JPH07215860A - 皮膚および膣の萎縮を抑制する方法 - Google Patents

皮膚および膣の萎縮を抑制する方法

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JPH07215860A
JPH07215860A JP6314552A JP31455294A JPH07215860A JP H07215860 A JPH07215860 A JP H07215860A JP 6314552 A JP6314552 A JP 6314552A JP 31455294 A JP31455294 A JP 31455294A JP H07215860 A JPH07215860 A JP H07215860A
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skin
atrophy
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formula
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George Joseph Cullinan
ジョージ・ジョゼフ・カリナン
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Eli Lilly and Co
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Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【構成】 式(I) ［式中、Ｒ1およびＲ3は独立して水素、−ＣＨ3、−Ｃ
Ｏ−(Ｃ1〜Ｃ6アルキル)、または−ＣＯ−Ａrであり
（式中、Ａrは所望により置換されたフェニルであ
る）；Ｒ2はピロリジノ、およびピペリジノからなる群
から選択される］で示される化合物またはその薬学的に
許容し得る塩もしくは溶媒和物を含有する皮膚または膣
の萎縮の抑制のための医薬組成物。 【効果】 本発明の組成物を用いて、閉経後の女性の皮
膚または膣の萎縮を抑制することができる。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、皮膚および膣の萎縮を
抑制する医薬組成物を提供するものである。
【０００２】
【従来の技術】加齢に伴う皮膚の外観ときめの変化はよ
く知られたことであり、量的および質的の両方でよく証
明されている。これは、その評価と個人に対する最終的
な影響が極めて主観的である対象である。一般に、年令
に伴う全般的な皮膚萎縮の作用は美容上のことである
が、病理的結果を与え得る。この結果の多くは本質的に
精神的なものである（即ち、「老い」たという感覚、憂
鬱、性的魅力の喪失などである）。一部の場合におい
て、老人の皮膚萎縮はそれに関連する直接的な病理を持
つことがある。例えば、傷の治癒における皮膚の回復能
力である。一般に、皮膚萎縮は年をとる過程の正常かつ
進行性の結果であると見なされ、「品格」ととられる。
加齢の正常な受け入れにもかかわらず、女性の人生にお
いて特別の期間が存在する。即ち、閉経であり、この時
に特に膣および皮膚の萎縮に関して、進行性の加齢パタ
ーンが大きく加速される。病理的および精神的苦痛の一
因となり得るのは、この変化の急加速および突然性であ
ることが多い。さらに、膣萎縮は不快（例えば、掻痒、
乾燥、および痛みを伴う性交）を導き、これは性的享受
および夫婦調和の喪失を導き、一部の場合において、離
婚のような社会的後遺症の原因となり得る。
【０００３】前述のように、皮膚の萎縮または加齢は質
的および量的側面の両方をもち得る。質的側面は以下に
