JPS6219577A

JPS6219577A - 新規なベンジルピペラジン誘導体および該化合物を有効成分とする医薬組成物

Info

Publication number: JPS6219577A
Application number: JP60157300A
Authority: JP
Inventors: Hiroshi Otaka; 博大高; Yoichiro Hamada; 陽一郎浜田; Akira Yamashita; 明山下; Keizo Ito; 敬三伊藤; Goro Tsukamoto; 悟郎塚本
Original assignee: Kanebo Ltd
Current assignee: Kanebo Ltd
Priority date: 1985-07-16
Filing date: 1985-07-16
Publication date: 1987-01-28
Also published as: EP0209843A3; US4742062A; EP0209843A2; ES2000681A6

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】〔産業上の利用分野〕本発明は新規なベンジルピペラジン誘導体および該化合
物を有効成分とする医薬組成物に関する。

更に詳しくは、式（Ｉ）で示される１−（４−クロロベンジル）−４−（２，４
−ジクロロシンナミル）ピペラジンまたはその薬学的に
許容される酸付加塩および該化合物を有効成分とする高
脂質血症治療薬に関する。

〔従来の技術〕

高脂質血症は血中の脂質、特にコレステロールが正常値
を超えて高濃度を示す症状として定義され、臨床的には
明石症、急性膵炎、黄色節などの基礎疾患として知られ
ている。さらに近年、疫学的調査によって、高脂質血症
が動脈硬化、特にアテローム性動脈硬化の発症、進展と
深い係わりがあり、動脈硬化に基づく諸疾患、例えば狭
心症、心筋梗塞などの虚血性心疾患あるいは、脳梗塞な
どの最大のリスクファクターであることが明らかにされ
た。以ヒの点から高脂質血症の優れた治療薬の出現が強
く嬰ψされている。高脂質血症に対する薬物治療の大き
な特徴は長期にわたって薬剤を投与する点にあり、この
ことから使用する薬剤には服用（回数、！＃）が筒便で
あり、効果が確実で副作用のない事が要望される。

従来、高＠買血症の治療薬として、クロフィブレート（
化学名：エチル　ｐ−クロロフェノキシイソブチレート
）をはじめとＩ７て、ニコチン酸誘導体、蛋白同化ステ
ロイド、植物ステロール、陰イオン交換樹脂など種々の
脂質代謝改善剤あるいはコレステロール低下剤が臨床に
供されたり、あるいはその使用が提案されている。しか
しながら、これら薬剤は前記の要望を満足させるもので
はない０例えば、クロフィブレートは臨床Ｅよく用いら
れているが、コレステロール低下作用が弱・く、また副
作用、特に肝湊性が問題となっている（Ｊ、に、　Ｒｅ
ｄｄｙ等Ｎａｔｕｒｅ、　２８３巻、３９７〜３９８頁
　１９８０年参照）、また最近、下式で示されるプロブ
コールが開発されたが、これもまた未だ前記の要ψを充
分に満足させるものとはいい難い。

（プロブコール）〔発明が解決しようとする問題点〕比述した如く、効果が卓越しており、しかも副作用の心
配なく安全に使える高脂質血症治療薬は未だ開発されて
いない状況である。

本発明の目的は、血中の脂質、特にコレステロールに対
する強い低下作用を示し、かつ副作用、特に肝毒性のな
い薬剤を提供することである。

〔問題点を解決する為の手段〕

本発明者等は鋭意研究を行った結果、下記の式で示され
る１−（４−クロロベンジル’）−４−（２，４−ジグ
ロロシンナミル）ピペラジンおよびその薬学的に許容さ
れる酸付加塩が上記目的を満すものであることを見い出
し本発明を完成した。

ここで１式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される酸付加
塩としては１例えば塩酸、臭化水素酸。

