DE69836559T2 - Aminoalkylphenol-derivate zur behandlung von depression und gedächtnis-funktionsstörung - Google Patents

Aminoalkylphenol-derivate zur behandlung von depression und gedächtnis-funktionsstörung Download PDF

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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft Aminoalkylphenole. Insbesondere betrifft die vorliegende Erfindung Aminoalkylphenolderivate der Formel 1
    Figure 00010001
    in welcher:
    R1 für eine Gruppe der Formel CH2C ≡ C-R9 steht;
    R2 für Wasserstoff, Niederalkyl, eine Gruppe der Formel
    CONR6R7, eine Gruppe der Formel SO2R10, eine Gruppe der Formel
    Figure 00010002
    oder eine Gruppe der Formel Si(R11)3 steht;
    R3 für Wasserstoff oder Niederalkyl steht;
    R4 und R5 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Gruppe der Formel
    Figure 00010003
    bilden;
    R6 für Wasserstoff oder Niederalkyl steht;
    R7 für Alkyl mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, eine Gruppe der Formel
    Figure 00010004
    eine Gruppe der Formel
    Figure 00010005
    oder eine Gruppe der Formel
    Figure 00020001
    steht;
    oder R6 und R7 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Gruppe der Formel
    Figure 00020002
    bilden;
    R9 für Wasserstoff, eine Gruppe der Formel C(R14R14')OH, eine Gruppe der Formel
    Figure 00020003
    oder eine Gruppe der Formel
    Figure 00020004
    steht;
    R10 für Niederalkyl steht;
    R11 für Niederalkyl steht;
    R12 für Niederalkyl, Hydroxyniederalkyl, eine Gruppe der Formel COR15, eine Gruppe der Formel
    Figure 00020005
    eine Gruppe der Formel
    Figure 00020006
    eine Gruppe der Formel
    Figure 00020007
    eine Gruppe der Formel
    Figure 00020008
    oder eine Gruppe der Formel
    Figure 00030001
    steht;
    R13 für Wasserstoff oder Niederalkyl steht;
    R14 für Wasserstoff oder Niederalkyl steht;
    R15 für eine Gruppe der Formel
    Figure 00030002
    oder Niederalkyl steht;
    R20 für Niederalkyl steht;
    X für Wasserstoff oder Halogen steht;
    Z für Wasserstoff, Halogen, Niederalkyl, Hydroxyl, Niederalkoxy, Trifluormethyl, Nitro oder Cyano, R20CO, oder eine Gruppe der Formel OCONR6R7 steht;
    m für 1 oder 2 steht;
    n für 0 oder 1 steht;
    p für 1 oder 2 steht;
    deren optische Isomere oder deren pharmazeutisch unbedenkliche Salze, die sich zur Linderung von Gedächtnisstörungen eignen und somit alleine oder in Kombination mit Adjuvantien für die Behandlung von Alzheimer-Krankheit indiziert sind.
  • Diesen untergeordnet sind Verbindungen, in denen:
    • (a) R2 für Niederalkyl steht;
    • (b) R2 für eine Gruppe der Formel CONR6R7 steht;
    • (c) R2 für eine Gruppe der Formel CONR6R7 steht und R4 und R5 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Gruppe der Formel
      Figure 00030003
      bilden; und n für 0 steht.
  • So, wie R in der Beschreibung und den beigefügten Ansprüchen verwendet wird, bezieht sich der Ausdruck „Alkyl" auf einen geradkettigen oder verzweigten, gesättigten Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen. Beispiele für Alkylgruppen sind Methyl, Ethyl, 1-Propyl, 2-Propyl, 1-Butyl, 1-Pentyl, 3-Hexyl, 4-Heptyl, 2-Octyl, 3-Nonyl, 4-Decyl, Undecyl, Dodecyl und dergleichen. Der Ausdruck „Alkanol" bezieht sich auf eine Verbindung, die durch eine Kombination einer Alkylgruppe und eines Hydroxyrestes gebildet wird. Beispiele für Alkanole sind Methanol, Ethanol, 1- und 2-Propanol, 2,2-Dimethylethanol; Hexanol, Octanol, Decanol und dergleichen. Der Ausdruck „Alkansäure" bezieht sich auf eine Verbindung, die durch Kombination einer Carboxylgruppe mit einem Wasserstoffatom oder einer Alkylgruppe gebildet wird. Beispiele für Alkansäuren sind Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, 2,2-Dimethylessigsäure, Hexansäure, Octansäure, Decansäure und dergleichen. Der Ausdruck „Halogen" bezieht sich auf ein Mitglied der Familie Fluor, Chlor, Brom oder Iod. Der Ausdruck „Alkanoyl" bezieht sich auf den Rest, der durch Entfernen der Hydroxylfunktion aus einer Alkansäure gebildet wird. Beispiele für Alkanoylgruppen sind Formyl, Acetyl, Propionyl, 2,2-Dimethylacetyl, Hexanoyl, Octanoyl, Decanoyl und dergleichen. Der Ausdruck „Alkoxy" bezieht sich auf einen einwertigen Substituenten, der aus einer über einen Ethersauerstoff gebundenen Alkylgruppe besteht und dessen freie Valenz sich am Ethersauerstoff befindet. Beispiele für Alkoxygruppen sind Methoxy, Ethoxy, Proproxy, 2,2-Dimethylethoxy, Hexoxy, Octoxy, Decoxy und dergleichen. Der Ausdruck „Nieder" bezieht sich, so wie er auf eine der oben erwähnten Gruppen angewendet wird, auf eine Gruppe mit einem Kohlenstoffskelett, das bis zu und einschließlich 10 Kohlenstoffatome enthält.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung, denen ein Symmetrieelement fehlt, liegen als optische Isomere und racemische Formen davon vor. Die optischen Isomere lassen sich aus den entsprechenden Racemformen durch Standardverfahren zur Racematspaltung herstellen, bei denen man beispielsweise diastereomere Salze aus durch das Vorhandensein einer basischen Aminogruppe gekennzeichnete vorliegende Verbindungen und einer optisch aktiven Säure oder durch das Vorhandensein einer Carbonsäuregruppe gekennzeichnete vorliegende Verbindungen und einer optisch aktiven Base, trennt, oder durch Synthese aus optisch aktiven Vorstufen.
  • Die vorliegende Erfindung umfaßt alle optischen Isomere und racemischen Formen davon der hier offenbarten und beanspruchten Verbindung. Die hier gezeigten Formeln der Verbindungen sollen alle möglichen optischen Isomere der auf diese Weise dargestellten Verbindungen umfassen.
