DE69921994T2 - Heterozyklische verbindungen mit faktor xa hemmender wirkung - Google Patents

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Description

  • Die Erfindung betrifft heterocyclische Derivate bzw. deren pharmazeutisch annehmbaren Salze, die antithrombotische und gerinnungshemmende Eigenschaften aufweisen und sich daher für Verfahren zur Behandlung von Menschen bzw. Tieren eignen. Die Erfindung betrifft weiterhin Verfahren zur Herstellung der heterocyclischen Derivate, pharmazeutische Zusammensetzungen, die diese Derivate enthalten, und deren Verwendung bei der Herstellung von Medikamenten zur Verwendung beim Hervorrufen einer antithrombotischen oder gerinnungshemmenden Wirkung.
  • Man nimmt an, daß die durch die erfindungsgemäßen Verbindungen hervorgerufene antithrombotische und gerinnungshemmende Wirkung auf ihre starke hemmende Wirkung auf die als Faktor Xa bekannte aktivierte Gerinnungsprotease zurückzuführen ist. Beim Faktor Xa handelt es sich um eine einer Kaskade von Proteasen, die am komplexen Prozeß der Blutgerinnung beteiligt sind. Die als Thrombin bekannte Protease ist die letzte Protease in der Kaskade, und Faktor Xa ist die vorhergehende Protease, die Prothrombin zu Thrombin spaltet.
  • Von bestimmten Verbindungen ist bekannt, daß sie Faktor-Xa-hemmende Eigenschaften aufweisen, und R.B. Wallis hat in Current Opinion in Therapeutic Patents, 1993, 1173–1179 einen Übersichtsartikel über dieses Gebiet geschrieben. So ist bekannt, daß zwei Proteine, von denen das eine als Antistatin und das andere als Zecken-Antikoagulationsprotein (tick anticoagulant protein, TAP) bekannt ist, spezifische Faktor-Xa-Inhibitoren sind, die in verschiedenen Tiermodellen von thrombotischen Erkrankungen antithrombotische Eigenschaften zeigen.
  • Weiterhin ist bekannt, daß bestimmte Nichtpeptidverbindungen Faktor-Xa-hemmende Eigenschaften aufweisen. Von den im Übersichtsartikel von R.B. Wallis erwähnten niedermolekularen Inhibitoren wiesen alle eine stark basische Gruppe wie z.B. eine Amidinophenyl- oder Amidinonaphthylgruppe auf.
  • Es wurde nun gefunden, daß bestimmte heterocyclische Derivate eine den Faktor Xa hemmende Wirkung haben. Viele der Verbindungen der vorliegenden Erfindung haben darüber hinaus den Vorteil, daß sie selektive Faktor-Xa-Inhibitoren sind, d.h. das Enzym Faktor Xa wird stark bei Konzentrationen der Testverbindung inhibiert, bei denen das Enzym Thrombin, das ebenfalls zur enzymatischen Blutgerinnungskaskade gehört, nicht bzw. in geringerem Ausmaße gehemmt wird.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind bei der Behandlung bzw. Prävention einer Reihe medizinischer Erkrankungen, bei denen eine Therapie mit Gerinnungshemmern angezeigt ist, beispielsweise bei der Behandlung oder Prävention von thrombotischen Zuständen wie bei koronarer Herzkrankheit und zerebrovaskulärer Verschlußkrankheit wirksam. Weitere Beispiele solcher medizinischen Erkrankungen sind verschiedene kardiovaskuläre und zerebrovaskuläre Zustände wie Herzinfarkt, die Bildung atherosklerotischer Plaques, venöse oder arterielle Thrombose, Gerinnungssyndrome, Gefäßverletzungen einschließlich Reokklusion und Restenose nach Angioplastie und Bypass-Operation an der Herzarterie, Thrombusbildung nach Anwendung von operativen Verfahren an Blutgefäßen oder nach allgemeinen operativen Eingriffen wie dem Einsetzen von Hüftgelenksprothesen oder dem Einsetzen von künstlichen Herzklappen, oder beim Wiedereinsetzen der Blutzirkulation, bei Hirninfarkt, bei Zerebralthrombose, Hirnschlag, zerebraler Embolie, Lungenembolie, Ischämie und Angina (einschließlich instabiler Angina).
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich auch als Blutgerinnungsinhibitoren in ex-vivo-Situationen, wie beispielsweise bei der Lagerung von Vollblut oder anderen biologischen Proben, von denen angenommen werden kann, daß sie Faktor Xa enthalten, und bei denen eine Gerinnung abträglich wäre.
  • In der PCT-Anmeldung Nr. 97/03033 (WO 98/21188), die nach den beiden in der vorliegenden Erfindung beanspruchten Prioritätsdaten veröffentlicht wurde, wird die Verbindung 1-(5-Chlorbenzofuran-2-ylsulfonyl)-4-[4-(4-pyridyl)benzo-yl]piperazin als Faktor-Xa-Inhibitor offenbart.
