PL199209B1 - Heterocykliczne związki benzenosulfonamidowe, sposób ich wytwarzania, kompozycja terapeutyczna zawierająca te związki i zastosowanie tych związków - Google Patents

Heterocykliczne związki benzenosulfonamidowe, sposób ich wytwarzania, kompozycja terapeutyczna zawierająca te związki i zastosowanie tych związków

Info

Publication number
PL199209B1
PL199209B1 PL350234A PL35023400A PL199209B1 PL 199209 B1 PL199209 B1 PL 199209B1 PL 350234 A PL350234 A PL 350234A PL 35023400 A PL35023400 A PL 35023400A PL 199209 B1 PL199209 B1 PL 199209B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
methyl
yield
sulfonyl
phenyl
starting
Prior art date
Application number
PL350234A
Other languages
English (en)
Other versions
PL350234A1 (en
Inventor
Pierre Dodey
Martine Barth
Michel Bondoux
Original Assignee
Fournier Ind & Sante
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Fournier Ind & Sante filed Critical Fournier Ind & Sante
Publication of PL350234A1 publication Critical patent/PL350234A1/xx
Publication of PL199209B1 publication Critical patent/PL199209B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/06—Antiabortive agents; Labour repressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)
  • Endocrinology (AREA)

Abstract

Wynalazek dotyczy zwi azków wybranych z (i) zwi azków o wzorze (I), w którym Het 1 oznacza azotowy heterocykl o 5 wierzcho lkach, zw laszcza imidazol, pirazol lub triazol; Het 2 oznacza azotowy heterocykl o 4,5 lub 6 wierz- cho lkach, wybrany spo sród podanych ni zej heterocykli i (ii) ich soli addycyjnych. Wynalazek dotyczy równie z sposobu wytwarzania tych zwi azków i ich zastosowania w terapii, zw lasz- cza do leczenia stanów patologicznych wywo- lanych bradykinin a. PL PL PL PL

