DE69031879T2

DE69031879T2 - Pharmazeutisches Mittel zur Behandlung von mit Herpes-Zoster assoziierten Schmerzen und von postherpetischen Neuralgien mittels lokaler Anwendung von Lokalanästhetika

Info

Publication number: DE69031879T2
Application number: DE69031879T
Authority: DE
Inventors: Harry Hind
Original assignee: Hind Health Care Inc
Current assignee: Hind Health Care Inc
Priority date: 1989-03-17
Filing date: 1990-03-15
Publication date: 1998-05-20
Anticipated expiration: 2010-03-16
Also published as: DK0388306T3; EP0388306A3; US5601838A; ES2110963T3; US5709869A; ATE161735T1; DE69031879D1; EP0388306A2; JP2515902B2; CA1338779C; JPH02300138A; GR3026364T3; EP0388306B1

Description

Technisches Anwendungsgebiet

Der Gegenstand dieser Patentanmeldung betrifft pharmazeutische Zusammensetzungen für die Behandlung von Schmerzen die im Zusammenhang mit Herpes zoster und postherpetischer Neuralgie auftreten.

Technischer Hintergrund

Die akute Neuralgie, die durch die Rekrudeszenz des latenten Varicellen-Zoster-Virus (allgemein bekannt als Hühnerpockenvirus) hervorgerufen wird, wird als Herpes zoster oder "Shingles" bezeichnet. Die Reaktivierung des latenten Virus in einem dorsalen Wurzelganglion führt zum Transport von lebenden Viren entlang der zugeordneten sensorischen Nerven (Dermatom).
Zusätzlich zu starken Schmerzen bei der Ausbreitung erkrankter Nerven steht Herpes zoster auch im Zusammenhang mit Komplikationen wie Myelitis, Schlaganfall, Augenerkrankung, Hauterkrankung und, am gebräuchlichsten, der postherpetischen Neuralgie - definiert als Schmerzen, die an dem beteiligten Dermatom für mehr als einen Monat nach der Abheilung der Hautverletzungen anhalten.
Über 50 % der Menschen in einem Alter von über 60 Jahren können von PHN betroffen sein. Die Erkrankung heilt in den meisten Fällen innerhalb eines Jahres spontan aus, in einigen Fällen bleiben die Schmerzen jedoch lebenslang.
Die Schmerzbehandlung sowohl bei Herpes zoster als auch bei der postherpetischen Neuralgie ist unbefriedigend. Nicht-steroidale entzündungshemmende Medikationen und Opiate haben häufig eine geringe Wirkung. Das einzige Arzneimittel, das sich bei einer kontrollierten Studie als wirksam erwiesen hat, ist das tricyclische Antidepressivum Amitripylin. Dieses Arzneimittel weist Mehrfacheffekte auf, die von älteren Patienten nicht gut vertragen werden und die Schmerzbeseitigung ist unvollständig.
Andere Medikationen - Antikonvulsiva (z.B. Carbamazepin) und Neuroleptika (z.B. Chlorprothixen) - werden in großem Umfang angewendet, sie haben sich jedoch nicht als wirksam erwiesen. Von mehreren topischen Präparaten, z.B. Salicylat-Umschlägen, Ethylchlorid-Spray, Indoxurin (einem Antivirusmittel) in DMSO und anderen wurde anekdotisch berichtet, daß sie wirksam sind.
Lokalanästhetika wie Lidocain wurden bisher parenteral verabreicht, um die Schmerzen von Herpes zoster und der postherpetischen Neuralgie zu lindern als regionale sympathetische Blöcke, als periphere Nervenblöcke, durch epidurale Infusion und durch direkte subkutane Infiltration und auf intravenösem Wege.
Der topische Auftrag von Lokalanästhetika ist jedoch kein derzeit anerkanntes Verfahren der Schmerzlinderung in Verbindung mit Herpes zoster und der postherpetischen Neuralgie.

