DE69816980T2

DE69816980T2 - Implantierbares diffusionabgabesystem

Info

Publication number: DE69816980T2
Application number: DE69816980T
Authority: DE
Inventors: E. Wouter ROORDA; E. Keith DIONNE; E. James BROWN; C. Jeremy WRIGHT; R. Craig DAVIS; J. Steven PRESTRELSKI; T. Stelios TZANNIS
Original assignee: Alza Corp
Current assignee: Alza Corp
Priority date: 1997-03-31
Filing date: 1998-03-17
Publication date: 2004-07-22
Anticipated expiration: 2018-03-18
Also published as: CA2284058A1; KR100523199B1; IL132040A0; KR20010005834A; AU729870B2; US5972369A; CN1251986A; DK0973499T3; NZ500018A; IL159636A0; CA2284058C; CN1500475A; ATE333266T1; AU6558898A; IL132040A; DE69835305T2; EP0973499B1; EP0973499A1; WO1998043611A1; CN1305462C

Description

Hintergrund der Erfindung
1. Erfindungsgebiet
Die vorliegende Erfindung betrifft allgemein ein anhaltend freisetzendes Abgabesystem für einen nützlichen Wirkstoff. Insbesondere betrifft die Erfindung ein anhaltend freisetzendes Abgabesystem für einen nützlichen Wirkstoff, das einen Kapillarkanal zum Steuern der Rate der Freisetzung des nützlichen Wirkstoffs durch Diffusion hat.
2. Beschreibung des zugrundeliegenden Standes der Technik
Aus dem Stand der Technik sind verschiedene Spendesysteme für das Abgeben von aktiven Wirkstoffen bekannt. Diese Systeme geben den aktiven Wirkstoff im Allgemeinen durch Diffusion aus einer eingeschlossenen Kapsel oder aus einer multi-strukturierten Vorrichtung, die eine aus einem für Wasser und/oder den Wirkstoff permeablen Polymer gebildete Wand hat, an eine ausgewählte Umgebung ab. Hierzu wird beispielsweise auf die US-Patente Nr. 4,135,514; 3,760,806; 3,760,984; und 3,995,631 verwiesen. Jedoch gibt es eine große Kategorie von Wirkstoffen, die nicht leicht durch solche Systeme aus dem Stand der Technik abgegeben werden können, weil mindestens ein diesen Vorrichtungen innewohnendes Merkmal die Freisetzungsrate des Wirkstoffs aus der Vorrichtung beeinträchtigt. Zum Beispiel können viele Wirkstoffe nicht effektiv aus einem diffusionsgesteuerten Abgabesystem abgegeben werden, weil ihre Permeationsrate durch das die Rate steuernde Material des Systems zu gering ist, um einen nützlichen Effekt hervorzurufen.
Es gibt eine weitere Klasse von aktiven Wirkstoffen, die aufgrund einer speziellen chemischen Eigenheit des Wirkstoffs nicht zufriedenstellend durch Diffusion abgegeben werden können. Diese zusätzliche Klasse beinhaltet Salze, die aufgrund ihres ionischen Charakters nicht leicht durch polymerische Membrane diffundieren. Diese Klasse beinhaltet außerdem instabile polare Bindungen, die nicht in einer zufriedenstellenden Zusammensetzung formuliert werden können, um gelagert und aus solchen herkömmlichen Systemen abgegeben zu werden.
In Anbetracht der obigen Nachteile der herkömmlichen Diffusions-Abgabesysteme und -Vorrichtungen besteht ein Bedarf für ein System, das in der Lage ist, eine anhaltende Abgabe von nützlichen Wirkstoffen zu ermöglichen, insbesondere von nützlichen Wirkstoffen, die nicht leicht durch polymerische Membranen permeieren.
Die US-A-3,845,770 offenbart ein anhaltend freisetzendes Abgabesystem für die Abgabe eines nützlichen Wirkstoffs mit einer vorbestimmten Rate, umfassend (a) ein Reservoir, das den nützlichen Wirkstoff beinhaltet; (b) einen Durchlass zum Abgeben des nützlichen Wirkstoffs und (c) eine äußere Fläche, die semipermeabel für das Lösungsmittel aber nicht für den gelösten Stoff ist. Der Durchlass kann eine Kapillarröhre sein.
Zusammenfassung der Erfindung
Der Erfindung liegt daher die Aufgabe zugrunde, ein Diffusions-Abgabesystem anzugeben, das für die kontrollierte und andauernde Freisetzung eines nützlichen Wirkstoffs geeignet ist.
In einer Ausführungsform beinhaltet das System ein Reservoir, das einen nützlichen Wirkstoff umfasst, und einen Kapillarkanal, der mit dem Reservoir und dem Äußeren der Vorrichtung kommuniziert, um den nützlichen Wirkstoff aus der Vorrichtung abzugeben. Der Kapillarkanal hat eine Querschnittsfläche und eine Länge, die so gewählt ist, dass der nützliche Wirkstoff mit einer vorbestimmten Rate abgegeben wird. Das System beinhaltet ferner eine äußere Fläche, die während der Abgabe des nützlichen Wirkstoffs nicht permeabel und nicht porös ist.
In einer anderen Ausführungsform beinhaltet das System ein Reservoir, das einen in einer glasartigen Zuckermatrix formulierten nützlichen Wirkstoff enthält, und einen Kapillarkanal, der mit dem Reservoir und dem Äußeren der Vorrichtung kommuniziert, um den nützlichen Wirkstoff aus der Vorrichtung abzugeben. Der Kapillarkanal hat eine Querschnittsfläche und eine Länge, die so gewählt ist, dass der nützliche Wirkstoff mit einer vorbestimmten Rate abgegeben wird.
Eine weitere Aufgabe der Erfindung besteht darin, ein Verfahren zum Abgeben eines nützlichen Wirkstoffs mit einer vorbestimmten Rate unter Verwendung des anhaltend freisetzenden Abgabesystems gemäß der vorliegenden Erfindung anzugeben. Das Verfahren beinhaltet das Anordnen des anhaltend freisetzenden Abgabesystems an einem Ort, an dem der nützliche Wirkstoff gebraucht wird, oder wo die Freisetzung des nützlichen Wirkstoffs gewünscht ist, und es zu gestatten, dass der nützliche Wirkstoff durch den Kapillarkanal des Abgabesystems gelangt, um einen erwünschten Effekt zu erhalten.
Eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung besteht darin, ein Verfahren zum Vorbereiten eines anhaltend freisetzenden Abgabesystems zum Abgeben eines nützlichen Wirkstoffs mit einer vorbestimmten Rate anzugeben. Das Verfahren beinhaltet als Schritte das Zurverfügungstellen eines Reservoirs, das eine äußere Fläche hat, die während der Abgabe des nützlichen Wirkstoffs nicht permeabel und nicht porös ist, das Füllen des Reservoirs mit dem nützlichen Wirkstoff und das Reservoir mit einem Diffusionssteuerungselement zu versehen. Das Diffusionssteuerungselement beinhaltet einen Kapillarkanal, der eine Querschnittsfläche und eine Länge hat, die so gewählt sind, dass sie die vorbestimmte Rate bewirken.
Eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung besteht darin, ein Verfahren zum Vorbereiten eines anhaltend freisetzenden Abgabesystems zum Abgeben eines in einer glasartigen Zuckermatrix formulierten nützlichen Wirkstoffs mit einer vorbestimmten Rate anzugeben. Das Verfahren beinhaltet als Schritte das Bereitstellen eines Reservoirs, das Einbringen eines in einer glasartigen Zuckermatrix formulierten nützlichen Wirkstoffes in das Reservoir und das Reservoir mit einem Diffusionssteuerungselement zu versehen. Das Diffusionssteuerungselement umfasst einen Kapillarkanal, der eine Querschnittsfläche und eine Länge hat, die so gewählt sind, dass sie die vorbestimmte Rate bewirken.
