ES2233768T3 - Liberacion prolongada de un agente activo utilizando un sistema implantable. - Google Patents

Liberacion prolongada de un agente activo utilizando un sistema implantable.

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ES2233768T3 ES02076867T ES02076867T ES2233768T3 ES 2233768 T3 ES2233768 T3 ES 2233768T3 ES 02076867 T ES02076867 T ES 02076867T ES 02076867 T ES02076867 T ES 02076867T ES 2233768 T3 ES2233768 T3 ES 2233768T3
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Keith E. Dionne
Felix A. Landrau
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Abstract

Moldeador con aire caliente para el pelo, con un soplante de aire caliente y con un elemento (1) de cuidado del pelo sometido a la corriente de aire generada por el soplante de aire caliente, en el que el elemento (1) de cuidado del pelo se caracteriza por: - dos brazos (3, 6) unidos de manera articulada entre sí, cuyas superficies mutuamente enfrentadas poseen esencialmente una forma complementaria de la superficie exterior para formar una primera ranura (9) de moldeado del pelo, - al menos un canal de circulación para el transporte de la corriente (S) de aire preparada por el soplante de aire caliente en el interior de al menos uno de los dos brazos (3, 6) del elemento (1) de cuidado del pelo, - orificios (L) de salida de aire previstos en el al menos un brazo (3, 6), que comunican con el al menos un canal de circulación y que desembocan en la primera ranura (9) de moldeado del pelo y - una superficie exterior curvada del al menos un brazo (3) con los orificios (L) de salida de aire, estando asignado a esta superficie curvada un dedo (10) de moldeado del pelo configurado de manera curvada complementaria con relación a esta superficie, montado de forma giratoria con relación a este brazo (3) y que se extiende en la dirección longitudinal de este brazo (3), de manera, que entre este brazo (3) y el dedo (10) de moldeado del pelo se forma una segunda ranura (13) de moldeado del pelo.

Description

Liberación prolongada de un agente activo utilizando un sistema implantable.
Campo técnico
La presente invención se refiere a la liberación prolongada de un agente biológicamente activo. Más particularmente, la invención se refiere a un sistema de liberación implantable para la liberación prolongada de un agente activo a un medio fluido en una cavidad del cuerpo natural o artificial.
Antecedentes de la invención
El tratamiento de una enfermedad mediante liberación prolongada de un agente activo a un caudal controlado ha sido un objetivo en el campo de la liberación de fármacos. Se han planteado varios enfoques para la liberación de los agentes activos.
Un enfoque implica el uso de sistemas de difusión implantables. Por ejemplo, implantes subdérmicos para la anticoncepción han sido descritos por Philip D. Darney en Current Opinion in Obstetrics and Gynecology 1991, 3: 470-476. Norplant® requiere la colocación bajo la piel de 6 cápsulas silásticas rellenas de levonorgestrel. Se consigue la prevención de la concepción durante 5 años. Los implantes operan por simple difusión, esto es, el agente activo se difunde a través del material polimérico a un caudal que se encuentra controlado por las características de la formulación del agente activo y el material polimérico. Darney describe además implantes biodegradables, conocidos como Capranor^{TM} y píldoras de noretindrona. Los sistemas se diseñan para liberar anticeptivos durante aproximadamente un año y se disuelven después. Los sistemas Capranor^{TM} consisten en cápsulas de poli(e-caprolactona) que se llenan con levonorgestrel y las píldoras contienen 10% de colesterol puro con 90% de noretindrona.
También se han descrito las bombas de infusión implantables para liberar fármacos por vía intravenosa, intraarterial, intratecal, intraperitoneal, intraespinal y epidural. Normalmente las bombas se insertan quirúrgicamente en un bolsillo subcutáneo de tejido en el abdomen inferior. En BBI Newsletter, vol 17, nº 12, páginas 209-211, diciembre de 1994, se describen sistemas para el tratamiento del dolor, quimioterapia, y liberación de insulina. Los sistemas proporcionan una liberación controlada más exactamente que los sistemas por simple difusión.
Un enfoque particularmente prometedor implica dispositivos que funcionan osmóticamente como los descritos en las patentes US nº 3.987.790, nº 4.865.845, nº 5.057.318, nº 5.059.423, nº 5.112.614, nº 5.137.727, nº 5.234.692 y nº 5.234.693. Estos dispositivos se pueden implantar a un animal para liberar el agente activo de forma controlada durante un periodo de administración predeterminado. En general, los dispositivos operan embebiendo fluido del medio exterior y liberando cantidades correspondientes del agente activo.
El documento EP-A-0373867 describe un sistema de suministro para liberar un agente beneficioso a un animal. El sistema de liberación incluye una pared que rodea un conducto, comprendiendo la pared una composición que limita el paso del fluido dentro del sistema y una composición que permite el paso del fluido dentro del sistema. El documento EP-A-627231 describe unos dispositivos de liberación que comprenden un agente beneficioso y un mecanismo activador en compartimientos distintos separados por un tabique móvil diseñado para liberar el agente beneficioso de una manera pulsátil a través de un orificio. La liberación pulsátil se logra mediante una banda de material elástico que se coloca sobre el orificio.
Los dispositivos descritos anteriormente han sido de utilidad para liberar agentes activos a un medio fluido de utilización. A pesar de que los dispositivos han tenido aplicación para fines humanos y veterinarios, subsiste la necesidad de dispositivos que resulten capaces de liberar agentes activos, particularmente agentes inestables potentes, fiables para un ser humano a un caudal controlado durante un periodo de tiempo prolongado.
Sumario de la invención
Son bien conocidos los sistemas osmóticos implantables para la liberación de un agente activo a un animal. La adaptación de los sistemas para uso humano presenta numerosas dificultades. Se puede requerir la disminución del tamaño del dispositivo para la implantación en humanos. La resistencia del dispositivo debe ser suficiente para asegurar que el sistema sea robusto. Se deben asegurar caudales de liberación y duraciones reproducibles y precisas y se debe minimizar el periodo desde la implantación hasta el comienzo de la liberación. El agente activo debe mantener su pureza y actividad durante periodos de tiempo prolongados a las temperaturas elevadas que se confrontan en la cavidad del cuerpo.
En consecuencia, en un aspecto, la invención consiste en un dispositivo que embebe fluido para liberar un agente activo a un medio fluido de utilización, comprendiendo dicho dispositivo un material semipermeable que se hincha en agua en forma de un tapón que está alojado en una relación estanca con la superficie interior de un extremo de un depósito impermeable y un agente activo que va a ser desplazado desde el dispositivo cuando se hincha el material hinchable al agua.
