DE670683C - Verfahren zur Herstellung von in 1-Stellung einen hydroaromatischen oder teilweise hydrierten aromatischen Rest tragenden Isochinolinverbindungen und deren im Pyridinring ganz oder teilweise hydrierten Derivaten - Google Patents

Description

• Verfahren zur Herstellung von in 1-Stellung einen hydroaromatischen oder teilweise hydrierten aromatischen Rest tragenden Isochinolinverbindungen und deren im Pyridinring ganz oder . teilweise hydrierten Derivaten Bekanntlich sind Isochinolinverbindungen, welche in i-Stellung einen organischen Rest tragen, sowie deren im Pyridinring hydrierten Abkömmlinge wichtige physiologisch wirksame Stoffe, welche zum Teil in der Medizin Verwendung finden. Isochinolinverbindungen, welche in i-Stellung einen hydroaromatischen Rest enthalten, sind bisher nicht bekanntgeworden. Es wurde nun gefunden, daß man die letztgenannten Verbindungen dadurch erhalten kann, daß man nach an sich bekannten Methoden zur Gewinnung von in i-Stellung substituierten Isochinalinverbindungen aroriatisch-aliphatische i-Aryl-2-aminoäthanverbindungen bzw. ihre i-Oxo-, i-Oxy- oder i-Methoxyabkömmlinge mit hydroaromatischen Säuren oder deren Abkömmlingen kondensiert, die erhaltenen Kondensationsprodukte im Falle der Verwendung von Aminoketonen nach erfolgter Hydrierung zum Ring schließt und gegebenenfalls die entstandenen Isochinolinverbindungen hydriert bzw. dehydriert. Geht man beispielsweise von aromatsich-aliphatischen Aminoalkoholen der Formel R-CHOH-CH,-NH2 (R = Aryl) oder deren Äthern bzw. deren Homologen aus, so erhält man durch Kondensation mit Hexahydrobenzoesäuren, ihren Chloriden, Estern usw. die zugehörigen Amide, welche vermittels saurer Kondensationsmittel, wie Phosphoroxychlorid und anderer, in die i - Cyclohexylisochinolinverbindungen übergehen. Geht man von den entsprechenden Aminoketonen aus, so hydriert man die Ketongruppe nach erfolgter Amidbildung. Geht man bei der Ausübung des neuen Verfahrens von aromatisch-aliphatischen Aminen der Formel R-CH,-CH,-N H.
• (R = Aryl) aus, so erhält man die entsprechenden 3-4-Dihydroisochinolinverbindungen, die sich zu den entsprechenden Tetrahydroverbindungen hydrieren oder zu den Isochinolinverbindungen dehydrieren lassen. Das vorliegende Verfahren läßt sich statt mit gesättigten hydroaromatischen Säuren auch mit im Kern nur teilweise hydrierten Säuren ausführen. In diesem Falle kann es vorteilhaft sein, die Kerndoppelbindung erst nachträglich zu erzeugen, indem man z. B. von Hexahydrooxysäuren ausgeht und aus den Kondensationsprodukten Wasser abspaltet.
• Mit gleichem oder ähnlichem Erfolge läßt sich das Verfahren auch mit solchen hydroaromatischen Säuren ausführen, bei denen sich zwischen Kern und Carboxylgruppe noch ein aliphatischer Rest befindet. So erhält man z. B. aus Cyclohexylessigsäure die entsprechenden Hexahy drobenzylisochinoliriverbindungen.
• Die neuen Verbindungen zeigen in mancherlei Beziehung wertvolle Kennzeichen: So ist das i-Cyclohexyl-6, 7-dimethoxyisochinolin doppelt so stark spasnlolytisch wirksam wie das Papaverin.
• Das i -A i'-Cyclohexenyl-6, 7-dimethoxyisochinolin ist an der Gallenblase zweimal, am Darm viermal so stark wirksam wie Papaverin.
• Das i-Cyclohexyl-6, 7-dimethoxy-3, 4-dihydroisochinolin zeigt eine stark zentral erregende Wirkung.