挙げるものである：滑らかさおよびきめの変化、従って
皮膚の外表面の見た目および感じにおける「荒れ」の原
因となること、皮膚の弾力の変化、従って皮膚の機械的
性質に影響を及ぼすこと、および皮膚の色素形成の変
化。これら質的変化は、一般に形容される萎縮した皮膚
の状態（例えば、皺のある、粗い、萎んだ、および染み
だらけの）に帰着する。量的には、閉経後女性における
皮膚加齢は以下のように測定することができる：ケラチ
ノサイトの核分裂速度の減退、皮膚の厚さの変化、皮膚
の水分含量に関係する可溶性コラーゲンおよびグリコサ
ミノグリカンの減少、およびヒドロキシプロリンの尿排
泄の減少、コラーゲン代謝回転の減少の測定。皮膚の質
的変化（即ち、目に見えないものおよび機械的性質）は
量的変化（即ち、細胞外マトリックス成分の変化または
損失）の結果である。従って、たとえ主観的改善が究極
の所望される結果であり得るとしても、主観的分析に全
く頼ることなく、閉経後皮膚萎縮に対する治療の有益な
効果を評価することが可能である。膣萎縮の場合、量的
側面は皮膚における腺からの分泌量によって制御される
膣の水分量であり、質的結果は主観的快適さである。
【０００４】現在、閉経後女性の皮膚および膣の萎縮を
治療するのに利用できる、２つの主な治療法がある。第
一の治療法は厳密に美容的解決法、例えば、化粧、皮膚
湿潤剤、ナイトクリーム、膣潤滑剤などの使用である。
この美容療法は根底にある萎縮の生理的原因に影響を及
ぼさないが、個人にある程度の主観的利益を与えること
が多い。治療法の第二の型は、活性な医薬物質、最も顕
著にはビタミンＡおよびエストロゲンによる、根底にあ
る生理的原因の治療からなる。ビタミンＡが使用される
が、その効果は疑わしく、そしてその使用を制限する大
きくかつ望ましくない副作用をもつことが知られてい
る。
【０００５】閉経時に、卵巣によって産生されるエスト
ロゲンのレベルは急に減少する。このエストロゲンの減
少は、皮膚および膣にはっきりした影響を及ぼし、自然
な萎縮過程において急加速の原因となる。エストロゲン
補充療法は皮膚および膣の萎縮を治療するのに有益であ
ることが多い。しかし、エストロゲン補充療法は望まし
くない副作用をもち、最も重大な副作用は癌の前兆の発
達の可能性である。プロゲスチン物質の含有は望ましく
ない精神的作用を導く。皮膚および膣の萎縮を治療する
という唯一の目的のためのエストロゲン補充療法の使用
は、負の副作用のために一般的ではない。明らかに、根
底にある生理に陽性に作用し、従って閉経後女性の皮膚
および膣の性質の質的側面を改善する、効果的かつ安全
な薬物が有用であろう。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】本発明は、上記のよう
な欠点のない皮膚および膣の萎縮の治療法を提供するも
のである。
【０００７】
【課題を解決するための手段】本発明は、以下の式Ｉ：
【化５】 ［式中、Ｒ1およびＲ3は独立して水素、−ＣＨ3、−Ｃ
Ｏ−(Ｃ1〜Ｃ6アルキル)、または−ＣＯ−Ａrであり
（式中、Ａrは所望により置換されたフェニルであ
る）；Ｒ2はピロリジノ、ヘキサメチレンイミノ、およ
びピペリジノからなる群から選択される］で示される化
合物またはその薬学的に許容し得る塩もしくは溶媒和物
の有効量を、抑制を必要としているヒトに投与すること
から成る、皮膚または膣の萎縮を抑制する方法を提供す
る。即ち、本発明は、上記式Ｉで示される化合物または
その薬学的に許容し得る塩もしくは溶媒和物を活性成分
として含有する、皮膚または膣の萎縮を抑制するための
医薬組成物を提供するものである。
【０００８】本発明は、２−フェニル−３−アロイルベ
ンゾチオフェン類（ベンゾチオフェン類）の選択した
群、即ち式Ｉで示される化合物群が皮膚または膣の萎縮