Weitere Aufgaben, Vorteile, Merkmale und Aspekte der Erfindung werden angesichts der folgenden detaillierten Beschreibung und der beigefügten Ansprüche und Zeichnungen deutlich.
Kurzbeschreibung der Zeichnungen
Die Zeichnungen, die nicht maßstabsgetreu gezeichnet sind, werden zur Illustration verschiedener Ausführungsformen vorgelegt. Die Zeichnungen zeigen Folgendes:
1 ist eine vergrößerte Ansicht einer Ausführungsform des anhaltend freisetzenden Abgabesystems für einen nützlichen Wirkstoff, das ein Reservoir für einen nützlichen Wirkstoff und einen langen, engen Kapillarkanal aufweist;
2 ist eine vergrößerte Ansicht einer anderen Ausführungsform des anhaltend freisetzenden Abgabesystems für nützliche Wirkstoffe, die ein Reservoir für einen nützlichen Wirkstoff, einen langen, engen Kapillarkanal und eine Implantationsanbringung zeigt;
3 ist eine vergrößerte Ansicht des anhaltend freisetzenden Abgabesystems, das nach dem hierin angeführten Beispiel vorbereitet wurde; und
4 ist ein Graph, der die Freisetzungsraten der Abgabesysteme, die nach dem hier aufgeführten Beispiel vorbereitet wurden, als Funktion der Zeit zeigt.
Beschreibung der bevorzugten Ausführungsformen
Die vorliegende Erfindung betrifft allgemein ein Diffusions-Abgabesystem, das geeignet ist, einen nützlichen Wirkstoff kontrolliert und fortwährend abzugeben.
In einer bevorzugten Ausführungsform hat das System ein Reservoir, das einen nützlichen Wirkstoff beinhaltet, und einen Kapillarkanal, der mit dem Reservoir und der Umgebung des Systems kommuniziert, um den nützlichen Wirkstoff aus dem System abzugeben. Der Kapillarkanal hat eine Querschnittsfläche und eine Länge, die so gewählt sind, dass der nützliche Wirkstoff mit einer vorbestimmten Rate abgegeben wird. Das System beinhaltet eine äußere Fläche, die während der Abgabe des nützlichen Wirkstoffs impermeabel und nicht porös ist.
Der Begriff "nützlicher Wirkstoff" bezeichnet in der vorliegenden Schrift eine jede Zusammensetzung oder Substanz, die in einem Säugetierorganismus eine pharmakologische oder physiologische Wirkung hervorruft. Solche Zusammensetzungen und Substanzen beinhalten Drogen, Medikamente, Vitamine, Nährstoffe und dergleichen. Der Begriff "nützlicher Wirkstoff' bezieht sich weiterhin auf andere Zusammensetzungen und Substanzen, die in andere Arten von Umgebungen abgegeben werden, beispielsweise Becken, Tanks, Reservoire und dergleichen. Zu diesen Arten von Zusammensetzungen gehören Biocide, Sterilisationswirkstoffe, Nährstoffe, Vitamine, Nahrungsmittelzusätze, Geschlechtssterilianten ("sex sterilants"), Fruchtbarkeitsverhüter und Fruchtbarkeitsförderer.
Der Begriff "impermeabel" bezeichnet ein Material, das sowohl für Umgebungsfluide als auch für Ingredienzien, die in dem Abgabesystem enthalten sind, ausreichend impermeabel ist, so dass die Migration solcher Fluide und Ingredienzien in das oder aus dem System durch das impermeable Material so gering ist, dass sie keinen widrigen Einfluss auf die Funktion des Systems hat.
Der Begriff "nicht porös" betrifft ein Material, das im Wesentlichen frei von Löchern, Poren oder Kanälen ist, durch die Umgebungsfluide oder in dem Abgabesystem enthaltene Ingredienzien während der Abgabe des nützlichen Wirkstoffs dringen könnten.
Darüber hinaus bezeichnet der Begriff "Kapillarkanal" hier einen im Wesentlichen engen, länglichen Durchlass, durch den sich Ingredienzien aus dem Reservoir aus dem Abgabesystem heraus bewegen können und sich Umgebungsfluide, die sich außerhalb des Systems befinden, in das Reservoir hinein bewegen können. Wie im Folgenden beschrieben wird, hat der Kapillarkanal eine Länge und eine Querschnittsfläche, die so gewählt ist, dass der nützliche Wirkstoff aus dem System mit einer gewünschten Rate durch Diffusion abgegeben wird.
1 zeigt eine Ausführungsform des Abgabesystems für andauernde Abgabe eines nützlichen Wirkstoffs gemäß der vorliegenden Erfindung. Während das in 1 gezeigte System allgemein zylindrisch ist, kann das System jede beliebige Form annehmen. Das System umfasst ein Reservoir 5, das einen nützlichen Wirkstoff enthält, eine Außenfläche 10, die impermeabel und nicht porös ist, und einen Kapillarkanal 15, der eine Querschnittsfläche und eine Länge hat, die so gewählt sind, dass der nützliche Wirkstoff aus dem Reservoir 5 in einen Außenbereich des Systems mit einer vorbestimmten Rate abgegeben wird. Der Kapillarkanal 15 hat eine Öffnung 20, durch die der im Reservoir 5 befindliche nützliche Wirkstoff aus dem System austritt und durch die ein Umgebungsfluid von außerhalb des Systems in das Reservoir 5 eintreten kann.
2 zeigt eine andere Ausführungsform des Abgabesystems für eine andauernde Abgabe eines nützlichen Wirkstoffs gemäß der vorliegenden Erfindung. Obwohl das in 2 gezeigte System im Wesentlichen zylindrisch ist, kann es wiederum jede beliebige Form annehmen. Das System umfasst auf ähnliche Weise ein Reservoir 5', das einen nützlichen Wirkstoff enthält, eine Außenfläche 10', die impermeabel und nicht porös ist, und einen Kapillarkanal 15', der eine Querschnittsfläche und eine Länge hat, die so gewählt sind, dass der nützliche Wirkstoff aus dem Reservoir 5' mit einer vorbestimmten Rate in einen Außenbereich des Systems abgegeben wird. Hier hat der Kapillarkanal 15' eine Schraubengestalt. 2 zeigt ferner eine Öffnung 20', die mit dem Kapillarkanal 15' kommuniziert und durch die der im Reservoir 5' enthaltene nützliche Wirkstoff aus dem System austritt und durch die ein Umgebungsfluid von außerhalb des Systems in das Reservoir 5' eintreten kann. 2 zeigt außerdem eine Anbringung 25 zum Befestigen des Systems, wenn es in ein Säugetier implantiert ist. Die Anbringung 25 ist hier in Form eines Rings gezeigt. Die Anbringung 25 kann jedoch eine jede Form annehmen, die im Stand der Technik zum Befestigen eines Abgabesystems für andauernde Abgabe in einer Anwendungsumgebung bekannt ist, z. B. zum Befestigen eines Implantats in einem Säugetierkörper oder zum Befestigen einer Vorrichtung in einem Tank oder einer anderen Anwendungsumgebung.