Description

Opis wynalazku
Wynalazek dotyczy nowych heterocyklicznych związków benzenosulfonamidowych, sposobów ich wytwarzania, kompozycji farmaceutycznych, w których są substancją czynną oraz ich zastosowania terapeutycznego.
Wiadomo, że jedną z możliwości leczenia pewnych stanów patologicznych bólu i/lub stanów zapalnych (takich jak astma, nieżyt nosa alergiczny, wstrząs septyczny, ból zębowy, itd.) jest inhibitowanie działania pewnych hormonów, takich jak bradykinina lub kalidyna. Rzeczywiście, od tych hormonów zależy duża ilość procesów fizjologicznych, niektóre z nich są ściśle związane z tymi patologiami.
Chociaż, jak dotąd, na rynku nie są dostępne produkty o takim profilu działania, podjęto wiele badań, aby zrozumieć profil działania kinin, a zwłaszcza bradykininy i jej homologów, aby wytworzyć związki, które byłyby zdolne stać się antagonistami receptora bradykininy. Wśród licznych publikacji dotyczących tych badań można wymienić Pharmacological Reviews vol. 44 nr 1, str. 1-80 (1992) i Biopolymers (Peptide Science) vol. 37 str. 143-155 (1995).
Bradykinina jest hormonem peptydowym utworzonym z 9 aminokwasów (Arg-Pro-Pro-Gly-PheSer-Pro-Phe-Arg), a kalidyna jest hormonem peptydowym (Lys-Arg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-Pro-PheArg), który zawiera dodatkowy aminokwas (Lys) w stosunku do bradykininy. Wiadomo, że wcześniejsze badania umożliwiły wytworzenie peptydów, wchodzących w reakcję z receptorami bradykininy: niektóre z nich „bradycor (CP.0127 z firmy Cortech), „icatibant (HOE 140 z firmy Hoechst) [bradycor i icatibant są międzynarodowymi nazwami wyłączonymi spod ochrony (INN)] lub alternatywnie NPC 17761 (z firmy Scios-Nova) działają inhibitująco na wiązanie bradykininy do jej B2 receptora. Ostatnie publikacje cytują inne peptydy, które mają działanie jako antagoniści bradykininy w stosunku do jej B2 receptora; wśród nich można wymienić, na przykład, WO-A-97/09347, WO-A-97/09346, US-A-5610140, US-A-5620958, US-A-5610142 i US-A-5597803. Ponadto, zaproponowano niepeptydowe związki jako antagonistów bradykininy do jej B2 receptora, zwłaszcza w EP-A-0596406, EP-A-0622361, US-A-5578601, US-A-5510380, FR-A-2735128, JP-A-09/040662, FR-A-2737892, WO-A-97/11069, WO-A97/41104, WO-A-96113485 i FR-A-2765222. Dodatkowo wiadomo, że pewne związki o strukturze, która mniej lub bardziej zbliżona jest do struktury związków w tym zgłoszeniu, zostały już opisane, zwłaszcza w DE-A-3617183 i EP-A-0261539, odnośnie ich możliwych właściwości przeciwzakrzepowych.
Istnieje potrzeba złagodzenia lub powstrzymania bólu i stanu zapalnego u ssaków, zwłaszcza u ludzi. Aby zaspokoić tę potrzeb ę , znaleziono nowe techniczne rozwią zanie, które jest skuteczne w leczeniu bólu, niezależnie od jego pochodzenia, zwłaszcza bólu związanego ze stanem zapalnym lub bólu pourazowego.
Zgodnie z wynalazkiem, zaproponowano nowe techniczne rozwiązanie, które polega, na poziomie B2 receptora bradykininy, na konkurencyjnym wiązaniu pomiędzy (i) bradykininą i relatywnymi lub analogicznymi hormonami, i (ii) substancją antagonisty, która wymaga związków typu benzenosulfonamidowego, które są różne strukturalnie od wymienionych wyżej produktów, i są zdolne do ograniczenia lub zasadniczego inhibitowania wiązania bradykininy i analogicznych hormonów do B2 receptora bradykininy.
Zgodnie z tym technicznym rozwiązaniem, nowe związki wiążą się konkurencyjnie z B2 receptorem bradykininy bez powodowania skutków bradykininy na ten receptor (te nowe związki są tak zwanymi substancjami antagonistycznymi). Skutkiem tego jest pojawienie się stanu analogicznego, do tego, który związany jest z nieobecnością bradykininy, mianowicie osłabienie bólu, reakcji zapalnych i innych zwią zanych reakcji spowodowanych przez receptory aktywowane przez bradykininę .
Związki według wynalazku to heterocykliczne związki benzenosulfonamidowe wybrane z grupy obejmującej (i) związki o wzorze I:
ci (I)
PL 199 209 B1 w którym:
Het1 oznacza 5-członowy zawierający atom azotu heterocykl, zwłaszcza imidazol, pirazol lub triazol, Het2 oznacza 4-, 5- lub 6-członowy zawierający atom azotu heterocykl o budowie:
w którym
R1 oznacza atom wodoru lub hydroksyl, C1-C4 alkoksyl, fenoksyl, fenylometoksyl, -CH2OH, cykloalkiloksyl, cykloalkiloalkoksyl (gdzie każdy fragment cykloalkilowy jest C3-C8 i fragment alkoksylowy jest C1-C4), -NH-CO-CH3, -CO-NH2 lub -CO-NH-CH3,
R2 oznacza atom wodoru lub -CH2OH, -CH2-O-CH3, -CONR3R4,
R3 oznacza atom wodoru, C1-C3 alkil, C3-C8 cykloalkil, (C3-C8) cykloalkilo (C1-C3) alkil, fenyl, lub fenylometyl,
R4 oznacza atom wodoru, C1-C3 alkil, - (CH2)n-CH2OH, -(CH2)n COOH, -(CH2)n-CH2-NR5R6,
R5 oznacza atom wodoru, C1-C3 alkil, fenyl, fenylometyl, pirydynyl, pirydynylometyl, pirydynyloetyl, benzoil, 4-(aminoiminometylo)benzoil, -(CH2)m-CH2OH, -(CH2)m-COOH, -(CH2)mCH2-O-(CH2)mCH2OH, -CO-(CH2)mCOOH, lub
R6 oznacza atom wodoru lub C1-C3 alkil lub,
R5 i R6 razem z atomem azotu, do którego są dołączone, tworzą 5- do 6-członowy N heterocykl, n = 1,2,3 lub 4, m = 1,2 lub 3; i (ii) ich sole addycyjne.
Spośród związków według wynalazku najkorzystniejszymi są te, w których heterocykl Het1 jest 1-(1H)-imidazolilem.
Również korzystnymi związkami są te, w których heterocykl Het2 oznacza 2(S)-pirolidynokarboksamld
CONR3R4 w którym
R3 oznacza atom wodoru lub C1-C3 alkil,
R4 oznacza C1-C3 alkil, -(CH2)n-CH2-NR5R6, pirydynylometyl lub,
i R5 oznacza, -(CH2)m-CH2OH, (2-pirydynylo)metyl lub 4-(aminoiminometylo)benzoil,
PL 199 209 B1
R6 oznacza metyl lub tworzy z R5 i atomem azotu, z którym jest związany, 5- lub 6-członowy nasycony heterocykl.
Również korzystnymi związkami są te, w których heterocykl Het2 oznacza 2(S)-pirolidynokarboksamid
w którym R5 oznacza pirydynyl lub pirydynylometyl.
We wzorze ogólnym I związków według wynalazku, C1-C3 alkil oznacza metyl, etyl, propyl lub 1-metyloetyl.
C1-C4 alkoksyl korzystnie oznacza tutaj metoksyl, etoksyl, propoksyl, butoksyl, 1-metyloetoksyl i 1,1-dimetyletoksyl.
C3-C8 cykloalkil oznacza cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cykloheksyl i (cykloalkilo)alkil, zwłaszcza cyklopropylometyl, cyklopropyloetyl, cykloheksylometyl i cykloheksyloetyl.
Gdy grupa, taka jak R5, zawiera heterocykl, na przykład pirydynę, a pozycja podstawnika nie jest określona, należy rozumieć, że wiązanie z heterocyklem może być do każdego odpowiedniego członu.
5- do 6-członowy NR5R6 heterocykl korzystnie oznacza pierścień pirolidynowy, piperydynowy, piperazynowy lub morfolinowy, a zwłaszcza 1-pirolidynyl, 1-piperydynyl, 1-piperazanyl lub 1-morfolinyl.
Heterocykl Het1, który ma 5 członów zawiera 1 do 3 atomów azotu. Jak to przedstawia powyższy wzór I, Het1 związany jest poprzez swój człon azotowy lub jeden ze swoich członów azotowych do pozycji 4 chinoliny.
Heterocykl Het2 związany jest poprzez swój człon azotowy do atomu siarki grupy SO2 tworząc grupę sulfonamidową.
Jeśli, w heterocyklu Het2, podstawnik R2 nie jest atomem wodoru, atom węgla w pierścieniu, do którego przyłączony jest podstawnik R2 może mieć konfigurację S lub R. W tym przypadku związki według wynalazku mogą nie mieć określonej konfiguracji (to jest stanowią mieszaninę izomerów R i S) lub, korzystnie, jeden z izomerów R lub S, lub, jeszcze korzystniej, izomer S. W ten sam sposób, podstawnik R1, jeśli nie jest atomem wodoru, wprowadza centrum asymetrii i może mieć konfigurację nieokreśloną, lub określoną R lub S, konfiguracja trans w stosunku do grupy R2 jest korzystna. Jako sole addycyjne należy rozumieć kwasowe sole addycyjne uzyskane w reakcji związku o wzorze I w jego postaci nie-soli z kwasem organicznym lub nieorganicznym. Jako korzystne kwasy nieorganiczne do tworzenia soli z zasadowymi związkami o wzorze I należy wymienić kwas chlorowodorowy, bromowodorowy, fosforowy i siarkowy. Jako organiczne kwasy korzystne do tworzenia soli z zasadowymi związkami o wzorze I należy wymienić kwas metanosulfonowy, benzenosulfonowy, maleinowy, fumarowy, szczawiowy, cytrynowy, mlekowy, winowy i trifluorooctowy.
Ogólny sposób wytwarzania związków o wzorze I, polega na tym, że zgodnie z pierwszym wariantem A obejmuje następujące etapy:
(1) reakcję pochodnej 8-hydroksychinoliny o wzorze II:
w którym:
Het1 oznacza pięcioczłonowy zawierający atom azotu heterocykl zawierający w całości 1,2 lub 3 atomy azotu i M oznacza metal alkaliczny, zwłaszcza sód lub potas, ze związkiem o wzorze III:
PL 199 209 B1
w którym:
X oznacza atom chlorowca, korzystnie atom bromu, a
R1 oznacza atom wodoru lub OH, alkoksyl lub fenoksyl, w bezwodnym rozpuszczalniku, w temperaturze pomiędzy 0 i 50°C, w ciągu 0,5 do 10 godzin, z wytworzeniem związku o wzorze IV:
w którym:
Het1 i R1 mają wyżej podane znaczenie;
(2) hydrolizę grupy estrowej związku o wzorze IV z wytworzeniem, związku o wzorze V:
w którym:
Het1 i R1 mają wyżej podane znaczenie;
(3) reakcję otrzymanego związku o wzorze V z aminą o wzorze:
HNR3R4 (VI) w którym:
R3 oznacza atom wodoru lub C1-C3 alkil,
R4 oznacza atom wodoru, C1-C3 alkil, -(CH2)n-CH2OH, -(CH2)n-COOR11, -(CH2)n-CH2-NR5R6,
PL 199 209 B1
R5 oznacza C1-C3 alkil, -(CH2)m-CH2OH, -(CH2)m-COOR11, -(CH2)m-CH2-O-(CH2)m-CH2OH, lub amino-ochronną grupę, (R5 i R6 nie są jednocześnie amino-ochronnymi grupami),
R6 oznacza C1-C3 alkil lub amino-ochronną grupę,
R11 oznacza grupę ochronną grupy kwasowej, która łatwo hydrolizuje, n = 1,2,3 lub 4, m = 1,2 lub 3, w rozpuszczalniku, w obecności aktywatorów, w temperaturze bliskiej pokojowej (0-40°C, korzystnie 10-35°C), w ciągu 2 do 50 godzin, z wytworzeniem związku o wzorze:
w którym
Het1, R1, R3, R4 mają wyżej podane znaczenie; i (4) jeśli to konieczne, reakcję otrzymanego związku o wzorze VII w celu wymiany amino- lub kwaso-ochronnej grupy przez atom wodoru, z wytworzeniem związku o wzorze I:
w którym:
Het1, R1, R3 i R4 mają znaczenie podane wyżej, z wyjątkiem grupy ochronnej zamienionej atomami wodoru;
i nastę pnie, (5) jeśli to konieczne, reakcję wytworzonego związku o wzorze I z kwasem, z wytworzeniem korespondującej soli addycyjnej.
Bezwodnym rozpuszczalnikiem wykorzystywanym w etapie (1) reakcji może być dimetyloformamid. Etap (2) reakcji czyli hydrolizę grupy estrowej związku o wzorze IV otrzymanego w etapie (1) prowadzi się zwłaszcza za pomocą reakcji z wodnym roztworem wodorotlenku sodu, w mieszalnym rozpuszczalniku, jak na przykład, dioksanie, w temperaturze w zakresie od 20 do 60°C w ciągu 1 do 5 godzin, z wytworzeniem, po zakwaszeniu, związku o wzorze V.
PL 199 209 B1
W etapie (3) podstawnikiem R5 i R6 moż e być amino-ochronna grupa taka jak, na przykład, 1,1-dimetyletoksykarbonyl (BOC) ale jednocześnie R5 i R6 nie są amino-ochronnymi grupami. W tym samym etapie R11 oznacza grupę ochronną grupy kwasowej, która łatwo hydrolizuje, grupą tą może być grupa t-butylowa (lub 1,1-dimetyloetylowa). Sama reakcja etapu 3 zachodzi w odpowiednim rozpuszczalniku np. dichlorometanie, w obecności aktywatorów takich jak, zwłaszcza, 1-hydroksy-7-azabenzotriazol (HOAT) i chlorowodorek 1-[3-(dimetyloaminopropylo)-3-etylo]karbodiimidu (EDCI). Jeśli jest to konieczne, prowadzi się (4) reakcję, czyli reakcję wymiany amino- lub kwaso-ochronnej grupy przez atom wodoru w otrzymanym związku o wzorze VII. Przykładową reakcją jest reakcja związku VII z kwasem trifluorooctowym w celu usunięcia amino-ochronnej grupy typu BOC lub w celu usunięcia kwasowo-ochronnej grupy typu t-butyl, celem otrzymania związku o wzorze I.
Zgodnie z drugim wariantem B sposobu według wynalazku reakcja obejmuje następujące etapy:
(1) reakcję otrzymanego związku o wzorze I w etapie (4) powyższego wariantu A
w którym:
Het1 oznacza 1-imidazolil, 1-pyrazolil lub 1-(1,2,4-triazolil),
R3 oznacza H, lub C1-C3 alkil,
R4 oznacza grupę, do której przyłączona jest pierwszorzędowa lub drugorzędowa aminowa grupa wybrana z: -(CH2)n-CH2-NHR6 lub
gdzie R6 oznacza H lub alkil i n oznacza 1,2,3 lub 4, z chlorowcowanym związkiem o wzorze: Y-(CH2)m-CH2OR13, Y-(CH2)m-COOR11, lub Y-(CH2)m-CH2-O-(CH2)mCH2OR13, gdzie
Y oznacza chlorowiec, korzystnie Br lub J, m oznacza 1,2 lub 3
R11 jest kwasowo-ochronną grupą, zwłaszcza t-butylową, i
R13 jest grupą ochronną o funkcji alkoholowej, zwłaszcza acetylem, w rozpuszczalniku w obecności środka o charakterze alkalicznym w temperaturze bliskiej pokojowej w ciągu 5 do 20 godzin, z wytworzeniem związku o wzorze VII:
PL 199 209 B1
w którym:
R3 oznacza H lub C1-C3 alkil,
R4 oznacza - (CH2) n-CH2-NR5R6 lub
gdzie
R5 oznacza: -(CH2)m-CH2OR13, -(CH2)m-COOR11, lub -(CH2)m-CH2-O-(CH2)m-CH2OR13,
Het1, R5, R11 i R13 mają wyżej podane znaczenie;
(2) reakcję odblokowania każdej alkoholowej lub kwasowej grupy ochronnej w celu zamiany R13 i R11 atomami wodoru, z wytworzeniem korespondują cego związku o wzorze I;
(3) jeśli to konieczne, reakcję otrzymanego związku o wzorze I z kwasem nieorganicznym lub organicznym z wytworzeniem korespondującej soli.
Etap (1) powyższej reakcji zachodzi w takim rozpuszczalniku jak, na przykład, dimetyloformamid lub acetonitryl, w obecności środka o charakterze alkalicznym jak na przykład, węglan potasu. Zgodnie z trzecim wariantem C sposobu według wynalazku reakcja obejmuje następujące etapy:
(1) reakcję chlorku kwasowego o wzorze VIII:
w którym:
X oznacza atom chlorowca, korzystnie atom bromu, z pochodną heterocykliczną odpowiadającą wzorowi:
gdzie:
R1 oznacza H, OH, alkoksyl, fenoksyl, fenylometoksyl, CH2OH, C3-C8 cykloalkiloksyl lub cykloalkiloalkoksyl gdzie fragment cykloalkilowy jest C3-C8 i fragment alkoksylowy jest C1-C4,
R2 oznacza -CH2OH, -CH2OCH3, -CONH (CH2)nCH2NR5R12, -CONH(CH2)nCH2OH, -CONH (CH2)nCOORn lub
PL 199 209 B1
n = 1,2,3 lub 4,
R5 oznacza H lub alkil,
R11 oznacza kwaso-ochronną grupę, i R12 oznacza amino-ochronną grupę, w rozpuszczalniku, w obecności zasady, w temperaturze bliskiej pokojowej w ciągu 10 do 30 godzin, z wytworzeniem związku o wzorze IX:
w którym:
Het2 oznacza
i X, R1, R2, R11, R12 i n mają wyż ej podane znaczenie;
(2) reakcję otrzymanego związku o wzorze IX z pochodną 8-hydroksychinoliny o wzorze II:
w którym
Het1 oznacza 5-członowy zawierający atom azotu heterocykl zawierający 1, 2, lub 3 atomy azotu i M oznacza metal alkaliczny, w bezwodnym rozpuszczalniku, w temperaturze pomię dzy 0 i 50°C w cią gu od 0,5 do 10 godzin, z wytworzeniem związku o wzorze X:
w którym: Het1 i Het2 mają wyżej podane znaczenie;
(3) jeśli to konieczne, reakcję odblokowania grupy ochronnej, w celu wymiany każdej z ochronnej grupy R11 lub R12 o funkcji kwasowej lub aminowej atomem wodoru, z wytworzeniem związku o wzorze I:
PL 199 209 B1
w którym:
Het1 ma wyżej podane znaczenie, a Het2 oznacza
R1 ma wyżej podane znaczenie,
R2 oznacza -CH2OH, -CH2OCH3, -CONH(CH2)nCH2NHR5, CONH(CH2)nCH2OH, -CONH-(CH2)nCOOH lub
n = 1,2,3 lub 4, i
R5 oznacza H lub alkil; i (4) jeśli to konieczne, reakcję tak otrzymanego związku o wzorze I z kwasem z wytworzeniem korespondującej soli.
Etap (1) reakcji może zachodzić w rozpuszczalniku takim jak, na przykład, acetonitryl, w obecności zasady takiej jak, na przykład, węglan sodu lub trietyloamina, z wytworzeniem związku o wzorze IX.
Etapie (2) powyższej reakcji przebiega w bezwodnym rozpuszczalniku na przykład dimetyloformamidzie a metalem alkalicznym M (wiązek II) może być zwłaszcza sód lub potas. Odblokowania grupy ochronnej, etap (3), prowadzi się na przykład, za pomocą kwasu trifluorooctowego.
Jako temperaturę pokojową we wszystkich powyższych reakcjach należy rozumieć temperaturę w zakresie od 15 to 25°C, a jako temperaturę bliską temperaturze pokojowej w przybliżeniu 0 do 40°C.
W przypadku związków mają cych w swojej budowie asymetryczny atom węgla, brak wskazania lub komentarza oznacza, że dotyczy to związków racemicznych. W przypadku, gdy związek wykazuje chiralność, jest to wskazane zaraz po indeksacji podstawnika na tym asymetrycznym atomie węgla, stosowane jest wtedy oznaczenie (R) lub (S), zgodnie z regułą Cahn, Ingold i Prelog. Nazewnictwo stosowane w przykładach jest zalecane przez Chemical Abstracts: tak więc pewne pochodne L-proliny mogą stawać się, po reakcji kwasowej grupy z aminą, pochodnymi 2(S)-pirolidynokarboksamidami.
Przedmiotem wynalazku jest również kompozycja terapeutyczna, która charakteryzuje się tym, że zawiera, w połączeniu z fizjologicznie akceptowalną zaróbką, co najmniej jeden związek wybrany z grupy obejmują cej zwią zki o wzorze I i ich nietoksyczne sole addycyjne okreś lone powyżej.
Ponadto przedmiotem wynalazku jest zastosowanie powyższych związków w terapii na przykład do stosowania w leczeniu stanów bólowych, stanów zapalnych, udaru wywołanego ciężkim urazem. Jak również przedmiotem wynalazku jest zastosowanie w/w związków w terapii jako antagonistów receptora B2 do wytwarzania leku przeznaczonego do stosowania terapeutycznego w stanach patologicznych wywołanych przez bradykininę i jej homologi.
Powyższe związki poleca się do wytwarzania leku przeznaczonego dla ludzi i ssaków z zastosowaniem terapeutycznym zwłaszcza przeciw bólowi, szczególnie w leczeniu lub zapobieganiu stanom zapalnym lub powodującym ból, oraz w przypadku ciężkich wstrząsów urazowych, w tym zwłaszcza w przypadku wstrząsu urazowego mózgu a także leczeniu astmy i nieżytu nosa alergicznego.
PL 199 209 B1
P R Z Y K Ł A D I
1-[[2,4-Dichloro-3-[[[4-(1H-imidazol-1-ilo)-2-metylo-8-chinolinylo]oksy]metylo]fenylo]sulfonylo]-L-prolina, ester metylowy
Roztwór 0,7 g (3,11 x 10-3 mol) 8-hydroksy-4-[1H-imidazol-1-ilo]-2-metylochinoliny przygotowano w 20 ml dimetyloformamidu (DMF) i dodano 0,11 g (3,42 x 10-3 mol) 75% wodorku sodu w oleju. Po 10 minutach, mieszając w temperaturze pokojowej, dodano 1,47 g (3,42 x 10-3 mol) estru metylowego N-[3-(bromometylo)-2,4-dichlorofenylosulfonylo]-L-proliny. Po 15 godz. mieszając w temperaturze pokojowej, mieszaninę reakcyjną hydrolizowano nad wodą z lodem i ekstrahowano octanem etylu. Fazę organiczną przemyto wodą, osuszono nad siarczanem magnezu i następnie zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymaną pozostałość oczyszczono chromatograficznie na żelu krzemionkowym eluując za pomocą mieszaniny toluen/propanol (95/5; stosunek objętościowy).
Otrzymano 1,07 g tak wytworzonego żądanego produktu w postaci beżowego ciała stałego (Wydajność = 68%).
T.t. = 100°C
[a]27D = -14,4° (c = 0,33; CH3OH)
P R Z Y K Ł A D II
1-[[2,4-Dichloro-3-[[[4-(1H-imidazol-1-ilo)-2-metylo-8-chinolinylo]oksy]metylo]fenylo]sulfonylo]-L-prolina
1,6 ml (1,6 x 10-3 mol) roztworu normalnego worodotlenku sodu w wodzie dodano do roztworu 0,44 g (0,763 x 10-3 mol) związku otrzymanego zgodnie z przykładem I w 30 ml dioksanu. Mieszaninę reakcyjną ogrzewano łagodnie pod chłodnicą zwrotną w ciągu 8 godz., a następnie odprowadzono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość umieszczono ponownie w wodzie i roztwór łagodnie zakwaszono do pH 4,5 za pomocą roztworu kwasu solnego. Wytrącił się żądany kwas. Osad odfiltrowano, przemyto wodą na filtrze i wysuszono w 40°C pod zmniejszonym ciśnieniem. 0,36 g żądanego produktu otrzymano w postaci białego proszku (Wydajność = 89%).
T.t. = 172°C
P r z y k ł a d 1
1-[[2,4-Dichloro-3-[[[4-(1H-imidazol-1-ilo)-2-metylo-8-chinolilo]oksy]metylo]fenylo]sulfonylo]-N-metylo-2-(S)-pirolidynokarboksamid
Roztwór 0,35 g (0,633 x 10-3 mol) kwasu otrzymanego według Przykładu II przygotowano w 25 ml dichlorometanu i 0,13 g (0,686 x 10-3 mol) chlorowodorku 1-(3-dimetyloaminopropylo)-3-etylokarbodiimidu (EDCI), 0,1 g (0,686 x 10-3 mol) 1-hydroksy-7-azabenzotriazolu (HOAT), 0,138 g (1,37 x 10-3 mol) trietyloaminy, następnie dodano 0,05 g (0,748 x 10-3 mol) chlorowodorku metyloaminy. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej w ciągu 20 godz. Następnie hydrolizowano w zimnej wodzie i ekstrahowano dichlorometanem. Fazę organiczną osuszono nad siarczanem magnezu i następnie zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono chromatograficznie na żelu krzemionkowym eluując za pomocą mieszaniny dichlorometan/metanol (98/2; stosunek objętościowy). 0,29 g żądanego produktu otrzymano w postaci ciała stałego w kolorze ecru (Wydajność = 81%).
T.t. = 90°C
[a]27D = -28° (C = 0,46; CH3OH)
P r z y k ł a d 2
1-[[2,4-Dichloro-3-[[[4-(1H-imidazol-1-ilo)-2-metylo-8-chinolilo]oksy]metylo]fenylo]sulfonylo]-N-metylo-2-(S)-pirolidynokarboksamid, winian
Roztwór 0,28 g (0,487 x 10-3 mol) związku otrzymanego według Przykładu 1 przygotowano w 3 ml metanolu i dodano 0,073 g (0,487 x 10-3 mol) kwasu L-winowego. Mieszaninę reakcyjną utrzymywano mieszając w temperaturze pokojowej w ciągu 10 minut i następnie zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość ponownie rozpuszczono w 10 ml wody destylowanej i otrzymany roztwór liofilizowano. 0,34 g żądanej soli otrzymano w postaci drobnego i jasnobiałego ciała stałego (Wydajność = 96%).
T.t. = 119°C
[a]27D = -19° (c = 0,45; CH3OH)
P R Z Y K Ł A D III
N-(3-Aminopropylo)-4-cyjanobenzamid, trifluorooctan
Roztwór 51 g (0,168 mol) estru 1,1-dimetyloetylowego kwasu [3-[(4-cyjanobenzoilo)amino]-propylo]karbamowego, przygotowano w 300 ml dichlorometanu i mieszając dodano 25 ml kwasu trifluorooctowego w 0°C. Mieszaninę reakcyjną doprowadzono do temperatury pokojowej i mieszając utrzymywano w ciągu 4 godz. Mieszaninę zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość umieszczono w eterze etylowym. Wykrystalizował żądany produkt. Ofiltrowano go, przemyto małą
PL 199 209 B1 ilością eteru etylowego na filtrze i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem. 52 g produktu wytworzono w postaci białych kryształów (Wydajność = 97%).
T.t. = 160°C
P R Z Y K Ł A D IV
N-[3-[(4-Cyjanobenzoilo)amino]propylo]-1-[[2,4-dichloro-3-[[[4-(1H-imidazol-1-ilo)-2-metylo-8-chinolinylo]oksy]metylo]-fenylo]sulfonylo]-2(S)-pirolidynokarboksamid
Postępując analogicznie jak w Przykładzie 1, wychodząc ze związków otrzymanych według Przykładów II i III, otrzymano żądany produkt w postaci beżowego ciała stałego (Wydajność = 81%).
T.t. = 118°C
[a]27D =-33,2° (c = 0,32; CH3OH)
P R Z Y K Ł A D V
N-[3-[[4-[Amino(hydroksyimino)metylo]benzoilo]amino]propylo]-1-[[2,4-dichloro-3-[[[4-(1H-imidazol-1-ilo)-2-metylo-8-chinolinylo]oksy]metylo]fenylo]sulfonylo]-2(S)-pirolidynokarboksamid
Roztwór 0,058 g (0,843 x 10-3 mol) chlorowodorku hydroksyloaminy przygotowano w 2 ml DMSO i 0,170 g (1,69 x 10-3 mol) trietylaminy, następnie dodano 0,36 g (0,48 x 10-3 mol) związku otrzymanego zgodnie z przykładem IV. Mieszaninę reakcyjną utrzymywano mieszając w temperaturze pokojowej w ciągu 1 godz., a następnie ponownie dodano taką samą ilość chlorowodorku hydroksyloaminy i trietyloaminy. Po 15 godz. mieszając w temperaturze pokojowej mieszaninę reakcyjną wlano do wody. Wytworzony osad oddzielono za pomocą filtracji, i następnie przemyto wodą i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem w 30°C. 0,37 g żądanego produktu otrzymano w postaci białego proszku (Wydajność = 98%).
T.t. = 160°C
[a]27D = -22,5° (c = 0,35; CH3OH)
P R Z Y K Ł A D VI
N-[3-[[4-[[(Acetyloksy)imino]aminometylo]benzoilo]amino]-propylo]-1-[[2,4-dichloro-3-[[[4-(1H-imidazol-1-ilo)-2-metylo-8-chinolinylo]oksy]metylo]fenylo]sulfonylo]-2(S)-pirolidynokarboksamid
Zawiesinę 0,32 g (0,41 x 10-3 mol) związku otrzymanego według Przykładu V przygotowano w 10 ml dichlorometanu i dodano 0,134 g (1,23 x 10-3 mol) bezwodnika octowego. Mieszaninę mieszano w ciągu 3 godz. w temperaturze pokojowej i następnie ponownie dodano 0,134 g bezwodnika octowego i mieszaninę mieszano 15 godz. Mieszaninę reakcyjną hydrolizowano i ekstrahowano dichlorometanem. Fazę organiczną przemyto wodą i następnie osuszono nad siarczanem magnezu i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. 0,32 g żądanego produktu otrzymano w postaci białego ciała stałego (Wydajność = 95%).
T.t. = 96°C
[a]27D = -20,3° (c = 0,32; CH3OH)
P r z y k ł a d 3
N-[3-[[4-(Aminoiminometylo)benzoilo]amino]propylo]-1-[[2,4-dichloro-3-[[[4-(1H-imidazol-1-ilo)-2-metylo-8-chinolinylo]-oksy]metylo]fenylo]sulfonylo]-2(S)-pirolidynokarboksamid
Roztwór 0,31 g (0,377 x 10-3 mol) związku otrzymanego zgodnie z przykładem VI przygotowano w 20 ml metanolu i dodano 0,12 g katalizatora Lindlara (z 5% palladem). Mieszaninę mieszano w atmosferze wodorowej pod ciśnieniem atmosferycznym i w temperaturę pokojowej w ciągu 6 godz. Katalizator usunięto za pomocą filtracji i następnie filtrat zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość umieszczono w wodzie i otrzymany roztwór doprowadzono do lekko alkalicznego pH za pomocą 1N wodorotlenku sodu. Wytworzony biały osad odfiltrowano, przemyto wodą i następnie wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem.
Następnie przeprowadzono oczyszczanie tego produktu chromatograficznie na NH2 szczepionym żelu krzemionkowym (Lichroprep® NH2), eluując za pomocą mieszaniny dichlorometan/metanol (98/2; stosunek objętościowy). 0,19 g żądanego produktu otrzymano w postaci żółtego ciała stałego (Wydajność = 66%).
T.t. = 148°C
[a]27D = -28,3° (c = 0,36; CH3OH)
P r z y k ł a d 4
N-[3-[[4-(Aminoiminometylo)benzoilo]amino]propylo]-1-[[2,4-dichloro-3-[[[4-(1H-imidazol-1-ilo)-2-metylo-8-chinolinylo]oksy]metylo]fenylo]sulfonylo]-2(S)-pirolidynokarboksamid, bis metanosulfonian
Roztwór 0,17 g (0,22 x 10-3 mol) związku otrzymanego według Przykładu 3 przygotowano w 4 ml metanolu i dodano 0,0428 g (0,44 x 10-3 mol) kwasu metanosulfonowego. Mieszaninę reakcyjPL 199 209 B1 ną mieszano w ciągu 10 minut w temperaturze pokojowej i następnie zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość ponownie rozpuszczono w wodzie destylowanej; otrzymany roztwór odfiltrowano i następnie liofilizowano. 0,16 g żądanego produktu otrzymano w postaci białego kłaczkowatego ciała stałego (Wydajność = 75%).
T.t. = 176°C
[a]28D = -28,3° (c = 0,32; CH3OH)
P R Z Y K Ł A D VII
1-[[3-(Bromometylo)-2,4-dichlorofenylo]sulfonylo]-2(S)-pirolidynometanol
Roztwór 1 g (2,95 x 10-3 mol) chlorku 3-bromometylo-2,4-dichlorobenzenesulfonylu przygotowano w 10 ml acetonitrylu i 4 ml wody. Dodano 292 μΐ (2,95 x 10-3 mol) L- (+) -prolinolu i roztwór 886 mg węglanu potasu w 4 ml wody. Po 20 godz. mieszając w temperaturze pokojowej, mieszaninę reakcyjną wlano do wody i ekstrahowano octanem etylu. Fazę organiczną przemyto wodą, osuszono nad siarczanem magnezu i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. 1,2 g otrzymanego surowego produktu oczyszczono chromatograficznie na żelu krzemionkowym eluując mieszaniną toluen/octan etylu (80/20; stosunek objętościowy). 0,92 g żądanego produktu otrzymano w postaci bezbarwnego oleju (Wydajność = 77%).
[a]26D = -16,5° (c = 0,5; CH3OH)
P r z y k ł a d 5
1-[[2,4-Dichloro-3-[[[4-(1H-imidazol-1-ilo)-2-metylo-8-chinolinylo]oksy]metylo]fenylo]sulfonylo]-2(S)-pirolidynometanol
Postępując analogicznie jak w Przykładzie I, wychodząc z 8-hydroksy-4-(1H-imidazol-1-ilo)-2-metylochinoliny i związku otrzymanego w Przykładzie VII, otrzymano żądany produkt w postaci białych kryształów (Wydajność = 35%).
T.t. = 76°C
[a]26D = -14,9° (c = 0,8; CH3OH)
P r z y k ł a d 6
1-[[2,4-Dichloro-3-[[[4-(1H-imidazol-1-ilo)-2-metylo-8-chinolinylo]oksy]metylo]fenylo]sulfonylo]-2(S)-pirolidynometanol, metanosulfonian
Postępując analogicznie jak w Przykładzie 4, wychodząc ze związku otrzymanego w Przykładzie 5 i z jednego równoważnika molowego kwasu metanosulfonowego, otrzymano żądany produkt w postaci bladożółtych kryształów (Wydajność = 90%).
T.t. = 134°C
[a]26D = +3,1° (c = 0,84; CH3OH)
P r z y k ł a d 7
1-[[2,4-Dichloro-3-[[[2-metylo-4-(1H-pirazol-1-ilo)-8-chinolinylo]oksy]metylo]fenylo]sulfonylo]-2(S)-pirolidynometanol
Postępując analogicznie jak w Przykładzie 5, wychodząc z 8-hydroksy-2-metylo-4-(1H-pirazol-1-ilo)chinoliny, otrzymano żądany produkt w postaci białych kryształów (Wydajność = 77%).
T.t. = 65°C
[a]26D = -14,9° (c = 0,7; CH3OH)
P r z y k ł a d 8
1-[[2,4-Dichloro-3-[[[2-metylo-4-(1H-pirazol-1-ilo)-8-chinolinylo]oksy]metylo]fenylo]sulfonylo]-2(S)-pirolidynometanol, metanosulfonian
Postępując analogicznie jak w Przykładzie 6, wychodząc ze związku otrzymanego według Przykładu 7, otrzymano żądaną sól w postaci żółtych kryształów (Wydajność = 99%).
T.t. = 120°C
[a]26D = +11,2° (c = 0,75; CH3OH)
P R Z Y K Ł A D VIII
Kwas 4-[[[[1-[(fenylometoksy)karbonylo]-2(S)-pirolidynylokarbonylo]amino]metylo]-1-piperydynokarboksylowy, ester 1,1-dimetyloetylowy
Postępując analogicznie jak w Przykładzie 1, wychodząc z N-[(fenylometoksy)karbonylo]-Lproliny i estru 1,1-dimetyloetylowego kwasu 4-(aminometylo)-1-piperydynokarboksylowego, otrzymano żądany produkt w postaci kremowobiałego ciała stałego (Wydajność = 99%).
T.t. = 50°C
[a]26D = -31° (c = 0,80; CH3OH)
PL 199 209 B1
P R Z Y K Ł A D IX
Kwas 4-[[[(2(S)-pirolidynylo)karbonylo]amino]metylo]-1-piperydynokarboksylowy, ester 1,1-dimetyloetylowy (octan)
Roztwór 100,9 g (0,23 mol) związku otrzymanego zgodnie z przykładem VIII przygotowano w kwasie octowym. W atmosferze azotu dodano 96,4 ml (1,02 mol) cykloheksadienu, a następnie 2 g 10% palladu na węglu. Mieszaninę reakcyjną ogrzewano pod chłodnicą zwrotną w ciągu 5 godz. Po schłodzeniu do 10-15°C, mieszaninę reakcyjną odfiltrowano i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono chromatograficznie na żelu krzemionkowym eluując mieszaniną dichlorometan/etanol (6/4; stosunek objętościowy). 60 g tak wytworzonego żądanego produktu otrzymano w postaci pomarańczowego oleju (Wydajność = 72%, wyrażoną jako sól z kwasem octowym).
[a]22D = -36,8° (c = 0,63; CH3OH)
P R Z Y K Ł A D X
Kwas 4-[[[[1-[[3-(bromometylo)-2,4-dichlorofenylo]sulfonylo]-2(S)-pirolidynylo]karbonylo]amino]metylo]-1-piperydynokarboksylowy, ester 1,1-dimetyloetylowy
Postępując analogicznie jak w Przykładzie VII, wychodząc z chlorku 3-(bromometylo)-2,4-dichlorobenzenosulfonylowego i związku otrzymanego w Przykładzie IX, otrzymano żądany produkt w postaci białego proszku (Wydajność = 97%).
T.t. = 80°C
[a]22D = -31° (c = 0,92; CH3OH)
P R Z Y K Ł A D XI
Kwas 4-[[[[1-[[2,4-dichloro-3-[[[4-(1H-imidazol-1-ilo)-2-metylo-8-chinolinylo]oksy]metylo]fenylo]sulfonylo]-2(S)-pirolidynylo]karbonylo]amino]metylo]-1-piperydynokarboksylowy, ester 1,1-dimetyloetylowy
Postępując analogicznie jak w Przykładzie I, wychodząc ze związku otrzymanego według Przykładu X, otrzymano żądany produkt w postaci kremowo-białego ciała stałego (Wydajność = 44%).
T.t. = 100°C
[a]27D = -28,8° (c = 0,36; CH3OH)
P r z y k ł a d 9
1-[[2,4-Dichloro-3-[[[4-(1H-imidazol-1-ilo)-2-metylo-8-chinolinylo]oksy]metylo]fenylo]sulfonylo]-N-(4-piperydynylometylo)-2(S)-pirolidynokarboksamid
Roztwór 6 g (7,92 x 10-3 mol) związku otrzymanego zgodnie z przykładem XI przygotowano w 100 ml dichlorometanu i dodano 0,856 g (7,92 x 10-3 mol) anizolu. Mieszaninę schłodzono do 0°C i dodano 5 ml kwasu trifluorooctowego. Roztwór następnie mieszano w ciągu 15 godz. w temperaturze pokojowej, i następnie zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość umieszczono w wodzie i otrzymany roztwór doprowadzono do zasadowego pH za pomocą normalnego roztworu wodorotlenku sodu. Mieszaninę ekstrahowano octanem etylu, i następnie fazę organiczną osuszono nad siarczanem magnezu i zatężono. Surowy produkt oczyszczono chromatograficznie na żelu krzemionkowym eluując za pomocą mieszaniny dichlorometan/metanol/amoniak (95/5/0,02; stosunek objętościowy). 4,4 g tak wytworzonego żądanego produktu otrzymano w postaci żółtego ciała stałego (Wydajność = 84%).
T.t. = 150°C
[a]22D = -47° (c = 0,35; CH3OH)
P r z y k ł a d 10
1-[[2,4-Dichloro-3-[[[4-(1H-imidazol-1-ilo)-2-metylo-8-chinolinylo]oksy]metylo]fenylo]sulfonylo]-N-(4-piperydynylometylo)-2(S)-pirolidynokarboksamid, diwinian
Postępując analogicznie jak w Przykładzie 2, wychodząc ze związku otrzymanego według Przykładu 9 i stosując 2 mole kwasu winowego na mol tego związku, otrzymano żądany produkt w postaci białego kłaczkowatego ciała stałego (Wydajność = 81%).
T.t. = 145°C
[a]27D = -23,7° (c = 0,31; CH3OH)
P R Z Y K Ł A D XII
Kwas octowy, ester 2-(2-jodoetoksy)etylowy
Roztwór 2,4 g (14 x 10-3 mol) 2-(2-chloroetoksy)octanu etylu przygotowano w 60 ml acetonu i dodano 22 g (0,144 mol) jodku sodu. Mieszaninę reakcyjną ogrzewano pod chłodnicą zwrotną w ciągu 6 godz., a następnie zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość umieszczono w wodzie i octanie etylu. Fazę organiczną osuszono nad siarczanem magnezu i zatężono pod zmniejPL 199 209 B1 szonym ciśnieniem. 2,81 g tak wytworzonego żądanego produktu, bez dalszego oczyszczania otrzymano w postaci pomarańczowego oleju (Wydajność = 78%).