Relevante Literatur

Nachstehend ist die repräsentative medizinische Literatur angegeben, die sich auf die Behandlung der postherpetischen Neuralgie und von Herpes zoster bezieht:
R.B. King beschreibt in "Pain" 1988; 33:73-78, die Verwendung eines Aspirin/Chloroform-Gemisches für die Behandlung der postherpetischen Neuralgie und von Herpes zoster;
K. Dan et al. beschreiben in "Advances in Pain Research and Therapy", Band 9, Field et al. (Herausgeber), Raven Press, New York (1985), Seiten 831-838, die Anwendung eines Nervenblockes zur Behandlung von Herpes-Schmerzen;
C.P. Watson et al. beschreiben in "Neurology", 1982; 32:671-673, die Verwendung von Amitriptylin für die Behandlung der postherpetischen Neuralgie;
A. Colding beschreibt in "Proc. R. Soc. Med.", 1971; 66:541-543, die Verwendung von Lokalanästhetika für die Behandlung von Herpes-Schmerzen;
L. Secunda et al. beschreiben in "N. Engl. J. Med", 1941; 224:501-503, die Behandlung von Herpes-Schmerzen durch Kutan-Infiltration von Lokalanästhetika;
B. Hallen et al. beschreiben in"Anesthesiology", 1982; 57:340-342, die Verwendung einer Lidocain-Prilocain-Creme zur Verminderung der Schmerzen, die mit einer Blasenkatheter-Einführung verbunden sind;
H.M. Luben et al. beschreiben in "Am. J. Dis. Chil.", 1974; 128:92-194, die Verwendung eines 30 % Lidocain-Pflasters für die Anästhesie in der kleinen Chirurgie;
J. Russo et al. beschreiben in "Am. J. Hosp. Pharm.", 1980; 37:843-847, die Wirksamkeit verschiedener Verfahren der Lidocain-Verabreichung;
P. Sarpotdar und J. Zatz beschreiben in "J. Pharm. Sciences", 986; 75:176- 181, (Titel) die Beurteilung der Penetrations-Verbesserung von Lidocain durch nicht-ionische Surpitantien durch die Haut einer haarlosen Maus in vitro;
GMEE Reiz und und SLA Reiz beschreiben in "Acta Anaesth. Scand.", 982; 26:596-598, eine topische anästhetische Verbindung;
B. Mollgaard und A. Hoelgaard beschreiben in "Acta. Pharm. Suec.", 1983; 20:43-450, Arzneimittel-Permeations-Formulierungen;
C. Vaughn beschreibt in "Cosmetics and Toiletriest", 1988; 103:47-68, die Kohäsionsenergien von Verbindungen zur Bestimmung der Löslichkeit und der Mischbarkeit; und
K.A. Milligan et al. beschreiben in "British Medical Journal", 1989; 298:253, die Behandlung von PHN mit einem eutektischen Gemisch von Lidocain (Lignocain und Prilocain) in Form einer Creme unter Okklusions-Bedingungen.