  • Gemäß einem Aspekt der vorliegenden Erfindung werden Verbindungen der Formel (I)
    Figure 00030001
    wobei:
    A für einen 5- oder 6 gliedrigen monocyclischen aromatischen Ring mit 1, 2 oder 3 Ringheteroatomen ausgewählt aus Stickstoff-, Sauerstoff- und Schwefelatomen steht, der unsubstituiert oder durch ein, zwei oder drei Atome bzw. Gruppen ausgewählt aus Halogen, Oxo, Carboxy, Trifluoromethyl, Cyano, Amino, Hydroxy, Nitro, C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy, C1-4-Alkoxycarbonyl, C1-4-Alkylamino, Di-C1-4-alkylamino und Amino-C1-4-alkyl substituiert ist;
    der 1,4-Phenylenring einer Verbindung der Formel (I) entweder unsubstituiert oder durch einen oder zwei Substituenten ausgewählt aus Halogen, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Cyano, Nitro, C1-4-Alkyl, C2-4-Alkenyl und C2-4-Alkinyl, aus dem Substituenten -(CH2)nY1, wobei n für 0–4 steht und Y1 aus Hydroxy, Amino, Carboxy, C1-4-Alkoxy, C2-4-Alkenyloxy, C2-4-Alkinyloxy, C1-4-Alkylamino, Di-C1-4-alkylamino, Pyrrolidin-1-yl, Piperidino, Morpholino, Thiomorpholino, 1-Oxothiomorpholino, 1,1-Dioxothiomorpholino, Piperazin-1-yl, 4-C1-4-Alkylpiperazin-1-yl, C1-4-Alkylthio, C1-4-Alkylsulfinyl, C1-4-Alkylsulfonyl, C2-4-Alkanoylamino, Benzamido, C1-4-Alkylsulfonamido und Phenylsulfonamido ausgewählt ist, aus dem Substituenten (CH2)nY2, wobei n für 0–4 steht und Y2 aus Carboxy, Carbamoyl, C1-4-Alkoxycarbonyl, N-C1-4-Alkylcarbamoyl, N,N-Di-C1-4-alkylcarbamoyl, Pyrrolidin-1-yl-carbonyl, Piperidinocarbonyl, Morpholinocarbonyl, Thiomorpholinocarbonyl, 1-Oxothiomorpholinocarbonyl, 1,1-Dioxothiomorpholinocarbonyl, Piperazin-1-ylcarbonyl, 4-C1-4-Alkylpiperazin-1-ylcarbonyl, C1-4-Alkylsulfonamidocarbonyl, Phenylsulfonamidocarbonyl und Benzylsulfonamidocarbonyl ausgewählt ist, aus einem Substituenten der Formel -X3-L2-Y2 wobei X3 für eine Gruppe der Formel CON (R5), CON (L2-Y2), C(R5)2O, O, N(R5) oder N(L2-Y2) steht, L2 für C1-4-Alkylen steht, Y2 eine der unmittelbar oben definierten Bedeutungen hat und die Reste R5 jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff oder C1-4-Alkyl stehen, und aus einem Substituenten der Formel -X3-L3-Y1, wobei X3 für eine Gruppe der Formel CON(R5), CON (L3-Y1), C(R5)2O, O, N(R5) oder N(L3-Y1) steht, L3 für C2-4-Alkylen steht, Y1 eine der unmittelbar oben definierten Bedeutungen hat und die Reste R5 jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff oder C1-4-Alkyl stehen, substituiert ist, wobei heterocyclische Gruppen in einem Substituenten am 1,4-Phenylenring von Verbindungen der Formel (I) gegebenenfalls 1 oder 2 Substituenten ausgewählt aus Carboxy, Carbamoyl, C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxycarbonyl, N-C1-4-Alkylcarbamoyl und N,N-Di-C1-4-alkylcarbamoyl tragen, und wobei Phenylgruppen in einem Substituenten am 1,4-Phenylenring von Verbindungen der Formel (I) gegebenenfalls 1 oder 2 Substituenten ausgewählt aus Halogen, Trifluormethyl, Cyano, C1-4-Alkyl, C2-4-Alkenyl, C2-4-Alkinyl, C1-4-Alkoxy, C2-4-Alkenyloxy und C2-4-Alkinyloxy tragen;
    B für CH oder N steht;
    der B enthaltende heterocyclische Ring entweder unsubstituiert oder durch einen oder zwei Substituenten ausgewählt aus Hydroxy, Oxo, Carboxy und C1-4-Alkoxycarbonyl oder durch einen der folgenden Reste:
    -(CH2)n-R, -(CH2)n-NRR1, -CO-R, -CO-NRR1, -(CH2)n-CO-R und -(CH2)n-CO-NRR1 substituiert ist; wobei n für 0, 1 oder 2 und vorzugsweise für 1 oder 2 steht;
    R und R1 unabhängig voneinander aus Wasserstoff, C1-4-Alkyl, C2-4-Alkenyl, C2-4-Alkinyl, Hydroxy-C14-alkyl, Carboxy-C1-4-alkyl und C1-4-Alkoxycarbonyl-C1-4-alkyl ausgewählt sind oder, falls möglich, R und R1 zusammen einen 5- oder 6 gliedrigen, gegebenenfalls durch 1 oder 2 Substituenten ausgewählt aus Oxo, Hydroxy und Carboxy substituierten, gesättigten oder teilweise ungesättigten heterocyclischen Ring bilden können, der zusätzlich zu dem Stickstoff, an den R und R1 gebunden sind, 1 oder 2 weitere Heteroatome ausgebildet aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel enthalten kann;
