DE69527802T2

DE69527802T2 - Verfahren zur herstellung von benzyl-substituierten rhodanin derivaten

Info

Publication number: DE69527802T2
Application number: DE69527802T
Authority: DE
Inventors: Martin Hansen; Robert Harkness; Van Khau; John Martinelli
Original assignee: Eli Lilly and Co
Current assignee: Eli Lilly and Co
Priority date: 1994-12-21
Filing date: 1995-12-14
Publication date: 2003-04-10
Anticipated expiration: 2015-12-15
Also published as: EP0799215A1; US5563277A; DE69527802D1; WO1996019466A1; JPH10511352A; EP0799215A4; EP0799215B1; CA2207901A1; ATE222245T1; AU4520596A; ES2181809T3

Description

Benzyl-substituierte Rhodaninderivate der allgemeinen Formel
worin R¹ und X wie im folgenden definiert sind, sind als wirksam zur Behandlung von Entzündung, entzündlicher Darmerkrankung (hierin später IBD), Allergien, Arthritis, Hypoglykämie und Muskeldystrophie und zur Prävention der durch Ischämie induzierten Zellschädigung bekannt. Beispielsweise beschreibt die US 5 216 002 A, daß bestimmte Benzyl-substituierte Rhodaninderivate zur Behandlung der IBD brauchbar sind. Die EP 0 391 644 A beschreibt andererseits die Wirksamkeit solcher Verbindungen zur Behandlung von Entzündung, Arthritis und Muskeldystrophie und zur Prävention der durch Ischämie induzierten Zellschädigung. Die EP 0 343 643 A beschreibt die Verwendung solcher Verbindungen zur Behandlung von Allergien und Entzündung, während die EP 0 587 377 A diese Verbindungen als wirksam bei der Behandlung der Hypoglykämie beschreibt.
Alle obigen Patente und Publikationen beschreiben verschiedene Verfahren zur Herstellung von Benzylsubstituierten Rhodaninderivaten, die hierin beschrieben sind. Die US 5 216 002 A beschreibt ferner ein Verfahren zur selektiven Isolierung eines der Enantiomere eines razemischen Gemisches eines Benzyl-substituierten Rhodamins in im wesentlichen enantiomerenreiner Form durch kinetische Trennung. Das dort beschriebene Verfahren umfaßt die Oxidation der razemischen Sulfidverbindung bis das unerwünschte Enantiomer des Sulfidsubstrats in dessen Sulfoxidanalogon umgewandelt ist und dann die Trennung des nicht-reagierten Teils des Sulfidsubstrats vom Reaktionsgemisch.
Die vorliegenden Verfahren zur Herstellung der Benzyl-substituierten Rhodaninderivate, wie sie vorher beschrieben wurden, sind im allgemeinen zufriedenstellend. Jedoch besteht ein Verbesserungspotential bei der Verfahrensausbeute und der Produktreinheit, die hiervon erhalten wird, insbesondere für Verbindungen, die ein Stereozentrum an der Position 5 des Rhodaminrings aufweisen. Das vorliegende Verfahren zur Herstellung von Verbindungen mit einem solchen Stereozentrum (wie dies in US 5 215 002 A beschrieben ist) führt das Zentrum im letzten Schritt des Verfahrens ein, was zu einer geringen Gesamtausbeute des gewünschten Produkts führt, da eine substanzielle Menge des unerwünschten Enantiomers verworfen werden muß. Darüberhinaus ist der chromatographische Reinigungsschritt, der zur Gewinnung des gewünschten Enantiomers erforderlich ist, schwer durchzuführen, speziell im Produktionsmaßstab. Schließlich ist das Verfahren teuer, da es große Mengen an Katalysator erfordert.
Die vorliegende Erfindung liefert ein verbessertes Verfahren zur Herstellung von Benzyl-substituierten Rhodaninderivaten. Das erfindungsgemäße Verfahren ist besonders zur Synthese der Enantiomere solcher Derivate brauchbar, da das chirale Zentrum in einer frühen Stufe der Synthese eingeführt wird, was zu einer höheren Gesamtausbeute des gewünschten Enantiomers führt. Zusätzlich kann das Verfahren mit preiswerten, leicht verfügbaren Reagenzien ausgeführt werden. Andere Ziele. Merkmale und Vorteile der vorliegenden Erfindung werden aus der anschließenden Beschreibung und den Patentansprüchen deutlich.
Die vorliegende Erfindung liefert ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I
worin
Ar steht für (i) Phenyl, (ii) Phenyl, das mit einem bis drei Substituenten substituiert ist, unabhängig ausgewählt aus C&sub1;-C&sub8; Alkyl, C&sub2;-C&sub6; Alkenyl, C&sub2;-C&sub6; Alkinyl, C&sub1;-C&sub8; Alkoxy, C&sub1;-C&sub8; Alkylthio, Trifluormethyl, C&sub1;-C&sub4; Alkylphenyl, Phenyl, F, Cl, Hydroxy, Phenoxy, C&sub1;-C&sub4; Alkyloxyphenyl, Thiophenyl, C&sub1;-C&sub4; Alkylthiophenyl, -N(R&sup6;)&sub2; oder -N(R&sup6;)SO&sub2;R&sup6;, worin jedes R&sup6; unabhängig für Wasserstoff oder C&sub1;-C&sub6; Alkyl steht, oder (iii) 1- oder 2-Naphthyl
R¹ für C&sub1;-C&sub6; Alkyl, C&sub1;-C&sub4; Alkylphenyl, Wasserstoff, Phenyl oder Phenyl steht, das mit einem oder zwei Substituenten substituiert ist, unabhängig ausgewählt aus Cl, F, C&sub1;-C&sub4; Alkyl, C&sub1;-C&sub4; Alkoxy, Trifluormethyl, NR&sub2;, -NH(C&sub1;&submin; C&sub4; Alkyl, -N(C&sub1;-C&sub4; Alkyl)&sub2; oder C&sub1;-C&sub4; Alkylthio, und
X für S = (O)m steht, worin m für 0, 1 oder 2 steht,
gekennzeichnet durch Reduktion eines Thiazolidinons der Formel II
worin
Ar, R¹ und X wie oben definiert sind, und
R² und R³ jeweils unabhängig stehen für Wasserstoff C&sub1;-C&sub6; Alkyl, Phenyl, Phenyl, das mit einem bis drei Substituenten substituiert ist, unabhängig ausgewählt aus C&sub1;-C&sub6; Alkyl oder -CO&sub2;R&sup5;, worin R&sup5; für Wasserstoff oder C&sub1;-C&sub6; Alkyl steht, und
R&sup4; für Phenyl oder Phenyl steht, das mit einem bis drei Substituenten substituiert ist, unabhängig ausgewählt aus C&sub1;-C&sub6; Alkyl oder -CO&sub2;R&sup5; worin R&sup5; für Wasserstoff oder C&sub1;-C&sub6; Alkyl steht,
mit einem Alkali- oder Erdalkalimetall in Gegenwart von Ammoniak oder einem Amin der Formel H&sub2;NR&sup7;, worin R&sup7; für C&sub1;-C&sub6; Alkyl steht.
Die Verbindungen der Formel II sind neu. Die vorliegende Erfindung liefert diese Verbindungen wie auch die pharmazeutisch annehmbaren Salze hiervon.
Ebenfalls hierin beschrieben sind neue Verbindungen der Formel III
worin
Ar steht für (i) Phenyl, (ii) Phenyl, das mit einem bis drei Substituenten substituiert ist, unabhängig ausgewählt aus C&sub1;-C&sub8; Alkyl, C&sub2;-C&sub6; Alkenyl, C&sub2;-C&sub6; Alkinyl, C&sub1;-C&sub8; Alkoxy, C&sub1;-C&sub5; Alkylthio, Trifluormethyl, C&sub1;-C&sub4; Alkylphenyl, Phenyl, F, Cl, Hydroxy, Phenoxy, C&sub1;-C&sub4; Alkyloxyphenyl, Thiophenyl, C&sub1;-C&sub4; Alkylthiophenyl, -N(R&sup6;)&sub2; oder -N(R&sup6;)SO&sub2;R&sup6;, worin jedes R&sup6; unabhängig für Wasserstoff oder C&sub1;-C&sub6; Alkyl steht, oder (iii) 1- oder 2-Naphthyl,
