JP3344585B2 - 抗アテローム性動脈硬化症薬 - Google Patents

抗アテローム性動脈硬化症薬

Info

Publication number
JP3344585B2
JP3344585B2 JP51605594A JP51605594A JP3344585B2 JP 3344585 B2 JP3344585 B2 JP 3344585B2 JP 51605594 A JP51605594 A JP 51605594A JP 51605594 A JP51605594 A JP 51605594A JP 3344585 B2 JP3344585 B2 JP 3344585B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
salt
dihydroequilin
sulfate
pharmaceutically acceptable
compound
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
JP51605594A
Other languages
English (en)
Other versions
JPH08505392A (ja
Inventor
アデルマン，スティーブン・ジェイ
シュタイナー，カート・エドリック
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Wyeth LLC
Original Assignee
Wyeth LLC
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from US08/157,661 external-priority patent/US5482935A/en
Application filed by Wyeth LLC filed Critical Wyeth LLC
Publication of JPH08505392A publication Critical patent/JPH08505392A/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP3344585B2 publication Critical patent/JP3344585B2/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)

Description

【発明の詳細な説明】 発明の背景 心血管疾患（CVD）は、その治療法が過去数10年間に
わたって大きく進歩したにもかかわらず、依然として合
衆国における能力障害や死亡の主たる原因となってい
る。冠動脈疾患は、CVDの主要な形態であるが、今日の
合衆国における主たる死亡原因であり、年間550,000以
上の人々が死亡している。大脳動脈疾患は第３の主たる
死亡原因である。冠動脈疾患および大脳動脈疾患の両方
の病因はアテローム性動脈硬化症にある。その臨床上の
症状発現によると、アテローム性動脈硬化症は、毎年10
0万人以上の心臓発作と約40万人の卒中を発生させる主
たる原因である。アテローム性動脈硬化症は、それに関
連する疾病率や死亡率が高いことに加えて、合衆国の経
済に対し、賃金の減損、生産性低下および医療費という
形で、毎年800臆ドル以上の損失を与えている［レヴ
ィ，アール（Levy,R.），アメリカン・ハート・ジャー
ナル（Am.Heart J.）110巻:1116頁（1985年）］。
アテローム性動脈硬化症は、大動脈やその支脈のすべ
てに関係する動脈硬化症の最も重要な形態である。大動
脈や主要な動脈は、全く正常な血管壁領域に隣接する短
い分節に、分散型や密集型の著しいアテロームを伴うこ
とがある。アテローム（アテローム性動脈硬化症プラー
ク）は、数年間にわたって徐々に進展し、やがて、主と
してコレステロールやコレステロールエステルなどの脂
質の塊になる。これらの動脈内における塊は、血管の内
腔中で血流を遮断するのに充分な寸法に達し、病変や微
小塞栓を形成するアテロームの表面を破裂させうる乱流
を引き起こす。急性の症状は、血流の閉塞により、ま
た、微小塞栓の沈積部位の位置の結果として、進展す
る。
アテローム性動脈硬化症に至る一連の事象のうち、開
始の事象は、頸動脈、冠動脈および大脳動脈における、
ならびに、大動脈における、「脂肪線条（fatty streak
s）」の形成であると考えられている。これら病変は、
主として血管内膜の平滑筋細胞およびマクロファージ中
に見られるコレステロールやコレステロールエステルの
脂肪沈着からなる［ロス，アール（Ross,R），ニューイ
ングランド・ジャーナル・オブ・メディスン（New Eng.
J.Med.）295巻:369頁（1977年）］。内皮の剥離や損傷
は、その結果として、細胞周辺の細胞外基質を曝露させ
たり、その充全性の破壊を起こし得るが、１）循環する
単核細胞の補充およびそれらのマクロファージへの分
化、２）マクロファージおよび平滑筋細胞内における脂
質の蓄積［ロス，アール（Ross,R.），ニューイングラ
ンド・ジャーナル・オブ・メディスン（New Eng.J.Me
d.）314巻:488頁（1986年）］、３）平滑筋表現型の静
止収縮状態から移動増殖型への移行［マンダーソン，ジ
ェイ・エイ（Manderson,J.A.），アルテリオスクレロシ