Descripción de los dibujos
Las figuras no se encuentran dibujadas a escala, aunque se exponen para ilustrar diversas formas de realización de la invención. Números similares se refieren a estructuras similares.
Las figuras 1 y 2 son vistas parciales en sección transversal de dos formas de realización del dispositivo de liberación de la invención.
La figura 3 es una vista ampliada en sección transversal de la salida que regula la retrodifusión de la figura 1.
La figura 4 es un gráfico que muestra el efecto del diámetro y longitud del orificio en la difusión del fármaco.
Las figuras 5, 6, 7 y 8 son vistas ampliadas en sección transversal de otras formas de realización del extremo del tapón semipermeable del depósito según la invención.
Las figuras 9, 10 y 11 son gráficos de los caudales de liberación para sistemas con leuprolide (Fig. 9) y con colorante azul y con diferentes membranas (Figs. 10 y 11).
Descripción detallada de la invención
La presente invención proporciona un dispositivo para la liberación de un agente activo a un medio fluido de utilización en el que el agente activo se debe proteger del medio fluido hasta que se libere. Se consigue una liberación prolongada y controlada.
Definiciones
El término "agente activo" significa el(los) agente(s) activo(s) opcionalmente en combinación con vehículos farmacéuticamente aceptables y, opcionalmente ingredientes adicionales como antioxidantes, agentes estabilizantes, intensificadores de permeabilidad.
Con la expresión "periodo predeterminado de administración" se entiende un periodo superior a 7 días, frecuentemente entre 30 días y 2 años, preferentemente superior a aproximadamente 1 mes y normalmente entre aproximadamente 1 mes y 12 meses.
Por el tiempo de "comienzo" de la liberación se entiende el tiempo desde la inserción en el medio fluido de utilización hasta que el agente activo resulta realmente liberado a un caudal no inferior a aproximadamente el 70% del caudal constante deseado.
El término "impermeable" significa que el material es suficientemente impermeable a los fluidos del medio así como también a los ingredientes contenidos dentro del dispositivo dispensador de forma que la migración de tales materiales hacia dentro o fuera del dispositivo a través del dispositivo impermeable es tan baja que no tiene un impacto adverso sustancial en la función del dispositivo durante el periodo de liberación.
El término "semipermeable" significa que el material resulta permeable a fluidos externos aunque sustancialmente impermeable a otros ingredientes contenidos dentro del dispositivo dispensador y en el medio de utilización.
Tal como se utilizan en la memoria, las expresiones "cantidad terapéuticamente eficaz" o "caudal terapéuticamente eficaz" se refieren a la cantidad o caudal del agente activo requeridos para efectuar el efecto biológico o farmacológico deseado.
Los dispositivos de liberación del agente activo de la invención resultan de utilidad cuando se desee una liberación prolongada y controlada de un agente activo. En muchos casos, el agente activo es susceptible de degradación si se expone al medio de utilización antes de la liberación y los dispositivos de liberación protegen al agente de dicha exposición.
La figura 1 muestra una forma de realización del dispositivo según la invención. En la figura 1 se muestra un sistema que embebe fluido 10 que comprende un depósito impermeable 12. El depósito 12 se divide en dos cámaras mediante un pistón 16. La primera cámara 18 es apropiada para contener un agente activo y la segunda cámara 20 es apropiada para contener un agente que embebe fluido. En el extremo abierto del primer compartimiento 18 se inserta una salida 22 que regula la retrodifusión y en el extremo abierto de la segunda cámara 20 se inserta un tapón semipermeable que se hincha en agua 24. En la fig. 1, la salida 22 que regula la retrodifusión se muestra como un elemento roscado macho en una relación de acoplamiento con la superficie interior lisa del depósito 12 formando así entre ellos una trayectoria de flujo helicoidal 34. El grado de inclinación (x), la amplitud (y), y el área y forma de la sección transversal de la trayectoria helicoidal 34 que se forma entre las superficies acopladas de la salida 22 que regula la retrodifusión y el depósito 12 según se muestra en la figura 3 son factores que afectan tanto a la eficacia de la trayectoria 34 para evitar la retrodifusión del fluido externo a la formulación de la cámara 18 como a la contrapresión en el dispositivo. La geometría de la salida 22 evita la difusión del agua al interior del depósito. En general, se desea que las características se seleccionen para que la longitud del recorrido del flujo helicoidal 34 y la velocidad del flujo del agente activo a su través resulte suficiente para evitar la retrodifusión del fluido externo a través de la trayectoria del flujo 34 sin incrementar significativamente la contrapresión, de manera que, después del comienzo, el caudal de liberación del agente activo se controle por el caudal del bombeo osmótico.
La Fig. 2 consiste en una segunda forma de realización del dispositivo de la invención con un depósito 12, pistón 16 y tapón 26. En esta forma de realización, la trayectoria de flujo 36 se forma entre una salida roscada que regula la retrodifusión 40 y la rosca 38 formada en la superficie interior del depósito 12. Las amplitudes de las partes roscadas de la salida 40 que regula la retrodifusión y del depósito 12 son diferentes de manera que se forma una trayectoria de flujo 36 entre el depósito 12 y la salida 40 que regula la retrodifusión.
Los tapones semipermeables que se hinchan en agua 24 y 26 mostrados en las figuras 1 y 2 respectivamente, se insertan dentro del depósito de forma que la pared del depósito rodea y protege concéntricamente el tapón. En la Fig.1, la parte superior 50 del tapón 24 se expone al medio de utilización y puede formar una parte del extremo del tapón con pestaña 56 cubriendo el extremo del depósito 12. El tapón semipermeable 24 se encaja flexiblemente en la superficie interior del depósito 12 y en la fig. 1 se observa que presenta unos rebordes 60 que sirven para acoplar por fricción el tapón semipermeable 24 con el interior del depósito 12. Además, los rebordes 60 sirven para producir sellados circunferenciales redundantes que funcionan antes de que el tapón semipermeable 24 se expanda debido a la hidratación. El espacio libre entre los rebordes 60 y la superficie interior del depósito 12 evita que el hinchamiento por hidratación ejerza esfuerzos en el depósito 12 que pueden resultar en un fallo por tensión del depósito 12 o un fallo por compresión o cizallamiento del tapón 24. La Fig. 2 muestra una segunda forma de realización del tapón semipermeable 26 en la que el tapón se moldea por inyección en la parte superior del depósito y en la que la parte superior del tapón semipermeable 26 se nivela con la parte superior 62 del depósito 12. En la presente realización, el diámetro del tapón resulta sustancialmente inferior al diámetro del depósito 12. En ambas formas de realización, los tapones 24 y 26 se hincharán con la exposición al fluido de la cavidad del cuerpo formando un sellado incluso más ajustado con el depósito 12.
