DE69706830T2

DE69706830T2 - 5H,10H-IMIDAZO[1,2-a]INDENO[1,2-e]PYRAZIN-4-ONE DERIVATE ANTAGONISTEN DER REZEPTOREN AMPA UND NMDA, IHRE HERSTELLUNG UND ZWISCHENPRODUKTE UND SIE ENTHALTENDE ARZNEIMITTEL

Info

Publication number: DE69706830T2
Application number: DE69706830T
Authority: DE
Inventors: Jean-Claude Aloup; Jean Bouquerel; Dominique Damour; Jean-Claude Hardy; Patrick Jimonet; Franco Manfre; Serge Mignani; Patrick Nemecek
Original assignee: Aventis Pharma SA
Current assignee: Aventis Pharma SA
Priority date: 1996-01-10
Filing date: 1997-01-06
Publication date: 2002-04-25
Anticipated expiration: 2017-01-07
Also published as: EP0880522A1; MX9805167A; ZA9786B; KR19990077135A; FR2743366B1; DK0880522T3; AR005424A1; BG102618A; AU1383097A; US5990108A; SK93498A3; PT880522E; WO1997025328A1; EP0880522B1; DE69706830D1; CZ216698A3; PL327942A1; ATE205847T1; ES2164323T3; JP2000505073A

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen der Formel (I)
ihre Isomeren E und Z, ihre Racemate, Enantiomeren und Diastereoisomeren, ihre Salze, ihre Herstellung, ihre Zwischenprodukte und die sie enthaltenden Arzneimittel.
Derivate von Indeno[1,2-e]-pyrazin-4-on sind in den Patentanmeldungen WO94/07893, WO95/26349 und WO96/31511 beschrieben.
In der Formel (I) stellt entweder
- R ein Wasserstoffatom oder einen Rest -COOH, -alk-COOH, -PO&sub3;H&sub2;, -CH&sub2;-PO&sub3;H&sub2;, -CH=CH-COOH oder Phenyl, substituiert durch einen Rest Carboxy, dar,
- R&sub1; einen Rest -alk-CN, -alk-COOH, -alk-Het, -alk-PO&sub3;H&sub2; oder -alk-CO-NH-SO&sub2;R&sub2; dar,
- bedeutet R&sub2; einen Rest Alkyl oder Phenyl,
- ist alk ein Rest Alkyl,
- stellt Het einen Ring Tetrazol-5-yl dar,
mit der Maßgabe, daß in dem Fall, wo R ein Wasserstoffatom oder einen Rest -COOH oder -PO&sub3;H&sub2; darstellt, R&sub1; nicht -alk-COOH sein kann, oder
- ist R ein Rest -COOH und R&sub1; befindet sich in Position 9 und stellt einen Rest (4-Phenyl-1H-imidazol-2-yl-methyl) dar.
Außer bei gegenteiliger Erwähnung enthalten in den vorstehenden Definitionen und in denen, die folgen, die Reste Alkyl 1 bis 6 Kohlenstoffatome in gerader oder verzweigter Kette.
Der Substituent R&sub1; befindet sich vorzugsweise in Position -8 oder -9.
Die Verbindungen der Formel (I), worin R einen Rest -CH=CH-COOH darstellt, weisen isomere Formen auf (E und Z). Diese Isomeren und ihre Mischungen bilden einen Teil der Erfindung.
Die Racemate, Enantiomeren und Diastereoisomeren der Verbindungen der Formel (I), in denen R einen Rest -alk-COOH und/oder R&sub1; einen Rest -alk-CN, -alk-COOH, -alk-Het, -alk-PO&sub3;H&sub2; oder -alk-CO-NH-SO&sub2;R&sub2; darstellen, bilden ebenfalls einen Teil der Erfindung.
Die Verbindungen der Formel (I), in der R ein Wasserstoffatom oder einen Rest -COOH, -alk-COOH, -PO&sub3;H&sub2;, -CH&sub2;-PO&sub3;H&sub2;, -CH=CH-COOH oder Phenyl, substituiert durch einen Rest Carboxy, darstellt, R&sub1; einen Rest -alk-CN, -alk-COOH, -alk-Het, -alk-PO&sub3;H&sub2; oder -alk-CO-NH-SO&sub2;R&sub2; darstellt und R&sub2; einen Rest Alkyl oder Phenyl bedeutet, können durch Cyclisierung, entweder in Anwesenheit von Ammoniumacetat oder in Anwesenheit von Ammoniak oder in Anwesenheit von Ammoniumacetat und Ammoniak eines Derivates der Formel (II)
in der
Ra ein Wasserstoffatom oder einen Rest -COOalk, -alk-COOalk', -PO(Oalk)&sub2;, -CH&sub2;-PO(Oalk)&sub2;, -CH=CH-COOalk' oder Phenyl, substituiert durch einen Rest Alkoxycarbonyl, darstellt, Rb einen Rest -alk-CN, -alk-COOalk', -alk-PO(Oalk')&sub2;, -alk-CO-NH-SO&sub2;R&sub2; oder -alk-Het darstellt, alk und alk' einen Rest Alkyl bedeuten, R&sub2; und Het die gleichen Bedeutungen wie in Formel (I) besitzen, gefolgt von einer Hydrolyse, hergestellt werden.
Wenn Het einen Rest Tetrazolyl-5-yl darstellt, so ist es vorzuziehen, ein Derivat der Formel (I) zu verwenden, worin Rb einen Rest -alk-tetrazol-5-yl bedeutet, bei dem das Tetrazol in Position -1 oder -2 durch einen Rest Benzyl substituiert ist, und anschließend das Endprodukt zu debenzylieren.
Diese Cyclisierung erfolgt vorzugsweise in einer organischen Säure wie Essigsäure bei der Siedetemperatur der Reaktionsmischung, gegebenenfalls in Anwesenheit von Ammoniak in Lösung eines niederen aliphatischen Alkohols wie Methanol. Die Hydrolyse der Funktionen -COOalk, -PO(Oalk)&sub2; und die Debenzylierung erfolgen nach jeder bekannten Methode, die ermöglicht, von einem Ester zur entsprechenden Säure oder von einem Dialkylphosphonat zur entsprechenden Phosphonsäure zu gelangen oder zu debenzylieren, ohne den Rest des Moleküls zu modifizieren. Vorzugsweise arbeitet man mit Hilfe einer Mineralsäure wie Bromwasserstoffsäure oder Chlorwasserstoffsäure und bei einer Temperatur von 100ºC.
Die Derivate der Formel (II) können durch Einwirkung eines Indanons der Formel (III)
in der Rb die gleichen Bedeutungen wie in Formel (II) besitzt oder einen Rest -alk-Het' darstellt, worin Het' ein Rest Tetrazol-5-yl- ist, substituiert in Position -1 oder -2 durch einen Rest Benzyl, und Hal ein Halogenatom (vorzugsweise Chlor oder Brom) bedeutet, auf ein Derivat der Formel (IV)
in der Ra die gleichen Bedeutungen wie in Formel (I) besitzt und alk ein Rest Alkyl ist, erhalten werden.
Diese Reaktion erfolgt im allgemeinen in einem inerten Lösungsmittel wie einem Alkohol (beispielsweise Methanol, Ethanol), einem Keton (beispielsweise Aceton), einem aromatischen Kohlenwasserstoff (beispielsweise Toluol), Dimethylformamid oder in Abwesenheit von Lösungsmittel, gegebenenfalls in Anwesenheit einer Base wie Natriumhydrid oder Kaliumcarbonat mit gegebenenfalls einem Kronenether wie 18C6 und bei einer Temperatur zwischen 20ºC und der Siedetemperatur der Reaktionsmischung oder dem Schmelzen der Reaktionsmischung.
Die Derivate der Formel (II), in der Ra einen Rest -COOalk darstellt, worin alk keinen Rest tert.-Butyl bedeutet, und Rb ein Rest -alk-CO-NH-SO&sub2;R&sub2; ist, worin R&sub2; die gleichen Bedeutungen wie in Formel (I) besitzt, können ebenfalls durch Einwirkung eines Derivates der Formel (II), in der Ra einen Rest -COOalk darstellt, worin alk keinen Rest tert.-Butyl bedeutet, und Rb ein Rest -alk-COOH ist, auf ein Derivat H&sub2;N-SO&sub2;R&sub2;, worin R&sub2; die gleichen Bedeutungen wie in Formel (I) besitzt, hergestellt werden. Vorzugsweise verwendet man ein Derivat der Säure, das mit Hilfe von 1,1'-Carbonyldiimidazol aktiviert ist. Man arbeitet im allgemeinen, wenn R&sub2; ein Rest Alkyl ist, in einem inerten Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran, in Anwesenheit einer organischen Stickstoffbase (beispielsweise 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]-undec-7-en) und bei einer Temperatur von etwa 20ºC, und wenn R&sub2; ein Rest Phenyl ist, in einem inerten Lösungsmittel wie Dimethylformamid, in Anwesenheit wie einem Alkalimetallhydrid (beispielsweise Natriumhydrid) und bei einer Temperatur zwischen 0ºC und 20ºC.
Die Derivate der Formel (II), in der Ra einen Rest -COOalk darstellt, worin alk keinen Rest tert.-Butyl bedeutet, und Rb ein Rest -alk-COOH ist, können durch selektive Entesterung des Derivates der Formel (II), in der Ra einen Rest -COOalk darstellt, worin alk keinen Rest tert.-Butyl bedeutet, und Rb ein Rest -alk-COOtert.butyl ist, hergestellt werden.
Diese Reaktion erfolgt mit Hilfe einer Mineralsäure wie Chlorwasserstoffsäure in einem inerten Lösungsmittel wie Dioxan und bei einer Temperatur von etwa 20ºC.
Die Derivate der Formel (III) können durch Anwendung oder Anpassung der von OLIVIER et coll., Bull. Soc. Chim. France, 3092 (1973), in dem Patent DE 2640358 und in den Beispielen beschriebenen Methoden erhalten werden. Vorzugsweise halogeniert man die entsprechenden Indanone mit Hilfe eines Halogenierungsmittels wie Brom, Chlor, in einem inerten Lösungsmittel wie einem chlorierten Lösungsmittel (beispielsweise Methylenchlorid, Chloroform) oder in Essigsäure und bei einer Temperatur zwischen -15ºC und 20ºC, oder einem Kupferhalogenid in Dioxan und bei einer Temperatur von etwa 100ºC, oder durch Anwendung oder Anpassung der von K. MORI, Agr. Biol. Chem., 27 (1), 22 (1963); J. CHAKRAVARTY, Indian J. Chem., 7 (3) 215 (1969); F. G. HOLLIMAN et coll., J. Chem. Soc., 9 (1960); D. MUKHOPADHYA et coll., J. Indian Chem. Soc., 47 (5), 450 (1970), in den Patenten DE 2640358, EP 346107 und in den Beispielen beschriebenen Methoden.
Die entsprechenden Indanone können durch Anwendung oder Anpassung der in den Beispielen beschriebenen Methoden erhalten werden. Insbesondere die am aromatischen Kern durch einen Rest -alk-COOalk', -alk-CN oder -alk-Het substituierten Indanone, wobei alk und alk' Alkylreste sind, können nach dem folgenden Reaktionsschema hergestellt werden:
In diesen Formeln stellt Rc einen Rest -alk-COOalk', -alk-CN oder -alk-Het dar, worin alk und all' Reste Alkyl sind. In dem Fall, wo Rc ein Rest -alk-COOalk' ist, umfaßt das Verfahren eine abschließende, zusätzliche Stufe der Veresterung mit Hilfe von Oxalylchlorid und einem niederen aliphatischen Alkohol in Dichlormethan und bei einer Temperatur von 20ºC. Die an dem aromatischen Kern durch einen Rest -alk-Het substituierten Brombenzole können durch Einwirkung eines Organometallderivates des Heterocyclus (beispielsweise Organolithium, Organomagnesium) auf das am aromatischen Kern durch einen Rest -alk-Br substituierte Brombenzol in Ether oder Dimethylformamid und bei einer Temperatur von -70ºC bis 25ºC erhalten werden. Die Organometallderivate der Heterocyclen können durch Anwendung oder Anpassung der von L. ESTEL et coll., J. Heterocyclic Chem., 26, 105 (1989); N.S. NARASIMHAN et coll., Synthesis, 957 (1983); A. TURCK et coll., Synthesis, 881 (1988); A.J. CLARKE et coll., Tetrahedron Lett., 27, 2373 (1974); A.R. KATRITZKY et coll., Org. Prep. Procedure Int., 20 (6), 585 (1988); N. FURUKAWA et coll., Tetrahedron Lett., 28 (47), 5845 (1987); V. SNIECKUS, Chem. Rev., 90, 879 (1990); L.J. BALDWIN et coll., J. Het. Chem., 22 (6), 1667 (1985); G. QUEGUINER et coll., Tetrahedron, 42 (8), 2253 (1986); G. QUEGUINER et Coll., Tetrahedron, 51 (47),13045 (1995) und M. ISHIKURA et coll., Heterocycle, 24 (10), 2793 (1986) beschriebenen Methoden erhalten werden. Die durch -alk-Br substituierten Brombenzole können durch Anwendung oder Anpassung der von H. GILMAN, J. Org. Chem., 30, 325 (1965); C.H. DEPUY, J. Am. Chem. Soc., 79, 3710 (1957); S.A. GLOVER, Tetrahedron, 46 (20), 7247 (1990); J. OKADA, Chem. Pharm. Bull., 31 (9) 3074 (1983) und C.K. BRADSHER, J. Org. Chem., 46, 4600 (1981) beschriebenen Methoden erhalten werden.
Die durch -alk-CN substituierten Brombenzole können durch Anwendung oder Anpassung der von PATAI, The chemistry of the cyano group, Wiley, New York, 1970 beschriebenen Methoden erhalten werden.
Die durch -alk-COOalk' substituierten Brombenzole können durch Anwendung oder Anpassung der von LAROCK, Comprehensive Organic Transformations, VCH, New York, 1989 beschriebenen Methoden erhalten werden.
Die am aromatischen Kern durch einen Rest -alk-Het substituierten Indanone, wobei Het ein Rest Tetrazol-5-yl ist, bei dem das Tetrazol in Position -1 oder -2 durch einen Rest Benzyl substituiert ist, können nach dem folgenden Reaktionsschema erhalten werden:
In diesen Formeln stellt Rd einen Rest -alk-tetrazol-5-yl dar, bei dem das Tetrazol in Position -1 oder -2 durch einen Rest Benzyl substituiert ist, und Re bedeutet einen Rest -alk-tetrazol-5-yl.
Die am aromatischen Kern durch einen Rest -alk-PO(Oalk')&sub2; substituierten Indanone können nach dem folgenden Reaktionsschema erhalten werden:
In diesen Formeln stellen alk und alk' Alkylreste dar.
Die am aromatischen Kern durch einen Rest -alk-CO-NH-SO&sub2;R&sub2; substituierten Indanone, wobei alk einen Rest Alkyl darstellt und R&sub2; die gleichen Bedeutungen wie in Formel (I) besitzt, können durch Kondensation eines am aromatischen Kern durch einen Rest -alk-COIm substituierten Indanons, worin alk ein Alkylrest ist und Im einen Rest Imidazol bedeutet, mit einem Derivat R&sub2;-SO&sub2;-NHNa, worin R&sub2; die gleichen Bedeutungen wie in Formel (I) besitzt, bei einer Temperatur von etwa 0ºC erhalten werden. Das am aromatischen Kern durch einen Rest -alk-COIm substituierte Indanon kann durch Einwirkung eines durch einen Rest -alk-COOH substituierten Indanons auf Carbonyldiimidazol in Tetrahydrofuran bei einer Temperatur von etwa 20ºC erhalten werden. Das Derivat R&sub2;-SO&sub2;-NHNa kann durch Einwirkung von Natriumhydrid auf ein Derivat der Formel R&sub2;-SO&sub2;-NH&sub2; in Tetrahydrofuran bei einer Temperatur von etwa 20ºC erhalten werden.
Die Derivate der Formel (IV), worin Ra ein Wasserstoffatom oder einen Rest -COOalk darstellt, können durch Anwendung oder Anpassung der von P.S. BRANCO et coll., Tetrahedron, 48 (30), 6335 (1992) und in dem Patent US 3600399 beschriebenen Methoden erhalten werden.
Die Derivate der Formel (IV), worin Ra einen Rest -PO(Oalk)&sub2; darstellt, können durch Einwirkung eines (Hydroxyamino)-iminoessigsäure-alkylesters auf einen Ethinylphosphonsäure-dialkylester in Chloroform und bei einer Temperatur zwischen 20ºC und 50ºC erhalten werden. Die (Hydroxyamino)-iminoessigsäure-alkylester können durch Anwendung oder Anpassung der von W.K. WARBURTON, J. Chem. Soc. (C), 1522 (1966) beschriebenen Methode erhalten werden und die Ethinylphosphonsäure-dialkylester durch Anwendung oder Anpassung der in den Beispielen und von D.T. MONAGHAN et coll., Brain Res., 278, 138 (1983) beschriebenen Methode.
Die Derivate oder Formel (IV), worin Ra einen Rest -alk-COOalk', -CH&sub2;-PO(Oalk)&sub2; oder Phenyl, substituiert durch einen Rest Alkoxycarbonyl, darstellt, sind neu und bilden ebenso einen Teil der Erfindung wie ihre Herstellung. Sie können durch Einwirkung von H&sub2;N-CH&sub2;-CO-Rf in Form des Salzes mit einer Mineralsäure (beispielsweise Hydrochlorid), worin Rf einen Rest -alk-COOalk', -CH&sub2;-PO(Oalk)&sub2; oder Phenyl, substituiert durch einen Rest Alkoxycarbonyl, darstellt, auf alkOOC-C(=NH)-Salk', BF&sub4;H, worin alk und alk' Alkylreste sind, im allgemeinen in Essigsäure, in Anwesenheit von Natriumacetat und bei der Siedetemperatur der Reaktionsmischung erhalten werden. Die Derivate H&sub2;N-CH&sub2;-CO-Rf in Form des Salzes mit einer Mineralsäure (beispielsweise Hydrochlorid), worin Rf einen Rest -alk-COOalk' darstellt, können durch Anwendung oder Anpassung der von D.E. ORR et coll., Chem. Ind. (London), 392 (1983) beschriebenen Methode erhalten werden. Die Derivate H&sub2;N-CH&sub2;-CO-Rf in Form des Salzes mit, einer Mineralsäure (beispielsweise Hydrochlorid), worin Rf einen Rest -CH&sub2;-PO(Oalk)&sub2; darstellt, können durch Einwirkung von H&sub3;C-PO(Oalk)&sub2;, worin alk ein Alkylrest ist, auf H&sub2;N-alk-COOH, dessen Aminofunktion beispielsweise durch einen Rest tert.-Butoxycarbonyl geschützt und dessen Säurefunktion beispielsweise durch 1,1'-Carbonyldiimidazol aktiviert ist, in Anwesenheit von Butyllithium in Tetrahydrofuran bei einer Temperatur von -75ºC und anschließende Freisetzung der Aminofunktion mit Hilfe einer Mineralsäure wie Chlorwasserstoffsäure in Dioxan und bei einer Temperatur von etwa 20ºC erhalten werden. Die Derivate H&sub2;N-CH&sub2;-CO-Rf in. Form des Salzes mit einer Mineralsäure (beispielsweise Hydrochlorid), worin Rf einen Rest Phenyl, substituiert durch einen Rest Alkoxycarbonyl, darstellt, können durch Anwendung oder Anpassung der in dem Patent EP 52442 oder von MINORU SUZUKI, J. Pharm. Soc. Japan, 72, 305 (1952) beschriebenen Methoden erhalten werden. Die Derivate alkOOC-C(=NH)-Salk', BF&sub4;H können durch Anwendung oder Anpassung der von H. YAMANAKA et coll., Chem. Pharm. Bull., 31 (1), 4549 (1983) beschriebenen' Methode erhalten werden.
Die Derivate der Formel (IV), worin Ra einen Rest -CH=CH-COOalk' oder -alk(2C in gerader Kette)-COOalk' darstellt, sind neu und bilden ebenso einen Teil der Erfindung wie ihre Herstellung. Sie können nach dem folgenden Reaktionsschema erhalten werden:
In diesen Formel stellen alk und alk' Alkylreste dar und X ist ein Halogenatom (vorzugsweise Chlor oder Fluor) oder ein Rest Alkoxy.
In der Stufe a erfolgt die Reaktion im allgemeinen in einem inerten Lösungsmittel wie einem Ether (beispielsweise Tetrahydrofuran) und bei einer Temperatur, die zwischen -78ºC und der Siedetemperatur der Reaktionsmischung variiert.
In der Stufe b bringt man eine Mineralsäure oder organische Säure und danach einen aliphatischen Alkohol (1-6C) zur Reaktion. Diese Reaktion erfolgt bei einer Temperatur, die von -20ºC bis zur Siedetemperatur der Reaktionsmischung variiert. Als organische Säure kann man Trifluoressigsäure, gegebenenfalls in einem inerten Lösungsmittel wie einem chlorierten Lösungsmittel (beispielsweise Dichlorethan) oder Ameisensäure (96%) verwenden. Als Mineralsäure kann man wäßrige konzentrierte Chlorwasserstoffsäure oder wäßrige konzentrierte Schwefelsäure verwenden.
In der Stufe c bringt man einen aliphatischen Alkohol (1-6C in gerader oder verzweigter Kette) in Anwesenheit von Perschwefelsäure zur Reaktion. Diese Reaktion erfolgt im allgemeinen bei einer Temperatur zwischen 10ºC und 15ºC. Die Perschwefelsäure kann nach der von A. NISHIHARA und I. KUBOTA, J. Org. Chem., 33, 2525 (1968), Verfahren A, beschriebenen Methode erhalten werden. In der Stufe d hydriert man das Derivat (B). Die Hydrierung erfolgt im allgemeinen in einem inerten organischen Lösungsmittel wie Ethylacetat oder Essigsäure oder in einer Mischung der zwei Lösungsmittel mit Hilfe von Wasserstoff bei einem Druck von 1 bis 2 bar und in Anwesenheit von Palladium-Kohle bei einer Temperatur von etwa 20ºC.
Das Derivat (A) des vorstehenden Reaktionsschemas ist neu und bildet ebenso einen Gegenstand der Erfindung wie sein Herstellungsverfahren.
Die Verbindungen der Formel (I), in der R einen Rest -alk-COOH darstellt, worin alk ein Rest Alkyl mit 2 Kohlenstoffatomen in gerader Kette ist, können ebenfalls durch Hydrierung einer entsprechenden Verbindung der Formel (I), worin R einen Rest -CH=CH-COO bedeutet, hergestellt werden.
Diese Reaktion erfolgt nach jeder Methode, die es ermöglicht, ein Acryl-Derivat zu hydrieren, ohne den Rest des Moleküls zu beeinträchtigen. Diese Reaktion erfolgt insbesondere mit Hilfe von Wasserstoff unter einem Druck zwischen 3 und 8 bar, in Anwesenheit eines Hydrierungs-Katalysators wie Palladium-Kohle, in einer wäßrigen Lösung von Natriumhydroxid und bei einer Temperatur zwischen 30ºC und 50ºC.
Die Verbindungen der Formel (I), in der R einen Rest Phenyl darstellt, substituiert durch einen Rest Carboxy, können ebenfalls durch Hydrolyse eines entsprechenden Derivates, worin der Rest Phenyl durch einen Rest Cyano substituiert ist, hergestellt werden.
Diese Reaktion erfolgt vorzugsweise mit Hilfe einer Mineralsäure wie Chlorwasserstoffsäure im wäßrigen Medium und bei der Siedetemperatur der Reaktionsmischung.
Die Verbindungen der Formel (I) können nach üblichen bekannten Methoden gereinigt werden, beispielsweise durch Kristallisation, Chromatographie oder Extraktion.
Die Enantiomeren der Verbindungen der Formel (I) können durch Spaltung der Racemate, beispielsweise durch Chromatographie über eine chirale Kolonne gemäß W.H. PIRCKLE et coll., asymetric synthesis, Vol. 1, Academic Press (1983) oder durch Synthese ausgehend von chiralen Vorläufern erhalten werden.
Die Isomeren und Diastereoisomeren der Verbindungen der Formel (I) können nach üblichen bekannten Methoden abgetrennt werden, beispielsweise durch Kristallisation oder Chromatographie.
Die Verbindungen der Formel (I), die einen basischen Rest umfassen, können gegebenenfalls in Additionssalze mit einer Mineralsäure oder organischen Säure überführt werden, durch Einwirkung einer derartigen Säure in einem organischen Lösungsmittel wie einem Alkohol, einem Keton, einem Ether oder einem chlorierten Lösungsmittel.
Die Verbindungen der Formel (I), die einen sauren Rest umfassen, können gegebenenfalls in Metallsalze oder in Additionssalze mit Stickstoffbasen nach an sich bekannten Methoden überführt werden. Diese Salze können durch Einwirkung einer Metallbase (beispielsweise Alkali oder Erdalkali), von Ammoniak, von einem Amin oder einem Salz eines Amins auf eine Verbindung der Formel (I) in einem Lösungsmittel erhalten werden. Das gebildete Salz wird nach üblichen Methoden abgetrennt.
Diese Salze bilden ebenfalls einen Teil der Erfindung.
Als pharmazeutisch akzeptable Salze können die Additionssalze mit Mineralsäuren oder organischen Säuren genannt werden (wie Acetate, Propionate, Succinate, Benzoate, Fumarate, Maleate, Oxalate, Methansulfonate, Isethionate, Theophyllinacetate, Salicylate, Methylen-bis-β-oxynaphthoate, Hydrochloride, Sulfate, Nitrate und Phosphate), die Salze mit den Alkalimetallen (Natrium, Kalium, Lithium) oder mit den Erdalkalimetallen (Calcium, Magnesium), das Ammoniumsalz, die Salze mit Stickstoffbasen (Ethanolamin, Trimethylamin, Methylamin, Benzylamin, N-Benzyl-β-phenethylamin, Cholin, Arginin, Leucin, Lysin, N-Methyl-glucamin).
Die Verbindungen der Formel (I) weisen interessante pharmakologische Eigenschaften auf. Diese Verbindungen sind Antagonisten des Rezeptors der α-Amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazol-propionsäure (AMPA), auch bekannt unter dem Namen Rezeptor von Quisqualat. Außerdem sind die Verbindungen der Formel (I) nicht konkurrierende Antagonisten des Rezeptors N-Methyl-D-aspartat (NMDA), und ganz besonders sind sie Liganden für die Modulatorbereiche des Glycins des Rezeptors NMDA.
Diese Verbindungen sind daher nützlich bei der Behandlung oder Vorbeugung von allen Ischämien (wie fokaler oder globaler Ischämie) infolge von cerebralen vasculären Unfällen wie thromboembolischer oder hämorrhagischer Schlaganfall, Herzstillstand, arterieller Hypotonie, einem kardialen, vasculären oder pulmonaren chirurgischen Eingriff oder einer schweren Hypoglycämie. Sie sind ebenfalls nützlich bei der Behandlung von Erscheinungen, die mit einer Anoxie einhergehen, bei es, daß sie perinatal sind oder auf ein Ertrinken, einen Überdtuck oder auf cerebro-spinale Schädigungen folgen. Diese Verbindungen können ebenfalls zur Behandlung oder Vorbeugung des Verlaufs von neurodegenerativen Erkrankungen, des Veitstanz nach HUNTINGTON, der ALZHEIMER-Erkrankung und anderen Demenzen, von amyotrophischer Lateralsklerose oder anderen Erkrankungen des Motoneurons, von olivo-ponto-cerebellärer Atrophie und der PARKINSON-Erkrankung verwendet werden. Diese Verbindungen können auch gegenüber epileptogenen und/oder konvulsiven Manifestationen, bei der Behandlung von cerebralen oder spinalen Traumen, bei mit Degenerationen des Innenohrs [R. PUJOL et coll., Neuroreport, 3, 299-302 (1992)] oder der Netzhaut [J.L. MONSINGER et coll., Exp. Neurol., 113, 10-17 (1991)] einhergehenden Traumen, bei Tinnitus, bei Angstzuständen [KEHNE et coll., Eur. J. Pharmacol., 193, 283 (1991)], bei Depression [TRULLAS et coll., Eur. J. Pharmacol., 185, 1 (1990)], bei Schizophrenie [REYNOLDS, TIPS, 13, 116 (1992)], beim Syndrom nach TOURETTE, bei hepatischen Encephalopathien, bei Schlafstörungen, bei Unordnungen des Aufmerksamkeits-Defizites, bei Störungen der hormonalen Bedingungen (Überschuß der Sekretion von HG oder HL, Sekretion von Corticosteron) sowie als Analgetika [DICKENSON et coll., Neurosc. Letters, 121, 263 (1991)], als anti-inflammatorische Mittel [SLUTA et coll., Neurosci. Letters, 149, 99-102 (1993)], als Antianorektika [SORRELS et coll., Brain Res., 572, 265 (1992)], als Antimigränemittel, als antiemetische Mittel oder zur Behandlung von Vergiftungserscheinungen durch Neurotoxine oder andere agonistische Substanzen des Rezeptors NMDA oder AMPA verwendet werden, sowie bei neurölogischen Störungen, die mit viralen Erkrankungen assoziiert sind, wie virale Meningitis und Encephalitis, Aids [LIPTON et coll., Neuron, 7, 111 (1991)], Tollwut, Masern und Tetanus [BAGETTA et coll., Br. J. Pharmacol., 101, 776 (1990)]. Diese Verbindungen sind ebenfalls bei der Vorbeugung, der Toleranz und der Abhängigkeit von Abstinenzsyndromen gegenüber Drogen, Alkohol und der Inhibierung der Gewöhnung und der Abhängigkeit gegenüber Opiaten, Barbituraten, Amphetaminen und Benzodiazepinen nützlich. Sie können ebenfalls bei der Behandlung von mit mitochondrialen Anomalien einhergehenden Defiziten verwendet werden, wie der mitochondrialen Myopathie, des Syndroms nach LEBER, der Encephalopathie nach WERNICKE, des Syndroms nach RETT, der Homocysteinämie, der Hyperprolinämie, der Hydroxybuttersäureaminoessigsäure-urie, der Blei-Encephalopathie (chronische Bleivergiftung) und beim Mangel an Sulfitoxidase.
Die Affinität der Verbindungen der Formel (I) gegenüber dem Rezeptor AMPA wurde durch Untersuchung des Antagonismus der spezifischen Fixierung von [³H]-AMPA an den Membranen der Hirnrinde an der Ratte bestimmt [HONORE et coll., Neuroscience letters, 54, 27 (1985)]. Das [³H]-AMPA wird in Anwesenheit von 0,2 mg Proteinen bei 4ºC während 30 Minuten in einem Puffer KH&sub2;PO&sub4; 10 mM, KSCN 100 mM, pH 7,5 inkubiert. Die nicht spezifische Fixierung wird in Anwesenheit von L-Glutamat 1 mM bestimmt. Die gebundene Radioaktivität wird durch Filtration über Filter PHARMACIA (Printed Filtermate A) abgetrennt. Die Inhibitor-Aktivität dieser Produkte liegt unterhalb oder gleich 100 uM.
Die Affinität der Verbindungen der Formel (I) für die mit dem Rezeptor NMDA verbundenen Bereiche des Glycins wurde durch Untersuchung des Antagonismus der spezifischen Fixierung von [³H]-DCKA an den Membranen der Hirnrinde an der Ratte bestimmt, gemäß der von T. CANTON et coll., J. Pharm. Pharmacol., 44, 812 (1992) beschriebenen Methode. Das [³H]-DCKA (20nM) wird in Anwesenheit von 0,1 mg Proteinen bei 4ºC während 30 Minuten in einem Puffer HEPES 50 mM, pH 7,5 inkubiert. Die nicht spezifische, Fixierung wird in Anwesenheit von Glycin 1 mM bestimmt. Die gebundene Radioaktivität wird durch Filtration über Filter Whatman GF/B abgetrennt. Die Inhibitor-Aktivität dieser Produkte liegt unterhalb oder gleich 100 uM.
Die Verbindungen der Formel (I) weisen eine geringe Toxizität auf. Ihre DL&sub5;&sub0; liegt höher als 50 mg/kg auf intraperitonealem Wege bei der Maus.
Die folgenden Beispiele veranschaulichen die Erfindung.

