DE69905487T2

DE69905487T2 - Verfahren zur sterilisation von medizinischen geräten mit hydrophiler beschichtung

Info

Publication number: DE69905487T2
Application number: DE69905487T
Authority: DE
Inventors: Joergen Madsen
Original assignee: Coloplast AS
Current assignee: Coloplast AS
Priority date: 1998-11-20
Filing date: 1999-11-19
Publication date: 2003-12-04
Anticipated expiration: 2019-11-20
Also published as: EP1131112B1; ES2190289T3; ES2539944T3; EP1961429A3; DK1131112T4; HUP0104136A3; US20050214443A1; HU226497B1; EP1961429A2; DE69905487D1; EP2065061B1; EP1252898A2; ES2190289T5; EP1131112B2; JP4602556B2; PT2065061E; CN1326366A; EP1252898A3; US9138510B2; DK2065061T3

Description

Gebiet der Erfindung

Die Erfindung betrifft im allgemeinen die Sterilisierung medizinischer Instrumente mit hydrophilen Beschichtungen und insbesondere die Sterilisierung unter Anwendung von Strahlung. Weiterhin betrifft sie ein sterilisiertes Set, das ein mit einer hydrophilen Beschichtung versehenes medizinisches Instrument und eine Flüssigkeit zum Befeuchten der hydrophilen Beschichtung enthält, ein Verfahren zum Schutz der hydrophilen Beschichtung eines medizinischen Instruments mit einer solchen Beschichtung während der Sterilisierung unter Anwendung von Strahlung sowie ein medizinisches Instrument mit einer hydrophilen Beschichtung, wobei dieses medizinische Instrument nach der Sterilisierung unter Anwendung von Strahlung eine längere Wasserabtropfzeit und eine verringerte Reibungskraft aufweist.

