DE602004010820T2 - Verfahren zur herstellung von 4-aryl-nicotinamidderivaten - Google Patents

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Description

  • Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel
    Figure 00010001
    worin
    R1 und R1' unabhängig voneinander Wasserstoff, Niederalkyl, Niederalkoxy, Halogen, Cyano oder Alkylamino sind;
    R2 -N(R3)2, -N(R3)(CH2)nOH, -N(R3)S(O)2-Niederalkyl, -N(R3)S(O)2-Phenyl, -N=CH-N(R3)2, -N(R3)C(O)R3 oder ein cyclisches tertiäres Amin der Gruppe
    Figure 00010002
    R3 unabhängig voneinander Wasserstoff, C3-6-Cycloallyl, Benzyl oder Niederalkyl ist;
    R4 Wasserstoff, Hydroxy, Niederalkyl, -(CH2)nCOO-Niederalkyl, -N(R3)CO-Niederalkyl, Hydroxy-niederalkyl, Cyano, -(CH2)nO(CH2)nOH, -CHO oder eine 5- oder 6gliedrige heterocyclische Gruppe, gegebenenfalls über eine Alkylengruppe gebunden, ist.
  • Die Verbindungen der Formel I sind wertvolle Zwischenprodukte für die Herstellung von therapeutisch aktiven Verbindungen der allgemeinen Formel
    Figure 00020001
    worin
    R1 und R1' unabhängig voneinander Wasserstoff, Niederalkyl, Alkoxy, Halogen, Cyano oder Alkylamino sind;
    R2 -N(R3)2, -N(R3)(CH2)nOH, -N(R3)S(O)2-Niederalkyl, -N(R3)S(O)2-Phenyl, -N=CH-N(R3)2, -N(R3)C(O)R3 oder ein cyclisches tertiäres Amin der Gruppe
    Figure 00020002
    R3 unabhängig voneinander Wasserstoff, C3-6-Cycloalkyl, Benzyl oder Niederalkyl ist;
    R4 Wasserstoff, Hydroxy, Niederalkyl, -(CH2)nCOO-Niederalkyl, -N(R3)CO-Niederalkyl, Hydroxy-niederalkyl, Cyano, -(CH2)nO(CH2)nOH, -CHO oder eine 5- oder 6gliedrige heterocyclische Gruppe, gegebenenfalls über eine Alkylengruppe gebunden, ist;
    R5 und R5' unabhängig voneinander Wasserstoff, Niederalkyl sind oder zusammen mit dem Kohlenstoffatom eine Cycloalkylgruppe bilden;
    R6 und R6' unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, Niederalkoxy oder Cyano sind; oder
    R6 und R6' zusammen -CH=CH-CH=CH-, gegebenenfalls substituiert durch einen oder zwei Substituenten, ausgewählt aus Niederalkyl oder Niederalkoxy, sein können;
    X -C(O)N(R3)-, -(CH2)mO-, -(CH2)mN(R3)-, -N(R3)C(O)- oder -N(R3)(CH2)m- ist;
    n 0 bis 4 ist und
    m 1 oder 2 ist.
  • Verbindungen der Formel II sind in EP-A-1035115 beschrieben, wie
    N-(3,5-Bis-trifluormethyl-benzyl)-N-methyl-6-[methyl-(2-morpholin-4-yl-ethyl)-amino]-4-o-tolyl-nicotinamid,
    N-(3,5-Bis-trifluormethyl-benzyl)-N-methyl-6-morpholin-4-yl-4-o-tolyl-nicotinamid,
    N-(3,5-Bis-trifluormethyl-benzyl)-N-methyl-6-thiomorpholin-4-yl-4-o-tolyl-nicotinamid,
    N-(3,5-Bis-trifluormethyl-benzyl)-N-methyl-6-(1-oxo-1λ6-4-thiomorpholin-4-yl)-4-o-tolyl-nicotinamid,
    N-(3,5-Bis-trifluormethyl-benzyl)-6-(1,1-dioxo-1λ6-6-thiomorpholin-4-yl)-N-methyl-4-o-tolyl-nicotinamid,
    N-(3,5-Bis-trifluormethyl-benzyl)-N-methyl-6-piperazin-1-yl-4-o-tolyl-nicotinamid,
    N-(3,5-Bis-trifluormethyl-benzyl)-6-[4-(2-hydroxy-ethyl)-piperazin-1-yl]-N-methyl-4-o-tolyl-nicotinamid,
    2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-(4-methyl-piperazin-1-yl)-4-o-tolyl-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-(6-morpholin-4-yl-4-o-tolyl-pyridin-3-yl)-N-methyl-isobutyramid,
    2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6-(4-methyl-piperazin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(2-chlor-phenyl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-methyl-N-(4-o-tolyl-pyridin-3-yl)-isobutyramid,
    2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-methyl-N-[6-(4-pyrimidin-2-yl-piperazin-1-yl)-4-o-tolyl-pyridin-3-yl]-isobutyramid,
    2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-(6-morpholin-4-yl-4-o-tolyl-pyridin-3-yl)-isobutyramid,
    2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(2-chlor-phenyl)-6-dimethylamino-pyridin-3-yl]-isobutyramid,
    2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-methyl-N-(6-piperazin-1-yl-4-o-tolyl-pyridin-3-yl)-isobutyramid und
    2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-(1,1-dioxo-1λ6-thiomorpholin-4-yl)-4-o-tolyl-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid.
  • Diese Verbindungen der Formel II sind Antagonisten des Neurokinin-1-Rezeptors (NK-1, Substanz P). Die zentralen und peripheren Wirkungen der Säuger-Tachykininsubstanz P stehen mit zahlreichen Entzündungszuständen einschließlich Migräne, Rheumatoidarthritis, Asthma und entzündlichen Darmerkrankungen sowie der Vermittlung von Brechreiz und der Modulation von Erkrankungen des zentralen Nervensystems (ZNS) wie der Parkinson-Krankheit in Verbindung. Außerdem sind diese Verbindungen bei der Behandlung von Schmerz, Kopfschmerz, speziell Migräne, Alzheimer-Krankheit, multipler Sklerose, Milderung von Morphinentzug, kardiovaskulären Veränderungen, Ödemen, wie Ödemen aufgrund von Verbrennungen, chronischen Entzündungskrankheiten, wie Rheumatoidarthritis, Asthma/Bronchialhyperreaktivität und anderen Atemwegserkrankungen, einschließlich allergischer Rhinitis, Entzündungskrankheiten des Darms, einschließlich Colitis ulcerosa und Crohn-Krankheit, Augenverletzungen und Augenentzündungskrankheiten nützlich. Außerdem können die Verbindungen bei der Behandlung einer Vielzahl von physiologischen Störungen nützlich sein, die Störungen des zentralen Nervensystems, wie Angst, Depression und Psychose, umfassen. Die Neurokinin-1-Rezeptorantagonisten sind ferner für die Behandlung von Bewegungskrankheit, für die Behandlung von induziertem Erbrechen und für die Reduktion von Cisplatin-induzierter Emesis nützlich.
  • Die folgenden Definitionen der in der vorliegenden Beschreibung allgemein verwendeten Ausdrücke treffen unabhängig davon zu, ob die in Frage kommenden Ausdrücke allein oder in Kombination auftreten.