HERSTELLUNG DER ZWISCHENPRODUKTE DER FORMEL (IV)

BEISPIEL A: 4-(Diethoxyphosphoryl)-imidazol-2-carbonsäure- ethylester

Man kühlt eine, Lösung von 1,2 g (Hydroxyamino)-iminoessigsäureethylester in 20 ml Chloroform und 1,4 ml Triethylamin auf eine Temperatur von etwa 10ºC ab und setzt tropfenweise eine Lösung von 1,54 g Ethinylphosphonsäure-diethylester in 5 ml Chloroform hinzu. Anschließend wird das Reaktionsmedium über Nacht bei einer Temperatur von etwa 20ºC gerührt. Dann setzt man wiederum 0,15 g Ethinylphosphonsäure-diethylester hinzu und erhitzt eine Stunde lang auf eine Temperatur von etwa 50ºC. Danach wird die Reaktionsmischung mit 50 ml Dichlormethan versetzt und mit 3 · 40 ml einer gesättigten Lösung von Natriumchlorid gewaschen. Die organische Phase wird am Rotationsverdampfer eingedampft, dem Verdampfungsrückstand werden 40 ml Ethylether zugesetzt und das Ganze filtriert. Anschließend wird das Filtrat am Rotationsverdampfer eingedampft, um ein gelbes Öl (2,4 g) zu ergeben. Zu diesem Öl gibt man 20 ml Xylol und erhitzt 20 Stundenlang unter Rückfluß. Dann wird die flüssige Phase dekantiert und am Rotationsverdampfer eingedampft. Der Verdampfungsrückstand wird durch Chromatographie über eine Kolonne mit Kieselerde gereinigt, indem man mit Ethylacetat eluiert. Man erhält auf diese Weise 0,5 g 4-(Diethoxyphosphoryl)-imidazol-2-carbonsäure-ethylester in Form eines gelben Öles.
Massenspektrum (Elektronenstoß) m/z 276 (M)&spplus;, 247 (276-C&sub2;H&sub5;)&spplus;, 231 (276-C&sub2;H&sub5;O)&spplus;, 204 (C&sub6;H&sub9;N&sub2;O&sub4;P)&spplus;, 157 (C&sub4;H&sub2;N&sub2;O&sub3;P)&spplus;.
Der (Hydroxyamino)-iminoessigsäure-ethylester kann wie von W.K. WARBURTON, J. Chem. Soc. (C), 1522 (1966) beschrieben synthetisiert werden.
Der Ethinylphosphonsäure-diethylester kann wie von D.T. MONAGHAN et coll., Brain Res., 278, 138 (1983) beschrieben synthetisiert werden.

BEISPIEL B: 4-(Ethoxycarbonylmethyl)-imidazol-2-carbonsäure- ethylester

Man erhitzt eine Mischung von 2,5 g (Ethylthio)-iminoessigsäureethylester-tetrafluorborat, 110 ml Essigsäure, 1,8 g 4-Aminoacetessigsäure-ethylester-Hydrochlorid und 1,64 g Natriumacetat 3 Stunden lang auf eine Temperatur von etwa 95ºC. Anschließend wird die Reaktionsmischung filtriert und der unlösliche Anteil mit 3 · 5 ml Essigsäure gespült. Das Filtrat wird am Rotationsverdampfer eingedampft und der Verdampfüngsrückstand mit 75 ml Dichlormethan versetzt. Danach wird die organische Lösung über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und am Rotationsverdampfer eingedampft. Der Verdampfungsrückstand (1,86 g) wird durch Chromatographie über eine Kolonne mit Kieselerde gereinigt, indem man mit Ethylacetat eluiert. Man erhält auf diese Weise 1,5 g 4-(Ethoxycarbonylmethyl)-imidazol-2-carbonsäure-ethylester in Form eines gelbroten Feststoffes, Schmelzpunkt = 88ºC.
Das (Ethylthio)-iminoessigsäure-ethylester-tetrafluorborat kann wie von H. YAMANAKA et coll., Chem. Pharm. Bull., 31(1), 4549 (1983) beschrieben synthetisiert werden.
Das 4-Aminoacetessigsäure-ethylester-Hydrochlorid kann wie von D. E. ORR und A.J. MIAH, Chem. Ind. (London), 392 (1983) beschrieben synthetisiert werden.

BEISPIEL C: 2-Ethoxycarbonylimidazol-4-methylphosphonsäurediethylester

Zu einer Lösung von 1,33 g Thiooxamsäure-ethylester in 50 ml Methylenchlorid gibt man tropfenweise bei 20ºC innerhalb von 15 Minuten eine Lösung von 2,85 g Triethyloxonium-tetrafluorborat in 10 ml Methylenchlorid. Nach 16 Stunden Rühren bei der gleichen Temperatur wird die Lösung unter reduziertem Druck bis zur Trockne konzentriert. Das erhaltene Produkt wird in 10 ml Essigsäure gelöst, und danach setzt man nacheinander eine Lösung von 2,7 g Glycylmethylphosphonsäure-diethylester-Hydrochlorid in 10 ml Essigsäure und 1,64 g Natriumacetat hinzu. Die Mischung wird 3 Stunden lang bei einer Temperatur von etwa 95ºC gerührt, und nach dem Abkühlen auf 20ºC wird der erschienene unlösliche Anteil mittels Filtration abgetrennt und zweimal mit insgesamt 30 ml Essigsäure gewaschen. Das Filtrat und die Waschlösungen werden vereinigt und unter reduziertem Druck bis zur Trockne konzentriert. Das erhaltene Produkt wird über neutralem Kieselgel chromatographiert, indem man mit Ethylacetat und danach mit einer Mischung Ethylacetat/Methanol (90/10, Vol.) eluiert. Die das erwartete Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und unter reduziertem Druck bis zur Trockne konzentriert. Man erhält auf diese Weise 2 g 2-Ethoxycarbonylimidazol-4-methylphosphonsäure-diethylester in Form eines roten Öles.
NMR-Spektrum ¹H 250 MHz in CDCl&sub3;, T = 300K, δ in ppm: 1,50 (6H, t, J = 6 Hz, 2 CH&sub3;); 1,60 (3H, t, J = 6 Hz, CH&sub3;); 3,50 (2H, d, J = 20 Hz, PCH&sub2;); 3,27 und 3,78 (1H jeweils, m, CH&sub2;); 3,90 (2H, s, CH&sub2;CO); 4,30 [4H, q, J = 6 Hz, P(OCH&sub2;-)&sub2;]; 4,60 (2H, q, J = 6 Hz, OCH&sub2;); 7,40 (1H, s, CH Imidazol); 12,0 (1H, s, NH).
Das Glycylmethylphosphonsäure-diethylester-Hydrochlorid kann auf die folgende Art und Weise hergestellt werden:
Man gibt 11 ml einer 8 N Lösung von Chlorwasserstoffsäure-Dioxan innerhalb von 10 Minuten bei 10ºC tropfenweise zu einer Lösung von 3,41 N-tert.-Butoxycarbonyl-glycylmethylphosphonsäurediethylester in 30 ml Dioxan. Die Mischung wird 3 Stunden lang bei der gleichen Temperatur gerührt, und anschließend unter reduziertem Druck bei 40ºC bis zur Trockne konzentriert. Das erhaltene Produkt wird dreimal in insgesamt 225 ml wasserfreiem Ethylether in Suspension gebracht und nach Entfernung des aufschwimmenden Lösungsmittels getrocknet. Man erhält auf diese Weise 2,7 g Glycylmethylphosphonsäure-diethylester-Hydrochlorid in Form eines gummiartigen Produktes.
NMR-Spektrum ¹H 250 MHz in DMSO-d6, T = 300K, δ in ppm: 1,25 (6H, t, J = 6 Hz, CH&sub3;); 3,52 (2H, d, J = 20 Hz, PCH&sub2;); 4,00 (2H, s, NCH&sub2;CO); 4,10 [4H, q, J = 6 Hz, P(OCH&sub2;-)&sub2;]; 8,55 (1H, s, NH&sub2;).
Der N-tert.-Butoxycarbonyl-glycylmethylphosphonsäure-diethylester kann auf die folgende Art und Weise hergestellt werden:
Zu einer Lösung von 8,75 g N-tert.-Butoxycarbonyl-glycin in 200 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran gibt man innerhalb von 10 Minuten bei 20ºC 8,1 g 1,1'-Carbonyldiimidazol. Die Mischung wird 2 Stunden lang bei der gleichen Temperatur gerührt, und man erhält auf diese Weise eine Lösung A.
Zu einer Lösung von 45,6 g Methylphosphonsäure-diethylester in 400 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran gibt man unter Atmosphäre von Argon innerhalb von 45 Minuten bei -75ºC 200 ml einer 1,6 M Lösung von n-Butyllithium in Hexan. Die Mischung wird 75 Minuten lang bei der gleichen Temperatur gerührt, und man erhält auf diese Weise eine weiße Suspension B. Anschließend wird die Lösung A unter Atmosphäre von Argon tropfenweise innerhalb von 40 Minuten zu der Suspension B gegeben, wobei man die Temperatur bei -75ºC hält. Danach wird die Mischung eine Stunde lang bei der gleichen Temperatur und eine Stunde lang bei -30ºC gerührt. Dann setzt man 1,75 ml Essigsäure hinzu, gießt in 1 Liter einer wäßrigen, gesättigten Lösung von Natriumhydrogencarbonat und extrahiert dreimal mit insgesamt 2100 ml Ethylacetat. Die organischen Extrakte werden vereinigt, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter reduziertem Druck bei 40ºC bis zur Trockne konzentriert. Das erhaltene Produkt (23,6 g) wird über neutralem Kieselgel chromatographiert, indem man mit Ethylacetat eluiert. Die das erwartete Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und unter reduziertem Druck bis zur Trockne konzentriert. Man erhält auf diese Weise 6,7 g N-tert.-Butoxycarbonylglycylmethylphosphonsäure-diethylester in Form eines farblosen Öles.
NMR-Spektrum ¹H 200 MHz in DMSO-d6, T = 300K, δ in ppm: 1,25 (6H, t, J = 6 Hz, CH&sub3;); 1,40 [9H, s, C(CH&sub3;)&sub3;]; 3,27 (2H, d, J = 20 Hz, PCH&sub2;); 3,92 (2H, d, J = 6 Hz, NCH&sub2;CO); 4,10 [4H, q, J = 6 Hz, P(OCH&sub2;-)&sub2;]; 7,05 (1H, t, J = 6 Hz, NH).

BEISPIEL D: 4(5)-(2-Ethoxycarbonyl-ethyl)-1H-imidazol-2-carbonsäure-ethylester

Eine Lösung von 4,2 g (E)-4(5)-(2-Ethoxycarbonyl-vinyl)-1H-imidazol-2-carbonsäure-ethylester in 200 ml Ethylacetat und 2 ml Essigsäure wird in Anwesenheit von 1 g Palladium-Kohle (10%) während zwei Stunden bei einer Temperatur von etwa 20ºC und unter einem Druck von etwa 1,5 bar hydriert. Anschließend wird die Reaktionsmischung filtriert und am Rotationsverdampfer eingedampft.
Man erhält auf diese Weise 3,9 g 4(5)-(2-Ethoxycarbonyl-ethyl)- 1H-imidazol-2-carbonsäure-ethylester in Form eines weißen Feststoffes, Schmelzpunkt = 87ºC.
NMR-Spektrum ¹H 250 MHz in CDCl&sub3;, T = 300K, δ in ppm: 1,16 (3H, t, J = 6 Hz, CH&sub3;); 1,30 (3H, t, J = 6 Hz, CH&sub3;); 2,65 (2H, t, J = 6 Hz, CH&sub2;); 2,81 (2H, t, J = 6 Hz, CH&sub2;); 4,06 (2H, q, J = 6 Hz, OCH&sub2;); 4,29 (2H, q, J = 6 Hz, OCH&sub2;); 7,02 (1H, s, CH Imidazol).