Beschreibung des Standes der Technik

Es ist bekannt, medizinische Instrumente, beispielsweise Katheter für das Einführen in menschliche Hohlorgane wie Blutgefäße, Verdauungsorgane und das Harnsystem, mit einer hydrophilen Beschichtung zu versehen, normalerweise mit einem Minimum, das auf dem Teil der Oberfläche aufgebracht wird, der eingeführt wird oder mit beispielsweise Schleimhäuten während der Einführung des Instruments in Berührung kommt. Während eine solche Beschichtung nicht besonders glatt ist, wenn sie trocken ist, sodaß die Handhabung des Instruments unbequem werden kann, wird sie äußerst schlüpfrig, wenn sie mit Wasser aufgequollen ist, vorzugsweise unmittelbar vor Einführung in den Körper eines Menschen, wodurch eine im wesentlichen schmerzfreie Einführung mit einem Minimum an Gewebeverletzungen sichergestellt wird.
Im US-Patent Nr. 3 967 728 für Gordon wird die Verwendung eines sterilen Gleitmittels offenbart, das auf einen unbeschichteten Katheter vor dessen Verwendung aufgebracht wird und diesen gleitfähig macht.
In WO 86/06284 (Astra Meditech Aktiebolag) ist eine Befeuchtungs- und Aufbewahrungsvorrichtung für einen beschichteten Katheter offenbart, in welcher die Beschichtung unter Verwendung von Wasser bzw. Wasser, das Kochsalz und mitunter bakterizide Verbindungen oder andere Additive enthält, befeuchtet werden kann.
In der GB-Patentanmeldung Nr. 2 284 764 (MMG (Europe Ltd)) ist das Aufbringen einer gleitfähigen Substanz wie eines auf Wasser basierenden Gels auf die Spitze eines unbeschichteten Katheters vor Einführung in die Harnröhre offenbart.
Im US-Patent Nr. 3 648 704 (Jackson) ist ein Einmalkathetergerät offenbart, in welchem vor der Katheterisierung ein Gleitmittel auf die Spitze des Katheters aufgebracht werden kann.
Zur Herstellung hydrophiler Oberflächenbeschichtungen zur Verbesserung der Gleitfähigkeit eines Katheters oder eines anderen medizinischen Instruments ist eine große Anzahl von Verfahren bekannt.
Diese Verfahren basieren meist auf der Tatsache, daß das Substrat, das mit einer hydrophilen Oberflächenbeschichtung zu versehen ist, im Verlauf von einer oder mehreren Verfahrensstufen mit Zwischentrocknung und -aushärtung mit einer oder mehreren (meist zwei) Schichten beschichtet wird, die auf verschiedenen Wegen, beispielsweise durch durch Strahlung und UV-Licht initiierte Polymerisation, Pfropfpolymerisation, Bildung mischpolymerer Netzwerkstrukturen oder direkte chemische Reaktion, miteinander umgesetzt werden. Bekannte hydrophile Beschichtungen und Verfahren zu ihrer Aufbringung sind im dänischen Patent Nr. 159 018, in den europäischen Patentanmeldungen EP 0 389 632, EP 0 379 156 und EP 0 454 293, im europäischen Patent Nr. EP 0 093 093 B2, britischen Patent Nr. 1 600 963, in den US-Patenten Nr. 4 119 094, 4 373 009, 4 792 914, 5 041 100 und 5 120 816 und in den PCT-Veröffentlichungen WO 90/05162 und WO 91/19756 offenbart.
Gemäß einem im US-Patent Nr. 5 001 009 offenbarten Verfahren wird eine hydrophile Oberflächenbeschichtung auf einem Substrat hergestellt, indem in zwei Stufen oder in einer kombinierten Stufe auf dem Substrat ein Haftvermittler, der mit dem Substrat reaktiv ist oder an diesem haftet, und anschließend die eigentliche hydrophile Oberflächenschicht, die in diesem Fall Polyvinylpyrrolidon (PVP) als aktiven Bestandteil enthält, aufgebracht wird. Durch dieses Verfahren findet zwischen den Komponenten der zwei aufgebrachten Schichten keine chemische Reaktion statt. Wenn das Produkt auch nur für kurze Zeit im Körper bleibt, besteht doch die Gefahr, daß aus der hydrophilen Oberflächenbeschichtung Wasser in das umgebende Gewebe, beispielsweise die Schleimhaut, aufgrund des höheren osmotischen Potentials dieses Gewebes gezogen wird. Gleichzeitig besteht die Gefahr des Abriebs der Beschichtung während des Einführens. Als Ergebnis des Herausziehens von Wasser oder eines Verlusts an Beschichtung wird die hydrophile Oberflächenbeschichtung die Neigung haben, weniger gleitfähig zu werden und am umgebenden Gewebe anzukleben, weshalb die Entfernung des medizinischen Instruments aus dem Körper Schmerzen oder Gewebeverletzungen verursachen kann. Dies ist insbesondere ein Problem, wenn eine urodynamische Untersuchung über einen Katheter durchgeführt wird.
Im europäischen Patent EP 0 217 771 ist ein Verfahren zur Bildung einer hydrophilen Beschichtung, um die Schlüpfrigkeit bei Verwendung über einen längeren Zeitraum aufrechtzuerhalten, durch Aufbringen einer nicht-reaktiven hydrophilen polymeren Oberflächenschicht auf ein Substrat, Aufbringen einer Lösung, die ein Lösungsmittel und mehr als 2% (Gewicht pro Volumen) einer die Osmolalität erhöhenden Verbindung enthält, die aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Mono- und Disacchariden, Zuckeralkoholen und nicht- toxischen organischen und anorganischen Salzen besteht, unter der Bedingung, daß die die Osmolalität erhöhende Verbindung kein Trihalogenid wie KI&sub3; (KI/I&sub2;) ist, auf das nicht-reaktive hydrophile Oberflächenpolymer und Verdampfen des Lösungsmittels beschrieben. In EP 0 217 771 ist offenbart, daß die Katheter, wenn sie nach dem Trocknen befeuchtet werden, eine Beschichtung aus einer nicht- toxischen, die Osmolalität erhöhenden Verbindung haben und ihre Schlüpfrigkeit über einen längeren Zeitraum beibehalten, der länger als derjenige der entsprechenden unbehandelten Oberfläche ist, das heißt, daß beschichtete Katheter langsamer austrocknen. Jedoch wird in EP 0 217 771 nichts hinsichtlich der Aufbewahrung der beschichteten Katheter in einer befeuchteten Form, der Sterilisierung oder von Problemen im Zusammenhang damit mitgeteilt.
In der Internationalen Patentveröffentlichung WO 94/16747 ist eine hydrophile Beschichtung mit verbessertem Wasserrückhaltevermögen auf einer Oberfläche, insbesondere der Oberfläche eines medizinischen Instruments wie eines Harnröhrenkatheters, offenbart, die durch Aufbringen mindestens einer Lösung von Komponenten, die sich aneinander anlagern, um die hydrophile Beschichtung zu bilden, auf die Oberfläche in einer oder mehreren Verfahrensstufen hergestellt wird. In der letzten Stufe wird die Oberfläche mit einem die Osmolalität erhöhenden Mittel beschichtet, das in der Lösung oder in der letzten Lösung gelöst oder emulgiert ist, die aufzubringen ist, wenn die hydrophile Beschichtung gebildet wird. In WO 94/16747 sind keine vernetzten Beschichtungen offenbart.
In WO 89/09246 sind feste geformte Strukturen mit einer Oberfläche offenbart, die mit einem vernetzten hydrophilen Polymer beschichtet ist, wobei die Beschichtung beständig ist und nach Befeuchtung einen niedrigen Reibungskoeffizienten besitzt. Es wird festgestellt, daß der Vernetzungsgrad entscheidend und durch die Betriebsbedingungen zu steuern ist, die unter Berücksichtigung der Tatsache ausgewählt werden, daß eine zu starke Vernetzung die geringe Reibung der Oberfläche vermindert oder vollständig beseitigt, und eine zu geringe Vernetzung die Beständigkeit der Beschichtung beeinträchtigt. In WO 89/09246 ist das Vorhandensein einer wasserlöslichen oder die Osmolalität erhöhenden Verbindung in der Beschichtung nicht offenbart.
All diese Beschichtungen sind entwickelt worden, um unmittelbar vor Verwendung des medizinischen Instruments, auf welchem sie aufgebracht sind, sofort aufzuquellen.
Es ist jedoch festgestellt worden, daß die meisten hydrophilen Beschichtungen ihr Wasserrückhaltevermögen verlieren, und der Reibungskoeffizient größer wird, wenn die Beschichtungen in Wasser über einen längeren Zeitraum und/oder insbesondere nach Sterilisierung durch Bestrahlung oder Autoklavieren aufbewahrt werden.
Somit besteht immer noch ein Bedarf an einer hydrophilen Beschichtung, die Wasserrückhaltevermögen und niedrigen Reibungskoeffizienten behält, wenn sie über einen längeren Zeitraum in Wasser und/oder insbesondere nach Sterilisierung durch Bestrahlung oder Autoklavieren aufbewahrt wird.

