DE69331237T2 - Antiatherosclerotische mittel - Google Patents

Description

• Kardiovaskuläre Erkrankung (CVD) bleibt eine führende Ursache von Behinderung und Tod in den Vereinigten Staaten, trotz großer Fortschritte bei ihrer Behandlung in den vergangenen Jahrzehnten. Koronare Arterienerkrankung, die Hauptform von CVD, ist heute die Haupttodesursache in den Vereinigten Staaten und für über 550000 Tode pro Jahr verantwortlich. Cerebrovaskuläre Erkrankung ist die drittführende Todesursache. Die Ätiologie von sowohl koronarer Arterien- als auch cerebrovaskulären Erkrankungen wird Atherosklerose zugeschrieben. Durch seine klinischen Erscheinungen ist Atherosklerose die Hauptursache für mehr als eine Million Herzanfälle und etwa 400000 Schlaganfälle, die jedes Jahr auftreten. Zusätzlich zur hohen Morbidität und Mortalität in Verbindung mit Atherosklerose ist es geschätzt worden, dass Atherosklerose der Wirtschaft der Vereinigten Staaten jedes Jahr $ 80 Billionen an verlorenen Gehältern, verlorener Produktivität und Kosten für medizinische Versorgung gekostet hat [Levy, R., Am. Heart J. 110; 1116 (1985)].
• Atherosklerose ist die wichtigste Form von Arteriosklerose und bezieht die Aorta und alle ihre Verzweigungen ein. Die Aorta oder eine Hauptarterie kann mit verstreuten und zusammenlaufenden Atheromen in kurzen Abschnitten neben völlig normalen Gefäßwandbereichen schwer involviert sein. Das Atherom (atherosklerotische Plaque) entwickelt sich langsam über einen Zeitraum von Jahren und wird endlich zu Massen von Lipiden, hauptsächlich Cholesterin und Cholesterinester. Diese interarteriellen Massen erreichen eine ausreichende Größe im Lumen des Blutgefäßes, um den Blutfluss zu blockieren und Turbulenzen zu verursachen, welche die Oberfläche des Atheroms zerreißen und eine Läsion und Mikro-Embolie bilden können. Akute Symptome entwickeln sich mit Blockierung des Blutflusses und als Ergebnis der Lage von Festsetzungsstellen der Mikro-Embolie.
• In der Kette an Ereignissen, welche zu Atherosklerose führen, wird angenommen, dass das auslösende Ereignis die Bildung von "fettigen Streifen" in karotiden, koronaren und cerebralen Arterien und in der Aorta ist. Diese Läsionen setzen sich zusammen aus Fettablagerungen von Cholesterin und Cholesterinester, welche hauptsächlich innerhalb der Glattmuskelzellen und Makrophagen der intimalen Schicht gefunden werden [Roxx, R., New Eng. J. Med. 295: 369 (1977)]. Abschuppung oder Verletzung des Endotheliumn, was Bloßlegung und mögliches Zerreißen der Unversehrtheit der extrazellulären Matrix ergibt, welche die Zellen umgibt, führt zu 1) Verstärkung von zirkulierenden Monocyten und ihre Differenzierung zu Makrophagen, 2) Akkumulierung von Lipid in Makrophagen und Glattmuskelzellen [Ross, R., New Eng. J. Med. 314: 488 (1986)], 3) einer Verschiebung im Glattmuskelphenotyp von einem ruhenden, kontraktilen Stadium zu einer migrierenden, proliferativen Form [Manderson, J.A., Arteriosklerose 9: 289 (1989)], 4) möglicher Migration von transformierten Glattmuskelzellen von der medialen Schicht zur intimalen Schicht unterhalb der Läsion [Clowes, A.W., Circ. Res. 56: 139 (1985)) und 5) nachfolgender massiver Proliferation der intimalen Glattmuskelschicht, was arterielle luminale Blockierung ergibt [Clowes, A.W., J. Cardiovas. Pharm. 14 (Suppl 6): S12 (1989)].