BEISPIEL E: (E)-4(5)-(2-Ethoxycarbonyl-vinyl)-1H-imidazol-2- carbonsäure-ethylester

Zu einer auf eine Temperatur zwischen 10ºC und 15ºC gekühlten Lösung von 9,7 g (E)-4(5)-(3-Oxo-propenyl)-1H-imidazol-2-carbonsäure-ethylester in 500 ml Ethanol gibt man tropfenweise 260 g (0,05 mol) Perschwefelsäure, frisch hergestellt nach der von A. NISHIHARA und I. KUBOTA, J. Org. Chem., 33, 2525 (1968), Verfahren A, beschriebenen Methode. Dann setzt man das Rühren 1 Stunde und 30 Minuten lang bei dieser Temperatur fort. Anschließend wird das Reaktionsmedium auf Eis gegossen, mit einer Lösung von Natriumcarbonat neutralisiert und mit 2 · 750 ml Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und am Rotationsverdampfer eingedampft. Man erhält auf diese Weise 8,2 g (E)-4(5)-(2-Ethoxycarbonyl-vinyl)-1H-imidazol-2-carbonsäure- ethylester in Form eines gelben Feststoffes, Schmelzpunkt = 161ºC.
NMR-Spektrum ¹H 250 MHz in CDCl&sub3; + AcOH, T = 300K, δ in ppm: 1,27 (3H, t, J = 6 Hz, CH&sub3;); 1,35 (3H, t, J = 6 Hz, CH&sub3;); 4,20 (2H, q, J = 6 Hz, OCH&sub2;); 4,39 (2H, q, J = 6 Hz, OCH&sub2;); 6,55 (1H, d, J = 16 Hz, CH ethylenisch); 7,40 (1H, s, CH Imidazol); 7,55 (1H, d, J = 16 Hz, CH ethylenisch)

BEISPIEL F: (E)-4(5)-(3-Oxo-propenyl)-1H-imidazol-2-carbonsäure- ethylester

Zu 80 ml Trifluoressigsäure, gerührt und auf -15ºC abgekühlt, gibt man unter Atmosphäre von Argon tropfenweise eine Lösung von 80 g (+/-)(2,5-Dihydro-2,5-dimethoxy-furan-2-yl-methyl)-(1-imino- 2,2,2-trichlor-ethyl)-amin in 80 ml Dichlormethan. Dann setzt man das Rühren 22 Stunden lang bei einer Temperatur von etwa 20ºC fort. Anschließend setzt man 250 ml Ethanol hinzu und erhitzt unter Rückfluß. Das Dichlormethan wird mittels Destillation abgetrennt und das Erhitzen unter Rückfluß noch weitere 3 Stunden und 30 Minuten lang fortgesetzt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsmedium mit einer Lösung von Natriumhydrogencarbonat neutralisiert und mit 3 · 500 ml Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und am Rotationsverdampfer eingedampft. Der Verdampfungsrückstand wird durch Filtration über Kieselerde mit Ethylacetat und anschließendes Verreiben in Diethylether gereinigt. Man erhält auf diese Weise 9 g (E)- 4(5)-(3-Oxo-propenyl)-1H-imidazol-2-carbonsäure-ethylester in Form eines gelben Feststoffes, Schmelzpunkt = 151ºC.
NMR-Spektrum ¹H 300 MHz in DMSO, T = 300K, δ in ppm: 1,35 (3H, t, J = 6 Hz, CH&sub3;); 4,39 (2H, q, J = 6 Hz, OCH&sub2;); 6,55 (1H, s breit, CH ethylenisch); 7,45 (1H, d, J = 16 Hz, CH ethylenisch); 7,75 (1H, s, CH Imidazol).
Das (+/-)(2,5-Dihydro-2,5-dimethoxy-furan-2-yl-methyl)-(1-imino- 2,2,2-trichlor-ethyl)-amin kann auf die folgende Art und Weise hergestellt werden:
Zu einer gerührten und auf etwa -70ºC abgekühlten Lösung von 45,4 g 2,2,2-Trichloracetonitril in 80 ml Tetrahydrofuran gibt man unter Atmosphäre von Argon tropfenweise 50 g handelsübliches (+/-)-2,5-Dihydro-2,5-dimethoxy-furfurylamin. Dann setzt man das Rühren weitere 2 Stunden lang bei einer Temperatur von etwa 20ºC fort. Anschließend wird das Reaktionsmedium mit 300 ml Ethylacetat versetzt und mit 2 · 100 ml Salzlösung gewaschen. Die organische Lösung wird über Magnesiumsulfat getrocknet und am Rotationsverdampfer eingedampft. Die organische Lösung wird über Magnesiumsulfat getrocknet und am Rotationsverdampfer eingedampft. Man erhält auf diese Weise 81,5 g (+/-)(2,5-Dihydro-2,5-dimethoxyfuran-2-yl-methyl)-(1-imino-2,2,2-trichlor-ethyl)-amin in Form eines viskosen, farblosen Öles.
NMR-Spektrum ¹H 200 MHz in CDCl&sub3;, T = 300K, δ in ppm: Mischung der Diastereoisomeren 50/50: 3,05 und 3,10 (3H, s, CH&sub3;); 3,35 (3H, s, CH&sub3;); zwischen 3,2 und 3,8 (2H, m, NCH&sub2;); 5,35 und 5,65 (1H, s, OCH); zwischen 5,70 und 6,10 (2H, m, 2 CH ethylenisch); zwischen 7,0 und 7,20 (1H, s, NH).

BEISPIEL G: 4(5)-(4-Carbethoxyphenyl)-1H-imidazol-2-carbonsäure- ethylester

Zu einer Lösung von 1,33 g Thiooxamsäure-ethylester in 50 ml Methylenchlorid gibt man tropfenweise bei 20ºC innerhalb von 10 Minuten eine Lösung von 2,85 g Triethyloxonium-tetrafluorborat in 10 ml Methylenchlorid. Die Mischung wird 16 Stunden lang bei einer Temperatur von etwa 20ºC gerührt und anschließend unter reduziertem Druck (15 mmHg; 2 kPa) bei 40ºC bis zur Trockne konzentriert. Der Rückstand (3,4 g) wird in 20 ml Essigsäure gelöst, und danach setzt man 2,43 g 4-Glycylbenzoesäure-ethylester-Hydrochlorid sowie 1,64 g wasserfreies Natriumacetat hinzu. Die Mischung wird 3 Stunden lang bei einer Temperatur von 95ºC gerührt und anschließend unter reduziertem Druck (15 mmHg; 2 kPa) bei 60ºC bis zur Trockne konzentriert. Dem erhaltenen Produkt werden 50 ml Methylenchlorid und 50 ml destilliertes Wasser zugesetzt und nach dem Dekantieren wird die wäßrige Lösung dreimal mit insgesamt 90 ml Methylenchlorid extrahiert. Die organischen Extrakte werden vereinigt, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und anschließend unter reduziertem Druck (15 mmHg; 2 kPa) bei 40ºC bis zur Trockne konzentriert. Der Rückstand wird über neutralem Kieselgel chromatographiert, indem man mit Ethylacetat eluiert. Man erhält auf diese Weise 2,1 g 4(5)-(4-Carbethoxyphenyl)-1H-imidazol-2-carbonsäure-ethylester, Schmelzpunkt = 174ºC.
Das 4-Glycylbenzoesäure-ethylester-Hydrochlorid kann auf die folgende Art und Weise hergestellt werden:
Eine Menge von 11,2 ml einer wäßrigen 10 N Lösung von Chlorwasserstoffsäure wird zu 120 ml absolutem Ethanol gegeben. Zu 84 ml der auf diese Weise erhaltenen Lösung gibt man 8,8 g 4-(N,N'- Diformylglycyl)-benzoesäure-ethylester. Dann wird die Mischung 16 Stunden lang bei einer Temperatur von etwa 20ºC gerührt und der erschienene unlösliche Anteil mittels Filtration abgetrennt, dreimal mit insgesamt 90 ml Ethylether gewaschen und unter reduziertem Druck getrocknet. Man erhält auf diese Weise 4,1 g 4-Glycylbenzoesäure-ethylester-Hydrochlorid in Form eines weißen Pulvers.
NMR-Spektrum ¹H 300 MHz in DMSO-d6, T = 300K, δ in ppm: 1,30 (3H, t, J = 6 Hz, CH&sub3;); 4,35 (2H, q, J = 6 Hz, OCH&sub3;); 4,60 (2H, s, COCH&sub2;N); 8,10 (4H, m, PhCO&sub2;H); 8,70 (3H, s, NH&sub2;, HCl).
Der 4-(N,N'-Diformylglycyl)-benzoesäure-ethylester kann auf die folgende Art und Weise hergestellt werden:
Zu einer Lösung von 13,55 g 4-Bromacetylbenzoesäure-ethylester in 125 ml Acetonitril gibt man 5,2 g Natrium-diformylamid, rührt die Mischung 3 Stunden und 30 Minuten lang bei 80ºC und danach 16 Stunden lang bei einer Temperatur von etwa 20ºC. Der erschienene unlösliche Anteil wird mittels Filtration entfernt und das Filtrat unter reduziertem Druck (15 mmHg; 2 kPa) bei 40ºC bis zur Trockne konzentriert. Das erhaltene Produkt wird zweimal in insgesamt 150 ml Ethanol suspendiert und nach Filtration und Trocknung (0,5 mmHg; 0,07 kPa) bei 40ºC erhält man 8,8 g 4-(N,N'- Diformylglycyl)-benzoesäure-ethylester in Form eines beigefarbenen Feststoffes, Schmelzpunkt = 105ºC.
Der 4-Bromacetylbenzoesäure-ethylester kann nach der in dem Patent EP 44704 beschriebenen Methode hergestellt werden.

BEISPIEL H: 4(5)-(2-Carbethoxyphenyl)-1H-imidazol-2-carbonsäure- ethylester

Zu einer Lösung von 2,66 g Thiooxamsäure-ethylester in 100 ml Methylenchlorid gibt man tropfenweise bei 20ºC innerhalb von 10 Minuten eine Lösung von 5,7 g Triethyloxonium-tetrafluorborat in 25 ml Methylenchlorid. Die Mischung wird 16 Stunden lang bei einer Temperatur von etwa 20ºC gerührt und anschließend unter reduziertem Druck (15 mmHg; 2 kPa) bei 40ºC bis zur Trockne konzentriert. Der Rückstand (6,4 g) wird in 40 ml Essigsäure gelöst, und danach setzt man 5,4 g 2-Glycylbenzoesäure-ethylester-Hydrochlorid sowie 3,28 g wasserfreies Natriumacetat hinzu. Die Mischung wird 3 Stunden lang bei einer Temperatur von 95ºC gerührt, danach, ohne Rühren 48 Stunden lang bei einer Temperatur von etwa 20ºC stehen gelassen und anschließend unter reduziertem Druck (15 mmHg; 2 kPa) bei 40ºC bis zur Trockne konzentriert. Dem erhaltenen Produkt werden 150 ml Methylenchlorid zugesetzt und die Mischung wird dreimal mit insgesamt 150 ml destilliertem Wasser gewaschen. Die organische Lösung wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und anschließend unter reduziertem Druck (15 mmHg; 2 kPa) bei 40ºC bis zur Trockne konzentriert. Das erhaltene Produkt wird über neutralem Kieselgel chromatographiert, indem man mit Ethylacetat eluiert. Man erhält auf diese Weise 1,6 g 4(5)-(2-Carbethoxyphenyl)-1H-imidazol-2-carbonsäure-ethylester in Form eines orangenen Öles.
NMR-Spektrum ¹H 300 MHz in DMSO-d6, T = 300K, δ in ppm: 1,15 (3H, t, J = 6 Hz, CH&sub3;); 1,35 (3H, t, J = 6 Hz, CH&sub3;); 4,25 (2H, q, J = 6 Hz, OCH&sub2;); 4,40 (2H, q, J = 6 Hz, OCH&sub2;); 7,45 (1H, t, J = 7 Hz, CH aromatisch); zwischen 7,50 und 7,85 (4H, m, 3 CH aromatisch und CH Imidazol); 13,60 (1H, s, NH).
Das 2-Glycylbenzoesäure-ethylester-Hydrochlorid kann auf die folgende Art und Weise hergestellt werden:
Eine Menge von 11,2 ml einer wäßrigen 10 N Lösung von Chlorwasserstoffsäure wird zu 120 ml absolutem Ethanol gegeben. Zu 70 ml der auf diese Weise erhaltenen Lösung gibt man 7 g 2-(N,N'-Diformylglycyl)-benzoesäure-ethylester. Dann wird die Mischung 16 Stunden lang bei einer Temperatur von etwa 20ºC gerührt und unter reduziertem Druck (15 mmHg; 2 kPa) bei 40ºC bis zur Trockne konzentriert. Man erhält auf diese Weise 5,46 g 2-Glycylbenzoesäure-ethylester-Hydrochlorid in Form eines braunen Gummis, der so wie er ist bei der folgenden Stufe verwendet wird.
Der 2-(N,N'-Diformylglycyl)-benzoesäure-ethylester kann auf die folgende Art und Weise hergestellt werden:
Zu einer Lösung von 14,45 g 2-Bromacetylbenzoesäure-ethylester in 150 ml Acetonitril gibt man 5,54 g Natrium-diformylamid und rührt die Mischung 16 Stunden lang unter Sieden. Nach dem Abkühlen auf 20ºC wird der erschienene unlösliche Anteil mittels Filtration entfernt und das Filtrat unter reduziertem Druck (15 mmHg; 2 kPa) bei 40ºC bis zur Trockne konzentriert. Der Rückstand wird über neutralem Kieselgel chromatographiert, indem man mit einer Mischung Methylenchlorid/Ethylacetat (80/20, Vol.) eluiert. Man erhält auf diese Weise 8,4 g 2-(N,N'-Diformylglycyl)-benzoesäureethylester in Form eines orangenen Öles.
NMR-Spektrum ¹H 300 MHz in DMSO-d6, T = 300K, δ in ppm: 1,22 (3H, t, J = 6 Hz, CH&sub3;); 4,23 (2H, q, J = 6 Hz, OCH&sub2;); 4,90 (2H, s, NCH&sub2;CO); zwischen 7,60 und 7,90 (4H, m, 4 CH aromatisch); 9,20 (2H, s, CHO).
Der 2-Bromacetylbenzoesäure-ethylester kann nach der von G. VITI et coll., J. Heterocyclic Chem., 28 379 (1991) beschriebenen Methode hergestellt werden.

HERSTELLUNG DER VERBINDUNGEN DER FORMEL (I)

BEISPIEL 1

Man erhitzt eine Mischung von 9,54 g 1-[4-(1(2)-Benzyltetrazol-5- yl-methyl)-1-oxo-indan-2-yl]-imidazol-2-carbonsäure-ethylester, 370 mg Essigsäüre und 83 g Ammoniumacetat 6 Stunden lang unter Rückfluß. Anschließend wird die Reaktionsmischung am Rotationsverdampfer eingedampft und der Verdampfungsrückstand mit 400 ml destilliertem Wasser behandelt. Der erschienene gummiartige Niederschlag wird isoliert und mit 150 ml Ethylacetat verrieben. Nach der Filtration und dem Waschen mit 50 ml Ethylacetat wird der Feststoff unter Vakuum (1 mmHg; 0,13 kPa) bei einer Temperatur von etwa 60ºC getrocknet. Man erhält 2,5 g 9-(1-(2)-Benzyltetrazol-5-yl-methyl)-5H,10H-imidazo[1,2-a]-indeno[1,2-e]-pyrazin-4-on in Form eines weißen, spröden Feststoffes.
NMR-Spektrum ¹H 250 MHz in DMSO-d6, T = 300K, δ in ppm, Mischung der zwei Isomeren 75/25: Mehrheits-Isomer: 4,0 (2H, CH&sub2;); 4,4 (2H, s, CH&sub2;); 5,9 (2H, CH&sub2;Ph); zwischen 7,2 und 7,5 (7H, 2 CH aromatisch und Phenyl); 7,6 (1H, s, CH Imidazol); 7,8 (1H, d, J = 6 Hz, CH aromatisch); 8,0 (1H, s, CH Imidazol); 12,4 (1H, s, NH); Minderheits-Isomer: 3,95 (2H, CH&sub2;); 4,5 (2H, s, CH&sub2;); 5,8 (2H, CH&sub2;Ph); zwischen 6,9 und 7,5 (8H, CH aromatisch und Phenyl); 7,6 (1H, s, CH Imidazol); 7,95 (1H, s, CH Imidazol); 12,4 (1H, s, NH).
Man erhitzt eine Mischung von 2 g 9-(1-(2)-Benzyltetrazol-5-yl- methyl)-5H,10H-imidazo[1,2-a]-indeno[1,2-e]-pyrazin-4-on und 100 ml Bromwasserstoffsäure (47% in Wasser) 40 Stundenlang auf eine Temperatur von etwa 100ºC. Anschließend wird die Reaktionsmischung filtriert und der Feststoff mehrmals mit destilliertem Wasser und danach mit einer Mischung von 10 ml Methylisobutylether und 20 ml Aceton sowie mit 2 · 40 ml Aceton gewaschen. Nach dem Trocknen an der Luft wird das rohe Produkt (1,3 g) unter Ultraschall mit 80 ml 0,1 N Natriumhydroxid behandelt und die erhaltene braune Lösung mit 40 ml Ethylacetat gewaschen, mit ein wenig Pflanzenkohle gerührt, filtriert und mit 1 N Chlorwasserstoffsäure auf pH 1 angesäuert. Danach wird die erhaltene Suspension filtriert und der Feststoff mit 2 · 20 ml destilliertem Wasser, dann mit 4 · 15 ml Aceton und schließlich mit 3 · 15 ml Methylisobutylether gewaschen. Nach dem Trocknen unter Vakuum (1 mmHg; 0,13 kPa) bei einer Temperatur von etwa 60ºC erhält man 0,8 g 9-(1H-Tetrazol-5-yl-methyl)-5H,10H-imidazo[1,2-a]-indeno[1,2-e]- pyrazin-4-on in Form eines grauen, teilweise in Salz überführten Feststoffes, dessen Schmelzpunkt über 260ºC liegt.
Analyse C&sub1;&sub5;H&sub1;&sub1;N&sub7;O, 0,33 HCl, % berechnet C: 56,75, H: 3,60, Cl: 3,72, N: 30,89, O: 5,04, % gefunden: C: 57,1, H: 3,2, Cl: 4,0, N: 30,8.
Der 1-[4-(1(2)-Benzyltetrazol-5-yl-methyl)-1-oxo-indan-2-yl]-imidazol-2-carbonsäure-ethylester kann auf die folgende Art und Weise hergestellt werden:
Man bringt unter Atmosphäre von Argon eine Mischung von 0,7 g 4-(1(2)-Benzyltetrazol-5-yl-methyl)-2-brom-indan-1-on, 20 ml Aceton und 3,33 g Kaliumcarbonat unter Rückfluß. Dann setzt man eine Lösung von 1,92 g Imidazol-2-carbonsäure-ethylester in 20 ml Aceton hinzu und hält den Rückfluß für weitere 2 Stunden lang aufrecht. Anschließend wird die Reaktionsmischung filtriert und das Filtrat am Rotationsverdampfer eingedampft. Man erhält auf diese Weise 2,07 g 1-[4-(1(2)-Benzyltetrazol-5-yl-methyl)-1-oxo-indan- 2-yl]-imidazol-2-carbonsäure-ethylester in Form eines schwarzgrünen Schaumes, der so wie er ist bei den späteren Synthesen verwendet wird.
Der Imidazol-2-carbonsäure-ethylester kann wie in dem Patent US 3600399 beschrieben erhalten werden.
Das 4-(1(2)-Benzyltetrazol-5-yl-methyl)-2-brom-indan-1-on kann auf die folgende Art und Weise hergestellt werden:
Zu einer gerührten und auf eine Temperatur von etwa 5ºC gekühlten Lösung von 9,8 g 4-(1(2)-Benzyltetrazol-5-yl-methyl)-indan-1- on in 100 ml Dichlormethan gibt man unter Atmosphäre von Argon tropfenweise eine Lösung von 1,65 ml Brom in 10 ml Dichlormethan und setzt das Rühren 2 Stunden lang bei einer Temperatur von etwa 20ºC fort. Anschließend wird die Reaktionsmischung mit 4 · 100 ml Salzlösung gewaschen, die organische Phase über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat am Rotationsverdampfer eingedampft. Man erhält 12,1 g 4-(1(2)-Benzyltetrazol-5-yl-methyl)- 2-brom-indan-1-on in Form eines braunen Öles, das so wie es ist bei den späteren Synthesen verwendet wird.
Das 4-(1(2)-Benzyltetrazol-5-yl-methyl)-indan-1-on kann auf die folgende Art und Weise hergestellt werden:
Eine Mischung von 6,89 g 4-(1H-Tetrazol-5-yl-methyl)-indan-1-on, 150 ml Aceton, 4,3 g Kaliumcarbonat und 4 ml Benzylbromid wird unter Atmosphäre von Argon 4 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Anschließend wird die noch warme Reaktionsmischung filtriert, der unlösliche Anteil mit 3 · 30 ml Aceton gespült und das Filtrat am. Rotationsverdampfer eingedampft. Man erhält 9,8 g 4-(1(2)-Benzyltetrazol-5-yl-methyl)-indan-1-on in Form eines gelben Öles.
Massenspektrum (Elektronenstoß) m/z 350 (M)&spplus;, 213 (350-C&sub7;H&sub7;)&spplus;, 158 (C&sub8;H&sub6;N&sub4;)&spplus;, 145 (C&sub1;&sub0;H&sub9;O)&spplus;, 91 (C&sub7;H&sub7;)&spplus;.
Das 4-(1H-Tetrazol-5-yl-methyl)-indan-1-on kann auf die folgende Art und Weise hergestellt werden:
Zu 50 ml auf eine Temperatur von etwa 100ºC erhitzter konzentrierter Schwefelsäure gibt man unter Atmosphäre von Argon mit einem Mal 9,29 g 3-[2-(1H-Tetrazol-5-yl-methyl)-phenyl]-propionsäure. Das Erhitzen wird 50 Minuten lang bei einer Temperatur von etwa 110ºC fortgesetzt. Anschließend wird die Reaktionsmischung auf 300 g gestoßenes Eis gegossen und zwei Stunden lang gerührt. Die erhaltene beigefarbene Suspension wird filtriert und der Feststoff mit 3 · 20 ml destilliertem Wasser gewaschen und unter Vakuum (1 mmHg; 0,13 kPa) bei einer Temperatur von etwa 60ºC getrocknet. Man erhält 5,5 g 4-(1H-Tetrazol-5-yl-methyl)-indan-1- on in Form eines hellen, beigefarbenen Feststoffes, Schmelzpunkt = 222ºC.
NMR-Spektrum ¹H 300 MHz in DMSO-d6, T = 300K, δ in ppm: 2,65 (2H, m, COCH&sub2;); 3,05 (2H, m, CH&sub2;); 4,40 (2H, s, CH&sub2;); 7,45 (1H, t, J = 6 Hz, CH aromatisch); 7,6 (2H, m, 2 CH aromatisch).
Die 3-[2-(1H-Tetrazol-5-yl-methyl)-phenyl]-propionsäure kann auf die folgende Art und Weise hergestellt werden:
Eine Lösung von 3,2 g 3-[2-(1(2)-Benzyltetrazol-5-yl-methyl)- phenyl]-acrylsäure in 50 ml 0,5 N Natriumhydroxid wird 21 Stunden lang bei einer Temperatur von etwa 20ºC unter einem Druck von etwa 1,5 bar in Anwesenheit von 0,3 g Palladium-Kohle (10%) hydriert. Anschließend wird die Reaktionsmischung filtriert, das Filtrat mit 1 N Chlorwasserstoffsäure auf pH 1 angesäuert und mit 3 · 50 ml Ethylacetat extrahiert. Dann wird die organische Phase mit 30 ml destilliertem Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und am Rotationsverdampfer eingedampft. Man erhält auf diese Weise 2,16 g 3-[2-(1H-Tetrazol-5-yl-methyl)-phenyl]-propionsäure in Form eines weißen Feststoffes, Schmelzpunkt = 160ºC.
Die 3-[2-(1(2)-Benzyltetrazol-5-yl-methyl)-phenyl]-acrylsäure kann auf die folgende Art und Weise hergestellt werden:
Man erhitzt eine Mischung von 117,5 g 1(2)-Benzyl-5-(2-brombenzyl)-tetrazol, 162 ml Tributylamin, 4,14 g Tri-(o-tolyl)-phosphin, 0,76 g Palladiumacetat und 29,2 g Acrylsäure unter Atmosphäre von Argon 16 Stunden lang auf eine Temperatur von etwa 100ºC. Anschließend wird die Reaktionsmischung in eine gerührte Mischung von 700 ml 1 N Chlorwasserstoffsäure und 1400 ml Ethylacetat gegossen. Die organische Phase wird mit 2 · 400 ml destilliertem Wasser und danach mit 2 · 750 ml Wasser, das 20 g Natriumcarbonat enthält, gewaschen. Die wäßrigen Phasen werden vereinigt, mit 6 N Chlorwasserstoffsäure auf pH 1 angesäuert und mit 2 · 500 ml Ethylacetat extrahiert. Danach wird der organische Extrakt mit 250 ml destilliertem Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und am Rotationsverdampfer eingedampft. Man erhält auf diese Weise 77,8 g 3-[2-(1(2)-Benzyltetrazol-5-yl-methyl)-phenyl]-acrylsäure in Form eines cremefarbenen Feststoffes, der so wie er ist bei den späteren Synthesen verwendet wird.
Das 1(2)-Benzyl-5-(2-brombenzyl)-tetrazol kann auf die folgende Art und Weise hergestellt werden:
Man erhitzt eine Mischung von 81,5 g 5-(2-Brombenzyl)-tetrazol, 800 ml Aceton, 45,4 g Kaliumcarbonat und 44,6 ml Benzylbromid unter Atmosphäre von Argon 5 Stunden lang unter Rückfluß. Anschließend wird die Reaktionsmischung filtriert und der Feststoff mit 2 · 100 ml Aceton gespült sowie das Filtrat am Rotationsverdampfer eingedampft. Man erhält 117,5 g 1(2)-Benzyl-5-(2-brombenzyl)- tetrazol in Form einer orangenen Flüssigkeit, die so wie sie ist bei den späteren Synthesen verwendet wird.
Das 5-(2-Brombenzyl)-tetrazol kann auf die folgende Art und Weise hergestellt werden:
Man erhitzt eine Mischung von 80 g (2-Bromphenyl)-acetonitril, 160 ml Dimethylformamid, 29,2 g Natriumazid und 24 g Ammoniumchlorid unter Atmosphäre von Argon 3 Stunden lang auf eine Temperatur von etwa 100ºC und anschließend 3 Stunden lang unter Rückfluß. Nach dem Unterbrechen der Erhitzens gibt man wiederum 29,2 g Natriumazid und 24 g Ammoniumchlorid hinzu und erhitzt von neuem 16 Stunden lang auf eine Temperatur von etwa 100ºC. Danach wird die Reaktionsmischung auf 2 Liter einer Mischung von Wasser und Eis gegossen, mit 60 ml Essigsäure auf pH 4-5 angesäuert und 2 Stunden lang bei einer Temperatur von etwa 20ºC gerührt. Die erhaltene cremefarbene Suspension wird filtriert und der Feststoff mit 150 ml destilliertem Wasser gewaschen, mit 2 Liter Wasser, das 45 g Natriumcarbonat enthält, gerührt und mit 2 · 250 ml Methyl-tert.-butylether extrahiert. Danach wird die wäßrige Phase filtriert und mit 6 N Chlorwasserstoffsäure auf pH 1 angesäuert. Die erhaltene weiße Suspension wird filtriert und der Feststoff mit 200 ml destilliertem Wasser gewaschen und unter Vakuum (1 mm Hg; 0,13 kPa) bei etwa 60ºC getrocknet. Man erhält 81,5 g 5-(2- Brombenzyl)-tetrazol in Form eines weißen Feststoffes, Schmelzpunkt = 139ºC.