nD = 1,468
P R Z Y K Ł A D XIII
1-[[2,4-Dichloro-3-[[[4-(1H-imidazol-1-ilo)-2-metylo-8-chinolinylo]oksy]metylo]fenylo]sulfonylo]-N-[[1-[2-[2-(acetoksy)etoksy]etylo]-4-piperydynylo]metylo]-2(S)-pirolidynokarboksamid
Mieszaninę 0,3 g (0,456 x 10-3 mol) związku otrzymanego według Przykładu 9 przygotowano w 10 ml acetonitrylu i 4 ml dimetyloformamidu. Dodano 95 mg (0,68 x 10-3 mol) węglanu potasu i następnie 130 mg (0,5 x 10-3 mol) związku otrzymanego zgodnie z przykładem XII rozpuszczonego w 2 ml acetonitrylu. Mieszaninę reakcyjną utrzymywano mieszając w temperaturze pokojowej w ciągu 15 godz. i następnie zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość umieszczono w dichlorometanie i otrzymaną fazę organiczną przemyto wodą, osuszono nad siarczanem magnezu i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Surowy produkt oczyszczono chromatograficznie na żelu krzemionkowym eluując za pomocą mieszaniny dichlorometan/metanol/amoniak (9/1/0,02; stosunek objętościowy). 0,18 g żądanego produktu otrzymano w postaci ciała stałego koloru ecru (Wydajność = 50%).
T.t. = 90°C
[a]25D = 35,8° (c = 0,31; CH3OH)
P r z y k ł a d 11
1-[[2,4-Dichloro-3-[[[4-(1H-imidazol-1-ilo)-2-metylo-8-chinolinylo]oksy]metylo]fenylo]sulfonylo]-N-[[1-[2-(2-hydroksyetoksy)etylo]-4-piperydynylo]metylo]-2(S)-pirolidynokarboksamid
Roztwór 0,17 g (0,216 x 10-3 mol) związku otrzymanego zgodnie z przykładem XIII przygotowano w 7 ml metanolu i dodano 1 g żywicy Amberlite® IRA 400 (w postaci OH-). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej w ciągu 15 godz., i następnie odfiltrowano, aby usunąć żywicę. Po zatężeniu filtratu pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymano 0,14 g żądanego produktu w postaci białego proszkowego ciała stałego (Wydajność = 88%).
T.t. = 96°C
[a]25D = -38,5° (c = 0,32; CH3OH)
P r z y k ł a d 12
1-[[2,4-Dichloro-3-[[[4-(1H-imidazol-1-ilo)-2-metylo-8-chinolinylo]oksy]metylo]fenylo]sulfonylo]-N-[[1-[2-(2-hydroksyetoksy)etylo]-4-piperydynylo]metylo]-2(S)-pirolidynokarboksamid, winian
Postępując analogicznie jak w Przykładzie 2, wychodząc ze związku otrzymanego według Przykładu 11, otrzymano żądaną sól w postaci kłaczkowatego białego produktu (Wydajność = 99%).
T.t. = 135°C
[a]25D = -38° (c = 0,43; CH3OH)
P R Z Y K Ł A D XIV
N-[[1-[[2,4-Dichloro-3-[[[4-(1H-imidazol-1-ilo)-2-metylo-8-chinolinylo]oksy]metylo]fenylo]sulfonylo]-2(S)-pirolidynylo]karbonylo]glicyna, ester 1,1-dimetyloetylowy
Postępując analogicznie jak w Przykładzie l, wychodząc ze związku otrzymanego według Przykładu II i 1,1-dimetyloetyl glicynianu, otrzymano żądany produkt w postaci białego ciała stałego (Wydajność = 93%).
T.t. = 110°C
[a]22D = -49° (c = 0,3; CH3OH)
P r z y k ł a d 13
N-[[1-[[2,4-Dichloro-3-[[[4-(1H-imidazol-1-ilo)-2-metylo-8-chinolinylo]oksy]metylo]fenylo]sulfonylo]-2(S)-pirolidynylo]karbonylo]glicyna, trifluorooctan
Mieszaninę 0,27 g (0,4 x 10-3 mol) związku otrzymanego zgodnie z przykładem XIV przygotowano w 5 ml dichlorometanu i dodano 43 mg (0,4 x 10-3 mol) anizolu, a następnie, w 0°C, 1,5 ml kwasu trifluorooctowego. Roztwór mieszano w 0°C w ciągu 1 godz. i następnie w temperaturze pokojowej w ciągu 24 godz. Mieszaninę reakcyjną następnie zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość utarto na proszek z eterem etylowym. Rozpuszczalnik usunięto za pomocą rozpuszczalnych produktów i pozostałość ponownie rozpuszczono w wodzie destylowanej. Roztwór odfiltrowano, i następnie liofilizowano. 0,285 g żądanego produktu otrzymano w postaci żółtawego drobnoziarnistego ciała stałego (Wydajność = 86%).
T.t. = 132°C
[a]22D = -9° (c = 0,64; CH3OH)
PL 199 209 B1
P r z y k ł a d 14
1-[[2,4-Dichloro-3-[[[4-(1H-imidazol-1-ilo)-2-metylo-8-chinolinylo]oksy]metylo]fenylo]sulfonylo]-N-[2-(dimetyloamino)etylo]-2(S)-pirolidynokarboksamid
Postępując analogicznie jak w Przykładzie 1, wychodząc ze związku otrzymanego według Przykładu II i N,N-dimetyloetylenodiaminy, otrzymano żądany produkt w postaci beżowego proszku (Wydajność = 40%).
T.t. = 88°C
[a]23D = -44° (c = 0,37; CH3OH)
P r z y k ł a d 15
1-[[2,4-Dichloro-3-[[[4-(1H-imidazol-1-ilo)-2-metylo-8-chinolinylo]oksy]metylo]fenylo]sulfonylo]-N-[2-(dimetyloamino)etylo]-2(S)-pirolidynokarboksamid, winian Postępując analogicznie jak w Przykładzie 2, wychodząc ze związku otrzymanego według Przykładu 14, otrzymano żądany produkt w postaci białawego kłaczkowatego ciała stałego (Wydajność = 93%).
T.t. = 132°C
[a]24D = -41° (c = 0,58; CH3OH)
P r z y k ł a d 16
1-[[2,4-Dichloro-3-[[[4-(1H-imidazol-1-ilo)-2-metylo-8-chinolinylo]oksy]metylo]fenylo]sulfonylo]-N-[3-(dimetyloamino)propylo]-2(S)-pirolidynokarboksamid
Postępując analogicznie jak w Przykładzie 1, wychodząc ze związku otrzymanego według Przykładu II i N,N-dimetylo-1,3-propanodiaminy, otrzymano żądany produkt w postaci białego ciała stałego (Wydajność = 40%).
T.t. = 80°C
[a]24D = -47° (c = 0,33; CH3OH)
P r z y k ł a d 17
1-[[2,4-Dichloro-3-[[[4-(1H-imidazol-1-ilo)-2-metylo-8-chinolinylo]oksy]metylo]fenylo]sulfonylo]-N-[3-(dimetyloamino)propylo]-2(S)-pirolidynokarboksamid, winian
Postępując analogicznie jak w Przykładzie 2, wychodząc ze związku otrzymanego według Przykładu 16, otrzymano żądany produkt w postaci białego ciała stałego (Wydajność = 87%).
T.t. = 131°C
[a]24D = -43° (c = 0,42; CH3OH)
P r z y k ł a d 18
1-[[2,4-Dichloro-3-[[[4-(1H-imidazol-1-ilo)-2-metylo-8-chinolinylo]oksy]metylo]fenylo]sulfonylo]-N-[4-(dimetyloamino)butylo]-2(S)-pirolidynokarboksamid
Postępując analogicznie jak w Przykładzie l, wychodząc ze związku otrzymanego według Przykładu II i N,N-dimetylo-1,4-butanodiaminy, otrzymano żądany produkt w postaci białego ciała stałego (Wydajność = 51%).
T.t. = 75°C
[a]22D = -49° (c = 0,31; CH3OH)
P r z y k ł a d 19
1-[[2,4-Dichloro-3-[[[4-(1H-imidazol-1-ilo)-2-metylo-8-chinolinylo]oksy]metylo]fenylo]sulfonylo]-N-[4-(dimetyloamino)butylo]-2(S)-pirolidynokarboksamid, winian
Postępując analogicznie jak w Przykładzie 2, wychodząc ze związku otrzymanego według Przykładu 18, otrzymano żądany produkt w postaci białego kłaczkowatego ciała stałego (Wydajność = 90%).
T.t. = 125°C
[a]24D = -33° (c = 0,35; CH3OH)
P r z y k ł a d 20
1-[[2,4-Dichloro-3-[[[4-(1H-imidazol-1-ilo)-2-metylo-8-chinolinylo]oksy]metylo]fenylo]sulfonylo]-N-[(1-metylo-4-piperydynylo)metylo]-2(S)-pirolidynokarboksamid
Mieszaninę 0,6 g (0,677 x 10-3 mol) związku otrzymanego według Przykładu 9 przygotowano w 20 ml dichlorometanu i dodano 0,15 g (1,49 x 10-3 mol) trietyloaminy, a następnie 0,08 g paraformaldehydu i 0,37 g (27,1 x 10-3 mol) chlorku cynku. Mieszaninę reakcyjną utrzymywano mieszając w ciągu 1 godz., i następnie dodano 0,1 g (2,64 x 10-3 mol) borowodorku sodu i 2 ml metanolu. Mieszanie w temperaturze pokojowej kontynuowano w ciągu 15 godz. i następnie mieszaninę zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość umieszczono w wodzie i tak otrzymaną fazę wodną doprowadzono do alkalicznego pH za pomocą roztworu amoniaku i ekstrahowano octanem etylu. Fazę organiczną osuszono i następnie zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymaną pozostałość
PL 199 209 B1 oczyszczono chromatograficznie na żelu krzemionkowym eluując mieszaniną dichlorometan/metanol/amoniak (95/5/0,2; stosunek objętościowy). 0,25 g żądanego produktu otrzymano w postaci białego proszku (Wydajność = 55%).
T.t. = 86°C
[a]27D = -36° (c = 0,33; CH3OH)
P r z y k ł a d 21
1-[[2,4-Dichloro-3-[[[4-(1H-imidazol-1-ilo)-2-metylo-8-chinolinylo]oksy]metylo]fenylo]sulfonylo]-N-[(1-metylo-4-piperydynylo)metylo]-2(S)-pirolidynokarboksamid, winian
Postępując analogicznie jak w Przykładzie 2, wychodząc ze związku otrzymanego według Przykładu 20, otrzymano żądany produkt w postaci białego ciała stałego (Wydajność = 97%).
T.t. = 135°C
[a]27D = -34,3° (c = 0,58; CH3OH)
P R Z Y K Ł A D XV
1-[[2,4-Dichloro-3-[[[4-(1H-imidazol-1-ilo)-2-metylo-8-chinolinylo]oksy]metylo]fenylo]sulfonylo]-N-[[1-[3-(acetoksy)propylo]-4-piperydynylo]metylo]-2(S)-pirolidynokarboksamid
Postępując analogicznie jak w Przykładzie XIII, wychodząc ze związku otrzymanego według Przykładu 9 i 3-octanu jodopropylu, otrzymano żądany produkt (Wydajność = 52%).
T.t. = 96°C
[a]24D = -32,2° (c = 0,30; CH3OH)
Przykład 22
1-[[2,4-Dichloro-3-[[[4-(1H-imidazol-1-ilo)-2-metylo-8-chinolinylo]oksy]metylo]fenylo]sulfonylo]-N-[[1-(3-hydroksypropylo)-4-piperydynylo]metylo]-2(S)-pirolidynokarboksamid
Roztwór 0,13 g (0,167 x 10-3 mol) związku otrzymanego zgodnie z przykładem XV przygotowano w 5 ml metanolu. Dodano 1 ml wody i 50 mg (0,385 x 10-3 mol) węglanu potasu. Mieszaninę mieszano w ciągu 15 godz. w temperaturze pokojowej i następnie zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość umieszczono ponownie w dichlorometanie i fazę organiczną przemyto wodą i następnie osuszono nad siarczanem magnezu i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Surowy produkt oczyszczono chromatograficznie na żelu krzemionkowym eluując za pomocą mieszaniny dichlorometan/metanol (98/2; stosunek objętościowy). 0,09 g żądanego produktu otrzymano w postaci białego drobnoziarnistego ciała stałego (Wydajność = 74%).
T.t. = 90°C
[a]27D = -35,5° (c = 0,35; CH3OH)
P r z y k ł a d 23
1-[[2,4-Dichloro-3-[[[4-(1H-imidazol-1-ilo)-2-metylo-8-chinolinylo]oksy]metylo]fenylo]sulfonylo]-N-[[1-(3-hydroksypropylo)-4-piperydynylo]metylo]-2(S)-pirolidynokarboksamid, winian
Postępując analogicznie jak w Przykładzie 2, wychodząc ze związku otrzymanego według Przykładu 22, otrzymano żądany produkt w postaci białego proszku (Wydajność = 95%).
T.t. = 145°C
[a]26D = -10,4° (c = 0,32; CH3OH)
P R Z Y K Ł A D XVI
Kwas 4-[[[[1-[[2,4-dichloro-3-[[[4-(1H-imidazol-1-ilo)-2-metylo-8-chinolinylo]oksy]metylo]fenylo]sulfonylo]-2(S)-pirolidynylo]karbonylo]amino]metylo]-1-piperydynooctowy, ester 1,1-dimetyloetylowy
Mieszaninę 0,45 g (0,684 x 10-3 mol) związku otrzymanego według Przykładu 9 przygotowano w 4 ml dimetyloformamidu i 30 ml acetonitrylu. Dodano 0,11 g (0,752 x 10-3 mol) węglanu potasu, i następnie 0,133 g (0,684 x 10-3 mol) bromooctanu t-butylu. Mieszaninę reakcyjną utrzymywano mieszając w temperaturze pokojowej w ciągu 15 godz. i następnie zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość umieszczono ponownie w wodzie i wytworzony osad ekstrahowano octanem etylu. Fazę organiczną przemyto wodą i następnie osuszono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Surowy produkt oczyszczono chromatograficznie na żelu krzemionkowym eluując za pomocą mieszaniny dichlorometan/metanol (98/2; stosunek objętościowy). 0,31 g żądanego produktu otrzymano w postaci białego ciała stałego koloru ecru (Wydajność = 60%).
T.t. = 100°C
[a]234D = -40° (c = 0,30; CH3OH)
P r z y k ł a d 24
Kwas 4-[[[[1-[[2,4-dichloro-3-[[[4-(1H-imidazol-1-ilo)-2-metylo-8-chinolinylo]oksy]metylo]fenylo]sulfonylo]-2(S)-pirolidynylo]karbonylo]amino]metylo]-1-piperydynooctowy, bis trifluorooctan
PL 199 209 B1
Postępując analogicznie jak w Przykładzie 13, wychodząc ze związku otrzymanego w Przykładzie XVI, otrzymano żądany produkt w postaci jasnożółtego ciała stałego (Wydajność = 90%).
T.t. = 149°C
[a]21D = -41° (c = 0,40; CH3OH)
P R Z Y K Ł A D XVII
1-[[2,4-Dichloro-3-[[[2-metylo-4-(1H-pirazol-1-ilo)-8-chinolinylo]oksy]metylo]fenylo]sulfonylo]-L-prolina, ester metylowy
Postępując analogicznie jak w Przykładzie 1, wychodząc z 8-hydroksy-4-(1H-pirazol-1-ilo)-2-metylochinoliny, otrzymano żądany produkt w postaci białego ciała stałego (Wydajność = 96%).
T.t. = 90°C
[a]25D = -19° (c = 0,50; CH3OH)
P R Z Y K Ł A D XVIII
1-[[2,4-Dichloro-3-[[[2-metylo-4-(1H-pirazol-1-ilo)-8-chinolinylo]oksy]metylo]fenylo]sulfonylo]-L-prolina
Postępując analogicznie jak w Przykładzie II, wychodząc ze związku otrzymanego według Przykładu XVII, otrzymano żądany produkt w postaci biało-ecru proszku (Wydajność = 91%).
T.t. - 148°C
[a]27D = +1° (c = 0,40; DMSO)
P R Z Y K Ł A D XIX
Kwas 4-[[[[1-[[2,4-dichloro-3-[[[2-metylo-4-(1H-pirazol-1-ilo)-8-chinolinylo]oksy]metylo]fenylo]sulfonylo]-2(S)-pirolidynylo]karbonylo]amino]metylo]-1-piperydynokarboksylowy, ester 1,1-dimetyloetylowy
Postępując analogicznie jak w Przykładzie 1, wychodząc ze związku otrzymanego według Przykładu XVIII i estru t-butylowego kwasu 4-(aminometylo)-1-piperydynokarboksylowego, otrzymano żądany produkt w postaci białego ciała stałego (Wydajność = 52%).
T.t. = 109°C
[a]24D = -45° (c = 0,44; CHCl3)
P r z y k ł a d 25
1-[[2,4-Dichloro-3-[[[2-metylo-4-(1H-pirazol-1-ilo)-8-chinolinylo]oksy]metylo]fenylo]sulfonylo]-N-(4-piperydynylometylo)-2(S)-pirolidynokarboksamid, bis trifluorooctan
Postępując analogicznie jak w Przykładzie 13, wychodząc ze związku otrzymanego według Przykładu XIX, otrzymano żądany produkt w postaci białego ciała stałego (Wydajność = 89%).
T.t. = 125°C
[a]26D = -27° (c = 0,30; CH3OH)
P R Z Y K Ł A D XX
Kwas 4-[[[[1-[[2,4-dichloro-3-[[[2-metylo-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilo)-8-chinolinylo]oksy]metylo]fenylo]sulfonylo]-2(S)-pirolidynylo]karbonylo]amino]metylo]-1-piperydynokarboksylowy, ester 1,1-dimetyloetylowy
Postępując analogicznie jak w Przykładzie XI, wychodząc ze związku otrzymanego według Przykładu X i 8-hydroksy-2-metylo-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilo)chinoliny, otrzymano żądany produkt w postaci beżowego proszku. (Wydajność = 93%).
T.t. = 94°C
[a]24D = -44° (c = 0,57; CHCl3)
P r z y k ł a d 26
1-[[2,4-Dichloro-3-[[[2-metylo-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilo)-8-hinolinylo]oksy]metylo]fenylo]sulfonylo]-N-(4-piperydynylometylo)-2(S)-pirolidynokarboksamid, bis trifluorooctan
Postępując analogicznie jak w Przykładzie 25, wychodząc ze związku otrzymanego według Przykładu XX, otrzymano żądany produkt w postaci białokremowego ciała stałego (Wydajność = 89%).
T.t. = 130°C
[a]18D = -28° (c = 0,63; CH3OH)
P R Z Y K Ł A D XXI
1-[[2,4-Dichloro-3-[[[2-metylo-4-(1H-pirazol-1-ilo)-8-chinolinylo]oksy]metylo]fenylo]sulfonylo]-N-[[1-[3-(acetoksy)propylo]-4-piperydynylo]metylo]-2(S)-pirolidynokarboksamid
Postępując analogicznie jak w Przykładzie XV, wychodząc ze związku otrzymanego według Przykładu 25 i octan 3-jodopropylu, otrzymano żądany produkt w postaci białego ciała stałego (Wydajność = 64%).
T.t. = 89°C
[a]24D = -41° (c = 0,60; CHCl3)
PL 199 209 B1
P r z y k ł a d 27
1-[[2,4-Dichloro-3-[[[2-metylo-4-(1H-pirazol-1-ilo)-8-chinolinylo]oksy]metylo]fenylo]sulfonylo]-N-[[1-(3-hydroksypropylo)-4-piperydynylo]metylo]-2(S)-pirolidynokarboksamid
Postępując analogicznie jak w Przykładzie 22, wychodząc ze związku otrzymanego według Przykładu XXI, otrzymano żądany produkt w postaci białego drobnozirnistego proszku. (Wydajność = 95%).
T.t. = 112°C
[a]24D = -42° (c = 0,38; CHCl3)
P r z y k ł a d 28
1-[[2,4-Dichloro-3-[[[2-metylo-4-(1H-pirazol-1-ilo)-8-chinolinylo)oksy]metylo]fenylo]sulfonylo]-N-[[1-(3-hydroksypropylo)-4-piperydynylo]metylo]-2(S)-pirolidynokarboksamid, winian
Postępując analogicznie jak w Przykładzie 2, wychodząc ze związku otrzymanego według
Przykładu 27, otrzymano żądany produkt w postaci białego ciała stałego (Wydajność = 99%).
T.t. = 136°C
[a]22D = -39° (c = 0,50; CH3OH)
P R Z Y K Ł A D XXII
1-[[2,4-Dichloro-3-[[[2-metylo-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilo)-8-chinolinylo]oksy]metylo]fenylo]sulfonylo]-N-[[1-[3-(acetoksy)propylo]-4-piperydynylo]metylo]-2(S)-pirolidynokarboksamid
Postępując analogicznie jak w Przykładzie XV, wychodząc ze związku otrzymanego według
Przykładu 26 i octanu 3-jodopropylu, otrzymano żądany produkt w postaci kremowo-białego ciała stałego (Wydajność = 47%).
T.t. = 120°C
[a]26D = -61° (c = 0,4; CHCI3)
P r z y k ł a d 29
1-[[2,4-Dichloro-3-[[[2-metylo-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilo)-8-chinolinylo]oksy]metylo]fenylo]sulfonylo]-N-[[1-(3-hydroksypropylo)-4-piperydynylo]metylo]-2(S)-pirolidynokarboksamid
Postępując analogicznie jak w Przykładzie 22, wychodząc ze związku otrzymanego według
Przykładu XXII, otrzymano żądany produkt w postaci białego proszku (Wydajność = 83%).
T.t. = 136°C
[a]22D = -48° (c - 0,55; CHCl3)
P r z y k ł a d 30
1-[[2,4-Dichloro-3-[[[2-metylo-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilo)-8-chinolinylo]oksy]metylo]fenylo]sulfonylo]-N-[[1-(3-hydroksypropylo)-4-piperydynylo]metylo]-2(S)-pirolidynokarboksamid, winian
Postępując analogicznie jak w Przykładzie 2, wychodząc ze związku otrzymanego według
Przykładu 29, otrzymano żądany produkt w postaci białego proszku (Wydajność = 98%).
T.t. = 123°C
[a]23D = -43° (c = 0,48; CH3OH)
P R Z Y K Ł A D XXIII
1-[[2,4-Dichloro-3-[[[4-(1H-imidazol-1-ilo)-2-metylo-8-chinolinylo]oksy]metylo]fenylo]sulfonylo]-N-[[1-[4-(acetoksy)butylo]-4-piperydynylo]metylo]-2(S)-pirolidynokarboksamid
Postępując analogicznie jak w Przykładzie XV, wychodząc ze związku otrzymanego według Przykładu 9 i octanu 4-jodobutylu, otrzymano żądany produkt (Wydajność = 63%).
T.t. = 86°C
[a]22D = -44° (c = 0,86; CHCl3)
P r z y k ł a d 31
1-[[2,4-Dichloro-3-[[[4-(1H-imidazol-1-ilo)-2-metylo-8-chinolinylo]oksy]metylo]fenylo]sulfonylo]-N-[[1-(4-hydroksybutylo)-4-piperydynylo]metylo]-2(S)-pirolidynokarboksamid
Postępując analogicznie jak w Przykładzie 11, wychodząc ze związku otrzymanego według Przykładu XXIII, otrzymano żądany produkt w postaci białego ciała stałego (Wydajność = 96%).
T.t. = 112°C
[a]22D = -49° (c = 0,78; CHCl3)
P r z y k ł a d 32
1-[[2,4-Dichloro-3-[[[4-(1H-imidazol-1-ilo)-2-metylo-8-chinolinylo]oksy]metylo]fenylo]sulfonylo]-N-[[1-(4-hydroksybutylo)-4-piperydynylo]metylo]-2(S)-pirolidynokarboksamid, winian
Postępując analogicznie jak w Przykładzie 2, wychodząc ze związku otrzymanego według Przykładu 31, otrzymano żądany produkt w postaci białego ciała stałego (Wydajność = 96%).
T.t. = 133°C
PL 199 209 B1
[a]22D = -41° (c = 0,82; CH3OH)
P R Z Y K Ł A D XXIV
4-[(3-Bromometylo-2,4-dichlorofenylo)sulfonylo]morfolina
Postępując analogicznie jak w Przykładzie VII, wychodząc z morfoliny i chlorku 3-bromometylo-2,4-dichlorobenzenosulfonylu, otrzymano żądany produkt w postaci żółtego ciała stałego (Wydajność = 85%) (w części produkt zawiera chlorometylowane analogi).
T.t. = 128°C
P r z y k ł a d 33
8-[[2,6-Dichloro-3-(4-morfolinylosulfonylo)fenylo]metoksy]-4-(1H-imidazol-1-ilo)-2-metylochinolina
Postępując analogicznie jak w Przykładzie I, wychodząc z produktu otrzymanego w Przykładzie XXIV i 8-hydroksy-4-(1H-imidazol-1-ilo)-2-metylochinoliny, otrzymano żądany produkt w postaci beżowego ciała stałego (Wydajność = 34%).
T.t. = 148°C
P r z y k ł a d 34
8-[[2,6-Dichloro-3-(4-morfolinylosulfonylo)fenylo]metoksy]-4-(1H-imidazol-1-ilo)-2-metylochinolina, trifluorooctan
Postępując analogicznie jak w Przykładzie l, wychodząc z kwasu trifluorooctowego i związku otrzymanego w Przykładzie 33, otrzymano żądany produkt w postaci jasnokremowego proszku. (Wydajność = 98%).
T.t. = 93°C
P r z y k ł a d 35
8-[[2,6-Dichloro-3-(4-morfolinylosulfonylo)fenylo]metoksy]-2-metylo-4-(1H-pirazol-1-ilo)chinolina
Postępując analogicznie jak w Przykładzie 33, wychodząc z 8-hydroksy-4-(1H-pirazol-1-ilo)-2-metylochinoliny, otrzymano żądany produkt w postaci białawego ciała stałego (Wydajność = 83%).
T.t. = 178°C
P r z y k ł a d 36
8-[[2,6-Dichloro-3-(4-morfolinylosulfonylo)fenylo]metoksy]-2-metylo-4-(1H-pirazol-1-ilo)chinolina, trifluorooctan
Postępując analogicznie jak w Przykładzie 34, wychodząc z Przykładu 35, otrzymano żądany produkt w postaci białego ciała stałego (Wydajność = 89%).
T.t. = 110°C
P R Z Y K Ł A D XXV
1-[(3-Bromometylo-2,4-dichlorofenylo)sulfonylo]-4-(hydroksymetylo)-piperydyna
Postępując analogicznie jak w Przykładzie XXIV, wychodząc z 4-(hydroksymetylo)piperydyny, otrzymano żądany produkt w postaci białego proszku (Wydajność = 88%).
T.t. = 121°C
P r z y k ł a d 37
1-[[2,4-Dichloro-3-[[[4-(1H-imidazol-1-ilo)-2-metylo-8-chinolinylo]oksy]metylo]fenylo]sulfonylo]-4-piperydynometanol
Postępując analogicznie jak w Przykładzie 33, wychodząc z produktu otrzymanego w Przykładzie XXV i 8-hydroksy-4-(1H-imidazol-1-ilo)-2-metylochinoliny, otrzymano żądany produkt w postaci białego ciała stałego (Wydajność = 40%).
T.t. = 100°C
P r z y k ł a d 38
1-[[2,4-Dichloro-3-[[[4-(1H-imidazol-1-ilo)-2-metylo-8-chinolinylo]oksy]metylo]fenylo]sulfonylo]-4-piperydynometanol, trifluorooctan
Postępując analogicznie jak w Przykładzie 34, wychodząc z produktu otrzymanego w Przykładzie 37, otrzymano żądany produkt w postaci białego proszku (Wydajność = 98%).
T.t. = 109°C
P r z y k ł a d 39
1-[[2,4-Dichloro-3-[[[2-metylo-4-(1H-pirazol-1-ilo)-8-chinolinylo]oksy]metylo]fenylo]sulfonylo]-4-piperydynometanol
Postępując analogicznie jak w Przykładzie 37, wychodząc z produktu otrzymanego w Przykładzie XXV i 8-hydroksy-2-metylo-4-(1H-pirazol-1-ilo)chinoliny, otrzymano żądany produkt w postaci beżowego ciała stałego (Wydajność = 74%).
T.t. = 138°C
PL 199 209 B1
P r z y k ł a d 40
1-[[2,4-Dichloro-3-[[[2-metylo-4-(1H-pirazol-1-ilo)-8-chinolinylo]oksy]metylo]fenylo]sulfonylo]-4-piperydynometanol, trifluorooctan
Postępując analogicznie jak w Przykładzie 34, wychodząc z produktu otrzymanego w Przykładzie 39, otrzymano żądany produkt w postaci kremowego białego proszku (Wydajność = 98%).
T.t. = 90°C
P R Z Y K Ł A D XXVI
1-[[2,4-Dichloro-3-[[[4-(1H-imidazol-1-ilo)-2-metylo-8-chinolinylo]oksy]metylo]fenylo]sulfonylo]-4(R)-hydroksy-L-prolina, ester metylowy
Postępując analogicznie jak w Przykładzie 1, wychodząc z estru metylowego N-[(3-bromometylo-2,4-dichlorofenylo)sulfonylo]-4-(R)-hydroksy-(L)-proliny, otrzymano żądany produkt w postaci ciała stałego w kolorze biało-ecru (Wydajność = 69%).
T.t. = 78°C
[a]22D = +1° (c = 0,66; CH3OH)
P R Z Y K Ł A D XXVII
1-[[2,4-Dichloro-3-[[[4-(1H-imidazol-1-ilo)-2-metylo-8-chinolinylo]oksy]metylo]fenylo]sulfonylo]4(R)-hydroksy-L-prolina
Postępując analogicznie jak w Przykładzie II, wychodząc z produktu otrzymanego w Przykładzie XXVI, otrzymano żądany produkt w postaci białego ciała stałego (Wydajność = 51%).
T.t. = 140°C
[a]27D = +13° (c = 0,38; CH3OH)
P R Z Y K Ł A D XXVIII
Kwas 4-[[[[1-[[2,4-dichloro-3-[[[4-(1H-imidazol-1-ilo)-2-metylo-8-chinolinylo]oksy]metylo]fenylo]sulfonylo]-4(R)-hydroksy-2(S)-pirolidynylo]karbonylo]amino]metylo]-1-piperydynokarboksylowy, ester 1,1-dimetyloetylowy
Postępując analogicznie jak w Przykładzie 1, wychodząc z kwasu otrzymanego w Przykładzie XXVII i estru t-butylu kwasu 4-(aminometylo)piperydynokarboksylowego, otrzymano żądany produkt w postaci białego ciała stałego (Wydajność = 65%).
T.t. = 124°C
[a]24D = -6° (c = 0,51; CH3OH)
P r z y k ł a d 41
1-[[2,4-Dichloro-3-[[[4-(1H-imidazol-1-ilo)-2-metylo-8-chinolinylo]oksy]metylo]fenylo]sulfonylo]-4(R)-hydroksy-N-(4-piperydynometylo)-2(S)-pirolidynokarboksamid
Postępując analogicznie jak w Przykładzie 9, wychodząc ze związku otrzymanego według Przykładu XXVIII, otrzymano żądany produkt w postaci żółtawego ciała stałego (Wydajność = 80%).
T.t. = 140°C
[a]27D = -3° (c = 0,33; CH3OH)
P r z y k ł a d 42
1-[[2,4-Dichloro-3-[[[4-(1H-imidazol-1-ilo)-2-metylo-8-chinolinylo]oksy]metylo]fenylo]sulfonylo]-4(R)-hydroksy-N-(4-piperydynometylo)-2(S)-pirolidynokarboksamid, diwinian
Postępując analogicznie jak w Przykładzie 2, wychodząc ze związku otrzymanego według Przykładu 41 i dwu równoważników molowych kwasu winowego, otrzymano żądany produkt w postaci jasnożółtego ciała stałego (Wydajność = 50%).
T.t. = 156°C
[a]27D = +30° (c = 0,38; DMSO)
P r z y k ł a d 43
1-[[2,4-Dichloro-3-[[[4-(1H-imidazol-1-ilo)-2-metylo-8-chinolinylo]oksy]metylo]fenylo]sulfonylo]-N-(2-hydroksyetylo)-2(S)-pirolidynokarboksamid
Postępując analogicznie jak w Przykładzie 1, wychodząc z kwasu otrzymanego w Przykładzie II i 2-aminoetanolu, otrzymano żądany produkt w postaci białego ciała stałego (Wydajność = 93%).
T.t. = 120°C
[a]27D = -31° (c = 0,37; CH3OH)
P r z y k ł a d 44
1-[[2,4-Dichloro-3-[[[4-(1H-imidazol-1-ilo)-2-metylo-8-chinolinylo]oksy]metylo]fenylo]sulfonylo]-N-(2-hydroksyetylo)-2(S)-pirolidynokarboksamid, półsiarczan
PL 199 209 B1
Postępując analogicznie jak w Przykładzie 2, wychodząc ze związku otrzymanego według Przykładu 43 i połowy równoważnika molowego kwasu siarkowego, otrzymano żądany produkt w postaci białego proszku (Wydajność = 98%).
T.t. = 140°C
[a]27D = -24° (c = 0,35; CH3OH)
P r z y k ł a d 45
1-[[2,4-Dichloro-3-[[[4-(1H-imidazol-1-ilo)-2-metylo-8-chinolinylo]oksy]metylo]fenylo]sulfonylo]-N,N-dimetylo-2(S)-pirolidynokarboksamid
Postępując analogicznie jak w Przykładzie 1, wychodząc z kwasu otrzymanego w Przykładzie II i dimetyloaminy rozpuszczonej w etanolu, otrzymano żądany produkt w postaci białego ciała stałego (Wydajność = 69%).
T.t. = 88°C
[a]27D = -8° (c = 0,32; CH3OH)
P r z y k ł a d 46
1-[[2,4-Dichloro-3-[[[4-(1H-imidazol-1-ilo)-2-metylo-8-chinolinylo]oksy]metylo]fenylo]sulfonylo]-N,N-dimetylo-2(S)-pirolidynokarboksamid, winian
Postępując analogicznie jak w Przykładzie 2, wychodząc ze związku otrzymanego według Przykładu 45, otrzymano żądany produkt w postaci żółtego drobnego proszku. (Wydajność = 80%).
T.t. = 121°C
[a]24D = +34° (c = 0,37; CH3OH)
P r z y k ł a d 47
1-[[2,4-Dichloro-3-[[[4-(1H-imidazol-1-ilo)-2-metylo-8-chinolinylo]oksy]metylo]fenylo]sulfonylo]-N-[2-(4-morfolinylo)etylo]-2(S)-pirolidynokarboksamid
Postępując analogicznie jak w Przykładzie 1, wychodząc z kwasu otrzymanego w Przykładzie II i 4-(2-aminoetylo)morfoliny, otrzymano żądany produkt w postaci białych kryształów (Wydajność = 73%).
T.t. = 100°C
[a]24D = -30° (c = 0,62; CH3OH)
P r z y k ł a d 48
1-[[2,4-Dichloro-3-[[[4-(1H-imidazol-1-ilo)-2-metylo-8-chinolinylo]oksy]metylo]fenylo]sulfonylo]-N-[2-(4-morfolinylo)etylo]-2(S)-pirolidynokarboksamid, półsiarczan
Postępując analogicznie jak w Przykładzie 44, wychodząc ze związku otrzymanego według Przykładu 47, otrzymano żądany produkt w postaci białych kryształów (Wydajność = 97%).
T.t. = 145°C
[a]25D = -46° (c = 0,75; CH3OH)
P r z y k ł a d 49
1-[[2,4-Dichloro-3-[[[4-(1H-imidazol-1-ilo)-2-metylo-8-chinolinylo]oksy]metylo]fenylo]sulfonylo]-N-[3-(4-morfolinylo)propylo]-2(S)-pirolidynokarboksamid
Postępując analogicznie jak w Przykładzie 1, wychodząc z kwasu otrzymanego w Przykładzie II i 4-(3-aminopropylo)morfoliny, otrzymano żądany produkt w postaci białych kryształów (Wydajność = 69%).
T.t. = 96°C
[a]25D = -32,5° (c = 0,64; CH3OH)
P r z y k ł a d 50
1-[[2,4-Dichloro-3-[[[4-(1H-imidazol-1-ilo)-2-metylo-8-chinolinylo]oksy]metylo]fenylo]sulfonylo]-N-[3-(4-morfolinylo)propylo]-2(S)-pirolidynokarboksamid, półsiarczan
Postępując analogicznie jak w Przykładzie 44, wychodząc ze związku otrzymanego według Przykładu 49, otrzymano żądany produkt w postaci białych kryształów (Wydajność = 98%).
T.t. = 150°C
[a]25D = -46,5° (c = 0,84; CH3OH)
P R Z Y K Ł A D XXIX
1-[[2,4-Dichloro-3-[[[2-metylo-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilo)-8-hinolinylo]oksy]metylo]fenylo]sulfonylo]-N-[[1-[2-[2-(acetoksy)etoksy]etylo]-4-piperydynylo]metylo]-2(S)-pirolidynokarboksamid
Postępując analogicznie jak w Przykładzie XIII, wychodząc ze związku otrzymanego według
Przykładu 26, otrzymano żądany produkt w postaci beżowych kryształów (Wydajność = 60%).
T.t. = 86°C
[a]26D = -37,5° (c = 0,78; CH3OH)
PL 199 209 B1
P r z y k ł a d 51
1-[[2,4-Dichloro-3-[[[2-metylo-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilo)-8-chinolinylo]oksy]metylo]fenylo]sulfonylo]-N-[[1-[2-(2-hydroksyetoksy)etylo]-4-piperydynylo]metylo]-2(S)-pirolidynokarboksamid
Postępując analogicznie jak w Przykładzie 11, wychodząc ze związku otrzymanego według
Przykładu XXIX, otrzymano żądany produkt w postaci białych kryształów (Wydajność = 89%).
T.t. = 82°C
[a]27D = -33,2° (c = 0,76; CH3OH)
P r z y k ł a d 52
1-[[2,4-Dichloro-3-[[[2-metylo-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilo)-8-chinolinylo]oksy]metylo]fenylo]sulfonylo]-N-[[1-[2-(2-hydroksyetoksy)etylo]-4-piperydynylo]metylo]-2(S)-pirolidynokarboksamid, metanosulfonian
Postępując analogicznie jak w Przykładzie 4, wychodząc ze związku otrzymanego według
Przykładu 51, otrzymano żądany produkt w postaci bladożółtych kryształów (Wydajność = 99%).
T.t. = 135°C
[a]26D= -36° (c = 0,70; CH3OH)
P R Z Y K Ł A D XXX
N-[[1-[[2,4-Dichloro-3-[[[4-(1H-imidazol-1-ilo)-2-metylo-8-chinolinylo]oksy]metylo]fenylo]sulfonylo]-2(S)-pirolidynylo]karbonylo]-e-alanina, ester 1,1-dimetyloetylowy
Postępując analogicznie jak w Przykładzie 1, wychodząc z kwasu otrzymanego w Przykładzie II i estru t-butylo β-alaniny, otrzymano żądany produkt w postaci ciała stałego koloru biało-ecru (Wydajność = 80%).
T.t. = 68°C
[a]27D = -23° (c = 0,41; CH3OH)
P r z y k ł a d 53
N-[[1-[[2,4-Dichloro-3-[[[4-(1H-imidazol-1-ilo)-2-metylo-8-chinolinylo]oksy]metylo]fenylo]sulfonylo]-2(S)-pirolidynylo] karbonylo]-e-alanina, trifluorooctan
Postępując analogicznie jak w Przykładzie 13, wychodząc ze związku otrzymanego według Przykładu
XXX, otrzymano żądany produkt w postaci żółtego drobnoziarnistego ciała stałego (Wydajność = 94%).
T.t. = 113°C
[a]27D = -8° (c = 0,44; CH3OH)
P R Z Y K Ł A D XXXI
1-[[3-(Bromometylo)-2,4-dichlorofenylo]sulfonylo]-2(S)-(metoksymetylo)pirolidyna Postępując analogicznie jak w Przykładzie VII, wychodząc z 2(S)-(metoksymetylo)pirolidyny, otrzymano żądany produkt w postaci bezbarwnego oleju (Wydajność = 78%).
[a]26D = -5,5° (c = 0,73; CH3OH)
P r z y k ł a d 54
1-[[2,4-Dichloro-3-[[[4-(1H-imidazol-1-ilo)-2-metylo-8-chinolinylo)oksy]metylo]fenylo]sulfonylo]-2(S)-(metoksymetylo)pirolidyna
Postępując analogicznie jak w Przykładzie I, wychodząc z 8-hydroksy-4-(1H-imidazol-1-ilo)-2-metylochinoliny i związku otrzymanego w Przykładzie XXXI, otrzymano żądany produkt w postaci białych kryształów (Wydajność = 44%).
T.t. = 66°C
[a]27D = -31,5° (c = 0,80; CH3OH)
P r z y k ł a d 55
1-[[2,4-Dichloro-3-[[[4-(1H-imidazol-1-ilo)-2-metylo-8-chinolinylo)oksy]metylo]fenylo]sulfonylo]-2(S)-(metoksymetylo)pirolidyn, metanosulfonian
Postępując analogicznie jak w Przykładzie 4, wychodząc ze związku otrzymanego według
Przykładu 54, otrzymano żądany produkt w postaci bladożółtych kryształów (Wydajność = 99%).
T.t. = 123°C
[a]26D = +21° (c = 0,85; CH3OH)
P r z y k ł a d 56
1-[[2,4-Dichloro-3-[[[2-metylo-4-(1H-pirazol-1-ilo)-8-chinolinylo)oksy]metylo]fenylo]sulfonylo]-2(S)-(metoksymetylo) pirolidyna
Postępując analogicznie jak w Przykładzie 54, wychodząc z 8-hydroksy-2-metylo-4-(1H-pirazol-1-ilo)-chinoliny, otrzymano żądany produkt w postaci białych kryształów (Wydajność = 73%).
T.t. = 75°C
[a]24D = +1,6° (c = 0,69; CH3OH)
PL 199 209 B1
P r z y k ł a d 57
1-[[2,4-Dichloro-3-[[[2-metylo-4-(1H-pirazol-1-ilo)-8-chinolinylo)oksy]metylo]fenylo]sulfonylo]-2(S)-(metoksymetylo)pirolidyna, metanosulfonian
Postępując analogicznie jak w Przykładzie 4, wychodząc ze związku otrzymanego według
Przykładu 56, otrzymano żądany produkt w postaci żółtych kryształów (Wydajność = 97%).
T.t. = 110°C
[a]26D = +36° (c = 0.80; CH3OH)
P R Z Y K Ł A D XXXII
1-[[2,4-Dichloro-3-[[[4-(1H-imidazol-1-ilo)-2-metylo-8-chinolinylo]oksy]metylo]fenylo]sulfonylo]-D-prolina, metyloester
Postępując analogicznie jak w Przykładzie I, wychodząc z estru metylowego N-[[3-(bromometylo)-2,4-dichlorofenylo]sulfonylo]-D-proliny, otrzymano żądany produkt w postaci żółtego ciała stałego (Wydajność = 97%).
T.t. = 74°C
[a]22D = +10° (c = 0,60; CH3OH)
P R Z Y K Ł A D XXXIII
1-[[2,4-Dichloro-3-[[[4-(1H-imidazol-1-ilo)-2-metylo-8-chinolinylo]oksy]metylo]fenylo]sulfonylo]-D-prolina
Postępując analogicznie jak w Przykładzie II, wychodząc ze związku otrzymanego według Przykładu XXXII, otrzymano żądany produkt w postaci ciała stałego w kolorze biało-ecru. (Wydajność = 73%).
T.t. = 175°C
P r z y k ł a d 58
1-[[2,4-Dichloro-3-[[[4-(1H-imidazol-1-ilo)-2-metylo-8-chinolilo]oksy]metylo]fenylo]sulfonylo]-N-metylo-2(R)-pirolidynokarboksamid
Postępując analogicznie jak w Przykładzie 1, wychodząc ze związku otrzymanego według Przykładu XXXIII, otrzymano żądany produkt w postaci białego ciała stałego (Wydajność = 83%).
T.t. = 128°C
[a]25D = +25° (c = 0,30; CH3OH)
P r z y k ł a d 59
1-[[2,4-Dichloro-3-[[[4-(1H-imidazol-1-ilo)-2-metylo-8-chinolilo]oksy]metylo]fenylo]sulfonylo]-N-metylo-2(R)-pirolidynokarboksamid, winian
Postępując analogicznie jak w Przykładzie 2, wychodząc ze związku otrzymanego według Przykładu 58, otrzymano żądany produkt w postaci żółtego drobnoziarnistego ciała stałego (Wydajność = 80%).
T.t. = 114°C
[a]25D = +25° (c = 0,80; CH3OH)
P r z y k ł a d 60
1-[[2,4-Dichloro-3-[[[4-(1H-imidazol-1-ilo)-2-metylo-8-chinolinylo]oksy]metylo]fenylo]sulfonylo]-N-[3-(dimetyloamino)propylo]-N-metylo-2(S)-pirolidynokarboksamid
