DE69426690T2

DE69426690T2 - Behandlung von atrophischer Haut und Vagina

Info

Publication number: DE69426690T2
Application number: DE69426690T
Authority: DE
Inventors: George Joseph Cullinan
Original assignee: Eli Lilly and Co
Current assignee: Eli Lilly and Co
Priority date: 1993-12-21
Filing date: 1994-12-19
Publication date: 2001-08-09
Anticipated expiration: 2014-12-20
Also published as: AU699948B2; NO944919L; JPH07215860A; DE69426690D1; NO944919D0; KR950016732A; US5610167A; HU9403655D0; CA2138511A1; CN1108097A; ES2153851T3; AU8154294A; NZ270173A; EP0664124B1; CZ321594A3; IL112041A0; HUT71221A; ZA9410078B; RU2143897C1; EP0664124A1

Description

Veränderungen im Erscheinungsbild und in der Textur der Haut mit zunehmendem Alter sind bekannt und sowohl quantitativ als auch qualitativ gut dokumentiert. Es ist ein Thema, das in seiner Evaluierung und den schließlichen Auswirkungen auf das Individuum sehr subjektiv ist. Die größte Auswirkung auf die allgemeine Atrophie der Haut mit dem Alter ist kosmetisch, kann aber auch pathologische Folgen haben, von denen viele vom Ursprung her psychologisch sind, das heißt das Gefühl, alt zu werden. Depression, Verlust der sexuellen Attraktivität usw. In manchen Fällen kann die Atrophie der Haut bei älteren Menschen direkt hiermit verbundene Pathologien aufweisen beispielsweise die Fähigkeit der Haut, Wunden zu heilen. Im allgemeinen wird die Atrophie der Haut als normale und progressive Konsequenz des Alterungsprozesses betrachtet und mit "Würde" getragen. Trotz der normalen Akzeptanz des Alterns existiert im Leben einer Frau eine bestimmte Zeitspanne, nämlich die Menopause, wenn das progressive Altern deutlich beschleunigt wird, insbesondere in Bezug auf die Vagina und die Haut. Es ist oft diese rasche Beschleunigung und Plötzlichkeit der Veränderung, die zu pathologischen und psychologischen Störungen führen kamt. Zusätzlich kann die Vaginalatrophie zu Unbequemlichkeiten führen, wie beispielsweise Juckreiz, Trockenheit und schmerzvollem Geschlechtsverkehr, die zu einem Verlust an sexuellem Vergnügen und Beziehungsharmonie führen und in manchen Fällen die Ursache für soziale Leiden sind, wie Scheidung.
Wie vorher erwähnt kann die Atrophie der Haut sowohl qualitative als auch quantitative Aspekte aufweisen. Die qualitativen Aspekte sind: Die Veränderung der Geschmeidigkeit und Textur, was eine "Rauhheit" im Erscheinungsbild und im Anfassen der äußeren Oberfläche der Haut verursacht, die Veränderung der Elastizität der Haut, was die mechanischen Eigenschaften der Haut beeinflußt, und die Veränderungen der Hautpigmentierung. Diese qualitativen Veränderungen führen zu dem herkömmlich beschriebenen Zustand der atrophierten Haut als faltig, rauh, trocken und gesprenkelt. Quantitativ kann die Hautaltemung bei postmenopausalen Frauen gemessen werden als Verringerung der Mitoserate der Keratinozyten der Veränderungen der Hautdicke, der Verringerung der Glycosaminoglycane und löslichem Kollagen, die mit dem Feuchtigkeitsgehalt der Haut in Verbindung stehen, und die Verringerung von Hydroxyprolin in der Harnausscheidung, ein Maß für eine Verringerung des Kollagenumsatzes. Die qualitativen Veränderungen der Haut, das heißt Unansehnlichkeit und mechanische Eigenschaften, sind das Ergebnis der quantitativen Veränderungen, das heißt dem Verlust oder der Veränderung der extrazellulären Matrixkomponenten. Daher ist es möglich, einen nützlichen Effekt einer Therapie für die postmenopausale Hautatrophie zu ennitteln, ohne vollkommen auf die subjektive Analyse angewiesen zu sein, obwohl eine subjektive Verbesserung der letztlich gewünschte Effekt ist. Im Fall der Vaginalatrophie ist der quantitative Aspekt die Menge an Vaginalfeuchtigkeit, die durch die Sekretionsmenge der Drüsen in der Haut kontrolliert wird, dessen qualitatives Erlebnis subjektive Annehmlichkeit ist.
