ES2276473T3 - Derivados de aminoalquilfenol para tratar la depresion y disfunciones de la memoria. - Google Patents

Derivados de aminoalquilfenol para tratar la depresion y disfunciones de la memoria. Download PDF

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Mark G. Palermo
Stephen J. Shimshock
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Abstract

Un compuesto de la fórmula ** ver fórmula**en la que: R1 es un grupo de la fórmula CH2C*C-R9; R2 es hidrógeno, alquilo (C1-C10), un grupo de la fórmula CONR6R7, un grupo de la fórmula SO2R10, un grupo de la fórmula o un grupo de la fórmula Si(R11)3; R3 es hidrógeno o alquilo (C1-C10); R4 y R5 tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un grupo de la fórmula R6 es hidrógeno o alquilo (C1-C10); R7 es alquilo (C1-C10), un grupo de la fórmula un grupo de la fórmula o un grupo de la fórmula o R6 y R7 tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un grupo de la fórmula R9 es hidrógeno, un grupo de la fórmula C(R14R14'''')OH, un grupo de la fórmula o un grupo de la fórmula R10 es alquilo (C1-C10); R11 es alquilo (C1-C10); R12 es alquilo (C1-C10), hidroxialquilo (C1-C10), un grupo de la fórmula COR15, un grupo de la fórmula un grupo de la fórmula un grupo de la fórmula un grupo de la fórmula o un grupo de la fórmula ; R13 es hidrógeno o alquilo (C1-C10); R14 es hidrógeno oalquilo (C1-C10); R14'''' es hidrógeno o alquilo (C1-C10); R15 es un grupo de la fórmula o alquilo (C1-C10); R20 es alquilo (C1-C10); X es hidrógeno o halo; Z es hidrógeno, halógeno, alquilo (C1-C10), hidroxilo, alcoxi (C1-C10), trifluorometilo, nitro o ciano, R20CO, o un grupo de la fórmula OCONR6R7; m es 1 ó 2; n es 0 ó 1; p es 1 ó 2; los isómeros ópticos del mismo; o sales farmacéuticamente aceptables del mismo.

Description

Derivados de aminoalquilfenol para tratar la depresión y disfunciones de la memoria.
La presente invención se refiere a aminoalquilfenoles. Más particularmente, la presente invención se refiere a derivados de aminoalquilfenol de fórmula 1
1
en la que
R_{1} es un grupo de la fórmula CH_{2}C\equivCR_{9};
R_{2} es hidrógeno, alquilo inferior, un grupo de la fórmula CONR_{6}R_{7}, un grupo de la fórmula SO_{2}R_{10}, un grupo de la fórmula 2 o un grupo de la fórmula Si(R_{11})_{3};
R_{3} es hidrógeno o alquilo inferior;
R_{4} y R_{5} tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un grupo de la fórmula
3;
R_{6} es hidrógeno o alquilo inferior;
R_{7} es alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, un grupo de la fórmula 4, un grupo de la fórmula 40 o un grupo de la fórmula 41 
\vskip1.000000\baselineskip
R_{6} y R_{7} tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un grupo de la fórmula
5;
R_{9} es hidrógeno, un grupo de la fórmula C(R_{14}R_{14'})OH, un grupo de la fórmula 6, o un grupo de la fórmula 60
R_{10} es alquilo inferior;
R_{11} es alquilo inferior;
R_{12} es alquilo inferior, hidroxialquilo inferior, un grupo de la fórmula COR_{15}, un grupo de la fórmula 7, un grupo de la fórmula 70 un grupo de la fórmula 8, un grupo de la fórmula 80 o un grupo de la fórmula 81
R_{13} es hidrógeno o alquilo inferior;
R_{14} es hidrógeno o alquilo inferior;
R_{14'} es hidrógeno o alquilo inferior;
R_{15} es un grupo de la fórmula 9 o alquilo inferior;
R_{20} es alquilo inferior;
X es hidrógeno o halógeno;
Z es hidrógeno, halógeno, alquilo inferior, hidroxilo, alcoxi inferior, trifluorometilo, nitro o ciano, R_{20}CO, o un grupo de la fórmula OCONR_{6}R_{7};
m es 1 ó 2;
n es 0 ó 1;
p es 1 ó 2;
los isómeros ópticos de los mismos; o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, que son útiles para aliviar disfunciones de la memoria y por lo tanto están indicados en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer, solos o en combinación con adyuvantes.
Son subgenéricos a los mismos compuestos en los que:
(a) R_{2} es alquilo inferior;
(b) R_{2} es un grupo de la fórmula CONR_{6}R_{7};
(c) R_{2} es un grupo de la fórmula CONR_{6}R_{7} y R_{4} y R_{5} junto con el nitrógeno al que están unidos forman un grupo de la fórmula 10
y n es 0.
Como se usa a lo largo de la memoria descriptiva y de las reivindicaciones adjuntas, el término "alquilo" se refiere a un radical hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que no contiene insaturación y que tiene de 1 a 12 átomos de carbono. Son ejemplos de grupos alquilo metilo, etilo, 1-propilo, 2-propilo, 1-butilo, 1-pentilo, 3-hexilo, 4-heptilo, 2-octilo, 3-nonilo, 4-decilo, undecilo, dodecilo y similares. El término "alcanol" se refiere a un compuesto formado por una combinación de un grupo alquilo y un radical hidroxi. Son ejemplos de alcanoles metanol, etanol, 1- y 2-propanol, 2,2-dimetiletanol; hexanol, octanol, decanol y similares. El término "ácido alcanoico" se refiere a un compuesto formado por la combinación de un grupo carboxilo con un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo. Son ejemplos de ácidos alcanoicos ácido fórmico, ácido acético, ácido propanoico, ácido 2,2-dimetilacético, ácido hexanoico, ácido octanoico, ácido decanoico y similares. El término "halógeno" se refiere a un miembro de la familia del flúor, cloro, bromo o yodo. El término "alcanoílo" se refiere al radical formado por la eliminación de la función hidroxilo de un ácido alcanoico. Son ejemplos de grupos alcanoílo formilo, acetilo, propionilo, 2,2-dimetilacetilo, hexanoílo, octanoílo, decanoílo y similares. El término "alcoxi" se refiere a un sustituyente monovalente que consiste en un grupo alquilo unido a través de un oxígeno del éter y que tiene su valencia libre del oxígeno de éter. Son ejemplos de grupos alcoxi metoxi, etoxi, propoxi, 2,2-dimetiletoxi, hexoxi, octoxi, decoxi y similares. El término "inferior", como se aplica a cualquiera de los grupos mencionados anteriormente, se refiere a un grupo que tiene una estructura principal de carbonos que contiene hasta 10 átomos de carbono inclusive.