Postępując analogicznie jak w Przykładzie 1, wychodząc z N,N,N'-trimetylo-1,3-propanodiaminy, otrzymano żądany produkt w postaci białego ciała stałego (Wydajność = 64%).
T.t. = 80°C
[a]25D = -16° (c = 0,34; CH3OH)
P r z y k ł a d 61
1-[[2,4-Dichloro-3-[[[4-(1H-imidazol-1-ilo)-2-metylo-8-chinolinylo]oksy]metylo]fenylo]sulfonylo]-N-[3-(dimetyloamino)propylo]-N-metylo-2(S)-pirolidynokarboksamid, półsiarczan
Postępując analogicznie jak w Przykładzie 48, wychodząc ze związku otrzymanego według Przykładu 60, otrzymano żądany produkt w postaci białego drobnoziarnistego ciała stałego (Wydajność = 98%).
T.t. = 133°C
[a]25D = -34° (c = 0,40; CH3OH)
P r z y k ł a d 62
1-[[2,4-Dichloro-3-[[[4-(1H-imidazol-1-ilo)-2-metylo-8-chinolinylo]oksy]metylo]fenylo]sulfonylo]-N-[[1-[2-(acetoksy)etylo]-4-piperydynylo]metylo]-2(S)-pirolidynokarboksamid
Postępując analogicznie jak w Przykładzie XV, wychodząc z 2-bromoetylooctan, otrzymano żądany produkt w postaci beżowego ciała stałego (Wydajność = 38%).
T.t. = 93°C
[a]22D = -48° (c = 0,50; CHCl3)
PL 199 209 B1
P r z y k ł a d 63
1-[[2,4-Dichloro-3-[[[4-(1H-imidazol-1-ilo)-2-metylo-8-chinolinylo]oksy]metylo]fenylo]sulfonylo]-N-[[1-(2-hydroksyetylo)-4-piperydynylo]metylo]-2(S)-pirolidynokarboksamid
Postępując analogicznie jak w Przykładzie 11, wychodząc ze związku otrzymanego według Przykładu 62, otrzymano żądany produkt w postaci ciała stałego koloru biało-ecru. (Wydajność = 88%).
T.t. = 104°C
[a]18D = -53° (c = 0,75; CHCl3)
P r z y k ł a d 64
1-[[2,4-Dichloro-3-[[[4-(1H-imidazol-1-ilo)-2-metylo-8-chinolinylo]oksy]metylo]fenylo]sulfonylo]-N-[[1-(2-hydroksyetylo)-4-piperydynylo]metylo]-2(S)-pirolidynokarboksamid, półsiarczan
Postępując analogicznie jak w Przykładzie 48, wychodząc ze związku otrzymanego według Przykładu 63, otrzymano żądany produkt w postaci białego ciała stałego (Wydajność = 98%).
T.t. = 160°C
[a]22D = -48° (c = 0,54; CH3OH)
P r z y k ł a d 64 A
1-[[2,4-Dichloro-3-[[[4-(1H-imidazol-1-ilo)-2-metylo-8-chinolinylo]oksy]metylo]fenylo]sulfonylo]-N-[[1-(2-hydroksyetylo)-4-piperydynylo]metylo]-2(S)-pirolidynokarboksamid, metanosulfonian
Postępując analogicznie jak w Przykładzie 4, wychodząc ze związku otrzymanego według Przykładu 63, otrzymano żądany produkt w postaci bladożółtego ciała stałego (Wydajność = 99%).
T.t. = 127°C
[a]29D = -46° (c = 0,82; CH3OH)
P R Z Y K Ł A D XXXIV
Kwas 4-[[[[1-[[2,4-dichloro-3-[[[2-metylo-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilo)-8-chinolinylo]oksy]metylo]fenylo]sulfonylo]-2(S)-pirolidynylo]karbonylo]amino]metylo]-1-piperydynooctowy, ester 1,1-dimetyloetylowy
Postępując analogicznie jak w Przykładzie XVI, wychodząc ze związku otrzymanego według Przykładu 26, otrzymano żądany produkt w postaci beżowego ciała stałego (Wydajność = 58%).
T.t. = 50°C
[a]25D = -40° (c = 0,50; CHCl3)
P r z y k ł a d 65
Kwas 4-[[[[1-[[2,4-Dichloro-3-[[[2-metylo-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilo)-8-chinolinylo]oksy]metylo]fenylo]sulfonylo]-2(S)-pirolidynylo]karbonylo]amino]metylo]-1-piperydynooctowy, bis-trifluorooctan
Postępując analogicznie jak w Przykładzie 24, wychodząc ze związku otrzymanego według Przykładu XXXIV, otrzymano żądany produkt w postaci białego proszku koloru ecru. (Wydajność = 96%).
T.t. = 142°C
[a]19D = -37° (c = 0,80; CH3OH)
P r z y k ł a d 66
1-[[2,4-Dichloro-3-[[[4-(1H-imidazol-1-ilo)-2-metylo-8-chinolinylo]oksy]metylo]fenylo]sulfonylo]-2(S)-pirolidynokarboksamid
Postępując analogicznie jak w Przykładzie 1, wychodząc z kwasu otrzymanego w Przykładzie II i amoniaku wprowadzonego do mieszaniny reakcyjnej w fazie gazowej, otrzymano żądany produkt w postaci beżowego ciała stałego (Wydajność = 98%).
T.t. = 110°C
[a]27D = -22.9° (c = 0,31; CH3OH)
P r z y k ł a d 67
1-[[2,4-Dichloro-3-[[[4-(1H-imidazol-1-ilo)-2-metylo-8-chinolinylo]oksy]metylo]fenylo]sulfonylo]-2(S)-pirolidynokarboksamid, winian
Postępując analogicznie jak w Przykładzie 2, wychodząc ze związku otrzymanego według Przykładu 66, otrzymano żądany produkt w postaci żółtego ciała stałego (Wydajność = 97%).
T.t. = 124°C
[a]27D = -12.6° (c = 0,41; CH3OH)
P r z y k ł a d 68
N-Cyklopropylo-1-[[2,4-dichloro-3-[[[4-(1H-imidazol-1-ilo)-2-metylo-8-chinolinylo]oksy]metylo]fenylo]sulfonylo]-2(S)-pirolidynokarboksamid
Postępując analogicznie jak w Przykładzie 1, wychodząc z cyklopropylaminy, otrzymano żądany produkt w postaci stałego w kolorze biało-ecru. (Wydajność = 87%).
T.t. = 108°C
PL 199 209 B1
[a]24D = -19,2° (c = 0,32; CH3OH)
P r z y k ł a d 69
N-Cyklopropylo-1-[[2,4-dichloro-3-[([4-(1H-imidazol-1-ilo)-2-metylo-8-chinolinylo]oksy]metylo]fenylo]sulfonylo]-2(S)-pirolidynokarboksamid, chlorowodorek
Postępując analogicznie jak w Przykładzie 2, wychodząc ze związku otrzymanego według Przykładu 68 i roztworu chlorowodoru w metanolu, otrzymano żądany produkt w postaci żółtego proszku. (Wydajność = 100%).
T.t. = 160°C
[a]24D = -10,9° (c = 0,36; CH3OH)
P r z y k ł a d 70
N-(Cyklopropylometylo)-1-[[2,4-dichloro-3-[[[4-(1H-imidazol-1-ilo)-2-metylo-8-chinolinylo]oksy]-metylo]fenylo]sulfonylo]-2(S)-pirolidynokarboksamid
Postępując analogicznie jak w Przykładzie 1, wychodząc z (aminometylo)cyklopropanu, otrzymano żądany produkt w postaci białego ciała stałego (Wydajność = 98%).
T.t. = 100°C
[a]24D = -22,4° (c = 0,42; CH3OH)
P r z y k ł a d 71
N-(Cyklopropylometylo)-1-[[2,4-dichloro-3-[[[4-(1H-imidazol-1-ilo)-2-metylo-8-chinolinylo]oksy]-metylo]fenylo]sulfonylo]-2(S)-pirolidynokarboksamid, chlorowodorek
Postępując analogicznie jak w Przykładzie 69, wychodząc ze związku otrzymanego według Przykładu 70, otrzymano żądany produkt w postaci żółtego proszku. (Wydajność = 99%).
T.t. = 155°C
[a]24D = -5,9° (c = 0,33; CH3OH)
P r z y k ł a d 72
1-[[2,4-Dichloro-3-[[[4-(1H-imidazol-1-ilo)-2-metylo-8-chinolinylo]oksy]metylo]fenylo]sulfonylo]-N-[2-(dimetyloamino)etylo]-N-metylo-2(S)-pirolidynokarboksamid
Postępując analogicznie jak w Przykładzie 1, wychodząc z N,N,N'-trimetyloetylenodiaminy, otrzymano żądany produkt w postaci białego ciała stałego (Wydajność = 33%).
T.t. = 98°C
[a]24D = -20,2° (c = 0,36; CH3OH)
P r z y k ł a d 73
1-[[2,4-Dichloro-3-[[[4-(1H-imidazol-1-ilo)-2-metylo-8-chinolinylo]oksy]metylo]fenylo]sulfonylo]-N-[2-(dimetyloamino)etylo]-N-metylo-2(S)-pirolidynokarboksamid, winian
Postępując analogicznie jak w Przykładzie 1, wychodząc ze związku otrzymanego według Przykładu 72, otrzymano żądany produkt w postaci koloru biało-ecru kłaczkowatego ciała stałego (Wydajność = 93%).
T.t. = 125°C
[a]24D = -30° (c = 0,43; CH3OH)
P r z y k ł a d 74
1-[[2,4-Dichloro-3-[[[4-(1H-imidazol-1-ilo)-2-metylo-8-chinolinylo]oksy]metylo]fenylo]sulfonylo]-N-[2-(1-pirolidynylo)etylo]-2(S)-pirolidynokarboksamid
Postępując analogicznie jak w Przykładzie 1, wychodząc z 1-(2-aminoetylo)pirolidyny, otrzymano żądany produkt w postaci białego ciała stałego (Wydajność = 62%).
T.t. = 105°C
[a]24D = -50° (c = 0,35; CH3OH)
P r z y k ł a d 75
1-[[2,4-Dichloro-3-[[[4-(1H-imidazol-1-ilo)-2-metylo-8-chinolinylo]oksy]metylo]fenylo]sulfonylo]-N-[2-(1-pirolidynylo)etylo]-2(S)-pirolidynokarboksamid, winian
Postępując analogicznie jak w Przykładzie 2, wychodząc ze związku otrzymanego według Przykładu 74, otrzymano żądany produkt w postaci żółtego drobnoziarnistego ciała stałego (Wydajność = 97%).
T.t. = 129°C
[a]24D = -30° (c = 0,45; CH3OH)
P r z y k ł a d 76
1-[[2,4-Dichloro-3-[[[4-(1H-imidazol-1-ilo)-2-metylo-8-chinolinylo]oksy]metylo]fenylo]sulfonylo]-N-[3-(1-pirolidynylo)propylo]-2(S)-pirolidynokarboksamid
PL 199 209 B1
Postępując analogicznie jak w Przykładzie 1, wychodząc z 1-(3-aminopropylo)pirolidyny, otrzymano żądany produkt w postaci koloru biało-ecru ciała stałego. (Wydajność = 51%).
T.t. = 120°C
[a]24D = -51° (c = 0,35; CH3OH)
P r z y k ł a d 77
1-[[2,4-Dichloro-3-[[[4-(1H-imidazol-1-ilo)-2-metylo-8-chinolinylo]oksy]metylo]fenylo]sulfonylo]-N-[3-(1-pirolidynylo)propylo]-2(S)-pirolidynokarboksamid, winian
Postępując analogicznie jak w Przykładzie 2, wychodząc ze związku otrzymanego według Przykładu 76, otrzymano żądany produkt w postaci żółtego drobnoziarnistego ciała stałego (Wydajność = 95%).
T.t. = 128°C
[a]24D = -32° (c = 0,35; CH3OH)
P r z y k ł a d 78
1-[[2,4-Dichloro-3-[[[4-(1H-imidazol-1-ilo)-2-metylo-8-chinolinylo]oksy]metylo]fenylo]sulfonylo]-N-[2-(1-piperydynylo)etylo]-2(S)-pirolidynokarboksamid
Postępując analogicznie jak w Przykładzie 1, wychodząc z 1-(2-aminoetylo)piperydyny, otrzymano żądany produkt w postaci białego ciała stałego (Wydajność = 63%).
T.t. = 108°C
[a]22D = -35,1° (c = 0,37; CH3OH)
P r z y k ł a d 79
1-[[2,4-Dichloro-3-[[[4-(1H-imidazol-1-ilo)-2-metylo-8-chinolinylo]oksy]metylo]fenylo]sulfonylo]-N-(2-(1-piperydynylo)etylo]-2(S)-pirolidynokarboksamid, winian
Postępując analogicznie jak w Przykładzie 2, wychodząc ze związku otrzymanego według Przykładu 78, otrzymano żądany produkt w postaci żółtawego ciała stałego (Wydajność = 98%).
T.t. = 125°C
[a]20D = -43,7° (c = 0,42; CH3OH)
P r z y k ł a d 80
N-Cyklopentylo-1-[[2,4-dichloro-3-[[[4-(1H-imidazol-1-ilo)-2-metylo-8-chinolinylo]oksy]metylo]fenylo]sulfonylo]pirolidyno karboksamid
Postępując analogicznie jak w Przykładzie 1, wychodząc z cyklopentyloaminy, otrzymano żądany produkt w postaci białego ciała stałego (Wydajność = 86%).
T.t. = 75°C
[a]25D = -17,5° (c = 1,05; CH3OH)
P r z y k ł a d 81
N-Cyklopentylo-1-[[2,4-dichloro-3-[[[4-(1H-imidazol-1-ilo)-2-metylo-8-chinolinylo]oksy]metylo)fenylo]sulfonylo]pirolidynokarboksamid, metanosulfonian
Postępując analogicznie jak w Przykładzie 6, wychodząc ze związku otrzymanego według Przykładu 80, otrzymano żądany produkt w postaci białawego ciała stałego (Wydajność = 91%).
T.t. = 134°C
[a]25D = +3,8° (c = 0,83; DMSO)
P R Z Y K Ł A D XXXV
1-[[2,4-Dichloro-3-[[[2-metylo-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilo)-8-chinolinylo]oksy]metylo]fenylo]sulfonylo]-L-prolina, ester metylowy
Postępując analogicznie jak w Przykładzie 1, wychodząc z 8-hydroksy-2-metylo-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilo)-chinoliny, otrzymano żądany produkt w postaci bladożółtego ciała stałego (Wydajność = 98%).
T.t. = 130°C
[a]22D = -35° (c = 0,68; CHCl3)
P R Z Y K Ł A D XXXVI
1-[[2,4-Dichloro-3-[[[2-metylo-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilo)-8-chinolinylo]oksy]metylo]fenylo]sulfonylo]-L-prolina
Postępując analogicznie jak w Przykładzie II, wychodząc ze związku otrzymanego według Przykładu XXXV, otrzymano żądany produkt w postaci bladożółtego proszku. (Wydajność = 75%).
T.t. = 146°C
[a]24D = -5° (c = 0,65; CH3OH)
P r z y k ł a d 82
1-[[2,4-Dichloro-3-[[[2-metylo-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilo)-8-chinolinylo]oksy]metylo]fenylo]sulfonylo]-N-[2-(dimetyloamino)etylo]-2(S)-pirolidynokarboksamid
PL 199 209 B1
Postępując analogicznie jak w Przykładzie 1, wychodząc ze związku otrzymanego według Przykładu XXXVI i N,N-dimetyloetylenodiaminy, otrzymano żądany produkt w postaci białych kryształów (Wydajność = 60%).
T.t. = 106°C
[a]25D = -35,2° (c = 0,45; CH3OH)
P r z y k ł a d 83
1-[[2,4-Dichloro-3-[[[2-metylo-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilo)-8-chinolinylo]oksy]metylo]fenylo]sulfonylo]-N-[2-(dimetyloamino)etylo]-2(S)-pirolidynokarboksamid, winian
Postępując analogicznie jak w Przykładzie 2, wychodząc ze związku otrzymanego według Przykładu 82, otrzymano żądany produkt w postaci białych kryształów (Wydajność = 97%).
T.t. = 128°C
[a]25D = -38,1° (c = 1; CH3OH)
P r z y k ł a d 84
1-[[2,4-Dichloro-3-[[[2-metylo-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilo)-8-chinolinylo]oksy]metylo]fenylo]sulfonylo]-N-[3-(dimetyloamino)propylo]-2(S)-pirolidynokarboksamid
Postępując analogicznie jak w Przykładzie 82, wychodząc z N,N-dimetylo-1,3-propylenodiaminy, otrzymano żądany produkt w postaci białego ciała stałego (Wydajność = 74%).
T.t. = 105°C
[a]25D = -51° (c = 0,75; CHCl3)
P r z y k ł a d 85
1-[[2,4-Dichloro-3-[[[2-metylo-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilo)-8-chinolinylo]oksy]metylo]fenylo]sulfonylo]-N-[3-(dimetyloamino)propylo]-2(S)-pirolidynokarboksamid, winian
Postępując analogicznie jak w Przykładzie 2, wychodząc ze związku otrzymanego w Przykładzie 84, otrzymano żądany produkt w postaci białych kryształów (Wydajność = 99%).
T.t. = 124°C
[a]25D = -42,4° (c = 1; CH3OH)
P r z y k ł a d 86
1-[[2,4-Dichloro-3-[[[2-metylo-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilo)-8-chinolinylo]oksy]metylo]fenylo]sulfonylo]-N-[3-(1-pirolidynylo)propylo]-2(S)-pirolidynokarboksamid
Postępując analogicznie jak w Przykładzie 82, wychodząc z 1-(3-aminopropylo)pirolidyny, otrzymano żądany produkt w postaci białych kryształów (Wydajność = 65%).
T.t. = 86°C
[a]25D = -37,8° (c = 0,67; CH3OH)
P r z y k ł a d 87
1-[[2,4-Dichloro-3-[[[2-metylo-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilo)-8-chinolinylo]oksy]metylo]fenylo]sulfonylo]-N-[3-(1-pirolidynylo)propylo]-2(S)-pirolidynokarboksamid, metanosulfonian
Postępując analogicznie jak w Przykładzie 6, wychodząc ze związku otrzymanego w Przykładzie 86, otrzymano żądany produkt w postaci białego drobnoziarnistego ciała stałego (Wydajność = 99%).
T.t. = 110°C
[a]25D = -54,6° (c = 0,63; CH3OH)
P r z y k ł a d 88
1-[[2,4-Dichloro-3-[[[4-(1H-imidazol-1-ilo)-2-metylo-8-chinolinylo]oksy]metylo]fenylo]sulfonylo]-N-[(2-pirydylo)metylo]-2(S)-pirolidynokarboksamid
Postępując analogicznie jak w Przykładzie 1, wychodząc z 2-(aminometylo)pirydyny, otrzymano żądany produkt w postaci białego ciała stałego (Wydajność = 72%).
T.t. = 102°C
[a]25D = -37,5° (c = 0,61; CH3OH)
P r z y k ł a d 89
1-[[2,4-Dichloro-3-[[[4-(1H-imidazol-1-ilo)-2-metylo-8-chinolinylo]oksy]metylo]fenylo]sulfonylo]-N-[(2-pirydynylo)metylo]-2(S)-pirolidynokarboksamid, metanosulfonian
Postępując analogicznie jak w Przykładzie 6, wychodząc ze związku otrzymanego według Przykładu 88, otrzymano żądany produkt w postaci białawych płatków. (Wydajność = 95%).
T.t. = 130°C
[a]25D = -32,6° (c = 0,54; CH3OH)
PL 199 209 B1
P r z y k ł a d 90
1-[[2,4-Dichloro-3-[[[4-(1H-imidazol-1-ilo)-2-metylo-8-chinolinylo]oksy]metylo]fenylo]sulfonylo]-N-[(3-pirydynylo)metylo]-2(S)-pirolidynokarboksamid
Postępując analogicznie jak w Przykładzie 1, wychodząc z 3-(aminometylo)pirydyny, otrzymano żądany produkt w postaci białego ciała stałego (Wydajność = 84%).
T.t. = 104°C
[a]25D = -41,9° (c = 0,59; CH3OH)
P r z y k ł a d 91
1-[[2,4-Dichloro-3-[[[4-(1H-imidazol-1-ilo)-2-metylo-8-chinolinylo]oksy]metylo]fenylo]sulfonylo]-N-[(3-pirydynylo)metylo]-2(S)-pirolidynokarboksamid, metanosulfonian
Postępując analogicznie jak w Przykładzie 6, wychodząc ze związku otrzymanego według Przykładu 90, otrzymano żądany produkt w postaci białych kryształów (Wydajność = 99%).
T.t. = 126°C
[a]25D = -35,5° (c = 0,56; CH3OH)
P r z y k ł a d 92
1-[[2,4-Dichloro-3-[[[4-(1H-imidazol-1-ilo)-2-metylo-8-chinolinylo]oksy]metylo]fenylo]sulfonylo]-N-[(4-pirydynylo)metylo]-2(S)-pirolidynokarboksamid
Postępując analogicznie jak w Przykładzie 1, wychodząc z 4-(aminometylo)pirydyny, otrzymano żądany produkt w postaci białego ciała stałego (Wydajność = 90%).
T.t. = 114°C
[a]25o = -50,3° (c = 0,51; CH3OH)
P r z y k ł a d 93
1-[[2,4-Dichloro-3-[[[4-(1H-imidazol-1-ilo)-2-metylo-8-chinolinylo]oksy]metylo]fenylo]sulfonylo]-N-[(4-pirydynylo)metylo]-2(S)-pirolidynokarboksamid, winian
Postępując analogicznie jak w Przykładzie 2, wychodząc ze związku otrzymanego według Przykładu 92, otrzymano żądany produkt w postaci żółtego ciała stałego (Wydajność = 98%).
T.t. = 128°C
[a]25D = -34,5° (c = 0,49; CH3OH)
P r z y k ł a d 94
8-[[2,6-Dichloro-3-[[2(S)-[[4-(4-pirydynylo)-1-piperazynylo]karbonylo]-1-pirolidynylo]sulfonylo]fenylo]-metoksy]-4-(1H-imidazol-1-ilo)-2-metylochinolina
Postępując analogicznie jak w Przykładzie 1, wychodząc z 1-(4-pirydynylo)piperazyny, otrzymano żądany produkt w postaci białego ciała stałego (Wydajność = 45%).
T.t. = 136°C
[a]25D = -32,3° (c = 0,46; CH3OH)
P r z y k ł a d 95
8-[[2,6-Dichloro-3-[[2(S)-[[4-(4-pirydynylo)-1-piperazynylo]karbonylo]-1-pirolidynylo]sulfonylo]fenylo]-metoksy]-4-(1H-imidazol-1-ilo)-2-metylochinolina, winian
Postępując analogicznie jak w Przykładzie 2, wychodząc ze związku otrzymanego według Przykładu 94, otrzymano żądany produkt w postaci bladożółtych płatków. (Wydajność = 89%).
T.t. = 146°C
[a]25D = -23,2° (c = 0,52; CH3OH)
P r z y k ł a d 96
8-[[2,6-Dichloro-3-[[2(S)-[[4-(2-pirydynylo)-1-piperazynylo]karbonylo]-1-pirolidynylo]sulfonylo]fenylo]-metoksy]-4-(1H-imidazol-1-ilo)-2-metylochinolina
Postępując analogicznie jak w Przykładzie 1, wychodząc z 1-(2-pirydynylo)piperazyny, otrzymano żądany produkt w postaci białego ciała stałego (Wydajność = 34%).
T.t. = 108°C
[a]25D = -27,6° (c = 0,4; CH3OH)
P r z y k ł a d 97
8-[[2,6-Dichloro-3-[[2(S)-[[4-(2-pirydynylo)-1-piperazynylo]karbonylo]-1-pirolidynylo]sulfonylo]fenylo]metoksy]-4-(1H-imidazol-1-ilo)-2-metylochinolina, metanosulfonian
Postępując analogicznie jak w Przykładzie 6, wychodząc ze związku otrzymanego według Przykładu 96, otrzymano żądany produkt w postaci białego ciała stałego (Wydajność = 99%).
T.t. = 138°C
[a]25D = -17,3° (c = 0,37; CH3OH)
PL 199 209 B1
P R Z Y K Ł A D XXXVII
Kwas [2-[[[1-[[2,4-Dichloro-3-[[[4-(1H-imidazol-1-ilo)-2-metylo-8-chinolinylo]oksy]metylo]fenylo]sulfonylo]-2(S)-pirolidynylo]karbonylo](metylo)amino]etylo](metylo)karbamowy, ester 1,1-dimetyloetylowy
Postępując analogicznie jak w Przykładzie 1, wychodząc z estru t-butylu kwasu [2-(metylamino)etylo](metylo)karbamowego, otrzymano żądany produkt w postaci białych kryształów (Wydajność = 93%).
T.t. = 75°C
[a]25D = -21,4° (c = 0,67; CH3OH)
P r z y k ł a d 98
1-[[2,4-Dichloro-3-[[[4-(1H-imidazol-1-ilo)-2-metylo-8-chinolinylo]oksy]metylo]fenylo]sulfonylo]-N-metylo-N-[2-(metyloamino)etylo]-2(S)-pirolidynokarboksamid
Postępując analogicznie jak w Przykładzie 9, wychodząc ze związku otrzymanego według Przykładu XXXVII, otrzymano żądany produkt w postaci żółtych kryształów (Wydajność = 97%).
T.t. = 116°C
[a]25D = -22,6° (c = 0,6; CH3OH)
P R Z Y K Ł A D XXXVIII
Kwas [3-[[[1-[[2,4-Dichloro-3-[[[4-(1H-imidazol-1-ilo)-2-metylo-8-chinolinylo]oksy]metylo]fenylo]sulfonylo]-2(S)-pirolidynylo]karbonylo](metylo)amino]propylo](metylo)karbamowy, ester 1,1-dimetyloetylowy
Postępując analogicznie jak w Przykładzie 1, wychodząc z estru t-butylu kwasu [3-(metylamino)propylo](metylo)karbamowego, otrzymano żądany produkt w postaci bladożółtych kryształów (Wydajność = 86%).
T.t. = 70°C
[a]25D = -16,4° (c = 0,6; CH3OH)
P r z y k ł a d 99
1-[[2,4-Dichloro-3-[[[4-(1H-imidazol-1-ilo)-2-metylo-8-chinolinylo]oksy]metylo]fenylo]sulfonylo]-N-metylo-N-[3-(metyloamino)propylo]-2(S)-pirolidynokarboksamid
Postępując analogicznie jak w Przykładzie 9, wychodząc ze związku otrzymanego według Przykładu XXXVIII, otrzymano żądany produkt w postaci żółtych kryształów (Wydajność = 99%).
T.t. = 125°C
[a]25D = -34,5° (c = 0,54; CH3OH)
P R Z Y K Ł A D XXXIX
1-[[2,4-Dichloro-3-[[[4-(1H-imidazol-1-ilo)-2-metylo-8-chinolinylo]oksy]metylo]fenylo]sulfonylo]-N-metylo-N-[2-[[3-(acetoksy)propylo](metylo)amino]etylo]-2(S)-pirolidynokarboksamid
Postępując analogicznie jak w Przykładzie XIII, wychodząc ze związku otrzymanego według Przykładu 98 i octanu 3-jodopropylu, otrzymano żądany produkt w postaci białych kryształów (Wydajność = 44%).
T.t. = 75°C
[a]25D = -16,1° (c = 0,6; CH3OH)
P R Z Y K Ł A D XL
1-[[2,4-Dichloro-3-[[[4-(1H-imidazol-1-ilo)-2-metylo-8-chinolinylo]oksy]metylo]fenylo]sulfonylo]-N-metylo-N-[2-[[4-(acetoksy)butylo](metylo)amino]etylo]-2(S)-pirolidynokarboksamid
Postępując analogicznie jak w Przykładzie XXXIX, wychodząc z octanu 4-bromobutylu, otrzymano żądany produkt w postaci białych kryształów (Wydajność = 55%).
T.t. = 76°C
[a]25D = -14,2° (c = 0,53; CH3OH)
P R Z Y K Ł A D XLI
1-[[2,4-Dichloro-3-[[[4-(1H-imidazol-1-ilo)-2-metylo-8-chinolinylo]oksy]metylo]fenylo]sulfonylo]-N-metylo-N-[3-[[3-(acetoksy)propylo](metylo)amino]propylo]-2(S)-pirolidynokarboksamid
Postępując analogicznie jak w Przykładzie XXXIX, wychodząc ze związku otrzymanego według Przykładu 99, otrzymano żądany produkt w postaci beżowych kryształów (Wydajność = 73%).
T.t. = 90°C
[a]25D = -28,3° (c = 0,68; CH3OH)
P R Z Y K Ł A D XLII
1-[[2,4-Dichloro-3-[[[4-(1H-imidazol-1-ilo)-2-metylo-8-chinolinylo]oksy]metylo]fenylo]sulfonylo]-N-metylo-N-[3-[[4-(acetoksy)butylo](metylo)amino]propylo]-2(S)-pirolidynokarboksamid
Postępując analogicznie jak w Przykładzie XL, wychodząc ze związku otrzymanego według Przykładu 99, otrzymano żądany produkt w postaci bladożółtych kryształów (Wydajność = 69%).
T.t. = 88°C
PL 199 209 B1
[a25D = -29,1° (c = 0,7; CH3OH)
P r z y k ł a d 100
1-[[2,4-Dichloro-3-[[[4-(1H-imidazol-1-ilo)-2-metylo-8-chinolinylo]oksy]metylo]fenylo]sulfonylo]-N-metylo-N-[2-[[3-(hydroksy)propylo](metylo)amino]etylo]-2(S)-pirolidynokarboksamid
Postępując analogicznie jak w Przykładzie 11, wychodząc ze związku otrzymanego według Przykładu XXXIX, otrzymano żądany produkt w postaci białych kryształów (Wydajność = 92%).
T.t. = 98°C
[a]25D = -15,9° (c = 0,6; CH3OH)
P r z y k ł a d 101
1-[[2,4-Dichloro-3-[[[4-(1H-imidazol-1-ilo)-2-metylo-8-chinolinylo]oksy]metylo]fenylo]sulfonylo]-N-metylo-N-[2-[[3-(hydroksy)propylo](metylo)amino]etylo]2(S)-pirolidynokarboksamid, metanosulfonian
Postępując analogicznie jak w Przykładzie 4, wychodząc ze związku otrzymanego w Przykładzie 100, otrzymano żądany produkt w postaci białych płatków (Wydajność = 99%).
T.t. = 118°C
[a]25D = -37.1 ° (c = 0,6; CH3OH)
P r z y k ł a d 102
1-[[2,4-Dichloro-3-[[[4-(1H-imidazol-1-ilo)-2-metylo-8-chinolinylo]oksy]metylo]fenylo]sulfonylo]-N-metylo-N-[2-[[4-(hydroksy)butylo](metylo)amino]etylo]-2(S)-pirolidynokarboksamid
Postępując analogicznie jak w Przykładzie 11, wychodząc ze związku otrzymanego według Przykładu XL, otrzymano żądany produkt w postaci białych kryształów (Wydajność = 74%).
T.t. = 84°C
[a]25D = -18,1 ° (c = 0,62; CH3OH)
P r z y k ł a d 103
1-[[2,4-Dichloro-3-[[[4-(1H-imidazol-1-ilo)-2-metylo-8-chinolinylo]oksy]metylo]fenylo]sulfonylo]-N-metylo-N-[2-[[4-(hydroksy)butylo](metylo)amino]etylo]-2(S)-pirolidynokarboksamid, metanosulfonian
Postępując analogicznie jak w Przykładzie 6, wychodząc ze związku otrzymanego według Przykładu 102, otrzymano żądany produkt w postaci białych płatków (Wydajność = 99%).
T.t. = 120°C
[a]25D = -43,2° (c = 0,65; CH3OH)
P r z y k ł a d 104
1-[[2,4-Dichloro-3-[[[4-(1H-imidazol-1-ilo)-2-metylo-8-chinolinylo]oksy]metylo]fenylo]sulfonylo]-N-metylo-N-[3-[[3-(hydroksy)propylo](metylo)amino]propylo]-2(S)-pirolidynokarboksamid
Postępując analogicznie jak w Przykładzie 11, wychodząc ze związku otrzymanego według Przykładu XLI, otrzymano żądany produkt w postaci białych kryształów (Wydajność = 84%).
T.t. = 92°C
[a]25D = -18,1 ° (c = 0,56; CH3OH)
P r z y k ł a d 105
1-[[2,4-Dichloro-3-[[2(L)-[[4-(2-pirydynylo)-1-piperazynylo]karbonylo]-1-pirolidynylo]sulfonylo]-N-metylo-N-[3-[[3-(hydroksy)propylo](metylo)amino]propylo]-2(S)-pirolidynokarboksamid, metanosulfonian
Postępując analogicznie jak w Przykładzie 6, wychodząc ze związku otrzymanego według Przykładu 104, otrzymano żądany produkt w postaci białych płatków (Wydajność = 99%).
T.t. = 116°C
[a]25D = -49,1° (c = 0,69; CH3OH)
P r z y k ł a d 106
1-[[2,4-Dichloro-3-[[[4-(1H-imidazol-1-ilo)-2-metylo-8-chinolinylo]oksy]metylo]fenylo]sulfonylo]-N-metylo-N-[3-[[4-(hydroksy)butylo](metylo)amino]propylo]-2(S)-pirolidynokarboksamid
Postępując analogicznie jak w Przykładzie 11, wychodząc ze związku otrzymanego według Przykładu XLII, otrzymano żądany produkt w postaci białych kryształów (Wydajność = 77%).
T.t. = 82°C
[a]25D = -22.1° (c = 0,62; CH3OH)
P r z y k ł a d 107
1-[[2,4-Dichloro-3-[[[4-(1H-imidazol-1-ilo)-2-metylo-8-chinolinylo]oksy]metylo]fenylo]sulfonylo]-N-metylo-N-[3-[[4-(hydroksy)butylo](metylo)amino]propylo]-2(S)-pirolidynokarboksamid, metanosulfonian
Postępując analogicznie jak w Przykładzie 6, wychodząc ze związku otrzymanego według Przykładu 106, otrzymano żądany produkt w postaci białych płatków (Wydajność = 98%).
T.t. = 100°C
PL 199 209 B1
[a]25D = -49.5° (c = 0,58; CH3OH)
P r z y k ł a d 108
1-[[2,4-Dichloro-3-[[[4-(1H-imidazol-1-ilo)-2-metylo-8-chinolinylo]oksy]metylo]fenylo]sulfonylo]-N-[[1-(2-pirydynylometylo)-4-piperydynylo]metylo]-2(S)-pirolidynokarboksamid
Postępując analogicznie jak w Przykładzie XIII, wychodząc z chlorowodorku 2-(chlorometylo)pirydyny, otrzymano żądany produkt w postaci białego ciała stałego (Wydajność = 31%).
T.t. = 100°C
[a]25D = -43,2° (c = 0,4; CH3OH)
P r z y k ł a d 109
1-[[2,4-Dichloro-3-[[[4-(1H-imidazol-1-ilo)-2-metylo-8-chinolinylo]oksy]metylo]fenylo]sulfonylo]-N-[[1-(2-pirydynylometylo)-4-piperydynylo]metylo]-2(S)-pirolidynokarboksamid, metanosulfonian
Postępując analogicznie jak w Przykładzie 6, wychodząc ze związku otrzymanego według Przykładu 108, otrzymano żądany produkt w postaci białego ciała stałego (Wydajność = 90%).
T.t. = 130°C
[a]25D = -44,8° (c = 0,3; CH3OH)
P r z y k ł a d 110
1-[[2,4-Dichloro-3-[[[4-(1H-imidazol-1-ilo)-2-metylo-8-chinolinylo]oksy]metylo]fenylo]sulfonylo]-N-[[1-(3-pirydynylometylo)-4-piperydynylo]metylo]-2(S)-pirolidynokarboksamid
Postępując analogicznie jak w Przykładzie XIII, wychodząc z chlorowodorku (chlorometylo)pirydyny, otrzymano żądany produkt w postaci białego proszku (Wydajność = 80%).
T.t. = 107°C
[a]25D = -30.7° (c = 0,35; CH3OH)
P r z y k ł a d 111
1-[[2,4-Dichloro-3-[[[4-(1H-imidazol-1-ilo)-2-metylo-8-chinolinylo]oksy]metylo]fenylo]sulfonylo]-N-[[1-(3-pirydynylometylo)-4-piperydynylo]metylo]-2(S)-pirolidynokarboksamid, metanosulfonian
Postępując analogicznie jak w Przykładzie 6, wychodząc ze związku otrzymanego według Przykładu 110, otrzymano żądany produkt w postaci białych płatków (Wydajność = 99%).
T.t. = 141°C
[a]25D = -44,4° (c = 0,36; CH3OH)
P r z y k ł a d 112
1-[[2,4-Dichloro-3-[[[4-(1H-imidazol-1-ilo)-2-metylo-8-chinolinylo]oksy]metylo]fenylo]sulfonylo]-N-[[1-(4-pirydynylometylo)-4-piperydynylo]metylo]-2(S)-pirolidynokarboksamid
Postępując analogicznie jak w Przykładzie XIII, wychodząc z chlorowodorku 4-(chlorometylo)pirydyny, otrzymano żądany produkt w postaci żółtego ciała stałego (Wydajność = 83%).
T.t. = 113°C
[a]25D = -27,7° (c = 0,39; CH3OH)
P r z y k ł a d 113
1-[[2,4-Dichloro-3-[[[4-(1H-imidazol-1-ilo)-2-metylo-8-chinolinylo]oksy]metylo]fenylo]sulfonylo]-N-[[1-(4-pirydynylometylo)-4-piperydynylo]metylo]-2(S)-pirolidynokarboksamid, metanosulfonian
Postępując analogicznie jak w Przykładzie 6, wychodząc ze związku otrzymanego według Przykładu 112, otrzymano żądany produkt w postaci białego ciała stałego (Wydajność = 92%).
T.t. = 96°C
[a]25D = -39,8° (c = 0,34; CH3OH)
P R Z Y K Ł A D XLIII
Kwas 4-[[[[1-[[2,4-dichloro-3-[[[4-(1H-imidazol-1-ilo)-2-metylo-8-chinolinylo]oksy]metylo]fenylo]sulfonylo]-2(S)-pirolidynylo]karbonylo]amino]metylo]-1-piperydynopropionowy, ester 1,1-dimetyloetylowy
Zawiesinę 0,7 g (1,06 x 10-3 mol) związku otrzymanego według Przykładu 9 przygotowano w 20 ml tetrahydrofuranu. Dodano 0,66 g (5,1 x 10-3 mol) akrylanu t-butylu w 50°C i mieszaninę utrzymywano w 50°C mieszając w ciągu 100 godz. Rozpuszczalnik odprowadzono pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość oczyszczono chromatograficznie na żelu krzemionkowym eluując za pomocą mieszaniny dichlorometan/metanol/amoniak (97/3/0.1; stosunek objętościowy). 0,5 g żądanego produktu otrzymano w postaci białego ciała stałego (Wydajność = 61%).
T.t. = 92°C
[a]23D = -41° (c = 0,31; CH3OH)
PL 199 209 B1
P r z y k ł a d 114
Kwas 4-[[[[1-[[2,4-dichloro-3-[[[4-(1H-imidazol-1-ilo)-2-metylo-8-chinolinylo]oksy]metylo]fenylo]sulfonylo]-2(S)-pirolidynylo]karbonylo]amino]metylo]-1-piperydynopropionowy
Roztwór 0,48 g (0,61 x 10-3 mol) związku otrzymanego zgodnie z przykładem XLIII przygotowano w 30 ml dichlorometanu i dodano w 0°C 66 mg (0,61 x 10-3 mol) anizolu i wkroplono 10 ml kwasu trifluorooctowego. Mieszaninę utrzymywano mieszając w temperaturze pokojowej w ciągu 20 godz., i następnie zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość utarto na proszek w 10 ml eteru dietylowego i otrzymane ciało stałe oddzielono za pomocą filtracji, a następnie oczyszczono chromatograficznie na żelu krzemionkowym eluując za pomocą mieszaniny dichlorometan/metanol/amoniak (80/20/2; stosunek objętościowy). 0,2 g żądanego produktu otrzymano w postaci białego ciała stałego (Wydajność = 45%).
T.t. = 140°C
[a]22D = -52° (c = 0,35; CH3OH)
P r z y k ł a d 115
Kwas 4-[[[[1-[[2,4-dichloro-3-[[[4-(1H-imidazol-1-ilo)-2-metylo-8-chinolinylo]oksy]metylo]fenylo]sulfonylo]-2(S)-pirolidynylo]karbonylo]amino]metylo]-1-piperydynopropionowy, winian
Postępując analogicznie jak w Przykładzie 2, wychodząc ze związku otrzymanego według Przykładu 114, otrzymano żądany produkt w postaci białego ciała stałego (Wydajność = 86%).
T.t. = 138°C
[a]23D = -32° (c = 0,39; CH3OH)
P R Z Y K Ł A D XLIV
Kwas 4-[[[[1-[[2,4-dichloro-3-[[[4-(1H-imidazol-1-ilo)-2-metylo-8-chinolinylo]oksy]metylo]fenylo]sulfonylo]-2(S)-pirolidynylo]karbonylo]amino]metylo]-1-piperydynobutanowy, ester metylowy
Postępując analogicznie jak w Przykładzie XIII, wychodząc ze związku otrzymanego według Przykładu 9 i 4-bromobutanianu metylu, otrzymano żądany produkt w postaci ciała stałego koloru biało-ecru (Wydajność = 58%).
T.t. = 98°C
[a]22D = -40° (c = 0,43; CH3OH)
P r z y k ł a d 116
Kwas 4-[[[[1-[[2,4-dichloro-3-[[[4-(1H-imidazol-1-ilo)-2-metylo-8-chinolinylo]oksy]metylo]fenylo]sulfonylo]-2(S)-pirolidynylo]karbonylo]amino]metylo]-1-piperydynobutanowy
Roztwór 0,49 g (0,65 x 10-3 mol) estru otrzymanego w Przykładzie XLIV przygotowano w 10 ml dioksanu i dodano 1,3 ml N roztworu wodorotlenku sodu. Mieszaninę reakcyjną ogrzewano pod chłodnicą zwrotną w ciągu 10 godz. i następnie zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość umieszczono ponownie w wodzie i zakwaszono do pH 4,5 za pomocą rozcieńczonego roztworu kwasu solnego.
Wodę usunięto za pomocą liofilizacji i uzyskane ciało stałe oczyszczono chromatograficznie na RP18-szczepionym żelu krzemionkowym eluując za pomocą mieszaniny acetonitryl/woda (2/1; stosunek objętościowy). 0,24 g żądanego produktu otrzymano w postaci białego ciała stałego (Wydajność = 50%).
T.t. = 178°C
[a]20D = -16° (c = 0,5; CH3OH)
P r z y k ł a d 117
Kwas 4-[[[[1-[[2,4-dichloro-3-[[[4-(1H-imidazol-1-ilo)-2-metylo-8-chinolinylo]oksy]metylo]fenylo]sulfonylo]-2(S)-pirolidynylo]karbonylo]amino]metylo]-1-piperydynobutanowy, winian
Postępując analogicznie jak w Przykładzie 2, wychodząc ze związku otrzymanego według Przykładu 116, otrzymano żądany produkt w postaci białego ciała stałego (Wydajność = 87%).
T.t. = 158°C
[a]24D = -7° (c = 0,34; CH3OH)
P R Z Y K Ł A D XLV
Kwas 4-[[[[1-[[2,4-dichloro-3-[[[4-(1H-imidazol-1-ilo)-2-metylo-8-chinolinylo]oksy]metylo]fenylo]sulfonylo]-2(S)-pirolidynylo]karbonylo]amino]metylo]-e-okso-1 -piperydynopropionowy, ester 1,1-dimetyloetylowy
Postępując analogicznie jak w Przykładzie l, wychodząc ze związku otrzymanego według Przykładu 9 i malonianu mono-t-butylu, otrzymano żądany produkt w postaci białego ciała stałego (Wydajność = 59%).
T.t. = 101°C
[a]29D = -34° (c = 0,33; CH3OH)
PL 199 209 B1
P r z y k ł a d 118
Kwas 4-[[[[1-[[2,4-dichloro-3-[[[4-(1H-imidazol-1-ilo)-2-metylo-8-chinolinylo]oksy]metylo]fenylo]sulfonylo]-2(S)-pirolidynylo] karbonylo] amino]metylo]-e-okso-1-piperydynopropionowy, trifluororoctan
Postępując analogicznie jak w Przykładzie 114, wychodząc ze związku otrzymanego według Przykładu XLV, otrzymano żądany produkt w postaci żółtego ciała stałego (Wydajność = 87%).
T.t. = 130°c
[a]22D = -22° (c = 0,56; CH3OH)
P r z y k ł a d 119
Kwas 4-[[[[1-[[2,4-Dichloro-3-[[[4-(1H-imidazol-1-ilo)-2-metylo-8-chinolinylo]oksy]metylo]fenylo]sulfonylo]-2(S)-pirolidynylo]karbonylo]amino]metylo]-Y-okso-1-piperydynobutanowy
Zawiesinę 0,5 g (0,76 x 10-3 mol) związku otrzymanego według Przykładu 9 przygotowano w 15 ml acetonu i dodano 76 mg (0,76 x 10-3 mol) bezwodnika bursztynowego. Mieszaninę reakcyjną ogrzewano pod chłodnicą zwrotną w ciągu 8 godz. i rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono chromatograficznie na żelu krzemionkowym eluując za pomocą mieszaniny dichlorometan/metanol/amoniak (90/10/1; stosunek objętościowy). 0,26 g żądanego produktu otrzymano w postaci białego ciała stałego (Wydajność = 45%).
T.t. = 125°C
[a]22D = -33° (c = 0,38; CH3OH)
P r z y k ł a d 120