ス（Arteriosclerosis）９巻:289頁（1989年）］、４）
その結果として起こりうる転換した平滑筋細胞の血管中
膜層から病変下の血管内膜層への移動［クロウズ，エイ
・ダブリュー（Clowes,A.W.），サーキュレイション・
リサーチ（Circ.Res.）56巻:139頁（1985年）］、およ
び５）動脈内腔の閉塞に至る、その後の血管内膜平滑筋
層の塊状増殖［クロウズ，エイ・ダブリュー（Clowes,
A.W.），ジャーナル・オブ・カーディオバスキュラー・
ファーマコロジー（J.Cardiovas.Pharm.）14巻（補遺
６）:S12頁（1989年）］をもたらす。
アテローム性動脈硬化症が進展している個体におい
て、いくつかの危険因子が同定されてきた。少なくとも
１つの危険因子を有する人々は危険因子を全く有しない
人々よりアテローム性動脈硬化症が進展する危険性が高
いと考えられる。複数の危険因子を有する人々は、より
一層罹患しやすい。危険因子としては、高脂血症（高コ
レステロール血症および／または高グリセリド血症）、
高血糖症、糖尿病、高血圧、肥満、喫煙、家族性の高リ
ポタンパク血症、年齢および男性であることなどが挙げ
られる。閉経前後および閉経後の女性は、冠心臓疾患が
進展する危険性のある年を取った特定グループの人々で
ある。1950年代以降、閉経前の女性は冠心臓疾患から保
護されることが観察されてきた。これらの観察により、
いくつかの動物実験が試みられ、高脂肪の餌を与えた動
物にエストロゲンを投与すると、餌誘発性のアテローム
性動脈硬化症が防止されることが示された。［バレット
−コナー，イー（Barrett−Connor,E.），ジャーナル・
オブ・アメリカン・メディカル・アソシエイション（JA
MA）265巻：（1991）］。エストロゲンがアテローム性
動脈硬化症の冠心臓疾患に対して予防的であると考えら
れる機構の一つは、肝臓による胆汁への低密度リポタン
パク（LDL）コレステロールの増大した異化作用および
排出作用の誘発により、全血漿コレステロール（TPC）
を低下させることによる。この増大したLDLの異化作用
およびコレステロール排出は、薬理学的に大量の17α−
エチニルエストラジオールを与えたラットにおいて示さ
れたように、肝臓における低密度リポタンパク受容体が
エストロゲンに依存して増大する結果でありうる。［チ
ャオ，ワイ−エス（Chao,Y−Ｓ），ジャーナル・オブ・
バイオロジカル・ケミストリー（J.Biol.Chem.）254巻:
11360頁（1979年）；コヴァネン，ピィ・ティ（Kovane
n,P.T.），ジャーナル・オブ・バイオロジカル・ケミス
トリー（J.Biol.Chem.）254巻:11367頁（1979年）；ウ
ィンドラー・イー・イー・ティ（Windler E.E.T.），ジ
ャーナル・オブ・バイオロジカル・ケミストリー（J.Bi
ol.Chem.）255巻:10464頁（1980年）］。閉経後のエス
トロゲン置換治療（ERT）を受けている女性は、アテロ
ーム性動脈硬化症に関連した冠心臓疾患の危険性が50〜
70％減少するという恩恵を被ることが示されている。
［スタンファー，エム・エル（Stampfer,M.L.），ニュ
ー・イングランド・ジャーナル・オブ・メディスン（N.
Engl.J.Med.）,313巻:1044頁（1985年）］。エストロゲ
ン治療を施した女性では、無治療の更年期女性に比べ
て、CVDによる死亡率は63％低く、心筋梗塞による死亡
率の割合は2.3〜2.7倍低い。
閉経後の女性におけるERTの恩恵は実質的であるが、
無競争（unopposed）のERT（プロゲスチンの同時投与を
行わないエストロゲン療法）の採用と、子宮内膜過形成
との関連性が確立されており、それゆえ、子宮内膜癌の
危険性が増大する。［ユティアン，ダブリュ・エイチ
（Utian,W.H.），オブステトリカル・アンド・ジャイネ
コロジカル・サーヴェイ（Obstet.Gynecol.Surv.）,32:
193（1977）；エイ・シィ・オー・ジィ・テクニカル・
ビュリティン（ACOG Technical Bulletin）93巻:1頁（1
986年）；アマンド，シィ・ビィ（Hammond,C.B.），フ
ェルティリティ・アンド・ステリリティ（Fertil.Steri
l.）37:5（1982年）；ホワイトヘッド，エム・アイ（Wh
itehead,M.I.），アメリカン・ジャーナル・オブ・オブ
ステトリクス・アンド・ジャイネコロジー（Am.J.Obste
t.Gynecol.）142巻:791頁（1982年）；ガンブレル，ア
ール・ディ（Gambrell,R.D.），サウス・メディカル・
ジャーナル（South Med.J.）71巻:1280頁（1978年）；
マクドナルド・ティ・ダブリュ（McDonald,T.W.），ア
メリカン・ジャーナル・オブ・オブステトリクス・アン
ド・ジャイネコロジー（Am.J.Obstet.Gynecol.）,127
巻:572頁（1977年）］。ERTの恩恵を維持しながら、ERT
に起因する子宮内膜腺癌の危険性を減少または完全に除
去するために、各エストロゲン周期の最後10〜14日間に
プロゲスチンをエストロゲンと同時投与できることが示
されている。［ホワイトヘッド，エム・アイ（Whitehea
d,M.I.），ジャーナル・オブ・ロイヤル・ソサイエティ