• Weiter ist bemerkenswert, daß die nach dem Verfahren als Ausgangsstoffe verwendeten hydrierten Säuren zum Teil sehr leicht zugänglich und wohlfeil sind, während die für die Herstellung des Papaverins und seiner Homologen erforderlichen Alkoxyphenylessigsäuren erst auf umständliche Weise dargestellt werden. Die nach dem vorliegenden Verfahren erhältlichen Verbindungen sollen teilweise als Arzneimittel verwendet werden, teilweise sollen sie für den Aufbau anderer Heilmittel dienen. Beispiel r i-.Cyclohexyl-6, 7-diinethoxyisochinolin 3=,1 g = 1/10 Mo N-Hexahydrobenzoyl-ß-(3, 4-dimethoxypllenyl)-ß-methoxyäthylatnin (Schmelzpunkt io5 bis i06°) werden in 3oo ccm trockenem Chloroform a1/.. Stunden mit 5o ccm Phosphoroxychlorid atü Rückfluß erhitzt. Dann destilliert man das Lösungsmittel im Vakuum ab und laugt den Rückstand wiederholt mit heißem salzsäurehaltigem Wasser aus. Die saure Lösung wird zur Entfernung von Schmieren ausgeäthert, dann mit Lauge. alkalisch gemacht und erneut mit Äther ektahiert. Nach dem Trocknen mit Kali.umcarbonat und Verdampfen des Äthers kristallisiert das i - Cy clohexyl - 6, 7 - dimethoxyisochinolin. Es kann durch öfteres Umlösen aus Petroläther bzw. Äther oder besser durch Destillation im Hochvakuum gereinigt werden. Siedepunkt bei o,o4 mm 176 bis i8o°. . Schmelzpunkt io61/2 bis 1o7°.
• Das als Ausgangsstoff verwendete Säureamid wird durch Umsetzen von 2 Mol 3, 4-Dilnethoxyphenyltnethoxyäthylamin mit 1 Mol Hexahydrobenzoylchlorid in trockenem Benzol erhalten. Beispiel 2 i-A-r'-Cyclohexenyl-6, 7 -dilnethoxyisochinolin a) 31,9 g = 1/l0 Mol N-Tetrahydrobenzoylß-(3, 4-dimethoxyphenyl)-ß-lnethoxyäthylamin (Schmelzpunkt 8o bis 81°) werden in 300 ccm trockenem Chloroform mit 5o ccm Phosphoroxychlorid 2 Stunden gekocht. Nach der unter i beschriebenen Aufarbeitung destilliert die gewünschte Base bei 165 bis i7o° und o,o- mm. Schmelzpunkt 107 bis io9°.
• b) 33,7 g=%, Mol N-Hexahydro-2-oxybenzoyl-ß-(3, 4-dimethoxyphenyl)-ß-methoxyäthylamin (Schmelzpunkt 123 bis 124°) -erhalten durch sechsstündiges Erhitzen molarer Mengen Hexahydrosalicylsäurelnethy lester und ß- (3, 4-Dimethoxyphenyl) -ß-methoxyäthylamin auf 138 bis 14o° - werden in 300 ccln Chloroform gelöst; zu dieser kochenden Lösung läßt man innerhalb 2 Stunden 70 ccln Phosphoroxychlorid zutropfen. Man erhitzt noch % Stunde nach beendetem Zutropfen und arbeitet dann, wie unter a beschrieben, auf. Beispiel 3 i-Hexahy drobenzyl-6, 7-dimethoxyisochinolin 33,59 = 1/10 Mol N-Hexahydrophenylacety1-ß-(3, 4-dimethoxyphenyl)-ß-metlloxyäthylamin (Schmelzpunkt 99 bis ioo°) kocht man in 25o ccm Xylol 112 Stunde mit 70 ccm Phosphorchlorid. Nach der bekannten Aufarbeitung und dem Umkristallisieren aus Petroläther schmilzt die Verbindung bei 104 bis 1O5°. Beispiel 4 i-Cyclohexyl-6,7-diäthoxyisochinolin 36,3 g = 1/i0 Mol N-Hexahydrobenzoyl-P)- (3, 4-diäthoxyphenyl) -ß-äthoxyäthylamin (Schmelzpunkt log bis 1b1/2°) werden in 25o ccm Benzol mit 50 ccm Phosphoroxychlorid 3 Stunden gekocht. Nach dreimaligem Umkristallisieren aus Petroläther und einmaligem aus Äther schmilzt die Verbindung bei 83 bis 84°. Beispiel 5 i-Cyclohexyl-6, 