  • Wie hierin verwendet, bezeichnet der Ausdruck „Niederalkyl" eine gerad- oder verzweigtkettige Alkylgruppe, enthaltend 1 bis 7 Kohlenstoffatome, beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, n-Butyl, i-Butyl, t-Butyl und dergleichen. Bevorzugte Niederalkylgruppen sind Gruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen.
  • Der Ausdruck „Niederalkoxy" bezeichnet eine Gruppe, wobei die Alkylreste wie vorstehend definiert sind, und die über ein Sauerstoffatom gebunden ist.
  • Der Ausdruck „Halogen" bezeichnet Chlor, Iod, Fluor und Brom.
  • Der Ausdruck „Cycloalkyl" bezeichnet eine gesättigte carbocyclische Gruppe, enthaltend 3 bis 6 Kohlenstoffatome.
  • Der Ausdruck „cyclisches tertiäres Amin" bezeichnet beispielsweise Pyrrol-1-yl, Imidazol-1-yl, Piperidin-1-yl, Piperazin-1-yl, Morpholin-4-yl, Thiomorpholin-4-yl, 1-Oxo-thiomorpholin-4-yl oder 1,1-Dioxo-thiomorpholin-4-yl.
  • Der Ausdruck „5- oder 6gliedrige heterocyclische Gruppe" bezeichnet beispielsweise Pyridinyl, Pyrimidinyl, Oxadiazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Thiazolyl, Thienyl, Furyl, Pyranyl, Pyrrolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Isothiazolyl, Piperazinyl oder Piperidyl.
  • Die Verbindungen der Formel 11 können z. B. gemäß beispielsweise EP-A-1035115 hergestellt werden.
  • Es ist bekannt ( EP-A-1035115 ), daß die vorliegenden Verbindungen der Formel I beispielsweise durch die in dem nachstehenden Schema 1 beschriebenen Verfahren hergestellt werden können: Schema 1
    Figure 00050001
  • Dieses Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I ergibt eine hohe Ausbeute, aber erfordert die Verwendung von teuren Ausgangsmaterialien. Außerdem ist der Schlüsselschritt in diesem Verfahren die Substitution des Pyridins mit R1R1'C6H3MgCl durch Grignard-Reaktion. Der Erfolg dieser Reaktion hängt von dem Substitutionsmuster an dem aromatischen Ring ab. Falls die elektronenziehenden Gruppen die Reaktivität des Grignard-Reagens verringern, muß eine Suzuki-Reaktion (Suzuki-Kopplung) durchgeführt werden.
  • Das Problem des Kerns der vorliegenden Erfindung ist daher die Bereitstellung eines Verfahrens zur Herstellung der Verbindungen der Formel I, wobei das Verfahren bevorzugt ist, falls die Grignard-Reaktion nicht funktioniert oder nicht gut funktioniert. Dieses Verfahren ist für die Synthese von weiteren NK1-Rezeptorantagonisten nützlich.
  • Das Problem wird gemäß der vorliegenden Erfindung durch ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I gelöst, wie in Schema 2 gezeigt: Schema 2
    Figure 00060001
  • In Schema 2 ist die Definition von Substituenten für R1, R1' und R2 oben beschrieben.
  • Die Verbindung der Formel
    Figure 00060002
    wird in guter Ausbeute durch die Umsetzung von 2-Chloracetamid mit Pyridin erhalten. Die Umsetzung ist in A. R. Katritzky, N. E. Grzeskowiak und J. Alvarez-Builla, J. C. S. Perkin I, 1981, 1180–1185 beschrieben.
  • Die Herstellung der Verbindung der Formel
    Figure 00070001
    besteht aus zwei Schritten:
  • Schritt 1)
  • Eine Lösung aus 3,3-Dimethoxypropionitril (XII) und einer Verbindung der Formel XI wird zu Natriummethanolat in einem Alkohol, wie Niederalkylalkohol, Cycloalkylalkohol, bevorzugt Methanol, durch Halten der Innentemperatur unter 30°C, bevorzugt unter 20°C, zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird bei einer Temperatur, die zwischen 20 und 30°C, bevorzugt zwischen 22 und 25°C, schwankt, für 5 bis 20 Stunden, bevorzugt 10 bis 12 Stunden, gerührt.
  • Schritt 2)
  • Eine Säure, beispielsweise Essigsäure, H2SO4 oder HCl, wird dann zu dem Reaktionsgemisch bei einer Temperatur zwischen 10 und 30°C, bevorzugt zwischen 15 und 25°C, zugegeben. Nach dem Rühren des resultierenden Gemisches für 5 bis 180 Minuten, bevorzugt 30 bis 60 Minuten, wird die Verbindung der Formel XIII in guter Ausbeute erhalten.
  • Das Verfahren gemäß der vorliegenden Erfindung zur Herstellung der Verbindungen der Formel I umfaßt die Schritte:
    • a) Umsetzen einer Verbindung der Formel
      Figure 00070002
      mit einer Verbindung der Formel
      Figure 00080001
      unter Bildung einer Verbindung der Formel
      Figure 00080002
      wobei die Definition der Substituenten oben beschrieben ist.
  • Die ausführlichere Beschreibung von Schritt a) ist folgende:
  • Schritt a1)
  • Die Reaktion findet in einem organischen Lösungsmittel, wie Ether, Keton oder Alkohol, bevorzugt Alkohol, am stärksten bevorzugt Methanol, statt. Das Reaktionsgemisch wird mit einer organischen Base, wie Triethylamin, bei etwa 10 bis 50°C, bevorzugt 20 bis 30°C, behandelt. Das Reaktionsgemisch wird für 0,5 bis 12 Stunden, bevorzugt 2 Stunden, gerührt und im Vakuum konzentriert.
  • Schritt a2)
  • Der Rest wird dann in einem organischen Lösungsmittel, wie Dichlormethan, aufgenommen, mit (Chlormethylen)dimethylammoniumchlorid (Vilsmeier-Reagens) behandelt und auf 30 bis 60°C, bevorzugt 45°C, für 0,5 bis 5 Stunden, bevorzugt 1 Stunde, erhitzt. Um den gesamten flüchtigen Stoff zu entfernen, wird das Gemisch im Vakuum konzentriert.
  • Schritt a3)
  • Der resultierende Rest wird, rein oder gelöst in einem Lösungsmittel mit hoher Siedetemperatur, wie Xylol, Toluol, Diphenylether, auf 150 bis 240°C, bevorzugt 170 bis 200°C, am stärksten bevorzugt 180 bis 190°C, für 10 bis 60 Minuten, bevorzugt 15 Minuten, erhitzt, auf 10 bis 30°C, bevorzugt 20 bis 25°C, abgekühlt und in einem organischen Lösungsmittel gelöst und durch Extraktion mit Wasser gereinigt. Die Schichten werden getrennt. Die Eindampfung der organischen Phase im Vakuum ergibt das Produkt der Formel
    Figure 00090001
    • b) Umwandeln der OH/=O-Funktion der Verbindungen der Formel XIV/XIVa in eine Austrittsgruppe P
      Figure 00090002
      wobei P Halogen oder -O-SO2CF3 ist.
  • Die Umsetzung der Verbindung der Formel XVI mit Reagenzien, enthaltend Austrittsgruppen, beispielsweise POCl3, PBr3, MeI oder (F3CSO2)2O, wird in einem organischen Lösungsmittel, beispielsweise Dichlormethan, Trifluormethylbenzol oder Chlorbenzol, und bei einer Temperatur von etwa 40 bis 80°C, bevorzugt etwa 50°C, für 60 bis 240 Minuten, bevorzugt 80 Minuten, durchgeführt.
