S)-pirrolidinol
Operando de manera análoga a la preparación VII, a partir de 3(S)-pirrolidinol, se obtiene el producto esperado bajo forma de cristales blancos. (Rendimiento = 49%).
F = 120ºC
[\alpha]^{25}_{D} = -6º (c = 0,61; CH_{3}OH)
Ejemplo 171 1-[[2,4-dicloro-3-[[[4-(1H-imidazol-1-il)-2-metil-8-quinolinil]oxi]metil]-fenil]sulfonil]-3(S)-pirrolidinol
Operando de manera análoga a la preparación I, a partir del compuesto obtenido según la preparación LV, se obtiene el producto esperado bajo forma de cristales blancos. (Rendimiento = 31%).
F = 166ºC
[\alpha]^{25}_{D} = +2,3º (c = 0,54; CH_{3}OH)
Ejemplo 172 1-[[2,4-dicloro-3-[[[4-(1H-imidazol-1-il)-2-metil-8-quinolinil]oxi]metil]-fenil]sulfonil]-3(S)-pirrolidinol, tartrato
Operando de manera análoga al ejemplo 2, a partir del compuesto obtenido según el ejemplo 171, se obtiene el producto esperado bajo forma de un sólido fino beige. (Rendimiento = 99%).
F = 163ºC
[\alpha]^{25}_{D} = +3,45º (c = 0,67; CH_{3}OH)
Preparación LVI
N-[1-[[3-(bromometil)-2,4-diclorofenil]sulfonil]-3-(R)-pirrolidinil]-acetamida
Operando de manera análoga a la preparación VII, a partir de N-[3(R)-pirrolidinil]acetamida, se obtiene el producto esperado bajo forma de un sólido blanco. (Rendimiento = 81%).
F = 222ºC
[\alpha]^{25}_{D} = -1,3º (c = 1,12; CHCl_{3})
Ejemplo 173 N-[1-[[2,4-dicloro-3-[[[4-(1H-imidazol-1-il)-2-metil-8-quinolinil]oxi]-metil]fenil]sulfonil]-3(R)-pirrolidinil]acetamida
Operando de manera análoga a la preparación I, a partir del compuesto obtenido según la preparación LVI, se obtiene el producto esperado bajo forma de un sólido blanco. (Rendimiento = 69%).
F = 246ºC
[\alpha]^{25}_{D} = +26,2º (c = 0,80; CH_{3}OH)
Preparación LVII
N-[1-[[3-(bromometil)-2,4-diclorofenil]sulfonil]-3(S)-pirrolidinil]-acetamida
Operando de manera análoga a la preparación VIII, a partir de N-[3(S)-pirrolidinil]acetamida, se obtiene el producto esperado bajo forma de un sólido blanco. (Rendimiento = 86%).
F = 221ºC
[\alpha]^{25}_{D} = +1,7º (c = 0,98; CHCl_{3})
Ejemplo 174 N-[1-[[2,4-dicloro-3-[[[4-(1H-imidazol-1-il)-2-metil-8-quinolinil]oxi]-metil]fenil]sulfonil]-3(S)-pirrolidinil]acetamida
Operando de manera análoga a la preparación I, a partir del compuesto obtenido según la preparación LVII, se obtiene el producto esperado bajo forma de un sólido blanco. (Rendimiento = 69%).
F = 246ºC
[\alpha]^{25}_{D} = -26,6º (c = 1,2; CH_{3}OH)
Preparación LVIII
N-[3-[[[1-[[2,4-dicloro-3-[[[4-(1H-imidazol-1-il)-2-metil-8-quinolinil]oxi]-metil]fenil]sulfonil]-2(S)-pirrolidinil)carbonil]amino]propil]-N-metilglicina, 1,1-dimetiletil éster
Operando de manera análoga a la preparación XVI, a partir del compuesto obtenido según el ejemplo 123, se obtiene el producto esperado bajo forma de un sólido blanco. (Rendimiento = 67%).
F = 74ºC
[\alpha]^{24}_{D} = -33º (c = 0,36; CH_{3}OH)
Ejemplo 175 N-[3-[[[1-[[2,4-dicloro-3-[[[4-(1H-imidazol-1-il)-2-metil-8-quinolinil]oxi]-metil]fenil]sulfonil]-2(S)-pirrolidinil]carbonil]amino]propil]-N-metilglicina, bis trifluoroacetato
Operando de manera análoga al ejemplo 13, a partir del compuesto obtenido según la preparación LVIII, se obtiene el producto esperado bajo forma de un polvo amarillo. (Rendimiento = 78%).
F = 115ºC
[\alpha]^{25}_{D} = -31º (c = 0,40; CH_{3}OH)
Preparación LIX
Ácido 1-[[3-(bromometil)-2,4-diclorofenil]sulfonil]-2(S)-piperidinacarboxílico, metil éster
Se prepara una solución de 0,68 g (3,78.10^{-3} mol) del clorhidrato del éster metílico del ácido 2(S)-piperidinacarboxílico en 30 ml de acetonitrilo y se añade 1,14 g (11,4.10^{-3} mol) de bicarbonato de potasio en solución en 10 ml de agua, y después 1,28 g (3,78.10^{-3} mol) de cloruro de 3-(bromometil)-2,4-diclorobenceno sulfonilo. La mezcla reaccional se mantiene en agitación durante 24 horas a temperatura ambiente y luego se concentra bajo presión reducida. El residuo es recogido por el diclorometano y esta fase orgánica es lavada con agua, secada sobre sulfato de magnesio y concentrada bajo presión reducida. El producto bruto es purificado por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con ayuda de una mezcla tolueno/acetato de etilo (95/5; v/v). Se obtiene así 1,02 g del producto esperado bajo forma de un sólido blanco. (Rendimiento = 61%).
F = 91ºC
[\alpha]^{25}_{D} = +4º (c = 0,56; CH_{3}OH)
Nota: el producto esperado contiene una proporción de análogo clorometilado en posición 3 que puede reaccionar como el producto esperado en el curso de la etapa siguiente y no ha sido separado.
Preparación LX
Ácido 1-[[2,4-dicloro-3-[[[4-(1H-imidazol-1-il)-2-metil-8-quinolinil]oxi]-metil]fenil]sulfonil]-2(S)-piperidinacarboxílico, metil éster
Operando de manera análoga a la preparación I, a partir del compuesto obtenido según la preparación LIX, se obtiene el producto esperado bajo forma de un sólido blanco crudo. (Rendimiento = 72%).
F = 81ºC
[\alpha]^{25}_{D} = +13º (c = 0,380; CH_{3}OH)
Preparación LXI
Ácido 1-[[2,4-dicloro-3-[[[4-(1H-imidazol-1-il)-2-metil-8-quinolinil]oxi]-metil]fenil]sulfonil]-2(S)-piperidinacarboxílico
Operando de manera análoga a la preparación II, a partir del compuesto obtenido según la preparación LX, se obtiene el producto esperado bajo forma de un sólido blanco. (Rendimiento = 73%).
F = 208ºC
[\alpha]^{26}_{D} = -5º (c = 0,30; DMSO)
Ejemplo 176 1-[[2,4-dicloro-3-[[[4-(1H-imidazol-1-il)-2-metil-8-quinolinil]oxi]metil]-fenil]sulfonil]-N-metil-2(S)-piperidinacarboxamida
Operando de manera análoga al ejemplo 1, a partir del compuesto obtenido según la preparación LXI, se obtiene el producto esperado bajo forma de un sólido blanco. (Rendimiento = 49%).
F = 74ºC
[\alpha]^{24}_{D} = +3º (c = 0,30; CH_{3}OH)
Ejemplo 177 1-[[2,4-dicloro-3-[[[4-(1H-imidazol-1-il)-2-metil-8-quinolinil]oxi]metil]-fenil]sulfonil]-N-metil-2(S)-piperidinacarboxamida, metanosulfonato
Operando de manera análoga al ejemplo 6, a partir del compuesto obtenido según el ejemplo 176, se obtiene el producto esperado bajo forma de un sólido fino amarillo. (Rendimiento = 77%).