R¹ für C&sub1;-C&sub5; Alkyl, C&sub1;-C&sub4; Alkylphenyl, Wasserstoff, Phenyl oder Phenyl steht, das mit einem oder zwei Substituenten substituiert ist, unabhängig ausgewählt aus Cl, F, C&sub1;-C&sub4; Alkyl, C&sub1;-C&sub4; Alkoxy, Trifluormethyl, NH&sub2;, -NH(C&sub1;- C&sub4; Alkyl), -N(C&sub1;-C&sub4; Alkyl)&sub2; oder C&sub1;-C&sub4; Alkylthio, und
R&sup5; für Wasserstoff oder C&sub1;-C&sub6; Alkyl steht,
oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz hiervon.
Solche Verbindungen sind als Zwischenprodukte zur Herstellung der Verbindungen der Formel II brauchbar.
Wie hierin verwendet, bezieht sich der Ausdruck "C&sub1;-C&sub4; Alkyl" auf gerad- und verzweigtkettige aliphatische Alkylgruppen mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen. Typische C&sub1;-C&sub8; Alkylgruppen umfassen Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek-Butyl, tert-Butyl, n-Pentyl, Isopentyl, n-Hexyl, Isohexyl und dergleichen. Der Ausdruck "C&sub1;-C&sub4; Alkyl" umfaßt in seiner Definition die Ausdrücke "C&sub1;-C&sub4; Alkyl" und "C&sub1;-C&sub6; Alkyl".
Der Ausdruck "C&sub1;-C&sub4; Alkoxy" bezieht sich auf eine gerade oder verzweigte Alkylkette mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, wobei diese Kette über ein Sauerstoffatom an den Rest des Moleküls gebunden ist. Typische C&sub1;-C&sub8; Alkoxygruppen umfassen Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, Isobutoxy, sek-Butoxy, tert-Butoxy, Pentoxy, Hexoxy und dergleichen. Der Ausdruck "C&sub1;-C&sub8; Alkoxy" umfaßt in seiner Definition "C&sub1;-C&sub4; Alkoxy".
Der Ausdruck "C&sub2;-C&sub6; Alkenyl" betrifft gerade und verzweigte Ketten mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, wobei beide inbegriffen sind, die eine Doppelbindung aufweisen. Daher beinhaltet der Ausdruck Ethylen, Propylen, Isopropylen, 1-Buten, 2-Buten, 2-Methyl-1-propen, 1-Penten, 2-Penten, 2-Methyl-2-buten und dergleichen.
Der Ausdruck "C&sub2;-C&sub6; Alkinyl" betrifft gerad- und verzweigtkettige Reste mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, wobei beide inbegriffen sind, die eine Dreifachbindung aufweisen. Daher beinhaltet der Ausdruck Acetylen, Propin, 1-Butin, 2-Butin, 1-Pentin, 2-Pentin, 3-Methyl-1-butin, 1-Hexin, 2-Hexin, 3-Hexin und dergleichen.
Der Ausdruck "C&sub1;-C&sub5; Alkylthio" steht für eine gerade oder verzweigte Alkylkette mit ein bis acht Kohlenstoffatomen, wobei die Kette an den Rest des Moleküls über ein Schwefelatom gebunden ist. Typische C&sub1;-C&sub8; Alkylthiogruppen umfassen Methylthio, Ethylthio, n-Propylthio, Isopropylthio, n-Butylthio, t-Butylthio und dergleichen. Der Ausdruck "C&sub1;-C&sub8; Alkylthio" umfaßt in der Definition "C&sub1;-C&sub4; Alkylthio".
"C&sub1;-C&sub4; Alkylphenyl" steht für eine gerad- oder verzweigtkettigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen die an einen Phenylring gebunden ist. Typische C&sub1;-C&sub4; Alkylphenylgruppen umfassen Methylphenyl, Ethylphentyl, n-Propylphenyl, Isopropylphenyl, n-Butylphenyl, Isobutylphenyl und tert-Butylphenyl.
Der Ausdruck "C&sub1;-C&sub4; Alkylthiophenyl" steht für eine gerade oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, die an einen Thiophenylrest gebunden ist. Typische C&sub1;-C&sub4; Alkylthiophenylgruppen umfassen Methylthiophenyl, Ethylthiophenyl, Isobutylthiophenyl und dergleichen
Ähnlich steht der Ausdruck "C&sub1;-C&sub4; Alkyloxyphenyl" für eine gerade oder verzweigte Alkylgruppe am 1 bis 4 Kohlenstoffatomen die an den Phenoxyrest gebunden ist. Typische C&sub1;-C&sub4; Alkyloxyphenylgruppen sind unter anderem Methyloxyphenyl, Ethyloxyphenyl, Propyloxyphenyl und dergleichen.
Eine bevorzugte Gruppe der Verbindungen der Formel I, die durch das erfindungsgemäße Verfahren hergestellt werden können, sind die mit einem Substituentenmuster, das unabhängig aus den folgenden ausgewählt wird (a) Ar steht für Phenyl, das mit 1 bis 3 Substituenten substituiert ist die unabhängig ausgewählt sind aus C&sub1;-C&sub4; Alkyl C&sub1;-C&sub8; Alkoxy, C&sub1;-C&sub4; Alkylphenyl, Phenyl, F, Cl, Hydroxy, Phenoxy, C&sub1;-C&sub4; Alkylthiophenyl oder -N(R&sup6;)SO&sub2;Rº worin jedes R&sup6; unabhängig für Wasserstoff oder C&sub1;-C&sub6; Alkyl steht, (b) R¹ steht für Wasserstoff und (c) X steht für S = (O)m, worin m für 0 steht.
Von dieser bevorzugten Gruppe an Verbindungen sind die etwas bevorzugteren Verbindungen der Formel I, die gemäß dem Verfahren der vorliegenden Erfindung hergestellt werden können, die Verbindungen worin Ar für Phenyl steht, das mit 1 bis 3 Substituenten substituiert ist, die unabhängig ausgewählt sind aus C&sub1;-C&sub4; Alkyl, C&sub1;-C&sub6; Alkoxy oder Hydroxy. Noch bevorzugtere Verbindungen der Formel I, die gemäß dem hier beanspruchten Verfahren hergestellt werden können, sind die, worin Ar für Phenyl steht, das an der Position 4 mit Hydroxy und an den Positionen 3 und 5 mit einer C&sub1;-C&sub4; Alkylgruppe substituiert ist.
Die am meisten bevorzugten Verbindungen, die durch das vorliegende Verfahren hergestellt werden können, sind (R)-(+)-([3,5-Bis(1,1- dimethylethyl)-4-hydroxyphenyl]methyl]-4-thiazolidinon.
Die Verbindungen der Formel II, worin Ar für Phenyl steht, das mit 1 bis 3 Substituenten substituiert ist die unabhängig ausgewählt sind aus C&sub1;-C&sub8; Alkyl, C&sub1;-C&sub5; Alkoxy, C&sub1;-C&sub4; Alkylphenyl, Phenyl, F, Cl, Hydroxy, Phenoxy C&sub1;-C&sub4; Alkylthiophenyl oder -N(R&sup6;)SO&sub2;Rt worin jedes R&sup6; unabhängig für Wasserstoff oder C&sub1;-C&sub6; Alkyl steht R¹ für Wasserstoff steht, X für S=(O)m steht, worin m für 0 steht, R² und R³ jeweils unabhängig für Wasserstoff, C&sub1;- C&sub4; Alkyl, Phenyl oder Phenyl stehen, das mit -CO&sub2;(C&sub1;-C&sub4; Alkyl) substituiert ist, und R&sub4; für Phenyl oder Phenyl steht, das mit CO&sub2;(C&sub1;-C&sub4; Alkyl) substituiert ist, sind zur Verwendung im Verfahren zur Behandlung der entzündlichen Darmerkrankung der vorliegenden Erfindung bevorzugt. Solche Verbindungen sind auch bevorzugte Substrate im Verfahren zur Herstellung der hier beanspruchten Verbindungen der Formel I.