・オブ・メディスン（J.R.Soc.Med.）72巻:322頁（1979
年）；ホワイトヘッド，エム・アイ（Whitehead,M.
I.），セミナーズ・イン・リプロダクティブ・エンドク
リノロジー（Semin.Reprod.Endocrin.）１巻:41頁（198
3年）；バレット−コナー，イー（Barrett−Connor,
E.），アニュアル・レビュー・イン・メディスン（Ann
u.Rev.Med.）43巻:239頁（1992年）］。
17α−ジヒドロエクイリン硫酸エステルは、閉経後の
女性におけるERTとして通常に処方される薬剤の結合（c
onjugated）エストロゲンであるプレマリン（Premarin
）の約15重量％成分である。様々なエストロゲンの相
対的なエストロゲン性について、それらが、子宮の応答
に比べて、閉経期の血管運動症状、尿のゴナドトロピン
レベル、血漿の脂質やリポタンパクの代謝、および肝臓
のグロブリン合成に対して差別的な効果を有するか否か
を決定するいくつかの報告がある。２つの研究は、17α
−ジヒドロエクイリンが、ラットモデルにおいて、子宮
の重量や膣細胞学の成熟に対してほとんど刺激的効果を
有さず、閉経後の女性における尿のゴナドトロピンを抑
制しないことを示した。エストロゲン活性は最小であ
る。［ハワード（Howard）ら、アーカイブズ・オブ・イ
ンターナル・メディスン（Arch Int.Med.）,128巻:229
頁（1971年）；シュテルン（Stern），マチュリタス（M
aturitas）４巻:333頁（1982年）］。いずれの研究にお
いても、17α−ジヒドロエクイリンを用いてアテローム
性動脈硬化症を低減させることは示唆されなかった。
アテローム性動脈硬化症の治療は、一般的には、抗脂
血症薬の投与、血圧の10〜20％低下、および治療食や運
動による高密度脂質血液レベルの上昇による続発性（狭
心症、心筋梗塞、不整脈、心不全、腎不全、卒中、末梢
動脈閉塞、および関連の疾患状態）の減弱化に向けられ
る。これらの処置は、一般的には、疾患状態の進行の方
向を逆転させるよりむしろ、その速度を遅くさせるよう
に設計される。
発明の説明 本発明によれば、アテローム性動脈硬化症を治療する
方法が提供される。該治療方法は、抗アテローム動脈硬
化症量の17α−ジヒドロエクイリンを、そのままで、あ
るいは、C2−C6アルカノイルオキシエステル、またはそ
の硫酸エステルもしくはリン酸エステルの医薬上許容さ
れる塩などのプロドラッグの形態で、好ましくは経口的
または非経口的に、投与することからなる。本発明によ
れば、これら化合物は、天然に存在する一次エストロゲ
ン様のステロイドを含まない形で用いられる。本発明の
抗アテローム性動脈硬化症薬を医薬上許容される担体と
共に含有する医薬組成物は、本発明の別の態様を形成す
る。好ましいアルカノイルオキシエステルは、アセトキ
シエステルおよびピバロイルオキシエステルである。好
ましい金属塩は、アルカリ金属塩（ナトリウム、カリウ
ム、リチウム）またはアルカリ土類金属（カルシウムま
たはマグネシウム）の塩である。さらに、この塩は、ア
ンモニウム塩、またはアミン塩、例えば、モノアルキル
アミン塩またはジアルキルアミン塩であってもよい。モ
ノアルキルアミン塩は、１〜６個の炭素原子を含有す
る、例えば、メチルアミン、エチルアミン、プロピルア
ミン、イソプロピルアミン、ブチルアミン、第３ブチル
アミン、ヘキシルアミンなどである。ジアルキルアミン
塩は、各アルキル基中に１〜６個の炭素原子を含有し、
ジメチルアミン、ジエチルアミン、ジイソプロピルアミ
ン、ジ（２−メチルペンチル）アミン、ジヘキシルアミ
ンなどから製造される。
動脈表面領域の病変および動脈のコレステロール含量
は、このステロイドにより、全血漿コレステロールのわ
ずかな減少を伴い、いずれも用量に関係して有意に減少
する。17α−ジヒドロエクイリンのかかる使用に関連し
て、血漿トリグリセリドの減少の見られない。したがっ
て、このステロイドは、血漿脂質に対しては、ほんのわ
ずかな効果しか与えないが、アテローム性動脈硬化症に
伴う脂肪物質沈着には、劇的な減少を与える。
最も好ましい化合物は、それらの水に対する溶解度か
ら、17α−ジヒドロエクイリン硫酸エステルの、例え
ば、ナトリウム塩、カリウム塩およびリチウム塩などの
アルカリ金属塩である。これらのアルカリ金属塩は、本
発明の方法に従い、アテローム性動脈硬化症の治療にお
いて、単独で、あるいは、かかる疾患状態の治療に通常
用いられる、例えば、抗高脂血症薬、抗不整脈剤、β遮
断薬などの他の医薬品と組み合わせて投与した場合に、
容易に吸収される。本発明の抗アテローム性動脈硬化症
薬は、例えば、プレマリン（Premarin ）中に存在する
結合（conjugated）エステルなどの混合エストロゲン様
エステルの天然源に見られる物質中に存在するエストロ
ゲン様ステロイドを含まない形で用いられる。それら
は、そのままの形で、それらを必要とする患者に投与す
るか、あるいは、医薬上許容される担体と共に用いれば
よい。当該分野で公知の任意の適当な担体を用いて、医
薬組成物を製造することができる。かかる組成物におい
て、担体は、固体、液体、または固体と液体との混合物
でありうる。固形組成物としては、散剤、錠剤およびカ
プセル剤が挙げられる。固形担体は、香味剤、滑沢剤、