F = 153ºC
[\alpha]^{24}_{D} = +5,2º (c = 0,32; CH_{3}OH)
Preparación LXII
Ácido 3-[[3-(bromometil)-2,4-diclorofenil]sulfonil]-4(R)-tiazolidinacarboxílico, metil éster
Operando de manera análoga a la preparación LIX, a partir del éster metílico del ácido 4(R)-tiazolidinacarboxílico, se obtiene el producto esperado bajo forma de un sólido beige. (Rendimiento = 15%).
F = 48-50ºC
[\alpha]^{24}_{D} = -40,2º (c = 1,48; CH_{3}OH)
Preparación LXIII
Ácido 3-[[2,4-dicloro-3-[[[4-(1H-imidazol-1-il)-2-metil-8-quinolinil]oxi]-metil]fenil]sulfonil]-4(R)-tiazolidinacarboxílico, metil éster
Operando de manera análoga a la preparación I, a partir del compuesto obtenido según la preparación LXII, se obtiene el producto esperado bajo forma de un sólido blanco roto. (Rendimiento = 50%).
F = 60ºC
[\alpha]^{27}_{D} = -31,4º (c = 0,28; CH_{3}OH)
Preparación LXIV
Ácido 3-[[2,4-dicloro-3-[[[4-(1H-imidazol-1-il)-2-metil-8-quinolinil]oxi]-metil]fenil]sulfonil]-4(R)-tiazolidinacarboxílico
Operando de manera análoga a la preparación II, a partir del compuesto obtenido según la preparación LXIII, se obtiene el producto esperado bajo forma de un sólido beige. (Rendimiento = 60%).
F = 130ºC
[\alpha]^{27}_{D} = -31,8º (c = 0,33; DMSO)
Ejemplo 178 3-[[2,4-dicloro-3-[[[4-(1H-imidazol-1-il)-2-metil-8-quinolinil]oxi]metil]-fenil]sulfonil]-N-metil-4(R)-tiazolidinacarboxamida
Operando de manera análoga al ejemplo 1, a partir del compuesto obtenido según la preparación LXIV, se obtiene el producto esperado bajo forma de un sólido blanco. (Rendimiento = 80%).
F = 120ºC
[\alpha]^{27}_{D} = -65,5º (c = 0,36; CH_{3}OH)
Ejemplo 179 3-[[2,4-dicloro-3-[[[4-(1H-imidazol-1-il)-2-metil-8-quinolinil]oxi]metil]-fenil]sulfonil]-N-metil-4(R)-tiazolidinacarboxamida, metanosulfonato
Operando de manera análoga al ejemplo 6, a partir del compuesto obtenido según el ejemplo 178, se obtiene el producto esperado bajo forma de un sólido amarillo. (Rendimiento = 99%).
F = 143ºC
[\alpha]^{27}_{D} = -56º (c = 0,33; CH_{3}OH)
Preparación LXV
Ácido 1-[3-(bromometil)-2,4-diclorofenil]-3-pirrolidinacarboxílico, metil éster
Operando de manera análoga a la preparación LIX, a partir del éster metílico del ácido 3-pirrolidinacarboxílico, se obtiene el producto esperado bajo forma de un polvo beige. (Rendimiento = 76%).
F = 94ºC
\newpage
Preparación LXVI
Ácido 1-[[2,4-dicloro-3-[[[4-(1H-imidazol-1-il)-2-metil-8-quinolinil]-oxi]metil]fenil]sulfonil]-3-pirrolidinacarboxílico, metil éster
Operando de manera análoga a la preparación LX, a partir del compuesto obtenido según la preparación LXV, se obtiene el producto esperado bajo forma de un sólido blanco crudo. (Rendimiento = 84%).
F = 180ºC
Preparación LXVII
Ácido 1-[[2,4-dicloro-3-[[[4-(1H-imidazol-1-il)-2-metil-8-quinolinil]-oxi]metil]fenil]sulfonil]-3-pirrolidinacarboxílico
Operando de manera análoga a la preparación LXI, a partir del compuesto obtenido según la preparación LXVI, se obtiene el producto esperado bajo forma de un sólido blanco. (Rendimiento = 99%).
F = 145ºC
Ejemplo 180 1-[[2,4-dicloro-3-[[[4-(1H-imidazol-1-il)-2-metil-8-quinolinil]oxi]metil]-fenil]sulfonil]-N-metil-3(R)-pirrolidinacarboxamida
Operando de manera análoga al ejemplo 1, a partir del compuesto obtenido según la preparación LXVII, se obtiene el producto esperado bajo forma de un sólido blanco. (Rendimiento = 80%).
F = 108ºC
Ejemplo 181 1-[[2,4-dicloro-3-[[[4-(1H-imidazol-1-il)-2-metil-8-quinolinil]oxi]metil]-fenil]sulfonil]-N-metil-3(R)-pirrolidinacarboxamida, metanosulfonato
Operando de manera análoga al ejemplo 6, a partir del compuesto obtenido según el ejemplo 180, se obtiene el producto esperado bajo forma de un sólido amarillo. (Rendimiento = 92%).
F = 137ºC
Preparación LXVIII
1-[[3-(bromometil)-2,4-diclorofenil]sulfonil] pirrolidina
Operando de manera análoga a la preparación LIX, a partir de pirrolidina, se obtiene el producto esperado bajo forma de un polvo blanco. (Rendimiento = 94%).
F = 115ºC
Ejemplo 182 8-[[2,6-dicloro-3-(1-pirrolidinilsulfonil)fenil]metoxi]-4-(1H-imidazol-1-il)-2-metil-quinoleina
Operando de manera análoga a la preparación I, a partir del compuesto obtenido según la preparación LXVIII, se obtiene el producto esperado bajo forma de un sólido blanco. (Rendimiento = 67%).
F = 193ºC
Ejemplo 183 8-[[2,6-dicloro-3-(1-pirrolidinilsulfonil)fenil]metoxi]-4-(1H-imidazol-1-il)-2-metil-quinoleina, clorhidrato
Operando de manera análoga al ejemplo 69, a partir del compuesto obtenido según el ejemplo 182, se obtiene el producto esperado bajo forma de un polvo amarillo. (Rendimiento = 99%).
F = 142ºC
Ejemplo 184 1-[[2,4-dicloro-3-[[[4-(1H-imidazol-1-il)-2-metil-8-quinolinil]oxi]metil]-fenil]sulfonil]-4(R)-hidroxi-N-(metil)-2(S)-pirrolidinacarboxamida
Operando de manera análoga al ejemplo 1, a partir del compuesto obtenido según la preparación XXVII, se obtiene el producto esperado bajo forma de un sólido blanco. (Rendimiento = 49%).
F = 134ºC
[\alpha]^{24}_{D} = +5º (c = 0,32; CH_{3}OH)
Ejemplo 185 1-[[2,4-dicloro-3-[[[4-(1H-imidazol-1-il)-2-metil-8-quinolinil]oxi]metil]-fenil]sulfonil]-4(R)-hidroxi-N-(metil)-2(S)-pirrolidinacarboxamida, tartrato
Operando de manera análoga al ejemplo 2, a partir del compuesto obtenido según el ejemplo 184, se obtiene el producto esperado bajo forma de un sólido fino amarillo pálido. (Rendimiento = 82%).
F = 125ºC
[\alpha]^{24}_{D} = +10º (c = 0,40; CH_{3}OH)
Preparación LXIX
Ácido 4(R)-metoxi-2(S)-[(metilamino)carbonil]-1-pirrolidinacarboxílico, fenilmetil éster
Operando de manera análoga al ejemplo 1, a partir de la 1-(fenilmetoxicarbonil)-4(E)metoxi-L-prolina, se obtiene el producto esperado bajo forma de un sólido amarillo. (Rendimiento = 65%).