\global\parskip0.900000\baselineskip
Los compuestos de la presente invención que carecen de un elemento de simetría existen como antípodas ópticas y como formas racémicas de las mismas. Las antípodas ópticas pueden prepararse a partir de las formas racémicas correspondientes por técnicas de resolución óptica convencionales que implican, por ejemplo, la separación de sales diastereoméricas de los compuestos de la presente invención caracterizados por la presencia de un grupo amino básico y un ácido ópticamente activo, de los compuestos de la presente invención caracterizados por la presencia de un grupo ácido carboxílico y una base ópticamente activa, o por síntesis a partir de precursores ópticamente activos.
La presente invención comprende todos los isómeros ópticos y formas racémicas de los compuestos que se describen y reivindican en este documento. Las fórmulas de los compuestos que se muestran en este documento pretenden incluir todos los isómeros ópticos posibles de los compuestos así representados.
Los nuevos aminoalquilfenoles de la presente invención se preparan mediante los procesos que se ilustran en los Esquemas de Reacción. Para preparar un aminoalquilfenol 1 en el que R_{3} es hidrógeno o alquilo inferior y n es 0, un benzaldehído 6, o una fenilalquilcetona 10, se condensa con una amina 7 en presencia de un agente reductor para proporcionar 8 u 11, respectivamente. La aminación reductora se realiza en general en presencia de un agente reductor selectivo moderado tal como un trialcanoiloxiborohidruro de metal alcalino o un cianoborohidruro de metal alcalino en un disolvente adecuado. Entre los trialcanoiloxiborohidruros de metal alcalino pueden mencionarse triacetoxiborohidruro de litio, sodio y potasio. Entre los cianoborohidruros de metal alcalino pueden mencionarse cianoborohidruro de litio, sodio y potasio. Entre los disolventes adecuados pueden mencionarse halocarbonos tales como diclorometano, triclorometano, 1,2-dicloroetano y 1,1-dicloroetano, o disolventes etéreos tales como tetrahidrofurano, dioxano y 2-metoxietil éter, pudiendo contener el disolvente un ácido alcanoico tal como el ácido acético cuando se emplea un trialcanoiloxiborohidruro, y un alcanol tal como metanol o etanol en presencia de un ácido mineral tal como ácido clorhídrico o un ácido alcanoico tal como ácido acético cuando se emplea un cianoborohidruro. El agente reductor preferido es triacetoxiborohidruro sódico; el halocarbono preferido es 1,2-dicloroetano. La reacción de un benzaldehído 6 y una amina secundaria 7 se realiza preferiblemente en presencia de un ácido alcanoico tal como ácido acético. Aunque la temperatura a la que se realiza la reacción no es estrictamente crítica, la reacción se realiza convenientemente a temperatura ambiente.
Como alternativa, un aminoalquilfenol 1 en el que R_{3} es hidrógeno y n es 0, se prepara condensando un haluro de bencilo 9 con una amina 7 para proporcionar 13. La condensación se realiza por medio de un hidruro de metal alcalino tal como hidruro sódico en un halocarbono tal como clorometano, diclorometano o 1,1- o 1,2-dicloroetano o dimetilformamida, aproximadamente a temperatura ambiente, aunque pueden emplearse temperaturas reducidas o elevadas. El medio de condensación preferido es hidruro sódico en forma de una dispersión en aceite en diclorometano.
Para fabricar un derivado de aminoalquilfenol 1 en el que R_{3} es hidrógeno o alquilo inferior y n es 1, un haloetilfenol 12 se condensa con una amina 7 para proporcionar 13 mediante los procesos descritos anteriormente en este documento.
Para conseguir un derivado de aminoalquilfenol 1 en el que R_{3} es alquilo inferior y n es 0, una fenilalquilcetona 10 se condensa con una amina 7 para proporcionar 11. La reacción se realiza en presencia de un agente reductor tal como alcóxido de titanio (IV) en un disolvente adecuado tal como acetonitrilo o diclorometano aproximadamente a temperatura ambiente seguido de un cianoborohidruro de metal alcalino en un alcanol, o un ácido alcanoico tal como ácido acético o un ácido mineral tal como ácido clorhídrico, óptimamente un ácido alcanoico también a temperatura ambiente. Entre los alcóxidos de titano (IV) pueden mencionarse metóxido de titanio (IV), etóxido de titanio (IV), 2-propóxido de titanio (IV) y 1-propóxido de titanio (IV). Entre los cianoborohidruros de metal alcalino pueden mencionarse cianoborohidruro de litio, cianoborohidruro sódico y cianoborohidruro potásico. Entre los alcanoles, pueden mencionarse metanol, etanol, 1-propanol y 2-propanol. Los reactivos preferidos para efectuar la condensación reductora son 2-propóxido de titanio (IV), cianoborohidruro sódico, etanol y diclorometano.
Los derivados de aminoalquilfenol y sus compuestos relacionados de la presente invención de fórmula 1 que tienen la funcionalidad descrita en el anillo de benceno y en la cadena lateral, es decir, compuestos de fórmula 1 en la que R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5}, X, m y n son como se han descrito anteriormente en este documento, pueden prepararse a partir de benzaldehídos 6, fenilalquilcetonas 10, haluros de bencilo 9 o haluros de feniletilo 12 que tienen la funcionalidad descrita intacta o a partir de los derivados de aminoalquilfenol 8, 11 o 13 por manipulación de la funcionalidad de los mismos.
Para convertir un grupo hidroxilo aromático (-OH) en un resto carbamoiloxi 500 un aminoalquilfenol 1 en el que R_{2} es hidrógeno se trata, por ejemplo, con un haluro de carbamoílo 14 de la fórmula
14R_{6}R_{7}NCOHal
en la que R_{6} y R_{7} son como se han definido en este documento y Hal es bromo o cloro, en presencia de un aceptor de ácido tal como un carbonato de metal alcalino, por ejemplo, carbonato de litio, sodio, potasio o cesio en un disolvente adecuado tal como acetonitrilo o diclorometano, o combinaciones de los mismos, aproximadamente a temperatura ambiente. El aceptor de ácido preferido es carbonato de cesio.