  • Die neuen Aminoalkylphenole der vorliegenden Erfindung werden durch die in den Reaktionsschmata erläuterten Verfahren hergestellt. Zur Darstellung eines Aminoalkylphenols 1, in welchem R3 für Wasserstoff oder Niederalkyl steht und n für 0 steht, kondensiert man ein Benzaldehyd 6 oder ein Phenylalkylketon 10 in Gegenwart eines Reduktionsmittels mit einem Amin 7, wodurch man 8 bzw. 11 erhält. Die reduktive Aminierung erfolgt im allgemeinen in Gegenwart eines milden selektiven Reduktionsmittels, wie eines Alkalitrialkanoyloxyborhydrids, oder eines Alkalicyanoborhydrids in einem geeigneten Lösungsmittel. Von den Alkalitrialkanoyloxyborhydriden können Lithium-, Natrium- und Kaliumtriacetoxyborhydrid erwähnt werden. Von den Alkalicyanoborhydriden können Lithium-, Natrium- und Kaliumcyanoborhydrid erwähnt werden. Von den geeigneten Lösungsmitteln können halogenierte Kohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, Trichlormethan, 1-2-Dichlorethan und 1,1- Dichlorethan oder etherische Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran, Dioxan und 2-Methoxyethylether, gegebenenfalls enthaltend eine Alkansäure wie Essigsäure, wenn ein Trialkanoyloxyborhydrid eingesetzt wird, und einen Alkanol wie Methanol oder Ethanol in Gegenwart einer Mineralsäure wie Salzsäure oder einer Alkansäure wie Essigsäure, wenn ein Cyanoborhydrid eingesetzt wird, erwähnt werden. Das bevorzugte Reduktionsmittel ist Natriumtriacetoxyborhydrid; der bevorzugte halogenierte Kohlenwasserstoff ist 1,2-Dichlorethan. Die Umsetzung eines Benzaldehyds 6 und eines sekundären Amins 7 erfolgt vorzugsweise in Abwesenheit einer Alkansäure wie Essigsäure. Die Temperatur, bei der die Umsetzung durchgeführt wird, ist nicht eng eingeschränkt; die Umsetzung erfolgt zweckmäßigerweise bei Raumtemperatur.
  • Alternativ dazu läßt sich ein Aminoalkylphenol 1, in welchem R3 für Wasserstoff steht und n für 0 steht, darstellen, indem man ein Benzylhalogenid 9 mit einem Amin 7 zu 13 kondensiert. Die Kondensation erfolgt mittels eines Alkalihydrids wie Natriumhydrid in einem halogenierten Kohlenwasserstoff wie Chlormethan, Dichlormethan oder 1,1- oder 1,2-Dichlorethan oder Dimethylformamid, ungefähr bei Raumtemperatur, wenngleich die angewandte Temperatur auch niedriger oder höher sein kann. Das bevorzugte Kondensationsmedium ist Natriumhydrid als eine Dispersion in Öl in Dichlormethan.
  • Zur Darstellung eines Aminoalkylphenolderivats 1, in welchem R3 für Wasserstoff oder Niederalkyl steht und n für 1 steht, kondensiert man nach den hier beschriebenen Verfahren ein Halogenethylphenol 12 mit einem Amin 7 zu 13.
  • Zugang zu einem Aminoalkylphenolderivat 1, in welchem R3 für Niederalkyl steht und n für 0 steht, erhält man, indem man ein Phenylalkylketon 10 mit einem Amin 7 zu 11 kondensiert. Die Umsetzung erfolgt in Gegenwart eines Reduktionsmittels wie Titan(IV)-Alkoholat in einem geeigneten Lösungsmittel wie Acetonitril oder Dichlormethan ungefähr bei Raumtemperatur, gefolgt von einem Alkalicyanoborhydrid in einem Alkanol, oder einer Alkansäure wie Essigsäure oder einer Mineralsäure wie Salzsäure, Idealerweise einer Alkansäure, ebenfalls bei Raumtemperatur. Von den Titan(IV)-Alkoholaten können Titan(IV)-Methanolat, Titan(IV)-Ethanolat, Titan(IV)-2-Propanolat und Titan(IV)-1-Propanolat erwähnt werden. Von den Alkalicyanoborhydriden können Lithiumcyanoborhydrid, Natriumcyanoborhydrid und Kaliumcyanoborhydrid erwähnt werden. Von den Alkanolen können Methanol, Ethanol, 1-Propanol und 2-Propanol erwähnt werden. Die für die Durchführung der reduktiven Kondensation bevorzugten Reagentien sind Titan (IV)-2-Propanolat, Natriumcyanoborhydrid, Ethanol und Dichlormethan.
  • Die Aminoalkylphenolderivate und damit verwandte Verbindungen der Formel 1 der vorliegenden Erfindung weisen die beschriebene Funktionalität am Benzolring und in der Seitenkette auf, d.h. Verbindungen der Formel 1, in denen R1, R2, R3, R4, R5, X, m und n wie oben offenbart sind, lassen sich ausgehend von Benzaldehyden 6, Phenylalkylketonen 10, Benzylhalogeniden 9 oder Phenylethylhalogeniden 12 mit der intakten beschriebenen Funktionalität oder von Aminoalkylphenolderivaten 8, 11 oder 13 durch Manipulation ihrer Funktionalität darstellen.
  • Zur Umwandlung einer aromatischen Hydroxylgruppe (-OH) in eine Carbamoyloxyeinheit
    Figure 00070001
    behandelt man ein Aminoalkylphenol 1, in welchem R2 für Wasserstoff steht, beispielsweise mit einem Carbamoylhalogenid 14 der Formel
    Figure 00070002
    in welcher R6 und R7 wie oben definiert sind und Hal für Brom oder Chlor steht, in Gegenwart eines Säureakzeptors wie eines Alkalicarbonats, z.B. Lithium-, Natrium-, Kalium- oder Caesiumcarbonat, in einem geeigneten Lösungsmittel wie Acetonitril oder Dichlormethan oder Kombinationen davon, ungefähr bei Raumtemperatur. Der bevorzugte Säureakzeptor ist Caesiumcarbonat.
  • Alternativ dazu kann man bei der Umsetzung eines Phenols 1 mit einem Carbamoylhalogenid 14 als Säureakzeptor ein tertiäres Amin wie 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en und als Lösungsmittel Acidonitril einsetzen.
  • Die Umwandlung einer Hydroxylgruppe (-OH) in eine Carbamoyloxyeinheit
    Figure 00080001
    läßt sich auch bewerkstelligen, indem man einen Aminoalkylphenol 1, in welchem R2 für Wasserstoff steht, in Gegenwart eines Kupfer(I)-Halogenids, wobei es sich bei dem Halogenid um Chlor oder Brom handelt, in Essigsäureethylester, Acetonitril oder Dichlormethan oder Kombinationen davon mit einem Isocyanat 15
    Figure 00080002
    in welchem R6 oder R7 wie hier definiert sind, behandelt. Die Einführung einer Carbamoylgruppe
    Figure 00080003
    mittels eines Isocyanats 15 kann auch in Gegenwart eines Alkalicarbonats wie Kaliumcarbonat in einem etherischen Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran erfolgen. Darüberhinaus läßt sich die Modifikation einer Hydroxylgruppe (-OH), d.h. die Umwandlung in eine Carbamoyloxyfunktion
    Figure 00080004
    mit einem Amin 16
    Figure 00080005
    in welchem R6 und R7 wie hier definiert sind, in Gegenwart von 1,1δ-Carbonyldiimidazol in Tetrahydrofuran durchführen.