F = 45-47ºC
Preparación LXX
4(R)-metoxi-N-metil-2(S)-pirrolidinacarboxamida
Se prepara una solución de 1,27 g (4,34.10^{-3} mol) del compuesto obtenido según la preparación LXIX en 100 ml de metanol y se añade 0,13 g de carbón paladiado al 10%. La mezcla reaccional se agita bajo atmósfera de hidrógeno durante 2 horas a presión atmosférica, y después se filtra para eliminar el catalizador. La eliminación del disolvente bajo presión reducida permite obtener 0,64 g del producto esperado bajo forma de un aceite que se utiliza sin purificación complementaria en la etapa siguiente. (Rendimiento = 93%).
Preparación LXXI
1-[[3-(bromometil)-2,4-diclorofenil]sulfonil]-4(R)-metoxi-N-metil-2(S)-pirrolidinacarboxamida
Operando de manera análoga a la preparación VII, a partir del compuesto obtenido según la preparación LXX, se obtiene el producto esperado bajo forma de un sólido blanco. (Rendimiento = 80%).
F = 75ºC
[\alpha]^{27}_{D} = +16º (c = 0,31; CH_{3}OH)
Ejemplo 186 1-[[2,4-dicloro-3-[[[4-(1H-imidazol-1-il)-2-metil-8-quinolinil]oxi]metil]-fenil]sulfonil]-4(R)-metoxi-N-(metil)-2(S)-pirrolidinacarboxamida
Operando de manera análoga a la preparación I, a partir del compuesto obtenido según la preparación LXXI, se obtiene el producto esperado bajo forma de un sólido blanco. (Rendimiento = 40%).
F = 93ºC
[\alpha]^{27}_{D} = +19º (c = 0,45; CH_{3}OH)
Ejemplo 187 1-[[2,4-dicloro-3-[[[4-(1H-imidazol-1-il)-2-metil-8-quinolinil]oxi]metil]-fenil]sulfonil]-4(R)-metoxi-N-(metil)-2(S)-pirrolidinacarboxamida, metanosulfonato
Operando de manera análoga al ejemplo 6, a partir del compuesto obtenido según el ejemplo 186, se obtiene el producto esperado bajo forma de un sólido amarillento. (Rendimiento = 86%).
F = 143ºC
[\alpha]^{27}_{D} = +17º (c = 0,36; CH_{3}OH)
Preparación LXXII
4(E)-etoxi-1-(fenilmetoxicarbonil)-L-prolina, etil éster
Se prepara una solución de 3 g (11,3.10^{-3} mol) de 4(E)-hidroxi-1-(fenilmetoxicarbonil)-L-prolina en 15 ml de dimetilformamida y se añade 1,12 g (28,2.10^{-3} mol) de hidruro de sodio (al 60% en el aceite). Después de 30 minutos con agitación a temperatura ambiente, se añade 2,10 ml (26.10^{-3} mol) de yodoetano. La mezcla se mantiene en agitación durante 24 horas a temperatura ambiente, después se vierte sobre 250 ml de agua y se extrae por el acetato de etilo. La fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio y después se concentra a presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con ayuda de una mezcla de tolueno/acetato de etilo (95/5; v/v). Se obtiene así 2,3 g del producto esperado bajo forma de un aceite amarillo. (Rendimiento = 63%).
[\alpha]^{25}_{D} = -42,1º (c = 0,42; CH_{3}OH)
Preparación LXXIII
4(E)-etoxi-1-(fenilmetoxicarbonil)-L-prolina
Operando de manera análoga a la preparación II, a partir del compuesto obtenido según la preparación LXXII, se obtiene el producto esperado bajo forma de un aceite incoloro. (Rendimiento = 99%).
[\alpha]^{25}_{D} = -41,9º (c = 0,52; CH_{3}OH)
Preparación LXXIII
4(R)-etoxi-1-(fenilmetoxicarbonil)-N-metil-2(S)-pirrolidinacarboxamida
Operando de manera análoga al ejemplo 1, a partir del compuesto obtenido según la preparación LXXII, se obtiene el producto esperado bajo forma de un aceite incoloro. (Rendimiento = 64%).
[\alpha]^{25}_{D} = -31,7º (c = 0,35; CH_{3}OH)
Preparación LXXIV
4(R)-etoxi-N-metil-2(S)-pirrolidinacarboxamida
Operando de manera análoga a la preparación LXX, a partir del compuesto obtenido según la preparación LXXIII, se obtiene el producto esperado bajo forma de un aceite incoloro. (Rendimiento = 97%).
[\alpha]^{25}_{D} = -44,2º (c = 0,29; CH_{3}OH)
Preparación LXXV
1-[[3-(bromemetil)-2,4-diclorofenil]sulfonil]-4(R)-etoxi-N-metil-2(S)-pirrolidinacarboxamida
Operando de manera análoga a la preparación XII, a partir del compuesto obtenido según la preparación LXXIV, se obtiene el producto esperado bajo forma de un sólido beige. (Rendimiento = 89%).
F = 122ºC
[\alpha]^{25}_{D} = -5,1º (c = 0,25; CH_{3}OH)
Ejemplo 188 1-[[2,4-dicloro-3-[[[4-(1H-imidazol-1-il)-2-metil-8-quinolil]oxi]metil]-fenil]sulfonil]-4(R)-etoxi-N-metil-2(S)-pirrolidinacarboxamida
Operando de manera análoga a la preparación I, a partir del compuesto obtenido según la preparación LXXV, se obtiene el producto esperado bajo forma de un sólido blanco. (Rendimiento = 34%).
F = 80ºC
[\alpha]^{25}_{D} = +19,2º (c = 0,22; CH_{3}OH)
Ejemplo 189 1-[[2,4-dicloro-3-[[[4-(1H-imidazol-1-il)-2-metil-8-quinolil]oxi]metil]-fenil]sulfonil]-4(R)-etoxi-N-metil-2-(S)-pirrolidinacarboxamida, metanosulfonato
Operando de manera análoga al ejemplo 6, a partir del compuesto obtenido según el ejemplo 188, se obtiene el producto esperado bajo forma de un sólido amarillo pálido. (Rendimiento = 92%).
F = 138ºC
[\alpha]^{25}_{D} = +21,9º (c = 0,30; CH_{3}OH)
Preparación LXXVI
4(E)-propoxi-1-(fenilmetoxicarbonil)-L-prolina, propil éster
Operando de manera análoga a la preparación LXXII, a partir de yodopropano, se obtiene el producto esperado bajo forma de un aceite amarillo. (Rendimiento = 35%).
[\alpha]^{25}_{D} = -52,4º (c = 0,56; CH_{3}OH)
Preparación LXXVII
4(E)-propoxi-1-(fenilmetoxicarbonil)-L-prolina
Operando de manera análoga a la preparación II, a partir del compuesto obtenido según la preparación LXXVI, se obtiene el producto esperado bajo forma de un aceite amarillo. (Rendimiento = 99%).
[\alpha]^{25}_{D} = -38,3º (c = 0,29; CH_{3}OH)
Preparación LXXVIII
4(R)-propoxi-1-(fenilmetoxicarbonil)-N-metil-2(S)-pirrolidinacarboxamida
Operando de manera análoga al ejemplo 1, a partir del compuesto obtenido según la preparación LXXVII, se obtiene el producto esperado bajo forma de un aceite amarillo. (Rendimiento = 75%).
[\alpha]^{25}_{D} = -33º (c = 0,28; CH_{3}OH)
Preparación LXXIX
4(R)-propoxi-N-metil-2(S)-pirrolidinacarboxamida
Operando de manera análoga a la preparación LXX, a partir del compuesto obtenido según la preparación
LXXVIII, se obtiene el producto esperado bajo forma de un aceite incoloro. (Rendimiento = 90%).
[\alpha]^{25}_{D} = -45,4º (c = 0,37; CH_{3}OH)
Preparación LXXX
1-[[3-(bromometil)-2,4-diclorofenil]sulfonil]-4(R)-propoxi-N-metil-2(S)-pirrolidinacarboxamida
Operando de manera análoga a la preparación VII, a partir del compuesto obtenido según la preparación LXXIX, se obtiene el producto esperado bajo forma de un sólido beige. (Rendimiento = 93%).
