DE69433578T2 - Hemmung der Endprodukte fortgeschrittener Glykolisierung - Google Patents

Hemmung der Endprodukte fortgeschrittener Glykolisierung Download PDF

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Description

  • Arteriosklerose, wie sie sich in ihrer hauptsächlichen klinischen Komplikation, nämlich der ischämischen Herzerkrankung manifestiert, bleibt eine Haupttodesursache in industrialisierten Ländern. Es ist nun gut akzeptiert, daß Arteriosklerose mit einer lokalen Verletzung des arteriellen Endothels beginnen kann, gefolgt von einer Proliferation der arteriellen glatten Muskelzellen der Mediaschicht zur Intimaschicht zusammen mit einer Ablagerung von Lipiden und einer Anhäufung von Schaumzellen in der Läsion, die von Makrophagen stammen. Wenn sich der arteriosklerotische Plaque entwickelt, umfaßt er progressiv mehr und mehr des betroffenen Blutgefäßes und kann eventuell zu Ischämie oder Infarkt führen. Daher ist es erwünscht, Verfahren zur Hemmung des Fortschritts der Arteriosklerose bei Patienten zu liefern, die dessen bedürfen.
  • Es besteht eine Evidenz auf der Grundlage von Tier- und Laborversuchen, daß die Peroxidation des LDL Lipids, wie der ungesättigten Fettsäureanteile der LDL Cholesterylester und Phospholipide, die Anhäufung von Cholesterol in Monozyten / Makrophagen erleichtert, die eventuell in Schaumzellen umgewandelt werden und im subendothelialen Raum der Gefäßwand abgelagert werden. Die Anhäufung von Schaumzellen in der Gefäßwand wird als frühes Ereignis bei der Bildung eines arteriosklerotischen Plaques gesehen. Daher dürfte die Peroxidation des LDL Lipids eine wichtige Voraussetzung zur erleichterten Anhäufung von Cholesterin in der Gefäßwand und der anschließenden Bildung eines arteriosklerotischen Plaques sein. Beispielsweise wurde gezeigt, daß Monozyten / Makrophagen natives LDL mit relativ geringen Geschwindigkeiten ohne deutliche Anhäufung von Cholesterin aufnehmen und abbauen. Im Gegensatz dazu wird oxidiertes LDL von diesen Monozyten / Makrophagen mit viel höheren Geschwindigkeiten und einer deutlichen Anhäufung von Cholesterin aufgenommen (Parthasarathy et al., J. Clin. Invest. 77, 641 (1986)]. Es ist daher erwünscht, Verfahren zur Hemmung der LDL Lipidperoxidation bei einem Patienten bereitzustellen, der dessen bedarf.
  • Es wurde gezeigt, daß 2,2'-Bis(3,5-di-tert-butyl-4-hydroxyphenylthio)propan (auch als Procubol bekannt), das ein bekanntes Antioxidationsmittel ist, das Fortschreiten der Arteriosklerose auf eine Weise hemmen kann, die von dessen Wirkung auf die Verringerung der Plasmacholesterinspiegel unabhängig ist [siehe Kita et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 84, 5928 (1987), und Carew et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 84, 7725 (1987)]. Man nimmt an, daß Antioxidationsmittel, wie Probucol, die Entwicklung der Arteriosklerose durch die Hemmung der Peroxidation von LDL und daher durch die Verhinderung der erleichterten Anhäufung von Cholesterol in Monozyten/Makrophagen verhindern können, die eventuell in Schaumzellen umgewandelt und im subendothelialen Raum der Gefäßwand abgelagert werden [siehe Parthasarathy et al., J. Clin. Invest. 77, 641 (1986)]. Demnach ist es erwünscht, ein Verfahren zur Hemmung der Peroxidation von LDL zu liefern.
  • Die vorliegende Erfindung bezieht sich nun auf bestimmte Verbindungen, die als Inhibitoren der fortgeschrittenen Glycosylierungsendprodukte (AGE) oder der Glycation von AGE Proteinen brauchbar sind.
  • Demgemäß liefert die Erfindung die Verwendung einer Verbindung der Formel
    Figure 00010001
    worin R1 und R3 unabhängig für Wasserstoff, -CH3,
    Figure 00020001
    stehen,
    worin Ar für gegebenenfalls substituiertes Phenyl steht, und
    R2 folgende Bedeutungen hat
    Figure 00020002
    und pharmazeutisch annehmbarer Salze und Solvate hiervon, bei der Herstellung eines Arzneimittels zur Hemmung fortgeschrittener Glycosylierungsendprodukte.