Das erfindungsgemäße System hat eine spezielle Anwendbarkeit, indem es eine kontrollierte und andauernde Abgabe von nützlichen Wirkstoffen gestattet, die bewirken, dass ein erwünschter lokaler oder systemischer physiologischer oder pharmakologischer Effekt erhalten wird, der wenigstens die folgenden Bereiche betrifft: die Behandlung von krebsartigen Primärtumoren (z. B. Glioblastoma); chronische Schmerzen; Arthritis; Rheuma; hormonelle Mängel wie beispielsweise Diabetes und Zwergwuchs; und die Modifikation der Immunantwort beispielsweise zum Verhindern einer Transplantationsabstoßung oder bei der Krebstherapie. Eine große Vielzahl von anderen Krankheitsbildern sind dem Durchschnittsfachmann bekannt, beispielsweise solche, die in "The Pharmacological Basis of Therapeutics", Goodman and Gilman, 8. Edition, Pergamon Press, NY, 1990; und in "Remington's Pharmaceutical Sciences", 18. Edition, Mack Publ. Co., Easton, PA, 1990 beschrieben sind.
Darüber hinaus ist das System geeignet, um Säugetierorganismen zu behandeln, die mit Aids und zu Aids gehörigen opportunistischen Infektionen infiziert sind, z. B. mit Cytomegalovirusinfektionen, Toxoplasmose, Pneumocystis carinii und Mycobacterium avium intercellular. Zum Beispiel kann das System verwendet werden, um einen nützlichen Wirkstoff abzugeben, der zur Behandlung einer Pilzinfektion in dem Mund eines Aidspatienten dient. Falls solch eine Verwendung gewünscht wird, kann das System so aufgebaut sein, dass es eine Form hat, die zum Implantieren in einem Zahn des Patienten geeignet ist.
Das System ist insbesondere nützlich zur Behandlung von Augenleiden wie beispielsweise grüner Star, proliferative Vitreoretimopatie, diabetische Retinopatie, Uveitis und Keratitis. Das System ist außerdem insbesondere als ein okulares System nützlich, um Säugetierorganismen zu behandeln, die an Cytomegalovirus retinitis leiden, wobei das System chirurgisch in den Glaskörper des Auges implantiert wird.
Geeignete Klassen von nützlichen Wirkstoffen zur Verwendung in dem System der vorliegenden Erfindung beinhalten die folgenden, sind jedoch nicht auf diese beschränkt:

1. Peptide und Proteine wie beispielsweise Cyclosporin, Insulin, Wachstumshormone, der Insulin bezogene Größenfaktor, Hitzeschockproteine und verwandte Verbindungen;
2. Anästhetika und schmerzlindernde Wirkstoffe wie beispielsweise Lidocain und Benzodiazepam und verwandte Verbindungen;
3. Antikrebswirkstoffe wie beispielsweise 5-Fluoruracil, Adraimycin und verwandte Verbindungen;
4. Antiflammatorische Wirkstoffe wie beispielsweise 6-Mannosephosphat;
5. Pilzhemmende Wirkstoffe wie beispielsweise Fluconanzol und verwandte Verbindungen;
6. Antivirale Wirkstoffe wie beispielsweise Trisodium Phosphomonoformat, Trifluorthymidin, Acyclovir, Cidofovir, Ganciclovir, DDI und AZT;
7. Den Zelltransport/die Zellmobilität hemmende Wirkstoffe wie beispielsweise Colchicin, Vincristin, Cytochalasin B und verwandte Verbindungen;
8. Antiglaucommedikamente wie beispielsweise Beta-Blocker: Timolol, Betaxolol atenolol, usw.;
9. Immunantwortmodifizierer wie beispielsweise Muramyl Dipeptid und verwandte Verbindungen;
10. Steroidverbindungen wie beispielsweise Dexamethason, Prednisolon und verwandte Verbindungen; und
11. Carbonanhydrasehemmer.

Zusätzlich zu den obigen Wirkstoffen können andere nützliche Wirkstoffe im System der vorliegenden Erfindung verwendet werden, die zur Verabreichung insbesondere für das Auge und sein umliegendes Gewebe geeignet sind, um einen lokalen oder systemischen physiologischen oder pharmakologischen Effekt hervorzurufen. Beispiele solcher Wirkstoffe beinhalten Antibiotika wie beispielsweise Tetracyclin, Chlortetracyclin, Bacitracin, Neomycin, Polymyxin, Gramicidin, Oxytetracyclin, Chloramphenicol, Gentamycin und Erythromycin; antibakterielle Wirkstoffe wie beispielsweise Sulfonamid, Sulfacetamid, Sulfamethizol und Sulfisoxazol; antivirale Wirkstoffe wie beispielsweise Idoxuridin; und andere antibakterielle Wirkstoffe wie beispielsweise Nitrofurazon und Natriumpropionat; Antiallergika wie beispielsweise Antazolin, Methapyrilin, Chlorpheniramin, Pyrilamin und Prophenpyridamin; Entzündungshemmer wie beispielsweise Hydrocortison, Hydrocortisonacetat, Dexamethason 21-phosphat, Fluocinolon, Medryson, Methylprednisolon, Prednisolon 21-phosphat, Prednisolonacetat, Fluoromethalon, Betamethason und Triminolon; Schleimhautabschwellungsmittel wie beispielsweise Phenylephrin, Naphazolin und Tetrahydrazolin; Miotica und Anti-Cholinesterasen wie beispielsweise Pilocarpin, Esterin, Salicylat, Carbachol, Di-Isopropylfluorophosphat, Phospholiniod und Demecariumbromid; Mydriatica wie beispielsweise Atropinsulfat, Cyclopentolat, Homatropin, Scopolamin, Tropicamid, Eucatropin und Hydroxyamphetamin; und Sympathomimetica wie beispielsweise Epinephrin.
Eine jede unter pharmazeutischen Gesichtspunkten akzeptable Form der oben genannten nützlichen Wirkstoffe kann bei der Verwendung der vorliegenden Erfindung verwendet werden, beispielsweise die freie Base oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz oder ein Ester derselben. Unter pharmazeutischen Gesichtspunkten akzeptable Salze beinhalten beispielsweise Sulfat, Lactat, Acetat, Stearat, Hydrochlorid, Tartrat, Maleat und dergleichen. Nützliche Wirkstoffe, die wasserlöslich sind, sind bei der vorliegenden Erfindung besonders nützlich.
Die nützlichen Wirkstoffe können außerdem in Verbindung mit pharmazeutisch akzeptablen Trägern und, optional, mit zusätzlichen Ingredienzien wie Oxidationshemmern, Stabilisatoren, Diffusionssteigerern und dergleichen verwendet werden. Wenn beispielsweise eine Wasseraufnahme durch den nützlichen Wirkstoff unerwünscht ist, kann der nützliche Wirkstoff in einem hydrophoben Träger formuliert sein, wie beispielsweise einem Wachs oder einem Öl, der eine ausreichende Diffusion des nützlichen Wirkstoffs aus dem System gestatten würde.
In einer bevorzugten Ausführungsform können die nützlichen Wirkstoffe, beispielsweise Proteine, in einer glasartigen Matrix aus Zucker formuliert sein, die die Neigung hat, den nützlichen Wirkstoff vor hydrolytischem Abbau zu schützen.