    • c) Substituieren der Austrittsgruppe P der Formel XVI durch R2 mit HR2 unter Bildung einer Verbindung der Formel
      Figure 00100001
      wobei die Definition der Substitutionen für R1, R1' und R2 zuvor beschrieben ist.
  • Schritt c) wird bevorzugt in einem organischen Lösungsmittel, beispielsweise DMF, DMSO, N-Methylpyrrolidon, Chlorbenzol, Toluol oder Gemischen davon, und bei einer Temperatur von etwa 60 bis 150°C, bevorzugt 90 bis 120°C, am stärksten bevorzugt 112°C, für 10 bis 240 Minuten, bevorzugt 20 bis 120 Minuten, am stärksten bevorzugt 30 bis 60 Minuten, durchgeführt. Das Gemisch wird abgekühlt und mit einer Säure, wie Schwefelsäure, Essigsäure oder Hydrochlorid, behandelt.
    • d) Hydrolysieren der Nitrilfunktion der Formel XVI unter Bildung einer Verbindung der Formel
      Figure 00100002
  • Schritt d) wird in einem sauren Medium, beispielsweise H2SO4, HCl oder Essigsäure, mit oder ohne ein organisches Lösungsmittel bei einer Temperatur von 50 bis 140°C, bevorzugt 60 bis 90°C, am stärksten bevorzugt 70°C, für 1 bis 8 Stunden, bevorzugt 2 Stunden, durchgeführt.
  • Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung sind R1 und R1' unabhängig voneinander Niederalkyl, Alkoxy, Halogen, Cyano oder Alkylamino; ist P Halogen und ist R2 ein cyclisches tertiäres Amin der Gruppe
    Figure 00110001
    worin R4 vorstehend beschrieben ist.
  • Gemäß einer stärker bevorzugten Ausführungsform der Erfindung sind R1 und R1' unabhängig voneinander Wasserstoff, Niederalkyl, Alkoxy, Halogen, Cyano oder Alkylamino; ist P Chlor und ist R2 Morpholin-4-yl, 4-Methyl-piperazin-1-yl oder 1,1-Dioxothiomorpholin-4-yl.
  • Gemäß noch einer stärker bevorzugten Ausführungsform der Erfindung wird das vorliegende Verfahren für die Herstellung von 6-Hydroxy-4-o-tolyl-nicotinonitril, 6-Oxo-4-p-tolyl-1,6-dihydro-pyridin-3-carbonitril, 4-(2-Chlor-phenyl)-6-oxo-1, 6-dihydro-pyridin-3-carbonitril, 4-(4-Chlor-phenyl)-6-oxo-1,6-dihydro-pyridin-3-carbonitril, 4-(3-Cyano-phenyl)-6-oxo-1,6-dihydro-pyridin-3-carbonitril, 4-(4-Cyano-phenyl)-6-oxo-1,6-dihydro-pyridin-3-carbonitril, 4-(4-Methoxy-phenyl)-6-oxo-1,6-dihydro-pyridin-3-carbonitril, 4-(3-Methoxy-phenyl)-6-oxo-1,6-dihydro-pyridin-3-carbonitril, 4-(2-Methoxy-phenyl)-6-oxo-1,6-dihydro-pyridin-3-carbonitril, 4-(4-Dimethylamino-phenyl)-6-oxo-1,6-dihydro-pyridin-3-carbonitril, 6-Oxo-4-phenyl-1,6-dihydro-pyridin-3-carbonitril, N-(6-Oxo-4-phenyl-1,6-dihydro-pyridin-3-yl)-acetamid, 6-Chlor-4-o-tolyl-nicotinonitril, 6-Morpholin-4-yl-4-tolyl-nicotinonitril, 6-(4-Methyl-piperazin-1-yl)-4-o-tolyl-nicotinonitril, 6-(1,1-Dioxo-1λ6-6-thiomorpholin-4-yl)-tolyl-nicotinonitril, 6-Morpholin-4-yl-4-o-tolyl-nicotinamid, 6-(4-Methylpiperazin-1-yl)-4-o-tolyl-nicotinamid und 6-(1,1-Dioxo-1λ6-6-thiomorpholin-4-yl)-tolyl-nicotinamid verwendet.
  • Bevorzugte Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung werden durch die folgenden Beispiele 1 bis 14 ausführlicher beschrieben.
  • Beispiel 1
  • 6-Morpholin-4-yl-4-o-tolyl-nicotinamid
  • a) 1-Carbamoylmethyl-pyridiniumchlorid
  • 50,00 g (524,01 mmol) 2-Chloracetamid wurden in 100 ml Acetonitril suspendiert. 41,45 g (524,01 mmol) Pyridin wurden zugegeben, und die Suspension wurde bei 90°C für 10 Stunden erhitzt. Die Suspension wurde auf 22°C abgekühlt, saugfiltriert und mit 100 ml Hexan gewaschen. Das Produkt 1-Carbamoylmethyl-pyridiniumchlorid (79,10 g) wurde als farblose Kristalle nach der Umkristallisation aus Ethanol erhalten, Smp. 205,2°C.
    H1 NMR (400 MHz, CDCl3, ppm). 5,50 (s, 2H), 7,72 (s, 1H), 8,17-8,20 (m, 2H), 8,32 (s, 1H), 8,64-8,68 (m, 1H), 9,04 (d, 2H).
  • b) 2-Formyl-3-o-tolyl-acrylnitril
  • Eine Lösung aus 13,19 g (110,00 mmol) 3,3-Dimethoxypropionitril und 12,39 g (100,00 mmol) o-Tolylaldehyd wurde zu 23,40 g (130,00 mmol) Natriummethanolat in 22,0 ml Methanol unter Halten der Innentemperatur unter 20°C zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei 22 bis 25°C über Nacht gerührt und im Vakuum konzentriert (Rotationsverdampfer bei 40°C und 20 mbar). 100,00 ml HCl (25%) wurden bei 15 bis 25°C zugegeben, und das resultierende Gemisch wurde für 60 Minuten gerührt. Der Niederschlag wurde saugfiltriert, mit 30 ml Methanol (vorgekühlt auf –20°C) gewaschen und im Vakuum getrocknet, wodurch 16,14 g 2-Formyl-3-o-tolyl-acrylnitril als gelbliche Kristalle erhalten wurden, Smp. 81,5°C.
    H1 NMR (300 MHz, DMSO, ppm). 2,51 (s, 1H), 7,41-7,58 (m, 3H), 8,06 (d, 1H), 8,76 (s, 1H), 9,74 (s, 1H). MS (EI): m/e = 171 ([M] 30), 156 (100), 143 (23), 115 (46).
