DE60004846T2 - Quinolincarbonsäure-derivate oder salze davon - Google Patents

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Description

  • Technisches Gebiet
  • Diese Erfindung betrifft ein Chinolincarbonsäurederivat und Salze davon, die ausgezeichnete antimikrobielle Wirkungen und orale Absorption aufweisen und ebenfalls antimikrobielle Mittel, die dieselbe umfassen.
  • Stand der Technik
  • Verbindungen, die als Grundgerüst eine Chinolincarbonsäure aufweisen, weisen bekannterweise viele Verbindungen auf, die als synthetische antimikrobielle Mittel aufgrund ihrer ausgezeichneten antimikrobiellen Aktivitäten und des breiten antimikrobiellen Spektrums geeignet sind. Unter diesen Verbindungen werden Norfloxacin (JP 53-141286 A), Enoxacin (JP 55-31042 A), Ofloxacin (JP 57-46986 A), Ciprofloxacin (JP 58-74667 A), Tosufloxacin (JP 60-228479) und ähnliche weit verbreitet in der klinischen Praxis als Therapeutika für Infektionskrankheiten verwendet.
  • Diese Verbindungen sind jedoch im Hinblick auf ihre antimikrobielle Aktivität, die intestinale Absorption und die Stoffwechselstabilität noch nicht ausreichend und involvieren immer noch viele Probleme, die gelöst werden müssen, wie z.B. Reduktionen der Fototoxizität und Cytotoxizität, die beide für Chinolincarbonsäure und ihre Derivate spezifisch sind. Kürzlich hat auch das Auftreten resistenter Bakterien gegen diese Medikamente zu Problemen geführt.
  • Offenbarung der Erfindung
  • Es ist daher eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung, ein antimikrobielles Mittel bereitzustellen, das klinisch anwendbar ist, eine ausgezeichnete antimikrobielle Potenz aufweist, wie auch intestinale Absorption und Stoffwechselstabilität und wenig Nebenwirkungen.
  • Unter den vorher genannten Umständen haben die gegenwärtigen Erfinder ausgedehnte Untersuchungen durchgeführt, um klinisch ausgezeichnete medizinische Mittel bereitzustellen. Im Ergebnis wurde festgestellt, dass Pyridoncarbonsäurederivate, die durch die folgende Formel (I) dargestellt werden
    Figure 00020001
    worin R1 ein Wasserstoffatom oder eine Carboxyl-Schutzgruppe, R2 eine Hydroxylgruppe, eine niedere Alkoxygruppe oder eine substituierte oder unsubstituierte Aminogruppe, R3 ein Wasserstoffatom oder ein Halogenatom, R4 ein Wasserstoffatom oder ein Halogenatom, R5 ein Halogenatom oder eine substituierte oder unsubstituierte, gesättigte cyclische Aminogruppe, R6 ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Nitrogruppe oder eine geschützte oder nicht geschützte Aminogruppe, darstellen, X, Y und Z dieselben oder unterschiedlich sein können und jeweils unabhängig ein Stickstoffatom, -CH= oder -CR7= darstellen, worin R7 eine Niederalkylgruppe darstellt, ein Halogenatom oder eine Cyanogruppe, mit der Maßgabe, dass mindestens einer von X, Y und Z ein Stickstoffatom darstellt und W ein Stickstoffatom oder -CRB= darstellt, worin R8 ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom oder eine Niederalkylgruppe darstellt und Salze davon, ausgezeichnete antimikrobielle Potenz aufweisen und als synthetische antimikrobielle Mittel nützlich sind, und eine PCT-Anmeldung wurde darauf gerichtet eingerichtet (WO 97/11068 A).
  • Die gegenwärtigen Erfinder haben ihre Forschung weiter getrieben. Im Ergebnis wurde festgestellt, dass unter den oben beschriebenen Pyridoncarbonsäurederivaten (I) die 1-(6-Amino-3,5-difluorpyridin-2-yl)-8-brom-7-(3-ethylamin-o-azetidin-1-yl)-6-fluor-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-carbonsäure, die eine 6-Amino-3,5-difluorpyridinylgruppe an der 1-Stellung, eine Ethyl-aminoazetidinylgruppe an der 7-Stellung und ein Bromatom an der 8-Stellung aufweist und durch die folgende Formel dargestellt wird:
    Figure 00030001
    und ihre Salze ausgezeichnete Eigenschaften aufweist, nämlich mit einer ausgezeichneten antimikrobiellen Potenz und einem breiten antimikrobiellen Spektrum versehen ist, das resistente Bakterien abdeckt, keine Fototoxizität aufweist, die für Chinolone spezifisch ist und eine niedrigere antihypertensive Wirkung und Nebenwirkungen auf die Haut aufweist, wie z.B. Hauteruptionen, als bekannte Verbindungen mit ähnlichen Strukturen, und außerdem eine lange Halbwertszeit im Blut aufweist, eine sehr hohe Bioverfügbarkeit und extrem geeignet ist zur Verhinderung und als Therapeutikum für verschiedene Infektionskrankheiten, was zur Vervollständigung der vorliegenden Erfindung führte.