Von dieser bevorzugten Gruppe an Verbindungen der Formel II sind die Verbindungen etwas bevorzugter worin Ar für Phenyl 1 steht, das mit 1 bis 3 Substituenten substituiert ist, unabhängig ausgewählt aus C&sub1;-C&sub4; Alkyl, C&sub1;&submin; C&sub6; Alkoxy oder Hydroxy.
Noch bevorzugter sind die Verbindungen der Formel II, worin Ar für Phenyl steht, das an der Position 4 mit Hydroxy und an den Positionen 3 und 5 mit einer C&sub1;-C&sub4; Alkylgruppe substituiert ist.
Die am meisten bevorzugte Verbindung der Formel II ist 5-[[3,5-Bis(1,1-dimethylethyl)-4- hydroxyphyl]methyl]-3-(1-phenylethyl)-4-thiazolidinon
Die Verbindungen der Formel III umfassen die Verbindungen, worin Ar für Phenyl steht, das mit einem bis drei Substituenten substituiert ist, die unabhängig ausgewählt sind aus C&sub1;-C&sub8; Alkyl, C&sub1;-C&sub8; Alkoxy, C&sub1;-C&sub4; Alkylphenyl, Phenyl, F, Cl, Hydroxy, Phenoxy, C&sub1;-C&sub4; Alkylthiophenyl oder -N(R&sup6;)SO&sub2;R&sup6;, worin jedes R&sup6; unabhängig für Wasserstoff oder C&sub1;-C&sub6; Alkyl steht und R¹ und R&sup8; jeweils für Wasserstoff stehen.
Von dieser bevorzugten Gruppe an Verbindungen der Formel III sind die Verbindungen etwas mehr bevorzugt, worin Ar für Phenyl steht, das mit 1 bis 3 Substituenten substituiert ist, die unabhängig ausgewählt sind aus C&sub1;-C&sub4; Alkyl, C&sub1;-C&sub6; Alkoxy oder Hydroxy.
Noch bevorzugter sind die Verbindungen der Formel III, worin Ar für Phenyl steht, das an der Position 4 mit Hydroxy und an den Positionen 3 und 5 mit einer C&sub1;-C&sub4; Alkylgruppe substituiert ist.
Die am meisten bevorzugte Verbindung der Formel III ist 3-[3,5-Bis(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyphenyl]- 2-mercaptopropansäure.
Pharmazeutisch annehmbare Salze werden von den erfindungsgemäßen Verbindungen und Verfahren umfaßt. Der Ausdruck "pharmazeutisch annehmbare Salze" bezieht sich auf Salze der Verbindungen der Formel II, die im wesentlichen für lebende Organismen nicht toxisch sind.
Typische pharmazeutisch annehmbare Salze umfassen die Salze, die durch Umsetzungen der Verbindungen der Formel II mit einer pharmazeutisch annehmbaren Mineralsäure oder organischen Säure oder einer pharmazeutisch annehmbaren Alkalimetallbase oder organischen Base in Abhäbgigkeit von den Substituententypen hergestellt werden, die an den Verbindungen der Formel vorkommen.
Beispiele für pharmazeutisch annehmbare Mineralsäuren, die im allgemeinen zur Herstellung von pharmazeutisch annehmbaren Salzen verwendet werden können, sind unter anderem Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Bromwasserstoffsäure. Iodwasserstoffsäure Phosphorsäure und dergleichen. Beispiele für pharmazeutisch annehmbare organische Säuren, die zur Herstellung von pharmazeutisch annehmbaren Salzen verwendet werden können, sind aliphatische Mono- und Dicarbonsäuren, Oxalsäure, Kohlensäure, Citronensäure, Bernsteinsäure, phenylsubstituierte Alkansäuren und aliphatische und aromatische Sulfonsäuren und dergleichen. Solche pharmazeutisch annehmbaren Salze, die aus Mineralsäuren oder organischen Säuren hergestellt werden, beinhalten daher Hydrochlorid, Hydrobromid, Nitrat, Sulfat, Pyrosulfat, Bisulfat, Sulfit, Bisulfit, Phosphat, Monohydrogenphosphat, Dihydrogenphosphat, Metaphosphat, Pyrophosphat, Hydroiodid, Hydrofluorid, Acetat, Propionat, Formiat, Oxalat, Citrat, Lactat, p-Toluolsulfonat, Methansulfonat, Maleat und dergleichen.
Zu beachten ist, daß das bestimmte Anion oder Kation, das einen Teil des erfindungsgemäßen Salzes bildet, nicht entscheidend ist, solange das Salz als ganzes pharmakologisch annehmbar ist und solange der Anion- oder Kationrest keine unerwünschten Eigenschaften vermittelt.
Viele Verbindungen der Formeln II und III, die eine Hydroxy- oder Sulfoxidgruppe enthalten, können durch die Umsetzung mit einer pharmazeutisch annehmbaren Alkalimetallbase oder organischen Base in ein pharmazeutisch annehmbares Salz umgewandelt werden. Beispiele für pharmazeutisch annehmbare organische Basen, die zur Herstellung von pharmazeutisch annehmbaren Salzen verwendet werden können, sind unter anderem Ammoniak. Amine, wie Triethanolamin, Triethylamin, Ethylamin und dergleichen. Beispiele für pharmazeutisch annehmbare Alkalimetallbasen sind unter anderem Verbindungen der allgemeinen Formel MOR&sup9;, worin M für ein Alkalimetallatom steht, beispielsweise Natrium, Kalium oder Lithium und R&sup9; für Wasserstoff oder C&sub1;-C&sub6; Alkyl steht.
Die Verbindungen der Formeln II und III haben ein chirales Zentrum und können somit entweder als einzelne Stereoisomere oder n razemischer Form vorliegen. Die Verbindungen, Formulierungen und Verfahren der vorliegenden Erfindung umfassen solche Stereoisomere, wie auch die Razemate. Die Stereoisomere der Verbindungen der Formeln II und III können durch m der Technik gut bekannte Verfahren erhalten werden.
Die Verbindungen der Formeln II und III (ob als Stereoisomere oder als Razemat) werden gemäß dem folgenden allgemeinen Verfahren hergestellt:
Im obigen Verfahren wird ein Benzyl-substituiertes Rhodaninderivat der Formel IV mittels einer wäßrigen Base der Formel MORS worin M und R8 wie vorher definiert sind, oder eines C&sub1;-C&sub6; Alkoxids in einem C&sub1;-C&sub6; Alkohol oder polaren Lösemittel, wie Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid unter Bildung einer Thiosäure oder eines Thiolsäureesters der Formel III hydrolysiert. Eine solche Thiolsäure oder ein solcher Thiosäureester wird dann leicht in ein Benzyl-substituiertes Rhodaninderivat der Formel II durch die Umsetzung mit Formaldehyd und einem Amin der folgenden Formel umgesetzt
worin R², R³ und R&sup4; wie vorher definiert sind.
Das oben angegebene Reaktionsschema liefert Verbindungen der Formel II, worin X für -S- steht (das heißt m steht für 0). Die Verbindungen der Formel II, worin X für -SO- oder -SO&sub2;- steht (das heißt, worin m jeweils für 1 oder 2 steht), werden leicht aus dem Sulfid (m = 0) durch die Behandlung mit einem Oxidationsmittel, wie m-Chlorperbenzoesäure in einem geeigneten organischen Lösemittel, wie Chloroform, für einen Zeitraum, der zur Bewirkung der gewünschten Oxidation ausreicht, hergestellt.