Como alternativa, puede usarse una amina terciaria tal como 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno como aceptor de ácido y acetonitrilo como disolvente en la reacción de un fenol 1 con un haluro de carbamoílo 14.
La conversión de un grupo hidroxilo (-OH) en un resto carbamoiloxi 500 también puede realizarse tratando un aminoalquilfenol 1 en el que R_{2} es hidrógeno con un isocianato 15
15R_{6} o R_{7}-N\equivC\equivO
donde R_{6} o R_{7} es como se ha definido en este documento, en presencia de un haluro de cobre (I), donde el haluro es cloro o bromo, en acetato de etilo, acetonitrilo o diclorometano, o combinaciones de los mismos. La introducción de un grupo carbamoílo 501 también puede realizarse por medio de un isocianato 15 en un disolvente etéreo tal como tetrahidrofurano, en presencia de un carbonato de metal alcalino tal como carbonato potásico. Además, la modificación de un grupo hidroxilo (-OH), es decir, la conversión en una función carbamoiloxi 501 puede realizarse usando una amina 16
16HNR_{6}R_{7}
en la que R_{6} y R_{7} son como se han definido en este documento en presencia de 1,10-carbonildiimidazol en tetrahidrofurano.
Para preparar aminoalquilfenoles de fórmula 1 en la que R_{1} es un grupo de la fórmula CH_{2}C\equivCR_{9} en la que R_{9} es como se ha descrito en este documento, es decir, para introducir el resto etinilalquilo (CH_{2}C\equivC-) en el sistema fenoxi, un etinilmetoxibenzaldehído 20, que se fabrica a partir de un benzaldehído 17 en el que R_{1} es alquilo inferior y X y m son como se han descrito en este documento por sulfonilación de 17 para dar un alquilsulfonilbenzaldehído 18 en el que R_{1} y R_{15} son alquilo inferior, desalquilación de 18 para dar un hidroxibenzaldehído 19 seguido de etinilalquilación de 19 para dar un etinilalcoxibenzaldehído 20, se convierte en un aminoalquilbenceno 21 en el que R_{3}, R_{4}, R_{5} y n son como se han descrito en este documento, que a su vez se hidroliza para dar un aminoalquilfenol 22 y se carbamoíla para dar un carbamato 23 en el que R_{6} y R_{7} son como se han definido en este documento. La conversión de un etinilalcoxibenzaldehído 20 en un aminoalquilbenceno 21 se realiza por los métodos descritos en este documento. La hidrólisis de un sulfoniloxibenceno 21 para dar un fenol 22 se realiza en un alcanol acuoso, tal como metanol acuoso, que contiene un hidróxido de metal alcalino tal como hidróxido sódico dentro de un intervalo de temperaturas de aproximadamente 25º a 75ºC, prefiriéndose una temperatura de hidrólisis de aproximadamente 50ºC. La carbamoilación de 22 para dar 23 se realiza como se describe en este documento. Como alternativa, un fenol 22 se convierte en un carbamato 23 por tratamiento con un carbonato de metal alcalino tal como carbonato potásico en un disolvente etéreo tal como
tetrahidrofurano seguido de un isocianato de fórmula 15 a temperatura ambiente como se describe en este documento.
Los etinilmetoxibencenocarbamatos sustituidos 26 en los que R_{9} es un grupo como se ha descrito en este documento distinto de hidrógeno, se preparan a partir de etinilmetoxifenoles 22 protegiendo el grupo fenólico de los mismos, introduciendo el resto R_{9} para producir etinilmetoxibencenos 25 sustituidos, retirando el grupo protector de 25 y elaborando el carbamoiloxibenceno 26 en el que R_{6} y R_{7} son como se han descrito en este documento.
La protección del grupo fenólico del etinilmetoxihidroxibenceno 22 se realiza tratando el fenol 22 con cloruro de tri-(2-propil)sililo de fórmula 27a
27a((CH_{3})_{2}CH)_{3}SiCl
en un disolvente aprótico dipolar, por ejemplo, dimetilacetamida, dimetilformamida, hexametilfosforamida o dimetilsulfóxido, prefiriéndose la dimetilformamida, en presencia de un aceptor de ácido tal como una amina terciaria, por ejemplo, di-(2-propil)etilamina, a temperatura ambiente.
El sustituyente (R_{9}), es decir, un grupo de la fórmula (R_{14}R_{14'})CHOH en la que R_{14} es como se ha descrito en este documento, o un grupo de la fórmula 11 o un grupo de la fórmula 110 se introduce tratando el etinilmetoxisililoxibenceno 24 con un alquillitio tal como n-butillitio en un disolvente etéreo tal como tetrahidrofurano a una temperatura reducida dentro del intervalo de aproximadamente -30º a aproximadamente -50ºC seguido de un compuesto de carbonilo de fórmula 28a
28a(R_{14}R_{14'})C=O
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en la que R_{14} y R_{14'} son hidrógeno o alquilo inferior, o un compuesto de la fórmula 12 o un compuesto de la fórmula 120.
Un derivado de carbamoiloxi 26 de un etinilmetoxibenceno sustituido 25 se prepara in situ por tratamiento de 25 con fluoruro de tetra-n-butilamonio en un disolvente etéreo tal como tetrahidrofurano a temperatura ambiente para retirar el grupo protector, seguido de un isocianato de fórmula 15 en presencia de un haluro de litio, preferiblemente cloruro de litio.
Análogamente, para preparar aminoalquilfenoles de fórmula 1, es decir, compuestos de fórmula 30 en la que R_{9} es como se ha descrito en este documento, un hidroxibenzaldehído 27 se etinilalquila para producir etinilalcoxialdehído 28 que se somete a aminación reductora para obtener un aminoalquiletinilalcoxibenceno 30 y después se alquila para producir un etinilalcoxicarbinol 30. La secuencia de reacciones se realiza mediante procesos descritos en este documento.