硫酸などの無機酸の付加塩、あるいはマレイン酸、フマ
ール酸、コハク酸、クエン酸などの有機酸の付加塩を挙
げることができる。

本発明の化合物（Ｉ）は種々の方法によって製造するこ
とができるが、その好ましい具体例として以下の３つの
方法（Ａ法、Ｂ法またはＣ法）を挙げることができる。

Ａ法は下式の通りである。

！Ｕ：（上記式中、Ｘはハロゲン原子を表わす、）すなわち、
本発明の化合物（Ｉ）は、Ｎ−（４−クロロベンジル）
ピペラジン（ＩＩ）またはその塩と２．４−ジクロロシ
ンナミルハライド（ｍ）とを反応せしめることにより製
造することができる。なお、化合物（ｎ）および化合物
（ｍ）においてＸが塩素原子である化合物は公知化合物
であり、化合物（ｍ）においてＸが臭素原子あるいはヨ
ウ素原子である化合物は、公知の２，４−ジクロロシン
ナミルアルコールを用い常法に従い製造することが出来
る。

化合物（ｒＩ）と化合物（ＩＩＩ）との反応は、化合物
（ＩＩ）またはその塩と、これに対して等モルあるいは
やや過剰モルの化合物（ｍ）とを、トリエチルアミン等
の塩基の存在下に溶媒中で、５０℃から溶媒の沸点温度
までの温度範囲で加熱することにより行われる。溶媒は
ベンゼン、トルエン、キシレン等の不活性溶媒が好まし
く、反応時間は通常１〜１０時間である。

未発明の化合物（Ｉ）を製造するためのＢ法は下式の通
りである。

１店：すなわち、本発明の化合物（Ｉ）は、公知のＮ−（４−
クロロベンジル）ピペラジン（ＩＩ）と公知の２．４−
ジクロロシンナムアルデヒド（■）とを反応させること
により製造することが出来る。

この反応は種々の条件下で実施し得るが、好ましくは、
ピペラジン誘導体（■）とシンナムアルデヒド誘導体（
ＩＶ）とを溶媒を使うことなく加熱溶融したのち、ギ酸
を加え、還元的に縮合させることにより実施される。シ
ンナムアルデヒド誘導体（ＩＶ）はピペラジン誘導体（
■）に対して等モルあるいはやや過剰量用い、ギ酸はピ
ペラジン誘導体（■りに対し１〜３倍モル用いるのが好
ましい０反応温度は１００〜１５０℃が好ましく、反応
時間は、通常３０分〜２時間である。

本発明の化合物（Ｉ）を製造するためのＣ法は下式の通
りである。

−１゜（以下余白）！；Ｕ：（曹）すなわち１本発明の化合物ＣＩ）は、化合物（Ｖ）をジ
エチルエーテル、テトラヒドロフラン等の溶媒に懸濁ま
たは溶解し、化合物（Ｖ）に対しやや過剰量のリチウム
アルミニウムハイドライド等の還元剤を加え、Ｏ℃〜室
温で常法に従って還元することにより製造することが出
来る。

なおヒ記製造法において使用される化合物（ｖ）は新規
化合物であり、例えば公知の２゜４−ジクロロ桂皮酸ま
たはその反応性誘導体と。

Ｎ−（４−クロロベンジルピペラジン）　　（ＩＩ）と
を常法に従って反応せしめることにより製造出来る。

以りの各製造方法で生成する本発明の化合物（Ｉ）は、
好ましくは前記した如きの酸付加塩の形で、反応液中よ
り単離・精製され、さらに必要に応じて常法により遊離
塩基あるいは他の種々の酸付加塩に転換せしめることが
できる。

本発明の化合物はＳ述する如く強力かつ確実な血中コレ
ステロール低下作用を示し、副作用が少なく、高脂質血
症の治療薬として有用である。

本発明の化合物は高脂質血症の治療薬として、好ましく
は経口投与によって人に投与される。経口投与のための
剤型としては１本発明の化合物、特にその酸付加塩を通
常の医薬添加物、例えば乳糖、合成ケイ酸アルミニウム
、ブドウ糖、マンニトール等の賦形剤、カルボキシメチ
ルセルロース、アルギン酸ナトリウム等の崩壊剤、ステ
アリン酸マグネシウム、タルク等の滑沢剤、あるいはコ
ーンスターチ、ポリビニルピロリドン等の結合剤と共に
、常法に従って錠剤、顆粒剤、散、剤とするか°、もし
くはそれら顆粒剤、散剤を適宜カプセルに充填してカプ
セル剤として用いることができる。