Las nuevas configuraciones de los componentes de las formas de realización descritas anteriormente proporcionan dispositivos implantables que resultan especialmente apropiados para la implantación en humanos y pueden proporcionar dispositivos de liberación que son capaces de almacenar formulaciones inestables a la temperatura del cuerpo durante periodos de tiempo prolongados, cuyos dispositivos presentan unos tiempos de comienzo inferiores al 10% del periodo de administración y se pueden diseñar para que resulten sumamente fiables y con modos de corte de seguridad predecibles.
El depósito 12 debe ser suficientemente fuerte para asegurar que no gotee, no se agriete, se rompa o se deforme para que pueda expulsar su contenido de agente activo bajo esfuerzos a los que se sometería durante la utilizaicón al mismo tiempo que es impermeable. En particular, se debe diseñar para que resista la máxima presión osmótica que pudiera generar el material que se hincha en agua en la cámara 20. El depósito 12 también debe resultar químicamente inerte y biocompatible, es decir, no debe reaccionar con la formulación del agente activo ni con el cuerpo. Los materiales apropiados generalmente comprenden un polímero no reactivo o un metal o una aleación biocompatible. Los polímeros incluyen polímeros acrilonitrilo tales como terpolímero acrilonitrilo-butadieno-estireno; polímeros halogenados tales como politetrafluoroetileno, policlorotrifluoroetileno, copolímero tetrafluoroetileno y hexafluoropropileno; poliimida; polisulfona; policarbonato; polietileno; polipropileno; copolímero polivinilcloruro-acrílico; policarbonato-acrilonitrilo-butadieno-estireno; y poliestireno.
El caudal de transmisión del vapor de agua a través de las composiciones útiles para formar el depósito se describen en J. Pharm. Sci. Vol 29, págs. 1634-37 (1970), Ind. Eng. Chem., Vol 45, págs. 2296-2306 (1953); Materials Engineering, Vol. 5, págs. 38-45 (1972); Ann. Book of ASTM Stds., Vol. 8.02, págs. 208-211 y págs. 584-587 (1984); y Ind. and Eng. Chem., Vol. 49, págs 1933-1936 (1957). Los polímeros se describen en Handbook of Common Polymers por Scott y Roff, CRC Press, Cleveland Rubber Co., Cleveland, OH. Los materiales metálicos útiles en la invención incluyen acero inoxidable, titanio, platino, tantalio, oro y sus aleaciones así como también aleaciones ferrosas chapadas con oro, aleaciones ferrosas chapadas con platino, aleaciones de cobalto-cromo y acero inoxidable recubierto con nitruro de titanio. Un depósito realizado en titanio o una aleación de titanio que tiene más del 60%, frecuentemente más del 85% de titanio, resulta particularmente preferido para la mayoría de aplicaciones en las que el tamaño resulta crítico, por su alta capacidad de carga útil y para aplicaciones de larga duración y para las aplicaciones en las que la formulación resulta sensible a la química del cuerpo en el lugar de implantación o en las que el cuerpo resulta sensible a la formulación. Los sistemas preferidos mantienen por lo menos el 70% del agente activo después de 14 meses a 37ºC y presentan una estabilidad de almacenamiento por lo menos aproximadamente 9 meses, o más preferentemente por lo menos aproximadamente dos años, a 2-8ºC. Más preferentemente, los sistemas se pueden almacenar a temperatura ambiente. En ciertas formas de realización, y para aplicaciones distintas de los dispositivos que embeben fluido descritos específicamente, en las que en la cámara 18 hay formulaciones inestables, particularmente formulaciones de proteínas y/o péptidos, los componentes metálicos a los que se expone la formulación deben estar formados por titanio o sus aleaciones como se ha descrito anteriormente.
Los dispositivos de la preente invención proporcionan una cámara estanca 18 que aísla de forma eficaz la formulación del medio fluido. El depósito 12 se realiza de un material rígido, impermeable y fuerte. El tapón semipermeable que se hincha en agua 24 es de un material de menor durometría y se adaptará a la forma del depósito para proporcionar un sellado hermético al líquido con el interior del depósito 12 al mojarse. La trayectoria del flujo 34 aísla la cámara 18 de la retrodifusión del fluido del medio. El pistón 16 aísla la cámara 18 de los fluidos del medio a los que se permite penetrar en la cámara 20 a través de los tapones semipermeables 24 y 26 de forma que, en uso a flujo constante, el agente activo es expulsado a través de la salida 22 a un caudal que corresponde al caudal al que el agua del medio fluye hacia el material que se hincha en agua en la cámara 20 a través de los tapones semipermeables 24 y 26. Como resultado, el tapón y la formulación del agente activo estarán protegidos contra daños y su funcionalidad no se verá comprometida incluso si el depósito se deforma. Además, se evitaría la utilización de selladores y adhesivos y se resolverían los temas relacionados con la biocompatibilidad y facilidad de fabricación.
Los materiales que se pueden utilizar para realizar el tapón semipermeable consisten en materiales semipermeables y que se pueden adaptar a la forma del depósito al mojarse y se adhieren a la superficie rígida del depósito. El tapón semipermeable se expande a medida que se hidrata cuando se coloca en un medio fluido de forma que se genera un sellado entre las superficies acopladas del tapón y el depósito. La resistencia del sellado entre el depósito 12 y la salida 22 y el depósito 12 y los tapones 24 y 26 se puede diseñar para que resista la máxima presión osmótica generada por el dispositivo. En una alternativa preferida, los tapones 24 y 26 se pueden diseñar para que resistan por lo menos 10X la presión que opera en el compartimento 20 del agente osmótico. En otra alternativa, los tapones 24 y 26 se pueden liberar del depósito a una presión interna inferior a la presión requerida para liberar la salida que regula la retrodifusión. En la presente forma de realización con corte de seguridad, la cámara del agente que se hincha en agua se abrirá y se despresurizará, evitando así la disipación de la salida que regula la difusión y la concomitante liberación de una gran cantidad del agente activo. En otros casos, en los que el sistema de corte de seguridad requiere la liberación de la formulación del agente activo en lugar de la de la formulación del agente que se hincha en agua, el tapón semipermeable se debe poder liberar a una presión superior a la de la salida.