Zusammenfassung der Erfindung

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Sterilisierung eines medizinischen Instruments, das eine hydrophile Beschichtung umfaßt, unter Anwendung von Strahlung.
Weiterhin betrifft die Erfindung ein sterilisiertes Set, das ein mit einer hydrophilen Beschichtung versehenes medizinisches Instrument und eine wäßrige Flüssigkeit zum Befeuchten der hydrophilen Beschichtung umfaßt.
Sie ist auch auf ein Verfahren zum Schutz der hydrophilen Beschichtung eines medizinischen Instruments mit einer solchen Beschichtung während der Sterilisierung unter Anwendung von Strahlung gerichtet.
Die Erfindung ist ferner auf Verfahren zur Herstellung sterilisierter Katheter mit hydrophilen Beschichtungen gerichtet.

Ausführliche Beschreibung der Erfindung

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Sterilisierung eines eine hydrophile Beschichtung aufweisenden medizinischen Instruments, in welchem eine Strahlung angewendet wird und das die Stufen In- Berührung-Bringen des eine solche Beschichtung aufweisenden medizinischen Instruments mit einer eine Lösung eines hydrophilen Polymers umfassenden wäßrigen Flüssigkeit, um die hydrophile Beschichtung zu befeuchten, und Sterilisierung des Instruments durch eine ausreichende Strahlungsmenge umfaßt.
Überraschenderweise ist festgestellt worden, daß das Wasserrückhaltevermögen dramatisch erhöht werden und der Reibungskoeffizient niedrig gehalten werden kann, indem hydrophile Polymere, beispielsweise Polyvinylpyrrolidon oder N-Vinylpyrrolidon enthaltende Copolymere, Poly(meth)acrylsäure oder (Meth-)Acrylsäure bzw. (Meth- )Acrylsäureester enthaltende Copolymere, Polyacrylamide, Polyvinylalkohol und Copolymere von partiell verseiften Vinylacetatcopolymeren, Polyethylenglykol, Polyvinylmethylether, Polyvinylmethylether- Maleinsäureanhydrid und Maleinsäureanhydrid bzw. Maleinsäureester enthaltende Copolymere oder Vinylmethylether enthaltende Copolymere oder Copolymere davon, wasserlösliche Polysaccharide bzw. Derivate davon wie Carboxymethylcellulose (CMC) bzw. Hydroxyethylcellulose oder Xanthan bzw. ein Derivat davon, zu der Flüssigkeit zugegeben werden, um eine hydrophile Beschichtung zu befeuchten, und daß diese Verbindungen auch diese Eigenschaften während der Sterilisierung unter Anwendung von Strahlung schützen, wenn sie mit einer solchen Befeuchtungsflüssigkeit befeuchtet wird.
Geeignete hydrophile Polymere für das Befeuchtungsmittel können Gemische aus den zuvor genannten bevorzugten Spezies sein.
Ohne daß die Erfindung auf eine bestimmte Hypothese beschränkt werden soll, wird angenommen, daß der Effekt einem oder mehreren der folgenden Effekte zugeschrieben werden kann:
1. In der wäßrigen Flüssigkeit gelöste hydrophile Polymerketten durchdringen physikalisch gebundene oder vernetzte Beschichtungen und stabilisieren diese. Dabei wird die Dicke der Beschichtung vergrößert, was zu einem höheren Wasserrückhaltevermögen beiträgt.
2. In der wäßrigen Flüssigkeit gelöste hydrophile Polymerketten durchdringen physikalische gebundene oder vernetzte Beschichtungen und verhindern eine weitere Vernetzung während der Bestrahlung.
3. Gelöste Polymere können an die hydrophile Beschichtung während der Bestrahlung in der wäßrigen Flüssigkeit chemisch gebunden werden. Dadurch wird die Dicke der Beschichtung größer, was zu einem höheren Wasserrückhaltevermögen beiträgt.
Es ist bevorzugt, daß das hydrophile Polymer ein synthetisches Polymer ist, und insbesondere, daß das hydrophile Polymer mit dem hydrophilen Polymer der Beschichtung wenigstens kompatibel und vorzugsweise vom selben Typ wie dieses ist.
Weiterhin sind Polysaccharide bevorzugt, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Cellulosederivaten und Xanthanen besteht. Obwohl Polysaccharide eine Neigung zum Abbau während der Sterilisierung unter Anwendung von Strahlung zeigen, haben diese Verbindungen sich immer noch als wirkungsvoll erwiesen, eine lange Rückhaltezeit und einen niedrigen Reibungskoeffizienten zu ergeben. Normalerweise besitzen solche Verbindungen einen sehr ausgeprägten Eindickungseffekt in Wasser und werden in relativ kleinen Anteilen eingesetzt.
In einer bevorzugten erfindungsgemäßen Ausführungsform ist das Cellulosederivat CMC oder ein Derivat davon. CMC wird geeigneterweise mit einem Anteil von 0,005 bis 3,0%, abhängig vom Molekulargewicht und vom Substitutionsgrad des Polymers, und vorzugsweise mit etwa 0,5%, was sehr gute Ergebnisse bringt, eingesetzt. Wird Xanthan eingesetzt, liegt der verwendete Anteil normalerweise im Bereich von 0,005 bis 1% und vorzugsweise bei etwa 0,15%.