を抑制するのに有用であるという発見に関する。本発明
によって提供される使用法は、式Ｉの化合物またはその
薬学的に許容し得る塩もしくは溶媒和物を、皮膚および
膣の萎縮を抑制するのに有効な量で、抑制を必要として
いるヒトに投与することによって実施される。用語「抑
制する」は一般に受け入れられている意味を含むように
定義され、これには、ヒト対象が上記の状態を被ること
に対して予防投与し、存在する状態を抑制し続け、そし
て／またはそれを治療することが含まれる。このよう
に、本方法は医学的な治療および／または予防的な処置
の両方を適当なものとして包含する。
【０００９】ラロキシフェンは、本発明に係る好ましい
化合物であり、Ｒ1およびＲ3が水素であり、Ｒ2が１−
ピペリジニルである式Ｉの化合物の塩酸塩である。ラロ
キシフェンは核調節分子である。ラロキシフェンはエス
トロゲン受容体に結合することが示されており、その機
能および薬理が抗エストロゲン(エストロゲンが子宮組
織およびエストロゲン依存性乳癌を活性化する能力を遮
断する)と同じ分子であると最初は考えられた。確か
に、ラロキシフェンは一部の細胞におけるエストロゲン
の作用を遮断するが、他の細胞型では、ラロキシフェン
はエストロゲンが活性化するのと同じ遺伝子を活性化
し、同じ薬理を発揮する(例えば、骨粗鬆症、高脂質血
症)。この結果、ラロキシフェンは混在したアゴニスト
−アンタゴニストの性質を有する抗エストロゲンとして
言及される。ラロキシフェンが発揮し、エストロゲンと
は異なるこの独特の側面は、エストロゲン−エストロゲ
ン受容体複合体による遺伝子の活性化および／または抑
制とは異なる、ラロキシフェン−エストロゲン受容体複
合体による種々の遺伝子機能の独特の活性化および／ま
たは抑制のためであると現在考えられている。従って、
ラロキシフェンおよびエストロゲンは同じ受容体を利用
および競合するが、これら２つの遺伝子調節の薬理学的
結果は容易に予測できず、各々独特である。
【００１０】ラロキシフェンおよび選択された類似体
は、皮膚および膣の萎縮に見られる、根底にある生理的
機構に陽性の効果をもつ、安全かつ効果的な薬物であ
る。このラロキシフェンおよび選択された類似体による
陽性効果の結果は、皮膚および膣の質的性質の改善であ
る。
【００１１】式Ｉの化合物を通常の賦形剤、希釈剤もし
くは担体と配合し、錠剤に圧縮するか、好都合な経口投
与用にエリキシル剤または液剤として調剤するか、また
は筋肉内もしくは静脈内経路で投与するか、または局所
的に投与するのが普通である。本化合物は経皮投与する
ことができ、そして徐放性投与形態などに調剤してもよ
い。
【００１２】本発明の方法において用いる化合物を、確
立された方法、例えば、米国特許Ｎo.4,133,814、4,41
8,068、および4,380,635に記載の方法に従って調製する
ことができる。通常、この方法は６−ヒドロキシ基およ
び２−(４−ヒドロキシフェニル)基をもつベンゾ[b]チ
オフェンから出発する。この出発化合物を保護し、アシ
ル化し、脱保護して、式Ｉの化合物を得る。この化合物
の製造例は上述の米国特許に記載されている。所望によ
り置換されたフェニルには、フェニル、および１つまた
は２つのＣ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、ヒド
ロキシ、ニトロ、クロロ、フルオロ、またはトリ(クロ
ロまたはフルオロ)メチルで置換されたフェニルが含ま
れる。
【００１３】本発明の方法で用いられる化合物は、多種
多様の有機および無機の酸および塩基と薬学的に許容し
得る酸および塩基付加塩を形成し、薬化学において用い
られることが多い生理学的に許容し得る塩を含む。この
ような塩も本発明の一部を構成する。このような塩を形