En cualquier caso, el tapón semipermeable debe ser suficientemente largo para encajar herméticamente en la pared del depósito en condiciones de funcionamiento, es decir, debe tener una relación entre longitud y diámetro de entre 1:10 y 10:1, preferentemente por lo menos aproximadamente 1:2 de longitud respecto al diámetro, y frecuentemente entre 7:10 y 2:1. El tapón debe poder embeber aproximadamente entre 0,1% y 200% en peso de agua. El diámetro del tapón es tal que encajará herméticamente en el interior del depósito antes de la hidratación como resultado del contacto hermético de una o más zonas circunferenciales y se expandirá en su lugar al mojarse para formar un sellado aún más ajustado con el depósito. Los materiales poliméricos con los que se puede realizar el tapón semipermeable varían en base a los caudales de bombeo y los requerimientos de configuración del dispositivo e incluyen aunqu no se limitan a materiales celulósicos plastificados, polimetilmetacrilato enriquecido como hidroxietilmetacrilato (HEMA) y materiales elastoméricos como poliuretanos y poliamidas, copolímeros poliéter-poliamida, y copoliésteres termoplásticos.
El pistón 16 aísla el agente que se hincha en agua en la cámara 20 del agente activo en la cámara 18 y debe resultar capaz de moverse herméticamente bajo presión dentro del depósito 12. Preferentemente el pistón 16 se realiza de un material que presenta menor durometría que el depósito 12 y que se deformará para encajar en el conducto del depósito para proporcionar un sellado por compresión impermeable al fluido con el depósito 12. Los materiales con los que se realiza el pistón son preferentemente materiales elastoméricos que resultan impermeables e incluyen aunque no se limitan a polipropileno, cauchos como EPDM, caucho de silicona, caucho de butilo, y elastómeros termoplásticos como polivinilcloruro plastificado, poliuretanos. Santoprene®,C-Flex® TPE (Consolidated Polymer Technologies Inc.). El pistón puede tener diseño de autocarga o de carga por compresión.
La salida 22 que regula la retrodifusión forma el recorrido de liberación por el que fluye el agente activo desde la cámara 18 al lugar de la implantación donde se produce la absorción del agente activo. El sellado entre la salida 22 y el depósito 12 se puede diseñar para que resista la máxima presión osmótica generada dentro del dispositivo o para que se produzca un corte de seguridad en los modos descritos anteriormente. En una forma de realización preferida, la presión requerida para liberar la salida 22 para regular la retrodifusión resulta por lo menos 10X la presión requerida para mover el pistón 16 y/o por lo menos 10X la presión en la cámara 18.
La trayectoria de salida del flujo del agente activo consiste en el recorrido 34 formado entre las superficies acopladas de la salida 22 que regula la retrodifusión y el depósito 12. La longitud del recorrido, la forma y área de la sección transversal interior de la trayectoria de la salida 34 ó 36 se eligen para que la velocidad lineal media del agente activo que sale sea superior a la del flujo lineal de entrada de materiales del medio de utilización debido a la difusión u osmosis, atenuando o moderando así la retrodifusión y sus efectos deletéreos de contaminación del interior de la bomba, desestabilizando, diluyendo, o alterando de alguna manera la formulación. El caudal de liberación del agente activo se puede modificar modificando la geometría del recorrido de la salida, cuya relación se muestra a continuación.
El flujo convectivo del agente activo hacia fuera de la salida 22 se fija mediante el caudal de bombeo del sistema y la concentración del agente activo en la cámara 20 y se puede representar de la siguiente manera:
(1)Q_{ca} \ = \ (Q) \ (C_{a})
en la que
Q_{ca} equivale al transporte convectivo del agente A en mg/día.
Q equivale al transporte convectivo global del agente y sus diluyentes en cm^{3}/día
C_{a} equivale a la concentración del agente A en la formulación dentro de la cámara 20 en mg/cm^{3}.
El flujo de difusión del agente A a través del material en la salida 22 se desprende de la concentración del agente, la configuración de la sección transversal de la trayectoria del flujo 34 ó 36, la difusibilidad del agente y la longitud de la trayectoria del flujo 34 ó 36, y se puede representar de la siguiente manera:
(2)Q_{da} \ = \ D \ \pi \ r^{2} \Delta \ C_{a}/L
en la que
Q_{da} equivale al transporte por difusión del agente A en mg/día
D equivale a la difusibilidad a través del material en la trayectoria 34 ó 36 en cm^{2}/día
r equivale al radio interno efectivo de la trayectoria del flujo en cm
\DeltaC_{a} equivale a la diferencia entre la concentración del agente A en el depósito y en el cuerpo fuera de la salida 22 en mg/cm^{3}
L equivale a la longitud de la trayectoria del flujo en cm.
En general, la concentración del agente en el depósito es mucho mayor que la concentración del agente en el cuerpo fuera del orificio de forma que la diferencia, \DeltaC_{a} se puede aproximar por la concentración del agente dentro del depósito, C_{a}.
(3)Q_{da} \ = \ D \ \pi \ r^{2} \ C_{a}/L
En general, se desea mantener el flujo por difusión del agente a menos del 10% del flujo convectivo. Representándose de la siguiente manera:
(4)Q_{da}/Q_{ca} \ = \ D \ \pi \ r^{2} \ C_{a}/QC_{a}L \ = \ D \ \pi \ r^{2}/QL \ \leq 0,1
La ecuación 4 indica que el flujo por difusión relativo decrece con el aumento del caudal de flujo volumétrico y de la longitud de la trayectoria y aumenta con el aumento de difusibilidad y del radio del canal y es independiente de la concentración del fármaco. La ecuación 4 se representa en la figura 4 como función de la longitud (L) y el diámetro (d) para D = 2 x 10^{-6} cm^{2}/seg y Q = 0,36 \mul/día.
El flujo por difusión del agua cuando el orificio se abre a la cámara 18 se puede formular de la siguiente manera:
(5)Q_{wd} \ (res) \ = \ C_{o} \ Q_{e}^{(-QL/DwA)}
en la que:
C_{o} equivale al perfil de concentración de agua en mg/cm^{3}
Q equivale el caudal de flujo de masa en mg/día
L equivale a la longitud de la trayectoria del flujo en cm
D_{w} equivale a la difusibilidad del agua a través del material en el recorrido de la trayectoria del flujo en cm^{2}/día
A equivale al área de la sección transversal de la trayectoria de flujo en cm^{2}
La caída de la presión hidrodinámica a través del orificio se puede calcular de la siguiente manera:
(6)\Delta \ P \ = \ \frac{8 QLu}{\pi r^{4}}
Simultáneamente la resolución de las ecuaciones (4), (5) y (6) dan los valores mostrados en la tabla 1, en la que
Q = 0,38 \mul/día
C_{a} = 0,4 mg/\mul
L = 5 cm
D_{a} = 2,00 E-06 cm^{2}/seg
\mu = 5,00 E + 02 cp
C_{wO} = 0 mg/\mul
D_{W} = 6,00 E + 06 cm^{2}/seg
TABLA 1
1
Los cálculos indican que un diámetro del orificio entre aproximadamente 80 y 250 micras (3 y 10 mil) aproximadamente y una longitud de entre 2 y 7 cm son óptimos para un dispositivo con las condiciones de funcionamiento descritas. En una forma de realización preferida, la caída de presión a través del orificio es inferior al 10% de la presión requerida para liberar la salida 22 que regula la retrodifusión.