La retirada de grupos funcionales unidos a los átomos de oxígeno fenólicos potenciales de los aminoalquilbencenos de la presente invención, es decir, la formación de aminoalquilfenoles de fórmulas 36 y 37 se realiza por procesos de hidrólisis, desbencilación y/o desmetilación. Por ejemplo, para retirar un grupo aminocarbonilo de un compuesto de fórmula 35 en la que R_{1} es un grupo de la fórmula CONR_{6}R_{7} en la que R_{6} y R_{7} son como se han descrito anteriormente en este documento y R_{2} es hidrógeno, alquilo inferior o bencilo, un carbamato 35 se trata con un hidróxido de metal alcalino en un alcanol a temperatura ambiente. Entre los hidróxidos de metal alcalino pueden mencionarse hidróxido de litio, sodio o potasio. Entre los alcanoles pueden mencionarse metanol, etanol o 1-propanol. El hidróxido de metal alcalino preferido es hidróxido sódico en metanol; el alcanol preferido es metanol.
Análogamente, la retirada de un grupo alcanoílo de un aminoalquilbenceno 35 en el que R_{2} es un grupo de la fórmula RCO en la que R es alquilo inferior y R_{1} es hidrógeno, alquilo inferior o bencilo, también se realiza por hidrólisis. En este caso, la hidrólisis se realiza tratando el éster 35 con un hidróxido de metal alcalino tal como hidróxido sódico y un alcanol tal como etanol acuoso a una temperatura ligeramente elevada de aproximadamente 50ºC, aunque es adecuada una temperatura de hidrólisis dentro del intervalo de aproximadamente la temperatura ambiente a aproximadamente la temperatura de reflujo del medio de reacción.
Para retirar un grupo bencilo de un compuesto de fórmula 35, es decir, para desbencilar un aminoalquilbenceno 35 en el que R_{2} es bencilo y R_{1} es alquilo inferior, un aminoalquilbenceno 35 se trata con cloruro de hierro en un halocarbono tal como diclorometano a la temperatura de reflujo de los medios de reacción o con hidrógeno en presencia de un catalizador de metal tal como paladio en un disolvente tal como ácido acético o metanol.
Para retirar un grupo alcoxi de un compuesto de fórmula 35, es decir, para desalquilar un aminoalquilbenceno 35 en el que R_{2} es alquilo inferior, un aminoalquilbenceno 35 se trata con un ácido hidrohálico tal como ácido bromhídrico a una temperatura elevada de aproximadamente 100ºC.
Para preparar aminoalquilcarbamatos 48, un aminoalquilfenol 47 se convierte en el carbamato 48 por métodos descritos en este documento.
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Esquema de reacción A
13
donde R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5}, X y m son como se han descrito anteriormente en este documento y Hal es bromo o cloro.
Esquema de reacción B
\vskip1.000000\baselineskip
14
donde R_{3}, R_{4}, R_{5}, R_{6}, R_{7}, R_{9}, R_{10}, X y m son como se han descrito anteriormente en este documento.
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Esquema de reacción C
15
donde R_{2} es hidrógeno, alquilo inferior o bencilo, y R_{3}, R_{4}, R_{5}, X, m y n son como se han descrito anteriormente en este documento.
Esquema de reacción D
16
donde R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5}, X, m y n son como se han descrito anteriormente en este documento.
Los derivados de aminoalquilfenol de la presente invención son útiles como agentes para aliviar las disfunciones de memoria, particularmente disfunciones asociadas con una reducción de la actividad colinérgica, tal como la que se encuentra en la enfermedad de Alzheimer. La actividad de alivio de las disfunciones de memoria se demuestra en la inhibición in vitro del ensayo de acetilcolinesterasa, un ensayo para determinar la capacidad de un fármaco para inhibir la inactivación de acetilcolina, un neurotransmisor implicado en la etiología de las disfunciones de memoria y de la demencia de Alzheimer. En este ensayo, una modificación de un ensayo descrito por G.L. Ellman, et al., Biochemical Pharmacology, 7, 88 (1961), se preparan y emplean los siguientes reactivos:
1. Tampón Fosfato 0,05 M (pH 7,2)
Se añadió una solución de fosfato sódico monobásico monohidrato (6,85 g) en agua destilada (100 ml) a una solución de fosfato sódico dibásico heptahidrato (13,4 g) y agua destilada (100 ml) hasta que se alcanzó un pH de 7,2. La solución se diluyó 1 a 10 con agua destilada.
2. Sustrato en Tampón
El Tampón Fosfato 0,05 M (pH 7,2) se añadió a acetiltiocolina (198 mg) para obtener un volumen total de 100 ml, es decir, en una cantidad suficiente (g) para conseguir 100 ml.
3. Ácido 5,5-ditiobisnitrobenzoico en Tampón
El Tampón Fosfato 0,05 M (pH 7,2) se añadió a ácido 5,5-ditiobisnitrobenzoico para obtener un volumen total de 100 ml, es decir, en una cantidad suficiente (g) para conseguir 100 ml.
4. Solución Madre de Fármaco
Una solución madre 2 milimolar del fármaco de ensayo se prepara en una cantidad suficiente de ácido acético o dimetilsulfóxido para conseguir el volumen total con ácido 5,5-ditiobisnitrobenzoico en Tampón. La Solución Madre de Fármaco se diluye en serie (1:10) para que la concentración final de la cubeta sea de 10^{-4} molar.
Se decapitan ratas Wistar macho, se retiran rápidamente los cerebros, se diseccionan para separar el cuerpo estriado, se pesan y se homogeneizan en 19 volúmenes (aproximadamente 7 mg de proteína/ml) de Tampón Fosfato 0,05 M (pH 7,2) usando un homogenizador Potter-Elvejhem. Se añade una alícuota de 25 \mul de esta suspensión a 1 ml del vehículo o diversas concentraciones del fármaco de ensayo y la mezcla se preincuba durante 10 minutos a 37ºC. La actividad enzimática se mide con un espectrofotómetro Beckman DU-50 con el siguiente software y con los siguientes parámetros de los instrumentos:
1.
Módulo Kinetics Soft-Pac^{TM} nº 598273;
2.
Programa nº 6 Kindata;
3.
Fuente - Vis;
4.
Longitud de onda - 412 nm;
5.
Sipper - ninguno;
6.
Cubetas - cubetas de 2 ml usando 6-tomamuestras automático;
7.
Blanco - 1 para cada concentración de sustrato.
8.
Intervalo de tiempo - 15 segundos (15 ó 30 segundos para la cinética);
9.
Tiempo total - 5 minutos (de 5 a 10 minutos para la cinética)
10.
Gráfico - Sí.
11.
Alcance - Autoescala.
12.
Pendiente - creciente;
13.