7-äthylendioxyisochinolin 10,3 g N-Hexahydrobenzoyl-ß-(3, 4-äthylendioxyphenyl)-ß-methoxyäthylamin erhitzt man in Zoo ccm trockenem Benzol mit 15 ccm Phosphoroxychlorid 3 Stunden am Rückfluß. Die Base schmilzt bei 97 bis 98°. Der für Beispiel 5 benötigte Ausgangsstoff wird auf folgende Weise dargestellt: Durch Kondensation von 3, 4-Äthylendioxybenzaldehyd mit Nitromethan erhält man das bei 151 bis 152' schmelzende 3, 4-Äthylendioxynitrosty rol. Nach R o s e n m u n d (Ber. der Deutsch. Chem. Ges. 46 [1913J S. 1034) wird Methylalkohol angelagert, und man erhält das ß-(3, 4-Äthylendioxyphenyl)-ß-methoxynitroäthan, Schmelzpunkt 89 bis go°, und daraus durch katalytische Reduktion die gewünschte Ätherbase. Siedepunkt bei 4 mm 151 bis 153°. Beispiel 6 i-Cyclohexyl-3, 4-dihydro-6, 7 dimethoxyisochinolin 11,5 g NI -Hexahy drobenzoyl-3, 4-dimethoxyphenyläthylamin (Schmelzpunkt 111 bis i i 1,5 °) werden in 55 ccm trockenem Chloroform mit 16 ccm Phosphoroxychlorid 5 Stunden gekocht. Nach der unter Beispiel i beschriebenen Aufarbeitung erhält man die Verbindung, welche nach dreimaligem Umkristallisieren aus Petroläther bei 79i/2 bis 8o° schmilzt. Beispiel 7 i-Cyclohexyl-3, 4-dihydro-6, 7-äthylendioxyisochinolin 9 g N-Hexahydrobenzoyläthylendioxyphenyläthylamin (Schmelzpunkt 129i/2°) werden in 5o ccm trockenem Chloroform mit i2. ccm Phosphoroxychlorid 5 Stunden am Rückfluß gekocht. Die entstandene Verbindung schmilzt nach zweimaligem Umkristallisieren aus Äther bei i061/2 bis 1o7°. Das als Ausgangsstoff benötigte 3, 4-Äthylendioxyphenyläthylamin wurde durch katalytische Reduktion nach Kind 1 e r (Annalen der Chemie 5 i9, S.291 [1g35]) aus dem entsprechenden Styrol erhalten. Siedepunkt bei 14 mm 167 bis 1691. Beispiel 8 i-Cyclohexyl-3, 4-dihydro-6-methoxy-7-oxy isochinolin 6,4 g N-Hexahydrobenzoyl-ß-(3-methoxy-4-oxyphenyl)-äthylamin (Schmelzpunkt 123,5 bis 124,5°) erhitzt man in 3o ccm Chloroform mit 8 ccm Phosphoroxychlorid 21/2 Stunden am Rückfluß. Nach Verdampfen des Lösungsmittels im Vakuum wird mit heißem Wasser aufgenommen, vom nicht gelösten Harz filtriert und dann die Lösung zur Entfernung der nicht basischen Anteile mit Benzol ausgeschüttelt. Nun macht man die wässerige Lösung mit konzentrierter Kaliumcarbonatlösung unter Kühlung alkalisch und äthert aus. Nach kurzem Trocknen mit Kaliumcarbonat fällt man das salzsaure Salz der gewünschten Base mit alkoholischer Salzsäure. Dieses zuerst in schmieriger Form anfallende Salz wird durch wiederholtes abwechselndes Anreihen mit Äther und Petroläther pulverig erhalten und kann aus Isopropylalkoholaceton umgelöst werden. Schmelzpunkt 148 bis 149°. Die Substanz gibt eine schmutziggrüne Eisenchloridreaktion. Beispiel 9 i -Cyclohexyl-6, 7-dimethoxyisochinolin io g i-Cyclohexyl-3, 4-dihydro-6, 7-dimethoxyisochinolin (vgl. Beispiel 6) kocht man in 5o ccm Xylol mit i g Palladiummohr bis zur beendeten Wasserstoffentwicklung am Rückfluß (etwa 4 Stunden). Nach dem Abfiltrieren des Katalysators verjagt man das Lösungsmittel im Vakuum und erhält die schon in Beispiel i auf anderem Wege erhaltene Verbindung vorn Schmelzpunkt i061/2 bis i07°.