Die Verbindungen der Formel II sind zur Herstellung der Verbindungen der Formel I brauchbar. Solche Verbindungen der Formel I sind zur Behandlung einer Vielzahl an Leiden brauchbar (siehe beispielsweise US 5 216 002 A und EP 0 391 644 A. EP 0 343 643 A und EP 0 587 377 A). Daher liefert die vorliegende Erfindung auch ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I, das die Reduktion eines Thiazolidinons der Formel II mit einem Alkali- oder Erdalkalimetall in Gegenwart von Ammoniak oder einem Amin der Formel H&sub2;NR&sup7; umfaßt, worin R&sup7; für C&sub1;-C&sub6; steht.
Gemäß dem erfindungsgemäßen Verfahren wird eine Thiazolidinonverbindung der Formel II in einem Lösemittelgemisch gelöst, das aus Ammoniak oder einem niedermolekularen Amin [das heißt einem Amin der Formel H&sub2;N(C&sub1;-C&sub6; Alkyl)] und einem etherartigen oder aromatischen Co-Lösemittel besteht. Ammoniak ist im vorliegenden beanspruchten Verfahren bevorzugt. Bestimmte Thiazolidinonsubstrate, die im erfindungsgemäßen Verfahren verwendet werden, sind einfach in Ammoniak oder dem niedermolekularen Aminlösemittel löslich, während andere es nicht sind. Für die Substrate, die nicht einfach in Ammoniak oder dem niedermolekularen Amin löslich sind, ist ein etherartiges oder aromatisches Co-Lösemittel erforderlich. Geeignete etherartige Co-Lösemittel umfassen Tetrahydrofuran, Diethylether, Dimethoxyethan, Diethoxyethan, tert-Butylmethylether, Glyme und dergleichen. Geeignete aromatische Co-Lösemittel sind unter anderem Toluol, Benzol, Xylen, Cumen (Cumol) und dergleichen. Während das Verhältnis von Ammoniak/Amin zu etherartigem/aromatischem Co-Löseminittel nicht entscheidend ist, reicht ein bevorzugtes Verhältnis solcher Substanzen von 1 Teil Ammoniak/Amin auf 1 Teil Co-Lösemittel bis 1 Teil Ammoniak/Amin auf 4 Teile Co-Lösemittel. Das bevorzugteste Verhältnis ist 1 Teil Ammoniak/Amin auf 2 Teile Co-Lösemittel. Falls größere Mengen an Co-Lösemittel verwendet werden, läuft die gewünschte Reaktion immer noch ab, aber mit einer geringeren Geschwindigkeit, wie wenn ein Verhältnis im bevorzugten Verhältnisbereich verwendet wird. Zusätzlich sollte die Menge an verwendetem Lösemittel ausreichend sein, um sicherzustellen, daß alle Verbindungen in Lösung bleiben bis die gewünschte Reaktion vollständig ist.
Nachdem die Verbindung der Formel II gelöst wurde, wird ein Alkali- oder Erdalkalimetall zum Reaktionsgemisch gegeben. Geeignete Alkalimetalle umfassen Lithium. Natrium, Kalium und dergleichen. Geeignete Erdalkalimetalle umfassen Calcium, Magnesium und der gleichen. Das am meisten bevorzugte Metall ist Lithium. Im allgemeinen sollten überschüssige Mengen des Alkali- oder Erdalkalimetalls vermieden werden, da dies zu einer Überreduktion des Thiazolidinonsubstrats führt. Für die besten Ergebnisse sollten etwa 2 Mol Alkalimetall für jedes Mol Thiazolidinonsubstrat verwendet werden. Jedoch muß nur 1 Mol Erdalkalimetall für jedes Mol Thiazolidinonsubstrat verwendet werden.
Das erfindungsgemäße Verfahren kann bei jeder Temperatur ausgeführt werden, die zwischen dem Gefrierpunkt und dem Siedepunkt des im einzelnen verwendeten Lösemittelgemisches liegt. Darüberhinaus können auch Temperaturen über dem Siedepunkt, des Lösemittelgemisches bei atmosphärischem Druck verwendet werden, wenn ein Druckbehälter eingesetzt wird.
Das erfindungsgemäße Verfahren wird dann ausgeführt bis im wesentlichen das gesamte Thiazolidinonsubstrat reduziert wurde. Es körnten Standardanalysetechniken, wie HPLC, zur Verfolgung der Reaktion verwendet werden, um zu bestimmen, wann die Substratreduktion vollständig ist. Wenn sie vollständig ist, wird die Reaktion gestoppt, um eine Überreduktion zu vermeiden und das gewünschte Produkt wird dann mittels Techniken erhalten, die dem Fachmann bekannt sind.
Die Verbindungen der Formel II, worin Ar für Phenyl steht, das an der Position 4 mit Hydroxy substituiert ist, haben ein internes Proton, das das Ethylbenzolanionen protoniert, welches während der Bildung der Verbindungen der Formel I gebildet wird. Falls die Verbindung der Formel II kein internes Proton aufweist, kann eine Protonenquelle zugegeben werden, um die Umsetzung zu erleichtern. Bevorzugte Protonenquellen umfassen C&sub1;-C&sub6; Alkohole oder Phenol. Die bevorzugte Protonenquelle ist tert-Butylalkohol.
Es sind Stereoisomere der Verbindungen der Formel I bekannt. Jedoch hat das bekannte Verfahren zur Herstellung solcher Stereoisomere eine geringe Gesamtausbeute des gewünschten Enantiomers, erfordert große Mengen an teuerem Katalysator und verwendet einen chromatographischen Reinigungsschritt, der im Poduktionsmaßstab schwierig auszuführen ist. Das erfindungsgemäße Verfahren liefert ein verbessertes Verfahren zur Synthese der Enantiomere der Verbindungen der Formel I. Durch die Einführung des chiralen Zentrums in einer frühen Synthesestufe werden größere Gesamtausbeuten des gewünschten Enantiomers erhalten. Ein solches chirales Zentrum kann durch die Verwendung eines chiralen Aminreagenzes bei der Cyclisierung einer Verbindung der Formel III zu einer Verbindung der Formel II eingeführt werden, wobei ein effizientes Verfahren zur Auftrennung der Thiolsäure und der Assemblierung des Thiazolidinonrings in einem Schritt bereitgestellt wird. Bevorzugte chirale Amine sind die Enantiomere von 2-Methylbenzylamin, nämlich (R)-2-Methylbenzylamin und (S)-2-Methylbenzylamin.
Die Rhodaninderivate der Formel IV sind entweder in der Technik bekannt oder können aus im Handel erhältlichen Aldehyden und Rhodaninen mittels herkömmlicher Techniken leicht hergestellt werden. Alle anderen Reaktanden, die zur Herstellung der Verbindungen der Formeln II und III verwendet werden, sind im Handel erhältlich, wie auch alle Reagenzien, die im Verfahren der vorliegenden Erfindung verwendet werden.
Die folgenden Beispiele erläutern die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen, wie auch der in den erfindungsgemäßen Verfahren verwendeten Verbindungen. Die Beispiele erläutern auch das erfindungsgemäße Verfahren. Die Beispiele sind nur erläuternd und sollen den Schutzumfang der Erfindung in keiner Weise beschränken.