Resultados - Sí (se proporciona la pendiente); y
14.
Factor - 1.
Los reactivos se añaden al blanco y a las cubetas de muestra como se indica a continuación:
1. Blanco: 0,8 ml de Ácido 5,5-ditiobisnitrobenzoico
0,8 ml de Sustrato en Tampón
2. Control: 0,8 ml de Ácido 5,5-ditiobisnitrobenzoico/Enzima
0,8 ml de Sustrato en Tampón
3. Fármaco: 0,8 ml de Ácido 5,5-ditiobisnitrobenzoico/Fármaco/Enzima
0,8 ml de Sustrato en Tampón
Se determinan los valores blanco para cada realización para controlar la hidrólisis no enzimática del sustrato y estos valores se restan automáticamente por el programa Kindata disponible en el módulo kinetics soft-pac. Este programa también calcula la velocidad de cambio de absorbancia para cada cubeta.
Para las Determinaciones de los Valores de CI_{50}
La concentración de sustrato es 10 milimolar diluido 1:2 en el ensayo que produce una concentración final de 5 milimolar. La concentración de ácido 5,5-ditiobisnitrobenzoico es de 0,5 milimolar que produce una concentración final de 0,25 milimolar.
% de Inhibición = \frac{Pendiente \ de \ Control - \ Pendiente \ de \ Fármaco}{Pendiente \ de \ Control} x 100
Los valores de CI_{50} se calculan a partir del análisis log-probit
\vskip1.000000\baselineskip
TABLA I
Compuesto Inhibición de la Actividad de
Acetilcolinesterasa CI_{50} (\muM)
4-(metilaminocarboniloxi)-3- 0,0036
(propargiloxi)pirrolidinometilbenceno (referencia)
4-metoxi-3-(propargiloxi)-1-[[4-(piridin-2- 26,9
il)piperazin-1-il]metil]benceno
tacrina (referencia) 0,31
Se consigue un alivio de las disfunciones de la memoria cuando los presentes derivados de alquilaminofenol se administran a un sujeto que requiere tal tratamiento como una dosis oral, parenteral o intravenosa eficaz de 0,10 a 50 mg/kg de peso corporal al día. Una cantidad particularmente eficaz es de aproximadamente 10 mg/kg de peso corporal al día. Sin embargo, también debe apreciarse que para cualquier sujeto particular, los regímenes de dosificación específicos deben ajustarse de acuerdo con la necesidad individual y el criterio profesional de la persona que administra o supervisa la administración del compuesto mencionado anteriormente. También debe apreciarse que las dosificaciones indicadas en este documento son únicamente ejemplares y no pretenden limitar el alcance o práctica de la invención de forma alguna.
Los derivados de alquilaminofenol de la presente invención también son útiles como agentes para tratar la depresión. El tratamiento de la depresión se demuestra en la unión de clonidina in vitro: ensayo del receptor \alpha_{2}, un ensayo para la determinación de la capacidad de un fármaco para unirse a la clonidina: receptor \alpha_{2}, realizado por medio de una modificación de los ensayos descritos por D. C. U'Prichard, et al., Molecular Pharmacology, 16, 47 (1979) y D. C. U'Prichard, et al., Molecular Pharmacology, 13, 454 (1976).
Se preparan los siguientes reactivos:
1.
Tampón Tris, pH 7,7
a.
57,2 g de hidrocloruro de Tris
16,2 g de Base de Tris - c.s. hasta 1 l (tampón Tris 0,5 M, pH 7,7)
b.
Preparar una dilución 1:10 en H_{2}O destilada (tampón Tris 0,05 M, pH, 7,7)
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2.
Tampón Tris que contiene iones fisiológicos
a.
Tampón Madre
Cloruro sódico 7,014 g
Cloruro potásico 0,372 g
Cloruro de calcio 0,222 g - c.s. hasta 100 ml en tampón Tris 0,5 M
Cloruro de magnesio 0,204 g
b.
Diluir a 1:10 en H_{2}O destilada. Esto produce hidrocloruro de Tris 0,05 M a pH 7,7; que contiene cloruro sódico (120 mM), cloruro potásico (5 mM), cloruro de calcio (2 mM) y cloruro de magnesio (1 mM).
\newpage
3.
Se obtiene Hidrocloruro de [4-^{3}H]-Clonidina (20-30 Ci/mmol) de New England Nuclear. Para las determinaciones de CI_{50}: se prepara ^{3}H-Clonidina a una concentración de 120 nM y se añaden 50 \mul a cada tubo (se produce una concentración final de 3 nM en el ensayo de volumen de 2 ml).
4.
Se obtiene hidrocloruro de clonidina de Boehringer Ingelheim. Se prepara una solución madre de clonidina 0,1 mM para determinar la unión no específica. Esto produce una concentración final de 1 \muM en el ensayo (de 20 \mul a 2 ml).
5.
Compuestos de ensayo. Para la mayoría de los ensayos, se prepara una solución madre 1 mM en un disolvente adecuado y se diluye en serie, de tal forma que la concentración final en el ensayo varía de 10^{-5} a 10^{-8} M. Se usan siete concentraciones para cada ensayo y pueden usarse concentraciones superiores o inferiores, dependiendo de la potencia del fármaco.
B. Preparación de Tejidos
Se sacrifican ratas Wistar macho por decapitación y se disecciona rápidamente el tejido cortical. El tejido se homogeneiza en 50 volúmenes de tampón Tris 0,05 M, pH 7,7 (tampón 1b) con el Brinkman Polytron y después se centrifuga a 40.000 g durante 15 minutos. El sobrenadante se desecha y el sedimento se vuelve a homogeneizar en el volumen original de tampón Tris 0,05 M, pH 7,7 y se vuelve a centrifugar como se ha indicado anteriormente. El sobrenadante se desecha y el sedimento final se rehomogeneiza en 50 volúmenes de tampón 2b. Esta suspensión de tejido después se almacena en hielo. La concentración final de tejido es de 10 mg/ml. La unión específica es 1% del ligando total añadido y 80% del ligando unido total.