  • Zur Darstellung von Aminoalkylphenolen der Formel 1, in denen R1 für eine Gruppe der Formel CH2C≡CR9 steht, wobei R9 wie hier beschrieben ist, d.h. zur Einführung der Ethynylalkyleinheit (CH2C≡C-) in das Phenoxysystem, wandelt man ein Ethynylmethoxybenzaldehyd 20, das aus einem Benzaldehyd 17, wobei R1 für Niederalkyl steht und X und m wie hier beschrieben sind, durch Sulfonilierung von 17 zu einem Alkylsulfonylbenzaldehyd 18, wobei R1 und R15 für Niederalkyl stehen, Dealkylierung von 18 zu einem Hydroxybenzaldehyd 19 und anschließender Ethynylalkylierung von 19 zum Ethynylalkoxybenzaldehyd 20 hergestellt wird, in ein Aminoalkylbenzol 21, in welchem R3, R4, R5 und n wie hier beschrieben sind, um, das dann seinerseits zu einem Aminoalkylphenol 22 hydrolisiert und zum Carbamat 23 carbamoyliert wird, wobei R6 und R7 wie hier beschrieben sind. Die Umwandlung eines Ethynylalkoxybenzaldehyds 20 in ein Aminoalkylbenzol 21 erfolgt durch die hier offenbarten Verfahren. Die Hydrolyse eines Sulfonyloxybenzols 21 zu einem Phenol 22 wird in einem wäßrigen Alkanol wie wäßrigem Methanol, das ein Alkalihydroxid wie Natriumhydroxid enthält, in einem Temperaturbereich von etwa 25° bis 75°C durchgeführt, wobei eine Hydrolysetemperatur von etwa 50°C bevorzugt ist. Die Carbamoylierung von 22 zu 23 erfolgt wie hier beschrieben. Alternativ dazu wandelt man ein Phenol 22 durch Behandlung mit einem Alkalicarbonat wie Kaliumcarbonat in einem etherischen Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran und anschließend mit einem Isocyanat der Formel 15 bei Raumtemperatur wie hier beschrieben in das Carbamat 23 um.
  • Substituierte Ethynylmethoxybenzolcarbamate 26, in denen R9 für eine wie hier beschriebene Gruppe mit Ausnahme vom Wasserstoff steht, werden aus Ethynyl- methoxyphenolen 22 hergestellt, indem man deren Phenolgruppe schützt, unter Erhalt der substituierten Ethynylmethoxybenzole 25 die R9-Einheit einführt, die Schutzgruppe von 25 entfernt und das Camoyloxybenzol 26, in welchem R6 und R7 wie hier beschrieben sind, weiter modifiziert.
  • Das Schützen der Phenolgruppe von Ethynylmethoxyhydroxybenzol 22 erfolgt durch Behandlung des Phenols 22 mit Tri-(2-propyl)silylchlorid der Formel 27a
    Figure 00100001
    in einem dipolaren aprotischen Lösungsmittel, z.B. Dimethylacetamid, Dimethylformamid, Hexamethylphosphoramid oder Dimethylsulfoxid, wobei Dimethylformamid bevorzugt ist, in Gegenwart eines Säureakzeptors wie eines tertiären Amins, z.B. Di-(2-propyl)ethylamin bei Raumtemperatur.
  • Der Substituent (R9), d.h. eine Gruppe der Formel (R14R14')CHOH, wobei R14 wie oben beschrieben ist, oder eine Grupe der Formel
    Figure 00100002
    , oder eine Gruppe der Formel
    Figure 00100003
    wird eingeführt, indem man das Ethynylmethoxysilyloxybenzol 24 in einem etherischen Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran bei einer erniedrigten Temperatur im Bereich von etwa –30°C bis etwa –50°C mit einer Alkyllithiumverbindung wie n-Butyllithium und anschließend mit einer Carbonylverbindung der Formel 28a
    Figure 00100004
    in welcher R14 und R14' für Wasserstoff oder Niederalkyl stehen oder einer Verbindung der Formel
    Figure 00110001
    , oder einer Verbindung der Formel
    Figure 00110002
    , behandelt.
  • Ein Carbamoyloxyderivat 26 eines substituierten Ethynylmethoxybenzols 25 wird in situ dargestellt, indem man 25 zum Abspalten der Schutzgruppe in einem etherischen Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran bei Raumtemperatur mit Tetra-n-butylammoniumfluorid und anschließend in Gegenwart eines Lithiumhalogenids, vorzugsweise Lithiumchlorid, mit einem Isocyanat der Formel 15 behandelt.
  • In ähnlicher Weise ethynylalkyliert man zur Darstellung von Aminoalkylphenolen der Formel 1, d.h. Verbindungen der Formel 30, in denen R9 wie hier beschrieben ist, ein Hydroxybenzaldehyd 27, was das Ethynylalkoxyaldehyd 28 liefert, das reduktiv zu einem Aminoalkylethynylalkoxybenzol 30 aminiert und dann zu einem Ethynylalkoxycarbinol 30 alkyliert wird. Die Reaktionsfolge wird durch hier beschriebene Verfahren durchgeführt.
  • Die Abspaltung von an die potentiellen phenolischen Sauerstoffatome der Aminoalkylbenzole der vorliegenden Erfindung gebundenen funktionellen Gruppen, d.h. die Bildung von Aminoalkylphenolen der Formeln 36 und 37, erfolgt durch Hydrolyse-, Debenzylierungs- und/oder Demethylierungsverfahren. So behandelt man beispielsweise zum Abspalten einer Aminocarbonylgruppe einer Verbindung der Formel 35, in welcher R1 für eine Gruppe der Formel CONR6R7 steht, wobei R6 und R7 wie oben beschrieben sind und R2 für Wasserstoff, Niederalkyl oder Benzyl steht, ein Carbamat 35 in einem Alkanol bei Raumtemperatur mit einem Alkalihydroxid. von den Alkalihydroxiden können Lithium-, Natrium- oder Kaliumhydroxid erwähnt werden. Von den Alkanolen können Methanol, Ethanol oder 1-Propanol erwähnt werden. Das bevorzugte Alkalihydroxid ist Natriumhydroxid in Methanol; das bevorzugte Alkanol ist Methanol.
  • In ähnlicher Weise erfolgt auch die Abspaltung einer Alkanoylgruppe aus einem Aminoalkylbenzol 35, in welchem R2 für eine Gruppe der Formel RCO steht, wobei R für Niederalkyl steht und R1 für Wasserstoff, Niederalkyl oder Benzyl steht, durch Hydrolyse. In diesem Fall erfolgt die Hydrolyse, indem man den Ester 35 bei einer leicht erhöhten Temperatur von etwa 50°C, wenngleich als Hydrolysetemperatur eine Temperatur im Bereich von etwa Raumtemperatur bis etwa der Rückflußtemperatur des Reaktionsmediums in Frage kommt, mit einem Alkalihydroxid wie Natriumhydroxid und einem Alkanol wie wässrigem Ethanol behandelt.