Es kann eine Vielzahl von Materialien verwendet werden, um das System der vorliegenden Erfindung aufzubauen. Die einzigen Bedingungen bestehen darin, dass sie auf geeignete Weise inert und impermeabel und nicht porös gemäß der obigen Definition sind. Wenn das erfindungsgemäße System im Körper verwendet wird, sollte das gewählte Material außerdem biokompatibel sein. Geeignete Materialien zur Herstellung der vorliegenden Erfindung beinhalten natürliche oder synthetische Materialien, insbesondere solche, die biologisch kompatibel mit Körperflüssigkeiten und Augengewebe sind, und die für eine ausgedehnte Zeitdauer in den Flüssigkeiten, mit denen das Material in Kontakt kommen wird, im Wesentlichen unlöslich sind. Die Verwendung von sich schnell auflösenden Materialien, Materialien, die in Augenflüssigkeiten hochlöslich sind, oder Materialien, die während der Freisetzung des nützlichen Wirkstoffs Poren, Löcher oder Kanäle entwickeln, muss vermieden werden, da die Auflösung oder der Zusammenbruch der Außenfläche des Systems die Konstanz der kontrollierten Freisetzung des nützlichen Wirkstoffs ebenso beeinträchtigen würde wie die Tauglichkeit des Systems, für eine ausgedehnte Zeitspanne an seinem Einsatzort zu verbleiben.
Natürlich vorkommende oder synthetische Materialien, die mit Körperflüssigkeiten und Augengewebe biologisch kompatibel und geeignet für die Verwendung in der vorliegenden Erfindung sind, schließen im Allgemeinen Metalle, Keramiken, Glas, Polymere und Kombinationen derselben sein. Beispiele solcher polymerischen Materialien beinhalten Polyethylen, Polypropylen, Polyethylenterephthalat, plastiziertes Polyvinylchlorid, vernetztes Polyester, Polycarbonat, Polysulfon, Polystyren, Poly(2-penten), Poly(methylmethacrylat), Poly(1,4-phenylen), Polytetrafluorethylen und Poly-ethylen-vinylacetat (EVA). Bevorzugte Polymere beinhalten Polyethylen und Polypropylen. Bevorzugte Polymere können gemäß ihrer Biokompatibilität, dem Grad ihrer Impermeabilität, der Lichttransparenz oder der Fähigkeit gewählt werden, durch externe Messung wie beispielsweise Ultraschall oder Röntgenstrahlung detektiert zu werden.
Vorzugsweise ist das Polymer außerdem bioerodierbar. Geeignete bioerodierbare Polymere beinhalten Poly(Glycolsäure), Poly(Milchsäure), Copolymere von Milchsäure bzw. Glycolsäure, Polyorthoester, Polyanhydride, Polyphosphazone und Polycaprolacton. Diese Polymere sind aufgrund ihrer langsamen Erosionseigen schaften insbesondere bevorzugt und sollten während der Wirkstofffreisetzung keinen unzulässigen Änderungen unterliegen.
Beispielhafte Metalle, die für die Verwendung in der vorliegenden Erfindung geeignet sind, beinhalten Titan, rostfreien Stahl, Zinn und Aluminium. Vorzugsweise ist das Metall Titan oder eine Titanlegierung.
Die Außenfläche des Systems und der Kapillarkanal können aus einem jeden der oben angeführten Materialien oder Kombinationen derselben bestehen. Die Außenfläche und der Kapillarkanal können aus dem gleichen oder aus unterschiedlichem Material hergestellt sein. Zum Beispiel kann das Außenflächenmaterial des Systems ein Metall sein, während das den Kapillarkanal definierende Material ein Polymer sein kann.
Das erfindungsgemäße System kann auf eine Vielzahl von Arten hergestellt werden. Wenn das System beispielsweise vollständig aus einem Polymer hergestellt werden soll, kann das Polymer in eine gewünschte Form und Größe spritzgegossen oder druckgegossen werden. Dann wird eine effektive Menge des nützlichen Wirkstoffs beispielsweise durch Formulierung einer wässrigen Lösung erhalten. Der nützliche Wirkstoff kann durch beliebige konventionelle Mittel wie beispielsweise eine Spritze oder eine Pipette in das Reservoir und in den Kapillarkanal gefüllt werden. Beim Füllen des Systems mit dem nützlichen Wirkstoff ist Vorsicht geboten, um Lufttaschen in dem Reservoir oder dem Kapillarkanal zu vermeiden, weil die Lufttaschen als Sperre wirken könnten, die das Benetzen und/oder die Migration des nützlichen Wirkstoffs an den erwünschten Ort außerhalb des Systems verhindern. In dieser Ausführungsform sollte der Kapillarkanal ganz zum Schluss mit einem Medium gefüllt werden, das Wasser in das Reservoir zieht. Dieses Medium kann selbst durch Wasser gebildet werden, durch eine wässrige Lösung des nützlichen Medikaments oder irgendeinen biokompatiblen wasseranziehenden Wirkstoff, der zu Anfang als Feststoff vorliegt.
Die obige Beschreibung der Herstellung des Systems der vorliegenden Erfindung ist nur illustrativ und sollte nicht als den Schutzbereich der Erfindung in irgendeiner Weise beschränkend angesehen werden, da verschiedene Arten zum Herstellen des Systems für den Fachmann naheliegen. Insbesondere hängen die Verfahren zum Herstellen des Systems von der Identität des nützlichen Wirkstoffs und des Materials der Außenfläche ab. Wenn der nützliche Wirkstoff und das Material gewählt sind, kann der Fachmann das System der vorliegenden Erfindung unter Verwendung herkömmlicher Fabrikationstechniken leicht herstellen.
Selbstverständlich kann das erfindungsgemäße System so hergestellt werden, dass es eine beliebige erwünschte Menge des nützlichen Wirkstoffs aufnehmen kann. Die Querschnittsfläche und die Länge des Kapillarkanals können ebenfalls variiert werden, um die erwünschte Abgaberate zu erhalten, wie unten näher erläutert wird.
Das erfindungsgemäße System ist ein Diftusions-Abgabesystem für nützliche Wirkstoffe, bei dem die Kontrolle über die Diffusion des nützlichen Wirkstoffs über den Kapillarkanal erreicht wird.
Mathematisch kann ein Diffusionsprozess durch das Ficksche Gesetz beschrieben werden: J = –DA(C/l),bei dem J der Massentransport des nützlichen Wirkstoffs aus dem System ist, D die Diffusivität des nützlichen Wirkstoffs, A die Fläche, durch die die Diffusion stattfindet, C die Differenz der Konzentration des nützlichen Wirkstoffs innerhalb und außerhalb des Abgabesystems und l die Länge des Diffusionspfades.
Bei herkömmlichen Systemen besteht das primäre Verfahren zum Steuern des Massentransports J eines nützlichen Wirkstoffs aus einem Reservoir, das den Wirkstoff enthält, darin, das Reservoir mit einer Membran zu umgeben, durch die der nützliche Wirkstoff eine relativ geringe Diffusivität D hat. Dann können Anpassungen bezüglich der Fläche A und der Dicke l der Membran vorgenommen werden, um den erwünschten Massentransport zu erhalten.
Im direkten Kontrast zu den herkömmlichen Systemen ist es besonders vorteilhaft, dass das erfindungsgemäße System keine permeable oder semipermeable Membran enthält, durch die der nützliche Wirkstoff oder das Umgebungsfluid dringen muss, damit der nützliche Wirkstoff freigesetzt werden kann. Somit wird bei der vorliegenden Erfindung die Freisetzungsrate des nützlichen Wirkstoffs nicht über die Diffusivität des nützlichen Wirkstoffs durch das das Reservoir umgebende Material gesteuert. Statt dessen wird sie durch das Wählen der Fläche A (d. h. der Querschnittsfläche des Kapillarkanals) und der Diffusionspfadlänge l (d. h. der Länge des Kapillarkanals) gesteuert, durch die die Diffusion stattfindet. Je geringer der Wert für A und je größer der Wert von l ist, desto geringer ist der Massentransport.