C. Ensayo
100 \mul de Tris 0,5 M-sales fisiológicas, pH 7,7 (tampón 2a)
830 \mul de agua
20 \mul de vehículo (para unión total) o clonidina 0,1 mM (para unión no específica) o concentración de fármaco apropiada
50 \mul de solución madre de ^{3}H-clonidina
1000 \mul de suspensión de tejido
Los homogeneizados de tejido se incuban durante 20 minutos a 25ºC con ^{3}H-clonidina 3 nM y concentraciones variables de fármaco, y después se filtran inmediatamente a presión reducida en filtros Whatman GF/B. Los filtros se lavan con tres volúmenes de cinco ml de tampón Tris 0,05 M enfriado con hielo, pH 7,7, y después se transfieren a viales de centelleo. Se añaden 10 ml de solución de recuento Liquescent a cada muestra, que después se cuenta por espectroscopía de centelleo de líquidos. La clonidina específica se define como la diferencia entre la unión total y la conseguida usando análisis log-probit. El porcentaje de inhibición a cada concentración de fármaco es la media de determinaciones por triplicado.
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TABLA II
Compuesto Inhibición de actividad de unión de
clonidina CI_{50} (\muM)
4-metoxi-3-(propargiloxi)-1-[[4-(piridin-2- 0,0346
il)piperazin-1-il]metil]benceno
amitriptilina (referencia) 0,039 
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Se consigue un tratamiento para la depresión cuando los presentes derivados de aminoalquilfenol se administran a un sujeto que requiere dicho tratamiento como una dosis oral, parenteral o intravenosa eficaz de 0,10 a 50 mg/kg de peso corporal al día. Una cantidad particularmente eficaz es de aproximadamente 10 mg/kg de peso corporal al día. Sin embargo, debe entenderse que para cualquier sujeto particular, los regímenes de dosificación específicos deben ajustarse de acuerdo con la necesidad individual y el criterio profesional de la persona que administra o supervisa la administración del compuesto mencionado anteriormente. Debe entenderse además que las dosificaciones indicadas en este documento son sólo ilustrativas y que no deben limitar el alcance o la práctica de la invención de forma alguna.
Los inhibidores de acetilcolinesterasa y los inhibidores de unión de clonidina se conocen en la técnica como compuestos útiles para aliviar las disfunciones de la memoria y como antidepresivos, respectivamente. (Véase V. Kumar en Alzheimer's Disease: Therapeutic Strategies, E. Giacobini y R. Becker Eds.; Birkhauser, Boston 1994 en relación con la utilidad en las disfunciones de la memoria y K.F. Tipton en Biochemical and Pharmacological Aspects of Depression, K. F. Tipton y U.B.H. Youdin, Eds., Taylor y Francis, Londres 1989, en relación con la utilidad como antidepresivos.
Las disfunciones de la memoria asociadas con la enfermedad de Alzheimer a menudo van acompañadas de depresión y ésta responde a la intervención con antidepresivos. De esta manera, el componente antidepresivo de las propiedades farmacológicas de los compuestos de la presente invención proporciona los dos efectos deseables en una entidad química, proporcionando las dos terapias en una administración, cuando está indicado. Véase, por ejemplo, W. W. Pendlebury y P. R. Solomon, Neurobiology of Aging, 15, 287 (1994) en la página 278, entre otros.
Las cantidades eficaces de los compuestos de la invención pueden administrarse a un sujeto por uno de varios métodos, por ejemplo, por vía oral como en cápsulas o comprimidos, por vía parenteral en forma de soluciones o suspensiones estériles, y en algunos casos por vía intravenosa en forma de soluciones estériles. Los productos finales en forma de base libre, aunque son eficaces por sí mismos, pueden formularse y administrarse en forma de sus sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables para conseguir estabilidad, conveniencia de cristalización, mayor solubilidad y similares.
Las sales de adición de ácidos aceptables por vía parenteral preferidas incluyen sales de ácidos minerales, por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico y similares, sales de ácidos carboxílicos monobásicos tales como, por ejemplo, ácido acético, ácido propiónico y similares, sales de ácidos carboxílicos dibásicos tales como, por ejemplo, ácido maleico, ácido fumárico, ácido oxálico y similares, y sales de ácidos carboxílicos tribásicos tales como, por ejemplo, ácido carboxisuccínico, ácido cítrico y similares.
Los compuestos activos de la presente invención pueden administrarse por vía oral, por ejemplo, con un diluyente inerte o con un vehículo comestible. Pueden encerrarse en cápsulas de gelatina o prensarse para proporcionar comprimidos. Para la administración terapéutica oral, los compuestos mencionados anteriormente pueden incorporarse con excipientes y usarse en forma de comprimidos, trociscos, cápsulas, elixires, suspensiones, jarabes, obleas, chicles y similares. Estas preparaciones deben contener al menos 0,5% de compuestos activos, pero esta cantidad puede variar dependiendo de la forma particular y convenientemente puede estar comprendida entre 4% y aproximadamente 75% del peso de la unidad. La cantidad del presente compuesto en esta composición es tal que se obtendrá una dosificación adecuada. Las composiciones y preparaciones preferidas de acuerdo con la presente invención se preparan de manera que una forma de dosificación oral contenga entre 1,0 y 300 mg de compuesto activo.
Los comprimidos, píldoras, cápsulas, trociscos y similares también pueden contener los siguientes ingredientes: un aglutinante tal como celulosa microcristalina, goma de tragacanto o gelatina; un excipiente tal como almidón o lactosa, un agente disgregante tal como ácido algínico, Primogel, almidón de maíz y similares; un lubricante tal como estearato de magnesio o Sterotes; un deslizante tal como dióxido de silicio coloidal; y puede añadirse un agente edulcorante tal como sacarosa o sacarina o un agente aromatizante tal como menta, salicilato de metilo o aroma de naranja. Cuando la unidad de dosificación es una cápsula puede contener, además de materiales del tipo anterior, un vehículo líquido tal como un aceite graso. Otras formas de dosificación unitarias pueden contener otros materiales que modifican la forma física de la unidad de dosificación, por ejemplo, como recubrimientos. De esta manera, los comprimidos o píldoras pueden recubrirse con azúcar, goma laca u otros agentes de recubrimiento entérico. Un jarabe puede contener, además de los compuestos activos, sacarosa como agente edulcorante y ciertos conservantes, tintes, colorantes y aromatizantes. Los materiales usados en la preparación de estas diversas composiciones deben ser farmacéuticamente puros y no tóxicos en las cantidades usadas.