可溶化剤、懸濁化剤、結合剤、または錠剤崩壊剤として
も作用しうる１種またはそれ以上の物質とすることがで
きる。散剤の場合、担体は、細かく粉砕された固体であ
り、やはり細かく粉砕された活性成分と混合されてい
る。錠剤の場合、活性成分は、必要な結合特性を有する
担体と適当な割合で混合され、所望の形状および寸法に
圧縮成形される。適当な固形担体は、炭酸マグネシウ
ム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、砂糖、乳糖、
ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、トラガ
カント、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロー
ス、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低融点ワ
ックス、カカオバターなどである。本発明の方法に用い
られるステロイドと共に、カプセル化材料を用いてもよ
く、「組成物」なる用語は、活性成分を、場合によって
は他の担体と共に、カプセル化剤と組み合わせて、製剤
としたものを含むことを意図する。本発明の抗アテロー
ム性動脈硬化症薬の送達に、カシェ剤を用いてもよい。
無菌の液状組成物としては、液剤、懸濁剤、乳剤、シ
ロップ剤およびエリキシル剤が挙げられる。ステロイド
は、滅菌水、滅菌有機溶媒または両方の混合物などの医
薬上許容される担体に溶解または懸濁すればよい。好ま
しくは、液状担体は、非経口的な注射に適するものであ
る。ステロイドが充分に溶解性である場合には、場合に
よってはプロピレングリコールやポリエチレングリコー
ルなどの適当な有機溶媒を用いて、通常生理食塩水に直
接溶解することができる。要すれば、細かく粉砕したス
テロイドの分散液を、デンプンやカルボキシメチルセル
ロースナトリウムの水溶液中、または、落花生油などの
適当な油中に調製することができる。無菌の液剤または
懸濁液である液状医薬組成物は、筋肉内、腹腔内または
皮下注射によって利用することができる。多くの場合、
好ましい固形物の経口的投与方法に代えて、液状組成物
の形態を用いてもよい。
ステロイドを単位投与形態に調製するのが好ましい。
この方法では、医師の指示により、組成物を、さらに少
ない用量に細かく分割することができる。例えば、単位
投与量は、包装された散剤、バイアルまたはアンプル、
好ましくはカプセルまたは錠剤の形態に調製すればよ
い。これらの単位投与形態の組成物中に存在する活性ス
テロイドは、患者の特定の必要性にしたがって、約0.1m
g〜約2gまたはそれ以上の量で存在しうる。活性ステロ
イドの一日量は、投与経路、患者の体格、年齢および性
別、疾患状態の重篤度、血液分析で追跡した治療に対す
る応答性および患者の回復の早さによって変化する。0.
5mgのような最小用量から治療法を開始することによっ
て、ステロイドの血液レベルおよび患者の症状軽減分析
を用いて、より多い用量が必要かどうかを決定すればよ
い。
本発明に用いるステロイドによるヒトのアテローム性
動脈硬化症の治療は、17α−ジヒドロエクイリンの硫酸
エステル塩がプレマリン（Premarin ）などの市販のエ
ストロゲン混合物に見られる他の天然に存在するエスト
ロゲン比べて、ほとんどエストロゲンを含まないという
事実によって、有利であることが示される。
17α−ジヒドロエクイリンは、妊娠した雌馬の尿など
のなどの天然源から得ればよいが、市販もされている。
カルシウムまたはマグネシウムカチオンを含むアルカリ
土類金属塩は、適当な塩基を用いて、直接、硫酸エステ
ルのアルカリ金属塩の金属転移反応によって、あるい
は、弱酸性アンバーライト（Amberlite）交換体DP−
１、IRC−50、IRC−76、CG−50またはIRP−64などのカ
チオン交換樹脂による適当な周期の交換によって、製造
することができる。要すれば、硫酸エステルのアルカリ
金属塩を酢酸などの弱酸で酸性化した後、ｎ−ブタノー
ルなどのアルコールで抽出し、化学量論的な量の水酸化
カルシウムや水酸化マグネシウム、アンモニア水または
所望のアミンで中和することにより、他の塩が得られ
る。アミン塩の場合、モノアルキルアミンは、メチルア
ミン、エチルアミン、イソプロピルアミン、ブチルアミ
ン、第３ブチルアミン、ヘキシルアミンなどのアミンか
ら直接製造される。ジアルキルアミン塩は、ジメチルア
ミン、ジエチルアミン、ジイソプロピルアミン、ジ（２
−メチルペンチル）アミン、ジヘキシルアミンなどから
製造される。リン酸エステル塩は、同様に製造される。
これらの製造方法は、ステロイド化学においては公知で
あり、充分にステロイド化学者の技術範囲内にある。
17α−ジヒドロエクイリンの抗アテローム性動脈硬化
症特性は、コレステロールを与えたSEA（Susceptible t
o Experimental Atherosclerosis:実験的なアテローム
性動脈硬化症に感受性を有する）ウズラについて、硫酸
エステルのナトリウム塩を試験することによって確立さ
れた。このウズラは、日本のウズラ（学名:Coturnix co
turnix japonica）の亜種であり、大動脈のアテローム
性動脈硬化症発症の研究における標準的な実験動物であ
る。この方法によれば、成体の雄SEAウズラ（約６月