  • Zur Aufspaltung einer Benzylgruppe aus einer Verbindung der Formel 35, d.h. zur Debenzylierung eines Aminoalkylbenzols 35, in welchem R2 für Benzyl steht und R1 für Niederalkyl steht, behandelt man ein Aminoalkylbenzol 35 bei der Rückflußtemperatur der Reaktionsmedien in einem halogenierten Kohlenwasserstoff wie Dichlormethan mit Eisen(III)-chlorid oder in einem Lösungsmittel wie Essigsäure oder Methanol in Gegenwart eines Metallkatalysators wie Palladium mit Wasserstoff.
  • Zur Entfernung einer Alkoxygruppe aus einer Verbindung der Formel 35, d.h. zur Dealkylierung eines Aminoalkylbenzols 35, in welchem R2 für Niederalkyl steht, behandelt man ein Aminoalkylbenzol 35 bei erhöhter Temperatur von etwa 100° mit einer Halogenwasserstoffsäure wie Bromwasserstoffsäure.
  • Zur Darstellung von Aminoalkylcarbamaten 48 wandelt man ein Aminoalkylphenol 47 nach hier beschriebenen Verfahren in das Carbamat 48 um. REAKTIONSSCHEMA A
    Figure 00130001
    wobei R1, R2, R3, R4, R5, X und m wie oben beschrieben sind und Hal für Brom oder Chlor steht. REAKTIONSSCHEMA B
    Figure 00130002
    wobei R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R10 und m wie oben beschrieben sind. REAKTIONSSCHEMA C
    Figure 00130003
    wobei R2 für Wasserstoff, Niederalkyl oder Benzyl steht und R3, R4, R5, X, m und n wie oben beschrieben sind. REAKTIONSSCHEMA D
    Figure 00140001
    wobei R1, R2, R3, R4, R5, X, m und n wie oben beschrieben sind.
  • Die Aminoalkylphenolderivate der vorliegenden Erfindung eignen sich als Mittel zur Linderung von Gedächtnisstörungen, insbesondere der mit einer verminderten cholinergen Aktivität assoziierten Störungen, wie denen, die man bei der Alzheimer-Krankheit antrifft. Die Linderung der gedächtnisstörenden Wirkung zeigt sich in der in-vitro-Inhibierung beim Acetylcholinesteraseassay, einem Assay, bei dem die Fähigkeit eines Arzneimittels zur Inhibierung der Inaktivierung von Acetylcholin, einem Neurotransmitter, von dem vermutet wird, daß er am Entstehen von Gedächtnisstörungen und Alzheimer-Krankheit beteiligt ist, bestimmt wird. Bei diesem Assay, einer Modifikation eines von G. L. Ellman, et al., Biochemical Pharmacology, 7, 88 (1961) geschriebenen Tests, werden die folgenden Reagentien hergestellt und verwendet:
  • 1. 0,05 M Phosphatpuffer (pH-Wert 7,2)
  • Eine Lösung von monobasischem Natriumphosphat-Monohydrat (6,85 g) in destilliertem Wasser (100 ml) wird zu einer Lösung von biphasischem Natriumphosphat-Heptahydrat (13,4 g) und destilliertem Wasser (100 ml) gegeben, bis ein pH-Wert von 7,2 erreicht war. Die Lösung wurde 1 zu 10 mit destilliertem Wasser verdünnt.
  • 2. Substrat in Puffer
  • Der 0,05 M Phosphatpuffer (pH-Wert 7,2) wurde zu Acetylthiocholin (198 g) gegeben, so daß man ein Gesamtvolumen von 100 ml erhielt, d.h. quantum satis (q.s.) ad 100 ml.
  • 3. 5,5-Dithiobisnitrobenzoesäure in Puffer
  • Der 0,05 M Phosphatpuffer (pH-Wert 7,2) wurde zu 5,5-Dithiobisnitrobenzoesäure gegeben, so daß man ein Gesamtvolumen von 100 ml erhielt, d.h. quantum satis (q.s.) ad 100 ml.
  • 4. Stammlösung des Arzneimittels
  • Eine 2 millimolare Stammlösung des Testarzneimittels wird in q.s. Essigsäure oder Dimethylsulfoxid im Volumen mit 5,5-Dithiobisnitrobenzoesäure in Puffer hergestellt. Die Stammlösung des Arzneimittels wird reihenverdünnt (1:10), so daß die Endcuvettenkonzentration 10–4 M beträgt.
  • Männliche Wistar-Ratten werden enthauptet, die Hirne werden schnell entnommen und die Copora Striata werden freipräpariert, gewogen und in 19 Volumina (ungefähr 7 mg protein/ml) 0,05 M Phasphatpuffer (pH-Wert 7,2) mit einem Potter-Elvejhem-Homogenisator homogenisiert. Ein 25-μl-Aliquot dieser Suspension wird zu 1 ml des Vehikels bzw. verschiedenen Konzentrationen des Testarzneimittels gegeben, und 10 Minuten lang bei 37°C vorinkubiert. Die Enzymaktivität wird mit einem Beckman DU-50-Spectrophotometer mit der folgenden Software und den folgenden Instrumenteneinstellungen gemessen:
    • 1. Kinetics Soft-PacTM Modul Nr. 598273;
    • 2. Programm Nr. 6 Kindata;
    • 3. Quelle-Vis;
    • 4. Wellenlänge-412 nm;
    • 5. Sipper-Pumpe – keine;
    • 6. Cuvetten – 2ml-Cuvetten unter Verwendung eines automatischen Probenwechselgeräts für 6 Proben;
    • 7. Leerwert – 1 für jede Substratkonzentration;
    • 8. Intervallzeit – 15 Sekunden (15 oder 30 Sekunden bei kinetischen Messungen);
    • 9. Gesamtzeit – 5 Minuten (5 bis 10 Minuten bei kinetischen Messungen);
    • 10. Auftragung – ja;
    • 11. Auftragungsmaßstab – automatische Anpassung;
    • 12. Steigung – steigend;
    • 13. Ergebnisse – ja (liefert die Steigung); und
    • 14 Faktor – 1
  • Die Reagentien werden den Cuvetten für den Leerwert und die Proben wie folgt zugesetzt:
    1. Leerwert: 0,8 ml 5,5-Dithiobisnitrobenzoesäure 0,8 ml Substrat im Puffer
    2. Kontrolle: 0,8 ml 5,5-Dithiobisnitrobenzoesäure/Enzym 0,8 ml Substrat im Puffer
    3. Arzneimittel: 0,8 ml 5,5-Dithiobisnitrobenzoesäure/Arzneimittel/Enzym 0,8 ml Substrat im Puffer
  • Zur Kontrolle auf nicht-enzymatische Substrathydrolyse werden für jeden Lauf Leerwerte bestimmt, und diese Werte werden mit dem auf dem Kinetics-soft-pac-Modul verfügbaren Kindata-Programm automatisch subtrahiert. Dieses Programm berechnet auch die Geschwindigkeit der Absorptionswertveränderungen für die einzelnen Cuvetten.