Para la administración terapéutica parenteral, los compuestos activos de la invención pueden incorporarse en una solución o suspensión. Estas preparaciones deben contener al menos 0,1% del compuesto mencionado anteriormente, pero esta cantidad puede variar entre 0,5 y aproximadamente 50% del peso del mismo. La cantidad de compuesto activo en estas composiciones es tal que se obtendrá una dosificación adecuada. Las composiciones y preparaciones preferidas de acuerdo con la presente invención se preparan de manera que una unidad de dosificación parenteral contenga entre 0,5 y 100 mg de compuesto activo.
Las soluciones o suspensiones también pueden incluir los siguientes componentes: un diluyente estéril tal como agua para inyección, solución salina, aceites fijos, polietilenglicoles, glicerina, propilenglicol u otros disolventes sintéticos; agentes antibacterianos tales como alcohol bencílico o etil parabenos; antioxidantes tales como ácido ascórbico o bisulfito sódico; agentes quelantes tales como ácido etilendiaminatetraacético; tampones tales como acetatos, citratos o fosfatos y agentes para ajustar la tonicidad tales como cloruro sódico o dextrosa. Las preparaciones parenterales pueden encerrase en ampollas, jeringas desechables o viales múltiples hechos de vidrio o de plástico.
Los siguientes ejemplos tienen sólo fines ilustrativos y de ninguna manera deben considerarse limitantes de la invención.
\newpage
Ejemplo 9 Dihidrocloruro de 4-metoxi-3-propargiloxi-1-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]benceno
A una solución de 4-metoxi-3-propargiloxibenzaldehído (19,9 g) en 1,2-dicloroetano (210 ml) se le añadió 1-metilpiperazina (11,7 ml), seguido de 1,2-dicloroetano (210 ml) y triacetoxiborohidruro sódico (32,5 g). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h, se vertió en hidróxido sódico al 10%/hielo (1000 ml) y se extrajo con cloroformo. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua, se secaron sobre sulfato sódico anhidro, se filtraron y el filtrado se concentró. El residuo se disolvió en cloroformo y se sometió a cromatografía líquida de alta resolución, eluyendo con cloroformo, seguido de metanol al 2%, 4%, 5% y 10%:cloroformo. Las fracciones apropiadas se recogieron y se combinaron para dar 15,8 g (52,3%) del producto, en forma de la base libre. La base libre se disolvió en éter dietílico y se añadió cloruro de hidrógeno etéreo. El precipitado se recogió para dar el producto, p.f. 220-223ºC (desc.).
Análisis:
Calculado para C_{16}H_{24}N_{2}O_{2}: 55,34%C 6,97%H 8,07%N
Encontrado: 55,24%C 7,01%H 7,91%N 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 11 4-Metanosulfoniloxi-3-(propargiloxi)benzaldehído
A una suspensión agitada de hidruro sódico (2,52 g) en dimetilformamida seca (56 ml) a una temperatura del baño de agua de 20ºC se le añadió gota a gota una solución de 3-hidroxi-4-metanosulfoniloxibenzaldehído (14,0 g) en dimetilformamida (56 ml) a tal velocidad que la temperatura de la reacción permaneció por debajo de 25ºC. La mezcla de reacción se agitó durante 5 min, se enfrió en un baño de hielo/sal a 0-5ºC y se añadió gota a gota una solución de bromuro de propargilo (7 ml) en dimetilformamida (56 ml). La mezcla se agitó a 0-5ºC durante 0,5 h, se vertió en hielo/agua y se extrajo con cloroformo. Las capas se separaron, a la fase acuosa se le añadió carbonato sódico y la fase acuosa se extrajo con cloroformo. Los extractos de cloroformo combinados se secaron sobre sulfato sódico anhidro, se filtraron y el filtrado se concentró. El residuo se disolvió en acetato de etilo, se lavó con una solución al 10% de hidróxido sódico, se filtró y se concentró. El residuo se secó a 80ºC a alto vacío para dar 7,0 g (43,8%) de producto. La recristalización en etanol dio la muestra analítica, p.f. 81-83ºC.
Análisis:
Calculado para C_{16}H_{24}N_{2}O_{2}: 51,96%C 3,96%H
Encontrado: 51,80%C 3,81%H 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 12 Dihidrocloruro de 4-[3-[2-metoxi-5-(4-metilpiperazin-1-ilmetoxi)fenoxi]prop-1-inil]tetrahidrotiopiran-4-ol dihidrato
A una solución de 4-metoxi-3-propargiloxi-1-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]benceno (5,69 g) en tetrahidrofurano seco (25 ml) de 0º a 5ºC se le añadió n-butillitio 2,2 M (9,50 ml) durante 30 min a tal velocidad que la temperatura interna permaneció por debajo de 0ºC. La mezcla de reacción se agitó a 0ºC durante 20 min, se enfrió de -30º a -35ºC y, después de agitar a esta temperatura durante 20 min, se añadió tetrahidropiran-4-ona (2,29 g) en tetrahidrofurano seco (25 ml) durante 15 min. La mezcla de reacción se agitó a una temperatura de -30º a -35ºC durante 30 min, se vertió en hielo/agua (250 ml) y la mezcla se extrajo con cloroformo. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato sódico anhidro, se filtraron y el filtrado se concentró. El residuo se disolvió en cloruro de metileno y se sometió a cromatografía líquida de alta resolución, eluyendo con cloruro de metileno (con una cantidad muy pequeña de hidróxido amónico), seguido de metanol al 2,5%:cloruro de metileno (con una cantidad muy pequeña de hidróxido amónico). Las fracciones apropiadas se recogieron y se concentraron para dar 4,37 g (52%) de producto, en forma de la base libre. La base libre se disolvió en éter y se añadió cloruro de hidrógeno etéreo. El precipitado se recogió para dar el producto, p.f. 230-232ºC (desc.).
Análisis:
Calculado para C_{16}H_{24}N_{2}O_{2}: 50,50%C 7,26%H 5,61%N
Encontrado: 50,97%C 7,12%H 5,52%N 
\newpage
Ejemplo 27 Hidrocloruro de 4-metoxi-3-(propargiloxi)-1-[[4-(piridin-2-il)piperazin-1-il]metil]benceno monohidrato
A una solución de 4-metoxi-3-(propargiloxi)benzaldehído (1,02 g) en 1,2-dicloroetano seco (22 ml) se le añadió 1-(2-piridil)piperazina (0,80 ml), con agitación, y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 10 min. Se añadió triacetoxiborohidruro sódico (1,73 g) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h, se vertió en hidróxido sódico al 10%/hielo y se extrajo con diclorometano. Los extractos orgánicos se combinaron, se lavaron con agua, se secaron sobre sulfato sódico anhidro, se filtraron y el filtrado se concentró. El residuo se disolvió en diclorometano y se sometió a cromatografía ultrarrápida (gel de sílice), eluyendo con metanol al 3%:diclorometano seguido de metanol al 4%:diclorometano. Las fracciones apropiadas se recogieron y se concentraron para dar 1,41 g (78%) de producto, en forma de la base libre. La base libre se disolvió en éter dietílico y se añadió cloruro de hidrógeno etéreo. El precipitado se recogió para dar el producto, p.f. 175-185ºC.