La salida 22 que regula la retrodifusión preferentemente forma un recorrido helicoidal 34 ó 36 que incorpora una larga trayectoria del flujo con la finalidad de unir mecánicamente la salida al depósito sin utilizar adhesivos u otros sellantes. La salida 22 que regula la retrodifusión está realizada en un material inerte y biocompatible seleccionado de entre metales sin estar limitado a ellos, que incluyen pero no se limitan a titanio, acero inoxidable, platino y sus aleaciones y aleaciones de cobalto-cromo y similares, y polímeros que incluyen pero no se limitan a polietileno, polipropileno, policarbonato, polimetilmetacrilato.
La trayectoria del flujo presenta normalmente una longitud de aproximadamente entre 0,5 y 20 cm, preferentemente aproximadamente entre 1 y 10 cm de largo y aproximadamente entre 25 y 500 micras (0,001 y 0,020 pulgadas) de diámetro, preferentemente aproximadamente entre 80 y 400 micras (0,003 y 0,015 pulgadas) para permitir un flujo de aproximadamente entre 0,02 y 50 \mul/día, normalmente entre 0,2 y 10 \mul/día y frecuentemente entre 0,2 y 2,0 \mul/día. Además, un catéter u otro sistema se puede unir al extremo de la salida que regula la retrodifusión para permitir la liberación de la formulación del agente activo en un lugar separado del implante. Dichos sistemas son conocidos en la técnica y se describen, por ejemplo, en las patentes US nº 3.732.865 y nº 4.340.054. Además, el diseño de la trayectoria del flujo puede ser útil en sistemas distintos de los dispositivos que embeben fluido que se describen específicamente en esta memoria.
Las configuraciones inventivas del dispositivo descritas anteriormente también permiten un periodo mínimo de retraso desde el comienzo hasta el caudal de flujo constante. Esto se consigue en parte gracias a la configuración del tapón semipermeable 24 ó 26. A medida que el tapón semipermeable se embebe en agua, se hincha. La expansión radial se encuentra limitada por el depósito 12 rígido, de forma que la expansión debe ocurrir linealmente, ejerciendo presión contra el agente que se hincha en agua en la cámara 18, el cual a su vez ejerce presión contra el pistón 16. Esto permite que el bombeo empiece antes de que el agua alcance el agente que se hincha en agua, que de otra forma sería necesario antes de que pudiera empezar el bombeo. Para facilitar un comienzo fiable, la trayectoria del flujo 34 se puede precargar con agente activo en la cámara 18. Además, la geometría de la salida 22 permite la liberación inicial influenciada por el gradiente de concentración del fármaco a lo largo de la longitud de la salida. El periodo de comienzo es inferior a aproximadamente 25% del periodo de liberación predeterminado y frecuentemente es inferior a aproximadamente el 10% y normalmente inferior a aproximadamente el 5% del periodo de liberación predeterminado. En una forma de realización preferida para un sistema de un año, por lo menos el 70% del caudal de flujo constante se consigue en el día 14.
Preferentemente, la formulación del agente que se hincha en agua de la cámara 20 consiste en una formulación tolerable para el tejido cuya alta presión osmótica y alta solubilidad expulsa el agente activo durante un periodo largo de tiempo mientras permanece en una solución saturada en el agua admitida por la membrana semipermeable. El agente que se hincha en agua se selecciona preferentemente por su tolerancia por el tejido subcutáneo, al menos a las caudales de bombeo y concentraciones resultantes hipotéticas para permitir una dispensación inadvertida a partir de los dispositivos implantados que se dejan en el paciente por periodos de tiempo superiores a los marcados. En las realizaciones preferidas, el agente que se hincha en agua no debe difundir o penetrar a través del tapón semipermeable 24 ó 26 en una cantidad apreciable (p.e., menos del 8%) bajo las condiciones normales de funcionamiento. Los agentes que se hinchan en agua preferidos son agentes osmóticos, tales como NaCl con agentes apropiados para la formación de tabletas (lubricantes y aglutinantes) y agentes que modifican la viscosidad, como carboximetilcelulosa sódica o poliacrilato sódico. Otros agentes osmóticos útiles como agentes que se hinchan en agua incluyen osmopolímeros y osmoagentes y se describen, por ejemplo, en la patente US nº 5.413.572.
La formulación del agente que se hincha en agua puede consistir en una pasta, un tableta, un material moldeado o extruido u otra forma conocida en la materia. En la cámara 20 se puede añadir un aditivo líquido o gel o un relleno para excluir el aire de los espacios alrededor del motor osmótico. La exclusión del aire de los dispositivos implica que los caudales de liberación estarán menos afectados por los cambios de presión nominal externa (p.e., \pm7 p.s.i. (\pm5 a.t.m.)).
Los dispositivos de la invención son útiles para liberar una amplia variedad de agentes activos. Los agentes incluyen aunque no se limitan a péptidos y proteínas farmacológicamente activas, genes y productos genéticos, otros agentes de terapia genética, y otras moléculas pequeñas. Los polipéptidos pueden incluir aunque no se limitan a la hormona del crecimiento, análogos de la somatotropina, somatomedina-C, hormona de liberación gonadotrópica, hormona de estimulación del folículo, hormona luteinizante, LHRH, análogos del LHRH como leuprolide, nafarelina u goserelina, agonistas y antagonistas de LHRH, factor de liberación de la hormona del crecimiento, calcitonina, colchicina, gonadotropinas tales como la gonadotropina coriónica, oxitocina, octreotida, somatotropina más un aminoácido, vasopresina, hormona adrenocorticotrópica, factor de crecimiento epidermal, prolactina somatostatina, somatropina más una proteína, cosintropina, lipresina, polipéptidos como hormona que libera la tirotropina, hormona de estimulación de la tiroides, secretina, pancreozimina, enkefalina, glucagon, agentes endocrinos secretados internamente y distribuidos vía la corriente sanguínea. Los agentes adicionales que pueden liberar incluyen \alpha1antitripsina, factor VIII, factor IX y otros factores de coagulación, insulina y otras hormonas péptidas, hormona estimulante cortical adrenal, hormona que estimula la tiroides y otras hormonas pituitarias, interferón \alpha, \beta, y \delta, eritropoletina, factores de crecimiento como GCSF, GMCSF, factor 1 de crecimiento similar a la insulina, activador plasminogeno de tejido, CD4, dDAVP, antagonista del receptor interleukina-1, factor de la necrosis del tumor, enzimas pancreáticas, lactasa, citokinas, antagonista del receptor interleukina-1, interleukina-2, receptor del factor de necrosis del tumor, proteínas supresoras del tumor, proteínas citotóxicas y anticuerpos recombinantes y fragmentos de anticuerpos.