  • c) 6-Hydroxy-4-o-tolyl-nicotinonitril
  • 1,726 g (10,0 mmol) 1-Carbamoylmethyl-pyridiniumchlorid und 1,712 g (10,0 mmol) 2-Formyl-3-o-tolyl-acrylnitril in 24,8 ml Methanol wurden mit 1,05 g (10,4 mmol) Triethylamin bei 20 bis 30°C behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde für 2 Stunden gerührt und im Vakuum konzentriert (Rotationsverdampfer bei 40°C und 20 mbar). Der Rest wurde in 50 ml Dichlormethan aufgenommen, mit 2,56 g (20,0 mmol) (Chlormethylen)dimethylammoniumchlorid (Vilsmeier-Reagens) behandelt und bei 45°C für 1 Stunde erhitzt. Um den gesamten flüchtigen Stoff zu entfernen, wurde das Gemisch im Vakuum konzentriert (Rotationsverdampfer bei 45°C und 20 mbar). Der Rest wurde auf 180 bis 190°C für 15 Minuten erhitzt, auf 20 bis 25°C abgekühlt und in 80,0 ml Dichlormethan und 80,0 ml Wasser vergeteilt. Die Schichten wurden getrennt. Die Eindampfung der organischen Phase im Vakuum ergab 1,37 g des amorphen Produktes 6-Hydroxy-4-o-tolyl-nicotinonitril.
    H1 NMR (400 MHz, CDCl3, ppm). 2,30 (s, 3H), 6,54 (s, 1H), 7,18 (d, 1H), 7,28-7,38 (m, 3H), 7,92 (s, 1H). NH ? MS (ISP): 211 ([M+H+] 100).
  • d) 6-Chlor-4-o-tolyl-nicotinonitril
  • Ein Gemisch aus 2,5 g (11,89 mmol) 6-Hydroxy-4-o-tolyl-nicotinonitril, 3,64 g (23,78 mmol) Phosphor(V)-oxidchlorid in 10,0 ml Dichlormethan wurde bei 50°C für 80 Minuten erhitzt. Das Gemisch wurde auf 20 bis 25°C abgekühlt, auf Wasser unter Halten der Innentemperatur zwischen 20 und 30°C gegossen und durch Zugeben von weiteren 80,0 ml Dichlormethan extrahiert. Die Eindampfung der organischen Phase im Vakuum ergab 2,9 g des Rohproduktes 6-Chlor-4-o-tolyl-nicotinonitril, das durch Chromatographie über Kieselgel (Ethylacetat:Hexan = 4:1) gereinigt wurde, wodurch 2,4 g 6-Chlor-4-o-tolyl-nicotinonitril erhalten wurden, Smp. 112,4°C.
    H1 NMR (400 MHz, CDCl3, ppm). 2,24 (s, 3H), 7,16 (s, 1H), 7,30-7,41 (m, 4H), 8,74 (s, 1H). MS (ISP): 229 ([M+H+] 100).
  • e) 6-Morpholin-4-yl-4-tolyl-nicotinonitril
  • 500 mg (2,1865 mmol) 6-Chlor-4-o-tolyl-nicotinonitril wurden in 10,0 ml Toluol gelöst und auf 112°C erhitzt. Bei dieser Temperatur wurden 762 mg (8,746 mmol) Morpholin zugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde für weitere 30 Minuten gerührt. Das Gemisch wurde auf 20 bis 25°C abgekühlt und mit 900 mg Schwefelsäure (95%) behandelt. Die organische Phase wurde mit 5 ml Wasser gewaschen (pH der Wasserphase 7–7,5). Die Eindampfung im Vakuum ergab 530 mg 6-Morpholin-4-yl-4-tolyl-nicotinonitril als weißen Schaum.
    H1 NMR (300 MHz, CDCl3, ppm). 2,24 (s, 3H), 3,65-3,68 (m, 4H), 3,77-3,82 (m, 4H), 6,47 (s, 1H), 7,15-7,35 (m, 4H), 8,48 (s, 1H). MS (ISP): 280 ([M+H+] 100).
  • f) 6-Morpholin-4-yl-4-o-tolyl-nicotinamid
  • Ein Gemisch aus 500 mg (1,79 mmol) rohem 6-Morpholin-4-yl-4-tolyl-nicotinonitril, 0,5 ml Toluol und 475 mg Schwefelsäure (95%) wurde bei 70°C für 2 Stunden erhitzt. Die Suspension wurde auf 20 bis 25°C abgekühlt und mit 5 ml Wasser gequencht. 5 ml Ethylacetat wurden zugegeben, gefolgt von einer Lösung aus 710 mg Natriumhydroxid in 2 ml Wasser. Die Eindampfung der organischen Phase im Vakuum ergab 700 mg farblosen Feststoff. Nach der Reinigung durch Chromatographie über Kieselgel (Ethylacetat/Hexan 1:2) wurden 490 mg 6-Morpholin-4-yl-4-o-tolyl-nicotinamid als farblose Kristalle erhalten, Smp. 144–145°C.
    H1 NMR (300 MHz, CDCl3, ppm). 2,15 (s, 3H), 3,62-3,64 (m, 4H), 3,80-3,82 (m, 4H), 5,0-5,3 (br, 2H), 6,30 (s, 1H), 7,2-7,37 (m, 4H), 8,94 (s, 1H). MS (EI): m/e = 297 ([M] 64), 266 ([M-CH2OH] 100).
  • Beispiel 2
  • 6-(4-Methyl-piperazin-1-yl)-4-o-tolyl-nicotinamid
  • a) 6-(4-Methyl-piperazin-1-yl)-4-o-tolyl-nicotinonitril:
  • 500 mg (2,1865 mmol) 6-Chlor-4-o-tolyl-nicotinonitril wurden in 10,0 ml Toluol gelöst und auf 112°C erhitzt. Bei dieser Temperatur wurden 2,19 g (21,865 mmol) 1-Methylpiperazin zugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde für weitere 60 Minuten gerührt. Das Gemisch wurde auf 50°C abgekühlt und unter reduziertem Druck konzentriert. 5 ml Toluol wurden zu dem erhaltenen Rest bei einer Temperatur von 20 bis 25°C zugegeben, gefolgt von 900 mg Schwefelsäure (95%). Die organische Phase wurde mit 5 ml Wasser gewaschen. Die Eindampfung im Vakuum ergab 520 mg 6-(4-Methyl-piperazin-1-yl)-4-o-tolyl-nicotinonitril als beigefarbenen Schaum.
    H1 NMR (300 MHz, CDCl3, ppm). 2,25 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 2,46-2,52 (m, 4H), 3,70-3,73 (m, 4H), 6,48 (s, 1H), 7,15-7,37 (m, 4H), 8,46 (s, 1H). MS (ISP): 293 ([M+H+] 100).
  • b) 6-(4-Methyl-piperazin-1-yl)-4-o-tolyl-nicotinamid
  • 480 mg (1,642 mmol) 6-(4-Methyl-piperazin-1-yl)-4-o-tolyl-nicotinonitril wurden mit 3,8 ml Schwefelsäure (90%) behandelt und bei 80°C für 1 Stunde erhitzt. Das Gemisch wurde auf 20 bis 25°C abgekühlt und mit 20 ml Ethylacetat behandelt. 2,0 g Natriumhydroxidlösung (28%) wurden zugegeben, und die organische Phase wurde mit 6 ml Wasser gewaschen. Die Eindampfung im Vakuum ergab 380 mg 6-(4-Methylpiperazin-1-yl)-4-o-tolyl-nicotinamid als hellgelben kristallinen Schaum.
    H1 NMR (400 MHz, CDCl3, ppm). 2,15 (s, 3H), 2,34 (s, 3H), 2,45-2,52 (m, 4H), 3,67-3,73 (m, 4H), 5,01-5,28 (b, 2H), 6,31 (s, 1H), 7,20-7,36 (m, 4H), 8,93 (s, 1H). MS (ISP): 332 ([M+H+] 100).