成させるのに用いる通常の無機酸には、塩酸、臭化水素
酸、ヨウ化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸、次リン酸など
が含まれる。有機酸、例えば、脂肪族モノおよびジカル
ボン酸、フェニル置換アルカン酸、ヒドロキシアルカン
酸およびヒドロキシアルカン二酸、芳香族酸、脂肪族お
よび芳香族スルホン酸から誘導された塩を使用してもよ
い。即ち、このような薬学的に許容し得る塩には、例え
ば、以下に挙げる塩が含まれる：酢酸塩、フェニル酢酸
塩、トリフルオロ酢酸塩、アクリル酸塩、アスコルビン
酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、ジニトロ安息香
酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、メ
チル安息香酸塩、o−アセトキシ安息香酸塩、ナフタレ
ン−２−安息香酸塩、臭化水素酸塩、イソ酪酸塩、フェ
ニル酪酸塩、β−ヒドロキシ酪酸塩、ブチン−１,４−
二酸塩、ヘキシン−１,４−二酸塩、カプリン酸塩、カ
プリル酸塩、塩酸塩、ケイ皮酸塩、クエン酸塩、蟻酸
塩、フマル酸塩、グリコール酸塩、ヘプタン酸塩、馬尿
酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、ヒドロキシ
マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸
塩、ニコチン酸塩、イソニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ
酸塩、フタル酸塩、テラフタル酸塩、リン酸塩、リン酸
一水素塩、リン酸二水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸
塩、プロピオール酸塩、プロピオン酸塩、フェニルプロ
ピオン酸塩、サリチル酸塩、セバシン酸塩、コハク酸
塩、スベリン酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、ピロ硫酸塩、
亜硫酸塩、次亜硫酸塩、スルホン酸塩、ベンゼンスルホ
ン酸塩、ｐ−ブロモフェニルスルホン酸塩、クロロベン
ゼンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、２−ヒドロキ
シエタンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフタレ
ン−１−スルホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸
塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、キシレンスルホン酸
塩、酒石酸塩。好ましい塩は塩酸塩である。
【００１４】薬学的に許容し得る酸付加塩は、式Ｉの化
合物を等モル量または過剰量の酸と反応させることによ
って形成させるのが普通である。通常、反応物質を相互
溶媒、例えば、ジエチルエーテルまたはベンゼン中で混
合する。通常、塩は約１時間から１０日以内に溶液から
沈殿し、これを濾過によって単離することができるか、
または常法によって溶媒を除去することができる。
【００１５】塩の形成に通常用いる塩基には、水酸化ア
ンモニウム、アルカリおよびアルカリ土類金属の水酸化
物、炭酸塩、ならびに脂肪族および第一級、第二級、お
よび第三級アミン、脂肪族ジアミンが含まれる。付加塩
の調製の際に特に有用な塩基には、水酸化アンモニウ
ム、炭酸カリウム、メチルアミン、ジエチルアミン、エ
チレンジアミン、およびシクロヘキシルアミンが含まれ
る。
【００１６】一般に、薬学的に許容し得る塩は、この塩