Kwas 4-[[[[1-[[2,4-dichloro-3-[[[4-(1H-imidazol-1-ilo)-2-metylo-8-chinolinylo]oksy]metylo]fenylo]sulfonylo]-2(S)-pirolidynylo]karbonylo]amino]metylo]-Y-okso-1-piperydynobutanowy, winian
Postępując analogicznie jak w Przykładzie 2, wychodząc ze związku otrzymanego według Przykładu 119, otrzymano żądany produkt w postaci żółtego ciała stałego (Wydajność = 75%).
T.t. = 130°C
[a]19D = -22° (c = 0,50; CH3OH)
P R Z Y K Ł A D XLVI
Kwas 4-[[[[1-[[2,4-dichloro-3-[[[4-(1H-imidazol-1-ilo)-2-metylo-8-chinolinylo]oksy]metylo]fenylo]sulfonylo]-2(S)-pirolidynylo]karbonylo]amino]metylo]-i>-okso-1-piperydynopentanowy, ester 1,1-dimetyloetylowy
Postępując analogicznie jak w Przykładzie 1, wychodząc ze związku otrzymanego w Przykładzie 9 i mono glutaranianu t-butylu, otrzymano żądany produkt w postaci białego ciała stałego (Wydajność = 44%).
T.t. = 112°C
[a]22D = -41° (c = 0,30; CH3OH)
P r z y k ł a d 121
4-[[[[1-[[2,4-Dichloro-3-[[[4-(1H-imidazol-1-ilo)-2-metylo-8-chinolinylo]oksy]metylo]fenylo]sulfonylo]-2(S)-pirolidynylo]karbonylo]amino]metylo]-i>-okso-1-piperydynopentanowy, trifluorooctan
Postępując analogicznie jak w Przykładzie 13, wychodząc ze związku otrzymanego według Przykładu XLVI, otrzymano żądany produkt w postaci żółtego drobnoziarnistego ciała stałego (Wydajność = 77%).
T.t. = 131°C
[a]23D = -15° (c = 0,37; CH3OH)
P R Z Y K Ł A D XLVII
N-[2-[[[1-[[2,4-Dichloro-3-[[[4-(1H-imidazol-1-ilo)-2-metylo-8-chinolinylo]oksy]metylo]fenylo]sulfonylo]-2(3)-pirolidynylo]karbonylo](metylo)amino]etylo]-N-metyloglicyna, ester 1,1-dimetyloetylowy
Postępując analogicznie jak w Przykładzie XVI, wychodząc ze związku otrzymanego według Przykładu 98, otrzymano żądany produkt w postaci białego ciała stałego (Wydajność = 67%).
T.t. = 71°C
[a]25D = -20° (c = 0,37; CH3OH)
P r z y k ł a d 122
N-[2-[[[1-[[2,4-Dichloro-3-[[[4-(1H-imidazol-1-ilo)-2-metylo-8-chinolinylo]oksy]metylo]fenylo]sulfonylo]-2(S)-pirolidynylo]karbonylo](metylo)amino]etylo]-N-metyloglicyna, trifluorooctan
Postępując analogicznie jak w Przykładzie 13, wychodząc ze związku otrzymanego według Przykładu XLVII, otrzymano żądany produkt w postaci żółtego ciała stałego (Wydajność = 84%).
T.t. = 120°C
[a]22D = -29° (c = 0,49; CH3OH)
PL 199 209 B1
P R Z Y K Ł A D XLVIII
Kwas [3-[[[1-[[2,4-dichloro-3-[[[4-(1H-imidazol-1-ilo)-2-metylo-8-chinolinylo]oksy]metylo]fenylo]sulfonylo]-2(S)-pirolidynylo]karbonylo]amino]propylo](metylo)karbamowy, ester 1,1-dimetyloetylowy
Postępując analogicznie jak w Przykładzie 1, wychodząc z (3-aminopropylo)(metylo)karbaminianu t-butylu, otrzymano żądany produkt w postaci białego ciała stałego (Wydajność = 69%).
T.t. = 75°C
[a]25D = -26.5° (c = 0,35; CH3OH)
P r z y k ł a d 123
1-[[2,4-Dichloro-3-[[[4-(1H-imidazol-1-ilo)-2-metylo-8-chinolinylo]oksy]metylo]fenylo]sulfonylo]-N-[3-(metyloamino)propylo]-2(S)-pirolidynokarboksamid, trifluorooctan
Postępując analogicznie jak w Przykładzie 13, wychodząc ze związku otrzymanego według
Przykładu XLVIII, otrzymano żądany produkt w postaci żółtego ciała stałego (Wydajność = 99%).
T.t. = 120°C
[a]24D = -49° (c = 0,48; CH3OH)
P R Z Y K Ł A D IL
N-[3-[[[1-[[2,4-Dichloro-3-[[[4-(1H-imidazol-1-ilo)-2-metylo-8-chinolinylo]oksy]metylo]fenylo]sulfonylo]-2(S)-pirolidynylo]karbonylo](metylo)amino]propylo]-N-metyloglicyna, ester 1,1-dimetyloetylowy
Postępując analogicznie jak w Przykładzie XVI, wychodząc ze związku otrzymanego w Przykładzie 99, otrzymano żądany produkt w postaci białego ciała stałego (Wydajność = 73%).
T.t. = 72°C
[a]25D = -12° (c = 0,45; CH3OH)
P r z y k ł a d 124
N-[3-[[[1-[[2,4-Dichloro-3-[[[4-(1H-imidazol-1-ilo)-2-metylo-8-chinolinylo]oksy]metylo]fenylo]sulfonylo]-2(S)-pirolidynylo]karbonylo](metylo)amino]propylo]N-metyloglicyna, bis-trifluorooctan
Postępując analogicznie jak w Przykładzie 13, wychodząc ze związku otrzymanego według
Przykładu IL, otrzymano żądany produkt w postaci żółtego ciała stałego (Wydajność = 92%).
T.t. = 110°C
[a]22D = -34° (c = 0,34; CH3OH)
P r z y k ł a d 125
1-[[2,4-Dichloro-3-[[[2-metylo-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilo)-8-chinolinylo]oksy]metylo]fenylo]sulfonylo]-N-[[1-(2-pirydynylometylo)-4-piperydynylo]metylo]-2(S)-pirolidynokarboksamid
Mieszaninę 0,5 g (0,563 x 10-3 mol) związku otrzymanego według Przykładu 26 przygotowano w 10 ml acetonitrylu. Dodano 0,39 g (2,81 x 10-3 mol) węglanu potasu, a następnie 0,111 g (0,676 x 10-3 mol) chlorku 2-pikolilu (w postaci chlorowodrku). Mieszaninę reakcyjną mieszano w 80°C w ciągu 45 min i następnie schłodzono i odfiltrowano. Sole nieorganiczne przepłukano dichlorometanem, który połączono z filtratem. Roztwór zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość oczyszczono chromatograficznie na żelu krzemionkowym eluując za pomocą mieszaniny dichlorometan/metanol (9/1; stosunek objętościowy). Otrzymano żądany produkt w postaci białego proszku (Wydajność = 71%).
T.t. = 118°C
[a]28D = -46° (c = 0,36; CHCl3)
P r z y k ł a d 126
1-[[2,4-Dichloro-3-[[[2-metylo-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilo)-8-chinolinylo]oksy]metylo]fenylo]sulfonylo]-N-[[1-(2-pirydynylometylo)-4-piperydynylo]metylo]-2(S)-pirolidynokarboksamid, metanosulfonian
Postępując analogicznie jak w Przykładzie 6, wychodząc ze związku otrzymanego według
Przykładu 125, otrzymano żądany produkt w postaci beżowego ciała stałego (Wydajność = 91%).
T.t. = 139°C
[a]28D = -76° (c = 0,59; CH3OH)
P r z y k ł a d 127
1-[[2,4-Dichloro-3-[[[4-(1H-imidazol-1-ilo)-2-metylo-8-chinolinylo]oksy]metylo]fenylo]sulfonylo]-N-[[1-(fenylometylo)-4-piperydynylo]metylo]-2(S)-pirolidynokarboksamid
Mieszaninę 1 g (1,12 x 10-3 mol) związku otrzymanego według Przykładu 9 przygotowano w 4 ml dimetyloformamidu i 100 ml dichlorometanu. Dodano 0,787 ml (5,64 x 10-3 mol) trietylaminy, a następnie, po schłodzeniu mieszaniny do 0°C, dodano 0,148 ml (1,24 x 10-3 mol) bromku benzylu. Mieszaninę reakcyjną utrzymywano mieszając w temperaturze pokojowej w ciągu 24 godz. i następnie zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość ponownie rozpuszczono w octanie etylu w obecności wody. Mieszaninę doprowadzono do alkalicznego pH (pH 9-10) za pomocą roztworu wodorotlenku
PL 199 209 B1 sodu. Fazę wodną ekstrahowano octanem etylu i połączone organiczne fazy przemyto wodą, osuszono nad siarczanem magnezu i następnie zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Oczyszczono surowy produkt chromatograficznie na żelu krzemionkowym eluując za pomocą mieszaniny dichlorometan/metanol (95/5; stosunek objętościowy) pozwalając na otrzymanie żądanego produktu w postaci białego drobnoziarnistego ciała stałego (Wydajność = 56%).
T.t. = 123°C
[a]28D = -43° (c = 0,73; CH3OH)
P r z y k ł a d 128
1-[[2,4-Dichloro-3-[[[4-(1H-imidazol-1-ilo)-2-metylo-8-chinolinylo]oksy]metylo]fenylo]sulfonylo]-N-[[1-(fenylometylo)-4-piperydynylo]metylo]-2(S)-pirolidynokarboksamid, metanosulfonian
Postępując analogicznie jak w Przykładzie 6, wychodząc ze związku otrzymanego według
Przykładu 127, otrzymano żądany produkt w postaci białego ciała stałego (Wydajność = 95%).
T.t. = 161°C
[a]26D = -44° (c = 0,63; CH3OH)
P r z y k ł a d 129
N-[(1-Benzoil-4-piperydynylo)metylo]-1-[[2,4-dichloro-3-[[[4-(1H-imidazol-1-ilo)-2-metylo-8-chinolinylo]oksy]metylo]fenylo]sulfonylo]-2(S)-pirolidynokarboksamid
Postępując analogicznie jak w Przykładzie 127, wychodząc z chlorku benzoilu, otrzymano żądany produkt w postaci białego ciała stałego (Wydajność = 67%).
T.t. = 102°C
[a]28D = -48° (c = 0,66; CHCl3)
P r z y k ł a d 130
N-[(1-benzoilo-4-piperydynylo)metylo]-1-[[2,4-dichloro-3-[[[4-(1H-imidazol-1-ilo)-2-metylo-8-chinolinylo]oksy]metylo]fenylo]sulfonylo]-2(S)-pirolidynokarboksamid, metanosulfonian
Postępując analogicznie jak w Przykładzie 6, wychodząc ze związku otrzymanego według
Przykładu 129, otrzymano żądany produkt w postaci bladożółtego ciała stałego (Wydajność = 95%). T.t. = 153°C
[a]26D = -24° (c = 0,55; CH3OH)
P r z y k ł a d 131
1-[[2,4-Dichloro-3-[[[4-(1H-imidazol-1-ilo)-2-metylo-8-chinolinylo]oksyjmetylo]fenylo]sulfonylo]-N-[[1-(4-pirydynylokarbonylo)-4-piperydynylo]metylo]-2(S)-pirolidynokarboksamid
Postępując analogicznie jak w Przykładzie 127, wychodząc z chlorowodorku chlorku izonikotynoilu, otrzymano żądany produkt w postaci białego drobnoziarnistego ciała stałego (Wydajność = 34%).
T.t. = 134°C
[a]28D = -56° (c = 0,64; CHCl3)
P r z y k ł a d 132
1-[[2,4-Dichloro-3-[[[4-(1H-imidazol-1-ilo)-2-metylo-8-chinolinylo]oksy]metylo]fenylo]sulfonylo]-N-[[1-(4-pirydynylokarbonylo)-4-piperydynylo]metylo)-2(S)-pirolidynokarboksamid, metanosulfonian
Postępując analogicznie jak w Przykładzie 6, wychodząc ze związku otrzymanego według
Przykładu 131, otrzymano żądany produkt w postaci białego ciała stałego (Wydajność = 90%).
T.t. = 165°C
[a]25D = -29° (c = 0,48; CH3OH)
P r z y k ł a d 133
1-[[2,4-Dichloro-3-[[[4-(1H-imidazol-1-ilo)-2-metylo-8-chinolinylo]oksy]metylo]fenylo]sulfonylo]-N-[[1-(3-pirydynylokarbonylo)-4-piperydynylo]metylo]-2(S)-pirolidynokarboksamid
Postępując analogicznie jak w Przykładzie 127, wychodząc z chlorku nikotynoilu, otrzymano żądany produkt w postaci białego drobnoziarnistego ciała stałego (Wydajność = 79%).
T.t. = 109°C
[a]24D = -45° (c = 0,88; CHCl3)
P r z y k ł a d 134
1-[[2,4-Dichloro-3-[[[4-(1H-imidazol-1-ilo)-2-metylo-8-chinolinylo]oksy]metylo]fenylo]sulfonylo]-N-[[1-(3-pirydynylokarbonylo)-4-piperydynylo)metylo]-2(S)-pirolidynokarboksamid, metanosulfonian
Postępując analogicznie jak w Przykładzie 6, wychodząc ze związku otrzymanego według Przykładu 133, otrzymano żądany produkt w postaci białego ciała stałego (Wydajność = 82%).
T.t. = 150°C
[a]24D = -38° (c = 0,59; CH3OH)
PL 199 209 B1
P r z y k ł a d 135
1-[[2,4-Dichloro-3-[[[4-(1H-imidazol-1-ilo)-2-metylo-8-chinolinylo]oksy]metylo]fenylo]sulfonylo]-N-[[1-(2-pirydynylokarbonylo)-4-piperydynylo]metylo]-2(S)-pirolidynokarboksamid
Postępując analogicznie jak w Przykładzie 1, wychodząc z kwasu pikolinowego, otrzymano żądany produkt w postaci białego ciała stałego (Wydajność = 52%).
T.t. = 103°C
[a]24D = -58° (c = 0,90; CHCl3)
P r z y k ł a d 136
1-[[2,4-Dichloro-3-[[[4-(1H-imidazol-1-ilo)-2-metylo-8-chinolinylo]oksy]metylo]fenylo]sulfonylo]-N-[[1-(2-pirydynylokarbonylo)-4-piperydynylo]metylo]-2(S)-pirolidynokarboksamid, metanosulfonian
Postępując analogicznie jak w Przykładzie 6, wychodząc ze związku otrzymanego według Przykładu 135, otrzymano żądany produkt w postaci bladożółtego ciała stałego (Wydajność = 89%).
T.t. = 152°C
[a]24D = -25° (c = 0,76; CH3OH)
P R Z Y K Ł A D L
1-[[2,4-Dichloro-3-[[[2-metylo-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilo)-2-metylo-8-chinolinylo]oksy]metylo]fenylo]sulfonylo]-L-prolina, ester metylowy
Postępując analogicznie jak w Przykładzie I, wychodząc z 8-hydroksy-2-metylo-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilo)chinoliny, otrzymano żądany produkt w postaci bladożółtego ciała stałego (Wydajność = 98%).
T.t. = 130°C
[a]22D = -35° (c = 0,68; CHCl3)
P R Z Y K Ł A D LI
1-[[2,4-Dichloro-3-[[[2-metylo-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilo)-2-metylo-8-chinolinylo]oksy]metylo]fenylo]sulfonylo]-L-prolina
Postępując analogicznie jak w Przykładzie II, wychodząc ze związku otrzymanego według Przykładu L, otrzymano żądany produkt w postaci bladożółtego ciała stałego (Wydajność = 72%).
T.t. = 146°C
[a]24D = -5° (c = 0,68; CH3OH)
P r z y k ł a d 137
1-[[2,4-Dichloro-3-[[[2-metylo-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilo)-2-metylo-8-chinolinylo]oksy]metylo]fenylo]sulfonylo]-N-[3-(dimetyloamino)propylo]-2(S)-pirolidynokarboksamid
Postępując analogicznie jak w Przykładzie 1, wychodząc z kwasu otrzymanego w Przykładzie LI i N,N-dimetylopropanodiaminy, otrzymano żądany produkt w postaci beżowego amorficznego ciała stałego (Wydajność = 74%).
T.t. = 105°C
[a]24D = -51° (c = 0,75; CHCl3)
P r z y k ł a d 138
1-[[2,4-Dichloro-3-[[[2-metylo-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilo)-2-metylo-8-chinolinylo]oksy]metylo]fenylo]sulfonylo]-N-[3-(dimetyloamino)propylo]-2(S)-pirolidynokarboksamid, półsiarczan
Postępując analogicznie jak w Przykładzie 44, wychodząc ze związku otrzymanego według
Przykładu 137, otrzymano żądany produkt w postaci bladożółtego ciała stałego (Wydajność = 98%). T.t. = 154°C
[a]23D = -26° (c = 0,77; CH3OH)
P r z y k ł a d 139
1-[[2,4-Dichloro-3-[[[2-metylo-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilo)-2-metylo-8-chinolinylo]oksy]metylo]fenylo]sulfonylo]-N-metylo-2(S)-pirolidynokarboksamid
Postępując analogicznie jak w Przykładzie 137, wychodząc z chlorowodorku metyloaminy otrzymano żądany produkt w postaci białego ciała stałego (Wydajność = 60%).
T.t. = 131°C
[a]28D = -37° (c = 0,94; CHCl3)
P r z y k ł a d 140
1-[[2,4-Dichloro-3-[[[2-metylo-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilo)-2-metylo-8-chinolinylo]oksy]metylo]fenylo]sulfonylo]-N-[(2-pirydynylo)metylo]-2(S)-pirolidynokarboksamid
Postępując analogicznie jak w Przykładzie 137, wychodząc z 2-(aminometylo)pirydyny, otrzymano żądany produkt w postaci białego drobnoziarnistego ciała stałego (Wydajność = 85%).
T.t. = 95°C
PL 199 209 B1
[a]28D = -31° (c = 0,53; CHCl3)
P r z y k ł a d 141
1-[[2,4-Dichloro-3-[[[2-metylo-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilo)-2-metylo-8-chinolinylo]oksy]metylo]fenylo]sulfonylo]-N-[(2-pirydynylo)metylo]-2(S)-pirolidynokarboksamid, metanosulfonian
Postępując analogicznie jak w Przykładzie 4, wychodząc ze związku otrzymanego w Przykładzie 140, otrzymano żądany produkt w postaci bladożółtego ciała stałego (Wydajność = 85%).
T.t. = 108°C
[a]28D = -33° (c = 0,52; CH3OH)
P r z y k ł a d 142
8-[[2,6-Dichloro-3-[[2(S)-[[4-(2-pirydynylo)-1-piperazynylo]karbonylo]-1-pirolidynylo]sulfonylo]fenylo]-metoksy]-2-metylo-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilo)chinolina
Postępując analogicznie jak w Przykładzie 137, wychodząc z 1-(2-pirydylo)-piperazyny, otrzymano żądany produkt w postaci białego proszku (Wydajność = 75%).
T.t. = 108°C
[a]26D = +9° (c = 0,47; CHCl3)
P r z y k ł a d 143
8-[[2,6-Dichloro-3-[[2(S)-[[4-(2-pirydynylo)-1-piperazynylo]karbonylo]-1-pirolidynylo]sulfonylo]fenylo]metoksy]-2-metylo-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilo)chinolina, metanosulfonian
Postępując analogicznie jak w Przykładzie 6, wychodząc ze związku otrzymanego według Przykładu 142, otrzymano żądany produkt w postaci żółtego ciała stałego (Wydajność = 88%).
T.t. = 160°C
[a]26D = -12° (c = 0,65; CH3OH)
P r z y k ł a d 144
8-[[2,6-Dichloro-3-[[2(S)-(4-morfolinylokarbonylo)-1-pirolidynylo]sulfonylo]fenylo]metoksy]-4-(1H-imidazol-1-ilo)-2-metylochinolina
Postępując analogicznie jak w Przykładzie 1, wychodząc z morfoliny, otrzymano żądany produkt w postaci białego ciała stałego (Wydajność = 76%).
T.t. = 50°C
[a]27D = +15° (c = 0,54; CHCl3)
P r z y k ł a d 145
8-[[2,6-Dichloro-3-[[2(S)-(4-morfolinylokarbonylo)-1-pirolidynylo]sulfonylo]fenylo]metoksy]-4-(1H-imidazol-1-ilo)-2-metylochinolina, winian
Postępując analogicznie jak w Przykładzie 2, wychodząc ze związku otrzymanego według Przykładu 144, otrzymano żądany produkt w postaci bladożółtego ciała stałego (Wydajność = 95%).
T.t. = 138°C
[a]27D = -10° (c = 0,72; CH3OH)
P r z y k ł a d 146
8-[[2,6-Dichloro-3-[[2(S)-[(4-metylo-1-piperazynylo)karbonylo]-1-pirolidynylo]sulfonylo]fenylo]metoksy]-4-(1H-imidazol-1-ilo)-2-metylochinolina
Postępując analogicznie jak w Przykładzie 1, wychodząc z 1-metylopiperazyny, otrzymano żądany produkt w postaci bezbarwnego oleju (Wydajność = 34%).
[a]27D = +11° (c = 0,62; CHCl3)
1H NMR (300 MHz; DMSOd6)
8,13 (t, J=8,6Hz, 1H); 8,09 (s, 1H); 7,80 (d, J=8,6Hz, 1H); 7,67 (s, 1H); 7,6-7,50 (m, 3H); 7,357,20 (m, 2H); 5,56 (s, 2H); 5,0-4,95 (m, 1H); 3,6-3,3 (m, 6H); 2,67 (s, 3H); 2,3-2,1 (m, 5H); 2,16 (s, 3H); 2,0-1,80 (m, 3H).
P r z y k ł a d 147
8-[[2,6-Dichloro-3-[[2(S)-[(4-metylo-1-piperazynylo)karbonylo]-1-pirolidynylo]sulfonylo]fenylo]-metoksy]-4-(1H-imidazol-1-ilo) -2-metylochinolina, winian
Postępując analogicznie jak w Przykładzie 2 wychodząc ze związku otrzymanego według Przykładu 146, otrzymano żądany produkt w postaci bladożółtego ciała stałego (Wydajność = 94%).
T.t. = 138°C
[a]27D = -13° (c = 0,60; CH3OH)
P r z y k ł a d 148
8-[[2,6-Dichloro-3-[[2(S)-[(4-fenyl-1-piperazynylo)karbonylo]-1-pirolidynylo]sulfonylo]fenylo]-metoksy]-4-(1H-imidazol-1-ilo)-2-metylochinolina
PL 199 209 B1
Postępując analogicznie jak w Przykładzie 1, wychodząc z 1-fenylopiperazyny, otrzymano żądany produkt w postaci białego ciała stałego (Wydajność = 77%).
T.t. = 88°C
[a]28D = +15° (c = 0,58; CHCl3)
P r z y k ł a d 149
8-[[2,6-Dichloro-3-[[2(S)-[(4-fenyl-1-piperazynylo)karbonylo]-1-pirolidynylo]sulfonylo]fenylo]-metoksy]-4-(1H-imidazol-1-ilo)-2-metylochinolina, metanosulfonian
Postępując analogicznie jak w Przykładzie 2, wychodząc ze związku otrzymanego według Przykładu 148, otrzymano żądany produkt w postaci bladożółtego ciała stałego (Wydajność = 93%).
T.t. = 147°C
[a]28D = -3° (c = 0,50; CH3OH)
P r z y k ł a d 150
1-[[2,4-Dichloro-3-[[[4-(1H-imidazol-1-ilo)-2-metylo-8-chinolinylo]oksy]metylo]fenylo]sulfonylo]-N-[2-(2-pirydynylo)etylo]-2(S)-pirolidynokarboksamid
Postępując analogicznie jak w Przykładzie 1, wychodząc z 2-(2-pirydylo)etyloaminy, otrzymano żądany produkt w postaci białego ciała stałego (Wydajność = 87%).
T.t. = 82°C
[a]28D = -29° (c = 1,13; CHCl3)
P r z y k ł a d 151
1-[[2,4-Dichloro-3-[[[4-(1H-imidazol-1-ilo)-2-metylo-8-chinolinylo]oksy]metylo]fenylo]sulfonylo]-N-[2-(2-pirydynylo)etylo]-2(S)-pirolidynokarboksamid, metanosulfonian
Postępując analogicznie jak w Przykładzie 6, wychodząc ze związku otrzymanego według Przykładu 150, otrzymano żądany produkt w postaci bladożółtego ciała stałego (Wydajność = 85%).
T.t. = 110°C
[a]26D = -31° (c = 0,61; CH3OH)
P r z y k ł a d 152
1-[[2,4-Dichloro-3-[[[4-(1H-imidazol-1-ilo)-2-metylo-8-chinolinylo]oksy]metylo]fenylo]sulfonylo]-N-[2-(3-pirydynylo)etylo]-2(S)-pirolidynokarboksamid
Postępując analogicznie jak w Przykładzie 1, wychodząc z 2-(3-pirydynylo)etyloaminy, otrzymano żądany produkt w postaci białego ciała stałego (Wydajność = 87%).
T.t. = 117°C
[a]29D = -41° (c = 0,59; CHCl3)
P r z y k ł a d 153
1-[[2,4-Dichloro-3-[[[4-(1H-imidazol-1-ilo)-2-metylo-8-chinolinylo]oksy]metylo]fenylo]sulfonylo]-N-[2-(3-pirydynylo)etylo]-2(S)-pirolidynokarboksamid, metanosulfonian
Postępując analogicznie jak w Przykładzie 6, wychodząc ze związku otrzymanego według Przykładu 152, otrzymano żądany produkt w postaci bladożółtego ciała stałego (Wydajność = 92%).
T.t. = 128°C
[a]29D = -23° (c = 0,74; CH3OH)
P r z y k ł a d 154
1-[[2,4-Dichloro-3-[[[4-(1H-imidazol-1-ilo)-2-metylo-8-chinolinylo]oksy]metylo]fenylo]sulfonylo]-N-[2-(4-pirydynylo)etylo]-2(S)-pirolidynokarboksamid
Postępując analogicznie jak w Przykładzie 1, wychodząc z 2-(4-pirydynylo)etyloaminy, otrzymano żądany produkt w postaci beżowego ciała stałego (Wydajność = 94%).
T.t. = 120°C
[a]27D = -45° (c = 0,56; CHCl3)
P r z y k ł a d 155
1-[[2,4-Dichloro-3-[[[4-(1H-imidazol-1-ilo)-2-metylo-8-chinolinylo]oksy]metylo]fenylo]sulfonylo]-N-[2-(4-pirydynylo)etylo]-2(S)-pirolidynokarboksamid, metanosulfonian
Postępując analogicznie jak w Przykładzie 6, wychodząc ze związku otrzymanego według Przykładu 154, otrzymano żądany produkt w postaci białego ciała stałego (Wydajność = 93%).
T.t. = 136°C
[a]27D = -18° (c = 0,76; CH3OH)
P r z y k ł a d 156
1-[[2,4-Dichloro-3-[[[4-(1H-imidazol-1-ilo)-2-metylo-8-chinolinylo]oksy]metylo]fenylo]sulfonylo]-N-(fenylometylo)-2(S)-pirolidynokarboksamid
PL 199 209 B1
Postępując analogicznie jak w Przykładzie 1, wychodząc z benzyloaminy, otrzymano żądany produkt w postaci białego ciała stałego (Wydajność = 97%).
T.t. = 116°C
[a]27D = -31° (c = 0,77; CHCl3)
P r z y k ł a d 157
1-[[2,4-Dichloro-3-[[[4-(1H-imidazol-1-ilo)-2-metylo-8-chinolinylo]oksy]metylo]fenylo]sulfonylo]-N-(fenylometylo)-2(S)-pirolidynokarboksamid, metanosulfonian
Postępując analogicznie jak w Przykładzie 6, wychodząc ze związku otrzymanego według Przykładu 156, otrzymano żądany produkt w postaci bladożółtego ciała stałego (Wydajność = 91%).
T.t. = 135°C
[a]27D = -103° (c = 0,83; CH3OH)
P R Z Y K Ł A D LII
Kwas 4-[[1-[[2,4-Dichloro-3-[[[4-(1H-imidazol-1-ilo)-2-metylo-8-chinolinylo]oksy]metylo]fenylo]-sulfonylo]-2(S)-pirolidynylo]karbonylo]-1-piperazynokarboksylowy, ester 1,1-dimetyloetylowy
Postępując analogicznie jak w Przykładzie 1, wychodząc z estru t-butylowego kwasu 1-piperazynokarboksylowego (N-boc-piperazyna), otrzymano żądany produkt w postaci białego ciała stałego (Wydajność = 33%).
T.t. = 98°C
[a]20D = +4° (c = 0,79; CHCl3)
P r z y k ł a d 158
8-[[2,6-Dichloro-3-[[2(S)-(1-piperazynylokarbonylo)-1-pirolidynylo]sulfonylo]fenylo]metoksy]-4-(1H-imidazol-1-ilo)-2-metylochinolina, bis trifluorooctan
Postępując analogicznie jak w Przykładzie 13, wychodząc ze związku otrzymanego według Przykładu LII, otrzymano żądany produkt w postaci blado-żółtego ciała stałego (Wydajność = 99%).
T.t. = 143°C
[a]19D = +22° (c = 0,47; CH3OH)
P r z y k ł a d 159
8-[[2,6-Dichloro-3-[(2(S)-[[4-(2-pirydynylometylo)-1-piperazynylo]karbonylo]-1-pirolidynylo]sulfonylo]fenylo]-metoksy]-4-(1H-imidazol-1-ilo)-2-metylochinolina
Postępując analogicznie jak w Przykładzie 127, wychodząc ze związku otrzymanego według Przykładu 158 i chlorku 2-pikolilu, otrzymano żądany produkt w postaci żółtego oleju (Wydajność = 54%).
[a]20D = +11° (c = 0,54; CHCl3) 1H NMR(250 MHz; DMSOd6)
8,5-8,45 (m, 1H); 8,2-8,05 (m, 2H); 7,85-7,70 (m, 2H); 7,68-7,64 (m, 1 H); 7,6-7,5 (m, 3H); 7,42 (d, J=7,8 Hz, 1H); 7,35-7,20 (m, 3H); 5,56 (s, 2H); 5-4,95 (m, 1H); 3,60 (s, 2H); 3,55-3,30 (m, 6H); 2,66 (s, 3H); 2,45-2,15 (m, 5H); 2-1,8 (m, 3H).
P r z y k ł a d 160
8-[[2,6-Dichloro-3-[[2(S)-[[4-(2-pirydynylometylo)-1-piperazynylo]karbonylo]-1-pirolidynylo]sulfonylo]fenylo]metoksy]-4-(1H-imidazol-1-ilo)-2-metylochinolina, metanosulfonian
Postępując analogicznie jak w Przykładzie 6, wychodząc ze związku otrzymanego według Przykładu 159, otrzymano żądany produkt w postaci bladożółtego ciała stałego (Wydajność = 91%).
T.t. = 143°C
[a]26D = -12° (c = 0,56; CH3OH)
P r z y k ł a d 161
8-[[2,6-Dichloro-3-[[2(S)-[[4-(3-pirydynylometylo)-1-piperazynylo]karbonylo]-1-pirolidynylo]sulfonylo]fenylo]metoksy]-4-(1H-imidazol-1-ilo)-2-metylochinolina
Postępując analogicznie jak w Przykładzie 159, wychodząc z chlorku 3-pikolilu, otrzymano żądany produkt w postaci białego ciała stałego (Wydajność = 26%).
T.t. = 102°C
[a]22D = +12° (c = 0,40; CHCl3)
P r z y k ł a d 162
8-[[2,6-Dichloro-3-[[2(S)-[[4-(3-pirydynylometylo)-1-piperazynylo]karbonylo]-1-pirolidynylo]sulfonylo]fenylo]metoksy]-4-(1H-imidazol-1-ilo)-2-metylochinolina, metanosulfonian
Postępując analogicznie jak w Przykładzie 6, wychodząc ze związku otrzymanego według Przykładu 161, otrzymano żądany produkt w postaci bladożółtego ciała stałego (Wydajność = 95%).
T.t. = 154°C
PL 199 209 B1
[a]26D = -8° (c = 0,72; CH3OH)
P r z y k ł a d 163
8-[[2,6-Dichloro-3-[[2(S)-[[4-(4-pirydynylometylo)-1-piperazynylo]karbonylo]-1-pirolidynylo]sulfonylo]fenylo]metoksy]-4-(1H-imidazol-1-ilo)-2-metylochinolina
Postępując analogicznie jak w Przykładzie 159, wychodząc z chlorku 4-pikolilu, otrzymano żądany produkt w postaci beżowego drobnoziarnistego ciała stałego (Wydajność = 52%).
T.t. = 108°C
[a]22D = +12° (c = 0,40; CHCl3)
P r z y k ł a d 164
8-[[2,6-Dichloro-3-[[2(S)-[[4-(4-pirydynylometylo)-1-piperazynylo]karbonylo]-1-pirolidynylo]sulfonylo]fenylo]-metoksy]-4-(1H-imidazol-1-ilo)-2-metylochinolina, metanosulfonian
Postępując analogicznie jak w Przykładzie 6, wychodząc ze związku otrzymanego według Przykładu 163, otrzymano żądany produkt w postaci żółtego ciała stałego (Wydajność = 97%).
T.t. = 156°C
[a]23D = -14° (c = 0,77; CH3OH)
P R Z Y K Ł A D LIII
1-[[2,4-Dichloro-3-[[[2-metylo-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilo)-2-metylo-8-chinolinylo]oksy]metylo]fenylo]sulfonylo]-N-[[1-[2-(acetoksy)etylo]-4-piperydynylo]metylo]-2(S)-pirolidynokarboksamid
Postępując analogicznie jak w Przykładzie XIII, wychodząc ze związku otrzymanego według Przykładu 26 i 2-bromooctanem etylu, otrzymano żądany produkt w postaci bezbarwnego oleju (Wydajność = 31%).
[a]29D = -47° (c = 0,55; CHCl3) 1H NMR (250 MHz; DMSOd6)
9,18 (s, 1 H); 8,44 (s, 1 H); 8,10 (d, J=8,6 Hz, 1 H); 7,93 (t, J=5,4 Hz, NH); 7,81 (d, J=8,7Hz, 1H); 7,73 (s, 1 H); 7,6-7,5 (m, 3H); 5,58 (s, 2H); 4,4-4,3 (m, 1 H); 4,06 (t, J=6 Hz, 2H); 3,6-3,5 (m, 1H); 3,45-3,30 (m, 1 H); 2,95-2,75 (m, 4H); 2,69 (s, 3H); 2,50-2,45 (m, 2H); 2,25-1,75 (6H); 1,99 (s, 3H); 1,55-1,45 (m, 2H); 1,35-1,20 (m, 1H); 1,15-0,95 (m, 2H).
P r z y k ł a d 165
1-[[2,4-Dichloro-3-[[[2-metylo-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilo)-2-metylo-8-chinolinylo]oksy]metylo]fenylo]sulfonylo]-N-[[1-[(2-hydroksyetylo)-4-piperydynylo]metylo]-2(S)-pirolidynokarboksamid
Postępując analogicznie jak w Przykładzie 11, wychodząc ze związku otrzymanego według Przykładu LIII, otrzymano żądany produkt w postaci białego ciała stałego (Wydajność = 90%).
T.t. = 115°C
[a]29D = -43° (c = 0,58; CHCl3)
P r z y k ł a d 166
1-[[2,4-Dichloro-3-[[[2-metylo-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilo)-2-metylo-8-chinolinylo]oksy]metylo]fenylo]-sulfonylo]-N-[[1-(2-(hydroksyetylo)-4-piperydynylo]metylo]-2(S)-pirolidynokarboksamid, metanosulfonian
Postępując analogicznie jak w Przykładzie 6, wychodząc ze związku otrzymanego według Przykładu 165, otrzymano żądany produkt w postaci białego ciała stałego (Wydajność = 82%).
T.t. = 137°C
[a]26D = -60° (c = 0,14; CH3OH)
P r z y k ł a d 167
1-[[2,4-Dichloro-3-[[[4-(1H-imidazol-1-ilo)-2-metylo-8-chinolinylo]oksy]metylo]fenylo]sulfonylo]-N-[5-(dimetyloamino)pentylo]-2(S)-pirolidynokarboksamid
Postępując analogicznie jak w Przykładzie 1, wychodząc z N,N-dimetylo-1,5-pentanodiaminy, otrzymano żądany produkt w postaci białego ciała stałego (Wydajność = 53%).
T.t. = 85°C
[a]28D = -31° (c = 037; CH3OH)
P r z y k ł a d 168
1-[[2,4-Dichloro-3-[[[4-(1H-imidazol-1-ilo)-2-metylo-8-chinolinylo]oksy]metylo]fenylo]sulfonylo]-N-[5-(dimetyloamino)pentylo]-2(S)-pirolidynokarboksamid, winian
Postępując analogicznie jak w Przykładzie 2, wychodząc ze związku otrzymanego według Przykładu 167, otrzymano żądany produkt w postaci białego ciała stałego (Wydajność = 97%).
T.t. = 126°C
[a]28D = -31,6° (c = 0,38; CH3OH)
PL 199 209 B1
P R Z Y K Ł A D LIV
1-[[3-(Bromometylo)-2,4-dichlorofenylo]sulfonylo]-3(R)-pirolidynol
Postępując analogicznie jak w Przykładzie VII, wychodząc z 3(R)-pirolidynolu, otrzymano żądany produkt w postaci białych kryształów (Wydajność = 63%).
T.t. = 121°C
[a]25D = +7.9° (c = 0,51; CH3OH)
P r z y k ł a d 169
1-[[2,4-Dichloro-3-[[[4-(1H-imidazol-1-ilo)-2-metylo-8-chinolinylo]oksy]metylo]fenylo]sulfonylo]-3(R)-pirolidynol
Postępując analogicznie jak w Przykładzie I, wychodząc ze związku otrzymanego według Przykładu LIV, otrzymano żądany produkt w postaci białych kryształów (Wydajność = 28%).
T.t. = 166°C
[a]25D = -2.1° (c = 0,66; CH3OH)
P r z y k ł a d 170
1-[[2,4-Dichloro-3-[[[4-(1H-imidazol-1-ilo)-2-metylo-8-chinolinylo]oksy]metylo]fenylo]sulfonylo]-3(R)-pirolidynol, winian
Postępując analogicznie jak w Przykładzie 2, wychodząc ze związku otrzymanego w Przykładzie 169, otrzymano żądany produkt w postaci bladożółtego drobnoziarnistego ciała stałego (Wydajność = 97%).
T.t. = 162°C
[a]25D = +1,65° (c = 0,59; CH3OH)
P R Z Y K Ł A D LV
1-[[3-(Bromometylo)-2,4-dichlorofenylo]sulfonylo]-3(S)-pirolidynol
Postępując analogicznie jak w Przykładzie VII, wychodząc z 3(S)-pirolidynolu, otrzymano żądany produkt w postaci białych kryształów (Wydajność = 49%).
T.t. = 120°C
[a]25D = -6° (c = 0,61; CH3OH)
P r z y k ł a d 171
1-[[2,4-Dichloro-3-[[[4-(1H-imidazol-1-ilo)-2-metylo-8-chinolinylo]oksy]metylo]fenylo]sulfonylo]-3(S)-pirolidynol
Postępując analogicznie jak w Przykładzie I, wychodząc ze związku otrzymanego w Przykładzie LV, otrzymano żądany produkt w postaci białych kryształów (Wydajność = 31%).
T.t. = 166°C
[a]25D = +2,3° (c = 0,54; CH3OH)
P r z y k ł a d 172
1-[[2,4-Dichloro-3-[[[4-(1H-imidazol-1-ilo)-2-metylo-8-chinolinylo]oksy]metylo]fenylo]sulfonylo]-3(S)-pirolidynol, winian
Postępując analogicznie jak w Przykładzie 2, wychodząc ze związku otrzymanego w Przykładzie 171, otrzymano żądany produkt w postaci beżowego drobnoziarnistego ciała stałego (Wydajność = 99%).
T.t. = 163°C
[a]25D = +3,45° (c = 0,67; CH3OH)
P R Z Y K Ł A D LVI
N-[1-[[3-(Bromometylo)-2,4-dichlorofenylo]sulfonylo]-3(R)-pirolidynylo]acetamid
Postępując analogicznie jak w Przykładzie VII, wychodząc z N-[3(R)-pirolidynylo]acetamidu, otrzymano żądany produkt w postaci białego ciała stałego (Wydajność = 81%).
T.t. = 222°C
[a]25D = -1,3° (c = 1,12; CHCl3)
P r z y k ł a d 173
N-[1-[[2,4-Dichloro-3-[[[4-(1H-imidazol-1-ilo)-2-metylo-8-chinolinylo]oksy]metylo]fenylo]sulfonylo]-3 (R)-pirolidynylo]acetamid
Postępując analogicznie jak w Przykładzie I, wychodząc ze związku otrzymanego według Przykładu LVI, otrzymano żądany produkt w postaci białego ciała stałego (Wydajność = 69%).
T.t. = 246°C
[a]25D = +26,2° (c = 0,80; CH3OH)
P R Z Y K Ł A D LVII
N-[1-[[3-(Bromometylo)-2,4-dichlorofenylo]sulfonylo]-3(S)-pirolidynylo]acetamid
PL 199 209 B1
Postępując analogicznie jak w Przykładzie VIII, wychodząc z N-[3(S)-pirolidynylo]acetamidu, otrzymano żądany produkt w postaci białego ciała stałego (Wydajność = 86%).
T.t. = 221°C
[a]25D = +1,7° (c = 0,98; CHCl3)
P r z y k ł a d 174
N-[1-[[2,4-Dichloro-3-[[[4-(1H-imidazol-1-ilo)-2-metylo-8-chinolinylo]oksy]metylo]fenylo]sulfonylo]-3(S)-pirolidynylo]acetamid
Postępując analogicznie jak w Przykładzie 1, wychodząc ze związku otrzymanego według Przykładu LVII, otrzymano żądany produkt w postaci białego ciała stałego (Wydajność = 69%).
T.t. = 246°C
[a]25D = -26,6° (c = 1,2; CH3OH)
P R Z Y K Ł A D LVIII
N-[3-[[[1-[[2,4-Dichloro-3-[[[4-(1H-imidazol-1-ilo)-2-metylo-8-chinolinylo]oksy]metylo]fenylo]sulfonylo]-2(S)-pirolidynylo]karbonylo]amino]propylo]-N-metyloglicyna, ester 1,1-dimetyloetylowy
Postępując analogicznie jak w Przykładzie XVI, wychodząc ze związku otrzymanego według
Przykładu 123, otrzymano żądany produkt w postaci białego ciała stałego (Wydajność = 67%).
T.t. = 74°C
[a]24D = -33° (c = 0,36; CH3OH)
P r z y k ł a d 175
N-[3-[[[1-[[2,4-Dichloro-3-[[[4-(1H-imidazol-1-ilo)-2-metylo-8-chinolinylo]oksy]metylo]fenylo]sulfonylo]-2(S)-pirolidynylo]karbonylo]amino]propylo]-N-metyloglicyna, bis trifluorooctan
Postępując analogicznie jak w Przykładzie 13, wychodząc ze związku otrzymanego według
Przykładu LVIII, otrzymano żądany produkt w postaci żółtego proszku (Wydajność = 78%).
T.t. = 115°C
[a]25D = -31° (c = 0,40; CH3OH)
P R Z Y K Ł A D LIX
Kwas 1-[[3-(Bromometylo)-2,4-dichlorofenylo]sulfonylo]-2(S)piperydynokarboksylowy, ester metylowy Roztwór 0,68 g (3,78 x 10-3 mol) chlorowodorku estru metylowego kwasu 2(S)-piperydynokarboksylowego przygotowano w 30 ml acetonitrylu i dodano 1,14 g (11,4 x 10-3 mol) dwuwęglanu potasu rozpuszczonego w 10 ml wody, a następnie 1,28 g (3,78 x 10-3 mol) chlorku 3-(bromometylo)-2,4-dichlorobenzenesulfonylu. Mieszaninę reakcyjną utrzymywano w ciągu 20 godz. w temperaturze pokojowej mieszając i następnie zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość umieszczono ponownie w dichlorometanie i fazę organiczną przemyto wodą, osuszono nad siarczanem magnezu i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Surowy produkt oczyszczono chromatograficznie na żelu krzemionkowym eluując za pomocą mieszaniny toluen/octan etylu (95/5; stosunek objętościowy). 1,02 g tak wytworzonego żądanego produktu otrzymano w postaci białego ciała stałego (Wydajność = 61%).
T.t. = 91°C
[a]25D = +4° (c = 0,56; CH3OH)
Uwaga: żądany produkt zawiera w pewnej części analogi chlorometylowane w pozycji 3, które mogą reagować jak żądany produkt w czasie następnego etapu i nie zostały wydzielone.
P R Z Y K Ł A D LX
Kwas 1[[2,4-Dichloro-3-[[[4-(1H-imidazol-1-ilo)-2-metylo-8-chinolinylo]oksy]etylo]fenylo]sulfonylo]-2(S)-piperydynokarboksylowy, ester metylowy
Postępując analogicznie jak w Przykładzie I, wychodząc ze związku otrzymanego według Przykładu LIX, otrzymano żądany produkt w postaci ciała stałego koloru biało-ecru (Wydajność = 72%).
T.t. = 81°C
[a]25D = +13° (c = 0,380; CH3OH)
P R Z Y K Ł A D LXI
Kwas 1-[[2,4-dichloro-3-[[[4-(1H-imidazol-1-ilo)-2-metylo-8-chinolinylo]oksy]metylo]fenylo]sulfonylo]-2(S)-piperydynokarboksylowy