Derzeit sind zwei Haupttherapien für die Behandlung der Haut- und Vaginalatrophie bei postmenopausalen Frauen verfügbar. Die erste Therapie ist ausschließlich ein kosmetischer Ansatz, beispielsweise die Verwendung von Make-Up, Hautbefeuchtem, Nachtcremes, Vaginalgleitmitteln usw. Obwohl diese kosmetische Therapie nicht die zugrundeliegenden physiologischen Ursachen der Atrophie beeinflußt, erreicht sie oft einen subjektiven Nutzen für das Individuum. Der zweite Therapietyp umfaßt die Behandlung der zugrundeliegenden physiologischen Ursachen nut aktiven, medizinischen Mitteln, vor allem Vitamin A und Östrogenen. Vitamin A wird verwendet, die Wirksamkeit ist umstritten, und es ist bekannt, daß es wesentliche, unerwünschte Nebenwirkungen aufweist, die dessen Verwendung beschränken.
Bei der Menopause nehmen die von den Ovarien gebildeten Östrogenmengen schnell ab. Die Abnahme des Östrogens hat ausgeprägte Auswirkungen auf die Haut und die Vagina, was eine rasche Beschleunigung des natürlichen Atrophieprozesses verursacht. Eine Östrogenersatztherapie ist oft bei der Behandlung der Haut- und Vaginalatrophie nützlich. Jedoch hat die Östrogenersatztherapie unerwünschte Nebenwirkungen, wobei die ernsthafteste hiervon die potentielle Entwicklung von Krebs ist. Die Hinzunahme von progestinalen Mitteln führt zu unerwünschten psychologischen Effekten. Die Verwendung der Östrogenersatztherapie für den alleinigen Zweck der Behandlung der Haut- und Vaginalatrophie ist aufgrund der negativen Nebenwirkungen nicht üblich. Daher wird deutlich, daß ein wirksames und sicheres Mittel, das die zugrundeliegende Physiologie positiv beeinflußt und so die qualitativen Aspekte der Haut und die Vaginaleigenschaften verbessert für postmenopausale Frauen hilfreich wäre.
Die Erfindung betrifft die Verwendung einer Verbindung der Formel I
worin R¹ und R³ unabhängig für Wasserstoff, -CH&sub3;,
Alkyl) oder
stehen, worin Ar für wahlweise substituiertes Phenyl steht,
R² aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Pyrrolidino, Hexamethylenimino und Piperidino besteht, und pharmazeutisch annehmbarer Salze oder Solvate hiervon zur Herstellung eines Arzneimittels zur Hemmung der Hautatrophie oder Vaginalatrophie beim Menschen.
Die vorliegende Erfindung betrifft die Erkenntnis, daß eine ausgewählte Gruppe an 2-Phenyl-3- aroylbenzothiophenen (Benzothiophenen), nämlich die der Formel I, zur Hemmung der Atrophie der Haut oder der Vagina brauchbar sind. Die durch die Erfindung bereitgestellten Verwendungsverfahren werden durch die Verabreichung einer Dosis der Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes oder Solvats hiervon an einen behandlungsbedürftigen Menschen ausgeführt, die zur Hemmung der Atrophie der Haut oder der Vagina wirksam ist. Der Ausdruck "hemmen" umfaßt per Definition die allgemein anerkannte Bedeutung, die die prophylaktische Verabreichung an einen Menschen beinhaltet, um die beschriebenen Zustände zu heilen und die existierenden Zustände in Schach zu halten und/oder zu behandeln. Daher umfaßt die vorliegende Verwendung die medizinisch therapeutische und/oder prophylaktische Behandlung, wie dies geeignet ist.