Für eine jede erwünschte Freisetzungsrate kann die spezielle Querschnittsfläche A und die Länge l des Kapillarkanals ausgehend von dem oben erwähnten Fickschen Gesetz bestimmt werden. Es ist dem zuständigen Fachmann möglich, die Querschnittsfläche A und die Länge l des Kapillarkanals zu bestimmen, wenn die Diffusivität D des nützlichen Wirkstoffs, der Massentransport J und die Konzentrationsdifferenz C des Wirkstoffs innerhalb und außerhalb des Systems bekannt sind. Im Allgemeinen kann die Diffusivität D eines speziellen nützlichen Wirkstoffs (z. B. von Arzneien) durch ein spezielles Medium experimentell berechnet werden oder aus Standardhandbüchern oder Übersichtsartikeln, die dem Fachmann bekannt sind, entnommen werden. Dazu beachte man beispielsweise "Remington's", Seiten 1680–81; und "Controlled Release: Mechanisms and Rates", R. W. Baker & H. K. Lonsdale, in ADVANCES IN EXPERIMENTAL MEDICINE AND BIOLOGY, Vol. 47, Seiten 15–71 (Tanqaury & Lacey, Herausgeber, 1974).
Wenn es sich bei dem nützlichen Wirkstoff um eine Arznei handelt, wird der Massentransport J basierend auf der effektiven Dosierung der Arznei gewählt. Typische Dosierungen für Arzneien für spezielle Leiden können medizinischen Standardhandbüchern entnommen werden, beispielsweise dem "Physician's Desk Reference" (PDR), Goodman and Gilman und "The Extra Pharmacopeia" (Royal Pharm. Soc.). Die Konzentrationsdifferenz C kann ausgehend von der Konzentra tion des nützlichen Wirkstoffs innerhalb des Reservoirs des Systems, die üblicherweise bekannt ist, und der Konzentration desselben nützlichen Wirkstoffs außerhalb des Systems, die üblicherweise Null beträgt, aber in Abhängigkeit von dem speziellen nützlichen Wirkstoff auch größer als Null sein kann, leicht ermittelt werden. Wenn die Werte für J, D und C ermittelt sind, kann das Fick'sche Gesetz verwendet werden, um akzeptable Werte für A und l zu ermitteln, die dann die Querschnittsfläche und die Länge definieren, die für den Kapillarkanal benötigt werden.
Offensichtlich ist das Verfahren der Steuerung des Massentransports gemäß der vorliegenden Erfindung fundamental verschieden von der Verwendung einer permeablen Membran. Ein wichtiger Vorteil bei der Verwendung solch eines Verfahrens zum Steuern des Massentransports besteht darin, dass das System der vorliegenden Erfindung verwendet werden kann, um hydrophile Moleküle freizusetzen, die bekanntermaßen aus einem membrangesteuerten Diffusionssystem schwierig freizusetzen sind.
Es ist außerdem wichtig zu beachten, dass das Verfahren der Freisetzung der vorliegenden Erfindung nicht das gleiche ist wie das Beschränken des Flusses einer Flüssigkeit unter Verwendung einer engen Öffnung. Tatsächlich liegt vorzugsweise kein viskoser Flüssigkeitsfluss durch den Kapillarkanal des Systems vor. In dieser bevorzugten Ausführungsform ist der Kapillarkanal mit einem lose vernetzten, stark ausgedehnten, aber immobilisierten Gel gefüllt, durch das die Diffusion des nützlichen Wirkstoffs stattfinden kann. Solche Gels beinhalten ausgedehnte ("swollen") Polyacrylate, Polymethacrylate, vernetzte Gelatine, vernetzte Kohlenwasserstoffe wie beispielsweise NaCMC, HPMC und HPC, Alginate, Aluminiumstearatgels und PVP-Gels.
Ein weiterer Vorteil des erfindungsgemäßen Systems besteht darin, dass es keine beweglichen Teile beinhaltet, und somit leichter herzustellen ist als kolbenartige osmotische Abgabesysteme, die im Stand der Technik bekannt sind.
Wie oben festgestellt wurde, kann das erfindungsgemäße System verwendet werden, um einen Säugetierorganismus so zu behandeln, dass ein erwünschter lokaler oder systemischer physiologischer oder pharmakologischer Effekt erzielt wird. Das System kann verwendet werden, indem dem Säugetierorganismus das Abgabesystem für die anhaltende Freisetzung von nützlichem Wirkstoff verabreicht wird und dem darin enthaltenen nützlichen Wirkstoff gestattet wird, das System zu verlassen und mit dem Säugetierorganismus direkt in Kontakt zu geraten.
Das erfindungsgemäße Abgabesystem für nützliche Wirkstoffe kann einem Säugetierorganismus über eine beliebige im Stand der Technik bekannte Verabreichungsart verabreicht werden. Solche Verabreichungsarten beinhalten die intraokulare, orale, subkutane, intramuskuläre, intraperitoneale, intranasale, dermale, intrahecale Verabreichung und dergleichen. Darüber hinaus können ein oder mehrere Systeme gleichzeitig verabreicht werden oder mehr als ein Wirkstoft kann in dem Reservoir oder inneren Kern enthalten sein.
Das erfindungsgemäße Abgabesystem für nützliche Wirkstoffe ist insbesondere geeignet für die direkte Implantation in die Glaskörperflüssigkeit des Auges und für die Anwendung auf eine intraokulare Linse.
Diese Verfahren der Verabreichung und Techniken für ihre Vorbereitung sind dem Fachmann wohlbekannt. Techniken für ihre Vorbereitung sind beispielsweise in "Remington's Pharmaceutical Sciences" angeführt.
Das Abgabesystem für nützliche Wirkstoffe kann an einem jeden geeigneten Ort für eine ausreichende Zeitdauer und unter Bedingungen appliziert werden, die die Behandlung der vorliegenden Krankheit gestatten.
Für eine lokalisierte Freisetzung von nutzbringenden Wirkstoffen kann das erfindungsgemäße System am oder in der Nähe des Wirkungsortes chirurgisch implantiert werden. Dies ist der Fall, wenn es zum Behandeln von Augenleiden, primären Tumoren, rheumatischen und arthritischen Leiden und chronischen Schmerzen eingesetzt wird.
Für systemische Linderung kann das System subkutan implantiert werden, intramuskulär oder intraperitoneal. Dies ist der Fall, wenn das System einen anhaltenden systemischen Level erzielen soll und vorzeitigen Stoffwechsel verhindern soll.
In einer besonders bevorzugten Ausführungsform der Erfindung kann ein Intraokular-Implantationssystem vorbereitet werden, das Cidofovir als nützlichen Wirkstoff in einer Menge beinhaltet, die effektiv ist, um eine durch AIDS hervorgerufene Cytomegalovirus retinitis Infektion des Auges zu behandeln. Es wurde geschätzt, dass Cidofovir bei der Behandlung dieser Krankheit bei einer Dosierung von 0,5 bis 2 g/Tag effektiv wäre, wenn es direkt in die Glaskörperflüssigkeit abgegeben würde. Cidofovir hat drei ionisierbare Stellen und es ist somit nicht zu erwarten, dass es leicht durch Polymermembranen diffundiert. Es ist hochwasserlöslich (> 150 mg/ml) und extrem stabil in wässriger Lösung. Somit ist es für die Verwendung in dem erfindungsgemäßen System ausgesprochen geeignet.