  • Insbesondere wird beschrieben, dass die vorliegende Erfindung 1-(6-Amino-3,5-difluorpyridin-2-yl)-8-brom-7-(3-ethylaminoazetidin-lyl)-6-fluor-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-carbonsäure (hiernach bezeichnet als "Verbindung 1") oder ein Salz davon bereitstellt.
  • Die vorliegende Erfindung stellt auch einen Wirkstoff bereit, umfassend als aktiven Bestandteil Verbindung 1 oder ein Salz davon.
  • Die vorliegende Erfindung stellt auch eine medizinische Zusammensetzung bereit, umfassend Verbindung 1 oder ein Salz davon und einen pharmazeutisch akzeptablen Träger.
  • Die vorliegende Erfindung stellt weiterhin Verbindung 1 oder ein Salz davon zur Verwendung als Medizin bereit.
  • Die vorliegende Erfindung stellt außerdem weiterhin die Verwendung der Verbindung 1 oder eines Salzes davon für die Herstellung einer Medizin für die Behandlung einer Infektionserkrankung bereit.
  • Beste Ausführungsformen zur Durchführung der Erfindung Verbindung 1 der vorliegenden Erfindung kann sowohl in Säureadditionssalze als auch Baseadditionssalze gebildet werden. Es sollte festgehalten werden, dass diejenigen, die Chelate mit Borverbindungen bilden, ebenfalls in solchen Salzen beinhaltet sind.
  • Beispiele für die Säureaddionssalze können (a) Salze beinhalten mit Mineralsäuren, wie z.B. Salzsäure, Schwefelsäure und Phosphorsäure, (b) Salze mit organischen Carbonsäuren, wie z.B. Ameisensäure, Essigsäure, Zitronensäure, Trichloressigsäure, Trifluoressigsäure, Fumarsäure und Maleinsäure und (c) Salze mit Sulfonsäuren, wie z.B. Methansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Mesitylen-sulfonsäure und Naphthalinsulfonsäure, während Beispiele für die Base-Additionssalze (a') Salze mit Alkalimetallen beinhalten, wie z.B. Natrium und Kalium, (b') Salze mit Erdalkalimetallen, wie z.B. Calcium und Magnesium, (c') das Ammoniumsalz, (d') Salze mit stickstoffhaltigen organischen Basen, wie z.B. Trimethylamin, Triethylamin, Tributylamin, Pyridin, N,N-Dimethyl-anilin, N-Methylpiperidin, N-Methylmorpholin, Diethylamin, Cyclohexylamin, Procain, Dibenzylamin, N-Benzyl-ß-phenethylamin, 1-Ephenamin und N,N'-Dibenzylethylendiamin. Illustrativ für die Borverbindungen sind Borhalogenide wie z.B. Borfluorid, und niedere Acyloxyborverbindungen, wie z.B. Acetoxybor. Von diesen werden die Säureadditonssalze bevorzugt, wobei das Maleat, das Methansulfonat, das p-Toluolsulfonat und Hydrochlorid besonders bevorzugt werden.
  • Verbindung 1 oder ihr Salz gemäß der vorliegenden Erfindung können nicht nur in der nicht-solvatisierten Form vorliegen, sondern auch in Form des Hydrats oder als Solvat. Dementsprechend umfassen die Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung jeweils alle kristallinen Formen, das Hydrat und ihre Solvate.
  • Die Verbindung 1 oder das Salz gemäß der vorliegenden Erfindung können durch ein gewünschtes Verfahren jeweils hergestellt werden. Ein beispielhaftes Verfahren kann wie folgt dargestellt werden:
    Figure 00050001
    worin R1 und R2 Niederalkylgruppen darstellen, und R3 bedeutet ein Wasserstoffatom oder eine Aminoschutzgruppe (z.B. t-Butyl, Benzyl, p-Methoxybenzyl oder 1,1,3,3-Tetramethylbutyl).
  • Die Verbindung 1 der vorliegenden Erfindung kann durch Umsetzung eines Orthoformiatesters, wie z.B. Ethylorthoformiat oder Methylorthoformiat, mit der Verbindung (A) zur Bildung eines Acrylatesterderivats (B), Umsetzung des Acrylatesterderivats mit einer Aminoverbindung (C) zum Erhalt einer Verbindung (D), Unterziehen der Verbindung (D) einer Cyclisierungsreaktion zum Erhalt einer Verbindung (E), Hydrolyse der Verbindung (E) zu der Verbindung (F) und dann Umsetzung der Verbindung (F) mit 3-Ethyl-aminoazetidin erhalten werden.