F = 62ºC
[\alpha]^{25}_{D} = -6,9º (c = 0,27; CH_{3}OH)
Ejemplo 190 1-[[2,4-dicloro-3-[[[4-(1H-imidazol-1-il)-2-metil-8-quinolil]oxi]metil]-fenil]sulfonil]-4(R)-propoxi-N-metil-2(S)-pirrolidinacarboxamida
Operando de manera análoga a la preparación I, a partir del compuesto obtenido según la preparación LXXX, se obtiene el producto esperado bajo forma de un sólido blanco. (Rendimiento = 31%).
F = 84ºC
[\alpha]^{25}_{D} = +25,3º (c = 0,22; CH_{3}OH)
Ejemplo 191 1-[[2,4-dicloro-3-[[[4-(1H-imidazol-1-il)-2-metil-8-quinolil]oxi]metil]-fenil]sulfonil]-4(R)-propoxi-N-metil-2(S)-pirrolidinacarboxamida, metanosulfonato
Operando de manera análoga al ejemplo 6, a partir del compuesto obtenido según el ejemplo 190, se obtiene el producto esperado bajo forma de un sólido amarillo pálido. (Rendimiento = 94%).
F = 141ºC
[\alpha]^{25}_{D} = +13,7º (c = 0,30; CH_{3}OH)
Preparación LXXXI
4(E)-(ciclopropilmetoxi)-1-(fenilmetoxicarbonil)-L-prolina, ciclopropilmetil éster
Operando de manera análoga a la preparación LXXII, a partir de bromometil-ciclopropano, se obtiene el producto esperado bajo forma de un aceite amarillo. (Rendimiento = 27%).
[\alpha]^{25}_{D} = -28,7º (c = 0,33; CH_{3}OH)
Preparación LXXXII
4(E)-(ciclopropilmetoxi)-1-(fenilmetoxicarbonil)-L-prolina
Operando de manera análoga a la preparación II, a partir del compuesto obtenido según la preparación LXXXI, se obtiene el producto esperado bajo forma de un aceite incoloro. (Rendimiento = 98%).
[\alpha]^{25}_{D} = -31,1º (c = 0,25; CH_{3}OH)
Preparación LXXXIII
4(R)-(ciclopropilmetoxi)-1-(fenilmetoxicarbonil)-N-metil-2(S)-pirrolidinacarboxamida
Operando de manera análoga al ejemplo 1, a partir del compuesto obtenido según la preparación LXXXII, se obtiene el producto esperado bajo forma de un aceite incoloro. (Rendimiento = 74%).
[\alpha]^{25}_{D} = -28,8º (c = 0,28; CH_{3}OH)
Preparación LXXXIV
4(R)-(ciclopropilmetoxi)-N-metil-2(S)-pirrolidinacarboxamida
Operando de manera análoga a la preparación LXX, a partir del compuesto obtenido según la preparación
LXXXIII, se obtiene el producto esperado bajo forma de un aceite incoloro. (Rendimiento = 82%).
[\alpha]^{25}_{D} = -34,2º (c = 0,24; CH_{3}OH)
Preparación LXXXV
1-[[3-(bromometil)-2,4-diclorofenil]sulfonil]-4(R)-(ciclopropilmetoxi)-N-metil-2(S)-pirrolidinacarboxamida
Operando de manera análoga a la preparación VII, a partir del compuesto obtenido según la preparación LXXXIV, se obtiene el producto esperado bajo forma de un sólido blanco. (Rendimiento = 90%).
F = 161ºC
[\alpha]^{25}_{D} = -3,9º (c = 0,27; CH_{3}OH)
Ejemplo 192 1-[[2,4-dicloro-3-[[[4-(1H-imidazol-1-il)-2-metil-8-quinolil]oxi]metil]-fenil]sulfonil]-4(R)-(ciclopropilmetoxi)-N-metil-2(S)-pirrolidinacarboxamida
Operando de manera análoga a la preparación I, a partir del compuesto obtenido según la preparación LXXXV, se obtiene el producto esperado bajo forma de un sólido blanco. (Rendimiento = 59%).
F = 98ºC
[\alpha]^{25}_{D} = +21,2º (c = 0,23; CH_{3}OH)
Ejemplo 193 1-[[2,4-dicloro-3-[[[4-(1H-imidazol-1-il)-2-metil-8-quinolil]oxi]metil]-fenil]sulfonil]-4(R)-(ciclopropilmetoxi)-N-metil-2(S)-pirrolidinacarboxamida, metanosulfonato
Operando de manera análoga al ejemplo 6, a partir del compuesto obtenido según el ejemplo 192, se obtiene el producto esperado bajo forma de un sólido amarillo pálido. (Rendimiento = 87%).
F = 149ºC
[\alpha]^{25}_{D} = +22,9º (c = 0,29; CH_{3}OH)
Preparación LXXXVI
4(R)-(1,1-dimetiletoxi)-1-(fenilmetoxicarbonil)-N-metil-2(S)-pirrolidinacarboxamida
Operando de manera análoga al ejemplo 1, a partir de 4(E)-(1,1-dimetiletoxi)-1-(fenilmetoxicarbonil)-L-prolina, se obtiene el producto esperado bajo forma de un aceite incoloro. (Rendimiento = 86%).
[\alpha]^{25}_{D} = -6,2º (c = 0,43; CH_{3}OH)
Preparación LXXXVII
4(R)-(1,1-dimetiletoxi)-N-metil-2(S)-pirrolidinacarboxamida
Operando de manera análoga a la preparación LXX, a partir del compuesto obtenido según la preparación
LXXXVI, se obtiene el producto esperado bajo forma de un aceite incoloro. (Rendimiento = 99%).
[\alpha]^{25}_{D} = -34,8º (c = 0,68; CH_{3}OH)
Preparación LXXXVIII
1-[[3-(bromometil)-2,4-diclorofenil]sulfonil]-4(R)-(1,1-dimetiletoxi)-N-metil-2(S)-pirrolidinacarboxamida
Operando de manera análoga a la preparación VII, a partir del compuesto obtenido según la preparación LXXVII, se obtiene el producto esperado bajo forma de un sólido blanco. (Rendimiento = 91%).
F = 73ºC
[\alpha]^{25}_{D} = -6,4º (c = 0,44; CH_{3}OH)
Ejemplo 194 1-[[2,4-dicloro-3-[[[4-(1H-imidazol-1-il)-2-metil-8-quinolil]oxi]metil]-fenil]sulfonil]-4(R)-(1,1-dimetiletoxi)-N-metil-2(S)-pirrolidinacarboxamida
Operando de manera análoga a la preparación I, a partir del compuesto obtenido según la preparación LXXXVIII, se obtiene el producto esperado bajo forma de un sólido blanco. (Rendimiento = 65%).
F = 84ºC
[\alpha]^{25}_{D} = +19,4º (c = 0,26; CH_{3}OH)
Ejemplo 195 1-[[2,4-dicloro-3-[[[4-(1H-imidazol-1-il)-2-metil-8-quinolil]oxi]metil]-fenil]sulfonil]-4(R)-(1,1-dimetiletoxi)-N-metil-2(S)-pirrolidinacarboxamida, metanosulfonato
Operando de manera análoga al ejemplo 6, a partir del compuesto obtenido según el ejemplo 194, se obtiene el producto esperado bajo forma de un sólido amarillo pálido. (Rendimiento = 96%).
F = 150ºC
[\alpha]^{25}_{D} = +21,6º (c = 0,26; CH_{3}OH)
Preparación LXXXIX
1-[(1,1-dimetiletoxi)carbonil]-4(R)-(fenilmetoxi)-N-metil-2(S)-pirrolidinacarboxamida
Operando de manera análoga al ejemplo 1, a partir de 1-[(1,1-dimetiletoxi)carbonil-4(E)-(fenilmetoxi)-L-prolina, se obtiene el producto esperado bajo forma de un aceite incoloro. (Rendimiento = 82%).
[\alpha]^{25}_{D} = -13,4º (c = 0,14; CH_{3}OH)
Preparación XC
4(R)-(fenilmetoxi)-N-metil-2(S)-pirrolidinacarboxamida, trifluoroacetato
Operando de manera análoga al ejemplo 9, a partir del compuesto obtenido según la preparación LXXXIX, se obtiene el producto esperado bajo forma de un sólido amarillo. (Rendimiento = 98%).