Beispiel 1

(S)-5-[[3,5-Bis(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyphenyl]methyl]-4-thiazolidinon

A. Herstellung von 3-[3,5-Bis(1,1-dimethyl)-4-hydroxyphenyl]-mercaptopropansäure

Zu 114,5 g 5-[[3,5-Bis(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyphenyl]methyl]-2-thioxo-4-thiazolidinon werden 815 ml 2 M Natriumhydroxid gegeben. Das entstehende Gemisch wird während einer Stunde auf Rückflußtemperatur erhitzt und für 2 Stunden auf Rückfluß gehalten. Das Gemisch wird in einem Eiswasserbad auf 15ºC abgekühlt und 290 ml 6 M Chlorwasserstoffsäure werden tropfenweise unter einer Stickstoffatmosphäre über 15 Minuten zugegeben, wobei die Temperatur des Gemisches unter 16ºC bleibt. Der entstehende Feststoff wird durch die Zugabe von 600 ml Ethylacetat zum Gemisch gelöst. Die organische Phase wird abgetrennt, dreimal mit 100 ml gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und dann wird das Lösemittel im Vakuum unter Bildung von 100,3 g (100% Ausbeute) des Untertitelzwischenprodukts entfernt. Smp 137-140ºC.
Analyse berechnet für C&sub1;&sub7;H&sub2;&sub6;O&sub3;S:
Theorie: C 65,77, H 8,44
Gefunden: C 66,03, H 8,49

B. Herstellung von (S)-5-[[3,5-Bis(1,1-dimethylethyl)-4-hydroyphenyl]methyl]-3-(1-phenylethyl)-4-thiazolidinon

Unter einer Stickstoffatmosphäre und mittels eines mechanischen Rührers werden 149 g 3-[3,5-Bis(1,1- dimethylethyl)-4-hydroxyphenyl]-2-mercaptopropansäure (im wesentlichen gemäß dem oben beschriebenen Verfahren hergestellt) und 14,4 g Paraformaldehyd zu 1 l Toluol gegeben. (R)-2-Methylbenzylamin (62 ml) wird zugegeben und das Gemisch wird für 1 Stunde auf Rückfluß erhitzt. Die entstehende gelbe homogene Lösung kann sich auf Raumtemperatur abkühlen und wird mit 400 ml einer 0,5 M Chlorwasserstoffsäurelösung, 250 ml einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung und 200 ml einer gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen. Die trübe organische Phase wird mit Natriumsulfat getrocknet, durch 100 g 230-400 Mesh Silicagel gegeben und dann im Vakuum unter Bildung von 207 g eines trüben Öls konzentriert. Mittels eines mechanischen Rührers wird das Öl in 1,5 Liter Hexan gelöst und auf Rückflußtemperatur erhitzt, wonach es über Nacht auf Raumtemperatur abkühlen kann. Der entstehende Niederschlag wird abfiltriert, mit Hexan gewaschen und dann im Vakuum bei 45ºC unter Bildung von 77,1 g (38% Ausbeute) des Untertitelprodukts als weißer, sandiger Feststoff getrocknet, Smp. 125-126ºC.
Analyse berechnet für C&sub2;&sub5;H&sub3;&sub5;NO&sub2;S:
Theorie: C 73,37, H 8,29, N 3,29
Gefunden: C 73,50, H 8,29, N 3,28

C. Herstellung von (S)-5-[[3,5-Bis(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyphenyl]methyl]-4-thiazolidinon

Unter einer Stickstoffatmosphäre und mittels eines mechanischen Rührers werden 100 ml Ammoniak bei - 75ºC in einen Kolben kondensiert, wozu 25 g der obigen Verbindung von Beispiel 1B gegeben werden, die in 100 ml trockenem Tetrahydrofuran gelöst sind. Es werden weitere 150 ml Tetrahydrofuran zum Reaktionsgemisch gegeben, um alle Feststoffe aufzulösen. Lithiumdraht (0,83 g, 118 mmol. 2 Äqu.) wird in etwa 0,02-0,04 g Stücken über einen Zeitraum von 20 Minuten zum Reaktionsgemisch gegeben. Zehn Minuten nachdem das letzte Stück Lithium zugegeben wurde, wird die hellgrüne Reaktionslösung mit 17 g Ammoniumchlorid gestoppt, das Kühlbad wird entfernt und es kann sich für 45 Minuten Ammoniak entwickeln. Nachdem die Ammoniakentwicklung vollständig ist, wird das Reaktionsgemisch zwischen 250 ml Ethylacetat und 250 ml Wasser aufgeteilt. Die organische Phase wird abgetrennt und mit 100 ml 1 M Chlorwasserstoffsäure und dann mit einer Lösung aus 150 ml Wasser und 20 ml Kochsalzlösung und schließlich mit 50 ml Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Phase wird dann über Natriumsulfat getrocknet und unter Bildung von 22,3 g eines weißen Schaums eingedampft. Dieser Schaum wird durch Silicagelchromatographie unter Verwendung von 5 Litern 3 : 2 Hexan/Ethylacetat gereinigt und dann unter Bildung von 13,7 g eines weißen Feststoffs eingedampft. Der Feststoff wird in 95 ml 3 : 1 Hexan/Ethylacetat gelöst und die entstehende Lösung wird auf Rückflußtemperatur erhitzt. Es kristallisieren Feststoffe nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur über Nacht. Die entstehende Aufschlämmung wird in einem Eiswasserbad für 30 Minuten gekühlt und dann filtriert. Die gewonnenen Kristalle werden mit etwa 20 ml Hexan gewaschen und im Vakuum bei 45ºC für 4 Stunden unter Bildung von 10,5 g an Titelprodukt getrocknet (57% Ausbeute), Smp. 149-150ºC.
Analyse berechnet für C&sub1;&sub8;H&sub5;&sub7;NO&sub2;S:
Theorie: C 67,25, H 8,47, N 4,36, S 9,97
Gefunden: C 67,50, H 8,33, N 4,58, S 9,99