In einer besonders bevorzugten erfindungsgemäßen Ausführungsform ist das hydrophile Polymer Polyvinylpyrrolidon (PVP).
Der Anteil des erfindungsgemäß zu verwendenden Polyvinylpyrrolidons kann variieren und ist unter anderem vom Molekulargewicht des speziellen PVP abhängig. Mit höherem Molekulargewicht wird die Neigung zur Gelbildung größer. Somit hat die Verwendung höherer Anteile von PVP mit niedrigem Molekulargewicht einen Effekt, der ähnlich dem der Verwendung niedriger Anteile eines PVP mit höherem Molekulargewicht ist. Der zu verwendende Anteil eines PVP mit einem gegebenen Molekulargewicht läßt sich leicht vom Fachmann durch Routineversuche zur Messung des Wasserrückhaltevermögens ermitteln. Wird ein PVP mit einem relativ niedrigen Molekulargewicht von über 1000 und vorzugsweise über 5000 eingesetzt, hat sich ein Anteil von 6 Gew.-% als geeignet erwiesen, um eine lange Rückhaltezeit, einen niedrigen Reibungskoeffizienten und keine Probleme mit Gelbildung zu ergeben.
Es ist weiterhin ein erfindungsgemäßes Merkmal, wenn mit medizinischen Instrumenten mit physikalisch gebundenen oder vernetzten hydrophilen Beschichtungen gearbeitet wird, ein hydrophiles Polymer, das keine Vernetzungsbindungen mit der Beschichtung bildet, in die Beschichtung einzubauen und das medizinische Instrument in Wasser oder Kochsalzlösung zu befeuchten oder aufzubewahren.
Kochsalzlösung oder ein anderes nicht-toxisches, die Osmolalität erhöhendes Mittel ist vorzugsweise im physiologischen Bereich vorhanden. Somit ist die Kochsalzlösung vorzugsweise mit einem Anteil von 0,9% vorhanden.
Weiterhin betrifft die Erfindung ein sterilisiertes Set, das ein mit einer hydrophilen Beschichtung versehenes medizinisches Instrument und eine wäßrige Flüssigkeit zum Befeuchten der hydrophilen Beschichtung umfaßt, wobei sich das Instrument mit der wäßrigen Flüssigkeit in Berührung befindet und das Set durch Strahlung sterilisiert worden ist, während es sich mit dieser eine Lösung eines hydrophilen Polymers umfassenden Flüssigkeit in Berührung befand.
In einer anderen Ausführungsform des erfindungsgemäßen Sets befindet sich die wäßrige Flüssigkeit in der Verpackung, die auch das mit einer hydrophilen Beschichtung versehene medizinische Instrument enthält. Dadurch ist der Katheter ständig mit der Befeuchtungsflüssigkeit befeuchtet und somit einsatzbereit. Ein solches Set kann von der in WO 98/19729 offenbarten Art sein.
Überraschenderweise ist festgestellt worden, daß durch die Verwendung von Befeuchtungsflüssigkeiten der weiter oben offenbarten Art es möglich ist, einen Katheter bereitzustellen, der ständig mit der Befeuchtungsflüssigkeit befeuchtet und somit einsatzbereit ist, und welcher durch Bestrahlen oder Autoklavieren sterilisiert werden kann und sein Wasserrückhaltevermögen und somit seinen niedrigen Reibungskoeffizienten behält, wenn die Beschichtungen über einen längeren Zeitraum in Wasser aufbewahrt werden.
Die Sterilisierung unter Anwendung von Strahlung wird normalerweise mit β- oder γ-Strahlung durchgeführt.
Normalerweise wird ein Verlust an Wasserrückhaltevermögen von beschichteten Kathetern beobachtet, der wahrscheinlich auf den Verlust von nicht-vernetzten und ungebundenen Polymerketten aus der · Beschichtung während der Aufbewahrung in Wasser oder auf die weitere Vernetzung der Beschichtung während der Bestrahlung in Wasser zurückzuführen ist.
Im ersten Fall ergibt ein Zusammenbruch der Beschichtung, wenn das Instrument aus dem Wasserbehälter entnommen wird, ein niedriges Wasserrückhaltevermögen und eine Vergrößerung des Reibungskoeffizienten während der Verwendung. Im zweiten Fall wird durch die weitere Vernetzung der Wassergehalt der Beschichtung gesenkt und somit die Beschichtung ein niedriges Wasserrückhaltevermögen und einen erhöhten Reibungskoeffizienten aufweisen.
Darüber hinaus betrifft die Erfindung in einem dritten Merkmal ein Verfahren zum Schutz der hydrophilen Beschichtung eines medizinischen Instruments mit einer solchen Beschichtung während der Sterilisierung unter Anwendung von Strahlung, dadurch gekennzeichnet, daß die Beschichtung mit einer ein hydrophiles Polymer enthaltenden wäßrigen Lösung in Berührung gebracht und der Strahlung ausgesetzt wird, während sie sich mit der wäßrigen Lösung in Berührung befindet.
Bei Anwendung der Erfindung hat es sich gezeigt, daß es möglich ist, eine sehr lange Wasserabtropfzeit und niedrige Reibungskräfte zu erhalten und aufrechtzuerhalten.
In einem vierten Merkmal betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung eines sterilisierten Katheters mit einer vernetzten zweischichtigen hydrophilen Beschichtung, das die Stufen