  • Für IC50-Bestimmungen
  • Die Substratkonzentration beträgt 10 mM, die im Assay 1:2 verdünnt wird, wodurch man eine Endkonzentration von 5 mM erhält. Die Konzentration an 5,5-Dithiobisnitrobenzoesäure beträgt 0,5 mM, was eine Endkonzentration von 0,25 mM liefert.
    Figure 00170001
  • Die IC50-Werte werden aus der log-probit-Analyse berechnet.
  • TABELLE I
    Figure 00170002
  • Die Gedächtnisstörung wird gelindert, wenn man einem einer solchen Behandlung bedürftigen Patienten eine wirksame orale, parenterale oder intravenöse Dosis von 0,10 bis 50 mg/kg Körpergewicht pro Tag verabreicht. Eine besonders wirksame Menge beträgt etwa 10 mg/kg Körpergewicht pro Tag. Es versteht sich jedoch, daß für jeden einzelnen Patienten spezielle Dosierungsprotokolle entspr chend den Bedürfnissen des Individuums und der professionellen Einschätzung der die oben genannte Verbindung verabreichenden Person bzw. der die Verabreichung der oben genannten Verbindung beaufsichtigenden Person zu erstellen sind. Es versteht sich weiterhin, daß die hier angegebenen Dosierungen lediglich als Beispiele dienen und den Schutzbereich bzw. die Ausführung der Erfindung in keiner Weise einschränken.
  • Die Alkylaminophenolderivate der vorliegenden Erfindung eignen sich auch als Mittel zur Behandlung von Depression. Die Depressionsbehandlung zeigt sich in dem in-vitro-Clonidinbindung: α2-Rezeptor-Assay, einem Assay, bei dem die Fähigkeit eines Arzneimittels zur Bindung an den Clonidin: α2-Rezeptor bestimmt wird, durchgeführt nach einer Modifikation von von D. C. U'Prichard, et al., Molecular Pharmacology, 16, 47 (1979) und D. C. U'Prichard, et al., Molecular Pharmacology, 13, 454 (1976) beschriebenen Assays.
  • Es werden die folgenden Reagentien hergestellt:
    • 1. Tris-Puffer, pH-Wert 7,7 a. 57,2 g Tris-hydrochlorid 16,2 g Tris-Base-q.s. ad 1 liter (0,5 M Tris-Puffer, pH-Wert 7.7 b. Zur Bereitung einer 1:10-Verdünnung in destilliertem H2O (0,05 M-Tris-Puffer, pH-Wert 7,7)
    • 2. Tris Puffer mit physiologischen Ionen a. Stammpuffer Natriumchlorid: 7,014 g Kaliumchlorid: 0,372 g Calciumchlorid: 0,222 g-q.s. auf 100 ml in 0,5 Tris-Puffer Magnesiumchlorid: 0,204 g b. Verdünnt 1:10 mit destilliertem H2O. Hierdurch erhält man 0,5 M Trishydrochlorid mit einem pH-Wert von 7,7; enthält Natriumchlorid (120 mM), Kaliumchlorid (5 mM), Calciumchlorid (2 mM) und Magnesiumchlorid (1 mM).
    • 3. [4-3H]-Clonidin-Hydrochlorid (20–30 Ci/mmol) wird bezogen von New England Nuclear. Für die IC50-Bestimmungen: 3H-Clonidin wird auf eine Konzentration von 120 nM verdünnt, und in jedes Röhrchen werden 50 μl gegeben (hierdurch erhält man eine Endkonzentration von 3 nM im Assay mit einem Volumen von 2 ml).
    • 4. Clonidin-Hydrochlorid wird von Boehringer Ingelheim bezogen. Zur Bestimmung der nichtspezifischen Bindung fertigt man eine Stammlösung von 0,1 mM Clonidin an. Hierdurch erhält man eine Endkonzentration von 1 μM im Assay (20 μl auf 2 ml).
    • 5. Testverbindungen. Bei den meisten Assays fertigt man eine 1 mM-Stammlösung in einem geeigneten Lösungsmittel an, die reihenverdünnt wird, so daß die Endkonzentration im Assay im Bereich von 10–5 bis 10-8M liegt. Für jeden Assay werden sieben Konzentrationen verwendet, und je nach Wirksamkeit des Arzneimittels kann man höhere oder niedrigere Konzentrationen verwenden.
  • B. Gewebezubereitung
  • Männliche Wisar-Ratten werden durch Enthaupten getötet, und das Rindengewebe wird schnell frei präpariert. Das Gewebe wird in 50 Volumina 0,05 M Tris-Puffer, pH-Wert 7,7 (Puffer 1b) mit dem Brinkmann-Polytron homogenisiert und dann 15 Minuten lang bei 40,000 g zentrifugiert. Der Überstand wird verworfen und das Pellet wird im ursprünglichen Volumen von 0,05 M tris-Puffer, pH-Wert 7,7, rehomogenisiert und wie zuvor zentrifugiert. Der Überstand wird verworfen und das letztlich erhaltene Pellet wird in 50 Volumina Puffer 2b rehomogenisiert. Diese Gewebesuspension wird dann auf Eis aufbewahrt. Die Gewebeendkonzentration beträgt 10 mg/ml. Die spezifische Bindung beträgt 1% des gesamten zugesetzten Liganden und 80% des gesamten gebundenen Liganden. C. Assay
    100 μl 0,5 M Tris-physiologische Salze, pH-Wert 7,7 (Puffer 2a)
    830 μl Wasser
    20 μl Vehikel (für die Gesamtbindung) oder 0,1 mM Clonidin (für die nichtspezifische Bindung) oder eine entsprechende Arzneimittelkonzentration
    50 μl 3H-Clonidin-Stammlösung
    1000 μl Gewebesuspension
  • Die Gewebehomogenate werden bei 25°C 30 Minuten lang mit 3 nM 3H-Clonidin und verschiedenen Arzneimittelkonzentrationen inkubiert, und dann sofort unter vermindertem Druck über Whatman GF/B-Filter filtriert. Die Filter werden mit drei fünf-ml-Volumina eiskaltem 0,05 M Tris-Puffer, pH-Wert 7,7, gewaschen, und dann in Scintillationsvials gegeben. Die einzelnen Proben werden jeweils mit zehn ml liquiscenter Zähllösung versetzt und dann durch Flüssigscintillationsspektroskopie ausgezählt. Spezifisches Clonidin ist definiert als die Differenz zwischen dem gesamten gebundenen und dem unter Anwendung der Log-Probit-Analyse durchgeführten. Bei der prozentualen Inhibierung für die einzelnen Arzneimittelkonzentrationen handelt es sich um den Mittelwert aus Dreifachbestimmungen.