を誘導する化合物に比べて高い溶解特性を有し、従っ
て、液剤または乳剤のような製剤に調製しやすいことが
多い。
【００１７】医薬製剤を当分野で既知の方法によって製
造することができる。例えば、本化合物を通常の賦形
剤、希釈剤、または担体と配合し、錠剤、カプセル、懸
濁液、粉末などに成形することができる。このような製
剤に適当な賦形剤、希釈剤、および担体の例には以下の
ものが含まれる：充填剤および増量剤、例えば、デンプ
ン、砂糖、マンニトール、およびケイ酸誘導体；結合
剤、例えば、カルボキシメチルセルロースおよび他のセ
ルロース誘導体、アルギン酸塩、ゼラチン、およびポリ
ビニルピロリドン；湿潤剤、例えば、グリセロール；崩
壊剤、例えば、炭酸カルシウム、および炭酸水素ナトリ
ウム；溶解遅延剤、例えば、パラフィン；吸収促進剤、
例えば、四級アンモニウム化合物；界面活性剤、例え
ば、セチルアルコール、モノステアリン酸グリセロー
ル；吸着担体、例えば、カオリン、およびベントナイ
ト；ならびに潤滑剤、例えば、タルク、ステアリン酸カ
ルシウムおよびマグネシウム、および固体ポリエチルグ
リコール。
【００１８】また、本化合物は好都合な経口投与のため
にエリキシル剤または液剤として、または非経口投与
（例えば、筋肉内、皮下、または静脈内経路による）に
適した液剤として調剤することができる。さらに、本化
合物は徐放性投与形態などの製剤によく適している。本
製剤が活性成分を恐らくは一定期間にわたって腸管の特
定部分のみに、または特定部分に優先的に放出するよう
に本製剤を構成することができる。被覆、包被、および
保護マトリックスを、例えば、重合物質またはワックス
から調製することができる。
【００１９】本発明に従い、皮膚または膣の萎縮を抑制
するのに必要とされる、非局所投与による式Ｉの化合物
の実際の投与量は、症状の重篤度、投与経路、および関
連因子に依存し、診察する医師が決定するであろう。一
般に、許容される有効な１日用量は約０.１〜１０００m
g/日であり、より普通には約５０〜２００mg/日であろ
う。このような用量を、治療を必要としている対象に、
１日につき１回〜約３回、または必要であればさらに多
数回で投与する。
【００２０】局所投与用には、ある領域に直接適用する
ために当分野で既知であるように、本化合物を製剤化す
ることができる。この目的に対する通常の形態には、軟
膏、ローション、ペースト、ゼリー、スプレー、および
エアロゾルが含まれる。局所用製剤に存在する本発明に
係る化合物の重量％は、種々の因子に依存するが、一般
的に製剤の総重量の０.５〜９５％であり、普通には１
〜２５重量％であろう。
【００２１】これら組成物は、水性または無水の溶液ま
たは分散液、あるいは乳液または懸濁液の形態をとるこ
とができる。
【００２２】これら組成物は、先行技術において周知の
薬学的に許容し得る担体および佐剤を含有できる。例え
ば、生理学的観点から許容され、水に加えて以下に挙げ
るような溶媒から選択される１またはそれ以上の有機溶
媒を用いて液剤を調製することができる。これら溶媒
は、例えば、アセトン、エタノール、イソプロピルアル
コール、グリコール エーテル（例えば、「ダウアノー
ル（Dowanol）」という名称の下で販売されている製
品）、ポリグリコールおよびポリエチレングリコール、
短鎖の酸のＣ1〜Ｃ4アルキル エステル、（好ましくは
乳酸エチルまたはイソプロピル）、脂肪酸トリグリセリ
ド（例えば、「ミグリオール（Miglyol）」という名称
の下で市販されている製品）、ミリスチン酸イソプロピ
ル、動物油、鉱油および植物油およびポリシロキサンで
ある。
【００２３】また、本発明に係る組成物は濃厚剤、例え
ば、セルロースおよび／またはセルロース誘導体を含有