Raloxifen, eine bevorzugte Verbindung dieser Erfindung, ist das Hydrochloridsalz einer Verbindung der Formel 1, worin R¹ und R³ für Wasserstoff stehen und R² für 1-Piperidinyl steht, und ein Kernregulationsmolekül. Raloxifen bindet an den Östrogenrezeptor und wurde ursprünglich als Molekül angesehen, dessen Funktion und Pharmakologie die eines Anti-Östrogens sind, da es die Fähigkeit von Östrogen blockiert, das Uterusgewebe und Östrogen-abhängigen Brustkrebs zu aktivieren. Tatsächlich blockiert Raloxifen die Wirkung von Östrogen in manchen Zellen, jedoch aktiviert Raloxifen in anderen Zellen dieselben Gene, wie Östrogen und zeigt dieselbe Pharmakologie, beispielsweise Osteoporose und Hyperlipidämie. Als Ergebnis wurde Raloxifen als Antiöstrogen mit gemischten Agonist-Antagonisteigenschaften bezeichnet. Das einzigartige Profil, das Raloxifen zeigt und das sich von dem des Östrogens unterscheidet, dürfte auf der einzigartigen Aktivierung und/oder Unterdrückung von verschiedenen Genfunktionen durch den Raloxifen-Östrogen-Rezeptorkomplex im Gegensatz zu der Aktivierung und/oder Unterdrückung von Genen durch den Östrogen-Östrogen-Rezeptorkomplex beruhen. Daher kann man die pharmakologische Wirkung der Genregulation durch die zwei Verbindungen nicht einfach vorhersagen und diese ist für jeden Fall einzigartig, obwohl Raloxifen und Östrogen denselben Rezeptor verwenden und um ihn konkurrieren.
Raloxifen und ausgewählte Analoga sind sichere und wirksame Mittel, die eine positive Wirkung auf die zugrundeliegenden physiologischen Mechanismen haben, die bei Haut- und Vaginalatrophie beobachtet werden. Die Ergebnisse dieser positiven Wirkung von Raloxifen und ausgewählten Analoga sind die Verbesserung der qualitativen Eigenschaften der Haut und der Vagina.
Im allgemeinen kann eine Verbindung der Formel I mit herkömmlichen Hilfsstoffen. Verdünnungsmitteln oder Trägern formuliert und zu Tabletten gepreßt, oder als Elixiere oder Lösungen zur bequemen oralen Verabreichung formuliert oder auf intramuskulärem oder intravenösem Weg oder topisch verabreicht werden. Die Verbindungen können transdermal verabreicht werden und können als nachhaltig freisetzende Dosierungsformen und dergleichen fonnuliert werden.
Die in der vorliegenden Erfindung verwendeten Verbindungen können gemäß etablierter Verfahren hergestellt werden, wie die, die in US 4 133 814 A, US = 1 418 068 A und US 4 380 635 A beschrieben sind. Im allgemeinen beginnt das Verfahren mit einem Benzo[b]thiophen mit einer 6-Hydroxylgruppe und einer 2-(4-Hydroxyphenyl)gruppe. Die Ausgangsverbindung wird geschützt, acyliert und unter Bildung der Verbindungen der Formel I einer Schutzgruppenentfernung unterzogen. Beispiele zur Herstellung solcher Verbindungen sind in den oben angegebenen US-Patenten beschrieben. Wahlweise substituiertes Phenyl beinhaltet Phenyl und Phenyl, das einmal oder zweimal mit C&sub1;-C&sub6; Alkyl. C&sub1;-C&sub4; Alkoxy, Hydroxy, Nitro, Chlor, Fluor oder Tri(chlor oder Fluor)methyl substituiert ist.
Die in dieser Erfindung verwendeten Verbindungen bilden mit einer großen Vielzahl an organischen und anorganischen Säuren und Basen pharmazeutisch annelunbare Säure- und Basenadditionssalze und beinhalten die physiologisch annehmbaren Salze, die oft in der pharmazeutischen Chemie verwendet werden. Solche Salze sind ebenfalls Teil der Erfindung. Typische anorganische Säuren, die zur Bildung solcher Salze verwendet werden, sind unter anderem Chlorwasserstoff-. Bromwasserstoff-, Iodwasserstoff-, Salpeter-, Schwefel-, Phosphor-, Hypophosphorsäure und dergleichen. Salze, die von organischen Säuren stammen, wie aliphatischen Mono- und Dicarbonsäuren, phenylsubstituierten Alkansäuren, Hydroayalkan- und Hydroxyalkandisäuren, aromatischen Säuren, aliphatischen und aromatischen Sulfonsäuren, können ebenfalls verwendet werden. Solche