齢）を、餌および水に自由に接近できる状態で、別々に
カゴで飼育する。試験グループおよび対照グループの鳥
類が摂取できる乾燥した餌は、コレステロールおよびラ
ードを含有している［デイ（Day），アルテリィ（Arter
y）17巻,49頁（1989年）］。17α−ジヒドロエクイリン
（75および15mg）を蒸留水に溶解し、コレステロールを
含有する1.0kgの乾燥した餌と混合する。２通りの餌混
合レベルにおけるステロイドの実際の消費量は、75mg/k
g濃度では5mg/kg/日であり、15mg/kg餌濃度では1mg/kg/
日であった。定期的な血液分析を行って、全血清コレス
テロール濃度、血清高密度リポタンパク濃度、および血
清トリグリセリド濃度を決定する。最終的に、動物を殺
害し、アテローム性動脈硬化症の病変で覆われた動脈の
表面を直接調べて、病変で覆われた領域を分析する。ま
た、この時、動脈のコレステロール濃度をも測定する。
この研究の結果は、17α−ジヒドロエクイリン硫酸エ
ステルのナトリウム塩が、全血清コレステロールのわず
かな減少を5mg/kg/日の用量レベルで８週間後に引き起
こし（対照コレステロール＝2044±634mg/dl;試験動物
＝1469±1246mg/dl;p＜0.05）、血清中の高密度リポタ
ンパクコレステロールレベルのわずかな減少を、1mg/kg
/日の餌用量では４週間後に（対照＝311±93mg/dl;試験
動物＝250±67mg/dl;p＜0.05）、また、5mg/kg/日の用
量レベルでは８週間後に（対照＝301±69mg/dl;試験動
物＝255±65mg/dl;p＜0.05）引き起こし、さらに、わず
かに減少した血清トリグリセリドレベルを5mg/kg/日の
用量レベルで４週間目に与える（対照＝476±197mg/dl;
試験動物＝362±110mg/dl;p＜0.05）が、８週間目には
与えないことを示した。5mg/kg/日の処方を施した動物
の動脈表面におけるアテローム性動脈硬化症の病変の劇
的な減少が見られた（対照＝全領域の62±38％；試験動
物＝全領域の29±34％;p＜0.01）。アテローム性動脈硬
化症の第２の判断基準である動脈のコレステロール濃度
も、5mg/kg/日の処方を施した試験動物グループにおい
て、劇的に減少した（対照＝30.00±12.91mg/g;試験動
物＝16.23±11.27mg/g;p＜0.01）。
また、17α−ジヒドロエクイリンの抗アテローム性動
脈硬化症特性は、コレステロールを与えた卵巣摘出の雌
ニュージーランド白ウサギにおいて、硫酸エステルのナ
トリウム塩を試験することによっても示された。この方
法によれば、成体の卵巣摘出した雌ウサギを、水に自由
に接近できる状態で、別々にカゴで24週間飼育する。最
初、これらの動物には、１日にウサギの体重1kg当たり3
5gの餌を与えた。対照動物は、最初の８週間にわたって
餌を25g/kg/日しか消費しなかったので、残りの16週間
について、すべてのグループの餌を25kg/kg/日に制限し
た。試験グループおよび対照グループが利用できる乾燥
した餌は、0.2％コレステロールおよび５％コーン油を
含有している。コレステロールおよび17α−ジヒドロエ
クイリン（145mg/kg餌）を液状コーン油に溶解し、35g
の餌が5mgの薬剤を含有するように、餌に添加した。対
照動物の実際の消費量がわずか25g/kg/日であったの
で、餌を制限し、最後の16週間における実際の薬剤消費
量は3.58mg/kg/日であった。定期的な血液分析を行っ
て、全血清コレステロール濃度、血清高密度リポタンパ
ク濃度、および血清トリグリセリド濃度を決定する。治
療の24週間目に、動物を殺害し、アテローム性動脈硬化
症の病変で覆われた動脈の表面を直接調べて、病変で覆
われた領域を分析する。また、この時、動脈のコレステ
ロール濃度をも測定する。
この研究の結果は、17α−ジヒドロエクイリン硫酸エ
ステルのナトリウム塩が、研究を行った24週間にわたっ
て、血漿全コレステロールに有意の影響を与えなかった
ことを示した。全血漿コレステロールは、833〜933の範
囲内であり、研究したグループ間に有意の差異はなかっ
た。高密度リポタンパクコレステロールレベルも、トリ
グリセリドと同様に、薬剤治療によって影響を受けなか
った。LDLコレステロールは、薬剤治療グループで、550
±203mg/dlから780±136mg/dlへわずかに上昇した（ｐ
＜0.05）。リポタンパクのプロフィルが反対の変化（血
漿LDLコレステロールの上昇）をいくらか示すにもかか
わらず、胸大動脈および腹大動脈におけるアテローム性
動脈硬化症の病変が劇的に減少した。胸大動脈の場合、
17α−ジヒドロエクイリン硫酸エステルは、病変で覆わ
れた動脈表面領域を対照の26.3±27.0％から6.10±5.65
％へ減少させた（ｐ＜0.05）が、これは77％の減少であ
り、また、コレステリルエステル含量を7.00±6.08mg/g
湿重量組織から2.08±2.39mg/gへ減少させた（ｐ＜0.0
5）が、これは70％の減少であった。腹大動脈の場合、1
7α−ジヒドロエクイリン硫酸エステルは、病変で覆わ
れた動脈表面領域を対照の17.94±16.70％から5.14±3.
47％へ減少させた（ｐ＜0.05）が、これは71％の減少で
あり、また、コレステリルエステル含量を3.82±3.05mg