Zusammenfassung der Erfindung

Eine pharmazeutische Zusammensetzung für die Linderung der Schmerzen von Herpes zoster und der postherpetischen Neuralgie ist Gegenstand der Erfindung. Die erfindungsgemäße pharmazeutischen Zusammensetzung umfaßt eine wirksame Menge Lidocain als einzigem aktivem Bestandteil (Wirkstoff) in einem physiologisch verträglichen Vehikulum zur transdermalen Penetration, das umfaßt ein Gel aus einem Polyol und einem Gelierungsmittel und einer okklusiven Abdeckung oder in einem Pflaster, in dem das genannte Lidocain in dem Klebstoff des Pflasters gelöst ist, zum Aufbringen der Zusammensetzung auf die Haut an der schmerzenden Stelle.
Die erfindungsgemäße Zusammensetzung führt zu einer Schmerzlinderung für signifikant längere Zeiträume als die derzeit verwendeten Zusammensetzungen und vermeidet die schädlichen Wirkungen, die mit der Verwendung anderer weniger wirksamer oder vollständig unwirksamer pharmazeutischer Zusammensetzungen verbunden sind.
Lokalanästhetika haben die Eigenschaft, das Schmerzgefühl an der Auftrags- oder Injektionsstelle aufzuheben. Das für die Behandlung von Schmerzen als Folge von Herpes zoster und postherpetischer Neuralgie verwendete Compound (Präparat) kann irgendeines der derzeit im Gebrauch befindlichen Lokalanästhetika oder Kombinationen dieser Arzneimittel enthalten. Die Arzneimittel, die eine Gruppe von Lokalanästhetika bilden, die erfindungsgemäß verwendet werden kann, haben eine Struktur, die besteht aus einer lipophilen Gruppe - in der Regel einer aromatischen Gruppe (beispielsweise ein Benzolring-Derivat) - die über eine dazwischenliegende Kette - in der Regel eine Amid-, Ester- oder Ether-Brückenbindung - mit einer ionisierbaren Gruppe - in der Regel einem protonierten tertiären Aminsalz, verbunden ist.
Beispielhafte Lokalanästhetika sind Lidocain, Prilocain, Mepivacain, Bupivacain, Etiocain, Benzocain, Procain und Cocain, die einzeln oder in Kombination verwendet werden können.
Das bevorzugte Lokalanästhetikum für die transdermale Infiltration ist Lidocain in Form des Chloridsalzes in einer physiologisch akzeptablen Lösung.
Das in Form eines Geis und in Pflaster-Formulierungen vorliegende Lokalanästhetikum liegt in der Basenform oder in Form eines Salzes vor. Die Base dringt in ausreichenden Mengen in die Haut ein unter Linderung der Schmerzen von Herpes zoster und postherpetischer Neuralgie.
Je nach Art der Verabreichung liegen die anästhetischen Konzentrationen im allgemeinen in dem Bereich von etwa 5 bis 50 %. Bei Gelen variiert die Konzentration von etwa 5 bis etwa 20 % - in der Regel von 5 bis 10 %; bei Pflastern kann die Konzentration in dem Bereich von 1 bis zu 20 % liegen.
Das Compound (Präparat), das für die Behandlung von Schmerzen verwendet wird, die im Zusammenhang mit postherpetischer Neuralgie und Herpes zoster stehen, enthält ein Vehiculum zur Erhöhung der Wirksamkeit der transdermalen Zuführung. Die Formulierungen variieren in Abhängigkeit von der Art der Verabreichung.
Wenn ein Gel als Vehiculum zur Verbesserung der transdermalen Zuführung verwendet wird, enthalten die verwendeten Compounds (in der Regel wasserfreie Compounds) Lösungsmittel wie Polyole, insbesondere Glycole (Propylenglycol, Hexylenglycol, Dipropylenglycol, Polyethylenglycol, Tripropylenglycol, Triethylenglycol, Butylenglycol und Hexantriol) - einzeln oder in Kombination. Diese Compounds liegen in Konzentrationen vor, die ausreichen, um die transdermale Zuführung des Lokalanästhetikums zu fördern, in der Regel liegen sie in Konzentrationen von 70 bis 90 % - am zweckmäßigsten von 75 bis 85 %, vor.
Das Gel wird verwendet, um den Auftrag auf die Haut zu erleichtern. Erläuternde Gelierungsmittel (gelbildende Mittel) sind Hydroxypropylcelluloseacetat, Polyethylenglycole, Carbomer 940 (ein mit Diisopropylpropanolamin neutralisiertes Polyacrylat) und dgl. Das Gelierungsmittel wird in Konzentrationen von etwa 0,1 bis 5 % verwendet.
In der Regel werden auch nicht-ionische Tenside verwendet - Polysorbatester und -ether und Sorbitester und -ether und dgl. - die in einer Konzentration, die in dem Bereich von 2 bis 20 % liegt, auch als Co-Lösungsmittel und Mittel zur Verbesserung der Hautpenetration dienen.
Das Vehiculum kann auch andere physiologisch akzeptable Exzipienten enthalten, beispielsweise Riechstoffe, Farbstoffe, Emulgiermittel, Puffer, Kühlmittel (z.B. Menthol). Die Exzipientien liegen in konventionellen Mengen vor in dem Bereich von etwa 0,001 bis 5 %, am zweckmäßigsten in dem Bereich von 0,001 bis 2 %, sie übersteigen jedoch eine Gesamtmenge von 10 % nicht.
Die Hauptbestandteile des Gel-Vehiculums sollten einen Löslichkeits- Parameter (vgl. Vaughn, supra) in dem Bereich von etwa 9 bis 13,5, vorzugsweise von 10 bis 12, aufweisen; jede der Hauptkomponenten weist in der Regel einen Löslichkeits-Parameter in dem Bereich von etwa 9 bis 14, vorzugsweise von etwa 9,5 bis 12,5 (als Durchschnittswert aller Komponenten), auf.
In einigen Fällen kann eine Komponente mehr als eine Funktion haben. Salicylat-Verbindungen, beispielsweise Methylsalicylat oder Glycolsalicylat, können sowohl als Lösungsmittel als auch als Analgetika dienen. Es besteht daher eine gewisse Flexibilität in bezug auf die Herstellung der Formulierung, sie sollte jedoch eine vernünftige Penetrationsrate des Arzneimittels durch die Einheitsfläche der Haupt über einen Zeitraum von etwa 4 bis 12 h ergeben.
Die lokalanästhetische Verbindung kann als unabhängige Einheit oder als Salz eines analgetischen oder nicht-steroidalen antiinflammatorischen Arzneimittels vorliegen. Für die topische transdermale Zuführung sind Salze der Salicylsäure, Acetylsalicylsäure (Aspirin), Indomethacin und Ketoprofen geeignet. Es können auch Salze eines Anästhetikums und eines Analgetikums hergestellt werden, beispielsweise Lidocainsalicylat.
Analgetische Arzneimittel in Konzentrationen von 1 bis 10 % sind in der Regel ausreichend, um Schmerzen zu lindern.
Zu anderen Auftragsverfahren gehören Aerosole, bei denen ein Gas mit dem Verhiculum kombiniert ist, und Pflaster. Im Falle von Pflastern ist die Abdeckung im wesentlichen undurchlässig für das Compound und für andere Flüssigkeiten.
Bei einem Pflaster kann die Abdeckung aus Polyvinylchlorid, Saran Wrap, Polyethylen, synthetischem Kautschuk, einem geweben oder nicht gewebten Polyethylengewebe und dgl. bestehen. Das Arzneimittel ist in dem Klebstoff mit Hilfe von Methylsalicylat, Glycolsalicylat oder einem anderen Lösungsmittel gelöst.
Die Erfindung bezieht sich auch auf die Verwendung einer pharmazeutischen Zusammensetzung, wie sie vorstehend beschrieben worden ist, zur Herstellung eines Präparats mit einer Langzeitwirkung bei der Behandlung der postherpetischen Neuralgie.
Die nachstehend angegeben Daten sollen die Erfindung erläutern, ohne sie jedoch darauf zu beschränken.