    D für 2-Indolyl steht, das unsubstituiert oder durch einen, zwei oder drei Substituenten ausgewählt aus Halogen, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Cyano, Hydroxy, Oxo, Amino, Nitro, Trifluormethylsulfonyl, Carboxy, Carbamoyl, C1-4-Alkyl, C2-4-Alkenyl, C2-4-Alkinyl, C1-4-Alkoxy, C2-4-Alkenyloxy, C2-4-Alkinyloxy, C1-4-Alkylthio, C1-4-Alkylsulfinyl, C1-4-Alkylsulfonyl, C1-4-Alkylamino, Di-C1-4-alkylamino, C1-4-Alkoxycarbonyl, N-C1-4-Alkylcarbamoyl, N,N-Di-C1-4-alkylcarbamoyl, C2-4-Alkanoyl, C2-4-Alkanoylamino, Hydroxy-C1-4-alkyl, C1-4-Alkoxy-C1-4-alkyl, Carboxy-C1-4-alkyl, C1-4-Alkoxycarbonyl-C1-4-alkyl, Carbamoyl-C1-4- alkyl, N-C1-4-Alkylcarbamoyl-C1-4-alkyl, N,N-Di-C1-4-alkylcarbamoyl-C1-4-alkyl, Phenyl, Heteroaryl, Phenoxy, Phenylthio, Phenylsulfinyl, Phenylsulfonyl, Benzyl, Benzoyl, Heteroaryloxy, Heteroarylthio, Heteroarylsulfinyl und Heteroarylsulfonyl substituiert ist, wobei es sich bei dem Heteroarylsubstituenten bzw. der Heteroarylgruppe in einem heteroarylhaltigen Substituenten um einen 5- oder 6gliedrigen monocyclischen Heteroarylring mit bis zu 3 Heteroatome ausgebildet aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel handelt, und wobei der Phenyl-, Heteroaryl-, Phenoxy-, Phenylthio-, Phenylsulfinyl-, Phenylsulfonyl-, Heteroaryloxy-, Heteroarylthio-, Heteroarylsulfinyl-, Heteroarylsulfonyl-, Benzyl- bzw. Benzoylsubstituent gegebenenfalls 1, 2 oder 3 Substituenten ausgewählt aus Halogen, Trifluormethyl, Cyano, Hydroxy, Amino, Nitro, Carboxy, Carbamoyl, C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy, C1-4-Alkylamino, Di-C1-4-alkylamino, C1-4-Alkoxycarbonyl, N-C1-4-Alkylcarbamoyl, N,N-Di-C1-4-alkylcarbamoyl und C2-4-Alkanoylamino trägt;
    mit Ausnahme der Verbindung 1-(5-Chlorbenzofuran-2-ylsulfonyl)-4-[4-(4-pyridyl)benzoyl]-piperazin; und deren pharmazeutisch annehmbare Salze beansprucht.
  • Um Unklarheiten auszuschließen, ist der Substituent D unten gezeichnet:
    Figure 00060001
  • In dieser Beschreibung umfaßt die Bezeichung „Alkyl" sowohl geradkettige als auch verzweigte Alkylgruppen, wobei jedoch Verweise auf einzelne Alkylgruppen wie „Propyl" spezifisch für die geradkettige Version sind. Dies trifft analog auf andere generische Bezeichnungen zu.
  • Es versteht sich, daß bestimmte heterocyclische Derivate der vorliegenden Erfindung sowohl in solvatisierten als auch in nicht solvatisierten Formen vorliegen können, beispielsweise in hydratisierter Form. Es versteht sich, daß in den Schutzbereich der Erfindung alle solvatisierten Formen fallen, die eine den Faktor Xa hemmende Wirkung aufweisen.
  • Weiterhin versteht sich, daß, wenn bestimmte Verbindungen der oben definierten Formel aufgrund von einem oder mehreren asymmetrisch substituierten Kohlenstoffatomen in optisch aktiven oder racemischen Formen vorliegen können, die Erfindung alle die optisch aktiven oder racemischen Formen umfaßt, die eine den Faktor Xa hemmende Wirkung aufweisen. Die Synthese optisch aktiver Formen kann nach im Stand der Technik gut bekannten Standardverfahren der organischen Chemie erfolgen, beispielsweise durch Synthese aus optisch aktiven Ausgangsmaterialien oder durch Racemattrennung einer racemischen Form.
  • Zur Vermeidung wird mit dem Ausdruck "Oxo", wie er hier verwendet wird, der Substituent "=O" definiert. Um Unklarheiten auszuschließen: Substituenten an A können, wo möglich, auch am Heteroatom des Rings vorhanden sein, wie beispielsweise bei N-Oxiden.
  • A steht vorzugsweise für einen gegebenenfalls substituierten 5- oder 6gliedrigen monocyclischen aromatischen Ring mit 1, 2 oder 3 Stickstoff-Ringatomen. Bevorzugt steht A für einen Pyridyl-, Pyrimidinyl-, Imidazolyl- oder Pyridazinylring, beispielsweise 2-Pyridyl, 3-Pyridyl, 4-Pyridyl, 3-Pyridazinyl, 4-Pyridazinyl, 4-Pyrimidinyl, 5-Pyrimidinyl, 1-Imidazolyl, 2-Imidazolyl oder 4-Imidazolyl. Von diesen sind 4-Pyrimidinyl, 4-Pyridazinyl, 1-Imidazolyl, 4-Imidazolyl und 4-Pyridyl bevorzugt.
  • Bevorzugte Substituenten von A sind C1-4-Alkyl, Oxo, Amino und Halogen. Bevorzugt sind die Substituenten C1-4-Alkyl, Amino und Halogen. A ist vorzugsweise unsubstituiert.
  • Der 1,4-Phenylenring einer Verbindung der Formel I ist vorzugsweise durch Carboxy, C1-4-Alkoxy oder C1-4-Alkoxycarbonyl substituiert. Der 1,4-Phenylenring einer Verbindung der Formel I ist vorzugsweise unsubstituiert.