投与量は、経口投与の場合、成人１日当り通常１〜１０
０　ｍｇ／　ｋｇの範囲であり、これを１度にまたは２
〜３回に分けて投与するのが好ましい。

〔発明の効果〕

本発明の化合物の高脂質血症に対する治療効果を（イ）
正常飼料摂食ラットの血中コレステロ−ＪＬ／ヲ低下さ
せる作用（Ａ、　Ｖ、　Ｇｉｎｏｃｃｈｉｏ等　Ａｒｚ
ｎｅｉｍ、−Ｆｏｒｓｃｈ、／Ｄｒｕｇ　　Ｒｅｓ、、
　　　３０巻、２０３２〜２０３４頁、１９８０年参照
）（ロ）正常飼料摂食マウスの血中コレステロールを低
下させる作用（Ｈ，Ｂ、　Ｗｒｉｇｈｔ等　Ｊ、　Ｗｅ
ｄ、　Ｃｈｅｓ、、７巻、１１３〜１１５頁　１９６４
年参照）および（ハ）コレステロール負荷マウスの血中
コレステロールを低下させる作用〔小澤光監修、新薬開
発のための薬効スクリーニング法−最新の動向と実際−
９１巻８４〜８６頁、清至書院（東京）１９８４年参照
］を指標にして測定した。その結果、本発明の化合物は
、Ｌ記（イ）〜（ハ）のいずれの試験においてもプロブ
コールよりも強い作用を示すことがわ゛かった（後記試
験例１〜３参照）。

−力、副作用である胛前性については、肝臓型にを指標
（Ｅ、　Ｒ，Ｗａｇｎｅｒ等　Ｊ、Ｍｅｄ、Ｃｈｅｍ、
、　　２０巻、１００７〜１０１３頁、１９７７年参照
）にして検討したところ、本発明の化合物は、肝臓上量
に影響を与え肇、胛前性が無いことがわかった（後記試
験例４〜５参照）。

さらに本発明の化合物の急性毒性は低いことがわかった
（後記試験例６参照）。

以Ｈのことより、本発明の化合物は高脂質血症に対する
有効でかつ安全性の高い治療薬として期待出来る。

（試験例１）正常飼料摂食ラットの血中コレステロール
低下作用（１）試験化合物１−（４−クロロベンジル）　−４−（２，４−ジクロ
ロシンナミル）ピペラジン−２塩酸塩（本発明化合物）プロブコール（対照化合物）（２）試験方法Ａ、　Ｖ、　Ｇｉｎａｃｃｈｉｏ等の方法（Ａ、　Ｖ、
　Ｇｉｎｏｃｃｈｉ。

等　　Ａｒｚｎｅｉｍ、−Ｆｏｒｓｃｈ、／Ｄｒｕｇ　
Ｒｅｓ、、　　　３０巻。

２０３２〜２０３４頁　１９８０年参照）に準じて行っ
た。すなわちＷｉｓｔａｒ系雄性ラット（体ｆｆ１００
　Ｎ１３０ｇ、１群６匹）　に、３（Ｗ／Ｖ）％アラビ
アゴム水溶液に懸濁した試験化合物を１日１回の割合で
７日間経口投与した。試験化合物の最終投与２４時間後
に、エーテル軽麻酔下、ラットの大圏動脈および静脈を
切断して採血した。これを３０００　ｒｐ■で１０分間
遠心分離して血清を得た後、総コレステロール定量試薬
（デターミナー［相］ＴＣ“５”、協和メディクス■製
）を用い、酵素法に基づくコレステロール測定法（Ｃｈ
ａｒｌｅｓ　Ｃ，Ａ１１ａｉｎ等　Ｃｌ１ｎ、　　Ｃｈ
ｅｍ−２０巻　４７０−４７５頁　１９７４年参照）に
より血清中のコレステロール濃度を測定した。