できる。また本組成物は、ゴム、例えば、キサンタン、
グアーゴムまたはケラブゴムまたはアラビアゴム、ある
いはポリエチレングリコール、ベントンおよびモントモ
リロナイトなどを含有できる。
【００２４】必要ならば、抗酸化剤、界面活性剤、他の
防腐剤、被膜形成剤、角質溶解剤またはコメド溶解剤、
香料および着色料から選ばれる佐剤を加えることが可能
である。また、上述の症状のためまたはある種の他の症
状のためを問わず、他の活性成分を加えることもでき
る。
【００２５】例えば、抗酸化剤としては、t−ブチルヒ
ドロキノン、ブチルヒドロキシアニソール、ブチルヒド
ロキシトルエン、およびα−トコフェロールならびにそ
の誘導体が挙げられる。
【００２６】主に局所適用のために調整された生薬形態
は、クリーム、ミルク、ゲル、分散剤または微小乳剤、
濃厚さを調節したローション、含浸パッド、軟膏もしく
はスティックの形態、またはスプレーもしくは泡形態の
エアゾル剤または石鹸の形態をとる。
【００２７】
【実施例】以下に製剤例および試験例を挙げて本発明を
さらに詳しく説明するが、本発明はこれらに限定される
ものではない。製剤例 以下の製剤例において、「活性成分」は式Ｉの化合物を
意味する。製剤例１ ：ゼラチンカプセル 以下の成分を用いて硬ゼラチンカプセルを調製する。
【表１】 成 分 量(mg/カプセル) 活性成分 ０.１〜１０００ デンプン(ＮＦ) ０〜６５０ 流動デンプン粉末 ０〜６５０ 液体シリコン(３５０センチストークス) ０〜１５ 各成分を配合し、Ｎo.４５メッシュＵ.Ｓ.ふるいに通
し、硬ゼラチンカプセルに封入する。
【００２８】ラロキシフェンのカプセル製剤を調製し
た。実際に調製したカプセル製剤の例には以下に挙げる
ものが含まれる。製剤例２ ：ラロキシフェンカプセル
【表２】 成 分 量(mg/カプセル) ラロキシフェン １ デンプン(ＮＦ) １１２ 流動デンプン粉末 ２２５.３ 液体シリコン(３５０センチストークス) １.７
【００２９】製剤例３：ラロキシフェンカプセル
【表３】 成 分 量(mg/カプセル) ラロキシフェン ５ デンプン(ＮＦ) １０８ 流動デンプン粉末 ２２５.３ 液体シリコン(３５０センチストークス) １.７
【００３０】製剤例４：ラロキシフェンカプセル
【表４】 成 分 量(mg/カプセル) ラロキシフェン １０ デンプン(ＮＦ) １０３ 流動デンプン粉末 ２２５.３ 液体シリコン(３５０センチストークス) １.７
【００３１】製剤例５：ラロキシフェンカプセル
【表５】 成 分 量(mg/カプセル) ラロキシフェン ５０ デンプン(ＮＦ) １５０ 流動デンプン粉末 ３９７ 液体シリコン(３５０センチストークス) ３.０ 上記の具体的な製剤を、合理的な変法に従って変化させ
てよい。
【００３２】以下の成分を用いて錠剤を調製する。製剤例６ ：錠剤
【表６】 成 分 量（ｍｇ／錠剤) 活性成分 ０.１〜１０００ セルロース(微結晶) ０〜６５０ 二酸化ケイ素(燻蒸) ０〜６５０ ステアリン酸 ０〜１５ 各成分を配合し、圧縮して錠剤を成形する。
【００３３】別法として、各々が０.１〜１０００mgの
活性成分を含有する錠剤を、以下のように調製する。製剤例７ ：錠剤
【表７】 成 分 量(mg/錠剤) 活性成分 ０.１〜１０００ デンプン ４５ セルロース(微結晶) ３５ ポリビニルピロリドン(１０％水溶液として) ４ カルボキシメチルセルロースナトリウム ４.５ ステアリン酸マグネシウム ０.５ タルク １ 活性成分、デンプン、およびセルロースをＮo.４５メッ
シュＵ.Ｓ.ふるいに通し、緊密に混合する。得られた粉
末とポリビニルピロリドン水溶液を混合し、次いで、こ
の混合物をＮo.１４メッシュＵ.Ｓ.ふるいに通す。この
ようにして得られた顆粒を５０〜６０℃で乾燥し、Ｎo.