  • Die Reaktion zwischen der Verbindung (A) und dem Orthoformiatester kann im allgemeinen bei 0 bis 160°C, vorzugsweise 50 bis 150°C, durchgeführt werden und die Reaktionszeit kann allgemein 10 min bis 48 h, vorzugsweise 1 bis 10 h, betragen. Der Orthoformiatester kann vorzugsweise in äquimolarer Menge oder größer relativ zur Verbindung (A) verwendet werden, insbesondere in einer molaren Menge des ungefähr ein- bis zehnfachen der Menge der Verbindung (A). Es wird bevorzugt, ein Carbonsäureanhydrid, wie z.B. Essigsäureanhydrid, als Reaktionspromotor zuzufügen. Dieses Carbonsäureanhydrid kann vorzugsweise in äquimolarer Menge oder mehr relativ zu der Verbindung (A) verwendet werden, insbesondere in einer molaren Menge von ungefähr dem Ein- bis Zehnfachen der Menge der Verbindung (A).
  • Die Reaktion mit der Verbindung (C) wird in einer Lösungsmittelfreien Weise oder in einem geeigneten Lösungsmittel durchgeführt. Jedes Lösungsmittel kann in dieser Reaktion verwendet werden, solange es die Reaktion nicht beeinflusst. Illustrativ sind aromatische Kohlenwasserstoffe, wie z.B. Benzol, Toluol und Xylol; Ether, wie z.B. Diethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan, Monoglycolether und Diglycolether; aliphatische Kohlenwasserstoffe, wie z.B. Pentan, Hexan, Heptan und Ligroin; halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie z.B. Methylenchlorid, Chloroform und Kohlenstofftetrachlorid; aprotische polare Lösungsmittel, wie z.B. Dimethylformamid und Dimethylsulfoxid; und Alkohole, wie z.B. Methanol, Ethanol und Propanol. Diese Reaktion kann allgemein bei 0 bis 150°C, vorzugsweise bei 0 bis 100°C, durchgeführt werden und die Reaktionszeit beträgt im allgemeinen 10 min bis 48 h. Die Verbindung (C) kann in äquimolarer Menge oder mehr relativ zu der Verbindung (A) verwendet werden, insbesondere in einer molaren Menge von dem Ein- bis Zweifachen der Menge der Verbindung (A).
  • In einem alternativen Verfahren wird ein Acetal, wie z.B. N,N-Dimethylformamiddimethylacetal oder N,N-Dimethylformamiddiethylacetal mit der Verbindung (A) umgesetzt, gefolgt von einer weiteren Reaktion mit der Verbindung (C) zum Erhalt der Verbindung (D). Jedes Lösungsmittel kann bei der Reaktion mit dem Acetal verwendet werden, solange dies die Reaktion nicht beeinflusst. Illustrativ sind die oben beispielhaft genannten. Diese Reaktion kann allgemein bei 0 bis 150°C, vorzugsweise bei Raumtemperatur bis 100°C durchgeführt werden und die Reaktionszeit kann zwischen 10 min und 48 h, vorzugsweise 1 bis 10 h, liegen.
  • Als Nächstes wird die Reaktion, in der die Verbindung (D) der Cyclisierungsreaktion zum Erhalt der Verbindung (E) unterzogen wird, in Gegenwart oder Abwesenheit einer basischen Verbindung in einem Lösungsmittel durchgeführt werden. Jedes Lösungsmittel kann in dieser Reaktion verwendet werden, solange es die Reaktion nicht beeinflusst. Illustrativ sind aromatische Kohlenwasserstoffe, wie z.B. Benzol, Toluol und Xylol; Ether, wie z.B. Ethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan, Monoglycolether und Diglycolether; halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie z.B. Methylenchlorid, Chloroform und Kohlenstofftetrachlorid; wasserfreie polare Lösungsmittel, wie z.B. Dimethylformamid und Dimethylsulfoxid und Alkohole, wie z.B. Methanol, Ethanol und Propanol. Als basische Verbindung ist z.B. ein Alkalimetall, wie z.B. metallisches Natrium und metallisches Kalium, geeignet; Metallhydride, wie z.B. Natriumhydrid und Calciumhydrid; anorganische Salze, wie z.B. Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriumcarbonat und Kaliumcarbonat; Alkoxide, wie z.B. Natriummethoxid, Natriumethoxid und Kalium-t-butoxid; Metallfluoride, wie z.B. Natriumfluorid und Kaliumfluorid und organische Basen, wie z.B. Triethylamin und 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undecen (DBU). Die Reaktionstemperatur liegt allgemein bei 0 bis 200°C, vorzugsweise bei Raumtemperatur bis 180°C und die Reaktion kann nach 5 min bis 24 h im allgemeinen abgeschlossen sein. Die basische Verbindung kann in äquimolarer Menge oder mehr relativ zu der Verbindung (D) verwendet werden, insbesondere in einer molaren Menge in ein- bis zweifacher Höhe von der der Verbindung (D).
  • Eliminierung der Carboxyl-Schutzgruppe als R1 und der Amino-Schutzgruppe als R3 durch Hydrolyse der Verbindung (E) ermöglicht es, die Verbindung (F) zu erhalten.