試験化合物無投与群の血清中コレステロール濃度の平均
値（Ｘ）および試験化合物投与群の血清中コレステロー
ル濃度の平均値（Ｙ）を算出し、両者間の有意差検定（
を−検定）を行った。

次いで下式により、試験化合物投与群の血清中コレステ
ロール変化率（％）を求めた。

血清中コレステロール変化率（％） −ｘ −−Ｙ−×１００（３）試験結果第１表に示す。

（以下余白）上記の通り、本発明化合物はプロブコールよりも強い血
中コレステロール低下作用を示すことがわかった。

（試験例２）ｉＥ常飼料摂食マウスの血中コレステロー
ル低−ド作用（１）試験化合物試験例１の場合に同じ。

（２）試験方法Ｈ，Ｂ、　Ｒｉｇｈｔ等の方法（Ｈ，Ｂ、　Ｒｉｇｈｔ
等　Ｊ。

Ｍｅｄ、Ｃｈｅｍ、、　　７巻　１１３〜１１５頁、１
９６４年参照）に準じて行った。すなわち、試験化合物
を８水りレア■製粉末飼料ＣＥ−２に混合し、これでｄ
ｄＹ系雄性マウス（体重２１〜２３ｇ、１４７１０匹）
を７日間飼育することにより試験化合物を投与した。な
お、試験化合物を混合した飼料で飼育したマウス（試験
化合物投与群マウス）の飼料摂取量および体重と、試験
化合物を混合しない飼料で飼育したマウス（試験化合物
無投与群マウス）のそれらとを各々比較したところ１両
群間に差は見られなかった。

上記の如く７日間飼育した後、エーテル軽麻酔下にマウ
スの大腿動脈および静脈より採血し、これを３０００ｒ
ｐ■で１０分間遠心分離して血清を得た。次いで得られ
た血清中のコレステロール濃度を、試験例１の場合と同
様にして求め、試験化合物無投与群の血清中コレステロ
ール濃度の平均値（Ｘ）と試験化合物投与群の血清中コ
レステロール濃度の平均値（Ｙ）とを算出し。

両者間の有凌差検定（七−検定）を行った０次いで次式
により試験化合物投与群の血清中コレステロール変化率
（％）を求めた。

血清中コレステロール変化率（％） −Ｙ−Ｘ　ｘ　ｔ　ｏ　。

　Ｘ（３）試験績！第２表に示す。

上記の通り、本発明化合物はプロブコールよりも強い血
中コレステロール低下作用を示すことがわかった。

（試験例３）コレステロール負荷マウスの血中コレステ
ロール低下作用（１）試験化合物試験例１の場合に同じ。

（２）試験方法新薬開発のための薬効スクリーニング法−最新の動向と
実際−［小澤光監修、１巻　８４〜８６頁、清至書院（
東京）、１９８４年］に記載された方法に準じて行った
。すなわち、　ｄｌｌ″を系雄性マウス（体重ｔｏ　〜
１２ｇ、１１￥ｌＯ匹）に高コレステロール飼料［日本
フレア鯛製ＣＥ−２飼料に、コレステロールｌ　（Ｗ／
ｆｉｌ）％、コール酸０　、５　（Ｗ／Ｗ）％およびシ
ュークロース１Ｏ（ＩＩＩＩｌｌｌ）％を添加混合して
１１ｍ！１．た］を自由摂取下に与え飼育した。」ユ記
高コレステロール飼料で飼育し始めてから７日後、その
後さらに６時間後および２４時間後の３回にわたり、３
％（Ｗ／Ｖ）アラビアゴム水溶液に懸濁した試験化合物
を経口投手した。最終の投薬後３時間目にマウスの眼窩
動１１．ＩＩよりヘマトリット毛ｍ管（テルモ■社製、
ヘパリン処理）で採血し１００００　ｒｐ■で２分間遠
心分離して血漿を得た。その後、試験例１の場合と同様
にして、血漿中のコレステロール濃度を測定した。試験
化合物無投与群の血漿中コレステロール濃度の平均値（
Ｘ）および試験化合物投与群の血漿中コレステロール濃
度の平均値（Ｙ）を算出し、両者間の有意差検定（を−
検定）を行った０次いで次式により、試験化合物投与群
の血漿中コレステロール変化２ｇ（％）を求めた。

