DE60004652T2

DE60004652T2 - Verfahren zur herstellung von gabapentin

Info

Publication number: DE60004652T2
Application number: DE60004652T
Authority: DE
Inventors: Franco Tenconi; Cristiana Giordani; Nicola Caraccia
Original assignee: Bioindustria Laboratorio Italiano Medicinali SpA
Current assignee: Bioindustria Laboratorio Italiano Medicinali SpA
Priority date: 1999-03-26
Filing date: 2000-03-16
Publication date: 2004-06-24
Anticipated expiration: 2020-03-17
Also published as: ITMI990625A1; EP1165489B1; DE60004652D1; ATE247628T1; IT1311984B1; CA2368476C; DK1165489T3; PT1165489E; WO2000058268A1; EP1165489A1; AU3290400A; CA2368476A1; ES2204533T3; US6576790B1

Description

Die vorliegende Beschreibung betrifft allgemein das Gebiet der pharmazeutischen Chemie.
Insbesondere betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung von 1-(Aminomethyl)-1-cyclohexanessigsäure, ebenso unter dem Namen Gabapentin bekannt, das die folgende chemische Struktur besitzt:
Gabapentin ist ein aktives Ingredienz, das zur Behandlung verschiedener celebraler Erkrankungen, wie Epilepsie, Hypokinese, kraniale Traumata und dergleichen, verwendet wird und ist Gegenstand der Patentschriften U.S. 4 024 175 und U.S. 4 087 544.
Eine Anzahl von Verfahren zur Herstellung von Gabapentin sind in der Latur berichtet; beispielsweise beschreibt die U.S.-Patentschrift 4 024 175 einige Herstellungsverfahren, die von Cyclohexyl-1,1-diessigsäure ausgehen.
Sämtliche Verfahren im Stand der Technik ergeben jedoch GabapentinHydrochlorid, das dann durch Behandlung mit einem basischen Ionenaustauscher und nachfolgender Kristallisation aus einem Ethanol-Äther-Gemisch in die freie Aminosäure überführt werden muss.
Die U.S.-Patentschrift 4 894 476 beschreibt ein Verfahren zur Überführung von Gabapentin-Hydrochlorid in die freie Aminosäure, das das Durchlaufen einer wässrigen Lösung des Hydrochlorids durch eine Ionenaustauschharzsäule unter Verwendung großer Volumina an Wasser umfasst. Aufgrund der hohen Wasserlöslichkeit von nicht in Salzform vorliegendem Gabapentin müssen große Volumina an Wasser verdampft werden, um diese Verbindung zu gewinnen, wobei bei niedrigen Temperaturen gearbeitet wird, um eine Lactambildung zu verhindern.
Alternative Verfahren sind zur Überwindung dieser Nachteile vorgeschlagen worden, die die Bildung des Hydrochlorids oder eines anderen Salzes vermeiden. Beispiele dieser Verfahren können in den Patentschriften U.S. 5 132 451, U.S. 5 095 148 und U.S. 5 068 413 gefunden werden und umfassen die Bildung eines Cyanderivats, das daraufhin unter drastischen Bedingungen unter Bildung der freien Aminosäure hydriert wird. Diese Verfahren bringen jedoch die Verwendung von Cyanwasserstoffsäurederivaten mit sich, was sie industriell nicht praktikabel macht.
In einer neuen Patentanmeldung, WO-A-98/28255, wird ein neuartiges Verfahren zur Herstellung von Gabapentin beschrieben, das vom entsprechenden Hydrochlorid ausgeht und es gestattet, die Probleme der Verfahren aus dem Stand der Technik, insbesondere aus der U.S.-Patentschrift 4 894 476, zu lösen, die mit der Notwendigkeit, große Volumina an Wasser bei niedrigen Temperaturen zu verdampfen, verbunden sind, um freies Gabapentin zu gewinnen. Das Verfahren umfasst die folgenden Schritte:

– Freisetzung von Gabapentinhydrochlorid aus anorganischen Salzen aus der Synthese durch Lösen von Gabapentinhydrochlorid in organischen Lösungsmitteln, in denen die anorganischen Salze unlöslich sind, und nachfolgende Filtration und Verdampfen des Lösungsmittels,
– Verdrängung von HCl mit Aminen, wie Tributylamin, Triethylamin und dergleichen, in einem Lösungsmittel, in dem die Hydrochloride dieser Amine löslich sind, freies Gabapentin jedoch nicht löslich ist, das daher in der kristallinen Form III ausfällt, und
– Umwandlung von Gabapentin der Form III in Gabapentin der Form II.