Beispiel 2

(R)-5-[[3,5-Bis(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyphenyl]methyl]-4-thiazolidinon

A. Herstellung von (R)-5-[[3,5-Bis(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyphenyl]methyl]-3-(1-phenylethyl)-4-thiazolidinon

Die Untertitelverbindung wird im wesentlichen gemäß den im den Beispielen 1A und 1B beschriebenen Verfahren hergestellt, mit der Ausnahme, daß (S)-2-Methylbenzylamin anstelle von (R)-2-Methylbenzylamin verwendet wird. Ein solches Verfahren liefert 15 g der Untertitelverbindung (36% Ausbeute) Smp 125-126ºC.
Analyse: berechnet für C&sub2;&sub6;H&sub3;&sub5;NO&sub2;S
Theorie: C 73,27, H 8,29, N 3,29
Gefunden C 73,13, H 8,21, N 3,46

B. Herstellung von (R)-5-[[3,5-Bis(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyphenyl]methyl]-4-thiazolidinon

Die Titelverbindung wird im wesentlichen gemäß dem Verfahren von Beispiel 1C unter Bildung von 11,9 g der Titelverbindung hergestellt (57% Ausbeute), Smp. 149-150ºC
Analyse berechnet für C&sub1;&sub8;H&sub2;&sub7;NO&sub2;S
Theorie: C 67,25, H 8,47, N 4,36
Gefunden: C 67,21, H 8,47, N 4,36

Beispiel 3

(R)-(+)-5-[[3,5-Bis(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyphenyl]methyl]-4-thiazolidinon

Die Titelverbindung wird mittels 0,58 mol (0,29 Äquivalenten) an Lithium gemäß dem Verfahren von Beispiel I hergestellt. Der HPLC Test der Reaktionslosung nachdem die Lithiumzugabe beendet ist, zeigt, daß die Titelverbindung nicht isoliert in einer Ausbeute von 19% erhalten wird.

Beispiel 4

(R)-(+)-5-[[3,5-Bis(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyphenyl]methyl]-4-thiazolidinon

Die Titelverbindung wird mittels 62,4 mol (5,25 Äquivalenten) an Lithium gemäß dem Verfahren von Beispiel I hergestellt. Der HPLC Test der Reaktionslosung nachdem die Lithiumzugabe beendet ist, zeigt, daß die Titelverbindung nicht isoliert in einer Ausbeute von 11% erhalten wird.

Beispiel 5

(R)-(+)-5-([3,5-Bis(1,1-dimethylethyl)-4-hydroyphenyl]methyl]-4-thiazolidinon

Die Titelverbindung wird aus 2,016 g (4,74 mmol) (R)-5-[[3,5-(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyphenyl]- methyl)-3-(1-phenylethyl)-4-thiazolidinon unter Verwendung von 1,90 mmol (0,4 Äquivalenten) an Natrium gemäß dem Verfahren von Beispiel 1C hergestellt. Der HPLC Test der Reaktionslosung zeigt, nachdem die Natriumzugabe vollständig ist, daß die Titelverbindung nicht isoliert m einer Ausbeute von 10,7% erhalten wird.

Beispiel 6

(R)-(+)-5-[[3,5-Bis(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyphenyl]methyl]-4-thiazolidinon

Die Titelverbindung wird aus 2,80 g (6,59 mmol) (R)-5-[(3,5-(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyphenyl]- methyl]-3-(1-phenylethyl)-4-thiazolidinon unter Verwendung von 6,74 mmol (1 Äquivalent) an Natrium gemäß dem Verfahren von Beispiel 1C hergestellt. Der HPLC Test der Reaktionslösung zeigt, nachdem die Natriumzugabe vollständig ist, daß die Titelverbindung nicht isoliert in einer Ausbeute von 31,2% erhalten wird.

Beispiel 7

(R)-(+)-5-[[3,5-Bis(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyphenyl]methyl]-4-thiazolidinon

Die Titelverbindung wird aus 2,016 g (4,74 mmol) (R)-5-[[3,5-(1,1-dimethylethyl)-4- hydroxyphenyl]methyl]-3-(1-phenylethyl)-4-thiazolidinon unter Verwendung von 9,48 mmol (2 Äquivalenten) an Natrium gemäß dem Verfahren von Beispiel 1C hergestellt. Der HPLC Test der Reaktionslösung zeigt, nachdem die Natriumzugabe vollständig ist, daß die Titelverbindung nicht isoliert in einer Ausbeute von 59,2% erhalten wird.

Beispiel 8

(R)-(+)-5-[[3,5-Bis(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyphenyl]methyl]-4-thiazolidinon

Die Titelverbindung wird aus 2,016 g (4,74 mmol) (R)-5-[[3,5-(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyphenyl]- methyl]-3-(1-phenylethyl)-4-thiazolidinon unter Verwendung von 13,32 mmol (2,81 Äquivalenten) an Natrium gemäß dem Verfahren von Beispiel 1C hergestellt. Der HPLC Test der Reaktionslösung zeigt, nachdem die Natriumzugabe vollständig ist, daß die Titelverbindung nicht isoliert in einer Ausbeute von 77,3% erhalten wird.

Beispiel 9

(R)-(+)-5-[[3,5-Bis(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyphenyl] methyl]-4-thiazolidinon

Die Titelverbindung wird aus 2,07 g (4,86 mmol) (R)-5-[[3,5-(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyphenyl]- methyl]-3-(1-phenylethyl)-4-thiazolidinon unter Verwendung von 1,035 mmol (0,5 Äquivalenten) an Calcium gemäß dem Verfahren von Beispiel 1C hergestellt. Der HPLC Test der Reaktionslösung zeigt, nachdem die Calciumzugabe vollständig ist, daß die Titelverbindung nicht isoliert in einer Ausbeute von 12,1% erhalten wird.

Beispiel 10

(R)-(+)-5-[[3,5-Bis(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyphenyl]methyl]-4-thiazolidinon

Die Titelverbindung wird aus 2,07 g (4,86 mmol) (R)-5-[[3,5-(1,1-dimethylethyl)-4-hydroyphenyl]- methyl]-3-(1-phenylethyl)-4-thiazolidinon unter Verwendung von 4,86 mmol (L Äquivalent) an Calcium gemäß dem Verfahren von Beispiel 1C hergestellt. Der HPLC Test der Reaktionslösung zeigt, nachdem die Calciumzugabe vollständig ist, daß die Titelverbindung nicht isoliert in einer Ausbeute von 33,9% erhalten wird.

Beispiel 11

(R)-(+)-5-[[3,5-Bis(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyphenyl]methyl]-4-thiazolidinon

Die Titelverbindung wird aus 2,07 g (4,86 mmol) (R)-5-[[3,5-(1,1-dimethylethyl)-4- hydroxyphenyl]methyl]-3-(1-phenylethyl)-4-thiazolidinon unter Verwendung von 9,72 mmol (2 Äquivalenten) an Calcium gemäß dem Verfahren von Beispiel 1C hergestellt. Der HPLC Test der Reaktionslösung zeigt, nachdem die Calciumzugabe vollständig ist, daß die Titelverbindung nicht isoliert in einer Ausbeute von 42,6% erhalten wird.