血漿中コレステロール変化率（％）、、−Ｙ−Ｘ −−ｘ−×１００（３）試験結果第３表に示す。

（試験例４）ｌ）Ｆ毒性試験（ラット）（１）試験化合
物試験例１の場合に同じ。

（２）試験方法Ｗｉｓｔａｒ系雄性ラット（体重１００〜１３０ｇ、１
群６匹）に３　（Ｗ／Ｖ）％アラビアゴム水溶液に懸濁
した各試験化合物を１日１回の割合で７日間経口投与し
た。試験化合物の最終投与２４時間後に、エーテル軽麻
酔下、肝臓を摘出して秤量した。試験化合物無投与群の
肝臓重量の平均値（Ｘ）および試験化合物投与群の肝臓
重量の平均値（Ｙ）を算出し１両者間の有意差検定（を
−検定）を行った０次いで１次式により、試験化合物投
与群の肝臓重量変化率を求めた。

Ｙ−Ｘ、肝臓重量変化率（％）＝−Ｘ−×１００（３）試験結
果上記の通り、本発明化合物を投与しても肝臓ｉｔに有意
な変化が認められなかった。

（試験例５）胛前性試験（マウス）（１）試験化合物試験例１の場合に同じ。

（２）試験方法試験化合物を日本フレア■製粉末飼料ＣＢ−２に混合し
、これを用いてｄｄＹ系雄性マウス（体重２１〜２３ｇ
、１９１０匹）を７日間飼育することにより試験化合物
を投与した。なお、試験化合物を混合した飼料で飼育し
たマウス（試験化合物投与群マウス）の飼料摂取量およ
び体重と試験化合物を混合しない飼料で飼育したマウス
（試験化合物無投与群マウス）のそれらとを各々比較し
たところ１両群間に差は見られなかった。Ｆ記の如く、
７日間飼育後、エーテル軽麻酔下にマウスの肝臓を摘出
し秤量した。試験化合物無投与群の肝臓重量の平均値（
Ｘ）および試験化合物投与群の肝臓重量の平均値（Ｙ）
を算出し、両者間の有意差検定（七−検定）を行った。

その後、次式により。

試験化合物投与群の肝Ｉｗ１重量変化率を求めた。

−Ｘ１１ＦＩＩ重量変化率（％）　＝　−ｘ−Ｘ　ｌ　００
（３）試験結果第５表に示す。

Ｌ記の通り、本発明化合物を投与しても肝臓重着に有意
な変化が認められなかった。

（試験例６）急性毒性試験（ＬＤ５０）（１）試験化合
物試験例１の場合に同じ。

（２）試験方法ｄｄＹ系雄性マウス（体咀２０〜２５ｇ、１群５匹）に
、３　（Ｗ／Ｖ）％アラビアゴム水溶液に懸濁した試験
化合物を経口投与した。その？＆７日間マウスの死亡数
を観察し、　Ｗｅｉｌ法により急性毒性値（ＬＤ５０値
）を算出した。