  • Für die Hydrolyse sind die Reaktionsbedingungen, die für gewöhnliche Hydrolysen anwendbar sind, ebenfalls anwendbar. Die Hydrolyse kann z.B. in Gegenwart einer basischen Verbindung, wie z.B. Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriumcarbonat und Kaliumcarbonat, einer Mineralsäure, wie z.B. Salzsäure, Schwefelsäure oder Bromwasserstoffsäure oder einer organischen Säure, wie z.B. p-Toluolsulfonsäure, in einem Lösungsmittel, z.B. Wasser, einem Alkohol, z.B. Methanol, Ethanol oder Propanol, einem Ether, wie z.B. Tetrahydrofuran oder Dioxan, einem Keton, wie z.B. Aceton oder Methylethylketon oder Essigsäure, oder einem Mischlösungsmittel davon bewirkt werden. Die Reaktion kann allgemein bei Raumtemperatur bis 180°C, vorzugsweise bei Raumtemperatur bis 140°C durchgeführt werden, und die Reaktionszeit kann allgemein bei 1 bis 24 h liegen.
  • Weiterhin wird die Verbindung (F) mit 3-Ethylaminoazetidin zum Erhalt der Verbindung 1 der vorliegenden Erfindung umgesetzt.
  • Diese Reaktion kann in einem Lösungsmittel durchgeführt werden, das die Reaktion nicht beeinflusst, z.B. einem aromatischen Kohlenwasserstoff wie Benzol, Toluol oder Xylol, einem Alkohol, wie z.B. Methanol oder Ethanol, einem Ether, wie z.B. Tetrahydrofuran, Dioxan oder Mo noglycolether, einem halogenierten Kohlenwasserstoff, wie z.B. Methylenchlorid, Chloroform oder Kohlenstofftetrachlorid, einem wasserfreien polaren Lösungsmittel, wie z.B. Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid oder N-Methylpyrrolidon, Acetonitril oder Pyridin, in Gegenwart eines säureneutralisierenden Mittels, falls nötig, z.B. Natriumcarbonat, Calciumcarbonat, Triethylamin oder l,8-Diazabicyclo[5.4.0]undecen (DBU) bei Raumtemperatur bis l60°C. Die Reaktionszeit kann einige Minuten bis 48 h betragen, wobei ein Bereich von l0 min bis 24 h bevorzugt wird. 3-Ethylaminoazetin kann in äquimolarer Menge oder mehr relativ zu der Verbindung (F) verwendet werden, vorzugsweise in einer molaren Menge von dem ein- bis achtfachen der Verbindung (F).
  • Verbindung l kann in das Säureadditionssalz oder ein Baseadditionssalz durch ein auf dem Fachgebiet per se bekanntes Verfahren umgewandelt werden.
  • Diese Reaktion kann in einem polaren Lösungsmittel durchgeführt werden, z.B. einem Alkohol, wie z.B. Methanol oder Ethanol, oder Wasser, in Gegenwart einer Mineralsäure, z.B. Salzsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure, einer organischen Carbonsäure, wie z.B. Ameisensäure, Essigsäure, Zitronensäure, Trichloressigsäure, Trifluoressigsäure, Fumarsäure oder Maleinsäure, einer organischen Sulfonsäure, wie z.B. Methansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Mesitylensulfonsäure oder Naphthalinsulfonsäure, einer basischen Verbindung, wie z.B. Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Calciumhydroxid oder Magnesiumhydroxid oder einer stickstoffhaltigen organischen Base, wie z.B. Ammoniak, Trimethylamin, Triethylamin, Trieutylamin, Pyridin, N,N-Dimethylanilin, N-Methyl-piperidin, N-Methylmorpholin, Diethylamin, Cyclohexylamin, Procain, Dibenzylamin, N-Benzyl-ß-phenethylamin, l-Efenamin oder N,N'-Dibenzylethylendiamin, bei Raumtemperatur oder falls nötig unter Erwärmung.
  • Nebenbei gesagt, kann die Ausgangsverbindung (A) z.B. durch das Verfahren erzeugt werden, das in einer der folgenden Veröffentlichungen publiziert ist, oder durch ein ähnliches Verfahren.
    (1) J. Heterocyclic Chem., 22, 1033 (1985)
    (2) Liebigs Ann. Chem., 29 (1987)
    (3) J. Med. Chem., 31, 991 (1988)
    (4) J. Org. Chem., 35, 930 (1970)
    (5) JP 62-246541 A
    (6) JP 63-26272 A (7) JP 63-145268 A
    (8) J. Med. Chem., 29, 2363 (1986)
    (9) J. Fluorin. Chem. 28, 361 (1985)
    (10) JP 63-198664 A
    (11) JP 63-264461 A
    (12) JP 63-104974 A
  • Andererseits kann die Reaktantenverbindung (C) durch ein gewünschtes Verfahren hergestellt werden. Zum Beispiel kann sie durch Substitution eines Aminderivats gegen ein Halogenatom, gebunden an ein Kohlenstoffatom, hergestellt werden, das ein Bestandteil eines 6-gliedrigen Rings ist, in Übereinstimmung mit einer bekannten Halogen-Substitutionsreaktion, wie z.B. derjenigen, die in der WO 97/11068 A oder der WO 97/38971 A offenbart wird.