• Beispiel io i-Cyclohexyl-i, 2, 3, 4-tetraliydro-6, 7-dimethoxyisochinolin a) 1119 i-Cyclohexyl-3, 4-dihydro-6, 7-dimethoxyisochinolin (vgl. Beispiel 6), reinst, werden in goccm n -H Cl und 300 ccm Wasser bei 5o° mit Palladium hydriert. Nach etwa 4 Stunden ist die Wasserstoffaufnahme beendet. Nach dem Abfiltrieren des Katalysators und Einengen des Filtrats im Vakuum kristallisiert das salzsaure Salz der neuen Verbindung aus. Es kann durch Umkristallisieren aus Alkohol gereinigt werden und schmilzt dann bei 228 bis 23o° nach vorherigem Sintern bei i5o bis 16o°.
• b) 13,6 g i - Cyclohexyl - 6, 7-dimethoxyisochinolin werden in So ccm- -H Cl und 300 ccm Wasser mit Nickel bei 13o° unter Druck hydriert. Nach der unter a beschriebenen Aufarbeitung wird ebenfalls das bei 228 bis 23o° schmelzende salzsaure i-Cyclohexyl-1, 2, 3, 4-tetrahydro-6, 7-dimetho:Yyisochinolin erhalten. Beispiel ii 1-0 i'-Cyclohexenyl-3-methyl-6, 7-dimethoxyisochinolin 6,1 g N-A i'-Tetrahydrobenzoyl- (3, 4-dimethoxyphenyl)-2-aminopropanol (Schmelzpunkt 134 bis 135°) werden in 6o ccm Chloroform mit 12 ccm Phosphoroxychlorid 4 Stunden am Rückfluß gekocht. Nach der üblichen Aufarbeitung wird die Base im Hochvakuum destilliert. Siedepunkt bei o,oi mm 172 bis 175°. Das destillierte Produkt wird in Äther aufgenommen und aus dieser Lösung das salzsaure Salz der Base mittels ätherischer Salzsäure gefällt. Nach mehrmaligem Anreiben mit trockenem Aceton wird das Salz in fester Form erhalten. Schmelzpunkt 2o7 bis 2o8° (nach Umkristallisieren aus Isopröpylalkoholaceton). Beispiel 12 i-A i'-Cyclohexenyl-3-cyclohexyl-6, 7-dimethoxyisochinoli n 2,4g N-Tetrahydrobenzoyl-ß-(3, 4-dimethoxyphenyl) - ß - oxy - a - cyclohexyläthylamin (Schmelzpunkt 158 bis 159°) werden in 20 ccm trockenem Benzol mit 5 ccm Phosphorchlorid 4 Stunden gekocht. Nach der üblichen Aufarbeitung wird die Rohbase in absolutem Äther gelöst und daraus mittels ätherischer Salzsäure das salzsaure Salz gefällt.