pharmazeutisch annehmbaren Salze sind daher unter anderem Acetat, Phenylacetat, Trifluoracetat, Acrylat, Ascorbat, Benzoat, Chlorbenzoat, Dinitrobenzoat, Hydroxybeuzoat, Methoxvbenzoat, Methylbenzoat, o-Acetoxybenzoat, Naphthalin-2- benzoat, Bromid, Isobntyrat. Phenylbutyrat, β-Hydroxybutyrat. Butin-1,4-dioat, Hexin-1,4-dioat, Caprat, Caprylat, Chlorid, Cinnamat, Citrat. Fonniat. Fumarat. Glycollat, Heptanoat, Hippurat. Lactat, Malat, Maleat, Hydroxymaleat, Malonat, Mandelat, Mesylat, Nicotinat, Isonicotinat, Nitrat, Oxalat. Phthalat, Terephthalat, Phosphat, Monohydrogenphosphat. Dihydrogenphosphat, Metaphosphat. Pyrophosphat, Propiolat, Propionat. Phenylpropionat.
Salicylat, Sebacat, Succinat, Suberat, Sulfat, Bisulfat. Pyrosulfat, Sulfit, Bisulfit, Sulfonat, Benzolsulfonat, p- Bromphenylsulfonat. Clilorbenzolsulfonat, Ethansulfonat, 2-Hydroayethansulfonat, Methansulfonat, Naphthalin-1- sulfonat, Naphthalin-2-sulfonat, p-Toluolsulfonat, Xylolsulfonat. Tartrat und dergleichen. Ein bevorzugtes Salz ist das Hydrochloridsalz.
Die pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze werden typischerweise durch die Umsetzung einer Verbindung der Formel I mit einer äquimolaren oder überschüssigen Menge einer Säure gebildet. Die Reaktanden werden im allgemeinen in einem gemeinsamen Lösemittel vereinigt, wie Diethylether oder Benzol. Das Salz fällt normalerweise innerhalb von etwa einer Stunde bis 10 Tagen aus der Lösung aus und kann durch Filtration isoliert werden oder das Lösemittel kann durch herkömmliche Verfahren abgezogen werden.
Basen, die herkömmlich zur Bildung von Salzen verwendet werden, beinhalten Ammoniumhydroxid und Alkali- und Erdalkalimetallhydroxide und Carbonate hiervon, wie auch aliphatische und primäre, sekundäre und tertiäre Amine und aliphatische Diamine. Basen, die zur Herstellung der Additionssalze besonders geeignet sind, sind unter anderem Ammoniumhydroxid. Kaliumcarbonat, Methylamin, Diethylamin, Ethylendiamin und Cyclohexylamin.
Die pharmazeutisch annehmbaren Salze weisen im allgemeinen erhöhte Löslichkeitseigenschaften verglichen mit der Verbindung, von der sie stammen, auf und sind daher bei der Formulierung als Flüssigkeiten oder Emulsionen oft beliebter.
Pharmazeutische Fonnulierungen können durch in der Technik bekannte Verfahren hergestellt werden. Beispielsweise können die Verbindungen mit herkömmlichen Hilfsstoffen, Verdünnungsmitteln oder Trägern formuliert und zu Tabletten, Kapseln, Suspensionen, Pulvern und dergleichen geformt werden. Beispiele für Hilfsstoffe, Verdünnungsmittel und Träger, die für solche Formulierungen geeignet sind, beinhalten die folgenden: Füllstoffe und Streckmittel, wie Stärke. Zuckerarten. Mannit und Kieselsäurederivate, Bindemittel, wie Carboxymethylcellulose und andere Cellulosederivate, Alginate, Gelatine und Polyvinylpyrrolidon, Netzmittel, wie Glycerin, Desintegrationsmitteh wie Calciumcarbonat und Natriumbicarbonat, Mittel zur Verzögerung der Auflösung, wie Paraffin, Resorptionsbeschleuniger, wie quaternäre Ammoniumverbindungen, oberflächenaktive Mittel, wie Cetylalkohoh Glycerinmonostearat, adsorptive Träger, wie Kaolin und Bentonit und Gleitmittel, wie Talkum, Calcium- und Magnesiumstearat und feste Polyethylenglycole.
Die Verbindungen können auch fonnuliert werden als Elixiere oder Lösungen zur bequemen oralen Verabreichung oder als Lösungen, die zur parenteralen Verabreichung geeignet sind, beispielsweise auf intramuskulärem, subkutanem oder intravenösem Weg. Zusätzlich sind die Verbindungen gut geeignet zur Formulierung als verzögert freisetzende Dosierungsformen und dergleichen. Die Fonnulierungen können so gestaltet werden, daß sie den Wirkstoff nur oder vorzugsweise in einen bestimmten Teil des Verdauungstrakts möglicherweise über eine bestimmte Zeitspanne freisetzen. Die Beschichtungen. Umhüllungen und Schutzmatrizes können beispielsweise aus polymeren Substanzen oder Wachsen hergestellt werden.