  • TABELLE II
    Figure 00210001
  • Die Depression wird erfolgreich behandelt, wenn man einem einer solchen Behandlung bedürftigen Patienten eine wirksame orale, parenterale oder intravenöse Dosis von 0,10 bis 50 mg/kg Körpergewicht pro Tag verabreicht. Eine besonders wirksame Menge beträgt etwa 10 mg/kg Körpergewicht pro Tag. Es versteht sich jedoch, daß für jeden einzelnen Patienten spezielle Dosierungsprotokolle entsprchend den Bedürfnissen des Individuums und der professionellen Einschätzung der die oben genannte Verbindung verabreichenden Person bzw. der die Verabreichung der oben genannten Verbindung beaufsichtigenden Person zu erstellen sind. Es versteht sich weiterhin, daß die hier angegebenen Dosierungen lediglich als Beispiele dienen und den Schutzbereich bzw. die Ausführung der Erfindung in keiner Weise einschränken.
  • Acetylcholinesteraseinhibitoren und Clonidinbindungsinhibitoren sind im Stand der Technik als geeignet für die Linderung von Gedächtnisstörungen bzw. als Antidepressiva bekannt. (Siehe V. Kumar in Alzheimer's Disease: Therapeutic Strategies, E. Giacobini und R. Becker Hrsg.; Birkhauser, Boston 1994 zum Nutzen bei Gedächtnisstörungen und K.F. Tipton in Biochemical and Pharmacological Aspects of Depression, K.F. Tipton und U. B. H. Youdin, Hrsg., Taylor and Francis, London 1989, zum Nutzen als Antidepressiva.
  • Depressionen begleiten häufig die mit der Alzheimer-Krankheit assoziierten Gedächtnisstörungen und sprechen auf eine Behandlung mit Antidepressiva an. Die antidepressive Komponente der pharmakologischen Eigenschaften der Verbindungen der vorliegenden Erfindung bietet somit beide wünschenswerten Wirkungen in einer chemischen Substanz, wodurch, wo indiziert, beide Therapien in einer Verabreichung erfolgen können. Siehe unter anderem beispielsweise W. W. Pendlebury and P.R. Solomon, Neurobiology of Aging, 15, 287 (1994), Seite 287.
  • Wirksame Mengen der erfindungsgemäßen Verbindungen können Patienten durch eine von verschiedenen Methoden verabreicht werden, beispielsweise oral in Kapseln oder Tabletten, parenteral in Form steriler Lösungen oder Suspensionen, und in einigen Fällen intravenös in Form steriler Lösungen. Die Endprodukte als freie Basen, die selbst wirksam sind, können aus Gründen der Stabilität, einer leichteren Kristallisation, einer erhöhten Löslichkeit und dergleichen in Form ihrer pharmazeutisch unbedenklichen Additionssalze formuliert und verabreicht werden.
  • Zu den bevorzugten pharmazeutisch unbedenklichen Additionssalzen zählen Salze von Mineralsäuren, beispielsweise Salzsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure und dergleichen, Salze von monobasischen Carbonsäuren wie beispielsweise Essigsäure, Propionsäure und dergleichen, Salze von dibasischen Carbonsäuren wie beispielsweise Maleinsäure, Fumarsäure, Oxalsäure und dergleichen, und Salze von tribasischen Carbonsäuren beispielsweise Carboxybernsteinsäure, Citronensäure und dergleichen.
  • Die Wirkstoffe der vorliegenden Erfindung können oral, zum Beispiel mit einem inerten Verdünnungsmittel oder mit einem eßbaren Träger, verabreicht werden. Sie können in Gelatinekapseln eingeschlossen oder zu Tabletten verpreßt werden. Zum Zweck der oralen therapeutischen Verabreichung können die oben genannten Verbindungen mit Exzipienten verarbeitet und in Form von Tabletten, Pastillen, Kapseln, Elixieren, Suspensionen, Sirupen, Oblaten, Kaugummis und dergleichen verwendet werden. Diese Zubereitungen sollten wenigstens 0,5% an Wirkstoffen enthalten, wobei dieser Wert jedoch von der jeweiligen Form abhängt und zweckmäßigerweise zwischen 4 Gew.-% bis etwa 75 Gew.-% der Einheit beträgt. Die Menge der erfindungsgemäßen Verbindung in einer solchen Zusammensetzung ist so bemessen, daß man eine geeignete Dosierung erhält. Bevorzugte Zusammensetzungen und Zubereitungen gemäß der vorliegenden Erfindung werden so hergestellt, daß eine orale Dosierungseinheitsform zwischen 1,0 und 300 mg an Wirkstoff enthält.
  • Die Tabletten, Pillen, Kapseln, Pastillen und dergleichen können weiterhin die folgenden Bestandteile enthalten: ein Bindemittel wie mikrokristalline Zellulose, Tragantgummi oder Gelatine, einen Exzipienten wie Stärke oder Laktose, ein Sprengmittel wie Algensäure, Primogel, Maisstärke und dergleichen; ein Schmiermittel wie Magnesiumstearat oder Sterotes; ein Gleitmittel wie kolloidales Siliciumdioxid; und einen Süßstoff, wie Saccharose oder Saccharin oder einen Geschmacksstoff wie Pfefferminze, Methyl, Salicylat, oder Orangengeschmack kann zugesetzt werden. Handelt es sich bei der Dosierungseinheit um eine Kapsel, so kann sie zusätzlich zu Materialien des obigen Typs einen flüssigen Träger wie ein fettes Öl enthalten. Andere Dosierungseinheitsformen können verschiedene andere Materialien, die die physische Form der Dosierungseinheit modifizieren, beispielsweise als Beschichtungen, enthalten. Tabletten wie z. B. Pillen können somit mit Zucker, Schellack oder anderen magensaftresistenten Überzügen beschichtet werden. Ein Sirup kann zusätzlich zu den Wirkstoffen Saccharose als Süßstoff und bestimmte Konservierungsstoffe, Farbstoffe und Geschmacksstoffe enthalten. Die zur Herstellung dieser verschiedenen Zusammensetzungen eingesetzten Materialien sollten pharmazeutisch rein und in den verwendeten Mengen nicht toxisch sein.
  • Zu den Zwecken der parenteralen therapeutischen Verabreichung können die erfindungsgemäßen Wirkstoffe in eine Lösung oder in Suspension eingearbeitet werden. Diese Zubereitungen sollten wenigstens 0,1% der oben erwähnten Verbindung enthalten, wobei dies jedoch zwischen 0,5 und etwa 50 Gew.-% der Zubereitung schwanken kann. Die Menge an Wirkstoffen in solchen Zusammensetzungen ist so bemessen, daß man eine geignete Dosierung erhält. Bevorzugte Zusammensetzungen und Zubereitungen gemäß der vorliegenden Erfindung werden so hergestellt, daß eine parenterale Dosierungseinheit zwischen 0,5 und 100 mg an Wirkstoff enthält.