Postępując analogicznie jak w Przykładzie II, wychodząc ze związku otrzymanego według Przykładu LX, otrzymano żądany produkt w postaci białego ciała stałego (Wydajność = 73%).
T.t. = 208°C
[a]26D = -5° (c = 0,30; DMSO)
PL 199 209 B1
P r z y k ł a d 176
1-[[2,4-Dichloro-3-[[[4-(1H-imidazol-1-ilo)-2-metylo-8-chinolinylo]oksy]metylo]fenylo]sulfonylo]-N-metylo-2(S)-piperydynokarboksamid
Postępując analogicznie jak w Przykładzie 1, wychodząc ze związku otrzymanego według Przykładu LXI, otrzymano żądany produkt w postaci białego ciała stałego (Wydajność = 49%).
T.t. = 74°C
[a]24D - +3° (c = 0,30; CH3OH)
P r z y k ł a d 177
1-[[2,4-Dichloro-3-[[[4-(1H-imidazol-1-ilo)-2-metylo-8-chinolinylo]oksy]metylo]fenylo]sulfonylo]-N-metylo-2(S)-piperydynokarboksamid, metanosulfonian
Postępując analogicznie jak w Przykładzie 6, wychodząc ze związku otrzymanego według Przykładu 176, otrzymano żądany produkt w postaci żółtego drobnoziarnistego ciała stałego (Wydajność = 77%).
T.t. = 153°C
[a]24D = +5,2° (c = 0,32; CH3OH)
P R Z Y K Ł A D LXII
Kwas 3-[[3-(bromometylo)-2,4-dichlorofenylo]sulfonylo]-4(R)-tiazolidynokarboksylowy, ester metylowy Postępując analogicznie jak w Przykładzie LIX, wychodząc z estru metylowego kwasu 4(R)-tiazolidynokarboksylowego, otrzymano żądany produkt w postaci beżowego ciała stałego (Wydajność = 15%).
T.t. = 48-50°C
[a]24D = -40,2° (c = 1,48; CH3OH)
P R Z Y K Ł A D LXIII
Kwas 3-[[2,4-dichloro-3-[[[4-(1H-imidazol-1-ilo)-2-metylo-8-chinolinylo]oksy]metylo]fenylo]sulfonylo]-4(R)-tiazolidynokarboksylowy, ester metylowy
Postępując analogicznie jak w Przykładzie 1, wychodząc ze związku otrzymanego według Przykładu LXII, otrzymano żądany produkt w postaci białawego ciała stałego (Wydajność = 50%).
T.t. = 60°C
[a]27D = -31,4° (c = 0,28; CH3OH)
P R Z Y K Ł A D LXIV
Kwas 3-[[2,4-dichloro-3-[[[4-(1H-imidazol-1-ilo)-2-metylo-8-chinolinylo]oksy]metylo]fenylo]sulfonylo]-4(R)-tiazolidynokarboksylowy
Postępując analogicznie jak w Przykładzie II, wychodząc ze związku otrzymanego według Przykładu LXIII, otrzymano żądany produkt w postaci beżowego ciała stałego (Wydajność = 60%).
T.t. = 130°C
[a]27D = -31,8° (c = 0,33; DMSO)
P r z y k ł a d 178
3-[[2,4-Dichloro-3-[[[4-(1H-imidazol-1-ilo)-2-metylo-8-chinolinylo]oksy]metylo]fenylo]sulfonylo]-N-metylo-4(R)-tiazolidynokarboksamid
Postępując analogicznie jak w Przykładzie 1, wychodząc ze związku otrzymanego według Przykładu LXIV, otrzymano żądany produkt w postaci białego ciała stałego (Wydajność = 80%).
T.t. = 120°C
[a]27D = -65,5° (c = 0,36; CH3OH)
P r z y k ł a d 179
3-[[2,4-Dichloro-3-[[[4-(1H-imidazol-1-ilo)-2-metylo-8-chinolinylo]oksy]metylo]fenylo]sulfonylo]-N-metylo-4(R)-tiazolidynokarboksamid, metanosulfonian
Postępując analogicznie jak w Przykładzie 6, wychodząc ze związku otrzymanego według Przykładu 178, otrzymano żądany produkt w postaci żółtego ciała stałego (Wydajność = 99%).
T.t. = 143°C
[a]27D = -56° (c = 0,33; CH3OH)
P R Z Y K Ł A D LXV
Kwas 1-[3-(bromometylo)-2,4-dichlorofenylo]-3-pirolidynokarboksylowy, ester metylowy Postępując analogicznie jak w Przykładzie LIX, wychodząc z estru metylowego kwasu 3-pirolidynokarboksylowego, otrzymano żądany produkt w postaci beżowego proszku (Wydajność = 76%). T.t. = 94°C
P R Z Y K Ł A D LXVI
Kwas 1-[[2,4-dichloro-3-[[[4-(1H-imidazol-1-ilo)-2-metylo-8-chinolinylo]oksy]metylo]fenylo]sulfonylo]-3-pirolidynkarboksylowy, ester metylowy
PL 199 209 B1
Postępując analogicznie jak w Przykładzie LX, wychodząc ze związku otrzymanego według Przykładu LXV, otrzymano żądany produkt w postaci ciała stałego koloru biało-ecru (Wydajność = 84%).
T.t. = 180°C
P R Z Y K Ł A D LXVII
Kwas 1-[[2,4-dichloro-3-[[[4-(1H-imidazol-1-ilo)-2-metylo-8-chinolinylo]oksy]metylo]fenylo]sulfonylo]-3-pirolidynokarboksylowy
Postępując analogicznie jak w Przykładzie LXI, wychodząc ze związku otrzymanego w Przykładzie LXVI, otrzymano żądany produkt w postaci białego ciała stałego (Wydajność = 99%).
T.t. = 145°C P r z y k ł a d 180
1-[[2,4-Dichloro-3-[[[4-(1H-imidazol-1-ilo)-2-metylo-8-chinolinylo]oksy]metylo]fenylo]sulfonylo]-N-metylo-3-pirolidynokarboksamid
Postępując analogicznie jak w Przykładzie 1, wychodząc ze związku otrzymanego według Przykładu LXVII, otrzymano żądany produkt w postaci białego ciała stałego (Wydajność = 80%).
T.t. = 108°C P r z y k ł a d 181
1-[[2,4-Dichloro-3-[[[4-(1H-imidazol-1-ilo)-2-metylo-8-chinolinylo]oksy]metylo]fenylo]sulfonylo]-N-metylo-3-pirolidynokarboksamid, metanosulfonian
Postępując analogicznie jak w Przykładzie 6, wychodząc ze związku otrzymanego według Przykładu 180, otrzymano żądany produkt w postaci żółtego ciała stałego (Wydajność = 92%).
T.t. = 137°C P R Z Y K Ł A D LXVIII
1-[[3-(Bromometylo)-2,4-dichlorofenylo]sulfonylo]pirolidyna
Postępując analogicznie jak w Przykładzie LIX, wychodząc z pirolidyny, otrzymano żądany produkt w postaci białego proszku (Wydajność = 94%).
T.t. = 115°C P r z y k ł a d 182
8-[[2,6-Dichloro-3-(1-pirolidynylosulfonylo)fenylo]metoksy]-4-(1H-imidazol-1-ilo)-2-metylochinolina Postępując analogicznie jak w Przykładzie I, wychodząc ze związku otrzymanego według Przykładu LXVIII, otrzymano żądany produkt w postaci białego ciała stałego (Wydajność = 67%).
T.t. = 193°C P r z y k ł a d 183
8-[[2,6-Dichloro-3-(1-pirolidynylosulfonylo)fenylo]metoksy]-4-(1H-imidazol-1-ilo)-2-metylochinolina, chlorowodorek
Postępując analogicznie jak w Przykładzie 69, wychodząc ze związku otrzymanego według
Przykładu 182, otrzymano żądany produkt w postaci żółtego proszku (Wydajność = 99%).
T.t. = 142°C P r z y k ł a d 184
1-[[2,4-Dichloro-3-[[[4-(1H-imidazol-1-ilo)-2-metylo-8-chinolinylo]oksy]metylo]fenylo]sulfonylo]-4(R)-hydroksy-N-metylo)-2(S)-pirolidynokarboksamid
Postępując analogicznie jak w Przykładzie 1, wychodząc ze związku otrzymanego według Przykładu XXVII, otrzymano żądany produkt w postaci białego ciała stałego (Wydajność = 49%).
T.t. = 134°C
[a]24D = +5° (c = 0,32; CH3OH)
P r z y k ł a d 185
1-[[2,4-Dichloro-3-[[[4-(1H-imidazol-1-ilo)-2-metylo-8-chinolinylo]oksy]metylo]fenylo]sulfonylo]-4(R)-hydroksy-N-metylo)-2(S)-pirolidynokarboksamid, winian
Postępując analogicznie jak w Przykładzie 2, wychodząc ze związku otrzymanego według Przykładu
184, otrzymano żądany produkt w postaci bladożółtego drobnoziarnistego ciała stałego (Wydajność = 82%). T.t. = 125°C
[a]24D = +10° (c = 0,40; CH3OH)
P R Z Y K Ł A D LXIX
Kwas 4(R)-metoksy-2(S)-[(metyloamino)karbonylo]-1-pirolidynokarboksylowy, ester fenylometylowy Postępując analogicznie jak w Przykładzie 1, wychodząc z 1-(fenylometoksykarbonylo)-4(R)-metoksy-L-proliny, otrzymano żądany produkt w postaci żółtego ciała stałego (Wydajność = 65%).
T.t. = 45-47°C
PL 199 209 B1
P R Z Y K Ł A D LXX
4(R)-Metoksy-N-metylo-2(S)-pirolidynokarboksamid
Roztwór 1,27 g (4,34 x 10-3 mol) związku otrzymanego według Przykładu LXIX przygotowano w 100 ml metanolu i dodano 0,13 g 10% palladu na węglu. Mieszaninę mieszano w atmosferze wodorowej w ciągu 2 godz. pod ciśnieniem atmosferycznym, i następnie odfiltrowano w celu usunięcia katalizatora. Usunięcie rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem pozwoliło na otrzymanie 0,64 g żądanego produktu w postaci oleju, który bez dodatkowego oczyszczania zastosowano w następnym etapie (Wydajność = 93%).
P R Z Y K Ł A D LXXI
1-[[3-(Bromometylo)-2,4-dichlorofenylo]sulfonylo]-4(R)-metoksy-N-metylo-2(S)-pirolidynokarboksamid
Postępując analogicznie jak w Przykładzie VII, wychodząc ze związku otrzymanego według Przykładu LXX, otrzymano żądany produkt w postaci białego ciała stałego (Wydajność = 80%).
T.t. = 75°C
[a]27D = +16° (c = 0,31; CH3OH)
P r z y k ł a d 186
1-[[2,4-Dichloro-3-[[[4-(1H-imidazol-1-ilo)-2-metylo-8-chinolinylo]oksy]metylo]fenylo]sulfonylo]-4(R)-metoksy-N-metylo)-2(S)-pirolidynokarboksamid
Postępując analogicznie jak w Przykładzie 1, wychodząc ze związku otrzymanego według Przykładu LXXI, otrzymano żądany produkt w postaci białego ciała stałego (Wydajność = 40%).
T.t. = 93°C
[a]27D = +19° (c = 0,45; CH3OH)
P r z y k ł a d 187
1-[[2,4-Dichloro-3-[[[4-(1H-imidazol-1-ilo)-2-metylo-8-chinolinylo]oksy]metylo]fenylo]sulfonylo]-4(R)-metoksy-N-metylo)-2(S)-pirolidynokarboksamid, metanosulfonian
Postępując analogicznie jak w Przykładzie 6, wychodząc ze związku otrzymanego według Przykładu 186, otrzymano żądany produkt w postaci żółtawego ciała stałego (Wydajność = 86%).
T.t. = 143°C
[a]27D = +17° (c = 0,36; CH3OH)
P R Z Y K Ł A D LXXII
4(E)-Etoksy-1-(fenylometoksykarbonylo)-L-prolina, ester etylowy
Roztwór 3 g (11,3 x 10-3 mol) 4(E)-hydroksy-1-(fenylometoksykarbonylo)-L-proliny przygotowano w 15 ml dimetyloformamidu i dodano 1,12 g (28,2 x 10-3 mol) wodorku sodu (60% w oleju). Po 30 min. mieszając w temperaturze pokojowej, dodano 2,10 ml (26 x 10-3 mol) jodoetanu. Mieszaninę utrzymywano w ciągu 24 godz. w temperaturze pokojowej mieszając, i następnie wlano do 250 ml wody i ekstrahowano octanem etylu. Fazę organiczną osuszono nad siarczanem magnezu i następnie zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono chromatograficznie na żelu krzemionkowym eluując za pomocą mieszaniny toluen/octan etylu (95/5; stosunek objętościowy). 2,3 g tak wytworzonego żądanego produktu otrzymano w postaci żółtego oleju (Wydajność = 63%).
[a]25D = -42,1° (c = 0,42; CH3OH)
P R Z Y K Ł A D LXXIII
4(E)-Etoksy-1-(fenylometoksykarbonylo)-L-prolina
Postępując analogicznie jak w Przykładzie II, wychodząc ze związku otrzymanego według Przykładu LXXII, otrzymano żądany produkt w postaci bezbarwnego oleju (Wydajność = 99%).
[a]25D = -41,9° (c = 0,52; CH3OH)
P R Z Y K Ł A D LXXIII
4(R)-Etoksy-1-(fenylometoksykarbonylo)-N-metylo-2(S)-pirolidynokarboksamid
Postępując analogicznie jak w Przykładzie 1, wychodząc ze związku otrzymanego według Przykładu LXXII, otrzymano żądany produkt w postaci bezbarwnego oleju (Wydajność = 64%).
[a]25D = -31,7° (c = 0,35; CH3OH)
P R Z Y K Ł A D LXXIV
4(R)-Etoksy-N-metylo-2(S)-pirolidynokarboksamid
Postępując analogicznie jak w Przykładzie LXX, wychodząc ze związku otrzymanego w Przykładzie LXXIII, otrzymano żądany produkt w postaci bezbarwnego oleju (Wydajność = 97%).
[a]25D = -44,2° (c = 0,29; CH3OH)
P R Z Y K Ł A D LXXV
1-[[3-(Bromometylo)-2,4-dichlorofenylo]sulfonylo]-4(R)-etoksy-N-metylo-2(S)-pirolidynokarboksamid
PL 199 209 B1
Postępując analogicznie jak w Przykładzie VII, wychodząc ze związku otrzymanego według
Przykładu LXXIV, otrzymano żądany produkt w postaci beżowego ciała stałego (Wydajność = 89%).
T.t. = 122°C
[a]25D = -5,1° (c = 0,25; CH3OH)
P r z y k ł a d 188
1-[[2,4-Dichloro-3-[[[4-(1H-imidazol-1-ilo)-2-metylo-8-chinolilo]oksyjmetylo]fenylo]sulfonylo]-4(R)-etoksy-N-metylo-2-(S)-pirolidynokarboksamid
Postępując analogicznie jak w Przykładzie 1, wychodząc ze związku otrzymanego według Przykładu LXXV, otrzymano żądany produkt w postaci białego ciała stałego (Wydajność = 34%).
T.t. = 80°C
[a]25D = +19,2° (c = 0,22; CH3OH)
P r z y k ł a d 189
1-[[2,4-Dichloro-3-[[[4-(1H-imidazol-1-ilo)-2-metylo-8-chinolilo]oksy]metylo]fenylo]sulfonylo]-4(R)-etoksy-N-metylo-2-(S)-pirolidynokarboksamid, metanosulfonian
Postępując analogicznie jak w Przykładzie 6, wychodząc ze związku otrzymanego w Przykładzie 188, otrzymano żądany produkt w postaci bladożółtego ciała stałego (Wydajność = 92%).
T.t. = 138°C
[a]25D = +21,9° (c = 0,30; CH3OH)
P R Z Y K Ł A D LXXVI
4(E)-Propoksy-1-(fenylometoksykarbonylo)-L-prolina, ester propylowy
Postępując analogicznie jak w Przykładzie LXXII, wychodząc z jodopropanu, otrzymano żądany produkt w postaci żółtego oleju (Wydajność = 35%).
[a]25D = -52,4° (c = 0,56; CH3OH)
P R Z Y K Ł A D LXXVII
4(E)-Propoksy-1-(fenylometoksykarbonylo)-L-prolina
Postępując analogicznie jak w Przykładzie II, wychodząc ze związku otrzymanego według Przykładu LXXVI, otrzymano żądany produkt w postaci żółtego oleju (Wydajność = 99%).
[a]25D = -38,3° (c = 0,29; CH3OH)
P R Z Y K Ł A D LXXVIII
4(R)-Propoksy-1-(fenylometoksykarbonylo)-N-metylo-2(S)-pirolidynokarboksamid Postępując analogicznie jak w Przykładzie 1, wychodząc ze związku otrzymanego według Przykładu LXXVII, otrzymano żądany produkt w postaci żółtego oleju (Wydajność = 75%).
[a]25D = -33° (c = 0,28; CH3OH)
P R Z Y K Ł A D LXXIX
4(R)-Propoksy-N-metylo-2(S)-pirolidynokarboksamid
Postępując analogicznie jak w Przykładzie LXX, wychodząc ze związku otrzymanego według Przykładu LXXVIII, otrzymano żądany produkt w postaci bezbarwnego oleju (Wydajność = 90%).
[a]25D = -45,4° (c = 0,37; CH3OH)
P R Z Y K Ł A D LXXX
1-[[3-(Bromometylo)-2,4-dichlorofenylo]sulfonylo]-4(R)-propoksy-N-metylo-2(S)-pirolidynokarboksamid Postępując analogicznie jak w Przykładzie VII, wychodząc ze związku otrzymanego według
Przykładu LXXIX, otrzymano żądany produkt w postaci beżowego ciała stałego (Wydajność = 93%). T.t. = 62°C
[a]25D = -6,9° (c = 0,27; CH3OH)
P r z y k ł a d 190
1-[[2,4-Dichloro-3-[[[4-(1H-imidazol-1-ilo)-2-metylo-8-chinolilo]oksy]metylo]fenylo]sulfonylo]-4(R)-propoksy-N-metylo-2-(S)-pirolidynokarboksamid
Postępując analogicznie jak w Przykładzie I, wychodząc ze związku otrzymanego według Przykładu LXXX, otrzymano żądany produkt w postaci białego ciała stałego (Wydajność = 31%).
T.t. = 84°C
[a]25D = +25,3° (c = 0,22; CH3OH)
P r z y k ł a d 191
1-[[2,4-Dichloro-3-[[[4-(1H-imidazol-1-ilo)-2-metylo-8-chinolilo]oksy]metylo]fenylo]sulfonylo]-4(R)-propoksy-N-metylo-2-(S)-pirolidynokarboksamid, metanosulfonian
Postępując analogicznie jak w Przykładzie 6, wychodząc ze związku otrzymanego według
Przykładu 190, otrzymano żądany produkt w postaci bladożółtego ciała stałego (Wydajność = 94%).
PL 199 209 B1
T.t. = 141 °C
[a]25D = +13,7° (c = 0,30; CH3OH)
P R Z Y K Ł A D LXXXI
4(E)-(Cyklopropylometoksy)-1-(fenylometoksykarbonylo)-L-prolina, ester cyklopropylometylowy Postępując analogicznie jak w Przykładzie LXXII, wychodząc z bromometylocyklopropanu, otrzymano żądany produkt w postaci żółtego oleju (Wydajność = 27%).
[a]25D = -28,7° (c = 0,33; CH3OH)
P R Z Y K Ł A D LXXXII
4(E)-(Cyklopropylometoksy)-1-(fenylometoksykarbonylo)-L-prolina,
Postępując analogicznie jak w Przykładzie II, wychodząc ze związku otrzymanego według Przykładu LXXXI, otrzymano żądany produkt w postaci bezbarwnego oleju (Wydajność = 98%).
[a]24D = -31,1° (c = 0,25; CH3OH)
P R Z Y K Ł A D LXXXIII
4(R)-(Cyklopropylometoksy)-1-(fenylometoksykarbonylo)-N-metylo-2(S)-pirolidynokarboksamid Postępując analogicznie jak w Przykładzie 1, wychodząc ze związku otrzymanego według Przykładu LXXXII, otrzymano żądany produkt w postaci bezbarwnego oleju (Wydajność = 74%).
[a]25D = -28,8° (c = 0,28; CH3OH)
P R Z Y K Ł A D LXXXIV
4(R)-(Cyklopropylometoksy)-N-metylo-2(S)-pirolidynokarboksamid
Postępując analogicznie jak w Przykładzie LXX, wychodząc ze związku otrzymanego według Przykładu LXXXIII, otrzymano żądany produkt w postaci bezbarwnego oleju (Wydajność = 82%).
[a]25D = -34,2° (c = 0,24; CH3OH)
P R Z Y K Ł A D LXXXV
1-[[3-(Bromometylo)-2,4-dichlorofenylo]sulfonylo]-4(R)-(cyklopropylometoksy)-N-metylo-2(S)-pirolidynokarboksamid
Postępując analogicznie jak w Przykładzie VII, wychodząc ze związku otrzymanego według Przykładu LXXXIV, otrzymano żądany produkt w postaci białego ciała stałego (Wydajność = 90%).
T.t. = 161°C
[a]25D = -3,9° (c = 0,27; CH3OH)
P r z y k ł a d 192
1-[[2,4-Dichloro-3-[[[4-(1H-imidazol-1-ilo)-2-metylo-8-chinolilo]oksy]metylo]fenylo]sulfonylo]-4(R)-(cyklopropylometoksy)-N-metylo-2-(S)-pirolidynokarboksamid
Postępując analogicznie jak w Przykładzie I, wychodząc ze związku otrzymanego według Przykładu LXXXV, otrzymano żądany produkt w postaci białego ciała stałego (Wydajność = 59%).
T.t. = 98°C
[a]25D = +21,2° (c = 0,23; CH3OH)
P r z y k ł a d 193
1-[[2,4-Dichloro-3-[[[4-(1H-imidazol-1-ilo)-2-metylo-8-chinolilo]oksy]metylo]fenylo]sulfonylo]-4(R)-(cyklopropylometoksy)-N-metylo-2-(S)-pirolidynokarboksamid, metanosulfonian
Postępując analogicznie jak w Przykładzie 6, wychodząc ze związku otrzymanego według
Przykładu 192, otrzymano żądany produkt w postaci bladożółtego ciała stałego (Wydajność = 87%). T.t. = 149°C
[a]25D = +22,9° (c = 0,29; CH3OH)
P R Z Y K Ł A D LXXXVI
4(R)-(1,1-Dimetyloetoksy)-1-(fenylometoksykarbonylo)-N-metylo-2(S)-pirolidynokarboksamid Postępując analogicznie jak w Przykładzie 1, wychodząc z 4(E)-(1,1-dimetyloetoksy)-1-(fenylometoksykarbonylo)-L-proliny, otrzymano żądany produkt w postaci bezbarwnego oleju (Wydajność = 86%). [a]25D = -6,2° (c = 0,43; CH3OH)
P R Z Y K Ł A D LXXXVII
4(R)-(1,1-Dimetyloetoksy)-N-metylo-2(S)-pirolidynokarboksamid
Postępując analogicznie jak w Przykładzie LXX, wychodząc ze związku otrzymanego według Przykładu LXXXVI, otrzymano żądany produkt w postaci bezbarwnego oleju (Wydajność = 99%).
[a]25D = -34,8° (c = 0,68; CH3OH)
P R Z Y K Ł A D LXXXVIII
1-[[3-(Bromometylo)-2,4-dichlorofenylo]sulfonylo]-4(R)-(1,1-dimetyloetoksy)-N-metylo-2(S)-pirolidynokarboksamid
PL 199 209 B1
Postępując analogicznie jak w Przykładzie VII, wychodząc ze związku otrzymanego według Przykładu LXXVII, otrzymano żądany produkt w postaci białego ciała stałego (Wydajność = 91%).
T.t. = 73°C
[a]25D = -6,4° (c = 0,44; CH3OH)
P r z y k ł a d 194
1-[[2,4-Dichloro-3-[[[4-(1H-imidazol-1-ilo)-2-metylo-8-chinolilo]oksy]metylo]fenylo]sulfonylo]-4(R)-(1,1-dimetyloetoksy)-N-metylo-2-(S)-pirolidynokarboksamid
Postępując analogicznie jak w Przykładzie I, wychodząc ze związku otrzymanego według Przykładu LXXXVIII, otrzymano żądany produkt w postaci białego ciała stałego (Wydajność = 65%).
T.t. = 84°C
[a]25D = +19,4° (c = 0,26; CH3OH)
P r z y k ł a d 195
1-[[2,4-Dichloro-3-[[[4-(1H-imidazol-1-ilo)-2-metylo-8-chinolilo]oksy]metylo]fenylo]sulfonylo]-4(R)-(1,1-dimetyloetoksy)-N-metylo-2-(S)-pirolidynokarboksamid, metanosulfonian
Postępując analogicznie jak w Przykładzie 6, wychodząc ze związku otrzymanego według
Przykładu 194, otrzymano żądany produkt w postaci bladożółtego ciała stałego (Wydajność = 96%). T.t. = 150°C
[a]25o = +21,6° (c = 0,26; CH3OH)
P R Z Y K Ł A D LXXXIX
1-[(1,1-Dimetyloetoksy)karbonylo]-4(R)-(fenylometoksy)-N-metylo-2(S)-pirolidynokarboksamid Postępując analogicznie jak w Przykładzie 1, wychodząc z 1-[(1,1-dimetyloetoksy)karbonylo]-4(E)-(fenylometoksy)-L-proliny, otrzymano żądany produkt w postaci bezbarwnego oleju (Wydajność = 82%).
[a]25D = -13,4° (c = 0,14; CH3OH)
P R Z Y K Ł A D XC
4(R)-(Fenylometoksy)-N-metylo-2(S)-pirolidynokarboksamid, trifluorooctan
Postępując analogicznie jak w Przykładzie 9, wychodząc ze związku otrzymanego według
Przykładu LXXXIX, otrzymano żądany produkt w postaci żółtego ciała stałego (Wydajność = 98%).
T.t. - 54°C
[a]25D = -3,1° (c = 0,37; CH3OH)
P R Z Y K Ł A D XCI
1-[[3-(Bromometylo)-2,4-dichlorofenylo]sulfonylo]-4(R)-(fenylometoksy)-N-metylo-2(S)-pirolidynokarboksamid
Postępując analogicznie jak w Przykładzie VII, wychodząc ze związku otrzymanego według Przykładu XC, otrzymano żądany produkt w postaci białego ciała stałego (Wydajność = 73%).
T.t. = 62-64°C
[a]25D = -14,2° (c = 0,37; CH3OH)
P r z y k ł a d 196
1-[[2,4-Dichloro-3-[[[4-(1H-imidazol-1-ilo)-2-metylo-8-chinolilo]oksy]metylo]fenylo]sulfonylo]-4(R)-(fenylometoksy)-N-metylo-2-(S)-pirolidynokarboksamid
Postępując analogicznie jak w Przykładzie I, wychodząc ze związku otrzymanego według Przykładu XCI, otrzymano żądany produkt w postaci białego ciała stałego (Wydajność = 29%).
T.t. = 100°C
[a]25D = +6,1° (c = 0,29; CH3OH)
P r z y k ł a d 197
1-[[2,4-Dichloro-3-[[[4-(1H-imidazol-1-ilo)-2-metylo-8-chinolilo]oksy]metylo]fenylo]sulfonylo]-4(R)-(fenylometoksy)-N-metylo-2-(S)-pirolidynokarboksamid, metanosulfonian
Postępując analogicznie jak w Przykładzie 6, wychodząc ze związku otrzymanego według
Przykładu 196, otrzymano żądany produkt w postaci białego ciała stałego (Wydajność = 96%).
T.t. = 140-142°C
[a]25D = +20,1° (c = 0,32; CH3OH)
P R Z Y K Ł A D XCII
2,5-Dihydro-1-[(1,1-dimetyloetoksy)karbonylo]-N-metylo-1H-pirolo-2-(S)-karboksamid Postępując analogicznie jak w Przykładzie 1, wychodząc z kwasu 2,5-dihydro-1-[(1,1-dimetyloetoksy)karbonylo]-1H-pirolo-2(S)-karboksylowego, otrzymano żądany produkt w postaci białego ciała stałego (Wydajność = 77%).
T.t. = 47-48°C
PL 199 209 B1
[a]19D = -166° (c = 0,4; CH3OH)
P R Z Y K Ł A D XCIII
2,5-Dihydro-N-metylo-1H-pirolo-2-(S)-karboksamid, trifluorooctan
Postępując analogicznie jak w Przykładzie 9, wychodząc ze związku otrzymanego według Przykładu XCII, otrzymano żądany produkt w postaci oleju (Wydajność = 98%).
[a]19D = -67° (c = 0,50; CH3OH)
P R Z Y K Ł A D XCIV
1-[[3-(Bromometylo)-2,4-dichlorofenylo]sulfonylo]-2,5-dihydro-N-metylo-1H-pirolo-2(S)-karboksamid Postępując analogicznie jak w Przykładzie VII, wychodząc ze związku otrzymanego według
Przykładu XCIII, otrzymano żądany produkt w postaci białego ciała stałego (Wydajność = 86%).
T.t. = 66°C
[a]25D = -111° (c = 0,43; CH3OH)
P r z y k ł a d 198
1-[[2,4-Dichloro-3-[[[4-(1H-imidazol-1-ilo)-2-metylo-8-chinolinylo]oksy]metylo]fenylo]sulfonylo]-2,5-dihydro-N-metylo-1H-pirolo-2(S)-karboksamid
Postępując analogicznie jak w Przykładzie I, wychodząc ze związku otrzymanego według Przykładu XCIV, otrzymano żądany produkt w postaci białego ciała stałego (Wydajność = 54%).
T.t. = 132°C
[a]25D = -92° (c = 0,33; CH3OH)
P r z y k ł a d 199
1-[(2,4-Dichloro-3-[[[4-(1H-imidazol-1-ilo)-2-metylo-8-chinolinylo]oksy]metylo]fenylo]sulfonylo]-2,5-dihydro-N-metylo-1H-pirolo-2(S)-karboksamid, metanosulfonian
Postępując analogicznie jak w Przykładzie 6, wychodząc ze związku otrzymanego według Przykładu 198, otrzymano żądany produkt w postaci żółtego drobnoziarnistego ciała stałego (Wydajność = 99%).
T.t. - 139°C
[a]25D = -76° (c = 0,44; CH3OH)
P R Z Y K Ł A D XCV
Kwas 1-[[3-(bromometylo)-2,4-dichlorofenylo]sulfonylo]-2(S)-azetydynokarboksylowy, metylo ester Postępując analogicznie jak w Przykładzie VII, wychodząc z metylo 2(S)-azetydynokarboksylowego, otrzymano żądany produkt w postaci białego ciała stałego (Wydajność = 33%).
T.t. = 150°C
[a]28D = +6° (c = 0,38; CH3OH)
P R Z Y K Ł A D XCVI
Kwas 1-[[2,4-dichloro-3-[[[4-(1H-imidazol-1-ilo)-2-metylo-8-chinolinylo]oksy]metylo]fenylo]sulfonylo]-2(S)-azetydynokarboksylowy, ester metylowy
Postępując analogicznie jak w Przykładzie I, wychodząc ze związku otrzymanego według Przykładu XCV, otrzymano żądany produkt w postaci białego ciała stałego (Wydajność = 77%).
T.t. = 80°C
[a]28D = +73° (c = 0,32; CH3OH)
P R Z Y K Ł A D XCVII
Kwas 1-[[2,4-dichloro-3-[[[4-(1H-imidazol-1-ilo)-2-metylo-8-chinolinylo]oksy]metylo]fenylo]sulfonylo]-2(S)-azetydynokarboksylowy
Postępując analogicznie jak w Przykładzie II, wychodząc ze związku otrzymanego według Przykładu XCVI, otrzymano żądany produkt w postaci ciała stałego koloru biało-ecru (Wydajność = 68%).
T.t. = 160°C
[a]28D = +11.6° (c = 0,32; CH3OH)
P r z y k ł a d 200
1-[[2,4-Dichloro-3-[[[4-(1H-imidazol-1-ilo)-2-metylo-8-chinolinylo]oksy]metylo]fenylo]sulfonylo]-N-metylo-2(S)-azetydynokarboksamid
Postępując analogicznie jak w Przykładzie 1, wychodząc ze związku otrzymanego według Przykładu CXVII, otrzymano żądany produkt w postaci beżowego ciała stałego (Wydajność = 98%).
T.t. = 118°C
[a]28D = -37,8° (c = 0,33; CH3OH)
P r z y k ł a d 201
1-[[2,4-Dichloro-3-[[[4-(1H-imidazol-1-ilo)-2-metylo-8-chinolinylo]oksy]metylo]fenylo]sulfonylo]-N-metylo-2(S)-azetydynokarboksamid, metanosulfonian
PL 199 209 B1
Postępując analogicznie jak w Przykładzie 6, wychodząc ze związku otrzymanego według Przykładu 200, otrzymano żądany produkt w postaci żółtawego ciała stałego (Wydajność =81%).
T.t. = 135°C
[a]28D = -21,1° (c = 0,35; CH3OH)
P R Z Y K Ł A D XCVIII
1-[[3-(Bromometylo)-2,4-dichlorofenylo]sulfonylo]-4(E)-fenoksy-L-prolina, ester metylowy Postępując analogicznie jak w Przykładzie 127, wychodząc z chlorku 3-(bromometylo)-2,4-dichlorobenzenesulfonylu i estru metylowego 4(trans)-fenoksy-L-proliny, otrzymano żądany produkt w postaci żółtego oleju (Wydajność = 75%).
[a]24D = -16 (c = 0,55; CHCl3)
P R Z Y K Ł A D IC
1-[[2,4-Dichloro-3-[[[4-(1H-imidazol-1-ilo)-2-metylo-8-chinolinylo]oksy]metylo]fenylo]sulfonylo]-4(E)-fenoksy-L-prolina, ester metylowy
Postępując analogicznie jak w Przykładzie I, wychodząc ze związku otrzymanego według Przykładu XCVIII, otrzymano żądany produkt w postaci żółtego ciała stałego (Wydajność = 75%).
T.t. = 88°C
[a]29D = -1,36° (c = 0,5; CHCl3)
P R Z Y K Ł A D C
1-[[2,4-Dichloro-3-[[[4-(1H-imidazol-1-ilo)-2-metylo-8-chinolinylo]oksy]metylo]fenylo]sulfonylo]-4(E)-fenoksy-L-prolina
Postępując analogicznie jak w Przykładzie II, wychodząc ze związku otrzymanego według Przykładu IC, otrzymano żądany produkt w postaci beżowego ciała stałego (Wydajność = 77%).
T.t. = 150°C
[a]27D = +20,9° (c = 0,58; DMSO)
P r z y k ł a d 202
1-[[2,4-Dichloro-3-[[[4-(1H-imidazol-1-ilo)-2-metylo-8-chinolinylo]oksy]metylo]fenylo]sulfonylo]-N-metylo-4(R)-fenoksy-2(S)-pirolidynokarboksamid
Postępując analogicznie jak w Przykładzie 1, wychodząc ze związku otrzymanego według Przykładu C, otrzymano żądany produkt w postaci białego ciała stałego (Wydajność = 37%).
T.t. = 97°C
[a]27D = -2,9° (c = 0,55; CH3OH)
P r z y k ł a d 203
1-[[2,4-Dichloro-3-[[[4-(1H-imidazol-1-ilo)-2-metylo-8-chinolinylo]oksy]metylo]fenylo]sulfonylo]-N-metylo-4(R)-fenoksy-2(S)-pirolidynokarboksamid, metanosulfonian
Postępując analogicznie jak w Przykładzie 6, wychodząc ze związku otrzymanego według Przykładu 202, otrzymano żądany produkt w postaci białego ciała stałego (Wydajność = 92%).
T.t. = 147°C
[a]23D = -4,8° (c = 0,47; CH3OH)
P R Z Y K Ł A D CI
4(S)-Metoksy-N-metylo-1-[(fenylometoksy)karbonylo]-2(S)-pirolidynokarboksamid Postępując analogicznie jak w Przykładzie 1, wychodząc z 4(cis)-metoksy-1-[(fenylometoksy)-karbonylo]-L-proliny, otrzymano żądany produkt w postaci bezbarwnego oleju (Wydajność = 76%). [a]27D = -38° (c = 0,81; CH3OH)
P R Z Y K Ł A D CII
4(S)-Metoksy-N-metylo-2(S)-pirolidynokarboksamid
Postępując analogicznie jak w Przykładzie LXX, wychodząc ze związku otrzymanego według Przykładu CI, otrzymano żądany produkt w postaci bezbarwnego oleju (Wydajność = 95%).
P R Z Y K Ł A D CIII
1-[[3-(Bromometylo)-2,4-dichlorofenylo]sulfonylo]-4(S)-metoksy-N-metylo-2(S)-pirolidynokarboksamid Postępując analogicznie jak w Przykładzie XCVIII, wychodząc z związku otrzymanego w Przykładzie CII, otrzymano żądany produkt w postaci żółtawego ciała stałego (Wydajność = 90%).
T.t. = 64°C
[a]27D = -17° (c = 0,69; CHCl3)
P r z y k ł a d 204
1-[[2,4-Dichloro-3-[[[4-(1H-imidazol-1-ilo)-2-metyło-8-chinolinylo]oksy]metylo]fenylo]sulfonylo]-4(S)-metoksy-N-metylo-2(S)-pirolidynokarboksamid
PL 199 209 B1
Postępując analogicznie jak w Przykładzie I, wychodząc ze związku otrzymanego według Przykładu CIII, otrzymano żądany produkt w postaci białego ciała stałego (Wydajność = 72%).
T.t. = 64°C
[a]23D = -22,7° (c = 0,51; CHCl3)
P r z y k ł a d 205
1-[[2,4-Dichloro-3-[[[4-(1H-imidazol-1-ilo)-2-metylo-8-chinolinylo]oksy]metylo]fenylo]sulfonylo]4(3)-metoksy-N-metylo-2(S)-pirolidynokarboksamid, metanosulfonian
Postępując analogicznie jak w Przykładzie 6, wychodząc ze związku otrzymanego według Przykładu 204, otrzymano żądany produkt w postaci żółtego ciała stałego (Wydajność = 90%).
T.t. = 135°C
[a]27D = -5,3° (c = 0,4; CH3OH)
P r z y k ł a d 206
1-[[2,4-Dichloro-3-[[[2-metylo-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilo)-2-metylo-8-chinolinylo]oksy]metylo]fenylo]sulfonylo]-4(R)-metoksy-N-metylo-2(S)-pirolidynokarboksamid
Postępując analogicznie jak w Przykładzie 186, wychodząc z 8-hydroksy-2-metylo-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilo)chinoliny, otrzymano żądany produkt w postaci białego ciała stałego (Wydajność = 62%).
T.t. = 73°C
[a]27D = +17,2° (c = 0,68; CH3OH)
P r z y k ł a d 207
1-[[2,4-Dichloro-3-[[[2-metylo-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilo)-2-metylo-8-chinolinylo]oksy]metylo]fenylo]sulfonylo]-4(R)-metoksy-N-metylo-2(S)-pirolidynokarboksamid, metanosulfonian
Postępując analogicznie jak w Przykładzie 6, wychodząc ze związku otrzymanego według Przykładu 206, otrzymano żądany produkt w postaci żółtego ciała stałego (Wydajność = 87%).
T.t. = 134°C
[a]23D = +38° (c = 0,52; CH3OH)
Aktywność produktów według wynalazku oceniono, zgodnie z pierwszym aspektem, jako funkcję ich zdolności do wiązania B2 receptorów bradykininy. Wiadomo, że kininy, których jednym z głównych przedstawicieli jest bradykinina, tworzą grupę małych peptydów, które w znacznym stopniu przyczyniają się do odpowiedzi zapalnych i dlatego wydają się odpowiadać za patologię chorób zapalnych. Podobnie wiadomo, że bradykinina jest jednym z najsilniejszych znanych czynników bólowych. Profil działania kinin, a zwłaszcza bradykininy polega na szczepieniu peptydów do odpowiednio dwóch typów receptorów zwanych B1 i B2. B2 receptor należy do dużej rodziny receptorów z siedmioma transmembranowymi domenami szczepionymi do G protein i wydaje się być bardziej odpowiedzialny w dziedzinie wyż ej omówionej patologii. Dlatego też produkty wed ł ug wynalazku, które s ą zdolne wią zać B2 receptor, inhibitują wiązanie bradykininy i, w konsekwencji, znoszą jej szkodliwe działanie. Test zastosowany w celu zmierzenia tej właściwości jest testem konkurencyjnego wiązania na membranach komórki CHO, które powodują ekspresję ludzkiego B2 receptora, stosując jako ligand bradykininę oznaczoną trytem ( [3H] -bradykininę).
Wyniki wyrażono za pomocą wartości Ki, obliczonej zgodnie z metodą zaleconą w opisie testu zastosowanego i opisanego przez D. Pruneau, i in., w Br. J. Pharmacol. 1998, 125 str. 365-372.
Zgodnie z drugim aspektem kontroli działania, ważną sprawą jest czy produkty według wynalazku rzeczywiście mają charakter antagonistów bradykininy względem B2 receptora, czyli, czy związki po związaniu z B2 receptorem, nie dają symptomów analogicznych do tych które wywołuje wiązanie bradykininy do tych B2 receptorów. Ten antagonistyczny charakter wyrażono za pomocą wartości pA2, obliczonej zgodnie z testem biologicznym zastosowanym w celu zmierzenia inhibitowania kontrakcji wyizolowanej ludzkiej żyły pępkowej przez związki według wynalazku w obecności bradykininy. Procedurę testu i sposób obliczania pA2 opisano w artykule D. Pruneau i in. opublikowanym w Br. J. Pharmacol. 1998, 125, str. 365-372 i JL. Paquet i in. w. Br. J. Pharmacol. 1999, 126 (w druku).
Wartości dla pewnych związków według wynalazku podano w poniższej Tabeli I. Wartości znalezione dla Ki wykazują wartości niższe niż 1 nM, poświadczając znakomite powinowactwo związków do B2 receptorów bradykininy. Wartości znalezione dla pA2 są reprezentatywne dla antagonistycznego charakteru związków względem B2 receptorów bradykininy.
Związki według wynalazku, z uwagi na ich właściwości antagonistyczne względem B2 receptorów bradykininy, są użyteczne w leczeniu bólu, i leczeniu wielu patologii powodowanych przez bradykininę lub jej homologi. Do patologii zalicza się septyczny i krwotoczny wstrząs, anafilaktyczne reakcje, artroryzę, reuomatoidolne zapalenie stawów, katar, astmę, choroby zapalne przewodu pokarmoPL 199 209 B1 wego (na przykład zapalenie okrężnicy, zapalenie odbytnicy, choroba Crohn'a), zapalenie trzustki, pewne raki, dziedziczny obrzęk naczynioworuchowy, migrenę, zapalenie mózgu i rdzenia, zapalenie opon, udar naczyniowy mózgu (zwłaszcza spowodowany urazowym wstrząśnieniem mózgu), pewne zaburzenia neurologiczne, choroby zapalne naczyniowe (na przykład: miażdżyca tętnic i zapalenia stawów dolnych kończyn), stany bólowe (na przykład ból głowy, ból zęba, ból menstruacyjny), przedwczesne skurcze maciczne, zapalenie pęcherza i oparzenia. Podobnie związki według wynalazku mogą być użyteczne jako potencjalne środki przeciwwirusowe.
Związki według wynalazku, które można stosować w postaci wolnej zasady lub jej nietoksycznej soli addycyjnej, w połączeniu z fizjologicznie akceptowalną zaróbką, w ogólności podaje się w leczeniu ludzi w dawkach w przybliżeniu od 1 do 1000 mg/dzień, podając doustnie, w postaci zastrzyków dożylnie, domięśniowo lub podskórnie, przezskórnie, w aerozolu lub w czopkach. Podobnie związki można podawać domiejscowo, zwłaszcza w żelu lub maści.
Związki według wynalazku można również stosować w dziedzinie kosmetycznej do zwalczania stanów patologicznych skóry i skóry owłosionej.
T a b e l a I
Aktywność biologiczna
Przykład Ki (nM) pA2
4 0,24 10
10 1,0 8,5
12 0,47 8,7
23 0,45 9,1
30 0,73 8,7
32 1,4 9,1
42 77 8,3
48 32 8,5
50 20 8,3
61 21 8,1
64A 0,034 9,3
73 10 8,4
75 2,8 8,3
77 6,1 8,6
83 14 7,9
87 15 8,2
89 55 8,0
101 50 8,4
103 21 7,9
105 7,7 8,3
109 15 8,3
115 35 8,5
123 8,1 8,4
166 5,8 80,2-
170 7,8 8,0
174 8,8 8,1
PL 199 209 B1