  • Die wie oben beschrieben erhaltene Verbindung der vorliegenden Erfindung kann auf dem Gebiet per se bekannter Weise isoliert und gereinigt werden. Abhängig von den Bedingungen für Isolierung und Reinigung wird sie in Form eines Salzes oder in Form einer freien Carbonsäure oder eines freien Amins erhalten. Diese beiden Formen können ineinander umgewandelt werden, je nach Wunsch, und die Verbindung der vorliegenden Erfindung kann in der beabsichtigten Form erzeugt werden.
  • Verbindung 1, die eine 6-Amino-3,5-difluorpyridinyl-Gruppe an 1-Stellung, eine Ethylaminoazetidinyl-Gruppe an 7-Stellung und ein Bromatom an 8-Stellung aufweist und ihre Salze, erhalten wie oben beschrieben, hat, wie in den Tests 1-4 demonstriert, aus den Struktur-Aktivitäts-Korrelationen, die zu dem Zeitpunkt im Zusammenhang mit den Pyridoncarbonsäurederivaten, die durch die Formel (I) dargestellt werden, akzeptiert waren, unvorhersehbare Wirkungen, d.h. mit einer langen Halbwertszeit im Blut, wenn oral verabreicht und zeigt einen extrem hohen Wert von 78% im Hinblick auf die Bioverfügbarkeit, wie berechnet aus einer AUC bis zu der 24. Stunde nach Verabreichung, während ausgezeichnete Eigenschaften, wie eine sehr gute antimikrobielle Wirksamkeit und ein Nichtauftreten einer Fototoxizität, wobei es sich um eine für Chinolone spezifische Toxizität handelt, aufrechterhalten werden. Weiterhin weist Verbindung 1 und ihre Salze außerdem ausgezeichnete Eigenschaften auf, nämlich eine niedrigere antihypertensive Wirkung und Nebenwirkungen auf die Haut, wie z.B. Eruption, als bekannte Verbindungen mit ähnlichen Strukturen.
  • Verbindung I und ihre Salze gemäß der vorliegenden Erfindung können jeweils als antimikrobielles Mittel zusammen mit pharmazeutisch akzeptablen Trägern in Zusammensetzungen für die parenterale Verabreichung formuliert werden, wie z.B. Injektion, rektale Verabreichung oder Installation oder orale Verabreichung in fester oder flüssiger Form.
  • Beispielhafte Präparationen für die Injektion können pharmazeutisch akzeptable, sterile, wässrige oder nicht-wässrige Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen beinhalten. Illustrativ für nicht-wässrige Träger, Verdünnungsmittel, Lösungsmittel und Vehikel sind Propylenglykol, Polyethylenglykol, pflanzliche Öle, z.B. Olivenöl und injizierbare organische Ester, z.B. Ethyloleat. Solche Lösungen können auch Additive enthalten, wie z.B. Konservierungsmittel, Anfeuchtungsmittel, Emulgatoren und Dispersionsmittel, je nach Bedarf. Diese Injektionen können z.B. durch Filtration durch bakterielle Filter oder durch Zugabe direkt vor der Verwendung von Sterilisierungsmitteln in ihrer Form oder in Form steriler fester Zusammensetzungen, die in einem anderen sterilen Medium für die Injektion löslich sind, sterilisiert werden.
  • Zu Präparationen für die instillatorische Verabreichung können Löslichmacher, Konservierungsmittel, Isotonizitätsmittel, Verdickungsmittel und ähnliche, je nach Bedarf, zusätzlich zu den Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung zugefügt werden.
  • Beispielhafte Festpräparationen für die orale Verabreichung können Kapseln, Tabletten, Pillen, Pulver und Körnchen beinhalten. Bei der Formulierung solcher fester Präparationen werden die Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung allgemein mit mindestens einem inerten Extender vermischt, z.B. Saccharose, Lactose oder Stärke. Bei der Formulierung gewöhnlicher Präparationen können auch andere Materialien als die inerten Extender, wie z.B. Gleitmittel (z.B. Magnesiumstearat) verwendet werden. Bei Kapseln, Tabletten und Pillen können Puffer verwendet werden. Für Tabletten und Pillen können enterische Beschichtungen angewandt werden.
  • Beispielhafte flüssige Präparationen für die orale Verabreichung können pharmazeutisch akzeptable Emulsionen, Lösungen, Suspensionen, Sirups und Elixiere, allgemein verwendete inerte Verdünnungsmittel, z.B. Wasser enthalten. Zusätzlich zu solchen inerten Verdünnungsmitteln können Additive, wie z.B. Benetzungsmittel, Emulgatoren oder Suspensionsmittel, Süßstoffe, Geschmacksstoffe und Gewürze ebenfalls zugefügt werden.
  • Präparationen für die rektale Verabreichung können zusätzlich zu den Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung Excipienzien enthalten, wie z.B. Kakaobutter und Suppositorienwachs.