（３）試験結果第６表に示す。

第　　６　　表上記の通り、本発明化合物の急性毒性は低い。

以Ｈの各種試験結果は、本発明の化合物が高脂質血症の
治療に有効で、毒性が低いことを示すものである。

〔実施例〕

以下に参考例および実施例を挙げて本発明をさらに具体
的に説明する。

参考例１゜アセトニトリルと第３級ブタノールの混合溶媒（５：　
１　、　Ｖ／Ｖ）２０ｄ中ニ２．４−シｌ）ロロ桂皮＃
４．３ｇ（１９，８ミリモル）とトリエチルアミン３１
１Ｑ（２１、５ミリモル）を加え溶解した後、氷水浴を
用いて冷却した。この溶液中ヘアセトニトリルと第３級
ブタノールの混合溶［（５：１、Ｖ／Ｖ）５−に溶解し
たクロロギ酸エチル２−（２１、０ミリモル）を３分間
で滴下した０滴下後５分間攪拌を続けたのち、Ｎ−（４
−クロロベンジル）ピペラジン（池田善用等　薬学雑誌
　８９巻　６６９〜６７６頁　１９６９年に記載の方法
に従って合成した）４−２ｇ　（２（１９モル）の水溶
液（１５ａＱ）を加え、室温下で３０分間攪拌した０反
応物を減圧下に約半量になるまで濃縮した後、水２０Ｉ
ＩＱを加え、ベンゼン３０−で２回抽出した。有機層を
水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥後、濃
縮乾固した。得られた残渣をメタノールから再結晶し１
−（４−クロロベンジル）−４−（２，４−ジクロロシ
ンナモイル）ピペラジン５．３ｇを黄色結晶として得た
（収率６５％）。

融へ：１０４〜１０６℃ ＮＭＲ（ＣＤα３）δ：２．３〜２．７（４Ｈ，ｍ）、
３．３〜３，３（４Ｈ，＋＊）、３．４７（２Ｈ，ｓ）
、８．？４（１）１．ｄ、Ｊ＝１８Ｈｚ）、７．０〜７
゜８（７Ｍ、ｍ）　、７．８（ＩＨ，ｄ、Ｊ−１８Ｈｚ
）−元素分析値（Ｃ２ｏＨ１３ｃＱ３Ｎ２０として）：
計算値（％）　　Ｃ，５８，８２，Ｈ，４，６７：Ｎ、
８．８４実測値（％）　　Ｃ，５１１１７４，Ｈ，４，
５４：Ｎ、７．０２実施例１゜Ｎ−（４−クロロベンジル）ピペラジン（池田簡明等　
薬学雑誌　８９巻、６６９〜６７６頁１９６９年に記載
の方法に従って合成した）２゜１ｇ（９，９８ミリモル
）と２．４−ジクロロシンナミルクロリド（Ｇ、　（１
：ｉｇｎｅｒｅｌｌａ等、　Ｊ、　Ｗｅｄ。

Ｃｈｅｍ、、８＠　、　３２６〜３３１頁　１９６５年
に記載の方法に従って合成した）２．３ｇ　（１０，３
８ミリモル）およびトリエチルアミン１．５ｇ（１４，
８２ミリモル）をベンゼン５〇−中に加え３時間加熱速
流した。室温まで放冷後、水および酢酸エチルを加え、
有機層を分取し、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥後
、溶媒を留去して粗製の目的化合物（遊離塩基）を油状
物として得た。

この油状物から以下の通り、１−（４−クロロベンジル
）−４−（２，４−ジクロロシンナミル）ピペラジンお
よびその酸付加塩を得た。

（１）　２に１４ｍｋｇ油状物をエタノール５ＩＩＬＱに溶かし、これに濃塩酸
２．０−のエタノール溶液４０ＩＩＬＱを加え、析出し
た結晶をろ取した。この結晶を水−エタノールから再結
晶すると無色結晶の１−（４−クロロベンジル）−４−
（２，４−ジクロロシンナミル）ピペラジン・２塩酸塩
１．８ｇが得られた（収率３８％）。

融点：２７０〜２７５℃（分解）ＮＭＲ（ＣＦ−４Ｃｏｏｌ）　８　：　３．５〜４．４
（ＩＯＨ，ｍ）、４．４〜４゜８（２Ｈ，ブロードｓ）
　、　１３．０　〜８．８（ｌＨ，ｍ）、？−０〜７゜
８（８Ｈ，ｍ）。