• Das als Ausgangsstoff benutzte 3, 4-Dimethoxyphenyloxycyclohexyläthylamin wird auf folgendem Wege dargestellt: Aus Veratrol und Hexahydrophenylessigsäurechlorid erhält man nach Friede 1-C r af t s das bei 52 bis 53° schmelzende 3. 4-Dimethoxyphenylhexahydrobenzylketon. Dieses gibt mit Butylnitrit die Isonitrosoverbindung vom Schmelzpunkt 145 bis 147°. Mittels Palladium und Wasserstoff läßt sich daraus in salzsaurer alkoholischer Lösung das gewünschte Amin bereiten, dessen salzsaures Salz bei 2o8 bis 2io° schmilzt. Beispiel i3 i-Cyclohexyl-3,4-dihydroisochinolin 28,4 g Hexahydrobenzoesäuremethylester und 3449 Phenyläthylamin werden 8 Stunden auf i8o bis igo° erhitzt. Das Umsetzungsgut wird in Benzol gelöst und mit verdünnter Salzsäure ausgeschüttelt. Nach dem Abdestillieren eines Teiles des Benzols und nach Versetzen mit Petroläther fallen Kristalle aus, welche, aus Hexahydrobenzol umgelöst, bei 93 bis 94° schmelzen.
• io g des so erhaltenen Amids werden mit So ccm Xylol und i 5 ccm Phosphoroxychlorid 7 Stunden unter Rizckfluß gekocht. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels wird der Rückstand mit Wasser und Äther behandelt und die ätherische Lösung mit Salzsäure durchgeschüttelt. Die Isochinolinverbindung wird aus der salzsauren Lösung mit Alkali abgeschieden. Die Base destilliert bei i.15 bis i5o° und 4,5 mm. Das Hydrochlorid zeigt einen Schmelzpunkt von 1:I6 bis 1.17°. Beispiel 14 i-Cyclohexyl-6, 7-dimethoxyisochinolin 15 g von i-Cyclohexyl-6, 7-diinetlioxytetrahydrochinolin werden mit 7o ccm Xy lol und 2 g Palladium 15 Stunden am Rückfluß erhitzt. Nach dem Aufarbeiten des Umsetzungsgutes und Umlösen aus Äther erhält man das i-Cyclohexyl-6, 7-dimethoxyisocliinolin vom Schmelzpunkt 1o6,5 bis 1o7°. Beispiel 15 i-Hexahydrobenzyl-3-methyl-6, 7-äthylendioxyisochinolin 2 g 3, 4-Äthylendioxy-a-aminopropiophenon und 1,5 g Hexahydrophenylacetylchlorid werden in Methylenchloridlösung zum \T-Hexahydrophenylacetyl-a-metliyl-,ß-3, 4-äthylendioxyphenyl-ß-oxoäthylamin umgesetzt. Nach Entfernung des Hydrochlorids der Ausgangsbase und des Lösungsmittels wird das Umsetzungsgut mit Natriumamalgam in neutraler Lösung zum N-Hexahydrophenylacetyla-methyl-ß-3, 4-äthylendioxyphenyl-ß-oxyäthylamin reduziert, das aus Essigester in großen Blättchen kristallisiert und bei 174 bis 175° schmilzt.
• 4 g des so erhaltenen Säureamids werden in 75 ccm Benzol mit 9 ccm Phosphoroxychlorid gekocht. Nach der üblichen Aufarbeitung wird die Base als salzsaures Salz aus Äther mittels ätherischer Salzsäure in reiner Form erhalten. Das Salz zersetzt sich oberhalb 225°.

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH: Verfahren zur Herstellung von in i-Stellung einen hydroaromatischen oder teilweise hydrierten aromatischen Rest tragenden Isochinolinverbindungen und deren im Pyridinring ganz oder teilweise hydrierten Derivaten, dadurch gekennzeichnet, daß man nach an sich bekannten Methoden zur Gewinnung von in i-Stellung substituierten Isochinolinverbindungen aromatisch-aliphatische i-Arylz - aminoäthanverbindungen bzw. ihre i-Oxo-, -Oxy- oder -Methoxyabkömmlinge mit hydroaromatischen oder teilweise hydrierten aromatischen Säuren oder Säurederivaten kondensiert, die erhaltenen Kondensationsprodukte, im Falle der Verwendung von Aminoketonen nach erfolgter Hydrierung, zum Ring schließt und gegebenenfalls die entstandenen Produkte hydriert bzw. dehydriert.