１８メッシュＵ.Ｓ.ふるいに通す。カルボキシメチルセ
ルロースナトリウム、ステアリン酸マグネシウムおよび
タルクを予めＮo.６０メッシュＵ.Ｓ.ふるいに通し、次
にこれを上記顆粒に加え、混合した後、打錠機で圧縮し
て錠剤を得る。
【００３４】各々が５ml用量当たり０.１〜１０００mg
の薬物を含有する懸濁液を、以下のように調製する。製剤例８ ：懸濁液
【表８】 成 分 量(mg/５ml) 活性成分 ０.１〜１０００ mg カルボキシメチルセルロースナトリウム ５０ mg シロップ １.２５ mg 安息香酸溶液 ０.１０ ml 香料 適 量 着色料 適 量 純水 合計５mlになる量 薬物をＮｏ.４５メッシュＵ.Ｓ.ふるいに通し、カルボ
キシメチルセルロースナトリウムおよびシロップと混合
して、滑らかなペーストを得る。安息香酸溶液、香料お
よび着色料を水の一部で希釈し、撹拌しながら添加す
る。次いで、十分量の水を加えて必要な容量にする。
【００３５】以下の局所用組成物を調製する。製剤例９
【表９】 成 分 量 ヒドロキシプロピルセルロース １.５g 活性成分 １.５〜３０g イソプロパノール qs １００g
【００３６】製剤例１０
【表１０】 成 分 量 ヒドロキシプロピルセルロース １.５g 乳酸エチル １５.０g 活性成分 １.５〜３０g イソプロパノール qs １００g
【００３７】製剤例１１
【表１１】 成 分 量 ヒドロキシプロピルセルロース １.０g ブチルヒドロキシトルエン ０.０２g 活性成分 １.５〜２５g エタノール qs １００g
【００３８】製剤例１２
【表１２】 成 分 量 ヒドロキシプロピルセルロース １.５g ブチルヒドロキシトルエン ０.０１g Ｃ8〜Ｃ12脂肪酸トリグリセリド １０.０g 活性成分 １.５〜３０g イソプロパノール qs １００g 製剤例９〜１２はゲルの形態を取る。
【００３９】製剤例１３
【表１３】 成 分 量 イソプロパノール ４６.０g 活性成分 １.０〜１５g Ｃ8〜Ｃ12脂肪酸トリグリセリド ４９.０g
【００４０】製剤例１４
【表１４】 成 分 量 エタノール ６９.０g 乳酸エチル １０.０g 活性成分 １.５〜２０g Ｃ8〜Ｃ12脂肪酸トリグリセリド ３０.０g
【００４１】製剤例１５
【表１５】 成 分 量 イソプロパノール ４７.０g アセトン １０.０g 乳酸エチル １０.０g 活性成分 １〜１５g Ｃ8〜Ｃ12脂肪酸トリグリセリド ３０.０g
【００４２】製剤例１６
【表１６】 成 分 量 エタノール ９５.０８g ブチルヒドロキシトルエン ０.０２g 活性成分 １.５〜２５g 製剤例１３、１４、１５、および１６はローションの形
態を取る。
【００４３】製剤例１７
【表１７】 成 分 量 白色ワセリン ５０.０g 液体パラフィン １５.０g 精製パラフィン ワックス ３２.０g 活性成分 １〜２０g
【００４４】製剤例１８
【表１８】 成 分 量 白色ワセリン ５０.０g 液体パラフィン １３.０g 精製パラフィン ワックス ３２.０g 活性成分 １〜２０g 製剤例１７および１８はスティックの形態を取る。
【００４５】試験例 皮膚萎縮 ３〜２０人の閉経後で健康な女性を選択する。さらに、
表れている急な皮膚萎縮の幾つかの徴候、例えば、顔面
の皺もしくはカラスの足跡の数の急な増加、皮膚の色素
形成の急な変化（即ち、「老人斑」）、または急な皮膚
加齢の他の訴えを基に、これら女性を選択する。これら
基準は患者に非常に主観的であり、患者選択の際に幾ら
か考慮されなければならないということを、診察する医
師は念頭におくべきである。また、皮膚萎縮は他の因
子、例えば、太陽からのＵＶ損傷または他の環境傷害の
結果であることもあり、これらの影響を受けている患者
は除外される。
【００４６】この研究の第一の構成要素は、質的および
主観的なものである。即ち、患者の外観における改善の
評価である。このような評価は将来の比較のための初期
基準を必要とする。一部の初期基準は、患者が自身の外
観をどのように見ているか、患者の写真、または患者の