Bei dieser Ausführungsform würde das Reservoir des Systems und der Kapillarkanal mit einer gesättigten wässrigen Lösung des Cidofovir gefüllt. Unter der Annahme, dass die Diffusivität D des Cidofovir in Wasser 1 × 10^–6 cm²/s beträgt und seine Löslichkeit C in Wasser 150 mg/ml beträgt, kann eine erwünschte Dosierung von 1 g/Tag mit einem Kapillarkanal erhalten werden, der eine Länge von 1 cm und einen Durchmesser von 0,1 mm hat. Wenn das System zu Anfang mit wenigstens 730 g Cidofovir gefüllt ist, kann das System für zwei Jahre oder länger Cidofovir freisetzen. Solch ein System kann permanent in der Glaskörperflüssigkeit verbleiben, nachdem die Behandlung abgeschlossen ist.
Im Allgemeinen liegt die Menge des im erfindungsgemäßen System verwendeten nützlichen Wirkstoffs zwischen 0,01 mg und ungefähr 2,5 g. Vorzugsweise beinhaltet das System etwa 1 mg bis 100 mg des nützlichen Wirkstoffs. Besonders vorzugsweise beinhaltet das System ungefähr 1 mg bis 10 mg des nützlichen Wirkstoffs. Diese bevorzugten Bereiche bewirken eine fortwährende Freisetzung des nützlichen Wirkstoffs für eine Zeitspanne, die zwischen mehreren Tagen und über einem Jahr beträgt.
Vorzugsweise hat der Kapillarkanal des erfindungsgemäßen Systems eine im Wesentlichen kreisförmige Querschnittsfläche. In diesem Fall hat der Kapillarkanal vorzugsweise einen Durchmesser von ungefähr 0,01 mm bis ungefähr 1 mm, und eine Länge von ungefähr 0,1 cm bis ungefähr 25 cm. Das System als Ganzes hat vorzugsweise einen Durchmesser von ungefähr 0,1 mm bis ungefähr 10 mm, und eine Länge von ungefähr 1 mm bis ungefähr 50 mm. Wenn solch ein System für die Implantation im Glaskörper des Auges vorbereitet wird, übersteigen die Abmessungen des Systems vorzugsweise in keiner Richtung ungefähr 5 mm. Somit würde das in den 1 und 2 gezeigte zylindrische System vorzugsweise weder in der Länge noch im Durchmesser 5 mm übersteigen.
In einer separaten bevorzugten Ausführungsform beinhaltet das erfindungsgemäße System ein Reservoir, das einen nützlichen Wirkstoff enthält, der in einer glasartigen Zuckermatrix formuliert ist, und einen Kapillarkanal, der zwischen dem Reservoir und dem Äußeren des Systems kommuniziert, um den nützlichen Wirkstoff aus dem System freizusetzen. Der Kapillarkanal hat eine Querschnittsfläche und eine Länge, die so gewählt sind, dass der nützliche Wirkstoff mit einer vorbestimmten Rate freigesetzt wird.
Hier besteht anders als bei der oben beschriebenen ersten Ausführungsform nicht die Auflage, dass die Außenfläche des Systems während der Abgabe des nützlichen Wirkstoffs impermeabel und nicht porös ist. Es wird jedoch durch die vorliegende Erfindung erwogen, dass die Außenfläche des Systems bei dieser Ausführungsform während der Abgabe des nützlichen Wirkstoffs impermeabel und nicht porös sein könnte.
Vorzugsweise ist der in diesem System verwendete nützliche Wirkstoff ein Peptid oder Protein, wie beispielsweise solche, die oben erwähnt wurden.
Es wurde kürzlich vorgeschlagen, dass nützliche Wirkstoffe, insbesondere Proteine, die in glasartigen Matrizen formuliert sind, eine längere Haltbarkeit haben und die Notwendigkeit für eine gekühlte Lagerung aufheben, siehe beispielsweise "Long-Term Stabilization of Biologicals", F. Franks, BIO/TECHNOLOGY, Vol. 12, Seiten 253–56 (März 1994).
Proteine können in einer glasartigen Matrix formuliert werden, indem Wasser aus einer homogenen Lösung derselben entfernt wird. Das Wasser kann entweder durch Evaporation oder durch schnelles kaltes Abschrecken der Lösung entfernt werden. Dieser Prozess wird üblicherweise als Vitrifikation bezeichnet. Indem das Wasser aus der Lösung entfernt wird, wird sie zunehmend viskos, bis eine "erstarrte" Flüssigkeit, die die Proteine enthält, erhalten wird. Die "erstarrte" Flüssigkeit wird generell als Glas bezeichnet.
Gläser haben eine Anzahl von einzigartigen physikalischen und chemikalischen Eigenschaften, die sie ideal für die Formulierung eines nützlichen Wirkstoffs machen. Unter diesen besteht der wichtigste darin, dass die erstarrte Flüssigkeit die molekulare Unordnung der ursprünglichen Lösung beibehält. Diese Unordnung trägt zu der Langzeitstabilität des Glases bei, indem sie eine Kristallisierung und chemische Reaktionen der darin eingeschlossenen Proteine verhindert.
Zucker können ebenfalls eine wichtige Rolle bei der Stabilisierung von Protein-Formulierungen spielen. Es ist bekannt, dass sie in Lösung das Denaturisationsgleichgewicht der Proteine in Richtung des Nativzustandes verschieben. Es ist außerdem bekannt, dass die meisten Zucker, insbesondere Kohlenwasserstoffe mit geringem Molekulargewicht, leicht verglasen und eine glasartige Matrix bilden, die inaktivierende Reaktionen der Proteine verzögert.
Zur Illustration kann die glasartige Zuckermatrix zur Verwendung in dem erfindungsgemäßen System beispielsweise hergestellt werden, indem ein lyophilisiertes Gemisch aus einem Protein mit einem Zucker und einem Puffer und optional mit Bindemitteln komprimiert wird. Die Protein-Zuckermatrix sollte unter minimalem Einschluss von Luft in das System eingebracht werden. Verschiedene Arten für dieses Einbringen sind im Stand der Technik bekannt. Vorzugsweise hat die gewählte Formulierung bei der Verglasung eine Glasumwandlungstemperatur (T_g), die über der Umgebungstemperatur liegt. T_g einer Formulierung ist eine Funktion der relativen Anteile der Komponenten der Formulierung, und ihre Bestimmung ist dem Fachmann bekannt.
Alternativ kann das Protein direkt im Reservoir des Abgabesystems verglast oder in der glasartigen Zuckermatrix eingeschlossen werden.