Versuche

Materialien und Verfahren

Patienten-Population

Die Ansprüche im Hinblick auf die Wirksamkeit der Erfindung werden gestützt durch die Ergebnisse einer Untersuchung, die von M.C. Rowbotham und H.L. Fields im Department of Neurology, School of Medicine, Universität von Californien, San Francisco, durchgeführt wurden. Diese Untersuchung mit dem Titel "Topical Lidocaine Reduces Pain in Post-Herpetic Neuralgia" präsentiert Daten aus einem Versuch mit 11 Patienten, die eine gut nachgewiesene postherpetische Neuralgie (nach der Abheilung des Ausschlags von Herpes zoster hatten sie Schmerzen für mehr als 3 Monate); gut abgegrenzte Hautbereiche mit einer ausgeprägten Allodynie (mit Schmerzen, die aus einer nicht- schädlichen Stimulierung der normalen Haut resultierten) durch leichtes Reiben mit einem Baumwollbausch und keine medizinischen Kontraindikationen für die Verwendung von Lokalanästhetika aufwiesen.
Sech Frauen und fünf Männer nahmen an der Untersuchung teil. Das Durchschnittsalter betrug 70 Jahre. Sechs Patienten hatten eine postherpetische Neuralgie, die den Augenbereich des Trigeminusnervs umfaßte und 5 hatten eine postherpetische Neuralgie, die in Thoraxdermatomen lokalisiert war.
Die Dauer der Schmerzen reichte von 3 Monaten bis zu 12 Jahren.
Alle Patienten mit Ausnahme von zwei waren in einem guten generellen Gesundheitszustand. Ein Patient wies multiple Cardiovasculär-Probleme auf und ein anderer wies ein weit verbreitetes multiples Myelom auf.
In allen Fällen war die postherpetische Neuralgie das einzige signifikante Schmerzproblem während der Dauer der Untersuchung.