  • Gemäß einem besunteren Aspekt sind die von R und R1 gebildeten heterocyclischen Ringe an einem Substituenten am B enthaltenden heterocyclischen Ring vorzugsweise aus 1-Pyrrolidinyl, 1-Imidazolinyl, 1-Piperidino, 1-Piperazinyl, 4-Morpholino und 4-Thiomorpholino ausgewählt. Gemäß einem besunteren Aspekt kann der von R und R1 gebildete heterocyclische Ring unsubstituiert sein. Gemäß einem alternativen Aspekt kann der von R und R1 gebildete Ring durch 1 oder 2 Substituenten ausgewählt aus Oxo, Hydroxy und Carboxy substituiert sein. Vorzugsweise ist der B enthaltende heterocyclische Ring durch Oxo, Carboxy, C1-4-Alkoxy oder C1-4-Alkoxycarbonyl substituiert. Vorzugsweise ist der B enthaltende heterocyclische Ring unsubstituiert.
  • D ist vorzugsweise durch Halogen substituiert. Bevorzugt handelt es sich bei dem Halogensubstituenten um Brom oder Chlor, vorzugsweise in einer Stellung, die der 5-Stellung nach der Numerierung des Indolrings entspricht.
  • Geeignete Werte für gegebenenfalls vorhandene Substituenten für den 1,4-Phenylenring und D von Verbindungen der Formel I sind:
    Figure 00080001
    Figure 00090001
    Figure 00100001
  • Eine bevorzugte Klasse von Verbindungen der vorliegenden Erfindung ist die, bei der:
    • A
    für Pyridyl, Pyrimidinyl, Imidazolyl oder Pyridazinyl steht;
    B
    für N steht;
    D
    für 2-Indolyl steht, das gegebenenfalls durch Fluor, Chlor oder Brom substituiert ist;
    und pharmazeutisch annehmbare Salze davon.
  • Besuntere erfindungsgemäße Verbindungen schließen die unten beschriebenen Beispiele ein.
  • Heterocyclische Derivate der Formel I bzw. deren pharmazeutisch annehmbare Salze können durch alle Verfahren hergestellt werden, von denen bekannt ist, daß sie sich für die Herstellung von verwandten Verbindungen eignen. Solche Vorschriften werden als weiteres Merkmal der Erfindung bereitgestellt und durch die folgenden repräsentativen Verfahren erläutert, wobei, wenn nicht anders angegeben, A, B und D eine der oben definierten Bedeutungen haben, wobei funktionelle Gruppen, beispielsweise Amino, Alkylamino, Carboxy oder Hydroxy, gegebenenfalls durch eine Schutzgruppe geschützt sind, die, falls erforderlich, wieder abgespalten werden kann.
  • Die benötigten Ausgangsmaterialien können nach Standardvorschriften der organischen Chemie und unter Bezugnahme auf die in den Beispielen angewendeten Verfahren erhalten werden.
  • Gemäß einem weiteren Aspekt stellt die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I) bzw. deren pharmazeutisch annehmbaren Salzen bereit, bei dem man:
    • (a) zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I), in denen B für N steht, ein Amin der Formel (II)
      Figure 00110001
      zweckmäßigerweise in Gegenwart einer geeigneten Base mit einer Säure der Formel (III)
      Figure 00110002
      oder einem reaktiven Derivat davon umsetzt.
  • Ein geeignetes reaktives Derivat einer Säure der Formel (III) ist beispielsweise ein Acylhalogenid, beispielsweise ein durch die Umsetzung der Säure mit einem anorganischen Säurechlorid gebildetes Acylchlorid, zum Beispiel Thionylchlorid; ein gemischtes Anhydrid, beispielsweise ein durch die Umsetzung der Säure mit einem Chlorameisensäureester wie Chlorameisensäureisobutylester oder mit einem aktivierten Amid wie 1,1'-Carbonyldiimidazol gebildetes Anhydrid; ein aktivierter Ester, beispielsweise ein durch die Umsetzung der Säure mit einem Phenol wie Pentafluorphenol, einem Ester wie Trifluoressigsäurepentafluorphenylester oder einem Alkohol wie N-Hydroxybenzotriazol oder N-Hydroxysuccinimid gebildeter Ester; ein Acylazid, beispielsweise ein durch die Umsetzung der Säure mit einem Azid wie Diphenylphosphorylazid gebildetes Azid; ein Acylcyanid, beispielsweise ein durch die Umsetzung der Säure mit einem Cyanid wie Diethylphosphorylcyanid gebildetes Cyanid; oder das Produkt der Umsetzung der Säure mit einem Carbodiimid wie N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid oder N-(3-Dimethylaminopropyl)-N'-ethylcarbodiimid.
  • Die Umsetzung wird zweckmäßigerweise in Gegenwart einer geeigneten Base wie beispielsweise einem Alkali- oder einem Erdalkalicarbonat durchgeführt und weiterhin vorzugsweise in einem geeigneten inerten Lösungsmittel bzw. Verdünnungsmittel, beispielsweise Methylenchlorid, und bei einer Temperatur im Bereich von beispielsweise –78° bis 150°C, zweckmäßigerweise bei oder um Raumtemperatur, durchgeführt.
  • Eine für eine Amino- oder Alkylaminogruppe geeignete Schutzgruppe ist zum Beispiel eine Acylgruppe, beispielsweise eine Alkanoylgruppe wie eine Acetylgruppe, eine Alkoxycarbonylgruppe, beispielsweise eine Methoxycarbonyl-, Ethoxycarbonyl- oder tert.-Butoxycarbonylgruppe, eine Arylmethoxycarbonylgruppe, beispielsweise Benzyloxycarbonyl, oder eine Aroylgruppe, beispielsweise Benzoyl. Die Entschützungsbedingungen für die obigen Schutzgruppen hängen natürlich von der gewählten Schutzgruppe ab. So kann man beispielsweise eine Acylgruppe wie eine Alkanoyl- oder Alkoxycarbonylgruppe oder eine Aroylgruppe abspalten, indem man beispielsweise mit einer geeigneten Base wie einem Alkalihydroxid, zum Beispiel Lithium- oder Natriumhydroxid, hydrolysiert. Alternativ dazu kann man eine Acylgruppe wie eine tert.-Butoxycarbonylgruppe abspalten, indem man beispielsweise mit einer geeigneten Säure wie Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure oder Trifluoressigsäure behandelt, und eine Arylmethoxycarbonylgruppe wie z.B. eine Benzyloxycarbonylgruppe läßt sich beispielsweise durch Hydrieren über einem Katalysator wie Palladium-auf-Aktivkohle oder durch Behandeln mit einer Lewissäure wie zum Beispiel Bortris(trifluoracetat) entfernen. Eine geeignete alternative Schutzgruppe für eine primäre Aminogruppe ist beispielsweise eine Phthaloylgruppe, die sich durch Behandeln mit einem Alkylamin, beispielsweise Dimethylaminopropylamin, oder mit Hydrazin abspalten läßt.