/g湿重量組織から1.30±0.65mg/gへ減少させた（ｐ＜0.
05）が、これは66％の減少であった。
このデータから、17α−ジヒドロエクイリンが、それ
自体、ならびに、その３−アルカノイルオキシエステ
ル、および硫酸エステルもしくはリン酸エステルのアル
カリ金属塩、アルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、ア
ルキルアミン塩およびジアルキルアミン塩などの形態
で、アテローム性動脈硬化症の進行に伴う動脈病変を直
接に減少させるのに有用な非常に効果的な薬剤であるこ
とは明らかである。したがって、本発明は、他の血液化
学を著しく変化させることなく、その疾患状態のおそら
くは最も重篤な症状であるものを緩和する直接的な方法
を提供する。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (56)参考文献 特公 昭46−16739（ＪＰ，Ｂ１) 米国特許3646076（ＵＳ，Ａ) 米国特許3436411（ＵＳ，Ａ) Ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ, （1970），12（３），ｐ．467−473 Ｍｅｃｈ．Ａｇｉｎｇ．Ｄｅｖ．, （1973），２（１），ｐ．43−53 (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) A61K 31/565 C07J 1/00 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (10)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】17α−ジヒドロエクイリン、そのC2−C6ア
    ルカノイルオキシエステル、およびその硫酸エステルも
    しくはリン酸エステルの医薬上許容される塩から選択さ
    れる化合物からなり、該化合物が天然に存在するエスト
    ロゲン様ステロイドを含まないことを特徴とする抗アテ
    ローム性動脈硬化症薬。
  2. 【請求項２】前記化合物が17α−ジヒドロエクイリンの
    硫酸エステルもしくはリン酸エステルの医薬上許容され
    る塩であり、該塩がアルカリ金属塩、アルカリ土類金属
    塩、アンモニウム塩またはアミンの塩である請求項１記
    載の抗アテローム性動脈硬化症薬。
  3. 【請求項３】前記塩がナトリウム塩、カリウム塩、リチ
    ウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、アンモニウム
    塩またはジエチルアミン塩である請求項２記載の抗アテ
    ローム性動脈硬化症薬。
  4. 【請求項４】前記化合物が17α−ジヒドロエクイリン硫
    酸エステルのアルカリ金属塩である請求項２記載の抗ア
    テローム性動脈硬化症薬。
  5. 【請求項５】前記アルカリ金属がナトリウムである請求
    項４記載の抗アテローム性動脈硬化症薬。
  6. 【請求項６】アテローム性動脈硬化症を治療するための
    医薬組成物であって、17α−ジヒドロエクイリン、その
    C2−C6アルカノイルオキシエステル、およびその硫酸エ
    ステルもしくはリン酸エステルの医薬上許容される塩か
    ら選択される化合物と医薬上許容される担体とからな
    り、該化合物が天然に存在するエストロゲン様ステロイ
    ドを含まないことを特徴とする医薬組成物。
  7. 【請求項７】前記化合物が17α−ジヒドロエクイリンの
    硫酸エステルもしくはリン酸エステルの医薬上許容され
    る塩であり、該塩がアルカリ金属塩、アルカリ土類金属
    塩、アンモニウム塩またはアミンの塩である請求項６記
    載の医薬組成物。
  8. 【請求項８】前記塩がナトリウム塩、カリウム塩、リチ
    ウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、アンモニウム
    塩またはジエチルアミン塩である請求項７記載の医薬組
    成物。
  9. 【請求項９】前記化合物が17α−ジヒドロエクイリン硫
    酸エステルのアルカリ金属塩である請求項７記載の医薬
    組成物。
  10. 【請求項１０】前記アルカリ金属がナトリウムである請
    求項９記載の医薬組成物。
JP51605594A 1993-01-05 1993-12-22 抗アテローム性動脈硬化症薬 Expired - Fee Related JP3344585B2 (ja)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US77793A 1993-01-05 1993-01-05
US08/157,661 US5482935A (en) 1993-01-05 1993-12-01 Anti-atherosclerotic use of 17 alpha-dihydroequilin
US08/000,777 1993-12-01
US08/157,661 1993-12-01
PCT/US1993/012559 WO1994015612A1 (en) 1993-01-05 1993-12-22 Anti-atherosclerotic agents