Beispiele für Proteine und proteinartige Verbindungen, die formuliert werden können und in dem erfindungsgemäßen Abgabesystem verwendet werden können, beinhalten solche Proteine, die eine biologische Aktivität haben oder die verwendet werden können, um eine Krankheit oder andere pathologische Gesundheitszustände zu behandeln. Sie beinhalten, ohne darauf beschränkt zu sein, Wachstumshormone, Faktor VIII, Faktor IX und andere Koagulationsfaktoren, Chymotrypsin, Trysinogen, Alpha-Interferon, Beta-Galactosidase, Lactatdehydrogenase, Wachstumsfaktoren, Gerinnungsfaktoren, Enzyme, Immunantwortstimulatoren, Cytokine, Lymphokine, Interferone, Immunoglobuline, Retroviren, Interleukine, Peptide, Somatostatin, Somatotropinanaloga, Somatomedin-C, Gonadotrop freisetzendes Hormon, Follikel stimulierendes Hormon, luteinisierendes Hormon, LHRH, LHRH-Analoga wie beispielsweise Leuprolid, Nafarelin und Goserelin, LHRH-Agonisten und -Antagonisten, ein Wachstumshormon-Freisetzungshormon, Calcitonin, Colchicin, Gonadotropine, wie beispielsweise chorionisches Gonadotropin, Oxytocin, Octreotid, Somatotropin plus eine Aminosäure, Vasopressin, adrenocorticotrophes Hormon, epidermischen Wachstumsfaktor, Prolactin, Somatotropin plus ein Protein, Cosyntropin, Lypressin, Polypeptide, wie beispielsweise ein Thyrotropin freisetzendes Hormon, Schilddrüsenstimulationshormon, Secretin, Pancreozymin, Enkephalin, Glucagon, endokrine Wirkstoffe, die innerlich ausgeschieden werden und durch den Blutkreislauf verteilt werden, und dergleichen. Andere Wirkstoffe, die eingeschlossen und abgegeben werden können, beinhalten ₁ Antitrypsin, Insulin und andere Peptidhormone, adrenal cortical stimulierendes Hormon, Schilddrüsen stimulierendes Hormon und andere Hypophysenhormone, Interferon, und δ, Erythropoietin, Wachstumsfaktoren wie beispielsweise GCSF, GM-CSF, insulinartigen Wachstumsfaktor 1, einen Gewebe-Plasminogen-Aktivator, CF4, dDAVP, einen Tumornekrosefaktor-Rezeptor, Pankreasenzyme, Lactase, einen Interleukin-1-Rezeptorantagonist, Interleukin-2, Tumorunterdrückungsproteine, cytotoxische Proteine, Viren, virale Proteine, rekombinierte Antikörper und Antikörperfragmente und dergleichen. Außerdem können Analoga, Derivative, Antagonisten, Agonisten und pharmazeutisch akzeptable Salze der oben genannten Substanzen verwendet werden.
Die obigen Wirkstoffe sind für die Behandlung und die Vorsorge einer Vielzahl von Leiden nützlich, darunter, ohne auf diese beschränkt zu sein, Hämophilie und andere Blutkrankheiten, Wachstumsstörungen, Diabetes, Leukämie, Hepatitis, Nierenversagen, HIV-Infektion, Erbkrankheiten wie beispielsweise Cerebrosidasemangel und Adenosindeaminasemangel, Hypertonus, septischer Schock, Autoimmunkrankheiten wie beispielsweise Multiple Sklerose, die Basedow'sche Krankheit, systemischen Lupus erythematosus und rheumatoide Arthritis, Schock und auszehrende Krankheiten, cystische Fibrosis, Lactoseunverträglichkeit, die Crohn'sche Krankheit, entzündliche Darmkrankheit, Gastrointesinale und andere Krebsarten.
Die Proteinverbindungen, die in Formulierungen der vorliegenden Erfindung nützlich sind, können in Form eines Salzes, vorzugsweise eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes verwendet werden. Nützliche Salze sind dem Fachmann bekannt und beinhalten Salze mit anorganischen Säuren, organischen Säuren, anorganischen Basen oder organischen Basen.
Zucker, die zur Bereitung der glasartigen Matrix nützlich sind, beinhalten, ohne darauf beschränkt zu sein, Glucose, Sucrose, Trehalose, Lactose, Maltose, Raffinose, Stachyose, Maltodextrine, Cyclodextrine, Zuckerpolymere wie beispielsweise Dextrane und ihre Derivative, Ficoll und Stärke.
Puffer, die zur Formulierung der glasartigen Matrix nützlich sind, beinhalten, ohne auf diese beschränkt zu sein, MES, HEPES, Citrat, Lactat, Acetat, und Aminosäurepuffer.
Vorzugsweise ist das System, das die glasartige Zuckermatrix umfasst, aus einem bioerodiblen Polymer mit einer geringen Wasserpermeabilizität aufgebaut. Solche Polymere beinhalten Poly(Glycolsäure), Poly(Milchsäure), Copolymere von Milchsäure/Glycolsäure, Polyorthoester, Polyanhydride, Polyphosphazone, Polycaprolacton. Diese Polymere sind insbesondere aufgrund ihrer langsamen Erosionseigenschaften und ihrer geringen Wasseraufnahme bevorzugt; somit sollten sie während der Freisetzung des nützlichen Wirkstoffs keinen unzulässigen Änderungen unterliegen.
Im Betrieb kann die osmotisch aktive glasartige Zuckerproteinmatrix durch das Polymermaterial etwas Wasser absorbieren. Jedoch kann bei geeigneter Wahl des Polymermaterials die Wasseraufnahme durch die Polymerwand minimiert werden. Somit wäre der Kapillarkanal der überwiegende Pfad des Massentransports und die primäre Methode zum Steuern der Freisetzungsrate des Proteins. Insbesondere wird die Rate, mit der sich die glasartige Zuckerproteinmatrix auflöst, in erster Linie durch die Rate der Wasseraufnahme durch den Kapillarkanal und die Rate des Freisetzens des Zuckers bestimmt. Wie bei der ersten Ausführungsform wird die Rate des vom System freigesetzten Proteins in dieser Ausführungsform durch seine Diffusion durch den Kapillarkanal bestimmt. Wiederum kann bei einer gegebenen Proteinkonzentration die Rate eingestellt werden, indem die Länge und die Querschnittsfläche des Kapillarkanals verändert wird.
Einfach gesagt steuern die Abmessungen des Kapillarkanals die Menge an Wasser, die in das Reservoir gezogen wird, und sie steuern somit die Rate, mit der sich die Zuckermatrix auflöst. Gleichzeitig steuern die Abmessungen des Kapillarkanals die Abgaberate des Proteins aus dem System.
Ein Vorteil dieser Ausführungsform der Erfindung besteht darin, dass das Protein, so lange es sich innerhalb des Abgabesystems befindet, entweder von der glasartigen Zuckermatrix oder durch die Präsenz der gelösten Stabilisierungsmoleküle geschützt wird, die zuvor die Zuckermatrix gebildet haben.
Somit ist es möglich, durch Verwendung des erfindungsgemäßen Systems eine andauernde und kontrollierte Freisetzung eines Proteins zu erhalten, das mehr biologische Aktivität behält, als bei herkömmlichen Formulierungen.
Das System gemäß dieser Ausführungsform der Erfindung kann auf die gleiche Weise hergestellt und verwendet werden, wie das System der oben beschriebenen ersten Ausführungsform.
Das folgende Beispiel ist rein illustrativ für die vorliegende Erfindung und sollte nicht als den Schutzbereich der Erfindung einschränkend angesehen werden, da das Beispiel und andere Äquivalente davon dem Fachmann im Lichte der vorliegenden Offenbarung besser einleuchten werden.
BEISPIEL
Vier zylindrische Gefäße, die mit A, B, C und D bezeichnet sind, wurden als Reservoir verwendet. Die Gefäße waren aus Acrylat hergestellt und hatten eine Länge von 2 cm, einen Außendurchmesser von 8 mm und einen Innendurchmesser von 4 mm. Die Gefäße wurden an einem Ende zum Füllen mit dem nützlichen Wirkstoff offengelassen. Eine vergrößerte Ansicht des Abgabesystems dieses Beispiels kann man in 3 sehen.
Eine Suspension aus Bupivacainhydrochlorid in einer saturierten wässrigen Lösung desselben wurde als nützlicher Wirkstoff verwendet. Die Gefäße 30 wurden sämtlich mit einer ausreichenden Menge der Suspension gefüllt, dass sie alle nach dem Absetzen eine feste Arzneischicht 35 von etwa 1 cm und eine Schicht 40 einer gesättigten Lösung der Arznei oberhalb der festen Schicht hatten. Ansonsten wurde kein Versuch unternommen, die Menge der Arznei in den Gefäßen zu quantifizieren.