a) Herstellen einer Lösung von Polyvinylpyrrolidon, das in einem Ethanol/γ-Butyrolacton-Lösungsmittelgemisch gelöst wird,
b) Tauchen eines unbehandelten Katheters in die Lösung und trocknen lassen bei Umgebungstemperatur,
c) Tauchen des erhaltenen Katheters in eine PVP-Lösung, die Harnstoff und ein Ethanol/γ-Butyrolacton(85/15)- Lösungsmittelgemisch enthält,
d) weiteres Trocknen bei erhöhter Temperatur,
e) Vernetzen des Polyvinylpyrrolidons durch 1/2- bis 15minütige Exposition des beschichteten Katheters mit einem UV-Licht in einem Wellenlängenbereich von zwischen 200 und 300 nm und
f) Sterilisieren des beschichteten Katheters durch Bestrahlung während der Befeuchtung mit einer PVP-Lösung
umfaßt.
In einem fünften Merkmal betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung eines sterilisierten Katheters mit einer vernetzten hydrophilen Beschichtung mit ungesättigten Poly(methylvinylether/maleinsäureanhydrid)/Hydroxyethylmethacrylat(HEMA)- Präpolymeren, das die Stufen
a) Herstellen einer Lösung von Poly(methylvinylether/maleinsäureanhydrid) in Aceton in einem mit einem Rührer ausgerüsteten Reaktionsbehälter, Halten des Reaktionsgemischs auf Raumtemperatur, wobei 1-Methylimidazol als Initiator und Hydroxyethylmethacrylat zu der gerührten Polymerlösung tropfenweise 30 Minuten lang zugegeben werden,
b) einige Minuten bis 10 Stunden langes Rühren des Gemischs bei Raumtemperatur,
c) Herstellen eines Haftvermittler-Gemischs durch Lösen eines medizinisch geeigneten Polyurethans und des ungesättigten Poly(methylvinylether/maleinsäureanhydrid)/HEMA-Präpolymers in einem THF-Aceton-Gemisch,
d) Beschichten eines unbehandelten Katheters mit einem Haftvermittler durch Tauchen in die erhaltene Lösung auf eine an sich bekannte Weise,
e) Tauchen des erhaltenen Katheters in die Lösung aus ungesättigtem Poly(methylvinylether/maleinsäureanhydrid)/ HEMA-Präpolymer in Aceton, um eine Deckschicht aufzubringen,
f) Trocknen des erhaltenen Katheters,
g) Vernetzen des ungesättigten Poly(methylvinylether/maleinsäureanhydrid)/HEMA-Präpolymer-Polyvinylpyrrolidons durch Exposition des beschichteten Katheters mit 5 Mrad aus einer hochenergetischen Elektronenstrahlquelle und
h) Sterilisieren des beschichteten Katheters durch Bestrahlung während der Befeuchtung mit einer PVP-Lösung
umfaßt.
In einem sechsten Merkmal betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung eines sterilisierten Katheters mit einer einzigen vernetzten hydrophilen Beschichtung, das die Stufen
a) Herstellen einer Lösung von Polyvinylpyrrolidon, daß in einem Ethanol/γ-Butyrolacton-Lösungsmittelgemisch gelöst wird,
b) Tauchen des unbehandelten Katheters in die Lösung und Trocknenlassen bei erhöhter Temperatur,
c) Vernetzen des Polyvinylpyrrolidons durch ¹/&sub2;-minütige bis 15- minütige Exposition des beschichteten Katheters mit UV-Licht mit einer Wellenlänge im Bereich zwischen 200 und 300 nm, und
d) Sterilisieren des beschichteten Katheters durch Bestrahlung während der Befeuchtung mit einer PVP-Lösung
umfaßt.
Entsprechend einer bevorzugten erfindungsgemäßen Ausführungsform enthält die Befeuchtungsflüssigkeit ein bakterizides Mittel wie ein Silbersalz, beispielsweise Silbersulfadiazin, eine verträgliche Iodquelle wie Povidon-Iod (auch als Polyvinylpyrrolidoniod bezeichnet), Chlorhexidinsalze wie das Gluconat, Acetat und Hydrochlorid, quaternäre bakterizide Mittel wie Benzalkoniumchlorid oder andere antiseptische Mittel bzw. Antibiotika. Durch bakterizide Mittel wird die Infektionsgefahr, insbesondere bei urodynamischen Untersuchungen, verringert.
Die Befeuchtungsflüssigkeit kann erfindungsgemäß ein die Osmolalität erhöhendes Mittel wie Harnstoff, Natriumchlorid und/oder ein Salz bzw. eine organische Verbindung mit niedrigem Molekulargewicht, das physiologisch verträglich und nicht reizauslösend ist, zur Einstellung der Jonenstärke der Beschichtung auf etwa den physiologischen Bereich, da die Beschichtung bei Verwendung vorzugsweise isotonisch ist, enthalten.
Wird Harnstoff verwendet, kann die zugesetzte Menge innerhalb weiter Grenzen variieren.
Falls gewünscht, kann die erfindungsgemäße Befeuchtungsilüssigkeit auch Weichmacher wie Diethylenglykol, Glycerin, Phthalate und Sorbit für die hydrophile Beschichtung enthalten.
Indikatoren, pH-Puffer oder Antikörper, beispielsweise monoklonale Antikörper für spezielle Proteine, können auch in der erfindungsgemäßen Befeuchtungsflüssigkeit enthalten sein.
Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform können der Zusammensetzung pharmazeutisch wirksame Verbindungen wie Antioxidantien, Konservierungsstoffe wie mikrobizide Mittel oder thromboseverhütende Mittel zugesetzt werden.