BEISPIEL 2

Man erhitzt eine Mischung von 11,2 g 1-[4-(1(2)-Benzyltetrazol-5- yl-methyl)-1-oxo-indan-2-yl]-imidazol-2,4-dicarbonsäure-diethylester, 400 mg Essigsäure und 87,5 g Ammoniumacetat 4 Stunden lang unter Rückfluß. Anschließend wird die Reaktionsmischung am Rotationsverdampfer konzentriert und der Rückstand 15 Minuten lang mit 750 ml destilliertem Wasser gerührt. Die erhaltene braune Suspension wird filtriert und der Feststoff nacheinander mit 2 · 125 ml destilliertem Wasser und 4 · 100 ml Ethylacetat gewaschen. Nach dem Trocknen an der Luft erhält man 3,87 g 9-(1-(2)-Benzyltetrazol-5-yl-methyl)-4,5-dihydro-4-oxo-10H-imidazo[1,2-a]-indeno[1,2-e]-pyrazin-2-carbonsäure-ethylester in Form eines braunen Feststoffes.
NMR-Spektrum ¹H 250 MHz in DMSO-d6, T = 300K, δ in ppm, Mischung der zwei Isomeren 69/40: Mehrheits-Isomer: 1,4 (3H, CH&sub3;); 4,0 (2H, CH&sub2;); zwischen 4,3 und 4,6 (4H, CH&sub2; und OCH&sub2;); 5,9 (2H; CH&sub2;Ph); zwischen 7,2 und 7,9 (5H, CH Phenyl); 8,5 (1H, s, CH Imidazol); 12,5 (1H, s, NH); Minderheits-Isomer: 1,4 (3H, CH&sub3;); 3,9 (2H, CH&sub2;); zwischen 4,3 und 4,6 (4H, CH&sub2; und OCH&sub2;); 5,8 (2H, CH&sub2;Ph); zwischen 7,0 und 7,6 (5H, CH Phenyl); 8,5 (1H, s, CH Imidazol); 12,5 (1H, s, NH).
Man erhitzt eine Mischung von 3 g 9-(1-(2)-Benzyltetrazol-5-yl- methyl)-4,5-dihydro-4-oxo-10H-imidazo[1,2-a]-indeno[1,2-e]-pyrazin-2-carbonsäure-ethylester und 150 ml Bromwasserstoffsäure (47% in Wasser) 20 Stunden lang auf eine Temperatur von etwa 100ºC. Anschließend wird die Reaktionsmischung filtriert und der Feststoff mit 4 · 50 ml destilliertem Wasser und danach mit 4 · 50 ml Aceton und schließlich mit 2 · 50 ml Methyl-tert.-butylether gewaschen. Der Feststoff wird unter Ultraschall mit 65 ml 0,1 N Natriumhydroxid gerührt und die wäßrige Phase mit 30 ml Ethylacetat gewaschen, mit 0,13 g Pflanzenkohle versetzt und filtriert. Das Filtrat wird mit 1 N Chlorwasserstoffsäure auf pH 1 angesäuert und der gebildete Niederschlag abfiltriert und unter Vakuum (1 mmHg; 0,13 kPa) bei einer Temperatur von etwa 60ºC getrocknet. Man erhält 0,94 g 9-(1H-Tetrazol-5-yl-methyl)-4,5-dihydro-4- oxo-10H-imidazo[1,2-a]-indeno[1,2-e]-pyrazin-2-carbonsäure in Form eines blaß rosafarbenen Feststoffes, dessen Schmelzpunkt über 260ºC liegt.
Analyse C&sub1;&sub6;H&sub1;&sub1;N&sub7;O&sub3;, % berechnet C: 55,02, H: 3,17, N: 29,07, O: 13,74, % gefunden: C: 55,3, H: 2,8, N: 27,9.
Der 1-[4-(1(2)-Benzyltetrazol-5-yl-methyl)-1-oxo-indan-2-yl]-imidazol-2,4-dicarbonsäure-diethylester kann auf die folgende Art und Weise hergestellt werden:
Man bringt unter Atmosphäre von Argon eine Mischung von 5,3 g Imidazol-2,4-dicarbonsäure-diethylester, 100 ml Aceton und 16,7 g Kaliumcarbonat unter Rückfluß. Dann setzt man eine Lösung von 9,58 g 4-(1(2)-Benzyltetrazol-5-yl-methyl)-2-brom-indan-1-on in 50 ml Aceton hinzu und hält den Rückfluß für weitere 4 Stunden lang aufrecht. Anschließend wird die Reaktionsmischung filtriert, der unlösliche Anteil mit 3 · 100 ml Aceton gewaschen und die organische Phase am Rotationsverdampfer eingedampft. Man erhält auf diese Weise 11,2 g 1-[4-(1(2)-Benzyltetrazol-5-yl-methyl)-1-oxo- indan-2-yl]-imidazol-2,4-dicarbonsäure-diethylester in Form eines schwarzen Schaumes, der so wie er ist bei den späteren Synthesen verwendet wird.
Der Imidazol-2,4-dicarbonsäure-diethylester kann wie von P.S. BRANCO et coll., Tetrahedron, 48(30), 6335 (1992) beschrieben synthetisiert werden.

BEISPIEL 3

Man erhitzt eine Mischung von 3,8 g 1-[4-(1(2)-Benzyltetrazol-5- yl-methyl)-1-oxo-indan-2-yl]-4-(diethoxy-phosphoryl)-imidazol-2- carbonsäure-ethylester, 33 ml Essigsäure, 21 ml einer 5 N Lösung von Ammoniak in Methanol und 5 g Ammoniumacetat 38 Stunden lang unter Rückfluß. Anschließend wird die Reaktionsmischung am Rotationsverdampfer konzentriert, der Rückstand mit 100 ml destilliertem Wasser versetzt und mit 2 · 50 ml Ethylacetat extrahiert.
Dann wird die organische Phase über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und am Rotationsverdampfer eingedampft. Der Verdampfungsrückstand wird über Nacht bei einer Temperatur von etwa 20ºC mit 80 ml Methyl-tert.-butylether und 8 ml Ethylacetat gerührt und filtriert. Nach dem Trocknen an der Luft erhält man 1,5 g 9-(1(2)-Benzyltetrazol-5-yl-methyl)-4,5-dihydro-4-oxo-10H- imidazo[1,2-a]-indeno[1,2-e]-pyrazin-2-phosphonsäure-diethylester in Form eines hellen beigefarbenen Feststoffes.
NMR-Spektrum ¹H 300 MHz in DMSO-d6, T = 300K, δ in ppm, Mischung der zwei Isomeren 70/30: Mehrheits-Isomer: 1,3 (6H, t, J = 6 Hz, 2 CH&sub3;); 4,0 (2H, s, CH&sub2;); 4,15 (4H, m, OCH&sub2;); 4,4 (2H, s, CH&sub2;); 5,9 (2H, s, CH&sub2;); zwischen 7,2 und 7,6 (7H, CH aromatisch und Phenyl); 7,8 (1H, d, J = 6 Hz, CH aromatisch); 8,45 (1H, s, CH Imidazol); 12,5 (1H, s, NH); Minderheits-Lsomer: 1,3 (6H, t, J = 6 Hz, 2 CH&sub3;); 3,95 (2H, s, CH&sub2;); 4,15 (4H, m, OCH&sub2;); 4,5 (2H, s, CH&sub2;); 5,8 (2H, s, CH&sub2;); zwischen 7,0 und 7,6 (8H, m, CH aromatisch und Phenyl); 8,45 (1H, s, CH Imidazol); 12,5 (1H, s, NH).
Man erhitzt eine Mischung von 1,15 g 9-(1(2)-Benzyltetrazol-5-yl- methyl)-4,5-dihydro-4-oxo-10H-imidazo[1,2-a]-indeno[1,2-e]-pyrazin-2-phosphonsäure-diethylester und 60 ml Bromwasserstoffsäure (47% in Wasser) unter Atmosphäre von Argon 2 Stunden lang auf eine Temperatur von etwa 110ºC und danach 16 Stunden lang auf 100ºC. Anschließend wird die Reaktionsmischung filtriert und der Feststoff mit 4 · 10 ml destilliertem Wasser und danach mit 3 · 40 ml Methyl-tert.-butylether gewaschen. Nach dem Trocknen unter Vakuum (1 mmHg; 0,13 kPa) bei etwa 60.ºC erhält man 0,43 g 9-(1H-Tetrazol-5-yl-methyl)-4,5-dihydro-4-oxo-10H-imidazo[1,2-a]-indeno- [1,2-e]-pyrazin-2-phosphonsäure in Form eines rosafarbenen Feststoffes, dessen Schmelzpunkt über 260ºC liegt.
Analyse C&sub1;&sub5;H&sub1;&sub2;N&sub7;O&sub4;P, % berechnet C: 46,76, H: 3,14, N: 25,45, O: 16,61, P: 8,04, % gefunden C: 46,7, H: 2,8, N: 25,1.
Der 1-[4-(1(2)-Benzyltetrazol-5-yl-methyl)-1-oxo-indan-2-yl]-4- (diethoxy-phosphoryl)-imidazol-2-carbonsäure-ethylester kann auf die folgende Art und Weise hergestellt werden:
Man verfährt wie in Beispiel 2 bei der Herstellung von 1-[4- (1(2)-Benzyltetrazol-5-yl-methyl)-1-oxo-indan-2-yl]-imidazol-2,4- dicarbonsäure-diethylester, jedoch ausgehend von 2,76 g 4-(Diethoxyphosphoryl)-imidazol-2-carbonsäure-ethylester, 100 ml Aceton, 6,7 g Kaliumcarbonat und 3,83 g 4-(1(2)-Benzyltetrazol-5-yl-methyl)-2-brom-indan-1-on. Das rohe Produkt (5,7 g) wird durch Chromatographie über eine Kolonne mit Kieselerde gereinigt, indem man mit einer Mischung Dichlormethan/Methanol (95/5, Vol.) eluiert. Man erhäl 3,8 g 1-[4-(1(2)-Benzyltetrazol-5-yl-methyl)-1- oxo-indan-2-yl]-4-(diethoxy-phosphoryl)-imidazol-2-carbonsäure- ethylester in Form eines braunen Schaumes, der so wie er ist bei den späteren Synthesen verwendet wird.

BEISPIEL 4

Man erhitzt eine Mischung von 1,63 g 1-[4-(Ethoxycarbonylmethyl)- 1-oxo-indan-2-yl]-4-(ethoxycarbonylmethyl)-imidazol-2-carbonsäure-ethylester, 15 ml Essigsäure und 2,83 g Ammoniumacetat 5 Stunden lang unter Rückfluß. Dann unterbricht man das Erhitzen, gibt 1,4 g Ammoniumacetat hinzu und setzt den Rückfluß noch 2 Stunden lang fort. Anschließend wird die Reaktionsmischung auf 100 ml gestoßenes Eis gegossen und mit 3 · 50 ml Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und am Rotationsverdampfer eingedampft. Der Verdampfungsrückstand wird in 15 ml Ethylacetat suspendiert, um 0,8 g 4,5-Dihydro-4-oxo-10H-imidazo[1,2-a]-indeno[1,2-e]-pyrazin- 2,9-diessigsäure-diethylester in Form eines beigefarbenen Feststoffes zu ergeben.
NMR-Spektrum ¹H 250 MHz in DMSO-d6, T = 300K, δ in ppm: 1,25 (6H, m, 2 CH&sub3;); 3,80 (4H, s, 2 CH&sub2;CO&sub2;Et); 4,00 (2H, s, CH&sub2;); 4,15 (4H, q, J = 6 Hz, 2 OCH&sub2;); 7,15 (1H, d, J = 8 Hz, CH aromatisch); 7,40 (1H, t, J = 8 Hz, CH aromatisch); 7,80 (1H, d, J = 8 Hz, CH aromatisch); 12,4 (1H, s, CONH).
Man erhitzt eine Mischung von 0,68 g 4,5-Dihydro-4-oxo-10H-imidazo[1,2-a]-indeno[1,2-e]-pyrazin-2,9-diessigsäure-diethylester und 20 ml 6 N Chlorwasserstoffsäure 16 Stunden lang auf eine Temperatur von etwa 100ºC. Anschließend wird die Reaktionsmischung in einem Wasser-Eis-Bad abgekühlt und die Suspension filtriert. Der unlösliche Anteil wird mit 3 · 10 ml Aceton gewaschen und unter Vakuum (1 mmHg; 0,13 kPa) bei etwa 60ºC getrocknet. Man erhält auf diese Weise 0,43 g 4,5-Dihydro-4-oxo-10H-imidazo[1,2-a]-indeno[1,2-e]-pyrazin-2,9-diessigsäure-Hydrochlorid in Form eines dunklen beigefarbenen Feststoffes " dessen Schmelzpunkt über 250ºC liegt.
Analyse C&sub1;&sub7;H&sub1;&sub3;N&sub3;O&sub5;,HCl, % berechnet C: 54,34, H: 3,76, Cl: 9,43, N: 11,18, O: 21,29, % gefunden: C: 53,9, H: 3,4, Cl: 9,8, N: 10,9, O: 20,9.
Der 1-[4-(Ethoxycarbonylmethyl)-1-oxo-indan-2-yl]-4-(ethoxycarbonylmethyl)-imidazol-2-carbonsäure-ethylester kann auf die folgende Art und Weise hergestellt werden:
Man bringt eine Mischung von 1,37 g 4-(Ethoxycarbonylmethyl)-imidazol-2-carbonsäure-ethylester, 30 ml Aceton und 4,14 g Kaliumcarbonat unter Rückfluß. Dann gibt man innerhalb von 10 Minuten eine Lösung von 1,78 g (2-Brom-1-oxo-indan-4-yl)-essigsäureethylester in 10 ml Aceton hinzu und setzt den Rückfluß noch 3 Stunden lang fort. Anschließend wird die noch warme Reaktionsmischung filtriert und das Filtrat am Rotationsverdampfer eingedampft. Der Verdampfungsrückstand wird durch Chromatographie über eine Kolonne mit Kieselerde gereinigt, indem man mit Ethylacetat eluiert. Man erhält auf diese Weise 1,65 g 1-[4-(Ethoxycarbonylmethyl)-1-oxo-indan-2-yl]-4-(ethoxycarbonylmethyl)-imidazol-2- carbonsäure-ethylester in Form eines braunen Öles.
NMR-Spektrum ¹H 300 MHz in DMSO-d6, T = 300K, δ in ppm: 1,20 (9H, m, 3 CH&sub3;); 3,25 (1H, dd, J = 5 und 14 Hz, HCH); 3,70 (2H, s, CH&sub2;CO); 3,75 (1H, dd, J = 7 und 14 Hz, HCH); 3,85 (2H, s, CH&sub2;CO); 4,10 (6H, m, 3 OCH&sub2;); 5,80 (1H, dd, J = 5 und 7 Hz, CH); 7,50 (2H, m, 2 CH aromatisch); 7,70 (2H, d, J = 8 Hz, 2 CH aromatisch).
Der (2-Brom-1-oxo-indan-4-yl)-essigsäure-ethylester kann auf die folgende Art und Weise hergestellt werden:
Zu einer Menge von 10,45 g (1-Oxo-indan-4-yl)-essigsäure-ethylester in 130 ml Dichlormethan werden unter Atmosphäre von Argon und bei einer Temperatur von etwa 5ºC innerhalb von 10 Minuten 2,15 ml einer Lösung von Brom in 20 ml Dichlormethan gegeben. Dann läßt man das Reaktionsmedium auf eine Temperatur von etwa 20ºC zurückkehren und setzt die Reaktion weitere 2 Stunden lang fort. Anschließend wird die Reaktionsmischung in 100 ml einer wäßrigen, gesättigten Lösung von Natriumchlorid gegossen. Die organische Phase wird zweimal mit 100 ml destilliertem Wasser gewaschen, bevor sie getrocknet und konzentriert wird, um zu 12,7 g des erwarteten Produktes in Form eines braunen Öles zu gelangen, das so wie es ist bei den späteren Synthesen verwendet wird.
Der (1-Oxo-indan-4-yl)-essigsäure-ethylester kann auf die folgende Art und Weise hergestellt werden:
Zu einer Menge von 9,4 g (1-Oxo-indan-4-yl)-essigsäure in 200 ml Dichlormethan werden unter Atmosphäre von Argon und bei Umgebungstemperatur 4,7 ml Oxalylchlorid gegeben. Nach 4 Stunden Rühren bei einer Temperatur von etwa 20ºC werden 40 ml Ethanol zu dem Reaktionsmedium gegeben und das Rühren noch eine Stunde lang aufrechterhalten. Danach wird die organische Phase zweimal mit 25 ml einer gesättigten Lösung von Natriumhydrogencarbonat und danach zweimal mit 100 ml destilliertem Wasser gewaschen und anschließend getrocknet und konzentriert, um zu 10,45 g des erwarteten Produktes in Form eines braunen Öles zu gelangen, das so wie es ist bei den späteren Synthesen verwendet wird.
Die (1-Oxo-indan-4-yl)-essigsäure kann auf die folgende Art und Weise hergestellt werden:
Eine Menge von 43 g 3-(2-Carboxymethyl-phenyl)-propionsäure in 250 ml Schwefelsäure (95%) wird 18 Stunden lang auf eine Temperatur von 100ºC erhitzt. Nach dem Abkühlen auf eine Temperatur von etwa 20ºC wird das Reaktionsmedium in 1000 ml Eiswasser gegossen. Anschließend wird das Medium dreimal mit 400 ml Ethylacetat extrahiert und die organische Phase mit Wasser gewaschen, getrocknet und konzentriert, um zu 9,56 g eines orangenen Feststoffes zu gelangen. Das auf diese Weise erhaltene Produkt wird in 50 ml Petrolether suspendiert, filtriert, danach mit 25 ml Isopropylether gewaschen und unter reduziertem Druck (1 mmHg; 0,13 kPa) bei 60ºC getrocknet, um zu 6,7 g eines orangegelben Feststoffes zu gelangen, Schmelzpunkt = 160ºC.
Die 3-(2-Carboxymethyl-phenyl)-propionsäure kann auf die folgende Art und Weise hergestellt werden:
Eine Menge von 39,6 g 3-(2-Carboxymethyl-phenyl)-acrylsäure mit 3 g Palladium-Kohle (10%) in 400 ml Essigsäure wird bei einer Temperatur von etwa 20ºC unter einem Druck von 1,2 bar 4 Stunden lang hydriert. Nach der Filtration des Reaktionsmediums wird die organische Phase unter reduziertem Druck (15 mmHg; 2 kPa) bei 40ºC konzentriert. Danach wird der erhaltene weiße Feststoff in 100 ml Petrolether suspendiert, anschließend filtriert und unter reduziertem Druck (1 mmHg; 0,13 kPa) bei 20ºC getrocknet, um zu 39,3 g eines weißen Feststoffes zu gelangen, Schmelzpunkt = 138ºC.
Die 3-(2-Carboxymethyl-phenyl)-acrylsäure kann auf die folgende Art und Weise hergestellt werden:
Eine Menge von 63,8 g 2-Brom-phenylessigsäure, 25,5 ml Acrylsäure, 3,6 g Tri-(2-tolyl)-phosphin und 0,67 g Palladiumacetat in 211 ml Tributylamin wird 6 Stunden lang auf eine Temperatur von 100ºC erhitzt. Nach dem Abkühlen auf eine Temperatur von etwa 20ºC wird das Reaktionsmedium in 420 ml Wasser und 80 ml konzentrierte Chlorwasserstoffsäure gegossen. Danach wird das Medium dreimal mit 500 ml Ethylacetat extrahiert, die organische Phase filtriert, dreimal mit 500 ml Wasser gewaschen und anschließend 15 Minuten lang in Anwesenheit von 800 ml Wasser und 35 g Natriumcarbonat bei einer Temperatur von etwa 20ºC gerührt. Danach wird die wäßrige Phase mit 700 ml 1 N Chlorwasserstoffsäure angesäuert. Der gebildete Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und anschließend unter reduziertem Druck (1 mmHg; 0,13 kPa) bei 60ºC getrocknet, um zu 39,6 g eines weißen Feststoffes zu gelangen, Schmelzpunkt = 190ºC.