元素分析値（Ｃ２ｏＨ２□σ３Ｎ２１１２Ｈ■として）
：計算値（％）　　Ｃ，５１，２５，Ｈ，４，９５，Ｎ
、５．９８実測値（％）　　Ｃ，５１，３０：Ｈ，４，
８３，Ｎ、８．０８塩酸のかわりにマレイン酸またはフ
マール酸を用いて同様に処理して対応する以下の酸付加
塩を得た。それらの化合物の物性債を以下に示す。

（２）２マレイン酸塩性状：無色結晶融点：１８２〜１８７℃（分解）ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、　）δ：２．３〜３．５（８）
１．■）、３．５〜４゜１（４）１．ｓ）、６．２（４
Ｈ，ｓ）、６．０〜８．０（９Ｈ，ｍ）。

元素分析値（ＣＨＣＱ　　Ｎ　　・２Ｃ４Ｈ４０４とし
て）：計算値（％）　　Ｃ，５３，５８：Ｈ，４，８８：Ｎ、
４．４８実測値（％）　　Ｃ，５３，５２，Ｈ，４，８
９：Ｎ、４．５４（３）２フマール酸填性状−％色結晶融点：２０２〜２０６℃（分解）ＮＮＲ（０？ｆＳＯ−ｄ、　）δ：２．３〜３−０（８
Ｈ，ｍ）、３．４Ｃ２Ｈ，ｄ、　Ｊ＝６Ｈｚ）、３．１
ｌｔ（２Ｈ，ｓ）、８．８７（４）１．＋）　、８．２
〜７．９（９Ｈ，ｓ）　。

元素分析値（ＣＨＧ）　　Ｎ　　・２Ｃ４Ｈ。

０４として）：計算値（％）　　Ｃ，５３，５Ｂ、Ｈ，４，１３Ｂ、Ｎ
、４．４８ア測値（％）　　Ｃ，５３，５８：Ｈ，４，
８７；Ｎ、４．５８（４）遊離塩基り記の方法で得た１−（４−クロロベンジル）−４−（
２，４−ジクロロシンナミル）ピペラジンφ２塩酸塩５
ｇ（１０，６ミリモル）を１０％苛性ソーダ水溶液２０
ＩＩＬＱと酢酸エチル５０ｄとの混液中で贋拌【７た。

酢酸エチル層を分取し、水洗の後、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、溶媒を減圧下で留去した。油状物として得
られた目的の遊＃塩基は室温に放置すると固化した。こ
れをア七トンより再結晶して１−（４−クロロベンジル
）−４−（２，４−ジクロロシンナミル）ピペラジン２
．０ｇを淡黄色結晶として得た。

融へ２９２〜９４℃ ＮＭＲ（ＣＤＧｌｉ　）δ：　２．５（８８、ブロード
ｓ）　、３．２（２Ｈ。

ｄ、Ｊ＝１１１Ｈｚ）、３．４７（２Ｈ，ｓ）、８．３
（ＩＨ，ｄｔ、Ｊ＝１８Ｈｚ、Ｊ＝８Ｈｚ）、６−８７
（ＩＨ，ｄ、Ｊ−１８Ｈｚ）、７．０〜７．７（７Ｈ，
ｍ）。

元素分析値（Ｃ２ｏＨ２、ＣＱ３Ｎ２として）：計算値
（％）　　Ｃ，６０，７０：Ｈ，５，３５，Ｎ、７．０
８実測値（％）　　Ｃ，８０，７８：）ｉ、５．２５；
Ｎ、７．１３実施例２Ｎ−（４−クロロベンジル）ピペラジン（池田簡明等　
薬学雑誌　８９巻　６６９〜６７６頁１９６９年に記載
の方法で合成した）４．２ｇ（１９，９３ミリモル）と
２．４−ジクロロシンナムアルデヒド（米国特許３０９
４５６１に記載の方法で合成した）４．１ｇ　（２０，
３９ミリモル）を１３０℃の油浴にて加熱溶解した後、
ギ酸２．０ｓＱ（５２−６ｓＱモル）を滴下し更に３０
分間加熱攪拌した。放冷後、エタノール３０＠Ｑに溶か
し、この溶液に濃塩酸４．５＠Ｑのエタノール溶液９０
＠Ｑを加え、析出した結晶をろ取した。これを水−エタ
ノールから再結晶して標記化合物３．８ｇを得た。ここ
で得られた化合物は実施例１の（１）で得られた化合物
と同じ物性値を示した。