  • Die Dosierung jeder Verbindung der vorliegenden Erfindung variiert abhängig von den Eigenschaften der Verbindung, dem Verabreichungsweg, der gewünschten Behandlungsperiode und anderen Faktoren. Im allgemeinen liegt ihre tägliche Dosierung jedoch vorzugsweise im Bereich von ungefähr 0,1 bis 1.000 mg/kg, wobei ein Bereich von ungefähr 0,5 bis 100 mg/kg besonders bevorzugt wird. Weiterhin kann diese tägliche Dosis in 2 bis 4 Teilen je nach Wunsch verabreicht werden.
  • Beispiele
  • Die vorliegende Erfindung wird hiernach im Detail durch die Beispiele und Referenzbeispiele beschrieben.
  • Referenzbeispiel 1
  • Synthese von Ethyl-8-brom-1-[6-(t-butylamino)-3,5-difluorpyridin-2-yl]-6,7-difluor-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-carboxylat
  • Zu einer Chloroformlösung (5 ml), worin Ethyl-3-ethoxy-2-(3-brom-2,4,5-trifluorbenzoyl)acrylat, hergestellt aus Ethyl-3-brom-2,4,5-trifluorbenzoylacetat (1,32 g) in einer per se bekannten Weise, gelöst ist, wurde 2-Amino-6-(t-butylamino)-3,5-difluorpyridin unter DCÜberwachung der Reaktion, bis die Umwandlung in das Aminoacrylatderivat abgeschlossen war, zugeführt. Die Reaktionsmischung wurde bei reduziertem Druck konzentriert, um einen gelben festen Rest zu erhalten. Zu dem Rest wurde wasserfreies Kaliumcarbonat (1,2 g) und N,N-Dimethylformamid (2 ml) zugefügt und die Mischung wurde 15 min bei 90°C gerührt. Man ließ die Mischung abkühlen. Chloroform (30 ml) und destilliertes Wasser (300 ml) wurden zugefügt und man ließ die Mischung sich in Schichten trennen. Die Chloroformschicht wurde zweimal mit destilliertem Wasser (300 ml) gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, bei reduziertem Druck konzentriert und dann übriggelassen. Das Präzipitat wurde durch Filtration gesammelt und nacheinander mit Ethanol und Diisopropylether in dieser Reihenfolge gewaschen, um die Titelverbindung (1,41 g) als farbloses Pulver zu erhalten.
    Schmelzpunkt: 198–203°C
    1H-NMR (CDCl3) δ:
    1,38 (s, 9H) , 1,40 (t, J=7Hz, 3H) , 4,04 (q, J=7 Hz, 2H) , 4,71 (brs, 1H), 7,20 (dd, J=8 Hz, 10 Hz, 1H), 8,36 (dd, J=9 Hz, 10 Hz, 1H), 8,54 (s, 1H).
  • Referenzbeispiel 2
  • Synthese von 1-(6-Amino-3,5-difluorpyridin-2-yl)-8-Brom-6,7-difluor-4-oxo-l,4-dihydrochinolin-3-carbonsäure.
  • Ethyl-8-Brom-1-[6-(t-butylamino)-3,5-difluor-pyridin-2-yl]-6,7-difluor-4-oxo-l,4-dihydrochinolin-3-carboxylat (1,38 g) wurde zu einer flüssigen Mischung aus 12%iger Salzsäure (3,5 ml) und Essigsäure (3,5 ml) zugefügt und die Mischung wurde 5 h unter Rühren und Rückfluss erwärmt. Folgend auf die Zugabe des destillierten Wassers (5 ml) ließ man die Mischung sich abkühlen. Das Präzipitat wurde durch Filtration gesammelt und nacheinander mit Ethanol und Diisopropylether in dieser Reihenfolge gewaschen, um die Titelverbindung (1,10 g) als farbloses Pulver zu erhalten.
    Schmelzpunkt: 272–278°C
    1H-NMR (D6-DMSO) δ:
    6,80 (s, 2H), 7,99 (t, J=9 Hz, 1H), 8,38 (t, J=9 Hz, 1H), 8,93 (s, 1H).
  • Beispiel 1
  • Synthese von 1-(6-Amino-3,5-difluorpyridin-2-yl)-8-Brom-7-(3-ethylaminoazetidin-l-yl)-6-fluor-4-oxo-l,4-dihydrochinolin-3-carbonsäure (Verbindung 1).
  • 3-Ethylaminoazetidin (700 mg), 1-(6-Amino-3,5-difluorpyridin-2-yl)-8-Brom-6,7-difluor-4-oxo-l,4-dihydrochinolin-3-carbonsäure (1,5 g), N-Methyl-pyrrolidin (2,0 g) und Dimethylsulfoxid (4,5 g) wurden kombiniert und die Mischung wurde unter Rühren 24 h auf 40°C erwärmt. Nachdem man die Mischung hatte abkühlen lassen, wurde Isopropylether (10 ml) zugefügt, die Mischung wurde gerührt und eine klare Schicht an der Oberseite der Mischung wurde entfernt. Dasselbe Verfahren wurde wiederholt und der Rest wurde bei reduziertem Druck konzentriert. Ethanol (5 ml) wurde zugefügt und die Mischung wurde unter Rühren 30 min bei 70°C erwärmt. Der ausgefällte Feststoff wurde durch Filtration gesammelt. Die Titelverbindung (1,38 g) wurde erhalten.