BEISPIEL 5

Eine Mischung von 3,13 g 1-(4-Cyanomethyl-1-oxo-indan-2-yl)-imidazol-2-carbonsäure-ethylester, 30 ml Essigsäure und 20 ml 5 N ammoniakalischem Methanol wird 20 Stunden lang unter Rückfluß gebracht. Nach dem Abkühlen auf eine Temperatur von etwa 20ºC wird das Reaktionsmedium konzentriert und der auf diese Weise erhaltene Rückstand in 150 ml Wasser aufgenommen. Der auf diese Weise gebildete Niederschlag wird über eine Glasfritte abfiltriert, mit Wasser gespült und anschließend unter reduziertem Druck bei 20ºC getrocknet. Man erhält auf diese Weise 2,6 g eines braunen Feststoffes. Dieser Feststoff wird unter Rühren in 30 ml einer Mischung Dichlormethan/Methanol (95/5, Vol.) aufgenommen, über eine Glasfritte filtriert, mit 2 · 30 ml der gleichen Mischung gewaschen und anschließend unter reduziertem Druck bei 60ºC getrocknet. Man erhält auf diese Weise 0,84 g 9-Cyanomethyl-5H,10H-imidazo[1,2-a]-indeno[1,2-e]-pyrazin-4-on in Form eines beigefarbenen Feststoffes, dessen Schmelzpunkt über 260ºC liegt.
Analyse C&sub1;&sub5;H&sub1;&sub0;N&sub4;O, 0,2 H&sub2;O, 0,17 CH&sub3;COOH, % berechnet C: 68,70, H: 3,84, N: 21,36, O: 6,10, % gefunden: O: 69,1, H: 3,5, N: 20,8.
Der 1-(4-Cyanomethyl-1-oxo-indan-2-yl)-imidazol-2-carbonsäure- ethylester kann auf die folgende Art und Weise hergestellt werden:
Eine Lösung von 1,8 g Imidazol-2-carbonsäure-ethylester in 30 ml Aceton wird mit 8,6 g Kaliumcarbonat versetzt. Diese Suspension wird 15 Minuten lang unter Rückfluß gebracht, und danach gibt man eine Lösung von 3,22 g 2-Brom-4-(cyanomethyl)-indan-1-on in 30 ml Aceton hinzu. Nach 4 Stunden Rühren unter Rückfluß wird das Reaktionsmedium auf eine Temperatur von etwa 20ºC zurückgeführt und über eine Glasfritte filtriert. Das Filtrat wird eingedampft und man erhält 2,7 g eines schwarzen Feststoffes. Die Reinigung dieses Feststoffes durch Flash-Chromatographie über eine Kolonne mit Kieselerde [Eluent: Dichlormethan/Ethylacetat (50/50, Vol.)] führt zu 0,62 g 1-(4-Cyanomethyl-1-oxo-indan-2-yl)-imidazol-2- carbonsäure-ethylester in Form eines braunen Feststoffes.
Massenspektrum m/z 309 (M&spplus;), 236 [(M-CO&sub2;Et)&spplus;], 141 [(C&sub6;H&sub9;N&sub2;)&spplus;], 68 [(C&sub3;H&sub4;)&spplus;].
Der Imidazol-2-carbonsäure-ethylester kann wie in dem Patent US 3600399 beschrieben hergestellt werden.
Das 2-Brom-4-(cyanomethyl)-indan-1-on kann auf die folgende Art und Weise synthetisiert werden:
Zu einer Lösung von 2,42 g 4-(Cyanomethyl)-indan-1-on in 25 ml Dichlormethan gibt man bei 5ºC tropfenweise eine Lösung von 0,72 ml Brom in 5 ml Dichlormethan. Nach 3 Stunden bei einer Temperatur von etwa 22ºC wird das Reaktionsmedium in 30 ml Salzwasser aufgenommen, gerührt und anschließend dekantiert. Die organische Phase wird mit 3 · 30 ml Salzwasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Man erhält auf diese Weise 3,22 g 2-Brom-4-(cyanomethyl)-indan-1-on in Form eines beigefarbenen Feststoffes.
Rf = 0,36; Dünnschichtchromatographie auf Kieselgel, Eluent: Cyclohexan/Ethylacetat (2/1, Vol.).
Das 4-(Cyanomethyl)-indan-1-on kann auf die folgende Art und Weise hergestellt werden:
Zu einer Lösung von 3 ml Thionylchlorid und 15 ml Dichlormethan werden 3,78 g 3-(2-Cyanomethyl-phenyl)-propansäure gegeben. Nach der Zugabe von 0,55 ml Dimethylformamid wird das Reaktionsmedium 4 Stunden lang auf 30ºC gebracht. Das Eindampfen des Mediums führt zu einem orangenen Öl. Dieses Öl wird in 25 ml 1,2-Dichlorethan gelöst, und anschließend gibt man es tropfenweise bei 10ºC unter Atmosphäre von Argon zu einer Lösung von 8 g Aluminiumchlorid und 35 ml 1,2-Dichlorethan. Nach 18 Stunden Reaktion bei einer Temperatur von etwa 20ºC wird das Reaktionsmedium auf 60 g Eis gegossen. Anschließend wird die Lösung dekantiert und die wäßrige Phase mit 50 ml Dichlormethan extrahiert. Dann werden die vereinigten organischen Phasen mit 100 ml einer wäßrigen, gesättigten Lösung von Natriumbicarbonat und mit 50 ml Wasser gewaschen und danach über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der auf diese Weise erhaltene feste Rückstand wird in 50 ml Methyl-tert.-butylether verrieben und die erhaltene Suspension über eine Glasfritte filtriert, mit 25 ml Methyl-tert.-butylether gespült und unter reduziertem Druck bei 20ºC getrocknet. Man erhält auf diese Weise 2,42 g 4-(Cyanomethyl)-indan-1-on in Form eines beigefarbenen Feststoffes.
NMR-Spektrum ¹H 300 MHz in DMSO-d6, T = 300K, δ in ppm: 2,70 (2H, m, CH&sub2;); 3,15 (2H, m, CH&sub2;); 4,20 (2H, s, CH&sub2;CN); 7,52 (1H, t, J = 8 Hz, CH aromatisch); 7,67 (1H, d, J = 8 Hz, CH aromatisch); 7,73 (2H, d, J = 8 Hz, CH aromatisch).
Die 3-(2-Cyanomethyl-phenyl)-propansäure kann auf die folgende Art und Weise hergestellt werden:
Zu einer Lösung von 15,4 g 3-(2-Cyanomethyl-phenyl)-zimtsäure in 250 ml Wasser und 83 ml 1 N Natriumhydroxid gibt man 1,5 g Palladium-Kohle (10%). Diese Lösung wird bei einem Druck von etwa 1,5 bar und bei einer Temperatur von etwa 20ºC 2 Stunden und 45 Minuten lang unter Wasserstoff gebracht. Anschließend wird das Reaktionsmedium über Papier filtriert. Das Filtrat wird durch Zugabe von 80 ml wäßriger Chlorwasserstoffsäure (1 N) auf etwa pH 1 angesäuert. Der auf diese Weise erhaltene Niederschlag wird über eine Glasfritte abfiltriert, mit 2 · 75 ml Wasser gewaschen und unter reduziertem Druck bei einer Temperatur von etwa 60ºC getrocknet. Man erhält auf diese Weise 13,46 g 3-(2-Cyanomethylphenyl)-propansäure in Form eines weißen Feststoffes, der so wie er ist bei den späteren Synthesen verwendet wird.
Die 3-(2-Cyanomethyl-phenyl)-zimtsäure kann auf die folgende Art und Weise erhalten werden:
In einen Kolben werden unter Atmosphäre von Stickstoff nacheinander 13 ml 2-Bromphenyl-acetonitril, 47,5 ml Tributylamin, 1,2 g Tri-o-tolylphosphin, 0,22 g Palladiumacetat und danach 8,6 ml Acrylsäure eingetragen. Dann wird die Mischung 18 Stunden lang auf 100ºC erhitzt. Nach der Rückkehr auf eine Temperatur von etwa 20ºC wird das Reaktionsmedium in 150 ml Ethylacetat und 220 ml wäßriger 1 N Chlorwasserstoffsäure aufgenommen. Nach dem Rühren wird das Reaktionsmedium dekantiert und die wäßrige Phase mit 150 ml Ethylacetat extrahiert. Anschließend werden die organischen Phasen vereinigt, mit 2 · 200 ml Wasser gewaschen, filtriert und in einer Lösung von 10,6 g Natriumbicarbonat in 300 ml Wasser aufgenommen. Nach einer Stunde Rühren und Dekantieren wird die wäßrige Phase mit 17,5 ml Chlorwasserstoffsäure (12 N) angesäuert. Der auf diese Weise erhaltene Niederschlag wird über eine Glasfritte filtriert, mit 2 · 100 ml Wasser gewaschen und unter reduziertem Druck bei einer Temperatur von etwa 20ºC getrocknet. Man erhält auf diese Weise 15,4 g 3-(2-Cyanomethyl-phenyl)-zimtsäure in Form eines weißen Feststoffes, der so wie er ist bei den späteren Synthesen verwendet wird.

BEISPIEL 6

Eine Lösung von 2,15 g 1-(4-Ethoxycarbonylmethyl-1-oxo-indan-2- yl)-2-ethoxycarbonyl-imidazol-4-methylphosphonsäure-diethylester und 3,23 g Ammoniumacetat in 20 ml Essigsäure wird 2 Stunden lang unter Sieden und anschließend nach einer erneuten Zugabe von 1,4 g Ammoniumacetat 7 Stunden lang gerührt. Dann wird die Mischung auf eine Temperatur von etwa 20ºC abgekühlt und der Feststoff mittels Filtration abgetrennt, zweimal mit insgesamt 20 ml Essigsäure und dreimal mit insgesamt 60 ml wasserfreiem Ethylether gewaschen und unter reduziertem Druck getrocknet. Man erhält auf diese Weise 0,72 g 9-Ethoxycarbonylmethyl-4-oxo-4,5-dihydro-10H-imidazo[1,2-a]-indeno[1,2-e]-pyrazin-2-methylphosphonsäure-diethylester in Form eines grauen Pulvers.
NMR-Spektrum ¹H 300 MHz in DMSO-d6, T = 300K, δ in ppm: 1,25 (9H, m, 3 CH&sub3;); 3,40 (2H, d, J = 19 Hz, PCH&sub2;); 3,80 (2H, s, CH&sub2;); 4,00 (2H, s, CH&sub2;); 4,10 (4H, m, 2 OCH&sub2;); 7,20 (1H, d, J = 8 Hz, CH aromatisch); 7,40 (1H, t, J = 8 Hz, CH aromatisch); 7,80 (2H, m, CH aromatisch und Imidazol).
Eine Lösung von 0,7 g 9-Ethoxycarbonylmethyl-4-oxo-4,5-dihydro-10H-imidazo[1,2-a]-indeno[1,2-e]-pyrazin-2-methylphosphonsäurediethylester in 18 ml einer wäßrigen 6 N Lösung von Chlorwasserstoffsäure wird 16 Stunden lang unter Sieden gerührt und anschließend auf eine Temperatur von etwa 20ºC abgekühlt. Dann wird der Feststoff mittels Filtration abgetrennt, dreimal mit insgesamt 60 ml destilliertem Wasser, viermal mit insgesamt 80 ml Aceton und viermal mit insgesamt 120 ml wasserfreiem Ethylether gewaschen und unter reduziertem Druck bei 60ºC getrocknet. Man erhält auf diese Weise 0,4 g 9-Carboxymethyl-4-oxo-4,5-dihydro-10H-imidazo[1,2-a]-indeno[1,2-e]-pyrazin-2-methylphosphonsäure in Form eines beigefarbenen Pulvers, dessen Schmelzpunkt über 260ºC liegt.
NMR-Spektrum ¹H 250 MHz in D&sub2;O + NaOD, T = 300K, δ in ppm: 3,05 (2H, d, J = 19 Hz, PCH&sub2;); 3,30 (2H, s, CH&sub2;); 3,40 (2H, s, CH&sub2;); 6,90 (1H, d, J = 8 Hz, CH aromatisch); 7,22 (1H, t, J = 8 Hz, CH aromatisch) 7,38 (1H, d, J = 2 Hz, CH Imidazol); 7,50 (1H, d, J = 8 Hz, CH aromatisch).
Der 1-(4-Ethoxycarbonylmethyl-1-oxo-indan-2-yl)-2-ethoxycarbonylimidazol-4-methylphosphonsäure-diethylester kann auf die folgende Art und Weise hergestellt werden:
Man gibt 4,5 g Kaliumcarbonat zu einer Lösung von 1,95 g 2-Ethoxycarbonyl-imidazol-4-methylphosphonsäure-diethylester in 35 ml Aceton. Die gerührte Suspension wird unter Rühren gehalten und anschließend gibt man tropfenweise innerhalb von 10 Minuten eine Lösung von 1,9 g (2-Brom-1-oxo-indan-4-yl)-essigsäure-ethylester in 10 ml Aceton hinzu. Nach 2 Stunden Rühren wird die siedende Lösung filtriert und das Filtrat unter reduziertem Druck bei 40ºC bis zur Trockne konzentriert. Anschließend wird das erhaltene Produkt (3,2 g) über neutralem Kieselgel chromatographiert, indem man mit Ethylacetat und danach mit einer Mischung Ethylacetat/Methanol (95/5, Vol.) eluiert. Die das erwartete Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und unter reduziertem Druck bis zur Trockne konzentriert. Man erhält auf diese Weise 2,15 g 1-(4-Ethoxycarbonylmethyl-1-oxo-indan-2-yl)-2-ethoxycarbonylimidazol-4-methylphosphonsäure-diethylester, Schmelzpunkt = 129ºC.
NMR-Spektrum ¹H 250 MHz in DMSO-d6, T = 300K, δ in ppm: zwischen 1,10 und 1,40 (12H, m, 4 CH&sub3;); 3,25 (2H, d, J = 19 Hz, PCH&sub2;); 3,27 und 3,78 (1H jeweils, m, CH&sub2;); 3,90 (2H, s, CH&sub2;CO); zwischen 4,00 und 4,30 (8H, m, 4 OCH&sub2;); 5,90 (1H, dd, J = 4 und 5 Hz, NCH); 7,50 (1H, d, J = 2 Hz, CH Imidazol); 7,55 (1H, t, J = 8 Hz, CH aromatisch); 7,82 (2H, d, J = 8 Hz, 2 CH aromatisch).

BEISPIEL 7

Zu einer Suspension von 1,03 g 1-[1-Oxo-4-(2-oxo-2-phenyl-ethoxycarbonylmethyl)-indan-2-yl]-imidazol-2,4-dicarbonsäure-diethylester in 7,2 ml Essigsäure gibt man unter Atmosphäre von Argon 1,54 g Ammoniumacetat. Anschließend wird das Reaktionsmedium 4 Stunden lang unter Rückfluß gebracht und warm über eine Glasfritte filtriert. Der erhaltene feste Rückstand wird zweimal mit Wasser gewaschen und danach unter reduziertem Druck bei 60ºC getrocknet. Man erhält auf diese Weise 0,4 g 9-(4-Phenyl-1H-imidazol-2-yl-methyl)-4,5-dihydro-4-oxo-10H-imidazo[1,2-a]-indeno- [1,2-e]-pyrazin-2-carbonsäure-ethylester in Form eines grauen Feststoffes, dessen Schmelzpunkt über 260ºC liegt.
Man erhitzt eine Mischung von 0,4 g 9-(4-Phenyl-1H-imidazol-2-yl- methyl)-4,5-dihydro-4-oxo-10H-imidazo[1,2-a]-indeno[1,2-e]-pyrazin-2-carbonsäure-ethylester, 12,5 ml Essigsäure und 2,5 ml 6 N Chlorwasserstoffsäure 24 Stunden lang auf eine Temperatur von etwa 100ºC. Anschließend wird das Reaktionsmedium warm über eine Glasfritte filtriert und der erhaltene feste Rückstand dreimal mit Wasser gewaschen und danach unter reduziertem Druck bei 60ºC getrocknet. Man erhält auf diese Weise 0,23 g 9-(4-Phenyl-1H-imidazol-2-yl-methyl)-4,5-dihydro-4-oxo-10H-imidazo[1,2-a]-indeno- [1,2-e]-pyrazin-2-carbonsäure in Form ein es weißen Feststoffes, dessen Schmelzpunkt über 260ºC liegt.
Analyse C&sub2;&sub4;H&sub1;&sub7;N&sub5;O&sub3;, 3,96 H&sub2;O, 0,91 C&sub2;H&sub4;O&sub2;, % berechnet C: 68,07, H: 4,05, N: 16,54, % gefunden: C: 68,1, H: 4,1, N: 16,5.
Der 1-[1-Oxo-4-(2-oxo-2-phenyl-ethoxycarbonylmethyl)-indan-2-yl]- imidazol-2,4-dicarbonsäure-diethylester kann auf die folgende Art und Weise erhalten werden:
Zu einer Suspension von 4,3 g Imidazol-2,4-dicarbonsäure-diethylester, 1,1 g Kaliumcarbonat und 25 ml Aceton gibt man tropfenweise unter Atmosphäre von Argon eine Lösung von 1,8 g (2-Oxo-2-phenyl)-ethylester der (2-Brom-1-oxo-indan-4-yl)-essigsäure in 45 ml Aceton. Nach 24 Stunden Rühren bei einer Temperatur von etwa 20ºC wird das Reaktionsmedium über eine Glasfritte filtriert und der verbleibende Feststoff dreimal mit Wasser gewaschen und danach unter reduziertem Druck bei 60ºC getrocknet. Man erhält auf diese Weise 2,63 g 1-[1-Oxo-4-(2-oxo-2-phenyl-ethoxycarbonylmethyl)-indan-2-yl]-imidazol-2,4-dicarbonsäure-diethylester in Form eines cremefarbenen Feststoffes, Schmelzpunkt = 180ºC.
Der (2-Oxo-2-phenyl)-ethylester der (2-Brom-1-oxo-indan-4-yl)- essigsäure kann auf die folgende Art und Weise erhalten werden:
Zu einer Menge von 12,5 g (2-Oxo-2-phenyl)-ethylester der (1-Oxo- indan-4-yl)-essigsäure in 200 ml Essigsäure gibt man 0,8 ml Bromwasserstoffsäure. Zu dieser auf eine Temperatur von etwa 13ºC gekühlten Lösung werden dann tropfenweise innerhalb von 5 Minuten 2,35 ml Brom gegeben. Danach läßt man das Reaktionsmedium auf eine Temperatur von etwa 20ºC zurückkehren und setzt die Reaktion weitere 2 Stunden lang fort. Diese Operation wird zweimal wiederholt. Die zwei Reaktionsmedien werden vereinigt, in eine Mischung von 400 g Eis und 400 ml Wasser gegossen und in 1 Liter Diethylether aufgenommen. Anschließend wird die organische Phase konzentriert und das verbleibende braune Öl in 500 ml Diethylether aufgenommen. Nach dem Dekantieren wird die etherische Phase konzentriert und durch Chromatographie über Kieselerde mit einer Mischung Cyclohexan/Methanol (7/3, Vol.) als Eluent gereinigt. Man erhält auf diese Weise 9,5 g (2-Oxo-2-phenyl)-ethylester der (2- Brom-1-oxo-indan-4-yl)-essigsäure in Form eines gelben Öles, das so wie es ist bei den späteren Synthesen verwendet wird.
Der (2-Oxo-2-phenyl)-ethylester der (1-Oxo-indan-4-yl)-essigsäure kann auf die folgende Art und Weise erhalten werden:
Zu einer Lösung von 18 g (1-Oxo-indan-4-yl)-essigsäure und 13,2 ml Triethylamin in 190 ml Ethylacetat gibt man tropfenweise und bei einer auf etwa 20ºC gehaltenen Temperatur eine Lösung von 18,92 g Bromacetophenon in 47 ml Ethylacetat. Anschließend wird das Reaktionsmedium 22 Stunden lang bei einer Temperatur von etwa 25ºC gerührt und dann über eine Glasfritte filtriert. Die resultierende Lösung wird nacheinander mit 200 ml Wasser, 200 ml einer wäßrigen Lösung von Schwefelsäure (5%), 200 ml einer wäßtigen Lösung von Natriumbicarbonat (5%) und 200 ml Salzwasser gewaschen. Nach dem Konzentrieren der organischen Phase erhält man ein gelbes Öl, das schnell kristallisiert. Der Feststoff wird mit destilliertem Wasser zerkleinert und anschließend unter reduziertem Druck bei 60ºC getrocknet. Man erhält auf diese Weise 25 g des (2-Oxo-2-phenyl)-ethylesters der (1-Oxo-indan-4-yl)- essigsäure in Form eines gelben Feststoffes, Schmelzpunkt = 74ºC.