  • Eine für eine Hydroxylgruppe geeignete Schutzgruppe ist beispielsweise eine Acylgruppe, beispielsweise eine Alkanoylgruppe wie eine Acetylgruppe, eine Aroylgruppe, beispielsweise Benzoyl, oder eine Arylmethylgruppe, beispielsweise Benzyl. Die Entschützungsbedingungen für die obigen Schutzgruppen hängen natürlich von der gewählten Schutzgruppe ab. So kann man beispielsweise eine Acylgruppe wie eine Alkanoylgruppe oder eine Aroylgruppe abspalten, indem man beispielsweise mit einer geeigneten Base wie einem Alkalihydroxid, zum Beispiel Lithium- oder Natriumhydroxid, hydrolysiert. Eine Arylmethylgruppe wie eine Benzylgruppe läßt sich alternativ dazu beispielsweise durch Hydrieren über einem Katalysator wie Palladium-auf-Aktivkohle entfernen.
  • Eine für Carboxy geeignete Schutzgruppe ist beispielsweise eine veresternde Gruppe, beispielsweise eine Methyl- oder Ethylgruppe, die beispielsweise durch Hydrolyse mit einer Base wie Natriumhydroxid abgespalten werden kann, oder beispielsweise eine tert.-Butylgruppe, die sich beispielsweise durch Behandeln mit einer Säure, zum Beispiel einer organischen Säure wie Trifluoressigsäure, entfernen läßt, oder beispielsweise eine Benzylgruppe, die beispielsweise durch Hydrieren über einem Katalysator wie Palladium-auf-Aktivkohle abgespalten werden kann.
    • (b) Die Umsetzung einer Verbindung der Formel (IV):
      Figure 00140001
      wobei Z für eine Abgangsgruppe wie Halogen steht, mit einem aktivierten Derivat von Ring A. Geeignete aktivierte Derivate schließen metallisierte Derivate, wie Derivate mit Zink oder Zinn, und Boranderivate ein. Das aktivierte Derivat von Ring A wird mit einer Verbindung der Formel (IV) unter Bewerkstelligung einer Kreuzkupplung umgesetzt, wobei Z für Triflat oder eine Halogengruppe wie Iod, Brom oder Chlor steht. Die Umsetzung wird geeigneterweise durch Verwendung eines Übergangsmetallkatalysators wie Palladium, beispielsweise Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0), katalysiert.
  • Alternativ dazu ist es möglich, daß der Ring A die Abgangsgruppe Z enthält und der Phenylring aktiviert wird und die Umsetzung wie oben beschrieben durchgeführt wird.
  • Verbindungen der Formel (IV), die sich nicht für dieses Verfahren eignen, sind die, die an einem der Ringe einen Halogensubstituenten enthalten.
    • (c) Indem man in Verbindungen der Formel (IV), in denen Z für eine ringschlußfähige funktionelle Gruppe steht, einen A-Ring bildet. Geeignete Reagentien und Bedingungen sind in Bredereck H. Chem.Ber.; 96, 1505, (1963); Fuchigami, T., Bull.Chem.Soc.Jpn., 49, S. 3607, (1976); Huffman, K.R., J.Org.Chem., 28, S. 1812, (1963); Palusso, G., Gazz.Chim.Ital., 90, S. 1290, (1960) und Ainsworth C., J.Het.Chem., 3, 5.470, (1966) beschrieben. Solche Reaktionen eignen sich insbesuntere für die Bildung 5gliedriger A-Ringe. Verfahren zur Synthese von Ausgangsmaterialien in solchen Cyclisierungsreaktionen sind beispielsweise in Zhang M.Q. et.al; J.Heterocyclic.Chem.; 28, 673, (1991) und Kosugi, M. et al., Bull.Chem.Soc.Jpn., 60, 767–768 (1987) beschrieben.
    • (d) Die Umsetzung einer Verbindung der Formel (V):
      Figure 00150001
      mit einer Verbindung der Formel (VI): z-SO2-D (VI)wobei Z für eine Abgangsgruppe, beispielsweise Chlor, steht, unter Bedingungen ähnlich denen von Verfahren (a) oben.
  • Wird ein pharmazeutisch annehmbares Salz einer Verbindung der Formel (I) benötigt, so kann man dieses beispielsweise durch Umsetzung der Verbindung mit einer geeigneten Säure bzw. Base unter Anwendung herkömmlicher Vorschriften erhalten.
  • Wird eine optisch aktive Form einer Verbindung der Formel (I) benötigt, so kann man diese beispielsweise erhalten, indem man eine der oben erwähnten Vorschriften unter Verwendung eines optisch aktiven Ausgangsmaterials durchführt oder indem man eine racemische Form der Verbindung unter Anwendung einer herkömmlichen Vorschrift, beispielsweise durch Bildung diastereomerer Salze, Anwendung chromatographischer Verfahren, Umwandlung unter Einsatz chiral spezifischer enzymatischer Verfahren oder durch Addition einer temporären zusätzlichen chiralen Gruppe zur Erleichterung der Trennung, einer optischen Trennung unterzieht.