  • Beispiel 3
  • 6-(1,1-Dioxo-1λ6-6-thiomorpholin-4-yl)-tolyl-nicotinamid
  • a) 6-(1,1-Dioxo-1λ6-6-thiomorpholin-4-yl)-tolyl-nicotinonitril
  • Ein Gemisch aus 500 mg (2,1865 mmol) 6-Chlor-4-o-tolyl-nicotinonitril, 1,478 g (10,9325 mmol) Thiomorpholin-1,1-dioxid und 5 ml Ethylacetat wurde bei 80°C für 12 Stunden erhitzt. Das Gemisch wurde auf 20 bis 25°C abgekühlt und mit 7,5 ml Ethylacetat behandelt, gefolgt von 5,0 ml Wasser. Die organische Phase wurde mit 5,0 ml Wasser gewaschen und unter reduziertem Druck konzentriert. Die Kristallisation aus Dichlormethan/Hexan 1:2 ergab 450 mg 6-(1,1-Dioxo-1λ6-6-thiomorpholin-4-yl)-tolyl-nicotinonitril als beigefarbene Kristalle, Smp. 182,7°C.
    H1 NMR (300 MHz CDCl3, ppm). 2,24 (s, 3H), 3,07-3,11 (m, 4H), 4,24-4,28 (m, 4H), 6,63 (s, 1H), 7,14-7,41 (m, 4H), 8,52 (s, 1H). MS (ISP): 328 ([M+H+] 100).
  • b) 6-(1,1-Dioxo-1λ6-6-thiomorpholin-4-yl)-tolyl-nicotinamid
  • 400 mg (1,222 mmol) 6-(1,1-Dioxo-1λ6-6-thiomorpholin-4-yl)-tolyl-nicotinonitril wurden mit 400 mg Schwefelsaure (95%) verdünnt und bei 70°C für 2 Stunden erhitzt. Das Gemisch wurde auf 20 bis 25°C abgekühlt, mit 5 ml Ethylacetat behandelt, gefolgt von einer Lösung aus 600 mg Natriumhydroxid in 2 ml Wasser. Die organische Phase wurde zweimal mit 2 ml Wasser gewaschen, unter reduziertem Druck konzentriert, wodurch 360 mg 6-(1,1-Dioxo-1λ6-6-thiomorpholin-4-yl)-tolyl-nicotinamid als weiße Kristalle erhalten wurden, Smp. 239,7°C.
    H1 NMR (300 MHz, DMSO, ppm). 2,11 (s, 1H), 3,07-3,18 (m, 4H), 4,06-4,17 (m, 4H), 6,77 (s, 1H), 7,06-7,26 (m, 6H), 8,40 (s, 1H). MS (ISP): 346 ([M+H+] 100).
  • Beispiel 4
  • 6-Oxo-4-p-tolyl-1,6-dihydro-pyridin-3-carbonitril
  • Die Synthese wurde analog zu Beispiel 1c unter Verwendung von 1-Carbamoylmethyl-pyridiniumchlorid und 2-Propennitril-2-formyl-3-p-tolyl durchgeführt, wodurch 6-Oxo-4-p-tolyl-1,6-dihydro-pyridin-3-carbonitril (amorph) hergestellt wurde.
    H1 NMR (400 MHz, DMSO, ppm). 2,37 (s, 3H), 6,40 (s, 1H), 7,33 (d, 2H), 7,45 (d, 2H), 8,35 (s, 1H), 12,71 (s, 1H). MS (EI): m/e = 210 ([M] 15), 86 (100), 58 (30).
  • 2-Propennitril-2-formyl-3-p-tolyl wurde analog zu Beispiel 1b unter Verwendung von 3,3-Dimethoxypropionitril und p-Tolylaldehyd synthetisiert.
  • Beispiel 5
  • 4-(2-Chlor-phenyl)-6-oxo-1,6-dihydro-pyridin-3-carbonitril
  • Die Synthese wurde analog zu Beispiel 1c unter Verwendung von 1-Carbamoylmethyl-pyridiniumchlorid und 2-Propennitril-2-formyl-3-(2-chlor-phenyl) durchgeführt, wodurch 4-(2-Chlor-phenyl)-6-oxo-1,6-dihydro-pyridin-3-carbonitril (amorph) hergestellt wurde.
    H1 NMR (400 MHz, CDCl3, ppm). 6,59 (s, 1H), 7,26-7,55 (m, 5H), 7,92 (s, 1H). MS (ISP): 231 ([M+H+] 100).
  • 2-Propennitril-2-formyl-3-(2-chlor-phenyl) wurde analog zu Beispiel 1b unter Verwendung von 3,3-Dimethoxypropionitril und o-Chlor-benzaldehyd synthetisiert.
  • Beispiel 6
  • 4-(4-Chlor-phenyl)-6-oxo-1,6-dihydro-pyridin-3-carbonitril
  • Die Synthese wurde analog zu Beispiel 1c unter Verwendung von 1-Carbamoylmethyl-pyridiniumchlorid und 2-Propennitril-2-formyl-3-(4-chlor-phenyl) durchgeführt, wodurch 4-(4-Chlor-phenyl)-6-oxo-1,6-dihydro-pyridin-3-carbonitril hergestellt wurde.
    H1 NMR (400 MHz, DMSO, ppm). 6,46 (s, 1H), 7,59 (s, 4H), 8,38 (s, 1H), 12,81 (s, 1H). MS (ISP): 231 ([M+H+] 100).
  • 2-Propennitril-2-formyl-3-(4-chlor-phenyl) wurde analog zu Beispiel 1b unter Verwendung von 3,3-Dimethoxypropionitril und o-Chlor-benzaldehyd synthetisiert.
  • Beispiel 7
  • 4-(3-Cyano-phenyl)-6-oxo-1,6-dihydro-pyridin-3-carbonitril
  • Die Synthese wurde analog zu Beispiel 1c unter Verwendung von 1-Carbamoylmethyl-pyridiniumchlorid und 2-Propennitril-2-formyl-3-(3-cyano-phenyl) durchgeführt, wodurch 4-(3-Cyano-phenyl)-6-oxo-1,6-dihydro-pyridin-3-carbonitril (amorph) hergestellt wurde.
    H1 NMR (400 MHz, DMSO, ppm). 6,55 (s, 1H), 7,74 (t, 1H), 7,91 (d, 1H), 7,99 (d, 1H), 8,06 (s, 1H), 8,42 (s, 1H), 12,72 (s, 1H). MS (ISN): 220 ([M-H] 100).
  • 2-Propennitril-2-formyl-3-(3-cyano-phenyl) wurde analog zu Beispiel 1b unter Verwendung von 3,3-Dimethoxypropionitril und m-Cyano-benzaldehyd synthetisiert.
  • Beispiel 8
  • 4-(4-Cyano-phenyl)-6-oxo-1,6-dihydro-pyridin-3-carbonitril
  • Die Synthese wurde analog zu Beispiel 1c unter Verwendung von 1-Carbamoylmethyl-pyridiniumchlorid und 2-Propennitril-2-formyl-3-(4-cyano-phenyl) durchgeführt, wodurch 4-(4-Cyano-phenyl)-6-oxo-1,6-dihydro-pyridin-3-carbonitril (amorph) hergestellt wurde.