BEISPIEL 8

Eine Lösung von 0,8 g (E)-3-(9-Carboxymethyl-4-oxo-5,10-dihydroimidazo[1,2-a]-indeno[1,2-e]-pyrazin-2-yl)-acrylsäure in 18 ml einer 0,32 N wäßrigen Lösung von Natriumhydroxid wird in Anwesenheit von 0,04 g Palladium-Kohle (10%) 12 Stunden lang bei einer Temperatur von etwa 40ºC und unter einem Druck von etwa 5 bar hydriert. Anschließend wird das Reaktionsmedium filtriert und danach mit 1 N Chlorwasserstoffsäure bis auf pH 3 angesäuert. Der erschienene Fes stoff wird mit 2 · 5 ml destilliertem Wasser und danach mit 2 · 5 ml Aceton gewaschen und schließlich unter Vakuum (1 mmHg; 0,13 kPa) bei etwa 60ºC getrocknet. Man erhält auf diese Weise 0,4 g 3-(9-Carboxymethyl-4-oxo-5,10-dihydro-imidazo- [1,2-a]-indeno[1,2-e]-pyrazin-2-yl)-propionsäure in Form eines beigefarbenen Feststoffes, dessen Schmelzpunkt über 260ºC liegt.
Analyse C&sub1;&sub8;H&sub1;&sub5;N&sub3;O&sub5;, 1,3 H&sub2;O, % berechnet C: 61,19, H: 4,28, N: 11,89, O: 22,64,% gefunden: C: 60,8, H: 4,4, N: 12,0, O: 22,1.

BEISPIEL 9

Man erhitzt eine Mischung von 0,3 g (E)-4-(2-Ethoxycarbonylvinyl)-1-(4-ethoxycarbonylmethyl-1-oxo-indan-2-yl)-imidazol-2- carbonsäure-ethylester, 7 ml Essigsäure und 5 g Ammoniumacetat eine Stunde lang unter Rückfluß. Anschließend werden der Reaktionsmischung 7 ml destilliertes Wasser zugesetzt und der unlösliche Anteil mittels Filtration isoliert, mit 2 · 5 ml destilliertem Wasser und danach mit 2 · 5 ml Aceton gewaschen. Nach dem Trocknen unter Vakuum (1 mmHg; 0,13 kPa) bei etwa 20ºC erhält man 0,15 g (E)-3-(9-Carboxymethyl-4-oxo-5,10-dihydro-imidazo[1,2-a]-indeno- [1,2-e]-pyrazin-2-yl)-acrylsäure-ethylester in Form eines braunen Feststoffes, dessen Schmelzpunkt über 260ºC liegt und der so wie er ist bei den späteren Synthesen verwendet wird.
NMR-Spektrum ¹H 250 MHz in DMSO-d6, T = 300K, δ in ppm: 1,22 (3H, t, J = 6 Hz, CH&sub3;); 1,30 (3H, t, J = 6 Hz, CH&sub3;); 3,87 (2H, s, CH&sub2;); 4,00 (2H, s, CH&sub2;); 4,15 (2H, q, J = 6 Hz, OCH&sub2;); 4,25 (2H, q, J = 6 Hz, OCH&sub2;); 6,70 (1H, d, J = 16 Hz, CH ethylenisch); 7,28 (1H, d, J = 7 Hz, CH aromatisch); 7,42 (1H, t, J = 7 Hz, CH aromatisch); 7,70 (1H, d, J = 16 Hz, CH ethylenisch); 7,84 (1H, d, J = 7 Hz, CH aromatisch); 8,40 (1H, s, CH Imidazol); 12,00 (1H, s breit, NHCO).
Man erhitzt eine Mischung von 1,45 g (E)-3-(9-Carboxymethyl-4- oxo-5,10-dihydro-imidazo[1,2-a]-indeno[1,2-e]-pyrazin-2-yl)- acrylsäure-ethylester, 19 ml konzentrierte Chlorwasserstoffsäure und 78 ml Essigsäure 48 Stunden lang unter Rückfluß. Anschließend wird die Reaktionsmischung filtriert und der Feststoff mit 2 · 20 ml destilliertem Wasser und danach mit 2 · 10 ml Aceton gewaschen und schließlich unter Vakuum (1 mmHg; 0,13 kPa) bei etwa 60ºC getrocknet. Man erhält auf diese Weise 0,94 g (E)-3-(9- Carboxymethyl-4-oxo-5,10-dihydro-imidazo[1,2-a]-indeno[1,2-e]- pyrazin-2-yl)-acrylsäure in Form eines beigefarbenen Feststoffes, dessen Schmelzpunkt über 260ºC liegt.
Analyse C&sub1;&sub8;H&sub1;&sub3;N&sub3;O&sub5;, 0,89 HCl, 0,91 H&sub2;O, % berechnet C: 61,54, H: 3,73, N: 11,96, O: 22,77, % gefunden: C: 61,8, H: 3,4, N: 11,9.
Der (E)-4-(2-Ethoxycarbonylvinyl)-1-(7-ethoxycarbonylmethyl-3- oxo-indan-2-yl)-imidazol-2-carbonsäure-ethylester kann auf die folgende Art und Weise hergestellt werden:
Man bringt unter Atmosphäre von Argon eine Mischung von 0,3 g (E)-4(5)-(2-Ethoxycarbonylvinyl)-1H-imidazol-2-carbonsäure- ethylester, 6 ml Aceton und 0,86 g Kaliumcarbonat unter Rückfluß. Dann gibt man eine Lösung von 0,37 g (2-Brom-1-oxo-indan-4-yl)- essigsäure-ethylester in 4 ml Aceton hinzu und setzt den Rückfluß eine weitere Stunde lang fort. Anschließend wird das Reaktionsmedium filtriert und das Filtrat am Rotationsverdampfer eingedampft, um 0,5 g eines schwarzen Lackes zu liefern, den man durch Chromatographie über Kieselerde reinigt, indem man mit einer Mischung Dichlormethan/Methanol (99,5/0,5, Vol.) eluiert. Man erhält auf diese Weise 0,2 g (E)-4-(2-Ethoxycarbonylvinyl)-1-(7- ethoxycarbonylmethyl-3-oxo-indan-2-yl)-imidazol-2-carbonsäure- ethylester in Form eines braunen Schaumes, Schmelzpunkt = 53ºC, der so wie er ist bei den späteren Synthesen verwendet wird.
NMR-Spektrum ¹H 300 MHz in DMSO-d6, T = 300K, δ in ppm: 1,18 (3H, t, J = 6 Hz, CH&sub3;); 1,22 (3H, t, J = 6 Hz, CH&sub3;); 1,30 (3H, t, J = 6 Hz, CH&sub3;); 3,35 und 3,82 (1H jeweils dd, J = 17 und 4 Hz und dd, J = 6 und 17 Hz, PhCH&sub2;); 3,90 (2H, s, CH&sub2;CO); 4,20 (6H, m, 3 OCH&sub2;); 5,92 (1H, dd, J = 6 und 4 Hz, CHN); 6,55 (1H, d, J = 16 Hz, CH ethylenisch); 7,58 (1H, t, J = 7 Hz, CH aromatisch); 7,60 (1H, d, J = 16 Hz, CH ethylenisch); 7,75 (2H, d, J = 7 Hz, 2 CH aromatisch); 8,05 (1H, s, CH Imidazol).

BEISPIEL 10

Man erhitzt eine Mischung von 0,6 g 1-[7-(Diethoxyphosphorylmethyl)-3-oxo-indan-2-yl]-imidazol-2,4-dicarbonsäure-diethylester, 18 ml Essigsäure und 9,4 g Ammoniumacetat 3 Stunden lang unter Rückfluß. Anschließend werden der Reaktionsmischung 20 ml destilliertes Wasser zugesetzt und der unlösliche Anteil mittels Filtration isoliert, mit 2 · 5 ml destilliertem Wasser und danach mit 2 · 5 ml Aceton gewaschen. Nach dem Trocknen unter Vakuum (1 mm Hg; 0,13 kPa) bei etwa 20ºC erhält man 0,26 g 9-(Diethoxyphosphorylmethyl)-4-oxo-5,10-dihydro-imidazo[1,2-a]-indeno[1,2-e]- pyrazin-2-carbonsäure-ethylester in Form eines braunen Feststoffes, dessen Schmelzpunkt über 260ºC liegt und der so wie er ist bei den späteren Synthesen verwendet wird.
NMR-Spektrum ¹H 300 MHz in DMSO-d6, T = 300K, δ in ppm: 1,15 (6H, t, J = 6 Hz, 2 CH&sub3;); 1,35 (3H, t, J = 6 Hz, CH&sub3;); 3,35 (2H, d, J = 22 Hz, PCH&sub2;); 3,98 (4H, q, J = 6 Hz, 2 OCH&sub2;); 4,10 (2H, s, CH&sub2;); 4,35 (2H, q, J = 6 Hz, OCH&sub2;); 7,25 (1H, d, J = 7 Hz, CH aromatisch); 7,40 (1H, t, J = 7 Hz, CH aromatisch); 7,80 (1H, d, J = 7 Hz, CH aromatisch); 8,65 (1H, s, CH Imidazol); 12,50 (1H, s breit, NHCO).
Man erhitzt eine Mischung von 0,6 g 9-(Diethoxyphosphorylmethyl)- 4-oxo-5,10-dihydro-imidazo[1,2-a]-indeno[1,2-e]-pyrazin-2-carbonsäure-ethylester, 30 ml Bromwasserstoffsäure 30%ig in Essigsäure und 10 ml destilliertem Wasser 2 Stunden lang unter Rückfluß. Anschließend wird die Reaktionsmischung filtriert und der Feststoff mit 3 · 20 ml destilliertem Wasser und danach mit 2 · 10 ml Aceton gewaschen und schließlich unter Vakuum (1 mmHg; 0,13 kPa) bei etwa 40ºC getrocknet. Man erhält auf diese Weise 0,3 g 4-Oxo-9- phosphonomethyl-5,10-dihydro-imidazo[1,2-a]-indeno[1,2-e]-pyrazin-2-carbonsäure in Form eines beigefarbenen Feststoffes, dessen Schmelzpunkt über 260ºC liegt.
Analyse C&sub1;&sub5;H&sub1;&sub2;N&sub3;O&sub6;P, 0,09 HBr, 0,38 HCl, 1,54 H&sub2;O, % berechnet C: 49,87, H: 3,3, N: 11,63, O: 26,57, P: 8,57, % gefunden: C: 49,8, H: 3,4, N: 11,1.
Der 1-[7-(Diethoxyphosphorylmethyl)-3-oxo-indan-2-yl]-imidazol- 2,4-dicarbonsäure-diethylester kann auf die folgende Art und Weise hergestellt werden:
Man bringt unter Atmosphäre von Argon eine Mischung von 0,3 g 1H-Imidazol-2,4(5)-dicarbonsäure-ethylester, 20 ml Aceton und 0,59 g Kaliumcarbonat unter Rückfluß. Dann setzt man eine Lösung von 1,0 g 2-Brom-1-oxo-indan-4-yl-methylphosphonsäure-diethylester in 10 ml Aceton hinzu und setzt den Rückfluß weitere 2 Stunden lang fort. Anschließend wird das Reaktionsmedium filtriert und das Filtrat am Rotationsverdampfer eingedampft. Der Verdampfungsrückstand wird durch Chromatographie über Kieselerde gereinigt, indem man mit einer Mischung Ethylacetat/Aceton (95/5, Vol.) eluiert. Man erhält auf diese Weise 0,76 g 1-[7-(Diethoxyphosphorylmethyl)-3-oxo-indan-2-yl]-imidazol-2,4-dicarbonsäure- diethylester in Form eines gelben Öles.
NMR-Spektrum ¹H 250 MHz in DMSO-d6, T = 300K, δ in ppm: 1,20 (9H, m, 3 CH&sub3;); 1,35 (3H, t, J = 6 Hz, CH&sub3;); 3,40 (3H, m, HCH und PCH&sub2;); zwischen 3,80 und 4,40 (9H, m, HCH und 4 OCH&sub2;); 5,90 (1H, dd, J = 5 und 8 Hz, NCH); 7,55 (1H, t, J = 7 Hz, CH aromatisch); 7,70 (1H, m, CH aromatisch); 8,40 (1H, s, CH Imidazol).
Der 2-Brom-1-oxo-indan-4-yl-methylphosphonsäure-diethylester kann auf die folgende Art und Weise hergestellt werden:
Man erhitzt eine Mischung von 0,37 g 1-Oxo-indan-4-yl-methylphosphonsäure-diethylester und 0,5 g Pyridinium-perbromid-Monohydrat in 5 ml Aceton eine Stunde und 30 Minuten lang auf eine Temperatur von etwa 50ºC. Danach wird das Reaktionsmedium am Rotationsverdampfer konzentriert. Der Verdampfungsrückstand wird in 20 ml Diethylether aufgenommen, die organische Phase mit 2 · 10 ml destilliertem Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und anschließend am Rotationsverdampfer konzentriert. Man erhält auf diese Weise 0,46 g 2-Brom-1-oxo-indan-4-yl-methylphosphonsäurediethylester in Form eines gelben Öles.
NMR-Spektrum ¹H 250 MHz in DMSO-d6, T = 300K, δ in ppm: 1,20 (6H, m, 2 CH&sub3;); 3,40 und 3,90 (1H jeweils, m, CH&sub2;); 3,48 (2H, d, J = 15 Hz, PCH&sub2;); 4,00 (4H, m, OCH&sub2;); 5,10 (1H, dd, J = 6 und 2 Hz, CHBr); 7,50 (1H, t, J = 7 Hz, CH aromatisch); 7,70 (2H, d, J = 7 Hz, 2 CH aromatisch).
Der 1-Oxo-indan-4-yl-methylphosphonsäure-diethylester kann auf die folgende Art und Weise hergestellt werden:
Man erhitzt eine Mischung von 0,5 g 4-(Brommethyl)-indan-1-on, 0,9 g Triethylphosphat und 5 ml Xylol 5 Stunden lang unter Rückfluß. Anschließend wird das Reaktionsmedium am Rotationsverdampfer konzentriert und der Rückstand durch Chromatographie über Kieselerde gereinigt, indem man mit einer Mischung Ethylacetat/Petrolether (85/15, Vol.) eluiert. Man erhält auf diese Weise 0,4 g (2-Brom-1-oxo-indan-4-yl)-methylphosphonsäure-diethylester in Form eines farblosen Öles.
NMR-Spektrum ¹H 250 MHz in DMSO-d6, T = 300K, δ in ppm: 1,20 (6H, t, J = 6 Hz, 2 CH&sub3;); 2,70 (2H, m, CH&sub2;CO); 3,20 (2H, m, CH&sub2;); 3,38 (2H, d, J = 22 Hz, PCH&sub2;); 4,00 (2H, q, J = 6 Hz, OCH&sub2;); 7, 45 (1H, t, J = 7 Hz, CH aromatisch); 7,60 (2H, m, 2 CH aromatisch).
Das 4-(Brommethyl)-indan-1-on kann nach Agric. Biol. Chem. (42)7, 1365-73 (1978) hergestellt werden.

BEISPIEL 11

Zu einer Lösung von 2,9 g 1-(4-Carbethoxymethyl-1-oxo-indan-2- yl)-4-(4-carbethoxyphenyl)-imidazol-2-carbonsäure-ethylester in 25 ml Essigsäure gibt man 4,38 g Ammoniumacetat, rührt die Mischung 2 Stunden lang unter Sieden und danach von neuem 2 Stunden lang nach Zugabe von 1 g Ammoniumacetat. Nach dem Abkühlen auf 60ºC wird der unlösliche Anteil mittels Filtration abgetrennt, dreimal mit insgesamt 45 ml Essigsäure, dreimal mit insgesamt 90 ml Ethylether gewaschen und unter reduziertem Druck (0,5 mm Hg; 0,07 kPa) bei 60ºC getrocknet. Man erhält auf diese Weise 1,8 g 2-(4-Carbethoxyphenyl)-4-oxo-4,5-dihydro-10H-imidazo- [1,2-a]-indeno[1,2-e]-pyrazin-9-essigsäure-ethylester in Form eines beigefarbenen Feststoffes, der sich ohne zu schmelzen oberhalb von 260ºC zersetzt.
NMR-Spektrum ¹H 300 MHz in DMSO-d6, T = 300K, δ in ppm: 1,20 (3H, t, J = 6 Hz, CH&sub3;); 1,35 (3H, t, J = 6 Hz, CH&sub3;); 3,85 (2H, s, CH&sub2;CO); 4,00 (2H, s, CH&sub2;); 4,12 (2H, q, J = 6 Hz, OCH&sub2;); 4,35 (2H, q, J = 6 Hz, OCH&sub2;) 7,25 (1H, d, J = 7 Hz, CH aromatisch); 7,40 (1H, t, J = 7 Hz, CH aromatisch); 7,85 (1H, d, J = 7 Hz, CH aromatisch); 8,05 und 8,15 (2H jeweils, d, J = 7 Hz, PhCO&sub2;H); 8,70 (1H, s, CH Imidazol); 12,10 (1H, s, NHCO).
Eine gerührte Suspension von 1,7 g 2-(4-Carbethoxyphenyl)-4-oxo- 4,5-dihydro-10H-imidazo[1,2-a]-indeno[1,2-e]-pyrazin-9-essigsäure-ethylester in 40 ml einer wäßrigen 6 N Lösung von Chlorwasserstoffsäure wird 24 Stunden lang unter Sieden gehalten. Nach dem Abkühlen wird der unlösliche Anteil mittels Filtration abgetrennt, dreimal mit insgesamt 60 ml destilliertem Wasser gewaschen und unter reduziertem Druck (0,5 mmHg; 0,07 kPa) bei 45ºC getrocknet. Eine Menge von 1,4 g des auf diese Weise erhaltenen Produktes (von insgesamt erhaltenen 1,46 g) wird in 15 ml einer wäßrigen 1 N Lösung von Natriumhydroxid gelöst und die Lösung 16 Stunden lang bei 20ºC gerührt. Nach der Zugabe von 10 ml destilliertem Wasser wird die Lösung mit einer wäßrigen 10 N Lösung von Chlorwasserstoffsäure angesäuert. Der erschienene unlösliche Anteil wird mittels Filtration abgetrennt, dreimal mit insgesamt 30 ml destilliertem Wasser, dreimal mit insgesamt 30 ml Aceton gewaschen und unter reduziertem Druck (0,5 mmHg; 0,07 kPa) bei 60ºC getrocknet. Man erhält auf diese Weise 1,2 g 2-(4-Carboxyphenyl)-4-oxo-4,5-dihydro-10H-imidazo[1,2-a]-indeno[1,2-e]-pyrazin-9-essigsäure-Hydrochlorid in Form eines beigefarbenen Feststoffes, der sich ohne zu schmelzen oberhalb von 260ºC zersetzt.
NMR-Spektrum ¹H 300 MHz in DMSO-d6, T = 300K, δ in ppm: 3,75 (2H, s, CH&sub2;CO); 4,00 (2H, s, CH&sub2;); 7,25 (1H, d, J = 7 Hz, CH aromatisch); 7,40 (1H, t, J = 7 Hz, CH aromatisch); 7,80 (1H, d, J = 7 Hz, CH aromatisch); 8,05 und 8,15 (2H jeweils, d, J = 7 Hz, PhCO&sub2;Et); 8,70 (1H, s, CH Imidazol); 12,50 (1H, s, NHCO).
Der 1-(4-Carbethoxymethyl-1-oxo-indan-2-yl)-4-(4-carbethoxyphenyl)-imidazol-2-carbonsäure-ethylester kann auf die folgende Art und Weise hergestellt werden:
Zu einer Lösung von 1,87 g 4(5)-(4-Carbethoxyphenyl)-1H-imidazol- 2-carbonsäure-ethylester in 50 ml Aceton gibt man 4,48 g Kaliumcarbonat. Die gerührte Mischung wird zum Sieden erhitzt und anschließend setzt man tropfenweise innerhalb von 5 Minuten eine Lösung von 2,07 g (2-Brom-1-oxo-indan-4-yl)-essigsäure-ethylester in 15 ml Aceton hinzu. Das Rühren unter Sieden wird noch 3 Stunden lang fortgesetzt und nach dem Abkühlen auf 20ºC wird der unlösliche Anteil mittels Filtration entfernt und das Filtrat unter reduziertem Druck (15 mmHg; 2 kPa) bei 40ºC bis zur Trockne konzentriert. Das erhaltene Produkt wird durch Chromatographie über eine Kolonne mit neutralem Kieselgel gereinigt, indem man mit Ethylacetat eluiert. Man erhält auf diese Weise 2,9 g 1-(4- Carbethoxymethyl-1-oxo-indan-2-yl)-4-(4-carbethoxyphenyl)-imidazol-2-carbonsäure-ethylester in Form eines hellbraunen Schaumes. Rf = 0,8; Dünnschichtchromatographie auf Kieselgel, Eluent: Ethylacetat.