  • Wie bereits angeführt sind die Verbindungen der Formel (I) Inhibitoren des Enzyms Faktor Xa. Die Auswirkungen dieser Inhibierung können durch eine oder mehrere der hier angeführten Standardverfahren aufgezeigt werden:
  • a) Messung der Faktor-Xa-Inhibierung
  • Man führt ein auf der Methode von Kettner et al., J. Biol. Chem., 1990, 265, 18289–18297, basierendes in-vitro-Assaysystem durch, bei dem verschiedene Konzentrationen einer Testverbindung in einem Puffer mit einem pH-Wert von 7,5 und 0,5% Polyethylenglykol (PEG 6000) gelöst und bei 37°C 15 Minuten lang mit humanem Faktor Xa (0,001 Einheiten/ml, 0,3 ml) inkubiert werden. Das chromogene Substrat S-2765 (KabiVitrum AB, 20 μM) wird zugegeben und die Mischung wird bei 37°C 20 Minuten lang inkubiert, wobei die Extinktion bei 405 nm gemessen wird. Die maximale Reaktionsgeschwindigkeit (Vmax) wird bestimmt und mit einer Kontrolle verglichen, die keine Testverbindung enthält. Die Hemmwirkung wird als IC50-Wert ausgedrückt.
  • b) Messung der Thrombininhibierung
  • Die Vorschrift von Methode a) wird wiederholt, wobei jedoch humanes Thrombin (0,005 Einheiten/ml) und das chromogene Substrat S-2238 (KabiVitrum AB, 7 μM) verwendet werden.
  • c) Messung der Antikoagulationswirkung
  • Ein in-vitro-Assay, bei dem man venöses Blut von Menschen, Ratten oder Kaninchen entnimmt und direkt zu einer Natriumcitratlösung (3,2 g/100 ml, 9 Teile Blut pro 1 Teil Citratlösung) gibt. Das Blutplasma wird durch Zentrifugieren (1000 g, 15 Minuten) gewonnen und bei 2–4°C aufbewahrt. Herkömmliche Prothrombinzeittests (PZ-Tests) werden in Gegenwart verschiedener Konzentrationen einer Testverbindung durchgeführt, und die zur Verdoppelung der Gerinnungszeit erforderliche Konzentration an Testverbindung, im folgenden als CT2 bezeichnet, wird bestimmt. Im PZ-Test werden Testverbindung und Blutplasma 10 Minuten lang bei 37°C inkubiert. Gewebethromboplastin mit Calcium (Sigma Limited, Poole, England) wird zugesetzt, und die Fibrinbildung und die zur Bildung eines Koagulats erforderliche Zeit werden bestimmt.
  • d) in-vivo-Aktivitätstest mit Ratten auf disseminierte intravasale Koagulation
  • Nüchterne männliche Alderley-Park-Ratten (300–450 g) werden über eine Schlundsonde (5 ml/kg) zu verschiedenen Zeitpunkten mit Verbindung bzw. Vehikel (5% DMSO/PEG 200) vordosiert und anschließend mit Intraval® (120 mg/kg i.p.) betäubt. Die linke V. jugularis und die rechte A. carotis werden freipräpariert und kanüliert. Aus der Carotis-Kanüle entnimmt man eine 1-ml-Blutprobe in 3,2%iges Trinatriumcitrat. 0,5 ml des Vollbluts werden dann mit EDTA behandelt und für die Thrombozytenzahlbestimmung verwendet, während der Rest zentrifugiert (5 Minuten, 20000 g) und das so erhaltene Plasma für anschließende Bestimmungen von Wirkstoffkonzentration, Fibrinogen bzw. Thrombin-Antithrombin- (TAT-) Komplex eingefroren wird. Rekombinanter humaner Gewebefaktor (Dade Innovin Kat. B4212-50), nach Angaben des Herstellers rekonstituiert, wird über 60 Minuten (2 ml/kg/h) in die venöse Kanüle infundiert. Unmittelbar nach dem Ende der Infusion wird eine 2-ml-Blutprobe entnommen, und Thrombozytenzahl, Wirkstoffkonzentration, Plasmafibrinogenkonzentration und TAT-Komplex werden wie oben bestimmt. Die Thrombozytenzahlbestimmung wird mit einem Coulter T540-Gerät zur Blutanalyse durchgeführt. Plasmafibrinogen- und TAT-Konzentrationen werden mit einem Gerinnungsassay (Sigma Cat.880-B) bzw. einem TAT ELISA (Behring) bestimmt. Die Plasmakonzentration der Verbindung wird in einem Bioassay mit humanem Faktor Xa und einem chromogenen Substrat S2765 (Kabi) bestimmt, mittels einer Standardkurve extrapoliert (Fragmin) und als Anti-Faktor-Xa-Einheiten ausgedrückt. Die Daten werden wie folgt analysiert: gewebefaktorinduzierte Reduktionen in der Thrombozytenzahl werden unter Bezug auf die Thrombozytenzahl vor der Verabreichung der Dosen normalisiert, und die Wirksamkeit des Wirkstoffs wird als prozentuale Inhibierung der gewebefaktorinduzierten Thrombozytopenie verglichen mit den mit Vehikel behandelten Tieren ausgedrückt. Die Verbindungen sind aktiv, wenn die gewebefaktorinduzierte Thrombozytopenie (p < 0,05) in statistisch signifikanter Weise gehemmt ist.