  • Die vorliegende Erfindung beruht auf der Erkenntnis, daß eine ausgewählte Gruppe von Verbindungen, nämlich die der Formel I, zur Hemmung von AGE brauchbar ist. Die erfindungsgemäß bereitgestellte Verwendung erlaubt die Verabreichung einer Dosis einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes oder Solvats hiervon, welche zur Hemmung des obigen fähig ist, an einen Menschen oder einen anderen Säuger, der dessen bedarf. Der Ausdruck Hemmung ist so definiert, daß er die allgemein anerkannte Bedeutung umfaßt, welche die prophylaktische Behandlung eines Menschen, der gegen das obige anfällig ist, und die in Schachhaltung und/oder Behandlung eines wie oben angegebenen existierenden Problems einschließt. Daher umfaßt die vorliegende Verwendung eine medizinisch therapeutische und/oder eine prophylaktische Behandlung, wie dies geeignet ist.
  • Im allgemeinen wird die Verbindung mit herkömmlichen Hilfsstoffen, Verdünnungsmitteln oder Trägern formuliert und zu Tabletten verpresst oder zu Elixieren oder Lösungen zur bequemen oralen Verabreichung formuliert oder auf intramuskulärem oder intravenösem Weg verabreicht. Die Verbindungen können transdermal verabreicht und als verzögert freisetzende Dosierungsformen und dergleichen formuliert werden.
  • Die bei der vorliegenden Erfindung verwendeten Verbindungen können gemäß etablierter Verfahren hergestellt werden, wie sie in US 4 133 814 A , US 4 418 068 A und US 4 380 635 A beschrieben sind. Im allgemeinen beginnt das Verfahren mit einem Benzo[b]thiophen mit einer 6-Hydroxylgruppe und einer 2-(4-Hydroxyphenyl)gruppe. Die Ausgangsverbindung wird geschützt, acyliert und unter Bildung der Verbindungen der Formel I einer Schutzgruppenentfernung unterzogen. Beispiele zur Herstellung solcher Verbindungen sind in den oben angegebenen US-Patenten beschrieben. Der Ausdruck gegebenenfalls substituiertes Phenyl beinhaltet Phenyl und Phenyl, das einmal oder zweimal mit C1-C6 Alkyl, C1-C4 Alkoxy, Hydroxy, Nitro, Chlor, Fluor oder Trichlormethyl oder Trifluormethyl substituiert ist.
  • Von der Erfindung umfaßt wird auch die Verwendung der folgenden Verbindung, die als Raloxifen bekannt ist:
  • Figure 00020003
  • Die in dieser Erfindung verwendeten Verbindungen bilden mit einer großen Vielzahl an organischen und anorganischen Säuren und Basen pharmazeutisch annehmbare Säure- und Basenadditionssalze und beinhalten die physiologisch annehmbaren Salze, die oft in der pharmazeutischen Chemie verwendet werden. Solche Salze sind ebenfalls Teil der Erfindung. Typische anorganische Säuren, die zur Bildung solcher Salze verwendet werden, sind unter anderem Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff-, Iodwasserstoff-, Salpeter-, Schwefel-, Phosphor-, Hypophosphorsäure und dergleichen. Salze, die von organischen Säuren stammen, wie aliphatischen Mono- und Dicarbonsäuren, phenylsubstituierten Alkansäuren, Hydroxyalkan- und Hydroxyalkandisäuren, aromatischen Säuren, sowie aliphatischen und aromatischen Sulfonsäuren, können ebenfalls verwendet werden. Solche pharmazeutisch annehmbaren Salze sind daher unter anderem Acetat, Phenylacetat, Trifluoracetat, Acrylat, Ascorbat, Benzoat, Chlorbenzoat, Dinitrobenzoat, Hydroxybenzoat, Methoxybenzoat, Methylbenzoat, o-Acetoxybenzoat, Naphthalin-2-benzoat, Bromid, Isobutyrat, Phenylbutyrat, β-Hydroxybutyrat, Butin-1,4-dioat, Hexin-1,4-dioat, Caprat, Caprylat, Chlorid, Cinnamat, Citrat, Formiat, Fumarat, Glycollat, Heptanoat, Hippurat, Lactat, Malat, Maleat, Hydroxymaleat, Malonat, Mandelat, Mesylat, Nicotinat, Isonicotinat, Nitrat, Oxalat, Phthalat, Terephthalat, Phosphat, Monohydrogenphosphat, Dihydrogenphosphat, Metaphosphat, Pyrophosphat, Propiolat, Propionat, Phenylpropionat, Salicylat, Sebacat, Succinat, Suberat, Sulfat, Bisulfat, Pyrosulfat, Sulfat, Bisulfit, Sulfonat, Benzolsulfonat, p-Bromphenylsulfonat, Chlorbenzolsulfonat, Ethansulfonat, 2-Hydroxyethansulfonat, Methansulfonat, Naphthalin-1-sulfonat, Naphthalin-2-sulfonat, p-Toluolsulfonat, Xylolsulfonat, Tartrat und dergleichen. Ein bevorzugtes Salz ist das Hydrochloridsalz.