    H1 NMR (400 MHz, DMSO, ppm). 6,52 (s, 1H), 7,76 (d, 2H), 8,01 (d, 2H), 8,42 (s, 1H), 12,87 (s, 1H). MS (ISN): 220 ([M-H] 100).
  • 2-Propennitril-2-formyl-3-(4-cyano-phenyl) wurde analog zu Beispiel 1b unter Verwendung von 3,3-Dimethoxypropionitril und p-Cyano-benzaldehyd synthetisiert.
  • Beispiel 9
  • 4-(4-Methoxy-phenyl)-6-oxo-1,6-dihydro-pyridin-3-carbonitril
  • Die Synthese wurde analog zu Beispiel 1c unter Verwendung von 1-Carbamoylmethyl-pyridiniumchlorid und 2-Propennitril-2-formyl-3-(4-methoxy-phenyl) durchgeführt, wodurch 4-(4-Methoxy-phenyl)-6-oxo-1,6-dihydro-pyridin-3-carbonitril (amorph) hergestellt wurde.
    H1 NMR (400 MHz, DMSO, ppm). 3,82 (s, 3H), 6,33 (s, 1H), 7,06 (d, 2H), 7,51 (d, 2H), 8,31 (s, 1H), 12,54 (s, 1H). MS (ISN): m/e = 226 (32), 225 (M-H, 100).
  • 2-Propennitril-2-formyl-3-(4-methoxy-phenyl) wurde analog zu Beispiel 1b unter Verwendung von 3,3-Dimethoxypropionitril und p-Methoxy-benzaldehyd synthetisiert.
  • Beispiel 10
  • 4-(3-Methoxy-phenyl)-o-oxo-1,6-dihydro-pyridin-3-carbonitril
  • Die Synthese wurde analog zu Beispiel 1c unter Verwendung von 1-Carbamoylmethyl-pyridiniumchlorid und 2-Propennitril-2-formyl-3-(3-methoxy-phenyl) durchgeführt, wodurch 4-(3-Methoxy-phenyl)-6-oxo-1,6-dihydro-pyridin-3-carbonitril (amorph) hergestellt wurde.
    H1 NMR (400 MHz, CDCl3, ppm). 3,87 (s, 3H), 6,66 (s, 1H), 7,04-7,07 (m, 2H), 7,12-7,41 (m, 3H), 7,94 (s, 1H). MS (ISP): 227 ([M+H+] 100).
  • 2-Propennitril-2-formyl-3-(3-methoxy-phenyl) wurde analog zu Beispiel 1b unter Verwendung von 3,3-Dimethoxypropionitril und m-Methoxy-benzaldehyd synthetisiert.
  • Beispiel 11
  • 4-(2-Methoxy-phenyl)-6-oxo-1,6-dihydro-pyridin-3-carbonitril
  • Die Synthese wurde analog zu Beispiel 1c unter Verwendung von 1-Carbamoylmethyl-pyridiniumchlorid und 2-Propennitril-2-formyl-3-(2-methoxy-phenyl) durchgeführt, wodurch 4-(2-Methoxy-phenyl)-6-oxo-1,6-dihydro-pyridin-3-carbonitril (amorph) hergestellt wurde.
    H1 NMR (400 MHz, CDCl3, ppm). 3,89 (s, 3H), 6,59 (s, 1H), 7,02-7,46 (m, 4H), 7,84 (s, 1H), 12,91 (s, 1H). MS (ISP): 227 ([M+H+] 100).
  • 2-Propennitril-2-formyl-3-(2-methoxy-phenyl) wurde analog zu Beispiel 1b unter Verwendung von 3,3-Dimethoxypropionitril und o-Methoxy-benzaldehyd synthetisiert.
  • Beispiel 12
  • 4-(4-Dimethylamino-phenyl)-6-oxo-1,6-dihydro-pyridin-3-carbonitril
  • Die Synthese wurde analog zu Beispiel 1c unter Verwendung von 1-Carbamoylmethyl-pyridiniumchlorid und 2-Propennitril-2-formyl-3-(4-dimethylamino-phenyl) durchgeführt, wodurch 4-(4-Dimethylamino-phenyl)-6-oxo-1,6-dihydro-pyridin-3-carbonitril (amorph) hergestellt wurde.
    H1 NMR (400 MHz, DMSO, ppm). 2,97 (s, 6H), 6,26 (s, 1H), 6,79 (d, 2H), 7,43 (d, 2H), 8,25 (s, 1H), 9,18 (s, 1H). MS (ISP): 240 ([M+H+] 100), 262 ([M+Na+], 10).
  • 2-Propennitril-2-formyl-3-(4-dimethylamino-phenyl) wurde analog zu Beispiel 1b unter Verwendung von 3,3-Dimethoxypropionitril und p-Dimethylamino-benzaldehyd synthetisiert.
  • Beispiel 13
  • 6-Oxo-4-phenyl-1,6-dihydro-pyridin-3-carbonitril
  • Die Synthese wurde analog zu Beispiel 1c unter Verwendung von 1-Carbamoylmethyl-pyridiniumchlorid und 2-Cyano-zimtsäurealdehyd durchgeführt, wodurch 6-Oxo-4-phenyl-1,6-dihydro-pyridin-3-carbonitril (amorph) hergestellt wurde.
    H1 NMR (300 MHz, DMSO, ppm). 6,44 (s, 1H), 7,51-7,58 (m, 5H), 8,39 (s, 1H), 12,60 (s, 1H). MS (ISN): 195 ([M-H] 100).
  • 2-Cyano-zimtsäurealdehyd wurde analog zu Beispiel 1b unter Verwendung von 3,3-Dimethoxypropionitril und Benzaldehyd synthetisiert.
  • Beispiel 14
  • N-(6-Oxo-4-phenyl-1,6-dihydro-pyridin-3-yl)-acetamid
  • Die Synthese wurde analog zu Beispiel 1c unter Verwendung von 1-Carbamoylmethyl-pyridiniumchlorid und 2-Acetamido-zimtsäurealdehyd durchgeführt. In diesem Fall war die Behandlung mit Vilsmeier-Reagens nicht erforderlich. Der erhaltene Rest nach der Michael-Additionsreaktion wurde direkt bei 190°C für 30 min erhitzt, wodurch N-(6-Oxo-4-phenyl-1,6-dihydro-pyridin-3-yl)-acetamid (amorph) hergestellt wurde.
    H1 NMR (400 MHz, DMSO, ppm). 1,78 (s, 3H), 6,27 (s, 1H), 7,35-7,43 (m, 6H), 9,01 (s, 1H), 11,5 (s, 1H). MS (ISP): 229 ([M+H+] 100), 187 (15).
  • 2-Acetamido-zimtsäurealdehyd wurde analog zu einer beschriebenen Verfahrensweise synthetisiert (K. Eiter, E. Sackl, Monatshefte für Chemie 1952, 123–136).