自己イメージの心理学的プロフィールについての標準化
された一組の質問の形態であってよい。第二の構成要素
は量的なものであり、これにはヒドロキシプロリンの尿
排泄、皮膚の水分含量、皮膚のグリコサミノグリカン、
ならびに皮膚の弾力性および柔軟性の変化の測定が含ま
れる。これら因子の決定方法は、「閉経」［R.J. Beard
編, University Press, 第7章 (1977)］ならびに「皮膚
調査の方法」［Skerrow D. および Skerrow C.J.編, Jo
hn Wileyand Sons Ltd., 第22章, 「脂肪脂質の分析」, 5
87-608頁 (1985)］、およびこれら文献に引用されたさ
らに別の文献に見られる。ここでも、これら量的因子の
初期基準を得る。
【００４７】このように選択ｓｉ、最初に評価した女性
を、４０〜４００mgの本発明に係る活性化合物を１回ま
たは分割投与のいずれかで経口投与する臨床プロトコー
ルに付す。別法として、これら患者を、最も萎縮の影響
をうけた皮膚領域に局所的投与するプロトコールに付
す。この局所プロトコールは、５〜５０％（重量）の本
発明に係る活性化合物を含有する適当な製剤を使用する
ことからなり、この製剤を罹患領域に１日につき１〜２
回適用する。これらプロトコールのいずれかを２〜１２
カ月続ける。量的および質的の両方のその後の評価を適
当な間隔で行う。
【００４８】陽性の結果は、患者の外観の全体的な質的
指標の改善、および／または量的パラメーターの改善、
例えば、コラーゲンの代謝回転および合成の増加を意味
するヒドロキシプロリンの尿排泄の増加、皮膚の水分含
量、グリコサミノグリカン、柔軟性または弾力性の増加
である。
【００４９】３〜２０人の閉経に伴う膣萎縮を有する女
性を選択した。これら女性は全般的に健康である。この
疾患の性質が個人性および主観性の高いものであるの
で、治療効果の評価は必然的にその性質において主観的
名ものになるであろう。これら患者に、膣の掻痒および
縮小規模および性交における快適度などの詳細を日誌に
つけ続けることを求める。これら女性を、皮膚萎縮につ
いての上記プロトコールと同様の臨床プロトコールに付
す。５〜２５％の本発明に係る活性化合物を含有する膣
座薬の使用が特に重要である。
【００５０】陽性の結果は、性交の快適さの改善および
／または膣の掻痒もしくは縮小規模の減少である。
【００５１】本明細書中に記載の化合物の有用性は、上
記検定の一方または両方で観察される陽性の結果によっ
て示される。

Claims (4)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 活性成分として、式： 【化１】 ［式中、Ｒ1およびＲ3は独立して水素、−ＣＨ3、−Ｃ
    Ｏ−(Ｃ1〜Ｃ6アルキル)、または−ＣＯ−Ａrであり
    （式中、Ａrは所望により置換されたフェニルであ
    る）；Ｒ2はピロリジノおよびピペリジノからなる群か
    ら選択される］で示される化合物またはその薬学的に許
    容し得る塩もしくは溶媒和物を含有する皮膚萎縮を抑制
    するように適合させた医薬組成物。
  2. 【請求項２】 化合物が、式： 【化２】 で示される化合物またはその塩酸塩である請求項１に記
    載の医薬組成物。
  3. 【請求項３】 活性成分として、式： 【化３】 ［式中、Ｒ1およびＲ3は独立して水素、−ＣＨ3、−Ｃ
    Ｏ−(Ｃ1〜Ｃ6アルキル)、または−ＣＯ−Ａrであり
    （式中、Ａrは所望により置換されたフェニルであ
    る）；Ｒ2はピロリジノおよびピペリジノからなる群か
    ら選択される］で示される化合物またはその薬学的に許
    容し得る塩もしくは溶媒和物を含有する膣萎縮を抑制す
    るように適合させた医薬組成物。
  4. 【請求項４】 化合物が、式： 【化４】 で示される化合物またはその塩酸塩である請求項３に記
    載の医薬組成物。
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