  • Die pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze werden typischerweise durch Umsetzung einer Verbindung der Formel I mit einer äquimolaren oder überschüssigen Menge einer Säure gebildet. Die Reaktanden werden im allgemeinen in einem gemeinsamen Lösemittel vereinigt, wie Diethylether oder Benzol. Das Salz fällt normalerweise innerhalb von etwa einer Stunde bis 10 Tagen aus der Lösung aus und kann durch Filtration isoliert werden oder das Lösemittel kann durch herkömmliche Verfahren abgezogen werden.
  • Basen, die herkömmlich zur Bildung von Salzen verwendet werden, beinhalten Ammoniumhydroxid und Alkali- und Erdalkalimetallhydroxide, sowie Carbonate und Bicarbonate hiervon, wie auch aliphatische und aromatische Amine, aliphatische Diamine und Hydroxylamine. Basen, die zur Herstellung der Additionssalze besonders geeignet sind, sind unter anderem Ammoniumhydroxid, Kaliumcarbonat, Natriumbicarbonat, Calciumhydroxid, Methylamin, Diethylamin, Ethylendiamin, Cyclohexylamin und Ethanolamin.
  • Die pharmazeutisch annehmbaren Salze weisen im allgemeinen erhöhte Löslichkeitseigenschaften verglichen mit der Verbindung auf, von der sie stammen, und sind daher bei der Formulierung als Flüssigkeiten oder Emulsionen oft beliebter.
  • Pharmazeutische Formulierungen können durch in der Technik bekannte Verfahren hergestellt werden. Beispielsweise können die Verbindungen mit herkömmlichen Hilfsstoffen, Verdünnungsmitteln oder Trägern formuliert und zu Tabletten, Kapseln, Suspensionen, Pulvern und dergleichen geformt werden. Beispiele für Hilfsstoffe, Verdünnungsmittel und Träger, die für solche Formulierungen geeignet sind, beinhalten die folgenden: Füllstoffe und Streckmittel, wie Stärke, Zuckerarten, Mannit und Kieselsäurederivate, Bindemittel, wie Carboxymethylcellulose und andere Cellulosederivate, Alginate, Gelatine und Polyvinylpyrrolidon, Befeuchtungsmittel, wie Glycerin, Zerfallhilfsmittel, wie Agar-Agar, Calciumcarbonat und Natriumbicarbonat, Mittel zur Verzögerung der Auflösung, wie Paraffin, Resorptionsbeschleuniger, wie quaternäre Ammoniumverbindungen, oberflächenaktive Mittel, wie Cetylalkohol, Glycerinmonostearat, adsorptive Träger, wie Kaolin und Bentonit, und Gleitmittel, wie Talk, Calcium- und Magnesiumstearat und feste Polyethylenglycole.
  • Die Verbindungen können auch formuliert werden als Elixiere oder Lösungen zur bequemen oralen Verabreichung oder als Lösungen, die zur parenteralen Verabreichung geeignet sind, beispielsweise auf intramuskulärem, subkutanem oder intravenösem Weg. Zusätzlich sind die Verbindungen gut geeignet zur Formulierung als verzögert freisetzende Dosierungsformen und dergleichen. Die Formulierungen können so gestaltet werden, daß sie den Wirkstoff nur oder vorzugsweise in einen bestimmten Teil des Verdauungstrakts, möglicherweise über eine bestimmte Zeitspanne, freisetzen. Die Beschichtungen, Umhüllungen und Schutzmatrizes können beispielsweise aus polymeren Substanzen oder Wachsen hergestellt werden.