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JPH08505392A JPH08505392A (ja) 1996-06-11
JP3344585B2 true JP3344585B2 (ja) 2002-11-11

Family

ID=26668138

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP51605594A Expired - Fee Related JP3344585B2 (ja) 1993-01-05 1993-12-22 抗アテローム性動脈硬化症薬

Country Status (16)

Country Link
EP (1) EP0678027B1 (ja)
JP (1) JP3344585B2 (ja)
CN (1) CN1071573C (ja)
AT (1) ATE209495T1 (ja)
AU (1) AU6015794A (ja)
CA (1) CA2152187A1 (ja)
CY (1) CY2361B1 (ja)
DE (1) DE69331237T2 (ja)
DK (1) DK0678027T3 (ja)
ES (1) ES2165382T3 (ja)
IL (1) IL108155A (ja)
MX (1) MX9400254A (ja)
PH (1) PH30474A (ja)
PT (1) PT678027E (ja)
SG (1) SG52359A1 (ja)
WO (1) WO1994015612A1 (ja)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6855703B1 (en) * 2000-03-10 2005-02-15 Endeavor Pharmaceuticals Pharmaceutical compositions of conjugated estrogens and methods of analyzing mixtures containing estrogenic compounds

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3436411A (en) 1967-12-28 1969-04-01 American Home Prod Process for cleaving an a-ring ether group in 13-alkylgona (and 8-isogona)-1,3,5(10)-trienes and delta-7-,delta-8(9)-,and delta-8(9),14(15)-dehydro derivatives thereof
US3646076A (en) 1970-06-02 1972-02-29 American Home Prod Process for ethynylating 17-keto steroidal phenols