Ein Diffusionssteuerungselement 45, das einen Kapillarkanal 15'' enthält, wurde dann in das offene Ende eines jeden Gefäßes eingeführt. Das Diffusionssteuerungselement 45 bestand aus Acrylat und hatte eine zylindrische Form. Das Diffusionssteuerungselement 45 hatte eine Länge von 5 mm und einen Durch messer von ungefähr 4 mm. Eine 1 mm große Öffnung wurde in jedes der Diffusionssteuerungselemente in axialer Richtung gebohrt, um den Kapillarkanal 15'' zu bilden.
Mit großer Sorgfalt wurde Luft aus den Gefäßen entfernt, weil anfängliche Experimente immer wieder durch kleine Luftblasen behindert wurden, die den Kapillarkanal in dem Diffusionssteuerungselement blockierten. Es wird davon ausgegangen, dass die beste Art, kleine Luftbläschen zu entfernen, darin besteht, die Gefäße mit einer entlüfteten Emulsion der Arznei zu füllen, und dann die Gefäße mehrere Male einem Vakuum auszusetzen, bevor sie mit den Diffusionssteuerungselementen verschlossen werden.
Jedes der Gefäße 30 wurde dann in einer vertikalen Position auf dem Boden eines Scintillationsgläschens geklebt. Die Gläschen wurden mit 15 ml Wasser gefüllt, das in regulären Intervallen ausgetauscht wurde und dessen Arzneigehalt gemessen wurde. Die Gläschen wurden bei 37°C in einem Dubnoff-Wasserbad geschüttelt. Das Experiment wurde fortgeführt, bis die meisten der Gefäße keine sichtbaren Mengen der Arznei mehr enthielten.
Die Freisetzungsrate eines jeden der Abgabesysteme A, B, C und D sind in 4 als Funktion der Zeit grafisch gezeigt. Wie in 4 zu sehen ist, setzt ein jedes der Abgabesysteme die Arznei mit einer relativ konstanten und reproduzierbaren Rate frei. Insbesondere waren die Abgaberaten, obwohl die Systeme einen geringen Überschuss der Arzneifreisetzung am Tag 1 aufweisen, von Tag 2 bis Tag 23 relativ konstant. Am Tag 24 wurde im System D der Effekt der Arzneierschöpfung evident. Die durchschnittliche Freisetzungsrate der vier Systeme rangierte zwischen 835 mcg/Tag am Tag 2 und 530 mcg/Tag am Tag 23.
Die Resultate dieses Beispiels zeigen, dass es bei Verwendung eines Diffusions-Abgabesystems nach der vorliegenden Erfindung möglich ist, eine relativ konstante Freisetzungsrate über eine nennenswerte Zeitspanne zu erreichen.

Claims

Anhaltend freisetzendes Abgabesystem zur Abgabe eines Wirkstoffs mit einer vorbestimmten Rate, umfassend: (a) ein den Wirkstoff beinhaltendes Reservoir; (b) einen Kapillarkanal, der mit dem Reservoir und dem Äußeren des Systems zur Abgabe des Wirkstoffs aus dem System verbunden ist; und (c) eine Außenfläche, die während der Abgabe des Wirkstoffs impermeabel und nicht porös ist, wobei die Querschnittfläche und die Länge des Kapillarkanals derart gewählt sind, daß die vorbestimmte Rate erzielt wird.
System nach Anspruch 1, wobei der Wirkstoff Cidofovir ist.
System nach Anspruch 1, wobei der Wirkstoff ein Protein oder Peptid ist.
System nach Anspruch 3, wobei das Protein in einer glasartigen Zuckermatrix absorbiert ist.
System nach Anspruch 1, wobei der Kapillarkanal mit dem Wirkstoff gefüllt ist.
System nach Anspruch 1, wobei der Kapillarkanal mit einem immobilisierten Gel gefüllt ist, das den Wirkstoff aus dem Reservoir zum äußeren Teil des Systems diffundieren kann.
System nach Anspruch 1, wobei der Kapillarkanal mit Wasser gefüllt ist.
System nach Anspruch 1, wobei die Außenfläche aus der Gruppe bestehend aus Metallen, keramischem Material, Glas und Polymeren gewählt ist.
System nach Anspruch 8, wobei die Außenfläche ein bioerodibles Polymer ist.
System nach Anspruch 9, wobei das bioerodible Polymer aus der Gruppe bestehend aus Poly(Glycolsäure), Poly(Milchsäure), Copolymeren aus Milch-/Glycolsäure, Polyorthoestern, Polyanhydriden, Polyphosphazonen und Polycaprolactonen gewählt ist.
System nach Anspruch 8, wobei das nicht poröse Material Titan oder eine Titan-Legierung ist.
System nach Anspruch 1, wobei der Kapillarkanal helixförmig ist.
System nach Anspruch 1, wobei das System in einen Säugetier-Organismus implantiert werden kann.
System nach Anspruch 13, ferner umfassend einen am Ende des Systems angeordneten Ring zum Befestigen des Systems im Innern des Säugetier-Organismus.
System nach Anspruch 1, wobei das System kontinuierlich zwischen etwa 0,5 und 2 μg/Tag des Wirkstoffs abgeben kann.
System nach Anspruch 1, wobei das System den Wirkstoff kontinuierlich über einen Zeitraum von mindestens zwei Jahren abgeben kann.
System nach Anspruch 1, wobei der Kapillarkanal eine Durchmesser von etwa 0,01 mm bis etwa 1 mm hat.
System nach Anspruch 1, wobei der Kapillarkanal eine Länge von etwa 0,1 cm bis etwa 25 cm hat.
System nach Anspruch 1, das eine Zylinderform aufweist.
System nach Anspruch 19, das einen Durchmesser von etwa 0,1 mm bis etwa 10 mm und eine Länge von etwa 1 mm bis etwa 50 mm hat.
System nach Anspruch 1, wobei der Wirkstoff in einer glasartigen Zuckermatrix formuliert ist.
System nach Anspruch 21, wobei der Wirkstoff ein Protein oder Peptid ist.
System nach Anspruch 22, wobei das System aus einem bioerodiblen Polymer hergestellt ist.
System nach Anspruch 23, wobei das bioerodible Polymer aus der Gruppe bestehend aus Poly(Glycolsäure), Poly(Milchsäure), Copolymeren aus Milch-/Glycolsäure, Polyorthoestern, Polyanhydriden, Polyphosphazonen und Polycaprolactonen ausgewählt ist.
Nicht therapeutisches Verfahren zur Abgabe eines nicht therapeutischen Wirkstoffs mit einer vorbestimmten Rate, wobei das Verfahren das Positionieren eines anhaltend freisetzenden Abgabesystems nach einem der vorhergehenden Ansprüche umfaßt, und das Positionieren an einer Stelle erfolgt, an welcher der Wirkstoff benötigt wird.
Verfahren zum Vorbereiten eines anhaltend freisetzenden Abgabesystems zur Abgabe eines Wirkstoffs mit einer vorbestimmten Rate, wobei das Verfahren folgende Schritte umfaßt: (a) zur Verfügung Stellen eines Reservoirs mit einer Außenfläche, die während der Abgabe des Wirkstoffs impermeabel und nicht porös ist; (b) Befüllen des Reservoirs mit dem Wirkstoff; und (c) Ausstatten des Reservoirs mit einer Diffusionssteuerung, die einen Kapillarkanal umfaßt, dessen Querschnittsfläche und Länge so gewählt sind, daß die vorbestimmte Rate erzielt wird.
Verfahren nach Anspruch 26, wobei der Wirkstoff in einer glasartigen Zuckermatrix formuliert ist.