Claims (24)

  1. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel
    Figure 00200001
    worin R1 und R1' unabhängig voneinander Wasserstoff, C1-7-Alkyl, C1-7-Alkoxy, Halogen, Cyano oder Alkylamino sind; R2 -N(R3)2, -N(R3)(CH2)nOH, -N(R3)S(O)2-C1-7-Alkyl, -N(R3)S(O)2-Phenyl, -N=CH-N(R3)2, -N(R3)C(O)R3 oder ein cyclisches tertiäres Amin der Gruppe
    Figure 00200002
    R3 unabhängig voneinander Wasserstoff, C3-6-Cycloalkyl, Benzyl oder C1-7-Alkyl ist; R4 Wasserstoff, Hydroxy, C1-7-Alkyl, -(CH2)nCOO-C1-7-Alkyl, -N(R3)CO-C1-7-Alkyl, Hydroxy-C1-7-alkyl, Cyano, -(CH2)nO(CH2)nOH, -CHO oder eine 5- oder 6gliedrige heterocyclische Gruppe, gegebenenfalls über eine Alkylengruppe gebunden, ist; dadurch gekennzeichnet, daß es die Schritte a) Umsetzen einer Verbindung der Formel
    Figure 00200003
    mit einer Verbindung der Formel
    Figure 00210001
    wobei R1 und R1' die oben angegebenen Bedeutungen haben, zu einer Verbindung der Formel
    Figure 00210002
    wobei die Substituenten wie oben beschrieben sind, b) Umwandeln der OH/=O-Funktion der Verbindungen der Formel XIV/XIVa zu einer Austrittsgruppe P mit einem Reagens, enthaltend eine Austrittsgruppe, ausgewählt aus der Gruppe, umfassend POCl3, PBr3, MeI oder (F3CSO2)2O, unter Bildung einer Verbindung der Formel
    Figure 00210003
    wobei P Halogen oder Trifluormethansulfonat ist und R1 und R1' die oben angegebenen Bedeutungen haben, c) Substituieren der Austrittsgruppe P durch R2 mit HR2 unter Bildung einer Verbindung der Formel
    Figure 00220001
    wobei R1 und R1' und R2 die oben angegebenen Bedeutungen haben, d) Hydrolysieren der Nitrilfunktion in einem sauren Medium, umfassend H2SO4, HCl oder Essigsäure, zu einer Verbindung der Formel
    Figure 00220002
    wobei die Definition der Substituenten wie oben angegeben ist, umfaßt.
  2. Verfahren nach Anspruch 1, wobei R1 und R1' unabhängig voneinander Wasserstoff, C1-7-Alkyl, C1-7-Alkoxy, Halogen, Cyano oder C1-7-Alkylamino sind; P Halogen ist und R2 ein cyclisches tertiäres Amin der Gruppe
    Figure 00220003
    wobei R4 wie in Anspruch 1 definiert ist, ist.
  3. Verfahren nach Anspruch 2, wobei R1 und R1' unabhängig voneinander Wasserstoff, C1-7-Alkyl, C1-7-Alkoxy, Halogen, Cyano oder Alkylamino sind; P Chlor ist und R2 Morpholin-4-yl, 4-Methyl-piperazin-1-yl und 1,1-Dioxothiomorpholin-4-yl ist.
  4. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von 6-Oxo-4-p-tolyl-1,6-dihydro-pyridin-3-carbonitril, 4-(2-Chlor-phenyl)-6-oxo-1,6-dihydro-pyridin-3-carbonitril, 4-(4-Chlor-phenyl)-6-oxo-1,6-dihydro-pyridin-3-carbonitril, 4-(3-Cyano-phenyl)-6-oxo-1,6-dihydro-pyridin-3-carbonitril, 4-(4-Cyano-phenyl)-6-oxo-1,6-dihydro-pyridin-3-carbonitril, 4-(4-Methoxy-phenyl)-6-oxo-1,6-dihydro-pyridin-3-carbonitril, 4-(3-Methoxy-phenyl)-6-oxo-1,6-dihydro-pyridin-3-carbonitril, 4-(2-Methoxy-phenyl)-6-oxo-1,6-dihydro-pyridin-3-carbonitril, 4-(4-Dimethylamino-phenyl)-6-oxo-1,6-dihydro-pyridin-3-carbonitril, 6-Oxo-4-phenyl-1,6-dihydro-pyridin-3-carbonitril, N-(6-Oxo-4-phenyl-1,6-dihydro-pyridin-3-yl)-acetamid, 6-Chlor-4-o-tolyl-nicotinonitril, 6-Morpholin-4-yl-4-tolyl-nicotinonitril, 6-(4-Methyl-piperazin-1-yl)-4-o-tolyl-nicotinonitril, 6-(1,1-Dioxo-1λ6-6-thiomorpholin-4-yl)-tolyl-nicotinonitril, 6-Morpholin-4-yl-4-o-tolyl-nicotinamid, 6-(4-Methylpiperazin-1-yl)-4-o-tolyl-nicotinamid und 6-(1,1-Dioxo-1λ6-6-thiomorpholin-4-yl)-tolyl-nicotinamid.
  5. Verfahren nach Anspruch 1, wobei die Verbindung der Formel XIII durch Schritt 1) Umsetzen von 3,3-Dimethoxypropionitril (XII) mit einer Verbindung der Formel
    Figure 00230001
    und Schritt 2) Ansäuern des Reaktionsgemisches aus Schritt 1) hergestellt wird.
  6. Verfahren nach Anspruch 5, wobei Schritt 1) in einem Alkohol bei einer Temperatur, die zwischen 20 und 30°C variiert, für 5 bis 20 Stunden durchgeführt wird.
  7. Verfahren nach Anspruch 6, wobei die Reaktion in Methanol bei einer Temperatur, die zwischen 22 und 25°C variiert, für 10 bis 12 Stunden durchgeführt wird.
  8. Verfahren nach Anspruch 5, wobei in Schritt 2) das Reaktionsgemisch aus Schritt 1) mit einer Säure bei einer Temperatur zwischen 10 und 30°C und unter Rühren des resultierenden Gemisches für 5 bis 180 Minuten angesäuert wird.
  9. Verfahren nach Anspruch 8, wobei die Säure Salzsäure ist, die Temperatur 15 bis 25°C beträgt und das resultierende Gemisch für 30 bis 60 Minuten gerührt wird.
  10. Verfahren nach Anspruch 1, wobei Schritt a) Schritt a1), in dem Verbindungen der Formel X und 3,3-Dimethoxypropionitril XII in einem organischen Lösungsmittel umgesetzt und mit einer organischen Base behandelt werden, Schritt a2), in dem das erhaltene Reaktionsge misch aus Schritt a1) in einem organischen Lösungsmittel aufgenommen und mit Vilsmeier-Reagens behandelt wird, und Schritt a3), in dem der resultierende Rest aus Schritt a2), pur oder gelöst in einem Lösungsmittel mit hohem Siedepunkt, erhitzt wird, umfaßt.
  11. Verfahren nach Anspruch 10, wobei Schritt a1) in einem organischen Lösungsmittel stattfindet und das Reaktionsgemisch mit Triethylamin bei 10 bis 50°C behandelt und für 0,5 bis 12 Stunden gerührt wird.
  12. Verfahren nach Anspruch 11, wobei die Reaktion in Methanol und bei 20 bis 30°C stattfindet und für 2 Stunden gerührt wird.
  13. Verfahren nach Anspruch 10, Schritt a2), wobei das organische Lösungsmittel Dichlormethan ist, das Vilsmeier-Reagens (Chlormethylen)dimethylammoniumchlorid ist, die Reaktionstemperatur 30 bis 60°C und die Zeit 0,5 bis 5 Stunden beträgt.