F = 54ºC
[\alpha]^{25}_{D} = -3,1º (c = 0,37; CH_{3}OH)
Preparación XCI
1-[[3-(bromometil)-2,4-diclorofenil]sulfonil]-4(R)-(fenilmetoxi)-N-metil-2(S)-pirrolidinacarboxamida
Operando de manera análoga a la preparación VII, a partir del compuesto obtenido según la preparación XC, se obtiene el producto esperado bajo forma de un sólido blanco. (Rendimiento = 73%).
F = 62-64ºC
[\alpha]^{25}_{D} = -14,2º (c = 0,37; CH_{3}OH)
Ejemplo 196 1-[[2,4-dicloro-3-[[[4-(1H-imidazol-1-il)-2-metil-8-quinolil]oxi]metil]-fenil]sulfonil]-4(R)-(fenilmetoxi)-N-metil-2(S)-pirrolidinacarboxamida
Operando de manera análoga a la preparación I, a partir del compuesto obtenido según la preparación XCI, se obtiene el producto esperado bajo forma de un sólido blanco. (Rendimiento = 29%).
F = 100ºC
[\alpha]^{25}_{D} = +6,1º (c = 0,29; CH_{3}OH)
Ejemplo 197 1-[[2,4-dicloro-3-[[[4-(1H-imidazol-1-il)-2-metil-8-quinolil]oxi]metil]-fenil]sulfonil]-4(R)-(fenilmetoxi)-N-metil-2(S)-pirrolidinacarboxamida, metanosulfonato
Operando de manera análoga al ejemplo 6, a partir del compuesto obtenido según el ejemplo 196, se obtiene el producto esperado bajo forma de un sólido blanco. (Rendimiento = 96%).
F = 140-142ºC
[\alpha]^{25}_{D} = +20,1º (c = 0,32; CH_{3}OH)
\newpage
Preparación XCII
2,5-dihidro-1-[(1,1-dimetiletoxi)carbonil]-N-metil-1H-pirrol-2(S)-carboxamida
Operando de manera análoga al ejemplo 1, a partir de ácido 2,5-dihidro-1-[(1,1-dimetiletoxi)carbonil]-1H-pirrol-2(S)carboxílico, se obtiene el producto esperado bajo forma de un sólido blanco. (Rendimiento = 77%).
F = 47-48ºC
[\alpha]^{19}_{D} = -166º (c = 0,4; CH_{3}OH)
Preparación XCIII
2,5-dihidro-N-metil-1H-pirrol-2(S)-carboxamida, trifluoroacetato
Operando de manera análoga al ejemplo 9, a partir del compuesto obtenido según la preparación XCII, se obtiene el producto esperado bajo forma de un aceite. (Rendimiento = 98%).
[\alpha]^{19}_{D} = -67º (c = 0,50; CH_{3}OH)
Preparación XCIV
1-[[3-(bromometil)-2,4-diclorofenil]sulfonil]-2,5-dihidro-N-metil-1H-pirrol-2(S)-carboxamida
Operando de manera análoga a la preparación VII, a partir del compuesto obtenido según la preparación XCIII, se obtiene el producto esperado bajo forma de un sólido blanco. (Rendimiento = 86%).
F = 66ºC
[\alpha]^{25}_{D} = -111º (c = 0,43; CH_{3}OH)
Ejemplo 198 1-[[2,4-dicloro-3-[[[4-(1H-imidazol-1-il)-2-metil-8-quinolil]oxi]metil]-fenil]sulfonil]-2,5-dihidro-N-metil-1H-pirrol-2(S)-carboxamida
Operando de manera análoga a la preparación I, a partir del compuesto obtenido según la preparación XCIV, se obtiene el producto esperado bajo forma de un sólido blanco. (Rendimiento = 54%).
F = 132ºC
[\alpha]^{25}_{D} = -92º (c = 0,33; CH_{3}OH)
Ejemplo 199 1-[[2,4-dicloro-3-[[[4-(1H-imidazol-1-il)-2-metil-8-quinolinil]oxi]metil]-fenil]sulfonil]-2,5-dihidro-N-metil-1H-pirrol-2(S)-carboxamida, metanosulfonato
Operando de manera análoga al ejemplo 6, a partir del compuesto obtenido según el ejemplo 198, se obtiene el producto esperado bajo forma de un sólido fino amarillo. (Rendimiento = 99%).
F = 139ºC
[\alpha]^{25}_{D} = -76º (c = 0,44; CH_{3}OH)
Preparación XCV
Ácido 1-[[3-(bromometil)-2,4-diclorofenil]sulfonil]-2(S)-acetidinacarboxílico, metil éster
Operando de manera análoga a la preparación VII, a partir del 2(S)-acetidinacarboxilato de metilo, se obtiene el producto esperado bajo forma de un sólido blanco. (Rendimiento = 33%).
F = 150ºC
[\alpha]^{28}_{D} = +6º (c = 0,38; CH_{3}OH)
\newpage
Preparación XCVI
Ácido 1-[[2,4-dicloro-3-[[[4-(1H-imidazol-1-il)-2-metil-8-quinolinil]oxi]-metil]fenil]sulfonil]-2(S)-acetidinacarboxílico, metil éster
Operando de manera análoga la preparación I, a partir del compuesto obtenido según la preparación XCV, se obtiene el producto esperado bajo forma de un sólido blanco. (Rendimiento = 77%).
F = 80ºC
[\alpha]^{28}_{D} = +73º (c = 0,32; CH_{3}OH)
Preparación XCVII
Ácido 1-[[2,4-dicloro-3-[[[4-(1H-imidazol-1-il)-2-metil-8-quinolinil]oxi]-metil]fenil]sulfonil]-2(S)-acetidinacarboxílico
Operando de manera análoga a la preparación II, a partir del compuesto obtenido según la preparación XCVI, se obtiene el producto esperado bajo forma de un sólido blanco crudo. (Rendimiento = 68%).
F = 160ºC
[\alpha]^{28}_{D} = +11,6º (c = 0,32; CH_{3}OH)
Ejemplo 200 1-[[2,4-dicloro-3-[[[4-(1H-imidazol-1-il)-2-metil-8-quinolinil]oxi]metil]-fenil]sulfonil]-N-metil-2(S)-acetidinacarboxamida
Operando de manera análoga al ejemplo 1, a partir del compuesto obtenido según la preparación CXVII, se obtiene el producto esperado bajo forma de un sólido beige. (Rendimiento = 98%).
F = 118ºC
[\alpha]^{28}_{D} = -37,8º (c = 0,33; CH_{3}OH)
Ejemplo 201 1-[[2,4-dicloro-3-[[[4-(1H-imidazol-1-il)-2-metil-8-quinolinil]oxi]metil]-fenil]sulfonil]-N-metil-2(S)-acetidinacarboxamida, metanosulfonato
Operando de manera análoga al ejemplo 6, a partir del compuesto obtenido según el ejemplo 200, se obtiene el producto esperado bajo forma de un sólido amarillento. (Rendimiento = 81%).
F = 135ºC
[\alpha]^{28}_{D} = -21,1º (c = 0,35; CH_{3}OH)
Preparación XCVIII
1-[[3-(bromometil)-2,4-diclorofenil]sulfonil]-4(E)-fenoxi-L-prolina, metil éster
Operando de manera análoga al ejemplo 127, a partir del cloruro de 3-(bromometil)-2,4-diclorobencenosulfonilo y del éster metílico de la 4(trans)-fenoxi-L-prolina, se obtiene el producto esperado bajo forma de un aceite amarillo. (Rendimiento = 75%).
[\alpha]^{24}_{D} = -16º (c = 0,55; CHCl_{3})
Preparación IC
1-[[2,4-dicloro-3-[[[4-(1H-imidazol-1-il)-2-metil-8-quinolinil]oxi]metil]-fenil]sulfonil]-4(E)-fenoxi-L-prolina, metil éster
Operando de manera análoga la preparación I, a partir del compuesto obtenido según la preparación XCVIII, se obtiene el producto esperado bajo forma de un sólido amarillo. (Rendimiento = 75%).