Claims (13)

  1. (1) reakcję chlorku kwasowego o wzorze VIII:
    w którym:
    X oznacza atom chlorowca, korzystnie atom bromu, z pochodną heterocykliczną odpowiadającą wzorowi:
    gdzie:
    R1 oznacza H, OH, alkoksyl, fenoksyl, fenylometoksyl, CH2OH, C3-C8 cykloalkiloksyl lub cykloalkiloalkoksyl gdzie fragment cykloalkilowy jest C3-C8 i fragment alkoksylowy jest C1-C4,
    R2 oznacza -CH2OH, -CH2OCH3, -CONH(CH2)nCH2NR5R12, CONH(CH2)nCH2OH, -CONH-(CH2)nCOOR11 lub
    PL 199 209 B1 n = 1,2,3 lub 4,
    R5 oznacza H lub alkil,
    R11 oznacza kwaso-ochronną grupę, i R12 oznacza amino-ochronną grupę, w rozpuszczalniku, w obecności zasady, w temperaturze bliskiej pokojowej w ciągu 10 do 30 godzin, z wytworzeniem związku o wzorze IX:
    w którym: Het2 oznacza i X, R1, R2, R11, R12 i n mają wyż ej podane znaczenie;
    (1) reakcję otrzymanego związku o wzorze I w etapie (4) zastrzeżenia 5 w którym:
    Het1 oznacza 1-imidazolil, 1-pyrazolil lub 1-(1,2,4-triazolil),
    R3 oznacza H, lub C1-C3 alkil,
    R4 oznacza grupę, do której przyłączona jest pierwszorzędowa lub drugorzędowa aminowa grupa wybrana z: -(CH2)n-CH2-NHR6 lub gdzie R6 oznacza H lub alkil i n oznacza 1,2,3 lub 4, z chlorowcowanym związkiem o wzorze: Y-(CH2)m-CH2OR13, Y-(CH2)m-COOR11, lub Y-(CH2)mCH2-O-(CH2)m CH2OR13, gdzie
    Y oznacza chlorowiec, korzystnie Br lub J, m oznacza 1,2 lub 3
    R11 jest kwasowo-ochronną grupą, zwłaszcza t-butylową, i
    PL 199 209 B1
    R13 jest grupą ochronną o funkcji alkoholowej, zwłaszcza acetylem, w rozpuszczalniku, w obecności środka o charakterze alkalicznym, w temperaturze bliskiej pokojowej w ciągu 5 do 20 godzin, z wytworzeniem związku o wzorze VII:
    w którym:
    R3 oznacza H lub C1-C3 alkil,
    R4 oznacza -(CH2)n-CH2-NR5R6 lub gdzie
    R5 oznacza: -(CH2)m-CH2OR13, -(CH2)m-COOR11, lub -(CH2)m-CH2-O-(CH2)m-CH2OR13,
    Het1, R6, R11 i R13 mają wyżej podane znaczenie;
    1. Związek heterocykliczny benzenosulfonamidowy, który jest wybrany z gupy obejmującej (i) związki o wzorze I:
    w którym:
    Het1 oznacza 5-członowy zawierający atom azotu heterocykl, zwłaszcza imidazol, pirazol lub triazol, Het2 oznacza 4-, 5-lub 6-członowy zawierający atom azotu heterocykl o budowie:
    w którym
    R1 oznacza atom wodoru lub hydroksyl, C1-C4 alkoksyl, fenoksyl, fenylometoksyl, -CH2OH, cykloalkiloksyl, cykloalkiloalkoksyl (gdzie każdy fragment cykloalkilowy jest C3-C8 i fragment alkoksylowy jest C1-C4), -NH-CO-CH3, -CO-NH2 lub -CO-NH-CH3,
    R2 oznacza atom wodoru lub -CH2OH, -CH2-O-CH3, -CONR3R4,
    R3 oznacza atom wodoru, C1-C3 alkil, C3-C8 cykloalkil, (C3-C8)cykloalkilo(C1-C3)alkil, fenyl, lub fenylometyl,
    R4 oznacza atom wodoru, C1-C3 alkil, -(CH2)n-CH2OH, -(CH2)n-COOH, -(CH2)n-CH2-NR5R6,
    R5 oznacza atom wodoru, C1-C3 alkil, fenyl, fenylometyl, pirydynyl, pirydynylometyl, pirydynyloetyl, benzoil, 4-(aminoiminometylo)benzoil, -(CH2)m-CH2OH, -(CH2)m-COOH, (CH2)mCH2-O-(CH2)m-CH2OH, -CO-(CH2)m COOH, lub
    R6 oznacza atom wodoru lub C1-C3 alkil lub, R5 i R6 razem z atomem azotu, do którego są dołączone, tworzą 5- do 6-członowy N heterocykl,
    N = 1,2,3 lub 4,
    M = 1,2 lub 3; i (ii) ich sole addycyjne.
  2. (2) reakcję otrzymanego związku o wzorze IX z pochodną 8-hydroksychinoliny o wzorze II:
    w którym
    Het1 oznacza 5-członowy zawierający atom azotu heterocykl zawierający 1,2 lub 3 atomy azotu i M oznacza metal alkaliczny, w bezwodnym rozpuszczalniku, w temperaturze pomię dzy 0 i 50°C w cią gu od 0,5 do 10 godzin, z wytworzeniem związku o wzorze X:
    w którym: Het1 i Het2 mają wyż ej podane znaczenie;
    (2) reakcję odblokowania każdej alkoholowej lub kwasowej grupy ochronnej w celu zamiany R13 i R11 atomami wodoru, z wytworzeniem korespondującego związku o wzorze I;
    (2) hydrolizę grupy estrowej związku o wzorze IV z wytworzeniem związku o wzorze V:
    w którym:
    Het1 i R1 mają wyżej podane znaczenie;
    2. Związek o wzorze I według zastrz. 1, w którym Het1 oznacza 1-(1H)-imidazolil.
    PL 199 209 B1
  3. (3) jeśli to konieczne, reakcję odblokowania grupy ochronnej, w celu wymiany każdej z ochronnej grupy R11 lub R12 o funkcji kwasowej lub aminowej atomem wodoru, z wytworzeniem związku o wzorze I:
    PL 199 209 B1
    Cl w którym:
    Het1 ma wyżej podane znaczenie, a Het2 oznacza
    N
    O — N
    CH2OH lub — N
    R;
    R,
    R1 ma wyżej podane znaczenie,
    R2 oznacza -CH2OH, -CH2OCH3, -CONH(CH2)nCH2NHR5), -CONH(CH2)nCH2OH, -CONH(CH2)nCOOH lub
    CO -NH— CH2
    N —H n = 1,2,3 lub 4, i
    R5 oznacza H lub alkil; i (4) jeśli to konieczne, reakcję tak otrzymanego związku o wzorze I z kwasem z wytworzeniem korespondującej soli.
    (3) jeśli to konieczne, reakcję otrzymanego związku o wzorze I z kwasem nieorganicznym lub organicznym z wytworzeniem korespondującej soli.
    (3) reakcję otrzymanego związku o wzorze V z aminą o wzorze:
    HNR3R4 (VI) w którym:
    R3 oznacza atom wodoru lub C1-C3 alkil,
    R4 oznacza atom wodoru, C1-C3 alkil, -(CH2)n-CH2OH, -(CH2)n-COOR11, -(CH2)n-CH2-NR5R6,
    R5 oznacza C1-C3 alkil, -(CH2)m-CH2OH, -(CH2)m-COOR11, -(CH2)m-CH2-O-(CH2)m-CH2OH, lub amino-ochronną grupę, (R5 i R6 nie są jednocześnie amino-ochronnymi grupami),
    R6 oznacza C1-C3 alkil lub amino-ochronną grupę,
    R11 oznacza grupę ochronną grupy kwasowej, która łatwo hydrolizuje, n = 1,2,3 lub 4, m = 1,2 lub 3, w rozpuszczalniku, w obecności aktywatorów, w temperaturze bliskiej pokojowej (0-40°C, korzystnie 10-35°C), w ciągu 2 do 50 godzin, z wytworzeniem związku o wzorze:
    w którym
    Het1, R1, R3, R4 mają wyżej podane znaczenie; i
    PL 199 209 B1 (4) jeśli to konieczne, reakcję otrzymanego związku o wzorze VII w celu wymiany amino- lub kwaso-ochronnej grupy przez atom wodoru, z wytworzeniem związku o wzorze I:
    w którym:
    Het1, R1, R3, R4 mają znaczenie podane wyżej, z wyjątkiem grupy ochronnej zamienionej atomami wodoru;
    i następnie, (5) jeśli to konieczne, reakcję wytworzonego związku o wzorze I z kwasem, z wytworzeniem korespondującej soli addycyjnej.
    3. Związek o wzorze I według zastrz. 1, albo 2, w którym Het2 oznacza 2(S)-pirolidynokarboksamid
    CONR3R4 w którym
    R3 oznacza atom wodoru lub C1-C3 alkil,
    R4 oznacza Ci-C3 alkil, -(CH2) n-CH2-NR5R6, pirydynylometyl lub,
    R5 oznacza, -(CH2)m-CH2OH, (2-pirydynylo)metyl lub 4-(aminoiminometylo)benzoil,
    R6 oznacza metyl lub tworzy z R5 i atomem azotu, z którym jest związany, 5- lub 6-członowy nasycony heterocykl.
  4. 4. Związek o wzorze I według zastrz. 1 albo 2, w którym Het2 oznacza 2(S)-pirolidynokarboksamid w którym R5 oznacza pirydynyl lub pirydynylometyl.
  5. 5. Sposób wytwarzania związków o wzorze I, znamienny tym, że obejmuje następujące etapy:
    (i) reakcję pochodnej 8-hydroksychinoliny o wzorze II:
    w którym:
    Het1 oznacza pięcioczłonowy zawierający atom azotu heterocykl zawierający w całości 1,2 lub 3 atomy azotu i M oznacza metal alkaliczny, zwłaszcza sód lub potas, ze związkiem o wzorze III:
    w którym:
    X oznacza atom chlorowca, korzystnie atom bromu, a
    R1 oznacza atom wodoru lub OH, alkoksyl lub fenoksyl, w bezwodnym rozpuszczalniku, w temperaturze pomiędzy 0 i 50°C, w ciągu 0,5 do 10 godzin, z wytworzeniem związku o wzorze IV:
    PL 199 209 B1 w którym:
    Het1 i R1 mają wyżej podane znaczenie;
  6. 6. Sposób wytwarzania związków o wzorze I według zastrz. 1, znamienny tym, że obejmuje następujące etapy:
  7. 7. Sposób wytwarzania związków o wzorze I według zastrz. 1, znamienny tym, że obejmuje następujące etapy:
  8. 8. Kompozycja terapeutyczna, znamienna tym, że zawiera, w połączeniu z fizjologicznie akceptowalną zaróbką, co najmniej jeden związek wybrany z grupy obejmującej związki o wzorze I i ich nietoksyczne sole addycyjne określone w zastrz. 1.
  9. 9. Zastosowanie związków określonych w zastrz. 1-4 do stosowania w terapii.
  10. 10. Zastosowanie według zastrz. 9, do stosowania w leczeniu stanów bólowych.
  11. 11. Zastosowanie według zastrz. 9, do stosowania w leczeniu stanów zapalnych.
  12. 12. Zastosowanie według zastrz. 9, do stosowania w leczeniu udaru wywołanego ciężkim urazem.
  13. 13. Zastosowanie związków określonych w zastrz. 1-4 do stosowania w terapii jako antagonistów receptora B2, do wytwarzania leku przeznaczonego do stosowania terapeutycznego w stanach patologicznych wywołanych przez bradykininę i jej homologi.
PL350234A 1999-02-26 2000-02-17 Heterocykliczne związki benzenosulfonamidowe, sposób ich wytwarzania, kompozycja terapeutyczna zawierająca te związki i zastosowanie tych związków PL199209B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9902412A FR2790260B1 (fr) 1999-02-26 1999-02-26 Nouveaux composes de n-(benzenesulfonamide), procede de preparation et utilisation en therapeutique
PCT/FR2000/000396 WO2000050418A1 (fr) 1999-02-26 2000-02-17 Composes heterocycliques de benzenesulfonamide en tant qu'antagonistes de la bradykinine