    Aussehen: farbloses Pulver
    Schmelzpunkt: 195-196°C
    1H-NMR (D6-DMSO) δ:
    0,99 (t, J=7Hz, 3H), 2,48 (q, J=7 Hz, 2H), 4,05–4,15 (m, 2H), 4,35–4,42 (m, 1H), 4,60–4,69 (m, 2H), 6,74 (brs, 2H), 7,88 (d, J=14 Hz, 1H) , 7,93 (t, J=9 Hz, 1H) , 8,69 (s, 1H) .
  • Beispiel 2
  • Synthese von 1-(6-Amino-3,5-difluorpyridin-2-yl)-8-Brom-7-(3-ethylaminoazetidin-l-yl)-6-fluor-4-oxo-l,4-dihydrochinolin-3-carbonsäure-maleat (Verbindung 2).
  • 1-(6-Amino-3,5-difluorpyridin-l-yl)-6-fluor-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-carbonsäure (1,38 g) wurden zu Ethanol (13 ml) zugefügt und zu der Mischung wurde nach und nach Maleinsäure (400 mg) zugefügt. Die Mischung wurde unter Rühren 5 h bei 70°C erwärmt. Nachdem man die Mischung hatte abkühlen lassen, wurde ein Feststoff durch Filtration gesammelt. Der Feststoff wurde mit Ethanol gewaschen. Die Titelverbindung (1,33 g) wurde erhalten.
    Aussehen: farbloses Pulver
    Schmelzpunkt: 196-199°C
    1H-NMR (D6-DMSO) δ:
    1,16 (t, J=7 Hz, 3H), 2,93 (q, J=7 Hz, 2H), 3,99-4,06 (m, 1H), 4,41-4,48 (m, 1H), 4,50-4,56 (m, 1H), 4,67-4,74 (m, 1H), 4,74-4,82 (m, 1H) , 6,02 (s, 2H) , 6,76 (brs, 2H) , 7,95 (t, J=9 Hz, 1H) , 7,97 (d, J=14 Hz, 1H) , 8,75 (s, 1H) .
  • Tests
  • Die Ergebnisse der Tests mit der Verbindung der vorliegenden Erfindung auf antimikrobielle Wirkungen, Fototoxizität und in vivo-Verteilung werden in den Tests 1-4 beschrieben. Als Vergleichsverbindungen wurden die folgenden Verbindungen, offenbart in der WO 97/11068 A und kommerziell erhältliches Ciprofloxacin (CPFX) und Levofloxacin (LVFX) verwendet.
  • Vergleichsverbindung 1
  • 1-(6-Amino-3,5-difluorpyridin-2-yl)-8-brom-7-(3-methylaminoazetidin-l-yl)-6-fluor-4-oxo-l,4-dihydrochinolin-3-carbonsäure
  • Vergleichsverbindung 2
  • 1-(6-Amino-3,5-difluor-pyridin-2-yl)-8-chlor-7-(3-ethylaminoazetidin-l-yl)-6-fluor-4-oxo-l,4-dihydrochinolin-3-carbonsäure
    CPFX:
    1-Cyclopropyl-6-fluor-7-(1-piperadinyl)-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure
    LVFX:
    S(-)-9-Fluor-2,3-dihydro-3-methyl-l0-(4-methyl-l-piperazinyl)-7-oxo-7H-pyrido[1,2,3-de][1,4)benzoxazin-6-carbonsäure.
  • (1) Antimikrobielle Wirkungen
  • Ihre minimalen Wachstumsinhibitionskonzentrationen (MICs: μg/ml) wurden gemäß dem Standardverfahren der Japan Society of Chemotherapy [Chemotherapy, 29(1), 76 (1981)] bestimmt. Die Ergebnisse sind in Tabelle 1 dargestellt.
  • Tabelle 1
    Figure 00140001
  • (2) Fototoxizitätstest
  • Ein Fototoxizitätstest wurde durch das folgende Verfahren durchgeführt.
  • Weiblichen ICR-Mäusen (5 bis 6 Wochen alt) wurden die Testverbindungen (40 mg/kg/10 ml) intravenös verabreicht und sie wurden 9 h ultravioletten Strahlen (320 bis 400 nm, 1,8 mW/cm2/s) ausgesetzt. Ihre Ohren wurden auf Abnormalität nach 0 h (direkt nach der Aussetzung) und nach 24 und 48 h untersucht.
  • Die Ohrabnormalitäten wurden durch die folgenden Standards eingeteilt: keine Abnormalität (0 Punkte), leichtes Erythem (1 Punkt), mittleres Erythem (2 Punkte) und schweres Erythem oder Ödem (3 Punkte). Die Ergebnisse sind in Tabelle 2 dargestellt.