  • e) ex-vivo-Assay auf Antikoagulationswirkung
  • Man verabreicht die Testverbindung intravenös oder oral an eine Gruppe von Alderley Park Wistar Ratten. Anschließend betäubt man die Tiere zu verschiedenen Zeitpunkten, entnimmt Blut und führt PZ-Koagulationsassays analog den oben beschriebenen durch.
  • f) in-vivo-Messung antithrombotischer Wirkung
  • Analog der von Vogel et al., Thromb. Research, 1989, 54, 399–410, beschriebenen Methode wird eine Thrombusbildung induziert. Eine Gruppe von Alderley Park Wistar Ratten wird betäubt, und die Vena cava wird operativ freigelegt. Die kollateralen Venen werden ligiert, und um die Vena cava inferior werden im Abstand von 0,7 cm zwei lose Nähte angebracht. Die Testverbindung wird intravenös oder oral verabreicht. Zu geeigneten Zeitpunkten wird anschließend Gewebethromboplastin (30 μl/kg) über die V. jugularis zugegeben, und 10 Sekunden später werden die beiden Nähte festgezogen, wodurch im ligierten Teil der V. cava Stasis induziert wird. Nach 10 Minuten wird das ligierte Gewebe herauspräpariert und der darin enthaltene Thrombus wird isoliert, abgetupft und gewogen.
  • Ein Beispiel zeigte in Test a) einen IC50 von 0,005 μM und in Test b) einen IC50 gegen humanes Thrombin von 15 μM.
  • Ein Merkmal der Erfindung ist eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon zur Verwendung in der medizinischen Therapie.
  • Gemäß einem weiteren Merkmal der Erfindung wird eine pharmazeutische Zusammensetzung bereitgestellt, die ein heterocyclisches Derivat der Formel (I) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmittel oder Trägerstoff enthält.
  • Die Zusammensetzung kann in einer für eine orale Verwendung geeigneten Form, beispielsweise als Tablette, Kapsel, wäßrige oder ölige Lösung, Suspension oder Emulsion; in einer für eine topische Anwendung geeigneten Form, beispielsweise als Creme, Salbe, Gel oder wäßrige oder ölige Lösung oder Suspension; in einer für eine nasale Anwendung geeigneten Form, beispielsweise als Schnupf mittel, Nasenspray oder Nasentropfen; in einer für eine vaginale oder rektale Anwendung geeigneten Form, beispielsweise als Zäpfchen; in einer für eine Anwendung durch Inhalation geeigneten Form, beispielsweise als feinteiliges Pulver wie z.B. ein Trockenpulver, eine mikrokristalline Form oder ein flüssiges Aerosol; in einer für eine sublinguale oder bukkale Anwendung geeigneten Form, beispielsweise als Tablette oder Kapsel; oder in einer für eine parenterale Anwendung geeigneten Form (einschließlich intravenöser, subkutaner, intramuskulärer, intravasaler Anwendung oder Anwendung durch Infusion), beispielsweise als sterile wäßrige oder ölige Lösung oder Suspension, vorliegen. Im allgemeinen lassen sich die obengenannten Zusammensetzungen auf herkömmliche Weise unter Anwendung herkömmlicher Hilfsstoffe herstellen.
  • Die Menge an Wirkstoff (bei dem es sich um ein heterocyclisches Derivat der Formel (I) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon handelt), die man mit einem oder mehreren Hilfsstoffen zur Herstellung einer Einzeldosisform vereinigt, hängt notwendigerweise vom behandelten Wirt und der gewählten Verabreichungsweise ab. So enthält beispielsweise eine zur oralen Verabreichung an Menschen bestimmte Form im allgemeinen z.B. von 0,5 mg bis 2 g Wirkstoff in einer Mischung mit entsprechenden, angemessenen Mengen an Hilfsstoffen, die von etwa 5 bis etwa 98 Gew.-Prozent der gesamten Zusammensetzung ausmachen können. Einzeldosisformen enthalten im allgemeinen von etwa 1 mg bis etwa 500 mg an Wirkstoff.
  • Gemäß einem weiteren Merkmal der Erfindung wird die Verwendung eines heterocyclischen Derivats der Formel (I) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon zur Verwendung bei einem Verfahren zur therapeutischen Behandlung des menschlichen bzw. tierischen Körpers bereitgestellt.
  • Die Erfindung schließt weiterhin die Verwendung eines solchen Wirkstoffs bei der Herstellung eines Medikaments zum/zur:
    • (i) Hervorrufen einer Faktor-Xa-hemmenden Wirkung;
    • (ii) Hervorrufen einer gerinnungshemmenden Wirkung;
    • (iii) Hervorrufen einer antithrombotischen Wirkung;
    • (iv) Behandlung einer durch Faktor Xa vermittelten Krankheit bzw. eines durch Faktor Xa vermittelten medizinischen Zustands;
    • (v) Behandlung einer durch Thrombose vermittelten Krankheit bzw. eines durch Thrombose vermittelten medizinischen Zustands;
    • (vi) Behandlung von Gerinnungsstörungen; und/oder
    • (vii)Behandlung von Thrombose oder Embolie mit einer durch Faktor Xa vermittelten Gerinnung
    ein.
  • Die Erfindung schließt weiterhin ein Verfahren zum Hervorrufen einer wie oben definierten Wirkung bzw. zur Behandlung einer wie oben definierten Krankheit bzw. Erkrankung ein, bei dem man einem einer solchen Behandlung bedürftigen Warmblüter eine wirksame Menge eines wie oben definierten Wirkstoffs verabreicht.