F = 88ºC
[\alpha]^{23}_{D} = -1,36º (c = 0,5; CHCl_{3})
Preparación C
1-[[2,4-dicloro-3-[[[4-(1H-imidazol-1-il)-2-metil-8-quinolinil]oxi]-metil]fenil]sulfonil]-4(E)-fenoxi-L-prolina
Operando de manera análoga a la preparación II, a partir del compuesto obtenido según la preparación IC, se obtiene el producto esperado bajo forma de un sólido beige. (Rendimiento = 77%).
F = 150ºC
[\alpha]^{27}_{D} = +20,9º (c = 0,58; DMSO)
Ejemplo 202 1-[[2,4-dicloro-3-[[[4-(1H-imidazol-1-il)-2-metil-8-quinolinil]oxi]metil]-fenil]sulfonil]-N-metil-4(R)-fenoxi-2(S)-pirrolidinacarboxamida
Operando de manera análoga al ejemplo 1, a partir del compuesto obtenido según la preparación C, se obtiene el producto esperado bajo forma de un sólido blanco. (Rendimiento = 37%).
F = 97ºC
[\alpha]^{27}_{D} = -2,9º (c = 0,55; CH_{3}OH)
Ejemplo 203 1-[[2,4-dicloro-3-[[[4-(1H-imidazol-1-il)-2-metil-8-quinolinil]oxi]metil]-fenil]sulfonil]-N-metil-4(R)-fenoxi-2(S)-pirrolidinacarboxamida, metanosulfonato
Operando de manera análoga al ejemplo 6, a partir del compuesto obtenido según el ejemplo 202, se obtiene el producto esperado bajo forma de un sólido blanco. (Rendimiento = 92%).
F = 147ºC
[\alpha]^{23}_{D} = -4,8º (c = 0,47; CH_{3}OH)
Preparación CI
4(S)-metoxi-N-metil-1-[(fenilmetoxi)carbonil]-2(S)-pirrolidina carboxamida
Operando de manera análoga al ejemplo 1, a partir de 4(cis)-metoxi-1-[(fenilmetoxi)-carbonil]-L-prolina, se obtiene el producto esperado bajo forma de un aceite incoloro. (Rendimiento = 76%).
[\alpha]^{27}_{D} = -38º (c = 0,81; CH_{3}OH)
Preparación CII
4(S)-metoxi-N-metil-2(S)-pirrolidinacarboxamida
Operando de manera análoga a la preparación LXX, a partir del compuesto obtenido según la preparación CI, se obtiene el producto esperado bajo forma de un aceite incoloro. (Rendimiento = 95%).
Preparación CIII
1-[[3-(bromometil)-2,4-diclorofenil]sulfonil]-4(S)-metoxi-N-metil-2(S)-pirrolidinacarboxamida
Operando de manera análoga a la preparación XCVIII, a partir del compuesto obtenido según la preparación CII, se obtiene el producto esperado bajo forma de un sólido amarillento. (Rendimiento = 90%).
F = 64ºC
[\alpha]^{27}_{D} = -17º (c = 0,69; CHCl_{3})
Ejemplo 204 1-[[2,4-dicloro-3-[[[4-(1H-imidazol-1-il)-2-metil-8-quinolinil]oxi]metil]-fenil]sulfonil]-4(S)-metoxi-N-metil-2(S)-pirrolidinacarboxamida
Operando de manera análoga a la preparación I, a partir del compuesto obtenido según la preparación CIII, se obtiene el producto esperado bajo forma de un sólido blanco (Rendimiento = 72%).
F = 64ºC
[\alpha]^{23}_{D} = -22,7º (c = 0,51; CHCl_{3})
Ejemplo 205 1-[[2,4-dicloro-3-[[[4-(1H-imidazol-1-il)-2-metil-8-quinolinil]oxi]metil]-fenil]sulfonil]-4(S)-metoxi-N-metil-2(S)-pirrolidinacarboxamida, metanosulfonato
Operando de manera análoga al ejemplo 6, a partir del compuesto obtenido según el ejemplo 204, se obtiene el producto esperado bajo forma de un sólido amarillo. (Rendimiento = 90%).
F = 135ºC
[\alpha]^{27}_{D} = -5,3º (c = 0,4; CH_{3}OH)
Ejemplo 206 1-[[2,4-dicloro-3-[[[2-metil-(1H-1,2,4-triazol-1-il)-2-metil-8-quinolinil]oxi]metil]-fenil]sulfonil]-4(R)-metoxi-N-metil-2(S)-pirrolidina carboxamida
Operando de manera análoga al ejemplo 186, a partir de 8-hidroxi-2-metil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-il)quinoleina, se obtiene el producto esperado bajo forma de un sólido blanco. (Rendimiento = 62%).
F = 73ºC
[\alpha]^{27}_{D} = +17,2º (c = 0,68; CH_{3}OH)
Ejemplo 207 1-[[2,4-dicloro-3-[[[2-metil,-4-(1H-1,2,4-triazol-1-il)-2-metil-8-quinolil]oxi]metil]-fenil]sulfonil]-4(R)-metoxi-N-metil-2(S)-pirrolidinacarboxamida, metanosulfonato
Operando de manera análoga al ejemplo 6, a partir del compuesto obtenido según el ejemplo 206, se obtiene el producto esperado bajo forma de un sólido amarillo. (Rendimiento = 87%).
F = 134ºC
[\alpha]^{23}_{D} = +38º (c = 0,52; CH_{3}OH)
La actividad de los productos según la invención ha sido evaluada, según un primer aspecto, en función de su aptitud para ligarse a los receptores B_{2} de la bradiquinina. Es sabido que las quininas, uno de cuyos principales representantes es la bradiquinina, forman un grupo de pequeños péptidos que contribuyen de manera importante a la respuesta inflamatoria y aparecen por esta razón implicados en la patología de las enfermedades inflamatorias. Se sabe igualmente que la bradiquinina es uno de los agentes algesiantes entre los más potentes conocidos. El modo de la acción de las quininas y más particularmente de la bradiquinina hace intervenir un acoplamiento de los péptidos a los dos tipos de los receptores llamados respectivamente B_{1} y B_{2}. El receptor B_{2} pertenece a la gran familia de los receptores con siete dominios transmembranares acoplados a las G-proteinas y parece más particularmente implicado en el dominio de las patologías citadas anteriormente. Esta es la razón por la que los productos de la invención, que tienen la propiedad de poder fijarse sobre el receptor B_{2}, inhiben la fijación de la bradiquinina, y, por consiguiente, suprimen su nefasta actividad. La prueba puesta en práctica para medir esta propiedad es una prueba de fijación competitiva sobre membranas de células CHO, que expresan el receptor humano B_{2} utilizando la bradiquinina marcada con tritio ([^{3}H]-bradiquinina) como ligando.
Los resultados son expresados por el valor del Ki, tal como se calculan según el método preconizado con la descripción del ensayo puesto en práctica y descrito según D.Pruneau y cols. en BR.J, Pharmacol. 1998, 125 p 365-372.
Según un segundo aspecto del control de la actividad, era importante comprobar que los productos de la invención poseen efectivamente un carácter antagonista de la bradiquinina frente al receptor B_{2}, es decir, que el compuesto, después de fijarse sobre el receptor B_{2}, no provoca los síntomas análogos a los provocados por la fijación de la bradiquinina sobre dicho receptor B_{2}. Esta característica antagonista es expresada por el valor pA_{2} calculado mediante un ensayo biológico puesto en práctica para medir la inhibición de la contracción de la vena umbilical humana aislada, por los compuestos según la invención en presencia de bradiquinina. El procedimiento de la prueba y el método de cálculo de pA_{2} son descritos en los artículos de D. Pruneau y cols. publicados en BR.J, Pharmacol. 1998, 125, p 365-372 y JL. Paquet y cols. B.J. Pharmacol. 1999, 126 (en impresión).