BEISPIEL 12

Eine gerührte Suspension von 1 g 2-(3-Cyanophenyl)-4-oxo-4,5- dihydro-10H-imidazo[1,2-a]-indeno[1,2-e]-pyrazin-9-essigsäureethylester in 50 ml einer wäßrigen, konzentrierten Lösung von Chlorwasserstoffsäure wird 48 Stunden lang unter Sieden gehalten. Nach dem Abkühlen wird der unlösliche Anteil mittels Filtration abgetrennt, dreimal mit insgesamt 30 ml destilliertem Wasser gewaschen und unter reduziertem Druck (0,5 mmHg; 0,07 kPa) bei 60ºC getrocknet. Man erhält auf diese Weise 0,8 g 2-(3-Carboxyphenyl)-4-oxo-4,5-dihydro-10H-imidazo[1,2-a]-indeno[1,2-e]-pyrazin-9-essigsäure-Hydrochlorid in Form eines beigefarbenen Feststoffes, der sich ohne zu schmelzen oberhalb von 260ºC zersetzt.
NMR-Spektrum ¹H 300 MHz in DMSO-d6, T = 300K, δ in ppm; 3,80 (2H, s, CH&sub2;CO); 4,00 (2H, s, CH&sub2;); 7,30 (1H, d, J = 7 Hz, CH aromatisch); 7,40 (1H, t, J = 6 Hz, CH aromatisch); 7,65 (1H, t, J = 6 Hz, CH aromatisch); 7,88 (1H, d, J = 7 Hz, CH aromatisch); 8,00 und 8,25 (1H jeweils, d, J = 6 Hz, 2 CH aromatisch); 8,00 und 8,25 (1H jeweils, s, 2 CH aromatisch); 12,80 (1H, s, NHCO).
Der 2-(3-Cyanophenyl)-4-oxo-4,5-dihydro-10H-imidazo[1,2-a]-indeno[1,2-e]-pyrazin-9-essigsäure-ethylester kann auf die folgende Art und Weise erhalten werden:
Zu einer Lösung von 4,8 g 1-(4-Carbethoxymethyl-1-oxo-indan-2- yl)-4-(3-cyanophenyl)-imidazol-2-carbonsäure-ethylester in 50 ml Essigsäure gibt man 8,08 g Ammoniumacetat und rührt die Mischung 3 Stunden lang unter Sieden und danach von neuem 2 Stunden lang nach Zugabe von 2,4 g Ammoniumacetat. Nach dem Abkühlen auf 20ºC wird der unlösliche Anteil mittels Filtration abgetrennt, zweimal mit insgesamt 20 ml Essigsäure, dreimal mit insgesamt 60 ml Ethylether gewaschen und unter reduziertem Druck (0,5 mmHg; 0,07 kPa) bei 50ºC getrocknet. Man erhält auf diese Weise 2,76 g 2-(3-Cyanophenyl)-4-oxo-4,5-dihydro-10H-imidazo[1,2-a]-indeno- [1,2-e]-pyrazin-9-essigsäure-ethylester in Form eines grauen Pulvers, das sich ohne zu schmelzen oberhalb von 260ºC zersetzt.
NMR-Spektrum ¹H 300 MHz in DMSO-d6, T = 300K, δ in ppm: 1,20 (3H, t, J = 6 Hz, CH&sub3;); 3,87 (2H, s, CH&sub2;CO); 4,00 (2H, s, CH&sub2;); 4,13 (2H, q, J = 6 Hz, OCH&sub2;); 7,25 (1H, d, J = 7 Hz, CH aromatisch); 7,40 und 7,70 (1H jeweils, t, J = 7 Hz, 2 CH aromatisch); 7,80 (2H, d, J = 7 Hz, 2 CH aromatisch); 8,33 (1H, d, J = 7 Hz, CH aromatisch); 8,42 (1H, s, CH aromatisch); 8,72 (1H, s, CH Imidazol).
Der 1-(4-Carbethoxymethyl-1-oxo-indan-2-yl)-4-(3-cyanophenyl)- imidazol-2-carbonsäure-ethylester kann auf die folgende Art und Weise hergestellt werden:
Zu einer Lösung von 3,32 g 4(5)-(3-Cyanophenyl)-1H-imidazol-2- carbonsäure-ethylester in 100 ml Aceton gibt man 8,97 g Kaliumcarbonat. Die gerührte Mischung wird zum Sieden erhitzt und anschließend setzt man tropfenweise innerhalb von 5 Minuten eine Lösung von 4,15 g (2-Brom-1-oxo-indan-4-yl)-essigsäure-ethylester in 30 ml Aceton hinzu. Das Rühren unter Sieden wird noch 4 Stunden lang fortgesetzt, der unlösliche Anteil wird mittels Filtration in der Wärme entfernt und das Filtrat unter reduziertem Druck (15 mmHg; 2 kPa) bei 40ºC bis zur Trockne konzentriert. Danach wird das erhaltene Produkt über eine Kolonne mit neutralem Kieselgel chromatographiert, indem man mit Ethylacetat eluiert. Man erhält auf diese Weise 4,86 g 1-(4-Carbethoxymethyl-1-oxo- indan-2-yl)-4-(3-cyanophenyl)-imidazol-2-carbonsäure-ethylester in Form eines braunen Schaumes.
NMR-Spektrum ¹H 300 MHz in DMSO-d6, T = 300K, δ in ppm: 1,15 (6H, t, J = 6 Hz, 2 CH&sub3;); 3,30 und 3,80 (1H jeweils, m, CH&sub2;); 3,85 (2H, s, CH&sub2;CO); zwischen 4,05 und 4,30 (4H, m, 2 OCH&sub2;); 5,95 (1H, m, NCH); zwischen 7,50 und 7,90 (5H, m, 5 CH aromatisch); 8,20 (1H, d, J = 6 Hz, CH aromatisch); 8,25 (1H, s, CH aromatisch); 8,30 (1H, s, H Imidazol).
Der 4(5)-(3-Cyanophenyl)-1H-imidazol-2-carbonsäure-ethylester kann auf die folgende Art und Weise erhalten werden:
Zu einer Lösung von 3,45 g Thiooxamsäure-ethylester in 130 ml Methylenchlorid gibt man tropfenweise bei 20ºC innerhalb von 10 Minuten eine Lösung von 7,4 g Triethyloxonium-tetrafluorborat in 25 ml Methylenchlorid. Die Mischung wird 16 Stunden lang bei einer Temperatur von etwa 20ºC gerührt und anschließend unter reduziertem Druck (15 mmHg; 2 kPa) bei 45ºC bis zur Trockne konzentriert. Das erhaltene Produkt (8,9 g) wird in 25 ml Essigsäure gelöst, und danach setzt man 5,1 g 3-Glycylbenzonitril-Hydrochlorid und anschließend 4,26 g wasserfreies Natriumacetat hinzu. Die Mischung wird 3 Stunden und 30 Minuten lang bei einer Temperatur von 95ºC gerührt und danach unter reduziertem Druck (15 mmHg; 2 kPa) bei 50ºC bis zur Trockne konzentriert. Das erhaltene Produkt wird zweimal in insgesamt 100 ml Methylenchlorid suspendiert und nach der Filtration werden die Filtrate vereinigt und unter reduziertem Druck (15 mmHg; 2 kPa) bei 50ºC bis zur Trockne konzentriert. Dann wird das erhaltene Produkt in 300 ml siedendem Ethylacetat gelöst und nach der Filtration der Lösung in der Wärme, Abkühlen und Aufbewahren 1 Stunde lang bei einer Temperatur von etwa 5ºC werden die erschienenen Kristalle mittels Filtration abgetrennt und getrocknet. Man erhält auf diese Weise 3,3 g 4(5)-(3-Cyanophenyl)-1H-imidazol-2-carbonsäure-ethylester, Schmelzpunkt = 176ºC.
Das 3-Glycylbenzonitril-Hydrochlorid kann nach der in dem europäischen Patent 52442 beschriebenen Methode hergestellt werden.

BEISPIEL 13

Zu einer Lösung von 2,15 g 1-(4-Carbethoxymethyl-1-oxo-indan-2- yl)-4-(2-carbethoxyphenyl)-imidazol-2-carbonsäure-ethylester in 25 ml Essigsäure gibt man 3,07 g Ammoniumacetat, rührt die Mischung 4 Stunden und 30 Minuten lang unter Sieden und konzentriert sie anschließend unter reduziertem Druck (15 mmHg; 2 kPa) bei 50ºC bis zur Trockne. Danach wird das erhaltene Produkt in 100 ml Methylenchlorid gelöst und die Lösung dreimal mit insgesamt 150 ml destilliertem Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck (15 mmHg; 2 kPa) bei 50ºC bis zur Trockne konzentriert. Das erhaltene Produkt wird viermal mit insgesamt 200 ml Ethylether gewaschen und unter reduziertem Druck (0,5 mmHg; 0,07 kPa) bei 60ºC getrocknet. Man erhält auf diese Weise 1,4 g 2-(2-Carbethoxyphenyl)-4- oxo-4,5-dihydro-10H-imidazo[1,2-a]-indeno[1,2-e]-pyrazin-9-essigsäure-ethylester in Form eines grauen Pulvers, das sich ohne zu schmelzen oberhalb von 260ºC zersetzt.
NMR-Spektrum ¹H 250 MHz in DMSO-d6, T = 300K, δ in ppm: 1,15 (3H, t, J = 6 Hz, CH&sub3;); 1,25 (3H, t, J = 6 Hz, CH&sub3;); 3,87 (2H, s, CH&sub2;CO); 4,00 (2H, s, CH&sub2;); 4,15 (2H, q, J = 6 Hz, OCH&sub2;); 4,27 (2H, q, J = 6 Hz, OCH&sub2;); 7,25 (1H, d, J = 7 Hz, CH aromatisch); 7,42 und 7,50 (1H jeweils, t, J = 7 Hz, 2 CH aromatisch); 7,65 (2H, m, 2 CH aromatisch); 7,85 (2H, m, 2 CH aromatisch); 8,30 (1H, s, CH Imidazol); 12,50 (1H, s, NHCO).
Eine gerührte Lösung von 1,3 g 2-(2-Carbethoxyphenyl)-4-oxo-4,5- dihydro-10H-imidazo[1,2-a]-indeno[1,2-e]-pyrazin-9-essigsäureethylester in 45 ml einer wäßrigen 12 N Lösung von Chlorwasserstoffsäure wird 64 Stunden lang unter Sieden gehalten. Nach dem Abkühlen wird der unlösliche Anteil mittels Filtration abgetrennt, dreimal mit insgesamt 45 ml destilliertem Wasser gewaschen und unter reduziertem Druck (0,5 mmHg; 0,07 kPa) bei 45ºC getrocknet. Man erhält auf diese Weise 0,9 g 2-(2-Carboxyphenyl)- 4-oxo-4,5-dihydro-10H-imidazo[1,2-a]-indeno[1,2-e]-pyrazin-9- essigsäure-Hydrochlorid in Form eines dunkelgrauen Pulvers, das sich ohne zu schmelzen oberhalb von 260ºC zersetzt.
NMR-Spektrum ¹H 250 MHz in DMSO-d6, T = 300K, δ in ppm: 3,75 (2H, s, CH&sub2;); 4,05 (2H, s, CH&sub2;); 7,25 (1H, d, J = 7 Hz, CH aromatisch); 7,40 (1H, t, J = 7 Hz, CH aromatisch); zwischen 7,50 und 8,10 (5H, m, 5 CH aromatisch); 8,45 (1H, s, CH Imidazol); 13,00 (1H, s breit, NHCO).
Der 1-(4-Carbethoxymethyl-1-oxo-indan-2-yl)-4-(2-carbethoxyphenyl)-imidazol-2-carbonsäure-ethylester kann auf die folgende Art und Weise hergestellt werden:
Zu einer Lösung von 1,55 g 4(5)-(2-Carbethoxyphenyl)-1H-imidazol- 2-carbonsäure-ethylester in 50 ml Aceton gibt man 4,14 g Kaliumcarbonat. Anschließend wird die gerührte Mischung bis zum Sieden erhitzt und danach setzt man tropfenweise innerhalb von 5 Minuten eine Lösung von 1,8 g (2-Brom-1-oxo-indan-4-yl)-essigsäure-ethylester in 15 ml Aceton hinzu. Das Rühren unter Sieden wird noch 3 Stunden und 30 Minuten lang fortgesetzt und nach dem Abkühlen auf 20ºC wird der unlösliche Anteil mittels Filtration entfernt und das Filtrat unter reduziertem Druck (15 mmHg; 2 kPa) bei 40ºC bis zur Trockne konzentriert. Danach wird das erhaltene Produkt über eine Kolonne mit neutralem Kieselgel chromatographiert, indem man mit einer Mischung Methylenchlorid/Ethylacetat (80/20, Vol.) eluiert. Man erhält auf diese Weise 2,28 g 1-(4-Carbethoxymethyl-1-oxo-indan-2-yl)-4-(2-carbethoxyphenyl)-imidazol-2-carbonsäure-ethylester in Form eines orangenen, dicken Öles.
NMR-Spektrum ¹H 300 MHz in DMSO-d6, T = 300K, δ in ppm: 1,10 (9H, m, 3 CH&sub3;); 3,30 und 3,75 (1H jeweils, m, CH&sub2;); 3,80 (2H, s, CH&sub2;CO); zwischen 4,00 und 4,30 (6H, m, 3 OCH&sub2;); 5,85 (1H, m, CH); zwischen 7,30 und 7,70 (7H, m, 7 CH aromatisch); 7,85 (1H, s, H Imidazol).

BEISPIEL 14

Zu einer Lösung von 2,1 g 2-(2,4-Diethoxycarbonyl-imidazol-1-yl)- 4-benzolsulfonamido-carbonylmethyl-indan-1-on und 55 ml Essigsäure gibt man unter Rühren 3 g Ammoniumacetat. Anschließend wird das Reaktionsmedium 3 Stunden lang bis zum Sieden gebracht, danach abgekühlt und in eine Mischung von 60 g Eis und 60 ml destilliertem Wasser gegossen. Die auf diese Weise erhaltene Suspension wird über eine Glasfritte filtriert, zweimal mit 20 ml Wasser, mit 10 ml Aceton gewaschen und unter reduziertem Druck bei 53ºC getrocknet. Man erhält auf diese Weise 0,92 g 9-Benzolsulfonamido-carbonylmethyl-4-oxo-4,5-dihydro-10H-imidazo- [1,2-a]-indeno[1,2-e]-pyrazin-2-carbonsäure-ethylester in Form eines grauen Feststoffes, der sich ohne zu schmelzen oberhalb von 260ºC zersetzt.
Analyse C&sub2;&sub4;H&sub2;&sub0;N&sub4;O&sub6;S&sub1;, % berechnet C: 58,53, H: 4,09, N: 11,38, S: 6,54, % gefunden: C: 58,3, H: 4,1, N: 11,5, S: 6,9.
Zu einer Suspension von 0,6 g 9-Benzolsulfonamido-carbonylmethyl- 4-oxo-4,5-dihydro-10H-imidazo-[1,2-a]-indeno[1,2-e]-pyrazin-2- carbonsäure-ethylester in 60 ml Dioxan und 1,8 ml destilliertem Wasser gibt man tropfenweise 5 ml wäßriges 1 N Natriumhydroxid. Anschließend wird das Reaktionsmedium 20 Stunden lang gerührt, über eine Glasfritte filtriert und der auf diese Weise erhaltene Feststoff zweimal mit 10 ml Dioxan gewaschen, an der Luft getrocknet und danach wieder in 20 ml destilliertem Wasser gelöst. Zu dieser Lösung gibt man 0,1 g Tierkohle. Nach der Filtration über Papier wird das Filtrat mit 3,5 ml 1 N Chlorwasserstoffsäure auf einen pH-Wert von etwa 3-4 angesäuert. Nachdem man das Ganze bei einer Temperatur von etwa 20ºC stehen gelassen hat, wird die Suspension über eine Glasfritte filtriert. Der auf diese Weise erhaltene Feststoff wird dreimal mit 10 ml Wasser, mit 10 ml Aceton gewaschen und anschließend unter reduziertem Druck bei 50ºC getrocknet. Man erhält auf diese Weise 0,28 g eines hellen, beigefarbenen Feststoffes. Das Filtrat wird unter reduziertem Druck bei 48ºC konzentriert und ermöglicht, weitere 0,07 g eines weißen Feststoffes zu erhalten. Diese zwei Feststoffe werden in 35 ml Dioxan und 1 ml destilliertem Wasser suspendiert, wozu man tropfenweise unter Aufrechterhaltung einer Temperatur von 20ºC 2,5 ml 1 N Natriumhydroxid gibt. Nach 18 Stunden Rühren wird das Reaktionsmedium über eine Glasfritte filtriert und der resultierende Feststoff zweimal mit 10 ml Dioxan gewaschen, an der Luft getrocknet und anschließend wieder in 10 ml destilliertem Wasser gelöst. Zu dieser Lösung gibt man 2,1 ml 1 N Chlorwasserstoffsäure, wobei die Temperatur bei 20ºC gehalten wird. Nach dem Rühren 3 Stunden lang wird die Suspension über eine Glasfritte filtriert, zweimal mit 5 ml destilliertem Wasser gewaschen und unter reduziertem Druck bei 50ºC getrocknet. Man erhält auf diese Weise 0,28 g 9-Benzolsulfonamido-carbonylmethyl-4-oxo-4,5-dihydro- 10H-imidazo-[1,2-a]-indeno[1,2-e]-pyrazin-2-carbonsäure in Form eines beigefarbenen Feststoffes, dessen Schmelzpunkt über 260ºC liegt.
Analyse C&sub2;&sub2;H&sub1;&sub6;N&sub4;O&sub6;S&sub1;, 1,94 H&sub2;O, % berechnet C: 56,90, H: 3,471 N: 12,06, S: 6,90, % gefunden: C: 56,4, H: 2,8, N: 11,9, S: 6,6.
Das 2-(2,4-Diethoxycarbonyl-imidazol-1-yl)-4-benzolsulfonamidocarbonylmethyl-indan-1-on kann auf die folgende Art und Weise erhalten werden:
Man gibt einerseits zu einer Suspension von 2,4 g 1-[4-(Carboxymethyl)-1-oxo-indan-2-yl)]-imidazol-2,4-dicarbonsäure-diethylester in 25 ml Tetrahydrofuran in Portionen 1,95 g 1,1'-Carbonyldiimidazol und rührt das Reaktionsmedium 1 Stunde und 30 Minuten lang bei einer Temperatur von etwa 20ºC. Man erhält auf diese Weise eine Lösung A. Andererseits gibt man unter Atmosphäre von Argon zu einer auf 0ºC gekühlten Suspension von 0,36 g Natriumhydrid (80%) und 5 ml Tetrahydrofuran tropfenweise eine. Lösung von 1,9 g Benzolsulfonamid in 15 ml Tetrahydrofuran. Anschließend wird das Reaktionsmedium auf eine Temperatur von etwa 20ºC gebracht und eine Stunde lang gerührt. Dieses Medium wird von neuem auf eine Temperatur von 0ºC abgekühlt, und dann setzt man tropfenweise die Lösung A hinzu, wobei die Temperatur bei 0ºC gehalten wird. Anschließend wird das Reaktionsmedium 15 Minuten lang bei dieser Temperatur gerührt, danach auf eine Temperatur von etwa 20ºC gebracht und noch 2 Stunden lang gerührt. Dann wird das Reaktionsmedium in eine Mischung von 100 g Eis und 100 ml Wasser gegossen und zweimal in 100 ml Dichlormethan aufgenommen. Die wäßrige Phase wird mit 4 ml Essigsäure auf einen pH-Wert von etwa 4 angesäuert. Diese Phase wird dann dreimal mit 100 ml Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden zweimal mit 100 ml destilliertem Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, über Papier filtriert und unter reduziertem Druck bei 45ºC konzentriert. Der auf diese Weise erhaltene feste Rückstand wird durch Chromatographie über Kieselerde mit Ethylacetat als Eluent gereinigt. Man erhält auf diese Weise 2,1 g 2-(2,4-Diethoxycarbonyl-imidazol-1-yl)-4-benzolsulfonamido-carbonylmethyl-indan-1-on in Form eines cremefarbenen Feststoffes, der so wie er ist bei der folgenden Synthese verwendet wird.
Der 1-[4-(Carboxymethyl)-1-oxo-indan-2-yl)]-imidazol-2,4-dicarbonsäure-diethylester kann auf die folgende Art und Weise erhalten werden:
Zu einer Lösung von 75 ml 6,5 N Chlorwasserstoff-Dioxan gibt man in Portionen 6,5 g 1-[4-(tert.-Butoxycarbonylmethyl)-1-oxo-indan- 2-yl)]-imidazol-2,4-dicarbonsäure-diethylester und rührt eine Stunde lang bei einer Temperatur von etwa 20ºC. Anschließend wird das Reaktionsmedium unter reduziertem Druck bei 43ºC konzentriert und der auf diese Weise erhaltene ölige Rückstand 2 Stunden lang in Anwesenheit von 150 ml Diethylether gerührt. Die auf diese Weise erhaltene Suspension wird über eine Glasfritte filtriert, zweimal mit 25 ml Diethylether gewaschen und an der Luft getrocknet. Man erhält auf diese Weise 5,1 g 1-[4-(Carboxymethyl)-1-oxo-indan-2-yl)]-imidazol-2,4-dicarbonsäure-diethylester in Form eines cremefarbenen Feststoffes, Schmelzpunkt = 180ºC.
Der 1-[4-(tert.-Butoxycarbonylmethyl)-1-oxo-indan-2-yl)]-imidazol-2,4-dicarbonsäure-diethylester kann auf die folgende Art und Weise erhalten werden:
Eine Suspension von 3,1 g Imidazol-2,4-dicarbonsäure-diethylester, 11 g Kaliumcarbonat und 90 ml Aceton wird unter Rühren unter Rückfluß gebracht. Dann setzt man tropfenweise innerhalb von 10 Minuten eine Lösung von 5,2 g (2-Brom-1-oxo-indan-4-yl)- essigsäure-tert.-butylester in 60 ml Aceton hinzu. Nach 4 Stunden Rühren unter Rückfluß wird das Reaktionsmedium abgekühlt und unter reduziertem Druck bei 40ºC konzentriert. Der auf diese Weise erhaltene feste, braune Rückstand wird anschließend in 600 ml destilliertem Wasser und 600 ml Dichlormethan aufgenommen. Nach dem Dekantieren wird die wäßrige Phase zweimal in 600 ml Dichlormethan aufgenommen. Danach werden die vereinigten organischen Phasen mit 600 ml destilliertem Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, über Papier filtriert und unter reduziertem Druck bei 35ºC konzentriert. Man erhält auf diese Weise 6,6 g 1-[4-(tert.-Butoxycarbonylmethyl)-1-oxo-indan-2-yl)]-imidazol- 2,4-dicarbonsäure-diethylester in Form eines hellbraunen Feststoffes, Schmelzpunkt = 175ºC.
Der (2-Brom-1-oxo-indan-4-yl)-essigsäure-tert.-butylester kann auf die folgende Art und Weise erhalten werden:
Eine Suspension von 9,6 g (2-Brom-1-oxo-indan-4-yl)-essigsäure in 175 ml Toluol wird bis zur Auflösung unter Rühren auf 80ºC gebracht. Bei dieser Temperatur werden tropfenweise innerhalb von 10 Minuten 31 ml N,N-Dimethylformamid-di-tert.-butyl-acetal zugesetzt, wonach man noch weitere 15 Minuten lang rührt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsmedium in 700 ml destilliertes Wasser gegossen, und danach werden 480 ml Ethylacetat zugegeben. Nach dem Dekantieren wird die organische Phase zweimal mit 300 ml einer gesättigten Lösung von Natriumhydrogencarbonat und danach zweimal mit 300 ml destilliertem Wasser gewaschen. Dann wird die organische Phase über Magnesiumsulfat getrocknet, über Papier filtriert und unter reduziertem Druck bei 40ºC konzentriert. Der auf die Weise erhaltene Rückstand wird durch Chromatographie über Kieselerde mit Dichlormethan als Eluent gereinigt. Man erhält auf diese Weise 4,2 g (2-Brom-1-oxo-indan-4-yl)-essigsäure-tert.- butylester in Form eines gelben Feststoffes, Schmelzpunkt = 64ºC.
Die (2-Brom-1-oxo-indan-4-yl)-essigsäure kann auf die folgende Art und Weise erhalten werden:
Zu einer Lösung von 38 g (1-Oxo-indan-4-yl)-essigsäure in 800 ml Essigsäure werden 4 ml Bromwasserstoffsäure (47%) gegeben. Zu dieser auf eine Temperatur von etwa 15ºC gekühlten Lösung gibt man dann tropfenweise innerhalb von 10 Minuten 11 ml Brom und rührt das Reaktionsmedium noch eine Stunde lang bei einer Temperatur von etwa. 15ºC. Anschließend läßt man das Reaktionsmedium auf eine Temperatur von etwa 20ºC zurückkehren und setzt die Reaktion weitere 2 Stundenlang fort. Dann wird das Reaktionsmedium in eine Mischung von 800 g Eis und 800 ml Wasser gegossen und über eine Glasfritte filtriert. Das Filtrat wird dreimal in 800 ml Dichlormethan aufgenommen und die vereinigten organischen Phasen zweimal mit 800 ml destilliertem Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, über Papier filtriert und unter reduziertem Druck bei 50ºC konzentriert. Der auf diese Weise erhaltene feste Rückstand wird in 240 ml Diisopropylether verrieben, über eine Glasfritte filtriert und an der Luft getrocknet. Man erhält auf diese Weise 45,4 g (2-Brom-1-oxo-indan-4-yl)-essigsäure in Form eines cremefarbenen Feststoffes, Schmelzpunkt = 120ºC.