• Mehrere Risikofaktoren sind in Individuen identifiziert worden, welche Atherosklerose entwickeln. Es kann gefolgert werden, dass Personen mit wenigstens einem Risikofaktor ein größeres Risiko haben werden, Atherosklerose zu entwickeln, als Personen mit keinen Risikofaktoren. Personen mit multiplen Risikofaktoren sind sogar noch anfälliger. Die Risikofaktoren schliefen Hyperlipidämie (Hypercholesterinämie und/oder Hypertriglyceridämie), Hyperglykämie, Diabetes, Bluthochdruck, Fettsucht, Zigarettenrauchen, familiale Hyperlipoproteinämie, Alterung und männliches Geschlecht ein. Frauen in der Peri- und Post- Menopause sind eine besondere Gruppe von alternden Personen, welche ein Risiko für die Entwicklung koronare Herzerkrankung haben. Seit den 1950ern ist beobachtet worden, dass Frauen vor der Menopause vor koronaren Herzerkrankungen geschützt sind. Diese Beobachtungen veranlassten mehrere Tierstudien, welche zeigten, dass die Verabreichung von Östrogenen an Tiere, denen eine fettreiche Diät gefüttert wurde, durch Diät verursachte koronare Atherosklerose verhinderte. [Barrett-Conner, E., JAMA 265: (1991)]. Einer der Mechanismen, durch den von Östrogen angenommen wird, dass es vermutlich schützend gegenüber atherosklerotischer koronarer Herzerkrankung ist, ist, durch Senken des Gesamtplasmacholesterins (TPC) durch Induktion von erhöhtem Katabolismus und Exkretion von Lipoprotein von geringer Dichte (LDL)-Cholesterin in Galle durch die Leber. Diese(r) erhöhte LDL-Katabolismus und Cholesterin-Exkretion kann ein Ergebnis eines Östrogen-abhängigen Anstiegs von Lipoprotein von geringer Dichte Rezeptoren in der Leber sein, wie durch Ratten gezeigt worden ist, welchen große pharmakologische Dosen an 17α-Ethinylestradiol gegeben wurde. [Chao, Y-S., J. Biol. Chem. 254: 11360 (1979); Kovanen, P.T., J. Biol. Chem. 254: 11367 (1979); Windler E.E.T., J. Biol. Chem., 255: 10464 (1980)]. Von Frauen, welche postmonopausale Östrogenersatztherapie (ERT) erhalten, ist gezeigt worden, dass sie von einer fünfzig bis siebzig Prozent Reduzierung des Risikos von koronaren Herzerkrankungen in Verbindung mit Atherosklerose profitierten. [Stampfer, M.L., N. Engl. J. Med. 313: 1044 (1985)]. Die Mortalität von CVD ist 63% geringer und die Mortalitätsrate von Myokardinfarkt ist zwischen 2,3 und 2,7 mal niedriger bei mit Östrogen behandelten Frauen im Vergleich mit unbehandelten Frauen im Klimakterium.
• Während der Nutzen von ERT bei postmenopausalen Frauen wesentlich ist, ist eine Verbindung zwischen der Verwendung von unbehinderter ERT (Östrogentherapie ohne begleitender Progestinverabreichung) und endometrialer Hyperplasie, und dadurch Erhöhen des Risikos von endometrialem Karzinom festgestellt worden. [Utian, W.H., Obstet. Gynecol. Surv. 32: 193 (1977); ACOG Technical Bulletin 93: 1 (1986); Hammond, C.B., Fertil. Steril. 37: 5 (1982); Whitehead, M.I., Am. J. Obstet. Gynecol. 142: 791 (1982); Gambrell, R.D., South Med. J. 71: 1280 (1978); McDonald T.W., Am. J. Obstet. Gynecol. 127: 572 (1977)]. Um das Risiko von endometrialem Adenokarzinom als Ergebnis von ERT unter Beibehalten der Nuten von ERT zu reduzieren oder ganz zu eliminieren ist gezeigt worden, dass Progestine begleitend zu Östrogen während der letzten 10-14 Tage jedes Östrogenzyklus verabreicht werden können [Whitehead, M.I., J.R. Soc. Med. 72: 322 (1979); Whitehead. M.I., Semin. Reprod. Edocrin. 1: 41 (1983); Barrett- Connor, E., Annu. Rev. Med. 43: 239 (1992)].
• 17-Alpha-Dihydroequilinsulfat ist ein etwa 15 Gew.-% Bestandteil von Premarin®-konjugierten Östrogenen (Premann ist ein eingetragenes Warenzeichen von Wyeth-Ayerst), eine Arznei, welche gewöhnlich als ERT bei postmenopausalen Frauen verschrieben wird. Es hat mehrere Berichte der relativen Östrogenizität von verschiedenen Östrogenen gegeben, um zu bestimmen, ob sie unterschiedliche Wirkungen auf menopausale Vasomotorsymptome, urinäre Gonadotropingehalte, Plasmalipid und Lipoproteinmetabolismus und hepatischer Globulinsynthese im Vergleich zu uterinärer Response haben. Zwei Studien zeigten, dass 17α-Dihydroequilin wenig stimulierende Wirkung auf das uterinäre Gewicht oder Reifung vaginaler Cytologie in dem Rattenmodell hatte und urinäre Gonadotripine bei postmenopausalen Frauen nicht unterdrückte. Die östrogene Wirksamkeit war minimal. [Howard, et al., Arch Int. Med. 128: 229 (1971)]; Stern, Maturitas 4: 333 (1982)J. Keine der Studien schlug die Verwendung von 17-Alpha-Dihydroequilin bei Reduzieren von Atherosklerose vor.
