DE676193C

DE676193C - Verfahren zur Gewinnung von kristallisiertem Corpus luteum-Hormon

Info

Publication number: DE676193C
Application number: DEN38146D
Authority: DE
Original assignee: Organon NV
Current assignee: Organon NV
Priority date: 1935-05-18
Filing date: 1935-05-18
Publication date: 1939-06-08

Description

Verfahren zur Gewinnung von kristallisiertem Corpus luteum-Hormon Das bekannte Verfahren (Ber. 67, 1611, 1934) zur Gewinnung des Corpus luteum-Hormons aus der 3-Oxy-bisnorcholensäure (wie sie nach Fernholz, Ann. 507, 128, 1933, durch Ozonisation von 'tigmas.terindibromidacetat gewonnen werden kann) hat den Nachteil, daß die Ausbeuten sehr gering sind. Außerdem ist das Verfahren umständlich, weil es die Gewinnung zahlreicher Zwischenprodukte erfordert.
Es ist nötig, das acetylierte Diphenyläthylen aus 3-Oxy-bisnorcholensäure zu bromieren, das Dibromp.rodukt 'zu ozonisieren, darauf zu entbromen und ,aus dein Reaktionsgemisch das dem Corpus luteum-Hormon entsprechende acetylierte ungesättigte Oxyketon zu isolieren. Aus diesem mußte die Acetylgruppe wieder entfernt uild dann die in 5, 6-Stellung befindliche Doppelbindung mit Brom abgesättigt werden, bevor eine Oxydation mit Chromsäure und nachfolgende Entbromung zum Corpus luteum-Hormon führte.
Es ist nunmehr gelungen, auf viel kürzerem Wege zum Corpus luteum-Hormon zu gelangen. Hierbei wird nicht nur die Arbeitsweise vereinfacht, sondern man erhält außerdem eine .erhöhte Ausbeute an kristallisiertem Corpus luteum-Hormon.
Das neue Verfahren besteht darin, daß das dibromierte 3-Oxydiphenyläthylen aus 3-Oxybisnorcholensäure durch Ozonisation und anschließende Entbromung direkt in das kristallisierte Corpus luteum-Hormon übergeführt wird.
Außer der vereinfachten Arbeitsweise und der verbesserten Ausbeute bringt dieses Verfahren eine beträchtliche Verbilligung mit sich, da weniger Chemikalien hierbei verbraucht werden. Ausführungsbeispiel i 109 3 Acetoxydiphenyläthylen vom Sp. 217° (körn), aus 3-Oxy-bisnorcholensäuremittels Phenyhnagnesiumbromid bereitet, werden i1/2 Stunden mit 5 ojoiger alkoholischer Kalilauge am Rückflußkühler zwecks Abspaltung des Acetylrestes gekocht. Nach dem Abdampfen des Äthylalkohols wird in Äther aufgenommen, mit Säure und Wasser gewaschen und nach dem Trocknen mit Natriumsulfat die ätherische Lösung eingedampft. Der zurückbleibende Sterinalkohol stellt ein farbloses Harz dar. Dieses wird in 40o ccm Eisessig gelöst, eine genau auf 2 Atome für jedes Molekül Alkohol berechnete Menge Brom in Eisessig langsam in der Kälte zugegeben und die Lösung dann 1o Stunden lang ozonisiert. Danach wird zwecks Zersetzung des Ozonids einen Tag stehengelassen und dann portionsweise i o g Zinkstaub zugegeben. Das Entbromieren wird nach 2stündigem Stehelf bei Zimmertemperatur durch io Minuten langes Erhitzen auf dem Wasserbad beendet; dann werden 11/21 Wasser zu-

gefügt. Darauf wird ausgeäthert und-;

ätherische Lösung erst mit 2 n-Natrol@ä '

und danach mit Wasser gewaschen; nach Y

Trocknen mit wasserfreiem Natriumsulfat wirxi,# ' der Äther verdampft. Es hinterbleibt ein rütt Kristallen durchsetzter Sirup, der, mit in.' wenig Alkohol angerieben; nach einigem`! Stehen kristallisiert. Die Kristalle schmelzen bei i 15` C nach dem Umkristallisieren aus Hexan bei 122° C, Ausbeute 1,65 g. Dies ist die niedrigschm@elzende Form des Corpus luteum-Hormons.
Ausführungsbeispiel 2 Das wie in Beispiel i erhaltene Harz wird, genau wie dort angegeben, bromier t und ozonisiert; darauf wird es zwecks Zersetzung des Ozonids mit einer Lösung von 5 g Chromtrioxyd in 75%iger Essigsäure versetzt, einen Tag stehengelassen und dann weiter, wie im Beispiel i angegeben, entbromiert und auf kristallisiertes Corpus luteum-Hormon, das in einer Ausbeute von 4,429 erhalten wird, verarbeitet.
Das erfindungsgemäß hergestellte Corpus luteum-Hormon oder Progesteron besitzt die gleichen physiologischen Eigenschaften wie der nach den bekannten Verfahrenhergestellte Stoff.
Der Vorteil des neuen Verfahrens wird, wie dargelegt, dadurch erreicht, daß man statt des Acetoxydiphenyläthylens aus der 3-Oxy-bisnorcholensäure das Oxydiphenyläthylen aus dieser Säure bromiert. Bei der Ozonisierung erreicht man dann gleichzeitig eine Absprengung der Seitenkette und eine Oxydation der Hydroxylgruppe zur Ketogruppe des Progesterons. Daß die Oxydation des nicht durch Acetylierung geschützten Körpers in dieser für die Darstellung des wertvollen Progesterons vorteilhaften Weise verläuft, die nur noch eine Entbromierung zur Gewinnung t@es Endprodukts benötigt, war nicht v oraus--sehen.
4 'F ,e r n h o 1 z hat (Ber. 67, 2027, 1934) mitgeteilt, daß das Diphenyläthylen aus der 3-Oxy-'bisnorcholensäur,e Brom selektiv an der 5, 6-Doppelbindung addiere. Daß man infolge des durch diese Addition erzielten Schutzes die andere Doppelbindung des Moleküls durch Ozon sprengen kann, hat F e r n -h o 1 z nur vom Stigmasterin festgestellt; das bromierte Diphenyläthylen hat er nicht daraufhin untersucht. Im übrigen meint F e r n -h o 1 z an der angeführten Stelle mit Diphenyläthylen das acetylierte Diphenyläthylen; denn er gibt ausdrücklich an, daß er den Abbau der 3-Oxy-bisnorcholensäure zu dem dem Progesteron entsprechenden ungesättigten Oxyketon, das er als Oxyketon I bezeichnet, in der gleichen Weise durchführt -wie B u t e na n d t in seiner obenerwähnten Arbeit (Ber.67, 1611, 193q.); nur dieses Oxyketon behandelt er dann anders weiter, als B u t enan d t es vorgeschlagen hat. Nach dem neuen Verfahren wird hingegen überhaupt nicht der Umweg über dieses Oxyketon eingeschlagen; es erwies sich als unnötig, nachdem gefunden wurde, daß man das nicht acetylierte Diphenyläthylen in der oben angegebenen Weise weiterverarbeiten kann.

Claims

PATRNTANSPRUCII: Verfahren zur Gewinnung von kristallisiertem Corpus luteum-Hormon, dadurch gekennzeichnet, daß man in das 3-Oxydiphenyläthylen aus 3-Oxy-bisnorcholensäure in 5, 6-Stellung 2 Bromatome einführt, dieses Produkt ozonisiert und anschließend entbromiert.