  14. Verfahren nach Anspruch 13, wobei die Temperatur etwa 45°C und die Zeit 1 Stunde beträgt.
  15. Verfahren nach Anspruch 10, Schritt a3), wobei das Lösungsmittel Xylol, Toluol oder Diphenylether ist, die Temperatur 150 bis 240°C und die Reaktionszeit 10 bis 60 Minuten beträgt.
  16. Verfahren nach Anspruch 15, wobei das Lösungsmittel Toluol ist, die Temperatur 180 bis 190°C und die Reaktionszeit 15 Minuten beträgt.
  17. Verfahren nach Anspruch 1, wobei Schritt b) in einem organischen Lösungsmittel bei einer Temperatur von etwa 40 bis 80°C durchgeführt wird und die Reaktionszeit 60 bis 240 Minuten beträgt.
  18. Verfahren nach Anspruch 17, wobei das organische Lösungsmittel Dichlormethan ist, die Temperatur 50°C und die Zeit 80 Minuten beträgt.
  19. Verfahren nach Anspruch 1, wobei Schritt c) in DMF, DMSO, N-Methylpyrrolidon, Chlorbenzol, Toluol oder Gemischen davon und bei einer Temperatur von 60 bis 150°C für 10 bis 240 Minuten durchgeführt wird.
  20. Verfahren nach Anspruch 19, wobei das Lösungsmittel Toluol ist, die Temperatur 112°C und die Reaktionszeit 30 bis 60 Minuten beträgt.
  21. Verfahren nach Anspruch 1, wobei Schritt d) in einem sauren Medium mit oder ohne organisches Lösungsmittel bei einer Temperatur von 50 bis 140°C für 1 bis 8 Stunden durchgeführt wird.
  22. Verfahren nach Anspruch 21, wobei die Temperatur 60 bis 80°C und die Reaktionszeit 2 Stunden beträgt.
  23. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel
    Figure 00250001
    worin R1 und R1' unabhängig voneinander Wasserstoff, C1-7-Alkyl, Alkoxy, Halogen, Cyano oder Alkylamino sind; R2 -N(R3)2, -N(R3)(CH2)nOH, -N(R3)S(O)2-C1-7-Alkyl, -N(R3)S(O)2-Phenyl, -N=CH-N(R3)2, -N(R3)C(O)R3 oder ein cyclisches tertiäres Amin der Gruppe
    Figure 00250002
    R3 unabhängig voneinander Wasserstoff, C3-6-Cycloalkyl, Benzyl oder C1-7-Alkyl ist; R4 Wasserstoff, Hydroxy, C1-7-Alkyl, -(CH2)nCOO-C1-7-Alkyl, -N(R3)CO-C1-7-Alkyl, Hydroxy-C1-7-alkyl, Cyano, -(CH2)nO(CH2)nOH, -CHO oder eine 5- oder 6gliedrige heterocyclische Gruppe, gegebenenfalls über eine Alkylengruppe gebunden, ist; R5 und R5' unabhängig voneinander Wasserstoff, C1-7-Alkyl sind oder zusammen mit dem Kohlenstoffatom eine Cycloalkylgruppe bilden; R6 und R6' unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, C1-7-Alkoxy oder Cyano sind; oder R6 und R6' zusammen -CH=CH-CH=CH-, gegebenenfalls substituiert durch einen oder zwei Substituenten, ausgewählt aus C1-7-Alkyl oder C1-7-Alkoxy, sein können; X -C(O)N(R3)-, -(CH2)mO-, -(CH2)mN(R3)-, -N(R3)C(O)- oder -N(R3)(CH2)m- ist; n 0 bis 4 ist und m 1 oder 2 ist, dadurch gekennzeichnet, daß die Zwischenverbindung der Formel I durch die Schritte a) Umsetzen einer Verbindung der Formel
    Figure 00260001
    mit einer Verbindung der Formel
    Figure 00260002
    wobei R1 und R1' die oben angegebenen Bedeutungen haben, zu einer Verbindung der Formel
    Figure 00260003
    wobei die Substituenten wie oben beschrieben sind, b) Umwandeln der OH/=O-Funktion der Verbindungen der Formel XIV/XIVa zu einer Austrittsgruppe P mit einem Reagens, enthaltend eine Austrittsgruppe, ausgewählt aus der Gruppe, umfassend POCl3, PBr3, MeI oder (F3CSO2)2O unter Bildung einer Verbindung der Formel
    Figure 00270001
    wobei P Halogen oder Trifluormethansulfonat ist und R1 und R1' die oben angegebenen Bedeutungen haben, c) Substituieren der Austrittsgruppe P durch R2 mit HR2 unter Bildung einer Verbindung der Formel
    Figure 00270002
    wobei R1 und R1' und R2 die oben angegebenen Bedeutungen haben, d) Hydrolysieren der Nitrilfunktion in einem sauren Medium, umfassend H2SO4, HCl oder Essigsäure, zu einer Verbindung der Formel
    Figure 00270003
    wobei die Definition der Substituenten wie oben angegeben ist, erhalten wird.
  24. Verfahren nach Anspruch 23, wobei die hergestellten Verbindungen der Formel II: N-(3,5-Bis-trifluormethyl-benzyl)-N-methyl-6-[methyl-(2-morpholin-4-yl-ethyl)-amino]-4-o-tolyl-nicotinamid, N-(3,5-Bis-trifluormethyl-benzyl)-N-methyl-6-morpholin-4-yl-4-o-tolyl-nicotinamid, N-(3,5-Bis-trifluormethyl-benzyl)-N-methyl-6-thiomorpholin-4-yl-4-o-tolyl-nicotinamid, N-(3,5-Bis-trifluormethyl-benzyl)-N-methyl-6-(1-oxo-1λ6-4-thiomorpholin-4-yl)-4-o-tolyl-nicotinamid, N-(3,5-Bis-trifluormethyl-benzyl)-6-(1,1-dioxo-1λ6-6-thiomorpholin-4-yl)-N-methyl-4-o-tolyl-nicotinamid, N-(3,5-Bis-trifluormethyl-benzyl)-N-methyl-6-piperazin-1-yl-4-o-tolyl-nicotinamid, N-(3,5-Bis-trifluormethyl-benzyl)-6-[4-(2-hydroxy-ethyl)-piperazin-1-yl]-N-methyl-4-o-tolyl-nicotinamid, 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-(4-methyl-piperazin-1-yl)-4-o-tolyl-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid, 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-(6-morpholin-4-yl-4-o-tolyl-pyridin-3-yl)-N-methyl-isobutyramid, 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6-(4-methyl-piperazin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid, 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(2-chlor-phenyl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid, 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-methyl-N-(4-o-tolyl-pyridin-3-yl)-isobutyramid, 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-methyl-N-[6-(4-pyrimidin-2-yl-piperazin-1-yl)-4-o-tolyl-pyridin-3-yl]-isobutyramid, 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-(6-morpholin-4-yl-4-o-tolyl-pyridin-3-yl)-isobutyramid, 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(2-chlor-phenyl)-6-dimethylamino-pyridin-3-yl]-isobutyramid, 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-methyl-N-(6-piperazin-1-yl-4-o-tolyl-pyridin-3-yl)-isobutyramid und 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-(1,1-dioxo-1λ6-thiomorpholin-4-yl)-4-o-tolyl-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid sind.
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