Die vorliegende Erfindung zielt auf die Bereitstellung eines Verfahrens zur Herstellung von freiem Gabapentin ausgehend von Gabapentinhydrochlorid, das die oben im Zusammenhang mit dem Verfahren aus der U.S.-Patentschrift 4 894 476 erwähnten Nachteile gemäß alternativer Verfahren zu den in der Patentanmeldung WO-A-98/28255 vorgeschlagenen überwindet.
Die Aufgabe wird erfindungsgemäß durch ein Verfahren gelöst, das die Schritte:

– des Herstellens einer wässrigen Lösung von Gabapentinhydrochlorid,
– des Einstellens des pH-Wertes dieser Lösung auf oder um den isoelektrischen Punkt von Gabapentin durch Zugabe einer basischen Verbindung, die ein einwertiges Anion umfasst,
– der Diafiltration der Lösung durch eine Membran, die für organische Verbindungen mit einem Molekulargewicht größer als 150 hochselektiv ist und wenig selektiv für anorganische einwertige Ionen ist, um diese Lösung in ein wässriges, Chloridionen-enthaltendes Permeat und ein Retentat aufzutrennen, das nicht in Salzform vorliegendes Gabapentin, im Wesentlichen frei von Chloridionen, enthält,
– des Konzentrierens des Retentats durch Erhöhung des Drucks auf die Membran, um eine Konzentration von nicht in Salzform vorliegendem Gabapentin in dem Retentat von nicht weniger als 5% zu erhalten,
– des Einengens des Retentats unter verringertem Druck und bei einer Temperatur T < 35°C und
– des Ausfällens von Gabapentin durch Zugabe eines Alkohols