Die bestimmte Dosis einer Verbindung der Formel I, die über eine nicht-topische Verabreichung zur Hemmung der Haut- oder Vaginaltherapie gemäß der Erfindung erforderlich ist, hängt ab von der Schwere und Art des Zustands, des Verabreichungswegs und ähnlichen Faktoren, die vom zuständigen Arzt entschieden werden. Im allgemeinen betragen akzeptierte und wirksame Tagesdosen etwa 0,1 bis etwa 1000 mg/Tag und noch typischer etwa 50 bis etwa 200 mg/Tag. Solche Dosierungen werden einem behandlungsbedürftigen Patienten ein bis etwa dreimal pro Tag oder erforderlichenfalls öfter verabreicht.
Zur topischen Verabreichung können die Verbindungen zur direkten Anwendung auf eine Fläche formuliert werden, wie dies in der Technik bekannt ist. Herkömmliche Formen für diesen Zweck sind unter anderem Salben, Lotionen, Pasten, Gele. Sprays und Aerosole. Der Gewichtsprozentsatz einer erfindungsgemäßen Verbindung, der in einer topischen Formulierung enthalten ist, hängt von verschiedenen Faktoren ab, beträgt aber im allgemeinen etwa 0,5% bis 95% des Gesamtgewichts der Formulierung und typischerweise 1-25 Gewichtsprozent.
Die Zusammensetzungen können die Form einer wäßrigen oder wasserfreien Lösung oder Dispersion oder alternativ dazu die Form einer Emulsion oder Suspension annehmen.
Diese Zusammensetzungen können pharmazeutisch annelunbare Träger und Adjuvantien enthalten, die in der Technik gut bekannt sind. Es ist beispielsweise möglich. Lösungen mit einem oder mehreren organischen Lösemitteln herzustellen, die vorn physiologischen Standpunkt annehmbar sind, und zusätzlich zu Wasser ausgewählt sind aus Lösungsmitteln, wie Aceton, Ethanol, Isopropylalkohol, Glycolether, wie die Produkte, die unter dem Namen "Dowanol" verkauft werden, Polyglycole und Polyethylenglycole, C&sub1;-C&sub4; Alkylester kurzkettiger Säuren, vorzugsweise Ethyl- oder Isopropyllactat, Fettsäuretriglyceride, wie die Produkte, die unter dem Namen "Miglyol" verkauft werden, Isopropyhnyristat, tierische, mineralische und pflanzliche Öle und Polysiloxane.
Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können auch Verdickungsmittel enthalten, wie Cellulose und/oder Cellulosederivate. Sie können auch Gummis enthalten, wie Xanthan. Guar- oder Johannisbrotgummi oder Gummi arabicum, oder alternativ dazu Polyethylenglycole. Bentonite und Montmorillonite und dergleichen.
Es ist möglich erforderlichenfalls ein Adjuvans zuzugegeben, ausgewählt aus Antioxidatien, oberflächenaktiven Mitteln oder anderen Konservierungsstoffen, filmbildenden, keratolytischen oder komedolvtischen Mitteln. Geruchsstoffen und Farbstoffen. Es können auch andere Wirkstoffe zugegeben werden, entweder für die beschriebenen Zustände oder einen anderen Zustand.
Beispielsweise können für Antioxidationsmittel t-Butylhydroclünou, butyliertes Hydroxyanisol, butyliertes Hydroxytoluol und α-Tocopherol und deren Derivate erwähnt werden.
Die galenischen Formen, die hauptsächlich für die topische Verabreichung konditioniert sind, liegen in Form von Cremes, Milch, Gelen, Dispersionen oder Mikroemulsionen, in einem stärkeren oder geringeren Ausmaß verdickte Lotionen, imprägnierte Auflagen. Salben oder Stiften oder alternativ dazu in Form von Aerosolformulierungen in Spray- oder Schaumform oder alternativ dazu in Form eines Seifenstücks vor.