Materialien und Verfahren

Polyvinylpyrrolidon: PVP K 90, erhältlich von ISP Inc., mit einem Molekulargewicht von 1 300 000 nach ISP.
Polyvinylpyrrolidon: Plasdone K-25, erhältlich von ISP Inc., mit einem Molekulargewicht von 34 000 nach ISP.
Poly(methylvinylether/maleinsäureanhydrid) ist erhältlich als die Gantrez-AN-Reihe von Copolymeren von ISP.
Ethanol: absoluter Alkohol.
γ-Butyrolacton: γ-Butyrolacton von International Speciality Products.
UV-Initiatoren: ESACURE KIP 150 von Lamberti SpA Darocure® 1173 von Ciba Geigy.

Methode zur Bestimmung der Reibung

Die Standard Test Method for Static and Kinetic Coefficient of Friction of Plastic Film and Sheeting, ASTM D 1894 - 93, wurde zur Ermittlung von Reibungskoeffizient und Verschleiß auf Kunststoffschläuchen und -kathetern modifiziert.
Die Schläuche oder Katheter wurden zu Längen von 10 cm zugeschnitten und auf einer rostfreien Stahlplatte durch zwei Stäbe aus rostfreiem Stahl wie in ASTM D 1894-93 gezeigt befestigt. Die Stäbe hatten einen Durchmesser, der dem Innendurchmesser der Schläuche oder Katheter entsprach, deren Form erhalten bleiben sollte, selbst wenn ein schwerer Gleittisch auf ihnen angeordnet wurde. Die Reibung wurde nach Befeuchten durch 1-minütiges Eintauchen des Probekörpers in die Befeuchtungsflüssigkeit ermittelt. Die Kraft für das Ziehen des Gleittischs wurde in Newton gemessen.

Methode zur Bestimmung des Wasserrückhaltevermögens

Das Wasserrückhaltevermögen wurde ermittelt, indem die Zeit mit einer Stoppuhr subjektiv gemessen wurde, welche die Flüssigkeit brauchte, um abzutropfen, bis die Beschichtung trocken war.

Experimenteller Teil

Beispiel a

Herstellung eines Katheters mit einer hydrophilen zweischichtigen vernetzten Beschichtung

5 Teile PVP K 90 und 0,05 Teile ESACURE KIP 150 wurden in 94, 95 Teilen eines Ethanol/γ-Butyrolacton-Lösungsmittelgemischs gelöst. PVC-Katheter wurden in die Lösung getaucht und 1 Minute lang bei Umgebungstemperatur getrocknet und anschließend in eine PVP-Lösung getaucht, die 5 Teile PVP, 1 Teil Harnstoff und 94 Teile eines Ethanol/γ-Butyrolacton(85/15)-Lösungsmittelgemischs enthielt. Danach wurden die Katheter 30 Minuten lang bei 70ºC getrocknet und mit UV-Licht mit einer Wellenlänge von zwischen 200 und 300 nm 5 Minuten lang bestrahlt.
Schließlich wurde die Sterilisierung des beschichteten Katheters, während er mit einer PVP-Lösung befeuchtet war, durch Bestrahlung durchgeführt.

Beispiel b

Herstellung eines Katheters mit einer hydrophilen vernetzten Beschichtung mit ungesättigten Poly(methylvinylether/maleinsäureanhydrid)/Hydroxyethylmethacrylat(HEMA)-Präpolymeren