Los valores obtenidos por ciertos compuestos de la invención están reunidos en la tabla 1 que sigue. Los valores hallados para el Ki muestran valores inferiores a 1 nM, testimoniando una excelente afinidad de los compuestos para el receptor B_{2} de la bradiquinina. Los valores hallados para pA_{2} son representativos del carácter antagonista de los compuestos frente al receptor B_{2} de la bradiquinina.
Los compuestos de la presente invención, debido a su propiedad antagonista de la bradiquinina frente a su receptor B_{2}, son útiles en el tratamiento de las algias, y en el tratamiento de numerosas patologías que implican la bradiquinina o sus homólogos. Entre estas patologías, se incluyen los shocks sépticos y hemorrágicos, las reacciones anafilácticas, la artrosis, la poliartritis reumatoide, las rinitis, el asma, las enfermedades inflamatorias del tracto gastrointestinal (por ejemplo, colitis, rectitis, enfermedad de Crohn), la pancreatitis, ciertos carcinomas, el angioedema hereditario, la jaqueca, la encefalomielitis, la meningitis, los accidentes vasculares cerebrales (principalmente los provocados por un shock traumático cerebral), ciertos desórdenes neurológicos, los estados inflamatorios vasculares (por ejemplo: ateroesclerosis y arteritis de los miembros inferiores), los estados dolorosos (por ejemplo, las cefalalgias, los dolores dentales, los dolores menstruales), las contracciones uterinas prematuras, la cistitis, y las quemaduras. Los compuestos según la invención pueden ser igualmente útiles para la potenciación de agentes antivirales.
Los compuestos de la presente invención, que pueden utilizarse en forma de base libre o de sus sales de adición no tóxicas, en asociación con un excipiente fisiológicamente aceptable, son en general prescritos en terapéutica humana a dosis de aproximadamente 1 a 1000 mg/día, bajo una forma administrable por vía oral, por inyección intravenoso, intramuscular o subcutánea, por vía transdérmica, por medio de aerosoles o por medio de supositorios. Estos compuestos son igualmente administrables por vía tópica, principalmente en forma de gel o de pomada.
Los compuestos de la presente invención encuentran igualmente su utilidad en el sector de la cosmética para tratar patologías de la piel o del cuero cabelludo.
TABLA I
Ejemplos Actividad biológica
Ki(nM) pA_{2}
4 0,24 10
10 1,0 8,5
12 0,47 8,7
23 0,45 9,1
30 0,73 8,7
32 1,4 9,1
42 77 8,3
48 32 8,5
50 30 8,3
61 21 8,1
64 0,034 9,3
73 10 8,4
TABLA I (continuación)
Ejemplos Actividad biológica
Ki(nM) pA_{2}
75 2,8 8,3
77 6,1 8,6
83 14 7,9
87 15 8,2
89 55 8,0
101 50 8,4
103 21 7,9
105 7,7 8,3
109 15 8,3
115 32 8,5
123 8,1 8,4
166 5,8 8,2
170 7,8 8,0
174 8,8 8,1

Claims (12)

1. Compuesto heterocíclico de bencenosulfonamida, caracterizado porque es escogido entre el conjunto constituido por:
(i) los compuestos de fórmula I:
29
en la que:
Het1 representa un heterociclo nitrogenado de 5 miembros, principalmente el imidazol, el pirazol, o el triazol;
Het2 representa un heterociclo nitrogenado de 4, 5 ó 6 miembros de estructura:
30
en las que
R_{1} representa un átomo de hidrógeno o un grupo hidroxi, alcoxi en C_{1}-C_{4}, fenoxi, fenilmetoxi -CH_{2}OH, cicloalquiloxi, cicloalquilalcoxi (donde cada fragmento cicloalquilo está en C_{3}-C_{8} y el fragmento alcoxi en C_{1}-C_{4})-NH-CO-CH_{3}, -CO-NH_{2} o -CO-NH-CH_{3},
R_{2} representa un átomo de hidrógeno o un grupo -CH_{2}OH, -CH_{2}-O-CH_{3}, -CONR_{3}R_{4},
31
R_{3} representa un átomo de hidrógeno un grupo alquilo en C_{1}-C_{3}, un grupo cicloalquilo en C_{3}-C_{8}, un grupo cicloalquil en (C_{3}-C_{8})-alquilo en (C_{1}-C_{3}), un grupo fenilo o un grupo fenilmetilo,
R_{4} representa un átomo de hidrógeno, un grupo alguilo en C_{1}-C_{3}, -(CH_{2})_{n}-CH_{2}OH, -(CH_{2})_{n}-COOH, -(CH_{2})_{n}-CH_{2}-NR_{5}R_{6},
32
R_{5} representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo en C_{1}-C_{3}, fenilo, fenilmetilo, piridinilo, piridinilmetilo, piridiniletilo, benzoilo, 4-(aminoiminometil)benzoilo, -(CH_{2})_{m}-CH_{2}OH, -(CH_{2})_{m}-COOH, -(CH_{2})_{m}-CH_{2}-O(CH_{2})_{m}-CH_{2}OH, -CO-(CH_{2})_{m}-COOH, o
33
R_{6} representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo en C_{1}-C_{3},
o, R_{5} y R_{6}, considerados juntos, forman con el átomo de nitrógeno al que están unidos un N-heterociclo de 5 a 6 miembros.
n = 1, 2, 3 ó 4,
m = 1, 2 ó 3; y
(ii) sus sales de adición.
2. Compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1, caracterizado porque Het representa un grupo 1-(1H)-imidazolilo.
3. Compuesto de fórmula I según una de las reivindicaciones 1 ó 2, caracterizado porque Het2 representa un grupo 2(S)-pirrolidoinacarboxamida
34
R_{3} representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo en C_{1}-C_{3}, y
R_{4} representa un grupo alquilo en C_{1}-C_{3}, un grupo-(CH_{2})_{n}-CH_{2}-NR_{5}R_{6}, un grupo piridinilmetilo o un grupo
35
R_{5} representa un grupo -(CH_{2})_{m}-CH_{2}OH, un grupo piridinilmetilo o un grupo 4-(aminoiminometil)benzoilo,
R_{6} representa un grupo metilo o forma, con R_{5} y el nitrógeno al que están unidos, un heterociclo saturado de 5 ó 6 miembros.
4. Compuesto de fórmula 1 según una de las reivindicaciones 1 ó 2, caracterizado porque Het2 representa un grupo 2(S)-pirrolidinacarboxamida de fórmula
36
en el que R_{5} representa un grupo piridinilo o un grupo piridinilmetilo.