Formulierungen

In den folgenden Fonnulierungen steht "Wirkstoff" für eine Verbindung der Formel I.

Formulierung 1: Gelatinekapseln

Hartgelatinekapseln werden folgendennaßen hergestellt:

Bestandteil Menge(mg/Kapsel)

Wirkstoff 0,1-1000
Stärke, NF 0-650
Stärke, fließfähiges Pulver 0-650
Siliconflüssigkeit 350 Centistoke 0-15
Die Bestandteile werden gemischt, durch ein Nr. 45 Mesh US Sieb gegeben und in Hartgelatinekapseln abgefüllt.
Beispiele für spezifische Raloxifenkapselformulierungen, sind unter anderem die folgenden:

Formulierung 2: Raloxifenkapsel

Bestandteil Menge(mg/Kapsel)

Raloxifen 1
Stärke, NF 112
Stärke, fließfähiges Pulver 225,3
Siliconflüssigkeit 350 Centistoke 1,7

Formulierung 3: Raloxifenkapsel

Bestandteil Menge(mg/Kapsel)

Raloxifen 5
Stärke, NF 108
Stärke, fließfahiges Pulver 225,3
Siliconflüssigkeit 350 Centistoke 1,7

Formulierung 4: Raloxifenkapsel

Bestandteil Menge(mg/Kapsel)

Raloxifen 10
Stärke, NF 103
Stärke, fließfahiges Pulver 225,3
Siliconflüssigkeit 350 Centistoke 1,7

Formulierung 5: Raloxifenkapsel

Bestandteil Menge(mg/Kapsel)

Raloxifen 50
Stärke, NF 150
Stärke, fließfähiges Pulver 397
Siliconflüssigkeit 350 Centistoke 3,0
Die obigen spezifischen Formulierungen können in Übereinstimmung mit den vertretbaren Variationen verändert werden, die angegeben sind.
Eine Tablettenformulierung wird mittels der folgenden Bestandteile hergestellt:

Formulierung 6: Tabletten

Bestandteil Menge(mg/Tablette)

Wirkstoff 0,1-1000
Cellulose, mikrokristallin 0 - 650
Siliciumdioxid, pyrogen her estellt 0 - 650
Stearinsäure 0-15
Die Komponenten werden gemischt und unter Bildung von Tabletten gepreßt.
Alternativ dazu werden Tabletten, die jeweils 0,1-1000 mg Wirkstoff enthalten, folgendermaßen hergestellt:

Formulierung 7: Tabletten

Bestandteil Menge(mg/Tablette)

Wirkstoff 01-1000
Stärke 45
Cellulose, mikrokristallin 35
Polyvinvlpyrrolidon (als 10% Lösung in Wasser) 4
Natriumcarboxymethylcellulose 4,5
Magesiumstearat 0,5
Talkum 1
Der Wirkstoff, die Stärke und die Cellulose werden durch ein Nr. 45 Mesh US Sieb gegeben und gründlich gemischt. Die Lösung des Polyvinylpyrrolidons wird mit den entstehenden Pulvern gemischt, die dann durch ein Nr. 14 Mesh US Sieb gegeben werden. Die so hergestellten Granula werden bei 50ºC - 60ºC getrocknet und durch ein Nr. 18 Mesh US Sieb gegeben. Die Natriumcarboxymethylcellulose, das Magnesiumstearat und das Talkum, die vorher durch ein Nr. 60 Mesh US Sieb gegeben wurden, werden dann zu den Granula gegeben, die nach dem Mischen in einer Tablettenmaschine unter Bildung von Tabletten gepreßt werden.
Suspensionen, die jeweils U,1-1000 mg Arzneimittel pro 5 ml Dosis enthalten, werden folgendermaßen hergestellt:

Formulierung 8: Suspensionen

Bestandteil Menge (mg/5 ml)

Wirkstoff 0,1-1000 mg
Natriumcarbo ethylcellulose 50 m
Sirup 1,25 m
Benzoesäurelösun U,10 ml
Geschmacksstoff q. v.
Farbstoff q. v.
gereinigtes Wasser auf 5 ml
Das Arzneimittel wird durch ein Nr. 45 Mesh US Sieb gegeben und mit der Natriumcarboxymethylcellulose und dem Sirup unter Bildung einer glatten Paste vermischt. Die Benzoesäurelösung, der Geschmacks- und der Farbstoff werden mit etwas Wasser verdünnt und unter Rühren zugegeben. Dann wird ausreichend Wasser zugegeben, um das erforderliche Volumen herzustellen.
Es werden die folgenden topischen Zusammensetzungen hergestellt.