Formulierung eines ein Anästhetikum enthaltenden Compounds

Das bei der Untersuchung verwendete lokalanästhetische Präparat bestand aus 10 % Lidocain in einem Gel-Vehiculum. Das Vehiculum bestand aus 12 % Polysorbat-20, 0,9 % Carbomer 940, 0,8 % Diisopropanolamin und 76,3 % Propylenglycol. Das Lidocain-Gel wurde auf die Haut aufgetragen und die Fläche wurde mit einer plastischen Lebensmittelverpackung (Saran Wrap) abgedeckt und die Ränder wurden mit einem 3M Micropore-Klebestreifen festgeklebt, wobei darauf geachtet wurde, daß der Klebestreifen nicht auf die überempfindliche Haupt aufgeklebt wurde.
Bei einer weiteren Verfeinerung für die postherpetische Thorax-Neuralgie wurde ein Klebstoff-Pflasterstreifen (10 cm x 14 cm) mit einer Unterlage aus einem gewebten Polyethylengewebe und 14 g Klebstoff, der 3,58 % Lidocain und 2 % Methylsalicylat enthielt, auf die betroffenen Flächen des Rückens der Patienten aufgebracht. Es wurde gefunden, daß die Pflaster-Formulierung ebenso wirksam war wie die okklusive Verband-Formulierung in bezug auf die Linderung der Schmerzen, die mit der postherpetischen Thorax-Neuralgie verbunden waren.

Auftrag des Compound

Zur Behandlung der postherpetischen Thorax-Neuralgie lag die Dosierung des in Form eines Gels aufgetragenen Lidocains in dem Bereich von 240 bis 500 mg.
Die Patienten mit einer postherpetischen Neuralgie, an der der Trigeminus-Nerv beteilgt war, wurden nicht auf die gleiche Weise behandelt. Statt dessen wurde das Gel vom Patienten auf die Flächen mit den maximalen Schmerzen und der maximalen Empfindlichkeit der Stirn, den Schläfen und der Kopfhaut verteilt. Die medizinisch behandelte Stelle wurde nicht abgedeckt, sondern der Auftrag wurde wiederholt durchgeführt, um den Kontakt aufrechtzuerhalten. Die auf diese Weise aufgebrachte Lidocain-Dosis lag in dem Bereich von 140 bis 300 mg.

Messung der Schmerzen

Die Schmerzen wurden gemessen auf einer 100 mm-Schmerzen-VAS- Skala und einer 100 mm-Schmerlinderungs-VAS-Skala. Die VAS (visuelle Analog-Skala)-Schmerzskala ist definiert von G.S. Littman et al. in "Clin. Pharmacol. Ther.", 1985; 38:16-23. Die Schmerzwerte wurden alle 4 h nach dem Lidocain-Auftrag bestimmt. Es wurden die Blutdruck- und Puls-Werte aufgezeichnet und es wurden mögliche Nebenwirkungen festgestellt. 1 und 3 h nach der Lidocain-Verabreichung wurde Blut entnommen zur Bestimmung der Serum-Lidocain-Werte.