Das erfindungsgemäße Verfahren umfasst geeigneterweise einen weiteren Kristallisationsschritt des ausgefällten, nicht in Salzform vorliegenden Gabapentins mit Methanol.
Die obige basische Verbindung ist vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Alkalimetall- und Ammoniumhydroxiden.
Der pH-Wert der wässrigen Ausgangslösung ist vorzugsweise auf 7,14 eingestellt.
Während des Diafiltrationsschrittes ist der Druck auf die Membran 10 bis 16 bar, vorzugsweise 14 bis 15 bar.
Während des Konzentrationsschrittes wird die Konzentration von nicht in Salzform vorliegendem Gabapentin im Retentat vorzugsweise auf einen Wert von etwa 8 bis 10% G/V gebracht. Während dieses Konzentrationsschrittes wird der Druck allmählich erhöht, bis er einen Wert von etwa 18 bis 22 bar erreicht.
Während der Diafiltration und der Konzentrationsschritte wird die Temperatur vorzugsweise unter 25°C gehalten.
Der Diafiltrationsschritt wird vorzugsweise mit Hilfe einer Nanofiltration-Mehrschichtverbundmembran durchgeführt, wie die von PERMEARE S.r.l. (Italien) vertriebenen, insbesondere die Membran mit der Bezeichnung ACN2540HS. Derartige Membranen besitzen eine Rückhalterate für anorganische Salze unter oder gleich 50% und eine Rückhalterate für organische Moleküle von über oder gleich 96%. Geeignete Verbundmembranen besitzen eine dünne Schicht aus einem Polyamidmaterial als aktive Schicht. Andere geeignete Membranen für das erfindungsgemäße Verfahren sind diejenigen, welche aus Polysulfonsäureharzen, Nylon, Celluloseacetat, Polypropylen und Polyvinylidenfluorid (PVDF) hergestellt sind.
Das erfindungsgemäße Verfahren löst die oben unter Bezug auf Verfahren aus dem Stand der Technik erwähnten, auf der Verwendung eines Ionenaustauschharzes beruhenden Probleme durch Verwendung einer einfachen Technik, die keine drastischen Betriebsbedingungen, wie hohe Temperaturen, erfordert, was die unerwünschte Bildung von Gabapentinlactam bewirken würde.
Weitere Vorteile des erfindungsgemäßen Verfahrens werden aus den folgenden Beispielen klarer.
BEISPIEL 1
5 kg 1-(Aminomethyl)-1-cyclohexanesigsäure.HCl werden in 10 Volumina desionisiertem Wasser bei Raumtemperatur gelöst. Dieser Lösung werden langsam etwa 24 1 1 M NaOH zugegeben, bis der pH-Wert 7,14 (isoelektrischer Punkt von Gabapentin) erreicht, wobei gekühlt wird, um die Temperatur nicht über 20°C ansteigen zu lassen.
Die erhaltene Lösung wird einer Diafiltration bei einer Temperatur von etwa 22°C in einer etwa 100 1 Pilotanlage unter Verwendung einer Nanofiltration-Mehrschichtverbundmembran PERMEARE ACN2540HS mit einer hohen Selektivität für organische Verbindungen mit einem Molekulargewicht von über 150 (Rückhalterate höher als oder gleich 98%) und niedriger Se lektivität für anorganische, einwertige Ionen (50% Rückhalterate) unterzogen.
Der Druck auf die Membran ist etwa 14 bar und der Abflussdruck ist etwa 12 bar.
Dem Permeat wird desionisiertes Wasser zugegeben, wobei das NaCl in dem Permeat dosiert wird.
Die Werte bleiben in den ersten Permeatanteilen annähernd konstant, erniedrigen sich dann wieder. Die Permeatflussrate wird auf etwa 60 l/h festgesetzt. Nach 4 Stunden beträgt das NaCl im Permeat 98% des berechneten Gehalts. An diesem Punkt wird der Konzentrationsschritt begonnen. Die Leistung bleibt hoch und die in diesem Schritt beobachtete Druckerhöhung (der Einlassdruck ist bis auf etwa 22 bar und der Ausflussdruck auf etwa 20 bar erhöht), um die Permeatflussrate konstant zu halten, beruht auf einer Erhöhung des osmotischen Drucks in Folge der Erhöhung der Konzentration des gelösten Stoffes. Wenn ein Volumen von etwa 50 1 erreicht ist, wird die Retentatlösung, die etwa 10% nicht in Salzform vorliegendes Gabapentin enthält, gewonnen. Letztlich wird die Lösung unter verringertem Druck bei einer Temperatur < 35°C eingedampft, wobei das Volumen von 50 auf 10 1 verringert wird, und Gabapentin wird durch Zugabe von Isopropylalkohol ausgefällt. Der ausgefällte Feststoff wird letztlich durch Filtration gewonnen und aus Methanol unter Erhalt von 3,3 kg reinem Gabapentin kristallisiert.
BEISPIEL 2
5 kg 1-(Aminomethyl)-1-cyclohexanessigsäure.HCl werden in 10 Volumeneinheiten desionisiertem Wasser bei Raumtemperatur gelöst. Dieser Lösung werden langsam etwa 24 1 1 M KOH zugegeben, bis ein pH-Wert von 7,14 (isoelektrischer Punkt von Ga bapentin) erreicht ist, wobei gekühlt wird, um die Temperatur nicht über 20°C ansteigen zu lassen.
Die resultierende Lösung wird einer Diafiltration bei einer Temperatur von etwa 22°C in derselben Pilotanlage wie oben unter Verwendung der Membran PERMEARE ACN2540HS unterzogen. Der Druck auf die Membran ist etwa 14 bar und der Ausflussdruck ist etwa 12 bar.
Dem Permeat wird desionisiertes Wasser zugegeben, um das KCl im Permeat zu dosieren.
Die Werte bleiben in den ersten Permeatanteilen annähernd konstant, erniedrigen sich dann wieder. Die Permeatflussrate wird auf etwa 55 l/h eingestellt. Nach 4 Stunden beträgt das KCl im Permeat 98% des berechneten Gehalts. An diesem Punkt wird der Konzentrationsschritt begonnen, wobei der Einlassdruck auf etwa 22 bar erhöht wird. Wenn ein Volumen von etwa 50 1 erreicht ist, wird die Retentatlösung, die etwa 10% nicht in Salzform vorliegendes Gabapentin enthält, gewonnen und die gleichen Arbeitsgänge wie in Beispiel 1 werden unter Erhalt von 3,25 kg kristallinem, nicht in Salzform vorliegenden Gabapentin durchgeführt.
BEISPIEL 3
5 kg 1-(Aminomethyl)-1-cyclohexanessigsäure.HCl werden in 10 Volumeneinheiten desionisiertem Wasser bei Raumtemperatur gelöst. Dieser Lösung werden langsam etwa 24 l 1 M NH₄OH zugegeben, bis ein pH-Wert von 7,14 (isoelektrischer Punkt von Gabapentin) erreicht ist, wobei gekühlt wird, um die Temperatur nicht über 20°C ansteigen zu lassen.
Die resultierende Lösung wird einer Diafiltration bei einer Temperatur von etwa 20°C in derselben Pilotanlage wie oben unter Verwendung der Membran PERMEARE ACN2540HS unterworfen. Der Druck auf die Membran ist etwa 14 bar und der Ausflussdruck etwa 12 bar.
Dem Permeat wird desionisiertes Wasser zugegeben, um das NH₄Cl im Permeat zu dosieren.
Die Flussrate des Permeats wird auf etwa 65 l/h eingestellt. Nach 4 Stunden beträgt das NH₄Cl im Permeat etwa 98% des berechneten Gehalts. An diesem Punkt wird der Konzentrationsschritt begonnen, wobei der Einlassdruck auf etwa 22 bar erhöht wird. Wenn ein Volumen von etwa 50 1 erreicht ist, wird die Retentatlösung, die 10% nicht in Salzform vorliegendes Gabapentin enthält, gewonnen und dieselben Arbeitsgänge wie in Beispiel 1 werden unter Erhalt von 3,3 kg kristallinem, nicht in Salzform vorliegenden Gabapentin durchgeführt.