BEISPIEL 15

Der 9-Methylsulfonamido-carbonylmethyl-4-oxo-4,5-dihydro-10H- imidazo[1,2-a]-indeno[1,2-e]-pyrazin-2-carbonsäure-ethylester kann auf die folgende Art und Weise erhalten werden:
Zu einer Lösung von 1,45 g 2-(2,4-Diethoxycarbonyl-imidazol-1- yl)-4-methylsulfonamido-carbonylmethyl-indan-1-on und 50 ml Essigsäure gibt man unter Rühren 2,34 g Ammoniumacetat. Anschließend wird das Reaktionsmedium 4 Stunden lang unter Sieden gehalten, danach abgekühlt und über eine Glasfritte filtriert. Der feste Rückstand wird zweimal mit 15 ml Essigsäure, zweimal mit 25 ml Wasser, mit 25 ml Aceton gewaschen und unter reduziertem Druck bei 60ºC getrocknet. Man erhält auf diese Weise 0,8 g 9-Methylsulfonamido-carbonylmethyl-4-oxo-4,5-dihydro-10H-imidazo- [1,2-a]-indeno[1,2-e]-pyrazin-2-carbonsäure-ethylester in Form eines beigefarbenen Feststoffes, dessen Schmelzpunkt über 260ºC liegt.
Rf = 0,38, Dünnschichtchromatographie auf Kieselgel, Eluent: Chloroform/Methanol/Ammoniak (12/6/1).
Die 9-Methylsulfonamido-carbonylmethyl-4-oxo-4,5-dihydro-10H- imidazo[1,2-a]-indeno[1,2-e]-pyrazin-2-carbonsäure kann auf die folgende Art und Weise erhalten werden:
Zu einer Lösung von 0,48 g 9-Methylsulfonamido-carbonylmethyl-4- oxo-4,5-dihydro-10H-imidazo[1,2-a]-indeno[1,2-e]-pyrazin-2-carbonsäure-ethylester, 45 ml Dioxan und 1,3 ml destilliertem Wasser gibt man tropfenweise 4,4 ml wäßriges 1 N Natriumhydroxid. Anschließend wird das Reaktionsmedium 20 Stunden lang gerührt, über eine Glasfritte filtriert und der auf diese Weise erhaltene Feststoff zweimal mit 20 ml Dioxan gewaschen, an der Luft und danach unter reduziertem Druck bei 60ºC getrocknet. Man erhält auf diese Weise 0,46 g 9-Methylsulfonamido-carbonylmethyl-4-oxo-4,5-dihydro-10H-imidazo[1,2-a]-indeno[1,2-e]-pyrazin-2-carbonsäure- Dinatriumsalz in Form eines rosafarbenen Feststoffes, dessen Schmelzpunkt über 260ºC liegt.
Analyse C&sub1;&sub7;H&sub1;&sub2;N&sub4;O&sub6;S&sub1;Na&sub2;, 6,21 H&sub2;O, 0,49 C&sub4;H&sub8;O&sub2;, % berechnet C: 45,75, H: 2,71, N: 12,55, S: 7,18, % gefunden: C: 45,7, H: 2,3, N: 12,5, S: 7,2.
Das 2-(2,4-Diethoxycarbonyl-imidazol-1-yl)-4-methylsulfonamidocarbonylmethyl-indan-1-on kann auf die folgende Art und Weise erhalten werden:
Zu einer Suspension von 2,6 g 1-[4-(Carboxymethyl)-1-oxo-indan-2- yl)]-imidazol-2,4-dicarbonsäure-diethylester in 65 ml Tetrahydrofuran gibt man in Portionen 1,61 g 1,1'-Carbonyl-diimidazol und rührt das Reaktionsmedium 30 Minuten lang bei einer Temperatur von etwa 20ºC und anschließend 30 Minuten lang unter Rückfluß. Nach der Rückkehr auf eine Temperatur von etwa 20ºC gibt man zu dem Reaktionsmedium 0,61 g Methylsulfonamid und 10 Minuten später eine Lösung von 0,98 g 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]-undec-7-en in 25 ml Tetrahydrofuran. Man rührt 18 Stunden lang und gießt das Reaktionsmedium dann in 433 ml 1 N Chlorwasserstoffsäure. Zu der erhaltenen Lösung gibt man 220 ml Ethylacetat und extrahiert die wäßrige Phase dreimal mit 110 ml Ethylacetat. Die vereinigten organischen Phasen werden mit 110 ml destilliertem Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, über Papier filtriert und unter reduziertem Druck bei 40ºC konzentriert. Der auf diese Weise erhaltene feste Rückstand wird durch Chromatographie über Kieselerde mit einer Mischung Dichlormethan/Methanol (9/1, Vol.) als Eluent gereinigt. Man erhält auf diese Weise 1,45 g 2-(2,4- Diethoxycarbonyl-imidazol-1-yl)-4-methylsulfonamido-carbonylmethyl-indan-1-on in Form eines grau-rosafarbenen Schaumes, der bei etwa 139ºC schmilzt (pastös).
Die Arzneimittel gemäß der Erfindung bestehen aus einer Verbindung der Formel (I) oder einem Salz einer derartigen Verbindung, in reinem Zustand oder in Form einer Zusammensetzung, in der sie mit jedem anderen pharmazeutisch kompatiblen Produkt, das inert oder physiologisch aktiv sein kann, assoziiert sind. Die Arzneimittel gemäß der Erfindung können auf oralem, parenteralem, rektalem oder topischem Weg angewendet werden.
Als feste Zusammensetzungen für die orale Verabreichung können Tabletten, Pillen, Pulver (Gelatinekapseln, Briefchen) oder Granulate verwendet werden. In diesen Zusammensetzungen wird der Wirkstoff gemäß der Erfindung unter einem Strom von Argon mit einem oder mehreren inerten Verdünnungsmitteln vermischt, wie Stärke, Cellulose, Saccharose, Lactose oder Kieselerde. Diese Zusammensetzungen können ebenfalls andere Substanzen als die Verdünnungsmittel enthalten, beispielsweise ein oder mehrere Gleitmittel wie Magnesiumstearat oder Talk, einen Farbstoff, eine Umhüllung (Dragees) oder einen Lack.
Als flüssige Zusammensetzungen für die orale Verabreichung kann man pharmazeutisch akzeptable Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Sirups und Elixiere verwenden, die inerte Verdünnungsmittel wie Wasser, Ethanol, Glycerin, Pflanzenöle oder Paraffinöl enthalten. Diese Zusammensetzungen können auch andere Substanzen als diese Verdünnungsmittel enthalten, beispielsweise Netzmittel, Süßstoffe, Verdickungsmittel, Aromastoffe oder Stabilisatoren.
Die sterilen Zusammensetzungen für die parenterale Verabreichung können vorzugsweise als wäßrige Lösungen oder nichtwäßrige Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen vorliegen. Als Lösungsmittel oder Trägerstoff kann man Wasser, Propylenglycol, Polyethylenglycol, Pflanzenöle, insbesondere Olivenöl, injizierbare organische Ester, beispielsweise Ethyloleat, oder andere geeignete organische Lösungsmittel verwenden. Diese Zusammensetzungen können ebenfalls Zusatzstoffe enthalten, insbesondere Netzmittel, isotonische Mittel, Emulgatoren, Dispersionsmittel und Stabilisatoren. Die Sterilisation kann auf verschiedene Art und Weise erfolgen, beispielsweise durch aseptische Filtration, durch Einbringen von sterilisierenden Mitteln in die Zusammensetzung, durch Bestrahlung oder durch Erhitzen. Sie können ebenfalls in Form von festen sterilen Zusammensetzungen hergestellt werden, die im Augenblick ihrer Anwendung in sterilem Wasser oder in jedem anderen sterilen injizierbaren Medium aufgelöst werden können.
Die Zusammensetzungen für die rektale Verabreichung sind Suppositorien oder Rektalkapseln, die außer dem Wirkstoff auch Füllstoffe wie Kakaobutter, halbsynthetische Glyceride oder Polyethylenglycole enthalten.
Die Zusammensetzungen für die topische Verabreichung können beispielsweise Cremes, Lotionen, Augentropfen, Mundwässer, Nasentropfen oder Aerosole sein.
In der Humantherapeutik sind die Verbindungen gemäß der Erfindung insbesondere nützlich bei der Behandlung und/oder Vorbeugung von Zuständen, die das Eingreifen eines Antagonisten des Rezeptors AMPA oder eines Antagonisten des Rezeptors NMDA erfordern. Diese Verbindungen sind daher vor allem nützlich bei der Behandlung oder Vorbeugung von allen Ischämien, insbesondere cerebraler Ischämie, bei mit einer Anoxie einhergehenden Erscheinungen, beim Verlauf von neurodegenerativen Erkrankungen, beim Veitstanz nach HUNTINGTON, bei der ALZHEIMER-Erkrankung und anderen Demenzen, bei der amyotrophischen Lateralsklerose oder anderen Erkrankungen des Motoneurons, bei der olivo-ponto-cerebellären Atrophie und der PARKINSON-Erkrankung, gegenüber epileptogenen und/oder konvulsiven Manifestationen, bei cerebralen oder spinalen Traumen, bei mit Degenerationen des Innenohrs oder der Netzhaut einhergehenden Traumen, bei Tinnitus, bei Angstzuständen, bei Depression, bei Schizophrenie, beim Syndrom nach TOURETTE, bei hepatischen Encephalopathien, bei Schlafstörungen, bei Unordnungen des Aufmerksamkeits-Defizites, bei Störungen der hormonalen Bedingungen (Überschuß der Sekretion von HG oder HL, Sekretion von Corticosteron) sowie als Analgetika, als anti-inflammatorische Mittel, als Antianorektika, als Antimigränemittel, als antiemetische Mittel oder zur Behandlung von Vergiftungserscheinungen durch Neurotoxine oder andere agonistische Substanzen des Rezeptors NMDA oder AMPA, sowie bei neurologischen Störungen, die mit viralen Erkrankungen assoziiert sind, wie virale Meningitis und Encephalitis, Aids, Tollwut, Masern und Tetanus, bei der Vorbeugung, der Toleranz und der Abhängigkeit von Abstinenzsyndromen gegenüber Drogen, Alkohol und der Inhibierung der Gewöhnung und der Abhängigkeit gegenüber Opiaten, Barbituraten, Amphetaminen und Benzodiazepinen, bei der Behandlung von mit mitochondrialen Anomalien einhergehenden Defiziten, wie der mitochondrialen Myopathie, des Syndroms nach LEBER, der Encephalopathie nach WERNICKE, des Syndroms nach RETT, der Homocysteinämie, der Hyperprolinämie, der Hydroxybuttersäureaminoessigsäure-urie, der Blei-Encephalopathie (chronische Bleivergiftung) und beim Mangel an Sulfitoxidase.
Die Dosierungen richten sich nach der gewünschten Wirkung, der Dauer der Behandlung und dem angewendeten Weg der Verabreichung. Sie betragen im allgemeinen zwischen 10 mg und 100 mg pro Tag auf oralem Weg beim Erwachsenen, mit Einheitsdosen von 5 mg bis 50 mg Wirkstoff.
Im allgemeinen wird der Arzt die geeignete Dosierung in Abhängigkeit von Alter, Gewicht und anderen individuellen Faktoren des zu behandelnden Patienten festlegen.
Die folgenden Beispiele veranschaulichen Zusammensetzungen gemäß der Erfindung.

BEISPIEL A

Man stellt nach üblicher Technik Kapseln mit 50 mg Wirkstoff und der folgenden Zusammensetzung her:
- Verbindung der Formel (I) 50 mg
- Cellulose 18 mg
- Lactose 55 mg
- kolloidale Kieselerde 1 mg
- Natrium-Carboxymethylstärke 10 mg
- Talk 10 mg
- Magnesiumstearat 1 mg

BEISPIEL B

Man stellt nach üblicher Technik Tabletten mit 50 mg Wirkstoff und der folgenden Zusammensetzung her:
- Verbindung der Formel (I) 50 mg
- Lactose 104 mg
- Cellulose 40 mg
- Polyvidon 10 mg
- Natrium-Carboxymethylstärke 22 mg
- Talk 10 mg
- Magnesiumstearat 2 mg
- kolloidale Kieselerde 2 mg
- Mischung von Hydroxymethylcellulose, Glycerin, Titanoxid (72/3,5/24,5) zu 1 Filmtablette von 245 mg

BEISPIEL C

Man stellt eine Injektionslösung mit 10 mg Wirkstoff und der folgenden Zusammensetzung her:
- Verbindung der Formel (I) 10 mg
- Benzoesäure 80 mg
- Benzylalkohol 0,06 ml
- Natriumbenzoat 80 mg
- Ethanol 95% 0,4 ml
- Natriumhydroxid 24 mg
- Propylenglycol 1,6 ml
- Wasser zu 4 ml

Claims

1. Verbindungen der Formel (I)

in der entweder

- R ein Wasserstoffatom oder einen Rest -COOH, -alk-COOH, -PO&sub3;H&sub2;, -CH&sub2;-PO&sub3;H&sub2;, -CH=CH-COOH oder Phenyl, substituiert durch einen Rest Carboxy, darstellt,

- R&sub1; einen Rest -alk-CN, -alk-COOH, -alk-Het, -alk-PO&sub3;H&sub2; oder -alk-CO-NH-SO&sub2;R&sub2; darstellt,

- R&sub2; einen Rest Alkyl oder Phenyl bedeutet,

- alk ein Rest Alkyl ist,

- Het einen Ring Tetrazol-5-yl darstellt,

mit der Maßgabe, daß in dem Fall, wo R ein Wasserstoffatom oder einen Rest -COOH oder -PO&sub3;H&sub2; darstellt, R&sub1; nicht -alk-COOH sein kann, oder

- R ein Rest -COOH ist und R&sub1; sich in Position 9 befindet und einen Rest (4-Phenyl-1H-imidazol-2-yl-methyl) darstellt,

mit der Maßgabe, daß die Reste Alkyl 1 bis 6 Kohlenstoffatome in gerader oder verzweigter Kette enthalten,

die Isomeren E und Z der Verbindungen, in denen R einen Rest -CH=CH-COOH darstellt,

die Racemate, Enantiomeren und Diastereoisomeren der Verbindungen, in denen R einen Rest -alk-COOH und/oder R&sub1; einen Rest -alk-CN, -alk-COOH, -alk-Het, -alk-PO&sub3;H&sub2; oder -alk-CO-NH-SO&sub2;R&sub2; darstellen, sowie ihre Salze.

2. Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 1, worin sich der Substituent R&sub1; in Position -8 oder -9 befindet.

3. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 1, in der R ein Wasserstoffatom oder einen Rest -COOH, -alk-COOH, -PO&sub3;H&sub2;, -CH&sub2;-PO&sub3;H&sub2;, -CH=CH-COOH oder Phenyl, substituiert durch einen Rest Carboxy, darstellt, R&sub1; einen Rest -alk-CN, -alk-COOH, -alk-Het, -alk-PO&sub3;H&sub2; oder -alk-CO-NH-SO&sub2;R&sub2; darstellt, R&sub2; einen Rest Alkyl oder Phenyl bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Derivat der Formel (II)

in der

Ra ein Wasserstoffatom oder einen Rest -COOalk, -alk-COOalk', -PO(Oalk)&sub2;, -CH&sub2;-PO(Oalk)&sub2;, -CH=CH-COOalk' oder Phenyl, substituiert durch einen Rest Alkoxycarbonyl, darstellt, Rb einen Rest -alk-CN, -alk-COOalk', -alk-PO(Oalk')&sub2;, -alk-CO-NH-SO&sub2;R&sub2; oder -alk-Het darstellt, alk und alk' einen Rest Alkyl bedeuten, R&sub2; und Het die gleichen Bedeutungen wie in Formel (I) besitzen, entweder in Anwesenheit von Ammoniumacetat oder in Anwesenheit von Ammoniak oder in Anwesenheit von Ammoniumacetat und Ammoniak cyclisiert, anschließend hydrolysiert, das Produkt isoliert und gegebenenfalls in Salz überführt.

4. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 1, in der R&sub1; einen Rest -alk-Het darstellt, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Derivat der Formel (II)

in der

Ra ein Wasserstoffatom oder einen Rest -COOalk, -alk-COOalk' -PO(Oalk)&sub2;, -CH&sub2;-PO(Oalk)&sub2;, -CH=CH-COOalk oder Phenyl, substituiert durch einen Rest Alkoxycarbonyl, darstellt, Rb einen Rest -alk-Het darstellt, worin Het einen Rest Tetrazolyl-5-yl bedeutet, bei dem das Tetrazol in Position -1 oder -2 durch einen Rest Benzyl substituiert ist, entweder in Anwesenheit von Ammoniumacetat oder in Anwesenheit von Ammoniak oder in Anwesenheit von Am- moniumacetat und Ammoniak cyclisiert, anschließend debenzyliert und hydrolysiert, das Produkt isoliert und gegebenenfalls in Salz überführt.

5. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 1, in der R einen Rest -alk-COOH darstellt, worin alk ein Rest Alkyl mit 2 Kohlenstoffatomen in gerader Kette ist, dadurch gekennzeichnet, daß man eine entsprechende Verbindung der Formel (I), in der R einen Rest -CH=CH-COOH bedeutet, hydriert, das Produkt isoliert und gegebenenfalls in Salz überführt.

6. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 1, in der R einen Rest Phenyl, substituiert durch einen Rest Carboxy, darstellt, dadurch gekennzeichnet, daß man ein entsprechendes Derivat, worin der Rest Phenyl durch einen Rest Cyano substituiert ist, hydrolysiert, das Produkt isoliert und gegebenenfalls in Salz überführt.

7. Arzneimittel, enthaltend als Wirkstoff mindestens eine Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1.

8. Arzneimittel, enthaltend als Wirkstoff mindestens eine Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 2.

9. Verbindungen der Formel

in der alk ein Rest Alkyl ist und Ra einen Rest -alk-COOalk', -CH&sub2;-PO(Oalk)&sub2;, Phenyl, substituiert durch einen Rest Alkoxycarbonyl, -CH=CH-COOalk' oder -CH=CH-CHO darstellt, worin alk und alk' Reste Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen in gerader oder verzweigter Kette sind.

10. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 9, worin Ra einen Rest -alk-COOalk', -CH&sub2;-PO(Oalk)&sub2;, oder Phenyl, substituiert durch einen Rest Alkoxycarbonyl, darstellt, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Derivat H&sub2;N-CH&sub2;-CO-Rf in Form eines Salzes mit einer Mineralsäure und worin Rf einen Rest alk-COOalk', -CH&sub2;-PO(Oalk)&sub2;, oder Phenyl, substituiert durch einen Rest Alkoxycarbonyl, bedeutet, mit einem Derivat alkOOC-C(=NH)-Salk', BF&sub4;H, worin alk und alk' Reste Alkyl sind, zur Reaktion bringt und das Produkt isoliert.

11. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 9, worin Ra einen Rest -CH=CH-COOalk' darstellt, dadurch gekennzeichnet, daß man einen aliphatischen Alkohol (1 bis 6 Kohlenstoffatome in gerader oder verzweigter Kette) in Anwesenheit von Perschwefelsäure mit einem Derivat der Formel (A)

in der alk ein Rest Alkyl ist, zur Reaktion bringt und anschließend das Produkt isoliert.

12. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 9, worin Ra einen Rest -alk(2C in gerader Kette)-COOalk' darstellt, worin alk und alk' Reste Alkyl sind, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Derivat der Formel (B)

in der alk und alk' Reste Alkyl sind, hydriert und anschließend das Produkt isoliert.

13. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 9, worin Ra einen Rest -CH=CH-CHO darstellt, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Derivat der Formel

in der X ein Halogenatom oder einen Rest Alkoxy darstellt, mit einer Mineralsäure oder organischen Säure und danach mit einem aliphatischen Alkohol (1 bis 6 Kohlenstoffatome) zur Reaktion bringt und anschließend das Produkt isoliert.