20 Teile Gantrez® AN 119 wurden in 200 Teilen Aceton in einem mit einem Rührer ausgerüsteten Reaktionskolben gelöst. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur gehalten. Ein Tropfen 1- Methylimidazol wurde der Lösung als Initiator zugegeben. 5 Mol% 2- Hydroxyethylmethacrylat, bezogen auf den Gehalt an Maleinsäureanhydrid, wurden 30 Minuten lang tropfenweise zur gerührten Polymerlösung zugegeben. Das Gemisch wurde weitere 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt.
Ein 50 : 50-Haftvermittlergemisch mit 5% Festkörperanteil wurde durch Lösen eines medizinisch geeigneten Polyurethans und des ungesättigten Poly(methylvinylether/maleinsäureanhydrid)/ HEMA-Präpolymers in einem 50 : 50-Gemisch aus THF und Aceton hergestellt und durch Tauchen auf an sich bekannte Weise auf PVC- Katheter als Haftvermittler aufgebracht.
Die Katheter wurden in die Lösung aus ungesättigtem Poly(methylvinylether/maleinsäureanhydrid)/HEMA-Präpolymer in Aceton getaucht, um eine Deckschicht aufzubringen, getrocknet und mit 5 Mrad aus einer hochenergetischen Elektronenstrahlquelle bestrahlt.
Danach wurden die vernetzten Beschichtungen vor dem Trocknen eine Stunde lang in einer Natriumhydrogencarbonat-Pufferlösung hydrolysiert und neutralisiert.
Dann wurde die Sterilisierung des beschichteten Katheters, während er mit einer PVP-Lösung befeuchtet war, durch Bestrahlung durchgeführt.
Die Reibung, gemessen gemäß der weiter oben beschriebenen modifizierten Methode von ASTM D 1894 - 93, ergab eine Reibungskraft von 0,02, ermittelt in Wasser.

Beispiel c

Eine Deckschicht- und eine Haftvermittlerlösung wurden wie in Beispiel b hergestellt. Zu den Lösungen wurde 1 Gew.-% des Feststoffs Darocure® 1173, eines UV-Photoinitiators, erhältlich von Ciba-Geigy, gegeben.
PVC-Katheter wurden in die Haftvermittlerlösung getaucht, 30 Minuten lang getrocknet, in die Deckschichtlösung getaucht, die auch 1 Gew.-% des Feststoffs Darocure® 1173 enthielt, und weitere 30 Minuten lang getrocknet. Anschließend wurde die Beschichtung durch UV-Licht vernetzt.
Danach wurden die vernetzten Beschichtungen vor dem Trocknen eine Stunde lang in einer Natriumhydrogencarbonat-Pufferlösung hydrolysiert und neutralisiert.
Die Sterilisierung des beschichteten Katheters wurde, während er mit einer PVP-Lösung befeuchtet war, durch Bestrahlung durchgeführt.
Die Reibung, gemessen gemäß der weiter oben beschriebenen modifizierten Methode von ASTM D 1894-93, ergab eine Reibungskraft von 0,02, ermittelt in Wasser.

Beispiel d

Herstellung eines Katheters mit einer erfindungsgemäßen hydrophilen einschichtigen vernetzten Beschichtung

5 Teile PVP K 90 wurden in 50 Teilen eines Ethanol/γ-Butyrolacton(85/15)-Lösungsmittelgemischs gelöst. PVC-Katheter wurden in die Lösung getaucht, 30 Minuten lang bei 70ºC getrocknet und 6 Minuten lang mit UV-Licht mit einer Wellenlänge von zwischen 200 und 300 nm bestrahlt.
Danach wurde die Sterilisierung des beschichteten Katheters, während er mit einer PVP-Lösung befeuchtet war, durch Bestrahlung durchgeführt.
Der Katheter war unter feuchten Bedingungen gleitfähig und hatte eine hohe Abriebfestigkeit.

Beispiel 1

Bestimmung der Wasserrückhaltezeit in Minuten und der Reibungskraft in N unter Verwendung der erfindungsgemäßen wäßrigen Befeuchtungsflüssigkeit, verglichen mit der Verwendung von Kochsalzlösung zur Befeuchtung der Beschichtung

Eine gemäß Beispiel a hergestellte vernetzte Beschichtung und die handelsüblichen Katheter EasiCath®-Katheter von Coloplast A/S. Lo- Fric®-Katheter von Astra AB, PuriCath®-Katheter von Maersk Medical, AquaCath®-Katheter von EMS und Uro-flo Silky-Katheter von Simcare wurden auf Wasserrückhaltezeit und Reibung getestet. Die beschichteten Katheter wurden mit einem unbeschichteten Katheter ohne hydrophile Beschichtung verglichen.
Alle Katheter wurden in einer 6%igen Lösung von PVP Plasdone K-25 oder in einer Kochsalzlösung gelagert, durch Bestrahlung sterilisiert und das Wasserrückhaltevermögen der Beschichtungen und die Reibungskraft wie weiter oben beschrieben gemessen.
Die Ergebnisse sind in Tabelle 1 zusammengefaßt. Tabelle 1

Claims

1. Verfahren zur Sterilisierung eines eine hydrophile Beschichtung aufweisenden medizinischen Instruments unter Verwendung von Strahlung, bei dem das eine solche Beschichtung aufweisende medizinische Instrument mit einer wässrigen Flüssigkeit zur Befeuchtung der hydrophile Beschichtung in Kontakt gebracht wird, wobei die Flüssigkeit eine Lösung eines hydrophilen Polymers umfaßt, und das Instrument durch eine ausreichende Strahlungsmenge sterilisiert wird.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das hydrophile Polymer ein synthetisches Polymer ist.