Ergebnisse

Bei der gesamten Gruppe von 11 Patienten nahmen die Schmerz-VAS- Werte über den Beobachtungs-Zeitraum von 4 h ständig ab, beginnend von einer mittleren Basislinie von 35,5 mm ± 25,4 mm bis zu einem unteren Wert von 142 mm ± 7,8 mm 4 h nach der Verabreichung (P < 0,01). Die Schmerzlinderungs-VAS-Werte stiegen während des Beobachtungs-Zeitraums ständig an von 39,3 mm ± 39,9 mm 1 h nach der Verabreichung (dem Auftrag) bis auf 59,6 mm ± 25,5 mm 4 h nach der Verabreichung (P < 0,01). Eine Berechnung der Änderung der Schmerzen-VAS-Werte ab einer Basislinie für den Beobachtungs-Zeitraum ergab, daß die größte Abnahme der Schmerz-Werte 3 h nach dem Gelauftrag auftrat. Die Abnahme betrug 21,2 mm ± 19,4 mm (P = 0,05).
Es traten signifikante Unterschiede auf in bezug auf die Art, mit der die Patienten mit einer postherpetischen Thorax-Neuralgie und diejenigen mit einer postherpetischen Trigeminus-Neuralgie auf das topisch aufgebrachte Lidocain ansprachen. Bei den fünf Patienten mit einer postherpetischen Thorax- Neuralgie traten hochsignifikante Änderungen der Schmerz-Werte auf, insbesondere während der beiden letzten Beobachtungsstunden, ab einer mittleren Basislinie von 44,2 mm ± 21,6 mm bis zu einem unteren Wert von 12,8 mm ± 8,7 mm (P < 0,001). Die mit Okklusions-Verbänden erzielten Ergebnisse und die mit der nachstehend beschriebenen Pflaster-Formulierung erzielten Ergebnisse waren gleich gut.
Auch bei den Patienten mit der postherpetischen Trigeminus-Neuralgie trat eine Abnahme der Schmerz-VAS-Werte auf, die festgestellten Änderungen waren jedoch nicht statistisch signifikant.
Die Analyse des Schmerzprofils ergab auch einen Unterschied in bezug auf die Ansprech-Empfindlichkeit zwischen den beiden Gruppen, in beiden Gruppen waren jedoch die mittleren Schmerzlinderungs-Spitzenwerte größer als 50 mm. Die stärkere Schmerzlinderung, die bei den Patienten mit der postherpetischen Thorax-Neuralgie festgestellt wurde, kann auf den Verbesserungseffekt der Okklusions-Abdeckung und auf die mit der Pflaster- Formulierung erzielte transdermale Penetration zurückzuführen sein.
Die Patienten berichteten von keinen nachteiligen Wirkungen des topisch aufgebrachten Lidocains während des Untersuchungs-Zeitraums. Die Veränderungen des Blutdrucks und des Pulses waren nicht signifikant. 1 und 3 h nach dem Auftrag durchgeführte serologische Tests zeigten meßbare Blutgehalte an Lidocain bei allen Patienten, die Konzentration lag jedoch in allen Fällen unter 1 µg pro ml.

Claims

1. Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine wirksame Menge an Lidocain als einzigen wirksamen Bestandteil in einem physiologisch brauchbaren Träger zur transdermalen Penetration, umfassend ein Gel aus einem Polyol und einem gelbildenden Mittel und eine okklusive Abdeckung, oder in einem Pflaster, wobei das Lidocain in dem Klebstoff des Pflasters gelöst ist, zur Anwendung der Zusammensetzung auf die Haut an einer schmerzenden Stelle.

2. Zusammensetzung nach Anspruch 1, worin die Konzentration des Lidocains im Bereich von etwa 5 bis 20 % liegt, wenn die Zusammensetzung ein Gel ist und von 1 bis 20 %, wenn die Zusammensetzung in ein Pflaster eingearbeitet ist.

3. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 2, worin der Träger aus Propylenglykol in einer Konzentration von etwa 70 - 90 % besteht.

4. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, worin das Gel aus etwa 0,1 - 5 % eines Verdickungsmittels besteht.

5. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, worin das Verdickungsmittel ein mit Amin neutralisiertes Polyacrylat ist.

6. Verwendung einer Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 5 zur Herstellung eines Arzneimittels mit Langzeitwirkung zur Behandlung von postherpetischer Neuralgie.