  • Die beschriebenen Verbindungen hemmen die Oxidation von LDL, welche induziert wird durch Kupfer oder eine Oxidation auf Basis von Makrophagen, so dass die Erfindung auch die Hemmung fortgeschrittener Glycosylierungsendprodukte (AGE) umfasst, unter Einschluss der Glycylierung von Proteinen, wie AGE-Albumin, AGE-Collagen und AGE-LDL. So dürften beispielsweise kardiovaskuläre Komplikationen, wie sie bei Diabetikern zu beobachten sind, wenigstens zum Teil zurückzuführen sein auf erhöhte Mengen an AGE modifizierten Proteinen. Die Erfindung umfasst daher auch eine Hemmung von Erkrankungen, zu denen erhöhte Spiegel an AGE modifizierten Proteinen beitragen.
  • Eine wirksame Dosis der Verbindungen, die für die aufgeführten Komplikationen beschrieben wurde, kann unter Anwendung herkömmlicher Techniken und Durchsicht von Ergebnissen bestimmt werden, die unter analogen Umständen erhalten werden. Bei der Bestimmung der wirksamen Dosis werden mehrere Faktoren in Betracht gezogen, die unter anderem sind: Die Art, Größe, das Alter und der allgemeine Gesundheitszustand des Patienten, die speziell involvierte Erkrankung, der Grad oder die Schwere der Erkrankung, die Reaktion des einzelnen Patienten, die jeweils verabreichte Verbindung, die Art der Verabreichung, die Bioverfügbarkeitseigenschaften der verabreichten Präparation, der gewählte Dosierungsplan und die Verwendung begleitender Medikation.
  • Im allgemeinen betragen akzeptierte und wirksame Tagesdosen 0,1 bis 1000 mg/Tag und noch typischer 50 bis 200 mg/Tag. Solche Dosierungen werden einem behandlungsbedürftigen Patienten ein bis etwa dreimal pro Tag oder erforderlichenfalls öfter und für einen Zeitraum verabreicht, um eines der aufgeführten Probleme effektiv zu hemmen.
  • Gewöhnlich ist es bevorzugt, eine Verbindung der Formel I in Form eines Säureadditionssalzes zu verabreichen, wie es bei der Verabreichung von Pharmazeutika üblich ist, die eine basische Gruppe tragen, wie den Piperidinring. Es ist auch vorteilhaft, eine solche Verbindung oral zu verabreichen. Für solche Zwecke sind die folgenden oralen Dosierungsformen verfügbar.
  • Formulierungen
  • In den folgenden Formulierungen wird unter Wirkstoff eine Verbindung der Formel I verstanden.
  • Formulierung 1: Gelatinekapseln Hartgelatinekapseln werden wie folgt hergestellt
    Figure 00050001
  • Die Bestandteile werden gemischt, durch ein 0,3 mm Sieb (Nr. 45 Mesh US) gegeben und in Hartgelatinekapseln abgefüllt.
  • Im folgenden werden Beispiele spezifischer Kapselformulierungen der Verbindung der Formel I gezeigt, worin die Verbindung Raloxifen ist:
  • Formulierung 2: Raloxifenkapsel
    Figure 00050002
  • Formulierung 3: Raloxifenkapsel
    Figure 00050003
  • Formulierung 4: Raloxifenkapsel
    Figure 00050004
  • Formulierung 5: Raloxifenkapsel
    Figure 00060001
  • Die obigen spezifischen Formulierungen können in Übereinstimmung mit den angegebenen vertretbaren Variationen verändert werden.
  • Eine Tablettenformulierung wird unter Verwendung der folgenden Bestandteile hergestellt:
  • Formulierung 6: Tabletten
    Figure 00060002
  • Die Bestandteile werden vermischt und zu Tabletten verpresst.