  • Die Lösungen bzw. Suspensionen können auch die folgenden Komponenten enthalten: Ein steriles Verdünnungsmittel wie Wasser für Injektionszwecke, Kochsalzlösung, fixierte Öle, Polyethylenglykole, Glycerin, Propylenglykol und andere synthetische Lösungsmittel; antibakterielle Mittel wie Benzylalkohol oder Thylparabene; Antioxidationsmittel wie Ascorbinsäure oder Natriumbisulfid; Chelatbildner wie Ethylendiamintetraessigsäure; Puffer wie Acetate, Citrate oder Phosphate und Mittel zum Einstellen der Tonizität wie Natriumchlorid oder Dextrose. Die parenteralen Zubereitungen können in Ampullen, Einwegspritzen oder aus Glas oder Plastik hergestellten Mehrfachvials enthalten sein.
  • Die folgenden Beispiele dienen lediglich zur Erläuterung und sollten nicht als die Erfindung in irgendeiner Weise einschränkend verstanden werden.
  • BEISPIEL 9
  • 4-Methoxy-3-propargyloxy-1-[(4-methylpiperazin-1-yl)methyl)benzol-dihydrochlorid
  • 1-Methylpiperazin (11,7 ml), und anschließend 1,2-Dichlorethan (210 ml) und Natriumtriacetoxyborhydrid (32,5 g) wurden zu einer Lösung von 4-Methoxy-3-propargyloxybenzaldehyd (19,9 g) in 1,2-Dichlorethan (210 ml) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt, in 10%ige Natronlauge/Eis (1000 ml) gegossen und mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und filtriert, und das Filtrat wurde eingeengt. Der Rückstand wurde in Chloroform gelöst und einer Hochleistungsflüssigchromatographie unterzogen, wobei mit Chloroform und anschließend mit 2%, 4%, 5% und 10% Methanol:Chloro form eluiert wurde. Die entsprechenden Fraktionen wurden gesammelt und vereinigt, wodurch man 15,8 g (52,3%) an Produkt als freie Base erhielt. Die freie Base wurde in Diethylether gelöst und mit etherischem Chlorwasserstoff versetzt. Der Niederschlag wurde gesammelt, wodurch man das Produkt erhielt, Schmp. 220–223°C (Zers.)
    Analyse:
    Berechnet für C16H24N2O2: 55,34%C 6,97%H 8,07%N
    Gefunden: 55,24%C 7,01%H 7,91%N
  • BEISPIEL 11
  • 4-Methansulfonyloxy-3-(propargyloxy)benzaldehyd
  • Eine gerührte Suspension von Natriumhydrid (2,52 g) in trockendem Dimethylformamid (56 ml) wurde bei einer Wasserbadtemperatur von 20°C so tropfenweise mit einer Lösung von 3-Hydroxy-4-methansulfonyloxybenzaldehyd (14,0 g) in Dimethylformamid (56 ml) versetzt, daß die Reaktionstemperatur unter 25°C blieb. Die Reaktionsmischung wurde 5 Minuten lang gerührt, in einem Eis-Salz-Bad auf 0–5°C abgekühlt und tropfenweise mit einer Lösung von Propargylbromid (7 ml) in Dimethylformamid (56 ml) versetzt. Die Mischung wurde 0,5 Stunden lang bei 0–5° gerührt, in Eis/Wasser gegossen und mit Chloroform extrahiert. Die Phasen wurden getrennt und die wäßrige Phase wurde mit Natriumcarbonat versetzt und mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten Chloroformextrakte wurden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und filtriert, und das Filtrat wurde eingeengt. Der Rückstand wurde in Essigsäureethylester gelöst, mit kalter 10%iger Natronlauge gewaschen, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde bei 80°C im Hochvakuum getrocknet, wodurch man 7,0 g (43,8) an Produkt erhielt. Umkristallisieren aus Ethanol lieferte die analytische Probe, Schmp. 81–83°C.
    Analyse:
    Berechnet für C11H10O5S: 51,96%C 3,96%H
    Gefunden: 51,80%C 3,81%H
  • BEISPIEL 12
  • 4-[3-[2-Methoxy-5-(4-methylpiperazin-1-ylmethyl)phenoxy]prop-1-ynyl]tetrahydrothiopyran-4-ol-dihydrochlorid-dihydrat
  • Eine Lösung von 4-methoxy-3-propargyloxy-1-[(4-methylpiperazin-1-yl)methyl]benzol (5,69 g) in trockenem Tetrahydrofuran (25 ml) wurde bei 0° bis 5°C im Verlauf von 30 Minuten so mit 2,2 Mn-Butyllithium (9,50 ml) versetzt, daß die Innentemperatur unter 0°C blieb. Die Reaktionsmischung wurde 20 Minuten lang bei 0°C gerührt, auf –30° bis –35°C abgekühlt, und nach 20 Minuten Rühren bei dieser Temperatur im Verlauf von 15 Minuten mit Tetrahydrothiopyran-4-on (2,29 g) in trockenem Tetrahydrofuran (25 ml) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 30 Minuten lang bei –30°C bis –35°C gerührt, in Eis/Wasser (250 ml) gegossen, und die Mischung wurde mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und filtriert, und das Filtrat wurde eingeengt. Der Rückstand wurde in Methylenchlorid gelöst und eine Hochleistungsflüssigchromatographie unter Verwendung von Methylenchlorid (mit einer Spur Ammoniumhydroxid) und dann 2,5% Methanol:Methylenchlorid (mit einer Spur Ammoniumhydroxid) als Laufmittel unterzogen. Die entsprechenden Fraktionen wurden gesammelt und eingeengt, wodurch man 4,37 g (52%) an Produkt als freie Base erhielt. Die freie Base wurde in Ether gelöst und mit etherischem Chlorwasserstoff versetzt. Der Niederschlag wurde gesammelt, wodurch man das Produkt erhielt, Schmp. 230–232°C (Zers.)
    Analyse:
    Berechnet für 50,50%C 7,26%H 5,61%N
    c21H36Cl2N2O5S
    Gefunden: 50,97%C 7,12%H 5,52%N
  • BEISPIEL 27
  • 4-Methoxy-3-(propargyloxy)-1-[[4-(pyridin-2-yl)piperazin-1-yl]methyl]benzol-hydrochlorid-monohydrat
  • Eine Lösung von 4-methoxy-3-(propargyloxy)benzaldehyd (1,02 g) in trockenem 1,2-Dichlorethan (22 ml) wurde unter Rühren mit 1-(2-pyridyl)piperazin (0,80 ml) versetzt, und die Lösung wurde 10 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt. Natriumtriacetoxyborhydrid (1,73 g) wurde zugesetzt, und die Reaktionsmischung wurde 3 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt, in 10%ige Natronlauge/Eis gegossen und mit Dichlormethan extrahiert. Die organischen Extrakte wurden vereinigt, mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und filtriert, und das Filtrat wurde eingeengt. Der Rückstand wurde in Dichlormethan gelöst und einer Flash-Chromatographie (Kieselgel) unter Verwendung von 3% Methanol-Dichlormethan und anschließend 4% Methanol:Dichlormethan als Laufmittel unterzogen. Die ensprechenden Fraktionen wurden gesammelt und eingeengt, wodurch man 1,41 g (78%) an Produkt als freie Base erhielt. Die freie Base wurde in Diethylether gelöst und mit etherischem Chlor- wasserstoff versetzt. Der Niederschlag wurde gesammelt, wodurch man das Produkt erhielt, Schmp. 175–185°C.