Formulierung 9:

Bestandteil Menge (mg/5 ml)

Hydroxypropylcellulose 1,5 g
Wirkstoff 1,5-30 g
Isopropanol qs 100 g

Formulierung 10:

Bestandteil Menge (mg/5 ml)

Hydroxypropylcellulose 1,5 g
Ethyllactat 15,0 g
Wirkstoff 1,5-30 g
Isopropanol qs 100 g

Formulierung 11:

Bestandteil Menge (mg/5 ml)

Hvdroxypropylcellulose 1,0 g
Butyliertes Hydroxytoluol 0.02 g
Wirkstoff 1,5-25 g
Ethanol qs 100 g

Formulierung 12:

Bestandteil Menge (mg/5 ml)

Hvdro ro lcellulose 1,5 g
Butyliertes Hydroxytoluol 0,01 g
C&sub8;-C&sub1;&sub2; Fettsäuretriglyceride 10,0 g
Wirkstoff 1,5-30 g
Isopropanol qs 100 g
Die Formulierungen 9-12 haben die Form von Gelen.

Formulierung 13:

Bestandteil Menge (mg/5 ml)

Iso ro anol 46,0 g
Wirkstoff 1-15 g
C&sub8;-C&sub1;&sub2; Fettsäuretriglyceride 49,0 g

Formulierung 14:

Bestandteil Menge (mg/5 ml)

Ethanol 69,0 g
Ethyllactat 10,0
Wirkstoff 1,5-20 g
C&sub8;-C&sub1;&sub2; Fettsäuretriglyceride 30,0 g

Formulierung 15:

Bestandteil Menge (mg/5 ml)

Isopropanol 47,0 g
Aceton 10,0 g
Ethyllactat 10,0 g
Wirkstoff 1-15 g
C&sub8;-C&sub1;&sub2; Fettsäuretriglyceride 30,0 g

Formulierung 16:

Bestandteil Menge (mg/5 ml)

Ethanol 95,08 g
Butyliertes Hydroxytoluol 0,02 g
Wirkstoff 1,5-25 g
Die Formulierungen 13, 14, 15 und 16 haben die Form einer Lotion.

Formulierung 17:

Bestandteil Menge (mg/5 ml)

Weiße Vaseline 50,0 g
Flüssiges Paraffin 15,0 g
Gereinigtes Paraffinwachs 32,0 g
Wirkstoff 1-20 g

Formulierung 18:

Bestandteil Menge (mg/5 ml)

Weiße Vaseline 50,0 g
Flüssiges Paraffin 13,0 g
Gereinigtes Paraffinwachs 32,0 g
Wirkstoff 1-20 g
Die Formulierungen 17 und 18 haben die Form von Stiften.

Tests

Hautatrophie

Drei bis zwanzig Frauen, die sich in der Postmenopause und in gutem Gesundheitszustand befinden, werden ausgewählt. Zusätzlich werden diese Frauen auf der Grundlage mehrerer Anzeichen für eine schnelle Dermalatrophie ausgewählt, wie einer raschen Zunahme der Anzahl an Hautfalten oder Krähenfüßen, einer raschen Veränderung der Pigmentierng der Haut, nämlich "Altersflecken" oder anderer Beschwerden der schnellen Hautalterung. Es sollte vom behandelnden Arzt berücksichtigt werden, daß diese Kriterien für den Patienten sehr subjektiv sein können und daß eine Abwägung bei der Auswahl der Patienten erfolgen muß. Hautatrophie kann auch das Ergebnis von anderen Faktoren sein, wie UV Zerstörung von der Sonne oder anderen Umwelteinflüssen und daß solche Patienten, die an diesen Auswirkungen leiden, auszuschließen sind.
Die erste Komponente der Untersuchung ist eine qualitative und subjektive, das heißt eine Evaluierung der Verbesserung des Aussehens des Patienten. Eine solche Evaluierung erfordert einen anfänglichen Status für den Vergleich in der Zukunft. Einige anfängliche Standards könnten in Form von standardisierten Fragen, wie der Patient sein eigenes Aussehen beurteilt, Photographien des Patienten oder ein psychologisches Profil des Selbstbewußtseins des Patienten sein. Die zweite Komponente ist quantitativ, wobei sie das Messen von Hydroxyprolin in der Harnausscheidung, den Feuchtigkeitsgehalt der Haut, der Glycosaminoglycane in der Haut und der Veränderungen in der Elastizität und Geschmeidigkeit der Haut umfassen. Verfahren zur Bestimmung dieser Faktoren findet man in "The Menopause", Herausgeber R. J. Beard, University Press, Kapitel 7 (1977) und "Methods in Skin Research", Herausgeber D. Skerrow und C. J. Skerrow, John Wiley & Sons Ltd., Kapitel 22, "Analysis of Sebaceous Lipids", Seite 587-608 (1985) und weiterer hierin beschriebener Literaturhinweise. Erneut erhält man einen anfänglichen Status dieser quantitativen Faktoren.
Die Frauen, die so ausgewählt und anfänglich bewertet wurden, treten in ein klinisches Protokoll ein, bei dem sie 40-400 mg eines erfindungsgemäßen Wirkstoffs durch orale Verabreichung entweder als einzelne oder verteilte Dosis erhalten. Alternativ dazu treten die Patienten in ein Protokoll für die topische Verabreichung an Hautflächen ein, die von der Atrophie am meisten betroffen sind. Dieses topische Protokoll umfaßt die Verwendung einer geeigneten Formulierung, die 5-50% (bezogen auf das Gewicht) eines erfindungsgemäßen Wirkstoffs enthält, welche ein- oder zweimal am Tag auf die betroffene Fläche aufgetragen wird. Beide Protokolle dauern zwei bis zwölf Monate. Anschließende Evaluierungen, sowohl quantitativ als auch qualitativ, werden in geeigneten Intervallen ausgeführt.
Ein positives Ergebnis ist eine Verbesserung des allgemeinen qualitativen Index des Aussehens des Patientens und/oder eine Verbesserung der quantitativen Parameter, beispielsweise eine Zunahme der Hydroxyprolinsekretion im Harn, die eine Erhöhung im Umsatz und der Synthese von Kollagen anzeigt, eine Erhöhung im Feuchtigkeitsgehalt, den Glycosaminoglycanen, der Geschmeidigkeit oder der Elastizität der Haut.