  • Alternativ dazu werden Tabletten, die jeweils 0,1 bis 1000 mg Wirkstoff enthalten, wie folgt hergestellt:
  • Formulierung 7: Tabletten
    Figure 00060003
  • Der Wirkstoff, die Stärke und die Cellulose werden durch ein 0,3 mm Sieb (Nr. 45 Mesh US) gegeben und gründlich gemischt. Die Lösung des Polyvinylpyrrolidons wird mit den entstehenden Pulvern gemischt, die dann durch ein 1,5 mm Sieb (Nr. 14 Mesh US) gegeben werden. Die so hergestellten Granulate werden bei 50°C bis 60°C getrocknet und durch ein 1,0 mm Sieb (Nr. 18 Mesh US) gegeben. Die Natriumcarboxymethylcellulose, das Magnesiumstearat und der Talk, die vorher durch ein 0,2 mm Sieb (Nr. 60 Mesh US) gegeben werden, werden dann zu den Granulaten gegeben, die nach der Vermischung in einer Tablettenmaschine zu Tabletten verpresst werden.
  • Suspensionen, die jeweils 0,1 bis 1000 mg Arzneimittel pro 5 ml Dosis enthalten, werden wie folgt hergestellt:
  • Formulierung 8: Suspensionen
    Figure 00070001
  • Das Arzneimittel wird durch ein 0,3 mm Sieb (Nr. 45 Mesh US) gegeben und mit der Natriumcarboxymethylcellulose und dem Sirup unter Bildung einer glatten Paste vermischt. Die Benzoesäurelösung, der Geschmacksstoff und der Farbstoff werden mit etwas Wasser verdünnt und unter Rühren zugegeben. Dann wird so viel Wasser zugegeben, dass sich das erforderliche Volumen ergibt.
  • Testverfahren
  • Test 1
  • Es wird der Thiobarbitursäuretest verwendet, wie er von Schuh et al beschrieben (PNAS 75: 3173, 1978) und durch Morel et al (Lab Invest 55: 419, 1986) modifiziert worden ist, um das Maß der Hemmung an LDL Peroxidation durch Östradiol und eine Verbindung A der Erfindung zu bestimmen. Eine 1 ml Lösung, die 250 μg LDL entweder mit Östradiol oder der Verbindung A der Erfindung in Mengen enthält, die von 1 bis 30 μM reichen, wird für 5 bis 18 Stunden bei 37°C in Gegenwart von 5 μM CuSO4 inkubiert. Nach der Inkubation werden 1 ml 25% Trichloressigsäure und 1 ml 1% Thiobarbitursäure zugegeben. Alle Proben werden für 45 Minuten gekocht, und die Fluoreszenz wird bei 515 nm Anregung und 553 nm Emmission gemessen.
  • Die Verbindung A ist eine Verbindung der Formel I, worin R1 und R3 für Wasserstoff stehen und R2 für 1-Pynolidino steht.
  • TBAR Einheiten
    Figure 00070002
  • Test 2
  • Ortsfeste Makrophagen aus dem Peritonakaum der Maus werden mit 1 × 106 Zellen pro Vertiefung in F10 Medium ohne Serum plattiert. LDL, das dialysiert und durch ein 0,2 μm Filter filtriert wurde, werden in jede Vertiefung in einer Endkonzentration von 1 mg/ml gegeben (Zugabe von 500 μg pro Vertiefung), und die Makrophagen werden mit 1 bis 5 μM Verbindung A oder der Kontrolle für 24 Stunden behandelt. Die Vertiefungen, die nur Medium enthalten, stellen LDL dar, das über Nacht auf derselben Platte mit F 10 Medium ohne Zellen inkubiert worden ist. Dieser Wert wird von den TBAR Werten abgezogen, die in Gegenwart von ortsfesten Makrophagen erhalten worden sind und spiegelt das Ausmaß der zellulären Modifizierung von LDL wider.
  • Figure 00080001

Claims (3)

  1. Verwendung einer Verbindung der Formel
    Figure 00090001
    worin R1 und R3 unabhängig für Wasserstoff -CH3,
    Figure 00090002
    stehen, wobei Ar für gegebenenfalls substituiertes Phenyl steht, und R2 ausgewählt ist aus der Gruppe, die besteht aus Pyrrolidino und Piperidino, oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes oder Solvats hiervon, bei der Herstellung eines Arzneimittels zur Hemmung fortgeschrittener Glycosylierungsendprodukte.
  2. Verwendung nach Anspruch 1, worin die Verbindung die folgende Formel hat
    Figure 00090003
    oder das Hydrochloridsalz hiervon ist.
  3. Verwendung einer Verbindung nach den Ansprüchen 1 oder 2 bei der Herstellung eines Arzneimittels zur Hemmung von bei Diabetes beobachteten kardiovaskulären Komplikationen.
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