• Die Behandlung von Atherosklerose richtet sich im allgemeinen auf die Abnahme von Folgen (Angina Pectoris, Myokardinfarkt, Arrhythmien, Herzversagen, Nierenversagensanfall, periphere arterielle Okklusion und verwandte Erkrankungszustände) mit Verabreichung von antilipidemischen Arzneien, Senken des Blutdrucks um 10 bis 20% und Erhöhen des Blutgehalts von Lipiden mit geringer Dichte durch Diät und Leibesübung. Diese Maßnahmen werden im allgemeinen eher getroffen, um die Geschwindigkeit des Fortschritts des Erkrankungszustands zu verlangsamen, als seine Richtung umzukehren.
Beschreibung der Erfindung
• Gemäß dieser Erfindung wird die Verwendung einer Verbindung, ausgewählt aus 17α-Dihydroequilin und seinen Arzneimittelvorläufern vorgesehen, wobei die Verbindung frei von natürlich auftretenden östrogenen Steroiden ist, um ein Medikament zum Behandeln von Atherosklerose herzustellen. Die Verbindung, welche vorzugsweise oral oder parenteral verabreicht wird, ist 17- Alpha-dihydroequilin als solches, oder in Form eines Arzneimittelvorläufers, wie einem C2-C6-Alkanoyloxyester, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz seines Sulfat- oder Phosphatesters. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen, welche die anti-atherosklerotischen Wirkstoffe dieser Erfindung in Verbindung mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger enthalten, bilden einen zusätzlichen Aspekt der Erfindung. Die bevorzugten Alkanoyloxyester sind die Acetoxy- und Pivaloyloxyester. Die bevorzugten Metallsalze sind die Alkalimetall- (Natrium, Kalium, Lithium) oder Erdalkalimetall- (Calcium oder Magnesium) Salze. Zusätzlich kann das Salz ein Ammoniumsalz oder ein Salz von einem Amin sein, zum Beispiel ein Monoalkylamin- oder ein Dialkylaminsalz. Die Monoalkylaminsalze enthalten von 1 bis 6 Kohlenstoffatome wie Methylamin, Ethylamin, Propylamin, Isopropylamin, Butylamin, tertiäres Butylamin, Hexylamin und ähnliches. Die Dialkylaminsalze enthalten von 1 bis 6 Kohlenstoffatome in jeder Alkylgruppe und werden aus Dimethylamin, Diethylamin, Diisopropylamin, Di(2-methylpentyl)amin, Dihexylamin und ähnlichem hergestellt.
• Sowohl arterielle Läsionen im Oberflächenbereich, als auch arterieller Cholesteringehalt werden in einer auf die Dosis bezogenen Weise durch dieses Steroid deutlich reduziert, begleitet durch eine leichte Reduzierung des Gesamtplasmacholesterins. Keine Reduzierung von Plasma-Triglyceriden wird in Zusammenhang mit dieser Verwendung von 17-Alpha-dihydroequilin beobachtet. Somit sieht dieses Steroid dramatische Reduzierung bei Fettsubstanzablagerung im Gefolge von Atherosklerose vor, mit nur mäßigern Wirkungen auf Plasmalipide.
• Die am meisten bevorzugten Verbindungen sind aufgrund ihrer Wasserlöslichkeit die Alkalimetallsalze von 17-Alpha-dihydroequilin-sulfatester, einschließlich den Natrium-, Kalium- und Lithiumsalzen, welche bei der Behandlung von Atherosklerose gemäß dem Verfahren dieser Erfindung leicht absorbiert werden, wenn sie allein oder in Kombination mit anderen Medikamenten verabreicht werden, welche bei der Behandlung jenes Erkrankungszustands eingesetzt werden, wie antilipidemische Wirkstoffe, antiarrhythmische Wirkstoffe, Beta-Blocker und ähnliches. Die anti-atherosklerotischen Verbindungen dieser Erfindung werden frei von östrogenen Steroiden eingesetzt, welche in Material vorhanden sind, welches in natürlichen Quellen von gemischten Östrogenestern gefunden wird, wie den in Premarin® vorhandenen konjugierten Estern. Als solche können sie rein an einen Patienten verabreicht werden, welcher sie benötigt, oder sie können in Verbindung mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger eingesetzt werden. Jeder geeignete Träger, der nach Stand der Technik bekannt ist, kann verwendet werden, um die pharmazeutischen Zusammensetzungen