    Analyse:
    Berechnet für C20H26ClN3O3: 61,30%C 6,69%H 10,72%N
    Gefunden: 61,63%C 6,45%H 10,45%N
  • BEISPIEL 30
  • 3-[2-Methoxy-5-[[4-(pyridin-2-yl)piperazin-1-yl]methyl]phenoxy(prop-1-ynyl)tetrahydrothiopyran-4-ol-hydrochlorid-monohydrat
  • Eine Lösung von 4-methoxy-3-(propargyloxy)-1-[[4-(pyridin-2-yl)-piperazin-1-yl]methyl]benzol (1,81 g) gelöst in Tetrahydrofuran 7.0 ml) wurde bei 0 bis –5°C unter Rühren mit 2,2 Mn-Butyllithium (2,4 ml) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 1 Stunde lang bei 0 bis –5°C gerührt, auf –30 bis –40°C abgekühlt und 30 Minuten lang bei –30° bis –40°C gerührt. In Tetrahydrofuran (7,0 ml) gelöstes Tetrahydrofuran-4-on (0,58 g) wurde mittels einer Spritze zugesetzt, und die Mischung wurde 1,5 Stunden lang bei –30 bis –35°C gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in Eis/Wasser (50 ml) gegossen und mit Chloroform extrahiert. Die organischen Extrakte wurden vereinigt, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und filtriert, und das Filtrat wurde eingeengt. Der Rückstand wurde in Dichlormethan gelöst und einer Flash-Chromatographie (Kieselgel) unter Verwendung von Dichlormethan und anschließend 1, 2, 3 und 5% Methanol:Dichlormethan als Laufmittel unterzogen. Die ensprechenden Fraktionen wurden gesammelt und eingeengt, wodurch man 0,65 g (28%) an Produkt als freie Base erhielt. Die freie Base wurde in Dichlormethan/Diethylether gelöst und mit etherischem Chlorwasserstoff versetzt. Der Niederschlag wurde gesammelt, wodurch man das Produkt erhielt, Schmp. 190–201°C.
    Analyse:
    Berechnet für C25H34ClN3O4S: 59,10%C 6,75%H 8,27%N
    Gefunden: 58,99%C 6,48%H 8,09%N

Claims (11)

  1. Verbindung der Formel
    Figure 00310001
    in welcher: R1 für eine Gruppe der Formel CH2C≡C-R9 steht; R2 für Wasserstoff, (C1-C10)-Alkyl, eine Gruppe der Formel CONR6R7, eine Gruppe der Formel SO2R10, eine
    Figure 00310002
    oder eine Gruppe der Formel Si(R11)3 steht; R3 für Wasserstoff oder (C1-C10)-Alkyl steht; R4 und R5 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Gruppe der Formel
    Figure 00310003
    bilden; R6 für Wasserstoff oder (C1-C10)-Alkyl steht; R7 für (C1-C10)-Alkyl, eine Gruppe der Formel
    Figure 00310004
    eine Gruppe der Formel
    Figure 00310005
    oder eine Gruppe der Formel
    Figure 00310006
    steht, oder R6 und R7 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Gruppe der Formel
    Figure 00320001
    bilden, R9 für Wasserstoff, eine Gruppe der Formel C(R14R14') OH, eine Gruppe der Formel
    Figure 00320002
    oder eine Gruppe der Formel
    Figure 00320003
    steht, R10 für (C1-C10)-Alkyl steht; R11 für (C1-C10)-Alkyl steht; R12 für (C1-C10)-Alkyl, Hydroxy-(C1-C10)-Alkyl, eine Gruppe der Formel COR15, eine Gruppe der Formel
    Figure 00320004
    eine Gruppe der Formel
    Figure 00320005
    eine Gruppe der Formel
    Figure 00320006
    eine Gruppe der Formel
    Figure 00320007
    oder eine Gruppe der Formel
    Figure 00320008
    steht; R13 für Wasserstoff oder (C1-C10)-Alkyl steht; R14 für Wasserstoff oder (C1-C10)-Alkyl steht; R15 für eine Gruppe der Formel
    Figure 00330001
    oder (C1-C10)-Alkyl steht; R20 für (C1-C10)-Alkyl steht; X für Wasserstoff oder Halogen steht; Z für Wasserstoff, Halogen, (C1-C10)-Alkyl, Hydroxyl, (C1-C10)-Alkoxy, Trifluormethyl, Nitro oder Cyano, R20CO, oder eine Gruppe der Formel OCONR6R7 steht; m für 1 oder 2 steht; n für 0 oder 1 steht; p für 1 oder 2 steht; deren optische Isomere oder deren pharmazeutisch unbedenkliche Salze.
  2. Verbindung nach Anspruch 1, in welcher R2 für (C1-C10)-Alkyl steht.
  3. Verbindung nach Anspruch 1, in welcher R2 für eine Gruppe der Formel CONR6R7 steht.
  4. Verbindung nach Anspruch 3, in welcher R4 und R5 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Gruppe der Formel
    Figure 00330002
    bilden; und n für 0 steht.
  5. Verbindung nach Anspruch 1, ausgewählt aus: 4-Methoxy-3-propargyloxy-1-[(4-methylpiperazin-1-yl)methyl]benzol; 4-[3-[2-Methoxy-5-(4-methylpiperazin-1-yl-me,thyl)phenoxy]prop-1-inyl]tetrahydrothiopyran-4-ol; 4-Methoxy-3-(propargyloxy)-1-[[4-(pyridin-2-yl)piperazin-1-yl]methyl]benzol; 3-[2-Methoxy-5-[[4-(pyridin-2-yl)piperazin-1-yl]methyl]phenoxy(prop-1-inyl)tetrahydrothiopyran-4-ol.
  6. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 5 zur Verwendung als Medikament.
  7. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 5 zur Herstellung eines Medikaments zur Linderung von Gedächtnisstörungen in Säugetieren.
  8. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 5 zur Herstellung eines Medikaments zur gleichzeitigen Behandlung von Depression und Gedächtnisstörungen in Säugetieren.
  9. Pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 5 in einer Mischung mit einem pharmazeutisch unbedenklichen Träger.
  10. Zusammensetzung nach Anspruch 9 zur Linderung von Gedächtnisstörungen in Säugetieren.
  11. Zusammensetzung nach Anspruch 9 zur gleichzeitigen Behandlung von Depression und Gedächtnisstörungen in Säugetieren.
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