3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß das hydrophile Polymer aus der Gruppe ausgewählt wird, die aus Polyvinylpyrrolidon oder N-Vinylpyrrolidon enthaltenden Copolymeren, Poly(meth)acrylsäure oder (Meth-)Acrylsäure oder (Meth)Acrylsäureester enthaltenden Copolymeren, Polyacrylamiden, Polyvinylalkohol und Copolymeren von partiell verseiften Vinylacetatcopolymeren, Polyethylenglykol, Polyvinylmethylether, Polyvinylmethylether-Maleinsäureanhydrid und Maleinsäureanhydrid oder Maleinsäureester enthaltenden Copolymeren oder Vinylmethylether enthaltenden Copolymeren besteht.

4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß das hydrophile Polymer Polyvinylpyrrolidon oder ein Copolymer davon ist.

5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das hydrophile Polymer ein Polysaccharid ist.

6. Verfahren nach Anspruch 5. dadurch gekennzeichnet, daß das hydrophile Polymer aus der Gruppe ausgewählt wird, die aus wasserlöslichen Polysacchariden wie Carboxymethylcellulose (CMC) oder Hydroxyethylcellulose und Xanthan oder einem Derivat davon besteht.

7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß das hydrophile Polymer CMC oder ein Derivat davon ist.

8. Sterilisiertes Set, das ein mit einer hydrophilen Beschichtung versehenes medizinisches Instrument und eine wässrige Flüssigkeit zum Befeuchten der hydrophilen Beschichtung umfaßt, wobei sich das Instrument mit der wässrigen Flüssigkeit in Berührung befindet und das Set durch Strahlung sterilisiert worden ist, während es sich mit dieser eine Lösung eines hydrophilen Polymers umfassenden Flüssigkeit in Berührung befand.

9. Set nach Anspruch 8, wobei sich die wäßrige Flüssigkeit in der Verpackung befindet, die auch das mit einer hydrophilen Beschichtung versehene medizinische Instrument enthält.

10. Verfahren zum Schutz der hydrophilen Beschichtung eines mit ihr versehenen medizinischen Instruments während der Sterilisierung durch Strahlung, dadurch gekennzeichnet, daß die Beschichtung mit einer ein hydrophiles Polymer umfassenden wäßrigen Lösung in Berührung gebracht und der Strahlung ausgesetzt wird, während sie mit der wäßrigen Lösung in Berührung bleibt.

11. Verfahren zur Herstellung eines sterilisierten Katheders mit einer vernetzten zweischichtigen hydrophilen Beschichtung, das die Stufen

a) Herstellen einer Lösung von Polyvinylpyrrolidon, das in einem Ethanol/γ-Butyrolacton-Lösungsmittelgemisch gelöst wird,

b) Tauchen eines unbehandelten Katheders in die Lösung und Trocknen lassen bei Umgebungstemperatur,

c) Tauchen des erhaltenen Katheders in eine PVP-Lösung, die Harnstoff und ein Ethanol/γ-Butyrolacton(85/15) Lösungsmittelgemisch enthält,

d) weiteres Trocknen bei erhöhter Temperatur,

e) Vernetzen des Polyvinylpyrrolidons durch 1/2- bis 15minütige Exposition des beschichteten Katheders mit UV-Licht in einem Wellenlängenbereich zwischen 200 und 300 nm und

f) Sterilisieren des beschichteten Katheders durch Bestrahlung während der Befeuchtung mit einer PVP-Lösung umfaßt.

12. Verfahren zur Herstellung eines sterilisierten Katheders mit einer vernetzten hydrophilen Beschichtung mit ungesättigten Poly(methylvinylether/maleinsäureanhydrid)/Hydroxyethylmethacrylat(HEMA)-Präpolymeren, das die Stufen

a) Herstellen einer Lösung von Poly(methylvinylether/maleinsäureanhydrid) in Aceton in einem mit einem Rührer ausgerüsteten Reaktionsbehälter, Halten des Reaktionsgemischs auf Raumtemperatur, während 1-Methylimidazol als Katalysator und Hydroxyethylmethacrylat zu der gerührten Polymerlösung tropfenweise 30 Minuten lang zugegeben werden,

b) einige Minuten bis 10 Stunden langes Rühren des Gemischs bei Raumtemperatur,

c) Herstellen eines Haftvermittler-Gemischs durch Lösen eines Polyurethans mit medizinischem Reinheitsgrad und des ungesättigten Poly(methylvinylether/maleinsäureanhydrid)/HEMA-Präpolymers in einem THF-Aceton-Gemisch,

d) Beschichten eines unbehandelten Katheders mit einem Haftvermittler durch Tauchen in die erhaltene Lösung auf eine an sich bekannte Weise,

e) Tauchen des erhaltenen Katheders in die Lösung aus ungesätigtem Poly(methylvinylether/maleinsäureanhydrid)/HEMA-Präpolymer in Aceton, um eine Deckschicht aufzubringen,

f) Trocknen des erhaltenen Katheders,

g) Vernetzen des ungesättigten Poly(methylvinylether/maleinsäureanhydrid)/HEMA-Präpolymer-Polyvinylpyrrolidons durch Exposition des beschichteten Katheders mit 5 Mrad aus einer hochenergetischen Elektronenstrahlquelle und

h) Sterilisieren des beschichteten Katheders durch Bestrahlung während der Befeuchtung mit einer PVP-Lösung

umfaßt.