herzustellen. In solch einer Zusammensetzung kann der Träger ein Feststoff, eine Flüssigkeit oder ein Gemisch aus einem Feststoff und einer Flüssigkeit sein. Feste Zusammensetzungen schließen Pulver, Tabletten und Kapseln ein. Ein fester Träger kann eine oder mehrere Substanzen sein, welche auch als Geschmacksmittel, Schmiermittel, Aufschlussmittel, Suspensionsmittel, Bindemittel oder Tablettenaufschlussmittel fungieren können. In Pulvern ist der Träger ein fein geteilter Feststoff, welcher sich in Vermischung mit dem fein geteilten Wirkstoff befindet. In Tabletten wird der Wirkstoff mit einem Träger mit den notwendigen Bindeeigenschaften in geeigneten Anteilen gemischt und in die gewünschte Form und Größe gepresst. Geeignete feste Träger sind Magnesiumcarbonat, Magnesiumstearat, Talk, Zucker, Lactose, Pektin, Dextrin, Stärke, Gelatine, Tragant, Methylcellulose, Hydroxymethylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose, ein niedrig schmelzendes Wachs, Kakaobutter und ähnliches. Einkapselungsmaterialien können ebenfalls mit den in dem Verfahren der Erfindung verwendeten Steroiden eingesetzt werden und der Begriff "Zusammensetzung" ist so gemeint, dass er den Wirkstoff in Kombination mit einem Einkapselungsmaterial als eine Formulierung mit oder ohne andere Träger einschließt. Cachets können ebenfalls bei der Abgabe der anti-atherosklerotisehen Arznei dieser Erfindung verwendet werden.
• Sterile flüssige Zusammensetzungen schließen Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Sirupe und Elixiere ein. Das Steroid kann in dem pharmazeutisch annehmbaren Träger, wie sterilem Wasser, sterilem organischen Lösungsmittel oder einem Gemisch aus beiden gelöst oder suspendiert werden. Vorzugsweise ist der flüssige Träger einer, welcher für parentale Injektion geeignet ist. Wo das Steroid ausreichend löslich ist, kann es direkt in normaler Kochsalzlösung mit oder ohne die Verwendung von geeigneten organischen Lösungsmitteln wie Propylenglycol oder Polyethylenglycol gelöst werden. Falls gewünscht, können Dispersionen des fein geteilten Steroids in wässeriger Stärke oder Natriumcarboxymethylcelluloselösung oder in einem geeigneten Öl, wie Arachisöl aufbereitet werden. Flüssige pharmazeutische Zusammensetzungen, welche sterile Lösungen oder Suspensionen sind, können durch intramuskuläre, intraperitoneale oder subkutane Injektion verwendet werden. In Fällen kann eine flüssige Zusammensetzungsform anstelle des bevorzugten festen oralen Verabreichungsmethode verwendet werden.
• Es wird bevorzugt, Einheitsdosierungsformen des Steroids herzustellen. Auf diese Weise kann die Zusammensetzung leicht in kleinere Dosen nach Anweisung des Arztes unterteilt werden. Zum Beispiel können Einheitsdosierungen in Form von verpackten Pulvern, Vialen oder Ampullen und vorzugsweise von Kapseln oder Tabletten aufbereitet sein. Das in diesen Einheitsdosierungsformen der Zusammensetzung vorhandene wirksame Steroid kann in einer Menge von etwa 0,1 Milligramm bis etwa 2 Gramm oder mehr gemäß dem besonderen Bedarf des Patienten vorhanden sein, Die tägliche Dosis an wirksamem Steroid wird entsprechend dem Verabreichungsweg, der Größe, dem Alter und Geschlecht des Patienten, der Schwere des Krankheitszustands und der Response auf die Therapie, wie durch Blutanalyse verfolgt, und der Erholungsgeschwindigkeit des Patienten variieren. Durch Beginnen des Behandlungsplans mit einer minimalen Dosis, wie 0,5 Milligramm, können die Blutgehalte an Steroid und die symptomatische Linderungsanalyse des Patienten verwendet werden um zu bestimmen, ob eine größere Dosis angezeigt ist.
• Die Behandlung von Atherosklerose bei Männern mit den in dieser Erfindung verwendeten Steroiden ist vorteilhaft durch die Tatsache angezeigt, dass die 17-Alpha-dihydroequilinsulfatestersalze weniger östrogen als andere natürlich auftretenden Östrogene sind, welche in kommerziellen Östrogengemischen wie Premarin® gefunden werden.