Los agentes mencionados anteriormente se utilizan para el tratamiento de una variedad de condiciones que incluyen aunque no se limitan a la hemofilia y otros trastornos de la sangre, trastornos del crecimiento, diabetes, leucemia, hepatitis, fallo renal, infección del VIH, enfermedades hereditarias como deficiencia cerebrosidasa y deficiencia deaminasa adenosina, hipertensión, choque séptico, enfermedades autoinmunes como esclerosis múltiples, enfermedad de Graves, lupus eritematoso sistémico y artritis reumatoide, trastornos de pérdida o alteraciones, fibrosis cística, intolerancia a la lactosa, enfermedades de Crohn, enfermedades inflamatorias del intestino, cánceres gastrointestinal y otros.
Los agentes activos pueden ser soluciones acuosas o anhidras, suspensiones o complejos con vehículos o portadores farmacéuticamente aceptables de forma que se produzca una formulación que puede fluir y que se puede almacenar durante periodos largos de almacenamiento o bajo refrigeración, así como también almacenar en un sistema de liberación implantable. Las formulaciones pueden incluir portadores farmacéuticamente aceptables e ingredientes inertes adicionales. Los agentes activos puedes encontrarse en diversas formas, como moléculas sin carga, componentes de complejos moleculares o sales farmacológicamente aceptables. Asimismo, se pueden emplear derivados simples de los agentes (tales como profármacos, éteres, ésteres y amidas) que resultan fácilmente hidrolizados por el pH y enzimas del cuerpo.
Se debe entender que más de un agente activo se puede incorporar a la formulación del agente activo en un dispositivo de la presente invención y que la utilización del término "agente" no excluye de ninguna manera el uso de dos o más de dichos agentes. Los dispositivos dispensadores de la invención se pueden utilizar, por ejemplo, en humanos u otros animales. El medio de utilización consiste en un medio fluido de utilización y puede comprender cualquier posición subcutánea o cavidad del cuerpo, tal como el peritoneo o el útero, y puede ser o no equivalente al punto final de liberación de la formulación del agente activo. Durante un programa terapéutico se puede administrar un dispositivo de dispensación único o varios dispositivos de dispensación a un sujeto. Los dispositivos se diseñan para que permanezcan implantados durante un periodo de administración predeterminado. Si los dispositivos no se retiran después de la administración, se pueden diseñar para resistir la máxima presión osmótica del agente que se hincha en agua o se pueden diseñar con un desvío para liberar la presión generada dentro del dispositivo.
Preferentemente, los dispositivos de la presente invención se esterilizan antes de su utilización, especialmente cuando dicha utilización consiste en la implantación. Lo anterior se puede realizar esterilizando cada componente por separado, p. e. por irradiación gamma, esterilización por separado, por ejemplo por radiación gamma, esterilización por vapor o filtración estéril, y después ensamblando asépticamente el sistema final. Alternativamente, los dispositivos se pueden ensamblar y esterilizar después utilizando cualquier método apropiado.
Preparación de los dispositivos de la invención
El depósito 12 se prepara preferentemente por mecanizado de una barra metálica o moldeando un polímero por inyección o extrusión. La parte superior del depósito puede estar abierta según se muestra en la fig. 1 o puede contener una cavidad según se muestra en la Fig. 2.
Cuando el depósito 12 se encuentra abierto según se muestra en la Fig. 1, el tapón semipermeable que se hincha en agua 24 se inserta mecánicamente desde el exterior del depósito sin utilizar un adhesivo antes o después de la inserción del pistón y la formulación del agente que se hincha en agua. El depósito 12 puede estar provisto de estrías o hilos de rosca que encajan con nervios o roscas en el tapón 24.
Cuando el depósito 12 contiene una cavidad según se muestra en la Fig. 2, la cavidad puede conformarse cilíndricamente, según se muestra en la Figura 5, se puede escalonar, según se muestra en la Fig. 6, se puede conformar helicoidalmente, según se muestra en la Fig. 7 o se puede configurar separadamente, según se muestra en la Figura 8. El tapón semipermeable 26 se inyecta, se inserta, o se ensambla de alguna forma en la cavidad de manera que forme un sellado con la pared del depósito.
Después de la inserción del tapón 26 bien mecánicamente, mediante soldadura, o por inyección, el agente que se hincha en agua se ensambla en el depósito y seguidamente se inserta el pistón, adoptando las medidas necesarias para purgar el aire atrapado. El agente activo se carga en el dispositivo utilizando una jeringa o una bomba dispensadora de precisión. El moderador de difusión se inserta en el dispositivo, normalmente mediante una acción de rotación o helicoidal, o mediante presión axial.
Los siguientes ejemplos son ilustrativos de la presente invención.
Ejemplos Ejemplo 1 Preparación de un dispositivo con un depósito HDPE
Un sistema que contiene acetato de leuprolide para el tratamiento del cáncer de próstata se ensambló a partir de los siguientes componentes:
Depósito (HDPE) (diámetro exterior 5 mm, diámetro interior 3 mm) Pistón (Santoprene®)
Lubricante (fluido médico de silicona)
Motor osmótico comprimido (60% NaCl, 40% carboximetilcelulosa sódica)
Tapón membrana (copolímero de bloques poliéster-éster Hytrel, moldeado por inyección en la forma deseada)
Salida que regula la retrodifusión (policarbonato)
Agente activo (0,78 g de 60% propilenglicol y 40% de acetato de leuprolide)
Ensamblaje
El pistón y el diámetro interior del depósito se lubricaron ligeramente con fluido médico de silicona. El pistón 16 se insertó en el extremo abierto de la cámara 20. Se insertaron a continuación dos comprimidos del motor osmótico (40 mg cada uno) en la parte superior del pistón 16. Después de la inserción, el motor osmótico se niveló con el extremo del depósito. El tapón membrana 24 se insertó alineando el tapón con el depósito y presionando suavemente hasta que el tapón estuviera plenamente encajado en el depósito. El agente activo se cargó dentro de una jeringa que después se utilizó para llenar la cámara 18 desde su extremo abierto mediante la inyección del material en el tubo abierto hasta que la formulación se encontraba a \sim3 mm del extremo. El depósito lleno se centrifugó (extremo de la salida hacia arriba) para eliminar las burbujas de aire que habían quedado atrapadas en la formulación durante el llenado. La salida 22 se enroscó en el extremo abierto del depósito hasta que encajó completamente. A medida que la salida se iba enroscando, el exceso de formulación salió fuera del orificio asegurando un llenado uniforme.