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL350234A1 PL350234A1 (en) 2002-11-18
PL199209B1 true PL199209B1 (pl) 2008-08-29

Family

ID=9542576

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL350234A PL199209B1 (pl) 1999-02-26 2000-02-17 Heterocykliczne związki benzenosulfonamidowe, sposób ich wytwarzania, kompozycja terapeutyczna zawierająca te związki i zastosowanie tych związków

Country Status (31)

Country Link
US (1) US6479515B1 (pl)
EP (1) EP1155013B1 (pl)
JP (1) JP4564666B2 (pl)
KR (1) KR20010102057A (pl)
CN (1) CN1340050A (pl)
AR (1) AR022754A1 (pl)
AT (1) ATE245640T1 (pl)
AU (1) AU2809600A (pl)
BG (1) BG105840A (pl)
BR (1) BR0008221A (pl)
CA (1) CA2371853C (pl)
CZ (1) CZ303169B6 (pl)
DE (1) DE60004017T2 (pl)
DK (1) DK1155013T3 (pl)
EE (1) EE04839B1 (pl)
ES (1) ES2202059T3 (pl)
FR (1) FR2790260B1 (pl)
HK (1) HK1041267A1 (pl)
HR (1) HRP20010619A2 (pl)
HU (1) HUP0200281A3 (pl)
ID (1) ID29914A (pl)
IL (1) IL144720A0 (pl)
MX (1) MXPA01008672A (pl)
NO (1) NO20014048L (pl)
NZ (1) NZ513732A (pl)
PL (1) PL199209B1 (pl)
PT (1) PT1155013E (pl)
SK (1) SK286710B6 (pl)
TN (1) TNSN00031A1 (pl)
WO (1) WO2000050418A1 (pl)
ZA (1) ZA200106250B (pl)

Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6376514B1 (en) 2000-10-17 2002-04-23 The Procter & Gamble Co. Substituted six-membered heterocyclic compounds useful for treating multidrug resistance and compositions and methods thereof
US6809093B2 (en) * 2000-10-17 2004-10-26 H. Lee Moffitt Cancer & Research Institute, Inc. 2-substituted heterocyclic compounds
US6693099B2 (en) 2000-10-17 2004-02-17 The Procter & Gamble Company Substituted piperazine compounds optionally containing a quinolyl moiety for treating multidrug resistance
TW200303742A (en) * 2001-11-21 2003-09-16 Novartis Ag Organic compounds
EP1572678A4 (en) * 2002-12-19 2008-05-07 Elan Pharm Inc SUBSTITUTED N-PHENYL SULPHONAMIDES ALSBRADYKININ ANTAGONISTS
EP1633743A1 (en) * 2003-04-10 2006-03-15 Amgen, Inc. Cyclic amine derivatives and their use in the treatment of inflammation-related disorders mediated by bradykinin
JP2006525361A (ja) * 2003-05-02 2006-11-09 エラン ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド ブラジキニンｂ１受容体アンタゴニストとしての選択された置換ピラゾール誘導体および関連化合物
JP2006526015A (ja) 2003-05-02 2006-11-16 エラン ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド 炎症疾患治療のためのブラジキニンｂ１受容体アンタゴニストとしての４−ブロモ−５−（２−クロロ−ベンゾイルアミノ）−１ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸アミド誘導体および関連化合物
EP1633349A1 (en) * 2003-05-02 2006-03-15 Elan Pharmaceuticals, Inc. 4-bromo-5- (2-chloro-benzoylamino)-1h-pyrazole-3-carboxylic acid (1-(aminocarbonyl) eth-1-yl) amide derivatives and related compounds as bradykinin b1 receptor antagonists for the treatment of inflammatory diseases
RU2462464C2 (ru) * 2006-09-29 2012-09-27 Грюненталь Гмбх Замещенные сульфамидные производные
TWI407960B (zh) 2007-03-23 2013-09-11 Jerini Ag 小分子緩激肽ｂ２受體調節劑
AR073304A1 (es) * 2008-09-22 2010-10-28 Jerini Ag Moduladores del receptor de bradiquinina b2 de molecula pequena
BR112014021498A2 (pt) * 2012-02-29 2017-07-18 Institute For Hepatitis And Virus Res composto, composição e método para tratar uma doença associada com formação de dna circular covalentemente fechado
AR113839A1 (es) 2017-11-24 2020-06-17 Pharvaris B V Antagonistas del receptor b2 de bradiquinina
AR118983A1 (es) * 2019-05-23 2021-11-17 Pharvaris Gmbh Antagonistas cíclicos del receptor b2 de bradiquinina
UY38706A (es) 2019-05-23 2020-12-31 Pharvaris Gmbh Antagonistas cíclicos del receptor b2 de bradiquinina
US20250268887A1 (en) 2022-03-25 2025-08-28 Pharvaris Gmbh Therapeutic uses of bradykinin b2-receptor antagonists
ES3062067T3 (en) 2022-03-25 2026-04-08 Pharvaris Gmbh Solid composition comprising solubilised bradykinin b2-receptor antagonists
TW202345810A (zh) 2022-03-25 2023-12-01 瑞士商帕法瑞斯有限責任公司 包含緩激肽ｂ２受體拮抗劑之固態延長釋放組成物

Family Cites Families (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3617183A1 (de) 1985-11-16 1987-05-27 Bayer Ag Substituierte benzylether
US5202336A (en) 1986-09-24 1993-04-13 Bayer Aktiengesellschaft Antiflammatory quinolin methoxy phenylsulphonamides
DE3632329A1 (de) 1986-09-24 1988-03-31 Bayer Ag Substituierte phenylsulfonamide
JPH06508116A (ja) 1991-04-01 1994-09-14 コルテク，インコーポレイテッド ブラジキニンアンタゴニスト
US5610140A (en) 1991-04-01 1997-03-11 Cortech, Inc. Bradykinin receptor antagonists with neurokinin receptor blocking activity
TW258739B (pl) 1992-04-04 1995-10-01 Hoechst Ag
US5610142A (en) 1992-10-08 1997-03-11 Scios Inc. Bradykinin antagonist pseudopeptide derivatives of substituted 4-keto-1,3,8-triazaspiro[4.5]decan-3-alkanoic acids
AU686115B2 (en) 1992-11-02 1998-02-05 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Imidazo (I,2-a) pyridine derivatives as bradykinin antagonists, pharmaceuticals and processes for their preparation
US5510380A (en) 1993-02-19 1996-04-23 Sterling Winthrop, Inc. Nonpeptide bradykinin antagonists
AU680870B2 (en) 1993-04-28 1997-08-14 Astellas Pharma Inc. New heterocyclic compounds
ES2218554T3 (es) 1994-10-27 2004-11-16 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Piridopirimidonas, quinolinas y n-heterociclos condensados que son antagonistas de bradiquinina.
JPH0940662A (ja) 1995-05-24 1997-02-10 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd 三環式化合物
FR2735128B1 (fr) 1995-06-07 1997-07-25 Fournier Ind & Sante Nouveaux composes de benzenesulfonamide, leur procede de preparation et utilisation en therapeutique.
FR2737892B1 (fr) 1995-08-17 1997-10-24 Fournier Ind & Sante Nouveaux composes de benzenesulfonamide, procede de preparation et utilisation en therapeutique
US5849863A (en) 1995-09-08 1998-12-15 University Of Colorado Cytolytic bradykinin antagonists
US5834431A (en) 1995-09-08 1998-11-10 Cortech, Inc. Des-Arg9 -BK antagonists
GB9519077D0 (en) 1995-09-18 1995-11-15 Fujisawa Pharmaceutical Co New heterocyclic compounds
FR2743073B1 (fr) * 1995-12-29 1998-02-20 Fournier Ind & Sante Nouveaux composes de 1-benzenesulfonylpyrrolidine, procede de preparation et utilisation en therapeutique
AUPN952696A0 (en) 1996-04-29 1996-05-23 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. New heterocyclic compounds
FR2751650B1 (fr) * 1996-07-24 1998-10-09 Fournier Ind & Sante Nouveaux composes de n-benzenesulfonyl-l-proline, procede de preparation et utilisation en therapeutique
FR2756562B1 (fr) * 1996-12-04 1999-01-08 Fournier Ind & Sante Nouveaux composes de n-benzenesulfonyl-l-proline, procede de preparation et utilisation en therapeutique
FR2765222B1 (fr) 1997-06-27 1999-12-31 Fournier Ind & Sante Nouveaux composes de n-benzenesulfonyl-l-proline, procede de preparation et utilisation en therapeutique

Also Published As

Publication number Publication date
BR0008221A (pt) 2001-11-20
JP4564666B2 (ja) 2010-10-20
AR022754A1 (es) 2002-09-04
SK11922001A3 (sk) 2001-12-03
NO20014048D0 (no) 2001-08-20
HUP0200281A2 (en) 2002-06-29
NZ513732A (en) 2001-09-28
ES2202059T3 (es) 2004-04-01
IL144720A0 (en) 2002-06-30
EP1155013B1 (fr) 2003-07-23
ZA200106250B (en) 2002-07-30
EE04839B1 (et) 2007-06-15
CZ303169B6 (cs) 2012-05-09
FR2790260B1 (fr) 2001-05-04
CA2371853C (en) 2009-09-29
PL350234A1 (en) 2002-11-18
NO20014048L (no) 2001-08-20
CA2371853A1 (en) 2000-08-31
CN1340050A (zh) 2002-03-13
AU2809600A (en) 2000-09-14
MXPA01008672A (es) 2003-06-24
DE60004017D1 (de) 2003-08-28
CZ20013067A3 (cs) 2001-11-14
WO2000050418A9 (fr) 2001-02-22
FR2790260A1 (fr) 2000-09-01
EE200100444A (et) 2002-12-16
ID29914A (id) 2001-10-25
SK286710B6 (sk) 2009-03-05
HUP0200281A3 (en) 2003-05-28
HRP20010619A2 (en) 2002-08-31
DK1155013T3 (da) 2003-11-17
JP2002537392A (ja) 2002-11-05
DE60004017T2 (de) 2004-07-01
ATE245640T1 (de) 2003-08-15
HK1041267A1 (zh) 2002-07-05
BG105840A (en) 2002-04-30
TNSN00031A1 (fr) 2005-11-10
US6479515B1 (en) 2002-11-12
PT1155013E (pt) 2003-12-31
KR20010102057A (ko) 2001-11-15
EP1155013A1 (fr) 2001-11-21
WO2000050418A1 (fr) 2000-08-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA2371853C (en) Heterocyclic benzenesulphonamide compounds as bradykinin antagonists
DE69709727T2 (de) Parazinon thrombin inhibitoren
US6667325B1 (en) Substituted pyrazole compounds
SK286779B6 (sk) N-Heterocyklické deriváty ako inhibítory NOS, spôsob ich prípravy, farmaceutické prostriedky s ich obsahom a ich použitie
CA2680292C (en) Intermediates useful for the preparation of n-substituted carbamoyloxyalkyl-azolium derivatives
KR20030070080A (ko) 엔-(페닐술포닐) 글리신 유도체와 이들의 치료적 용도
TW234717B (en) 1-[2-(arylsulfonylamine)-1-oxoethyl]piperidine derivatives, their preparation and therapeutic applications
SK33899A3 (en) Tricyclic inhibitors of farnesyl protein transferase
EP1389205A1 (en) Quinazoline and quinazoline-like compounds for the treatment of integrin-mediated disorders
AU4773799A (en) Hydrazine derivatives
JPWO2000043385A1 (ja) 複素環式化合物及びそれを有効成分とする抗腫瘍剤
US20080306115A1 (en) Midazole-4-Carboxamide Derivatives For Use As Cb1 Modulators
EP0252727A1 (en) Novel amino acid derivatives
EP1318996B1 (en) Substituted imidazoles as dual histamine h1 and h3 agonists or antagonists
JPH10182459A (ja) ｃＧＭＰ分解酵素阻害剤
DE69818051T2 (de) Neue N-(Benzolsulfonyl)-L-prolin-Verbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und therapeutische Verwendung
US5332738A (en) Imidazolidine antipsychotic agents