• Das 17-Alpha-dihydroequilin kann aus natürlichen Quellen, wie dem Urin von trächtigen Stuten erhalten werden, und ist auch im Handel erhältlich. Die Erdalkalimetallsalze, welche das Calcium- oder Magnesiumkation enthalten, werden mit der passenden Base durch Transmetallisierung des Alkalimetallsalzes des Sulfatesters direkt oder durch Austausch mit einem Kationen- Austauschharz wie den schwach sauren Amberlite-Austauschern DP- 1, IRC-50, IRC-76, CG-50 oder IRP-64 an dem passenden Zyklus hergestellt. Säuerung des Alkalimetallsalzes des Sulfatesters mit einer milden Säure, wie Essigsäure, gefolgt von Extraktion mit einem Alkohol, wie n-Butanol und Neutralisierung mit einer stöchiometrischen Menge an Calcium- oder Magnesiumhydroxid, Ammoniumhydroxid oder dem gewünschten Amin ergibt wenn gewünscht die anderen Salze. Im Falle der Aminsalze werden die Monoalkylamine direkt aus einem Amin wie Methylamin, Ethylamin, Propylamin, Isopropylamin, Butylamin, tertiärem Butylamin, Hexylamin und ähnlichem hergestellt. Die Dialkylaminsalze werden aus Dimethylamin, Diethylamin, Diisopropylamin, Di(2-methylpentyl)amin, Dihexylamin und ähnlichem hergestellt. Die Phosphatestersalze werden auf ähnliche Weise hergestellt. Die Herstellungsverfahren sind in der Steroidchemie gut bekannt und liegen gut innerhalb der Fähigkeiten des Steroidchemikers.
• Die anti-atherosklerotischen Eigenschaften von 17-Alpha- dihydroequilin wurden durch Testen des Natriumsalzes des Sulfatesters in mit Cholesterin gefütterten SEA (Anfällig für experimentelle Atherosklerose)-Wachteln getestet, einer Unterart der Japanischen Wachtel (Coturnix coturnix japonica), welches ein Standardversuchstier zur Erforschung aortischer Atheroskleroseentwicklung ist. Gemäß diesem Verfahren werden ausgewachsene, männliche SEA-Wachteln, etwa sechs Monate alt, einzeln mit freiem Zugang zu Nahrung und Wasser in Käfige gesperrt. Das für die Test- und Kontrollgruppen von Vögeln erhältliche Trockenfutter enthält Cholesterin und Schmalz [Day, Artery 17, 49 (1989)]. Das 17-Alpha-dihydroequilin (75 und 15 mg) wird in destilliertem Wasser gelöst und mit 1,0 kg des Trockenfutters, welches Cholesterin enthält, gemischt. Der tatsächliche Konsum von Steroid bei den zwei Futtergemischgehalten betrug 5 mg/kg/Tag für die 75 mg/kg Konzentration und 1 mg/kg/Tag für die 15 mg/kg Futterkonzentration. Periodische Blutanalysen werden durchgeführt, um die Gesamtserumcholesterinkonzentration, das Serum-Lipoprotein mit hoher Dichte und Serum-Triglyceridkonzentrationen zu bestimmen. Schließlich werden die Tiere geopfert und die mit atherosklerotischen Läsionen bedeckte arterielle Oberfläche wird direkt untersucht, um den Bereich zu bewerten, welcher durch die Läsionen bedeckt ist. Die Cholesterinkonzentration der Arterie wird zu diesem Zeitpunkt ebenfalls bestimmt.
• Die Ergebnisse dieser Studie zeigten, dass das Natriumsalz von 17-Alpha-dihydroequilinsulfatester eine leichte Verringerung des Gesamtserumcholesterins nach 8 Wochen bei dem 5 mg/kg/Tag Dosisgehalt (Kontrollcholesterin = 2044 ± 634 mg/dl; Testtiere = 1469 ± 1246 mg/dl, p < 0,05); eine leichte Verringerung der Lipoprotein von hoher Dichte Cholesteringehalte in Serum nach 4 Wochen bei der 1 mg/kg/Tag Futterdosis (Kontrolle = 311 ± 93 mg/dl; Testtiere = 250 ± 67 mg/dl; p < 0,05) und nach 8 Wochen bei dem 5 mg/kg/Tag Dosisgehalt (Kontrolle = 301 ± 69 mg/dl; Testtiere = 255 ± 65 mg/dl; p < 0,05 und einen leicht reduzierten Serum-Triglyceridgehalt bei 4 Wochen, aber nicht bei 8 Wochen bei dem 5 mg/kg/Tag Dosisgehalt (Kontrolle 476 ± 197 mg/dl; Testtiere = 362 ± 110 mg/dl; p < 0,05) verursachte. Eine dramatische Verringerung bei atherosklerotischen Läsionen auf der arteriellen Oberfläche der Tiere, welchen die 5 mg/kg/Tag Formel gefüttert wurde, wurde beobachtet (Kontrolle = 62 ± 38 Prozent des Gesamtbereichs; Testtiere = 29 ± 34 Prozent des Gesamtbereichs; p < 0,01). Ein zweites Maß für Atherosklerose, arterielle Cholesterinkonzentration, war bei der Testtiergruppe, welcher die 5 mg/kg/Tag Formulierung gefüttert wurde, ebenfalls dramatisch verringert (Kontrolle = 30,00 ± 12,91 mg/g; Testtiere = 16,23 ± 11,27 mg/g; p < 0,01):