Beispiel 12

5-[[3,5-Bis(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyphenyl]methyl]-4-thiazolidinon

A. 5-[[3,5-Bis(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyphenyl]methyl]-3-diphenylmethyl-4-thiazolidinon

2 g (6,45 mmol) 3-[3,5-Bis-(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyphenyl]-2-mercaptopropansäure (im wesentlichen gemäß dem in Beispiel 1A hergestellten Verfahren) wird in 20 ml Toluol suspendiert. Unter einer Stickstoffatmosphäre werden 0,2 g (6,45 mmol) Paraformaldehyd gefolgt von 1,18 g (6,45 mmol) Aminodiphenylmethan zugegeben. Es werden zusätzliche 10 ml Toluol zugegeben und die entstehende Lösung wird für 70 Minuten auf Rückfluß erhitzt. Die Lösung kann abkühlen, wonach das Toluol abdestilliert wird, bis 10 ml einer hellbraunen Lösung zurückbleiben. Fünfzehn Milliliter Hexan werden zugegeben und die entstehende Lösung wird zwischen Ethylacetat und 1 N Chlorwasserstoffsäure aufgeteilt. Die organische Phase wird mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung und Kochsalzlösung gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter Bildung eines Schaums eingedampft. Das Rohprodukt wird durch Silicagelchromatographie gereinigt und unter Vakuum unter Bildung von 2,99 g eines gelben Schaums eingedampft. Smp. 286-287ºC (Zersetzung).
Analyse berechnet für C&sub3;&sub1;H&sub3;&sub7;NO&sub2;S:
Theorie: C 76,35, H 7,65, N 2,87
Gefunden: C 76,46, H 7,69, N 2,77

B. 5-[[3,5-Bis(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyphenyl]methyl]-4-thiazolidinon

Die Titelverbindung wird aus 750 mg (1,54 mmol) der Verbindung von Beispiel 12A im wesentlichen gemäß dem in Beispiel 1C beschriebenen Verfahren hergestellt. Die Umsetzung ergibt 0,66 g der Titelverbindung als weißen Feststoff.

Beispiel 13

5-[[3,5-Bis(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyphenyl]methyl]-4-thiazolidinon

A. 5-[[3,5-Bis(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyphenyl]methyl]-3-(4-carboxybenzyl)-4-thiazolidinon

2 g (6,45 mmol) 3-[3,5-Bis-(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyphenyl]-2-mercaptopropansäure (im wesentlichen hergestellt gemäß dem in Beispiel 1A beschriebenen Verfahren) werden in 20 ml Toluol suspendiert. Unter einer Stickstoffatmosphäre werden 0,2 g (6.45 mmol) Paraformaldehyd und 0,98 g (6,45 mmol) 4- Aminomethylbenzoesäure zugegeben. Es werden zusätzliche 20 ml Toluol zugegeben und das Gemisch wird für 3 Stunden auf Rückfluß erhitzt. Das entstehende Gemisch wird dann für 10 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Es wird Ethylacetat zugegeben und die Lösung wird mit 50 : 50 1 N Chlorwasserstoffsäure : Wasser Lösung gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und dann unter Bildung von 3,1 g der oben beschriebenen Titelverbindung als gelber Schaum eingedampft.

B. 5-[[3,5-Bis(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyphenyl]methyl]-3-(carbomethoxybenzyl)-4-thiazolidinon

Ein Teil des oben hergestellten Schaums (2,67 g, 5,87 mmol) wird in 54 ml Methanol gelöst, wozu 10 Tropfen an konzentierter Schwefelsäure (etwa 0,07 ml) zugegeben werden und das Gemisch wird für 30 Minuten auf Rückfluß erhitzt. Es werden zusätzliche 10 Tropfen konzentrierte Schwefelsäure zugegeben und der Rückfluß wird für weitere 5,5 Stunden fortgesetzt. Das Gemisch wird dann auf Raumtemperatur abgekühlt und über Nacht gerührt. Am nächsten Morgen wird das Gemisch erneut auf Rückfluß erhitzt und bei der Temperatur für weitere zwei Stunden gerührt. Das Gemisch wird dann auf Raumtemperatur abgekühlt und zwischen 300 ml Ethylacetat und 100 ml einer zu 50% gesättigten Natriumchloridlösung aufgeteilt. Die organische Phase wird mit Kochsalzlösung gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und dann unter Bildung von 3,2 g eines viskosen gelben Öls konzentriert. Dieses Öl wird durch Silicagelchromatographie mittels 1 : 2 Ethylacetat/Hexan, dann 1 : 1 Ethylacetat/Hexan als Eluent unter Bildung von 22 g (80% Ausbeute) der obigen Titelverbindung als weißer Schaum gereinigt.
Analyse berechnet für C&sub2;&sub7;H&sub3;&sub5;NO&sub4;S:
Theorie: C 69,05, H 7,51, N 2,98
Gefunden: C 68,68, H 7,80, N 2,97

C. 5-[[3,5-Bis(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyphenyl]methyl-4-thiazolidinon

Die Titelverbindung wird aus 600 mg (1,28 mmol) der Verbindung von Beispiel 13B im wesentlichen gemäß dem in Beispiel 1C beschriebenen Verfahren hergestellt. Eine solche Reaktion liefert 0,54 g der Titelverbindung als gelben Feststoff.

Beispiel 14

5-[[3,5-Bis(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyphenyl]methyl-4-thiazolidinon

A. 5-[(3,5-Bis(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyphenyl]methyl-3-benzyl-4-thiazolidinon

3-[[3,5-Bis(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyphenyl]-2-mercaptopropansäure (4,58 g, 14,75 mmol) (im wesentlichen durch das in Beispiel 1A beschriebene Verfahren hergestellt), wird in 50 ml Toluol suspendiert. Unter einer Stickstoffatmosphäre werden 0,45 g (15,0 mmol) Paraformaldehyd, gefolgt von 1,67 g (15,56 mmol) Benzylamin zugegeben. Die entstehende Lösung wird für 1 Stunde auf Rückfluß erhitzt. Die Lösung kann sich auf Raumtemperatur abkühlen. 50 ml Ethylacetat werden zugegeben und die entstehende klare, gelbe Lösung wird mit 35 ml einer 0,5 N Chlorwasserstoffsäurelösung extrahiert, die zu einer trüben, gelben organischen Phase führt. Es werden zusätzliche 30 ml Ethylacetat zur trüben organischen Phase gegeben und die entstehende Lösung wird erneut mit 35 ml einer 0,5 N Chlorwasserstoffsäurelösung extrahiert, was zu einer weiteren trüben organischen Phase führt. 15 ml Ethylacetat werden zur trüben organischen Phase gegeben, die dann mit 30 ml einer 1 : 1 Bicarbonat/Kochsalzlösung, gefolgt von 30 ml einer Kochsalzlösung gewaschen wird. Die entstehende Lösung wird dann mit Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter Bildung von 7,2 g eines viskosen, trüben Öls eingedampft.
50 ml Hexan werden zum Lösen des Öls zugegeben und die entstehende Lösung wird auf Rückfluß erhitzt und dann langsam auf Raumtemperatur unter Bildung einer weißen Aufschlämmung gekühlt. Nach 1 Stunde wird die Aufschlämmung filtriert, die gewonnenen Feststoffe werden mit zwei 5 ml Portionen an Hexan gewaschen und dann in einem Vakuumofen unter Bildung von 5,34 g eines blassgelben Feststoffs getrocknet, Smp. 125-127ºC.
Analyse berechnet für C&sub2;&sub5;H&sub3;&sub3;NO&sub2;S:
Theorie: C 72,95, H 8,08, N 3,40
Gefunden: C 72,35, H 8,13, N 3,49
MS = 411.