Claims

Verfahren zur Herstellung von Gabapentin ausgehend von Gabapentinhydrochlorid, umfassend die nachfolgenden Schritte: – Herstellung einer wässrigen Lösung von Gabapentinhydrochlorid, – Einstellen des pH-Werts der Lösung auf den isoelektrischen Punkt von Gabapentin durch Zugabe einer basischen Verbindung, die ein einwertiges Anion umfasst, – Diafiltration der Lösung durch eine Membran, die für organische Verbindungen mit einem Molekulargewicht größer als 150 hochselektiv ist und wenig selektiv für anorganische einwertige Ionen ist, um diese Lösung in ein wässriges Chloridionen-enthaltendes Permeat und ein Retentat aufzutrennen, das nicht in Salzform vorliegendes Gabapentin, im Wesentlichen frei von Chloridionen, enthält, – Konzentrieren des Retentats durch Erhöhung des Drucks auf die Membran, um eine Konzentration von nicht in Salzform vorliegendem Gabapentin in dem Retentat von nicht weniger als 5% zu erhalten, – Einengen des Retentats unter vermindertem Druck bei einer Temperatur von T < 35°C, und – Ausfällen von Gabapentin durch Zugabe eines Alkohols.
Verfahren nach Anspruch 1, umfassend einen weiteren Kristallisationsschritt des ausgefällten Gabapentins mit Methanol.
Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, wobei die basische Verbindung ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Alkalimetall- und Ammoniumhydroxiden.
Verfahren nach Anspruch 3, wobei der pH-Wert der wässrigen Lösung auf 7,14 eingestellt wird.
Verfahren nach Anspruch 4, wobei die Konzentration des nicht in Salzform vorliegenden Gabapentins in dem Retentat während des Konzentrationsschritts auf einen Wert von 8-10% w/v gebracht wird.
Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei während der Diafiltrations- und Konzentrationsschritte die Temperatur vorzugsweise unterhalb 25°C gehalten wird.
Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei die Membran eine Nanofiltration-Mehrschichtverbundmembran mit einer Rückhalterate an organischen Verbindungen mit einem Molekulargewicht oberhalb 150 von 96% oder höher ist.
Verfahren nach Anspruch 7, wobei die Membran eine Schicht aus Polyamid, Polysulfonsäureharzen, Nylon, Celluloseacetat oder Polyvinylydenfluorid umfasst.