• Die anti-atherosklerotischen Eigenschaften des 17-Alphadihydroequilins wurden ebenfalls durch Testen des Natriumsalzes des Sulfatesters bei mit Cholesterin gefütterten ovariektomisieren weiblichen New Zealand White Kaninchen gezeigt. Gemäß diesem Verfahren werden ovariektomisierte weibliche Kaninchen einzeln mit freiem Zugang zu Wasser für 24 Wochen in Käfige gesperrt. Anfänglich wurde den Tieren 35 g Diät/kg Kaninchen/Tag zugeteilt. Kontrolltiere konsumierten nur 25 g/kg/Tag über die ersten 8 Wochen, wobei alle Gruppen auf 25 g/kg/Tag für die verbleibenden 16 Wochen eingeschränkt wurden. Das für die Test- und Kontrollgruppen erhältliche Trockenfutter enthielt 0,2% Cholesterin und 5% Maisöl. Das Cholesterin und 17-Alpha-dihydroequilin (145 mg/kg Diät) wird in flüssigem Maisöl gelöst und zu der Diät so zugegeben, dass 35 g Diät 5 mg der Arznei enthalten. Da tatsächlicher Konsum der Kontrolltiere nur 25 g/kg/Tag betrug, wurde die Diät eingeschränkt und der tatsächliche Arzneikonsum für die letzen 16 Wochen betrug 3,58 mg/kg/Tag. Periodische Blutanalyse wird durchgeführt, um Gesamtserumcholesterinkonzentrationen, Serum-Lipoprotein von hoher Dichte und Serum- Triglyceridkonzentrationen zu bestimmen. Bei 24 Behandlungswochen werden die Tiere geopfert und die mit atherosklerotischen Läsionen bedeckte arterielle Oberfläche wird direkt untersucht, um den durch die Läsionen bedeckten Bereich zu bewerten. Die Cholesterinkonzentration der Arterie wird zu dieser Zeit ebenfalls bestimmt.
• Die Ergebnisse dieser Studie zeigten, dass das Natriumsalz von 17-Alpha-dihydroequilinsulfatester das Gesamtplasmacholesterin über 24 Wochen der Studie nicht deutlich beeinflusste. Die Gesamtplasmacholesterine reichten von 833 bis 933 ohne deutliche Unterschiede zwischen den Untersuchungsgruppen. Die Lipoprotein von hoher Dichte Cholesteringehalte waren ebenfalls durch die Arzneibehandlung nicht beeinflusst, genau wie die Triglyceride. Das LDL-Cholesterin war in der mit Arznei behandelten Gruppe leicht erhöht und stieg von 550 ± 203 auf 780 ± 136 mg/dl (p < 0,05). Trotz der etwas negativen Veränderung im Lipoproteinprofil (Erhöhung beim Plasma-LDL-Cholesterin) fand eine dramatische Verringerung atherosklerotischer Läsionen in der Brustaorta und Abdominalaorta statt. In der Brustaorta reduzierte 17-Alpha- dihydroequilinsulfat den mit Läsionen bedeckten arterielle Oberflächenbereich von 26,3 ± 27,0% bei Kontrollen auf 6,10 ± 5,65% (p < 0,05), eine 77% Verringerung, und reduzierte den Cholesterinestergehalt von 7,00 ± 6,08 mg/g Nassgewichtgewebe auf 2,08 ± 2,39 mg/g (p < 0,05), verringert um 70%. Bei der Abdominalaorta reduzierte 17-Alpha-dihydroequilinsulfat den mit Läsionen bedeckten arterielle Oberflächenbereich von 17,94 ± 16,70% bei Kontrollen auf 5,14 ± 3,47% (p < 0,05), eine 71% Verringerung, und reduzierte den Cholesterinestergehalt von 3,82 ± 3,05 mg/g Nassgewichtgewebe auf 1,30 ± 0,65 mg/g (p < 0,05), verringert um 66%.
• Aus diesen Daten ist offensichtlich, dass 17-Alpha-dihydroequilin selbst und in der Form seiner 3-Alkanoyloxyester und Alkalimetall-, Erdalkalimetall-, Ammonium-, Alkylamin- und Dialkylaminsalze oder Sulfat- oder Phosphatester eine sehr wirksamer Wirkstoff ist, welcher bei der direkten Reduktion von arteriellen Läsionen in Begleitung des Fortschreitens von Atherosklerose brauchbar ist. Daher sieht diese Erfindung ein direktes Verfahren zur Lindern von dem vor, was wahrscheinlich das schwerste Symptom dieses Krankheitszustands ist, ohne die weitere Blutchemie auffällig zu verändern.