実施例。３無水テトラヒドロフランｌ〇−中に１−　（４−クロロ
ベンジル）−４−（２，４−ジクロロシンナモイル）ピ
ペラジン（参考例１で得られた化合物’）ｌ　、Ｏｇ　
（２，４４ミリモル）を溶解し、室温下にリチウムアル
ミニウムハイドライド０．１ｇ（２，６３ミリモル）を
少量づつ添加し、添加終了後１時間室温で攪拌した。少
量づつ水を加えた後、３規定塩酸を加えほぼ中性とし、
酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を水洗の後、無水
硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去した。

得られた油状物をエタノール５ａＱに溶解し。

濃塩酸０．５＠Ｑのエタノール溶液１０．９を加え、析
出した結晶をろ取した。これを水−エタノールから再結
晶して標記化合物０．２ｇを得た。ここで得られた化合
物は実施例１の（１）で得られた化合物と同じ物性値を
示した。

実施例４錠剤の製造〔処方〕 −組　　　　　　　　　　　　　　　　　配−一金一一
比本発明化合物（２塩酸塩）　　　２５０重量部乳糖　
　　　　　　　　　　　　　７６重量部コーンスターチ
　　　　　　　　　５０重量部結晶セルロース　　　　
　　　　　２０重量部ステアリン酸マグネシウム　　　
　　４重量部〔操作〕本発明化合物（２塩酸塩）、乳糖および結晶セルロース
を均一に混合した後、この混合粉末にその約４分の１１
の５％コーンスターチ水溶液を加え、湿式造粒法により
顆粒を製造した。この顆粒に残りのコーンスターチおよ
びステアリン酸マグネシウムを加えて混合した後、１錠
４００　ｍｇに打錠してＢ２中に本発明化合物（２塩酸
塩）２５０履ｇｔ−含む錠剤を得た。

実施例５カプセル剤の製造〔処方〕醇−丘一上本発明化合物（２塩酸填）　　　　２５０＠畢部コーン
スターチ　　　　　　　　　４７重量部ステアリン酸マ
グネシウム　　　　　３重署部〔操作〕Ｌ記の成分を十分混合して均一な混合粉末とし、これを
１カプセル当り３００１ｇ充填して、１カプセル中に本
発明化合物（２塩酸塩）２５０ｍｇを含むカプセル剤を
得た。

実施例６顆粒剤のＩ！！造〔処方〕成　　　　　　　　配−コし一旦本発明化合物（２塩酸塩）　　　２５０重量部　　　　
゛乳糖　　　　　　　　　　　　　７６＠量部コーンス
ターチ　　　　　　　　　　４重量部〔操作〕本発明化合物（２塩酸塩）および乳糖にコーンスターチ
を５％水溶液として加え、湿式造粒法により造粒して３
３０１ｇ中に本発明化合物（２塩酸塩）２５０ｍｇを含
む顆粒剤を得た。

７７−ご＼出願人　　鐘紡ｉ式会社）、、、、、、、、、・、）１
Ｈ１＋戸手続補正書（自発）昭和８１年７月　３日

Claims

【特許請求の範囲】

（１）下式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）で示されるベンジルピペラジン誘導体またはその薬学的
に許容される酸付加塩。
（２）下式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）で示されるベンジルピペラジン誘導体またはその薬学的
に許容される酸付加塩を有効成分とする高脂質血症治療
薬。