B. 5-[[3,5-Bis(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyphenyl]methyl]-4-thiazolidinon

Die Titelverbindung wird aus 1,55 g (3,77 mmol) der Verbindung von Beispiel 14A im wesentlichen gemäß dem in Beispiel 1C beschriebenen Verfahren hergestellt. Eine solche Reaktion liefert 0,71 g eines weißen Feststoffs (59% Ausbeute).

Beispiel 15

(R) -(+)-5-[[3,5-Bis(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyphenyl]methyl]-4-thiazolidinon

Das Titelprodukt wird im wesentlichen gemäß dem in Beispiel 1C beschriebenen Verfahren mit 5 ml Molekularsieb-getrocknetem Toluol als Co-Lösemittel anstelle von Tetrahydrofuran hergestellt. Nachdem die Reaktion mit Ammoniumchlorid gestoppt wurde, werden 20 ml Wasser und 10 ml Toluol zugegeben und das Gemisch wird aufgeteilt. Die wäßrige Phase wird zweimal mit 10 ml Toluol extrahiert. Die Toluolphasen werden vereinigt, mit 10 ml Kochsalzlösung gewaschen und dann über Natriumsulfat getrocknet. Die entstehende getrocknete Lösung wird unter Bildung von 135 mg eines viskosen, trüben Öls getrocknet. Hexan (10 ml) wird zum Öl gegeben und das Gemisch wird auf Rückflußtemperatur erhitzt. Das Gemisch kann sich abkühlen und wird für 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Der entstehende weiße Niederschlag wird gewonnen und in einem Vakuumofen getrocknet, wobei man 32 mg des Titelprodukts erhält.

Claims

1. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I

worin

Ar steht für (i) Phenyl, (ii) Phenyl, das mit einem bis drei Substituenten substituiert ist, unabhängig ausgewählt aus C&sub1;-C&sub8; Alkyl, C&sub2;-C&sub6; Alkenyl, C&sub2;-C&sub6; Alkinyl, C&sub1;-C&sub8; Alkoxy, C&sub1;-C&sub5; Alkylthio, Trifluormethyl, C&sub1;-C&sub4; Alkylphenyl, Phenyl, F, Cl, Hydroxy, Phenoxy, C&sub1;-C&sub4; Alkyloxyphenyl, Thiophenyl, C&sub1;-C&sub4; Alkylthiophenyl, -N(R&sup6;)&sub2; oder -N(R&sup6;)SO&sub2;R&sup6;, worin jedes R&sup6; unabhängig für Wasserstoff oder C&sub1;-C&sub6; Alkyl steht, oder (iii) 1- oder 2-Naphthyl,

R¹ für C&sub1;-C&sub6; Alkyl, C&sub1;-C&sub4; Alkylphenyl, Wasserstoff, Phenyl oder Phenyl steht, das mit einem oder zwei Substituenten substituiert ist, unabhängig ausgewählt aus Cl, F, C&sub1;-C&sub4; Alkyl, C&sub1;-C&sub4; Alkoxy, Trifluormethyl, NH&sub2;, -NH(C&sub1;- C&sub4; Alkyl), -N(C&sub1;-C&sub4; Alkyl)&sub2; oder C&sub1;-C&sub4; Alkylthio, und

X für S=(O)m, steht, worin m für 0, 1 oder 2 steht,

gekennzeichnet durch Reduktion eines Thiazolidinons der Formel II

worin

Ar, R¹ und X wie oben definiert sind, und

R² und R³ jeweils unabhängig stehen für Wasserstoff, C&sub1;-C&sub6; Alkyl, Phenyl, Phenyl, das mit einem bis drei Substituenten substituiert ist, unabhängig ausgewählt aus C&sub1;-C&sub6; Alkyl oder -CO&sub2;R&sup5;, worin R&sup5; für Wasserstoff oder C&sub1;-C&sub6; Alkyl steht, und

R&sup4; für Phenyl oder Phenyl steht, das mit einem bis drei Substituenten substituiert ist, unabhängig ausgewählt aus C&sub1;-C&sub6; Alkyl oder -CO&sub2;R&sup5; worin R&sup5; für Wasserstoff oder C&sub1;-C&sub6; Alkyl steht,

mit einem Alkali- oder Erdalkalimetall in Gegenwart von Ammoniak oder einem Amin der Formel H&sub2;NR&sup7;, worin R&sup7; für C&sub1;-C&sub6; Alkyl steht.

2. Verfahren nach Anspruch 1, das (R)-(+)-5-[[3,5-Bis(1,1-dimethylethyl]ethyl)-4-hydroxyphenyl]methyl]-4-thiazolidinon herstellt.

3. Verfahren nach Anspruch 1, das (S)-(-)-5-[[3,5-Bis(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyphenyl]methyl]-4-thiazolidinon herstellt.

4. Verfahren nach Anspruch 1, worin das verwendete Alkali- oder Erdalkalimetall Natrium, Calcium, Lithium, Kalium oder Magnesium ist, wobei das Verfahren ferner in Gegenwart von Ammoniak ausgeführt wird.

5. Verbindung der Formel II

worin

Ar steht für (i) Phenyl, (ii) Phenyl, das mit einem bis drei Substituenten substituiert ist unabhängig ausgewählt aus C&sub1;-C&sub8; Alkyl, C&sub2;-C&sub6; Alkenyl, C&sub2;-C&sub6; Alkinyl, C&sub1;-C&sub8; Alkoxy, C&sub1;-C&sub5; Alkylthio, Trifluormethyl, C&sub1;-C&sub4; Alkylphenyl, Phenyl, F, Cl, Hydroxy, Phenoxy, C&sub1;-C&sub4; Alkyloxyphenyl, Thiophenyl, C&sub1;-C&sub4; Alkylthiophenyl, -N(R&sup6;)&sub2; oder -N(R&sup6;)SO&sub2;R&sup6;, worin jedes R&sup6; unabhängig für Wasserstoff oder C&sub1;-C&sub6; Alkyl steht, oder (iii) 1- oder 2-Naphthyl,

R¹ für C&sub1;-C&sub6; Alkyl, C&sub1;-C&sub4; Alkylphenyl, Wasserstoff, Phenyl oder Phenyl steht, das mit einem oder zwei Substituenten substituiert ist, unabhängig ausgewählt aus Cl, F, C&sub1;-C&sub4; Alkyl, C&sub1;-C&sub4; Alkoxy, Trifluormethyl, NR², -NH(C&sub1;&submin; C&sub4; Alkyl), -N(C&sub1;-C&sub4; Alkyl)&sub2; oder C&sub1;-C&sub4; Alkylthio.

X für S=(O)m, steht, worin m für 0, 1 oder 2 steht,

oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz hiervon.

6. Verbindung nach Anspruch 5, die 5-[[Bis(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyphenyl]methyl]-3-(1-phenylethyl)-4- thiazolidinon ist.