Claims (10)

1. Verwendung einer Verbindung, ausgewählt aus 17-Alpha- dihydroequilin und seinen Arzneimittelvorläufern, wobei die Verbindung frei von natürlich auftretenden östrogenen Steroiden ist, um ein Medikament zur Verwendung als Anti-Atherosklerosemittel herzustellen.

2. Verwendung wie in Anspruch 1 beansprucht, wobei die Verbindung ausgewählt wird aus 17-Alpha-dihydroequilin, seinen C&sub2;-C&sub6;- Alkanoyloxyestern und den pharmazeutisch annehmbaren Salzen seiner Sulfat- oder Phosphatester.

3. Verwendung wie in Anspruch 2 beansprucht, wobei die besagte Verbindung ein Salz von 17-Alpha-dihydroequilinsulfat oder -phosphat ist, wobei das Salz ein Alkalimetallsalz, ein Erdalkalimetallsalz, ein Ammoniumsalz oder ein Salz von einem Amin ist.

4. Verwendung wie in Anspruch 3 beansprucht, wobei das Salz das Natriumsalz ist.

5. Verwendung wie in Anspruch 3 beansprucht, wobei das Salz das Kaliumsalz ist.

6. Verwendung wie in Anspruch 3 beansprucht, wobei das Salz das Lithiumsalz ist.

7. Verwendung wie in Anspruch 3 beansprucht, wobei das Salz das Calcium- oder Magnesiumsalz ist.

8. Verwendung wie in Anspruch 3 beansprucht, wobei das Salz das Diethylaminsalz ist.

9. Verwendung wie in Anspruch 1 beansprucht, wobei die besagte Verbindung ein Alkalimetallsalz von 17-Alpha-dihydroequilinsulfat ist.

10. Verwendung wie in Anspruch 9 beansprucht, wobei das Alkalimetall Natrium ist.