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3507889A (en) * 1968-06-11 1970-04-21 American Home Prod Process for the preparation of 17alpha-dihydroequilenin and related compounds
US3608075A (en) * 1969-07-28 1971-09-21 American Home Prod Compositions and methods of treating the menopausal syndrome
US4154820A (en) * 1976-02-23 1979-05-15 Akzona Incorporated Compositions containing alkali metal sulfate salts of conjugated estrogens and antioxidants as stabilizers
US4379780A (en) * 1980-09-29 1983-04-12 American Home Products Corporation 17 α-Dihydroequilin hapten and assay method

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3436411A (en) 1967-12-28 1969-04-01 American Home Prod Process for cleaving an a-ring ether group in 13-alkylgona (and 8-isogona)-1,3,5(10)-trienes and delta-7-,delta-8(9)-,and delta-8(9),14(15)-dehydro derivatives thereof
US3646076A (en) 1970-06-02 1972-02-29 American Home Prod Process for ethynylating 17-keto steroidal phenols

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ，（１９７０），１２（３），ｐ．４６７−４７３
Ｍｅｃｈ．Ａｇｉｎｇ．Ｄｅｖ．，（１９７３），２（１），ｐ．４３−５３

Also Published As

Publication number Publication date
EP0678027B1 (en) 2001-11-28
DK0678027T3 (da) 2002-03-18
ES2165382T3 (es) 2002-03-16
CA2152187A1 (en) 1994-07-21
JPH08505392A (ja) 1996-06-11
HK1011282A1 (en) 1999-07-09
SG52359A1 (en) 1998-09-28
PH30474A (en) 1997-05-28
DE69331237T2 (de) 2002-06-13
CY2361B1 (en) 2004-06-04
WO1994015612A1 (en) 1994-07-21
IL108155A (en) 1999-08-17
DE69331237D1 (de) 2002-01-10
EP0678027A1 (en) 1995-10-25
IL108155A0 (en) 1994-04-12
PT678027E (pt) 2002-04-29
MX9400254A (es) 1994-08-31
ATE209495T1 (de) 2001-12-15
AU6015794A (en) 1994-08-15
CN1096443A (zh) 1994-12-21
CN1071573C (zh) 2001-09-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP3113269B2 (ja) 骨粗鬆症治療剤
US8026228B2 (en) Estrogenic compounds in combination with progestogenic compounds in hormone-replacement therapy
AU694220B2 (en) Use of droloxifene for the treatment of prostatic diseases
DE69034148T2 (de) Kombinationstherapie zur Prophylaxe und/oder Behandlung von gutartiger prostatischer Hyperplasie
US5482935A (en) Anti-atherosclerotic use of 17 alpha-dihydroequilin
JP2918042B2 (ja) 選択的エストロゲン療法に使用する医薬
US7772219B2 (en) Methods of hormonal treatment utilizing extended cycle contraceptive regimens
JP2003527416A (ja) 結合型エストロゲンと酢酸メドロキシプロゲステロンとの組合せを用いたホルモン補充療法
JP2003505345A (ja) 女性への非経口アンドロゲンステロイドの投与
JP2000516576A (ja) エストロゲン―アンドロゲン―プロゲスチンの組み合わせによる医薬品としての経口避妊薬
HU214598B (hu) Eljárás fogamzásgátló és hormonterápiához alkalmazható, ösztrogént és progesztint tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
US7923440B2 (en) Method of treating or preventing immune mediated disorders and pharmaceutical formulation for use therein
JP3344585B2 (ja) 抗アテローム性動脈硬化症薬
JP2003048836A (ja) 効能を保持し無月経を引き起こす超低用量の経口避妊薬
JP2005530791A (ja) 結合型エストロゲンとトリメゲストンの組み合わせを用いたホルモン補充療法
JP2005530790A (ja) 閉経後の障害を治療するためのトリメゲストンおよびエストロゲン
TW200306196A (en) Hormone replacement therapy
JP2005527577A (ja) ホルモン補充療法
RU2043105C1 (ru) Контрацептивное средство
RU2812129C1 (ru) Гормональное средство для регуляции половой охоты у мелких домашних животных
HK1011282B (en) Anti-atherosclerotic agents
Purdie et al. Short term effects of SHD 386L and levonorgestrel on bone and mineral metabolism in the postmenopause: a double-blind randomised placebo-controlled trial
JPH10101567A (ja) プロラクチンレベルに対して中立効果を有するエストロゲンの医薬組成物
JP2001515478A (ja) ７α−メチル−１７α−エチニル−エストラン誘導体のアテローム動脈硬化症の治療のための使用
JPH06312930A (ja) 骨粗鬆症治療剤

Legal Events

Date Code Title Description
R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20070830

Year of fee payment: 5

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20080830

Year of fee payment: 6

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20090830

Year of fee payment: 7

LAPS Cancellation because of no payment of annual fees