\newpage
5. Procedimiento de preparación de un compuesto de fórmula I, caracterizado porque comprende las etapas consistentes en:
(1) hacer reaccionar un derivado de la 8-hidroxiquinoleina de fórmula II:
37
en la que:
Het1 representa un heterociclo nitrogenado de cinco miembros que comprende en total 1, 2, 3 ó 4 átomos de nitrógeno y M representa un metal alcalino, principalmente el sodio o el potasio,
con un compuesto de fórmula III:
38
en la que:
X representa un átomo de halógeno, con preferencia un átomo de bromo, y
R_{1} representa un átomo de hidrógeno un grupo OH, un grupo alcoxi o un grupo fenoxi,
en un disolvente anhidro, a una temperatura comprendida entre 0 y 50ºC, durante 0,5 a 10 horas, para obtener un compuesto de fórmula IV:
39
en la que:
Het1 y R_{1} conservan la misma significación que anteriormente;
(2) hidrolizar la función éster del compuesto de fórmula IV así obtenido, para obtener un compuesto de fórmula V:
40
en la que:
Het1 y R_{1} conservan la misma significación que anteriormente;
(3) hacer reaccionar al compuesto de fórmula V así obtenido, con una amina de fórmula:
(VI)HNR_{3}R_{4}
en la que:
R_{3} representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo en C_{1}-C_{3},
R_{4} representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo en C_{1}-C_{3}, -(CH_{2})_{n}-CH_{2}OH, -(CH_{2})_{n}-COOR_{11}, -(CH_{2})_{n}-CH_{2}-NR_{5}R_{6},
41
R_{5} representa un grupo alquilo en C_{1}-C_{3}, -(CH_{2})_{m}-CH_{2}OH, -(CH_{2})_{m}-COOR_{11}, -(CH_{2})_{m}-CH_{2}-O(CH_{2})_{m}-CH_{2}OH, o un grupo aminoprotector, (no siendo R_{5} y R_{6} simultáneamente grupos aminoprotectores),
R_{6} representa un grupo alquilo en C_{1}-C_{3}, o un grupo aminoprotector,
R_{11} representa un grupo protector de la función ácida fácilmente hidrolizable,
n = 1, 2, 3 ó 4,
m = 1, 2 ó 3,
en un disolvente, en presencia de activadores a una temperatura cercana de la temperatura ambiente (0-40º, con preferencia 10-35ºC), durante 2 a 50 horas, para obtener un compuesto de fórmula:
42
en la que:
Het1, R_{1}, R_{3}, R_{4} conservan la misma significación que anteriormente; y
(4) si es necesario, hacer reaccionar al compuesto de fórmula VII así obtenido para reemplazar cada grupo amino por un átomo de hidrógeno, con el fin de obtener el compuesto de fórmula I':
43
en la que:
Het1, R_{1}, R_{3} y R_{4} conservan la misma significación que anteriormente, con excepción de los grupos protectores reemplazados por átomos de hidrógeno; y luego,
(5) si es necesario, hacer reaccionar al compuesto de fórmula I' así obtenido, con un ácido para obtener la sal de adición de ácido correspondiente.
6. Procedimiento de preparación de un compuesto de fórmula I, según la reivindicación 1, caracterizado porque comprende las etapas consistentes en:
(1) hacer reaccionar un compuesto de fórmula I' tal como el obtenido en la etapa (4) del procedimiento según la reivindicación 5 precedente,
44
en la que
Het1 representa un grupo 1-imidazolilo, un grupo 1-pirazolilo o un grupo 1-(1,2,4-triazolilo),
R_{3} representa H, o un grupo alquilo en C_{1}-C_{3},
\newpage
R_{4} representa un grupo portador de una función amina primaria o secundaria escogido entre: -(CH_{2})_{n}-CH_{2}-NHR_{6} o
45
donde R_{6} representa H o un grupo alquilo y n representa 1, 2, 3 ó 4, con un compuesto halogenado de fórmula
Y-(CH_{2})_{m}-CH_{2}OR_{13},
Y-(CH_{2})_{m}-COOR_{11}, o
Y-(CH_{2})_{m}-CH_{2}-O-(CH_{2})_{m}-CH_{2}OR_{13},
donde
Y es un halógeno, preferencialmente Br o I,
m representa 1, 2 ó 3,
R_{11} es un grupo ácido protector, principalmente t-butilo, y
R_{13} es un grupo protector de la función alcohol, principalmente el grupo acetilo,
en un disolvente, en presencia de un agente alcalino, a temperatura cercana a la temperatura ambiente y durante 5 a 20 horas, para obtener el compuesto de fórmula VII:
46
en la que:
R_{3} representa H o un grupo alquilo en C_{1}-C_{3},
R_{4} representa un grupo -(CH_{2})_{n}-CH_{2}-NR_{5}R_{6} o
47
R_{5} representa un grupo:
-(CH_{2})_{m}-CH_{2}OR_{13},
-(CH_{2})_{m}-COOR_{11}, o
-(CH_{2})_{m}-CH_{2}-O-(CH_{2})_{m}-CH_{2}OR_{13},
conservando Het, R_{6}, R_{11}, y R_{13} la misma significación que antes;
(2) efectuar una reacción de desprotección de cada función alcohol o ácido con el fin de reemplazar R_{13} y R_{11} por un átomo de hidrógeno, y obtener así los compuestos de fórmula I correspondientes;
(3) si es necesario, hacer reaccionar al compuesto de fórmula I así obtenido con un ácido mineral u orgánico para obtener la sal correspondiente.
7. Procedimiento de preparación de un compuesto de fórmula 1 según la reivindicación 1, caracterizado porque comprende las etapas consistentes en:
(1) hacer reaccionar al cloruro de ácido de fórmula VIII:
48
en la que:
X representa un halógeno, preferencialmente el bromo, con un derivado heterocíclico que responde a la fórmula:
49
donde:
R_{1} representa H, OH, alcoxi, fenoxi, fenilmetoxi, CH_{2}OH, cicloalquiloxi en C_{3}-C_{8} o cicloalquilalcoxi en donde el fragmento cicloalquilo está en C_{3}-C_{8} y el fragmento alcoxi, en C_{1}-C_{4},
R_{2} representa un grupo-CH_{2}OH, -CH_{2}OCH_{3}, -CONH(CH_{2})_{n}CH_{2}NR_{5}R_{12}, -CONH(CH_{2})_{n}CH_{2}OH, -CONH(CH_{2})_{n}-COOR_{11} o
50
n = 1, 2, 3 ó 4,
R_{5} representa H o un grupo alquilo,
R_{11} representa un grupo ácido protector, y
R_{12} representa un grupo aminoprotector,
en un disolvente, en presencia de una base, a una temperatura próxima a la temperatura ambiente, durante 10 a 30 horas, para obtener un compuesto de fórmula IX:
51 
\newpage
en la que:
Het2 representa un grupo
52
y X, R_{1}, R_{2}, R_{11}, R_{12} y n conservan la misma significación que antes;
(2) hacer reaccionar al compuesto de fórmula IX, así obtenido, con un derivado de la 8-hidroxiquinoleina de formula II;
53
en la que:
Het1 representa un heterociclo nitrogenado de cinco miembros que comprende 1, 2, 3 ó 4 átomos de nitrógeno y M representa un metal alcalino,
en un disolvente anhidro, a una temperatura comprendida entre 0 y 50ºC, durante 0,5 a 10 horas, para obtener un compuesto de fórmula X:
54
en la que:
Het1 y Het2 conservan la misma significación que antes
(3) si es necesario, efectuar una reacción de desprotección, para reemplazar R_{11} y R_{12} por un átomo de hidrógeno, con el fin de obtener un compuesto de fórmula I:
55
en la que:
Het1 conserva la misma significación que antes, y
Het2 representa un grupo
56
R_{1} tiene la misma significación que antes,
R_{2} representa un grupo -CH_{2}OH, -CH_{2}OCH_{3}, -CONH(CH_{2})_{n}CH_{2}NHR_{5}, -CONH(CH_{2})_{n}CH_{2}OH, -CONH (CH_{2}
\hbox{) _{n} }
COOH o
57
n = 1, 2, 3 ó 4, y
R_{5} representa H o un grupo alquilo; y
(4) si es necesario, hacer reaccionar al compuesto de fórmula I así obtenido, con un ácido para obtener la sal correspondiente.
8. Composición terapéutica caracterizada porque comprende, en asociación con un excipiente fisiológicamente aceptable, al menos un compuesto escogido entre el conjunto constituido por los compuestos de fórmula I y sus sales de adición no tóxicas según la reivindicación 1.
9. Utilización de una sustancia antagonista de un receptor de la bradiquinina y hormonas análogas, estando caracterizada dicha utilización porque se recurre a una sustancia antagonista del receptor B_{2} de la bradiquinina y escogida entre el conjunto constituido por los compuestos de fórmula I y sus sales de adición no tóxicas según la reivindicación 1, para la obtención de un medicamento destinado a una utilización en terapéutica frente a estados patológicos que implican la bradiquinina o sus homólogos.
10. Utilización según la reivindicación 9, caracterizada porque dicho medicamento está destinado a una utilización en terapéutica para el tratamiento de estados dolorosos.
11. Utilización según la reivindicación 9, caracterizada porque dicho medicamento está destinado a una utilización en terapéutica para el tratamiento de estados inflamatorios.
\newpage
12. Utilización según la reivindicación 9, caracterizada porque dicho medicamento está destinado a una utilización en terapéutica frente a los traumatismos causados por un shock severo.
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