Análisis:
Calculado para C_{10}H_{26}ClN_{3}O_{3}: 61,30%C 6,69%H 10,72%N
Encontrado: 61,63%C 6,45%H 10,54%N 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 30 Hidrocloruro de 3-[2-metoxi-5-[[4-(piridin-2-il)piperazin-1-il]metil]fenoxi(prop-1-inil)tetrahidrotiopiran-4-ol monohidrato
A una solución de 4-metoxi-3-(propargiloxi)-1-[[4-(piridin-2-il)-piperazin-1-il]metil]benceno (1,81 g) disuelto en tetrahidrofurano (7,0 ml) a una temperatura de 0 a -5ºC se le añadió n-butillitio 2,2 M (2,4 ml), con agitación. La mezcla de reacción se agitó a una temperatura de 0 a -5ºC durante 1 h, se enfrió a una temperatura de -30 a -40ºC y se agitó a una temperatura de -30º a -40ºC durante 30 min. se añadió tetrahidro-4-ona (0,58 g) disuelta en tetrahidrofurano (7,0 ml) mediante una jeringa y la mezcla se agitó a una temperatura de -30 a -35ºC durante 1,5 h. La mezcla de reacción se vertió en hielo/agua (50 ml) y se extrajo con cloroformo. Los extractos orgánicos se combinaron, se secaron sobre sulfato sódico anhidro, se filtraron y el filtrado se concentró. El residuo se disolvió en diclorometano y se sometió a cromatografía ultrarrápida (gel de sílice), eluyendo con diclorometano, seguido de metanol al 1, 2, 3 y 5%:diclorometano. Las fracciones apropiadas se recogieron y se concentraron para dar 0,65 g (28%) de producto, en forma de la base libre. La base libre se disolvió en diclorometano/éter dietílico y se añadió cloruro de hidrógeno etéreo. El precipitado se recogió para proporcionar el producto, p.f. 190-201ºC.
Análisis:
Calculado para C_{25}H_{34}ClN_{3}O_{4}S: 59,10%C 6,75%H 8,27%N
Encontrado: 58,99%C 6,48%H 8,09%N

Claims (11)

1. Un compuesto de la fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
17
en la que:
R_{1} es un grupo de la fórmula CH_{2}C\equivC-R_{9};
R_{2} es hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{10}), un grupo de la fórmula CONR_{6}R_{7}, un grupo de la fórmula SO_{2}R_{10}, un grupo de la fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
18
o un grupo de la fórmula Si(R_{11})_{3};
R_{3} es hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{10});
R_{4} y R_{5} tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un grupo de la fórmula
19
R_{6} es hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{10});
R_{7} es alquilo (C_{1}-C_{10}), un grupo de la fórmula
20 
\vskip1.000000\baselineskip
un grupo de la fórmula
21 
\vskip1.000000\baselineskip
o un grupo de la fórmula
22 
\newpage
o R_{6} y R_{7} tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un grupo de la fórmula
23
R_{9} es hidrógeno, un grupo de la fórmula C(R_{14}R_{14'})OH, un grupo de la fórmula
24
o un grupo de la fórmula
25
R_{10} es alquilo (C_{1}-C_{10});
R_{11} es alquilo (C_{1}-C_{10});
R_{12} es alquilo (C_{1}-C_{10}), hidroxialquilo (C_{1}-C_{10}), un grupo de la fórmula COR_{15}, un grupo de la fórmula
26
un grupo de la fórmula
27
un grupo de la fórmula
28
un grupo de la fórmula
29 
\newpage
o un grupo de la fórmula
30
R_{13} es hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{10});
R_{14} es hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{10});
R_{14'} es hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{10});
R_{15} es un grupo de la fórmula
31
o alquilo (C_{1}-C_{10});
R_{20} es alquilo (C_{1}-C_{10});
X es hidrógeno o halo;
Z es hidrógeno, halógeno, alquilo (C_{1}-C_{10}), hidroxilo, alcoxi (C_{1}-C_{10}), trifluorometilo, nitro o ciano, R_{20}CO, o un grupo de la fórmula OCONR_{6}R_{7};
m es 1 ó 2;
n es 0 ó 1;
p es 1 ó 2;
los isómeros ópticos del mismo; o sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R_{2} es alquilo (C_{1}-C_{10}).
3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R_{2} es un grupo de la fórmula CONR_{6}R_{7}.
4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 3, en el que R_{4} y R_{5} tomados junto con el nitrógeno al que están unidos forman un grupo de la fórmula
32
y n es 0.
5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que se selecciona entre:
4-metoxi-3-propargiloxi-1-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]benceno;
4-[3-[2-metoxi-5-(4-metilpiperazin-1-il-metil)fenoxi]prop-1-inil[tetrahidrotiopiran-4-ol;
4-metoxi-3-(propargiloxi)-1-[[4-(piridin-2-il)piperazin-1-il]metil]benceno; y
3-[2-metoxi-5-[[4-(piridin-2-il)piperazin-1-il]metil]fenoxi(prop-1-inil)tetrahidrotiopiran-4-ol.
\newpage
6. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 para uso como un medicamento.
7. Uso de un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 para preparar un medicamento para aliviar disfunciones de la memoria en mamíferos.
8. Uso de un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 para preparar un medicamento para tratar simultáneamente depresión y disfunciones de la memoria en mamíferos.
9. Una composición farmacéutica que contiene un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 mezclado con un vehículo farmacéuticamente aceptable.
10. Una composición de acuerdo con la reivindicación 9 para aliviar disfunciones de la memoria en mamíferos.
11. Una composición de acuerdo con la reivindicación 9 para tratar simultáneamente depresión y disfunciones de la memoria en mamíferos.
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