Ejemplo 2 Inserción del dispositivo del Ejemplo 1
La inserción del dispositivo del Ejemplo 1 se realiza en condiciones asépticas utilizando un trocar similar al utilizado en la implantación de implantes anticonceptivos Norplant® para colocar el dispositivo bajo la piel. Típicamente el área de inserción está en el interior de la parte superior del brazo, entre 8 y 10 cm por encima del codo.
El área se anestesia y se realiza una incisión a través de la piel. La incisión es de aproximadamente 4 mm de largo. Se inserta el trocar en la incisión hasta que la punta del trocar se encuentre a una distancia entre 4 y 6 cm de la incisión. Se retira a continuación el obturador del trocar y el dispositivo del Ejemplo 1 se inserta en el trocar. Después el dispositivo se hace avanzar hasta el extremo abierto del trocar utilizando el obturador. Se mantiene a continuación el obturador en posición, inmovilizando así el dispositivo del Ejemplo 1 mientras el trocar se retira por encima del dispositivo y del obturador. Después se retira el obturador, dejando el implante en una posición bien controlada. Se sutura a continuación la incisión con puntos. Se cubre el área y se mantiene seca durante 2 ó 3 días.
Ejemplo 3 Retirada del dispositivo del Ejemplo 1
El dispositivo del Ejemplo 1 se retira de la siguiente manera: el dispositivo se localiza palpando el área superior del brazo con la punta de los dedos. Se anestesia el área en un extremo del implante y se realiza una incisión perpendicular de aproximadamente 4 mm a través de la piel y de cualquier cápsula de tejido fibroso que rodee el área del implante. Se empuja el extremo del dispositivo opuesto a la incisión de forma que el extremo del dispositivo próximo a la incisión esté obligado a salir fuera de la incisión. Cualquier tejido fibroso adicional se corta con un escalpelo. Después de la extracción, se puede seguir el procedimiento del Ejemplo 2 para insertar un dispositivo nuevo.
Ejemplo 4 Caudal de liberación del dispositivo del Ejemplo 1
Se llenaron tubos de ensayo de vidrio con 35 ml de agua destilada y se colocaron a continuación en un baño María a 37ºC. Los tubos de ensayo se cambiaron periódicamente y se colocó cada tubo de ensayo en un dispositivo único según se describe en el Ejemplo 1. El perfil del caudal de liberación de los sistemas se muestra en la Fig. 9. El sistema no presenta ningún tiempo de inicio debido a que el sistema exhibe un período de liberación inicial alto seguido por un período de 200 días de liberación estable más bajo.
Ejemplo 5 Perfiles del caudal de liberación
Se llenaron tubos de ensayo de vidrio con 35 ml de agua destilada que fueron después colocados en una baño María a 37ºC. Después de que los tubos de ensayo alcanzaran la temperatura, se colocó en cada tubo un único dispositivo como se describe en el Ejemplo 1, aunque con los materiales de membrana descritos a continuación y conteniendo como formulación del fármaco un 1% de FD&C colorante azul en agua. El agua del tubo de ensayo penetró a través de la membrana haciendo que el sistema bombeara la formulación (colorante azul) al agua de alrededor en el tubo de ensayo. A intervalos regulares, los sistemas se cambiaron a tubos de ensayo nuevos. La cantidad de colorante liberada se determinó midiendo la concentración de colorante azul en cada tubo de ensayo utilizando un espectrofotómetro. El caudal de bombeo se calculó a partir del colorante total liberado, el volumen de agua en el tubo, la concentración inicial del colorante y el intervalo en el que el sistema estuvo en el tubo de ensayo. En las figuras 10 y 11 se muestran los resultados de dos ensayos diferentes. La Figura 10 muestra 3 sistemas diferentes con tapones de diferentes materiales (sistemas Hytrel® 2, 3 y 12 meses) y la Figura 11 muestra 4 sistemas con tapones de diferentes materiales. Estos materiales son:
2
Los sistemas pudieron liberar durante un periodo de entre 2 y 12 meses, dependiendo de la membrana utilizada.
Ejemplo 6 Preparación de un dispositivo de liberación con un depósito de titanio
Un sistema que contiene acetato de leuprolide para el tratamiento del cáncer de próstata se ensambló a partir de los siguientes componentes:
Depósito (Titanio, aleación Ti6Al4V) (diámetro exterior 4 mm, diámetro interior 3 mm)
Pistón (C-Flex® )
Lubricante (fluido médico de silicona)
Motor osmótico comprimido (76,4% de NaCl, 15,5% de carboximetilcelulosa sódica, 6% de povidona, 0,5% de Mg estearato de magnesio, 1,6% de agua)
PEG 400 (8 mg añadidos al motor osmótico para llenar los espacios de aire)
Tapón membrana (polímero poliuretano, moldeado por inyección en la forma deseada)
Salida que regula la retrodifusión (polietileno)
Formulación del fármaco (0,150 g de 60% de agua y 40% de acetato de leuprolide).
Ensamblaje
El pistón y el diámetro interior del depósito se lubricaron ligeramente. El pistón se insertó \sim0,5 cm dentro del depósito en el extremo de la membrana. Se añadió PEG 400 en el depósito. Seguidamente se insertaron en el depósito dos comprimidos del motor osmótico (40 mg cada uno) desde el extremo de la membrana. Después de la inserción, el motor osmótico se niveló con el extremo del depósito. El tapón membrana se insertó alineando el tapón con el depósito y presionando suavemente hasta que los sistemas de retención del tapón estaban plenamente encajados en el depósito. La formulación se cargó en una jeringa que después se utilizó para llenar el depósito desde el extremo de la salida mediante la inyección de la formulación en el tubo abierto hasta que la formulación estaba a \sim3 mm del extremo. El depósito lleno se centrífugo (extremo de la salida hacia arriba) para eliminar las burbujas de aire que habían quedado atrapadas en la formulación durante el llenado. La salida se atornilló en el extremo abierto del depósito hasta que encajó completamente. A medida que la salida se iba atornillando, el exceso de formulación se escapó fuera del orificio asegurando un llenado uniforme.