Vaginalatrophie

Drei bis zwanzig Frauen, die an einer mit der Menopause zusammenhängenden Vaginalatrophie leiden, werden ausgewählt. Diese Frauen sind in einem guten allgemeinen Gesundheitszustand. Da die Art dieser Störung sehr idiosynkratisch und subjektiv ist, ist die Evaluierung der Effektivität der Behandlung notwendigerweise subjektiv. Diese Patienten sollen ein Tagebuch führen, worin sie Details notieren, wie Vaginaljuckreiz und Vaginalhautschuppung das Maß an Annehmlichkeit beim Sexualverkehr. Diese Frauen treten in ein klinisches Protokoll ein, das zu dem oben für die Hautatrophie beschriebenen ähnlich ist. Besondere Bedeutung wird auf die Verwendung von Vaginalzäpfchen gelegt, die 5-25% des erfindungsgemäßen Wirkstoffs enthalten.
Ein positives Ergebnis ist eine Verbesserung in der Annehmlichkeit des Sexualverkehrs und/oder eine Verringerung des Vaginaljuckreiz oder Vaginalhautschuppung.
Die Brauchbarkeit der hierin beschriebenen Verbindungen wird durch die positiven Ergebnisse gezeigt, die in einem oder in beiden der obigen Tests beobachtet werden.

Claims

1. Verwendung einer Verbindung der Formel

worin R¹ und R³ unabhängig für Wasserstoff, -CH&sub3;,

oder

stehen,

worin Ar ihr ein wahlweise substituiertes Phenyl steht,

R² aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus Pyrrolidino und Piperidino, oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes oder Solvats hiervon zur Herstellung eines Arzneimittels zur Hemmung der Hautatrophie beim Menschen.

2. Verwendung nach Anspruch 1, worin die Verbindung das Hydrochloridsalz lüervon ist.

3. Verwendung nach Anspruch 1, worin das Arzneimittel prophylaktisch ist.

4. Verwendung nach Anspruch 1, worin die Verbindung folgende ist

oder das Hydrochloridsalz hiervon.

5. Verwendung einer Verbindung der Formel

worin R¹ und R³ unabhängig für Wasserstoff, -CH&sub3;,

oder

stehen, worin Ar für wahlweise substituiertes Phenyl steht,

R² aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus Pyrrolidino und Piperidino oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes oder Solvats hiervon zur Herstellung eines Arzneimittels, zur Hemmung der Vaginalatrophie beim Menschen.

6. Verwendung nach Anspruch 5, worin die Verbindung das Hydrochloridsalz hiervon ist.

7. Verwendung nach Anspruch 5, worin das Arzneimittel prophylaktisch ist.

8. Verwendung nach Anspruch 5, worin die Verbindung folgende ist

oder das Hydrochloridsalz hiervon.