  • Tabelle 2
    Figure 00150001
  • (3) Antibakterielle Wirkungen auf klinisch-isolierte Chinolon-resistente Pneumococcen
  • Unter Verwendung von Agarplatten, versetzt mit 5% defibriniertem Schafsblut, wurden minimale Wachstumsinhibitionskonzentrationen (MICs; μg/ml) gegen bestimmte Pneumococcen in Übereinstimmung mit dem Standardverfahren der Japan Society of Chemotherapy bestimmt [Chemotherapy, 29(1), 76 (1981)]. Die Ergebnisse sind in Tabelle 3 dargestellt.
  • Tabelle 3
    Figure 00150002
  • Gemäß den Ergebnissen der Tabelle 1 bis Tabelle 3 zeigte die Verbindung gemäß der vorliegenden Erfindung antimikrobielle Aktivitäten, die mit den Vergleichsverbindungen vergleichbar waren oder besser und die negativ im Hinblick auf die Fototoxizität waren.
  • (4) In vivo-pharmakokinetische Studie
  • Eine Untersuchung wurde im Hinblick auf Absorption und Exkretion der Verbindungen der vorliegenden Erfindung in und aus Hunden durchgeführt.
  • Eine 0,5 %ige Suspension von einer der Testverbindungen in Methylcellulose (10 mg/ml/kg) wurde erzwungenermaßen per os 2-4 Jahre alten männlichen Hunden, die 16 bis 17 h gefastet hatten, verabreicht. Nach der Verabreichung wurden Blutproben nach 0,25, 0,5, 1, 2, 4, 6, 8 und 24 h gesammelt und Serumproben wurden erhalten. Um die Urinausscheidungsraten zu bestimmen, wurden ebenfalls Urinproben bis zur 24. Stunde nach der Verabreichung gesammelt. Die Konzentrationen der Testverbindungen in den Serumproben und den Urinproben wurden durch das Papierscheibenverfahren unter Verwendung von Bacillus subtilis ATCC6633 als Test bakterium gemessen und die Absorption und Exkretion wurden graduell eingeteilt. Die so erhaltenen Ergebnisse sind in Tabelle 4 dargestellt.
  • Tabelle 4
    Figure 00160001
  • Es wurde durch Tabelle 4 bestätigt, dass die Verbindungen der vorliegenden Erfindung in einer in vivo-pharmakokinetischen Studie deutliche Verbesserungen gegenüber den Vergleichsverbindungen aufweisen.
  • Industrielle Anwendbarkeit
  • Verbindung 1 und ihre Salze gemäß der vorliegenden Erfindung weisen charakteristische Eigenschaften auf, dass sie, wenn sie oral verabreicht werden, eine lange Halbwertszeit im Blut ausüben und eine extrem hohe Bioverfügbarkeit, während sie sich Eigenschaften erhalten, nämlich eine hohe antibakterielle Wirkung und niedrige Toxizität. Verbindung 1 und ihre Salze haben auch ausgezeichnete Eigenschaften darin, dass sie eine niedrigere antihypertensive Wirkung und Nebenwirkungen auf die Haut, wie z.B. Eruptionen, als bekannte Verbindungen mit ähnlichen Strukturen aufweisen. Verbindung 1 und ihre Salze können daher weit verbreitet als Mittel zur Verhinderung und Therapeutika für verschiedene Infektionserkrankungen beim Menschen und bei Tieren und ebenfalls als Fisch-Arzneimittel, Agrochemika, Nahrungsmittelkonservierungsmittel und ähnliche verwendet werden. Weiterhin wird angenommen, dass die Verbindung 1 der vorliegenden Erfindung antivirale Wirkungen aufweist, insbesondere Anti-HIV (menschliches Immunodefizienzvirus), und es wird angenommen, dass sie für die Verhinderung oder Behandlung von AIDS geeignet ist.

Claims (7)

1-(6-Amino-3,5-difluorpyridin-2-yl)-8-brom-7-(3-ethylaminoazetidin-1-yl)-6-fluor-4-oxo-l,4-dihydrochinolin-3-carbonsäure oder ein Salz davon.
Medikament, das als Wirkstoff 1-(6-Amino-3,5-difluorpyridin-2-yl)-8-brom-7-(3-ethylaminoazetidin-1-yl)-6-fluor-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-carbonsäure oder ein Salz davon umfasst.
Medikament gemäss Anspruch 2, das ein antimikrobielles Medikament ist.
Medizinische Zusammensetzung, die 1-(6-Amino-3,5-difluorpyridin-2-yl)-8-brom-7-(3-ethylaminoazetidin-1-yl)-6-fluor-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-carbonsäure oder ein Salz davon und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger umfasst.
Medizinische Zusammensetzung gemäss Anspruch 4, die eine antimikrobielle medizinische Zusammensetzung ist.
1-(6-Amino-3,5-difluorpyridin-2-yl)-8-brom-7-(3-ethylaminoazetidin-1-yl-6-fluor-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-carbonsäure oder ein Salz davon zur Verwendung als Medikament.
Verwendung von 1-(6-Amino-3,5-difluorpyridin-2-yl)-8-brom-7-(3-ethylaminoazetidin-1-yl)-6-fluor-4-oxo-l,4-dihydrochinolin-3-carbonsäure oder eines Salzes davon zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung einer Infektionserkrankung.
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