Ejemplo 7 Preparación de un dispositivo de liberación de acetato de leuprolide con un depósito de titanio
Un sistema que contiene acetato de leuprolide para el tratamiento del cáncer de próstata se ensambló a partir de los siguientes componentes:
Depósito (Titanio, aleación Ti6A14V) (diámetro exterior 4 mm, diámetro interior 3 mm, longitud 4,5 cm)
Pistón (C-Flex® TPE elastómero, distribuido por Consolidated Polymer Technologies, Inc.) Lubricante (fluido médico de silicona 360)
Comprimido del motor osmótico que se ha comprimido (76,4% de NaCl, 15,5% de carboximetilcelulosa sódica, 6% de povidona, 0,5% de estearato de magnesio, 1,5% de agua, 50 mg en total)
PEG 400 (8 mg añadidos al motor osmótico para llenar los espacios de aire)
\newpage
Tapón membrana (polímero de poliuretano 20% absorción de agua, moldeado por inyección en la forma deseada 3 mm de diámetro x 4 mm de longitud)
Salida que regula la retrodifusión (polietileno, con canal de 6 mil x 5 cm)
Formulación del fármaco (acetato de leuprolide disuelto en DMSO hasta un contenido medido de 65 mg de leuprolide).
Ensamblaje
Los sistemas se ensamblaron según el Ejemplo 6, utilizando procedimientos asépticos para ensamblar los subensamblados \gamma-irradiados y se llenaron asépticamente con una formulación de leuprolide en DMSO esterilizada por filtración.
Caudal de liberación
Estos sistemas liberaron aproximadamente 0,35 \mul/día de la formulación de leuprolide que contiene una media de 150 \mug de leuprolide en la cantidad liberada por día. Proporcionando la liberación de leuprolide a este ritmo durante por lo menos un año. Los sistemas alcanzaban aproximadamente el 70% de la liberación constante en el día 14.
Implantación y retirada
Los sistemas se implantarán con anestesia local y mediante una incisión y un trocar según en el Ejemplo 2 a un paciente que sufre un cáncer de próstata avanzado.
Después de un año, los sistemas se retirarán con anestesia local según se describe en el Ejemplo 3. En ese momento se pueden insertar sistemas nuevos.
Ejemplo 8 Tratamiento del cáncer de próstata
El acetato de leuprolide, un agonista del LHRH, actúa como potente inhibidor de la secreción de gonadotropina cuando se suministra continuamente y a dosis terapéuticas. Los estudios en humanos y animales indican que después de una estimulación inicial, la administración crónica de acetato de leuprolide resulta en la supresión de la esteroidogénesis testicular. Este efecto es reversible al abandonar la terapia con el fármaco. La administración de acetato de leuprolide ha resultado en la inhibición del crecimiento de ciertos tumores dependientes de hormona (tumores de la próstata en ratas macho Noble y Dunning y tumores de mama inducidos por DMBA en ratas hembra) así como también atrofia de los órganos reproductores. En humanos, la administración de acetato de leuprolide resulta en un incremento inicial de los niveles circulantes de la hormona luteinizante (LH) y la hormona estimuladora del folículo (FSH), conduciendo a un incremento transitorio en los niveles de los esteroides gonadales (testosterona y dihidrotestosterona en varones). Sin embargo, la administración continuada de acetato de leuprolide resulta en un descenso del nivel de LH y FSH. En varones, la testosterona se reduce a niveles de castración. Estos descensos ocurren al cabo de dos a seis semanas de haber iniciado el tratamiento, y se han demostrado niveles de castración de la testosterona en los pacientes de cáncer de próstata durante periodos multianuales. El acetato de leuprolide no es activo cuando se administra por vía oral.
Los sistemas se prepararán según el Ejemplo 7, y se insertarán seguidamente según se ha descrito. La administración continuada de leuprolide durante un año utilizando los sistemas reducirá la testosterona hasta niveles de castración.

Claims (13)

1. Dispositivo para embeber un fluido para la liberación de un agente activo a un medio fluido de utilización, comprendiendo dicho dispositivo un material semipermeable que se hincha en agua en forma de un tapón que está alojado en relación estanca con la superficie interior de un extremo de un depósito impermeable y un agente activo que se va a desplazar a partir del dispositivo cuando se hincha el material hinchable en agua.
2. Dispositivo según la reivindicación 1, en el que la relación del tapón es 1:10 a 10:1 entre la longitud y el diámetro.
3. Dispositivo según la reivindicación 1, en el que el material semipermeable se ensambla en un extremo abierto del depósito.
4. Dispositivo según la reivindicación 1, en el que el material semipermeable se ensambla en una cavidad de dicho depósito.
5. Dispositivo según la reivindicación 4, en el que la cavidad presenta una forma seleccionada de entre el grupo que consiste en una configuración espaciada, roscada helicoidal, escalonada y cilíndrica.
6. Dispositivo según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que dicho depósito se forma al menos en parte a partir de un material metálico, en el que la porción de dicho depósito en contacto con dicho agente activo no reacciona con el agente activo, y dicho material metálico en contacto con el agente activo se forma de un material seleccionado de entre el grupo que consiste en titanio y sus aleaciones.
7. Dispositivo según la reivindicación 6, en el que la aleación de titanio contiene al menos 60% de titanio.
8. Dispositivo según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que el dispositivo está adaptado para proporcionar un tiempo de comienzo que es inferior al 10% del período de administración predeterminado.
9. Dispositivo según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que el material semipermeable se selecciona de entre un material apropiado para expandirse linealmente en dicho sistema de liberación de modo que el bombeo del agente activo comienza en la inserción del sistema de liberación en el fluido del medio de utilización.
10. Dispositivo según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que el material semipermeable se selecciona de entre el grupo que consiste en materiales celulósicos plastificados, poliuretanos y poliamidas.
11. Dispositivo según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que el agente activo se selecciona de entre el grupo que consiste en una proteína, un péptido o un agente de terapia génica.
12. Dispositivo según la reivindicación 11, en el que el agente activo es un agonista o un antagonista de LHRH.
13. Dispositivo según la reivindicación 11, en el que el agente activo es leuprolide.
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