  • Die Größe der Dosis einer Verbindung der Formel (I) für therapeutische oder prophylaktische Zwecke richtet sich naturgemäß nach Art und Schweregrad des medizinischen Zustands, dem Alter und Geschlecht des behandelten Tiers bzw. Patienten und dem Verabreichungsweg, entsprechend gut bekannten medizinischen Prinzipien. Wie oben erwähnt eignen sich die Verbindungen der Formel (I) zur Behandlung bzw. Prävention verschiedener medizinischer Erkrankungen, für die eine Antikoagulationstherapie angezeigt ist. Verwendet man eine Verbindung der Formel I für einen solchen Zweck, so wird man sie im allgemeinen so verabreichen, daß der Patient eine Tagesdosis im Bereich von beispielsweise 0,5 bis 100 mg/kg Körpergewicht erhält, die, falls erforderlich, in Teildosen verabreicht werden kann. Im allgemeinen wird man bei Anwendung der parenteralen Route niedrigere Dosen verabreichen; so wird man beispielsweise bei einer intravenösen Verabreichung im allgemeinen eine Dosis von beispielsweise 0,01 bis 10 mg/kg Körpergewicht verwenden. Von bevorzugten und besunters bevorzugten erfindungsgemäßen Verbindungen werden im allgemeinen niedrigere Dosen verwendet, zum Beispiel eine Tagesdosis im Bereich von beispielsweise 0,1 bis 10 mg/kg Körpergewicht. Im allgemeinen liegt die bevorzugte Tagesdosis bei oraler oder parenteraler Anwendung im Bereich von 0,01 bis 10mg/kg Körpergewicht.
  • Wenngleich die Verbindungen der Formel (I) vor allem als therapeutische oder prophylaktische Mittel in Warmblütern einschließlich des Menschen von Nutzen sind, können sie sich überall dort als nützlich erweisen, wo es erforderlich ist, eine gerinnungshemmende Wirkung hervorzurufen, beispielsweise bei der ex-vivo-Lagerung von Vollblut oder bei der Entwicklung biologischer Tests für Verbindungen mit gerinnungshemmenden Eigenschaften.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können als Einzeltherapie oder in Verbindung mit anderen pharmakologisch wirksamen Mitteln wie einem thrombolytischen Mittel, beispielsweise einem Gewebeplasminogenaktivator oder Derivaten davon oder Streptokinase, verabreicht werden. Es ist weiterhin möglich, die erfindungsgemäßen Verbindungen beispielsweise mit einem bekannten Thrombozytenaggregationshemmer (zum Beispiel Aspirin, einem Thromboxanantagonisten oder einem Thromboxansynthasehemmer), einem bekannten hypolipidämischen Mittel oder einem bekannten blutdrucksenkenden Mittel zu verabreichen.
  • Die Erfindung wird nun anhand der folgenden Beispiele erläutert, wobei, wenn nicht anders angegeben:
    • (i) Ausbeuten lediglich zur Veranschaulichung angegeben sind und nicht notwendigerweise das erzielbare Maximum darstellen;
    • (ii) die Endprodukte zufriedenstellende Mikroanalysen zeigen und ihre Strukturen durch kernmagnetische Resonanz (NMR) und massenspektrometrische Verfahren (MS) bestätigt wurden. Die chemischen Verschiebungen wurden auf der Delta-Skala gemessen, wobei die folgenden Abkürzungen verwendet wurden: s, Singulett; d, Dublett; t, Triplett; q, Quartett; m, Multiplett;
    • (iii) die Zwischenprodukte im allgemeinen nicht vollständig charakterisiert wurden und die Reinheit durch Analyse mittels Dünnschichtchromatographie, Infrarot- (IR-) oder NMR-Analyse überprüft wurde; und
    • (iv) die Schmelzpunkte mit einem automatischen Schmelzpunktbestimmungsapparat von Mettler (SP 62) oder einem Ölbadapparat bestimmt wurden; die Schmelzpunkte der Endprodukte der Formel I wurden im allgemeinen nach Kristallisieren aus einem herkömmlichen organischen Lösungsmittel wie Ethanol, Methanol, Aceton, Ether oder Hexan, alleine oder in einer Mischung, bestimmt;.
  • Beispiel 1 (Vergleichsbeispiel)
  • 1-(5-Chlorbenzo[b]furan-2-ylsulfonyl)-4-[4-(4-pyridyl)benzoyl] piperazin
  • Eine gerührte Suspension von 4-(4-Pyridyl)benzoesäure (133 mg, 0,67 mmol) in Dimethylformamid (5 ml) wurde nacheinander mit 1-Hydroxybenzotriazol-hydrat (HOBT, 108 mg, 0,8 mmol), 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid-hydrochlorid (EDAC, 153 mg, 0,8 mmol) und 1-(5-Chlorbenzo[b]furan-2-ylsulfonyl)piperazin (201 mg, 0,67 mmol) behandelt. Nach Rühren über Nacht wurde das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen und der Rückstand chromatographiert (Merck-Kieselgel Art. 9385, unter Verwendung von Dichlormethan mit 2% v/v Methanol als Laufmittel), wodurch man 1-(5-Chlorbenzo[b]furan-2-ylsulfonyl)-4[4-(4-pyridyl)-benzoyl]piperazin als einen farblosen Feststoff (40 mg) erhielt, 1H-NMR (CDCl3) 3,2–3,4 ppm (breites s, 4H), 3,6–4,0 ppm (breites s, 4H), 7,35 ppm (s, 1H), 7,5 ppm (m, 6H), 7,7 ppm (m, 3H), 8,7 ppm (d, 2H), MS (M+H)+ 482/484.
  • Das erforderliche 1-(5-Chlorbenzo[b]furan-2-ylsulfonyl)-piperazin-Ausgangsmaterial wurde wie folgt dargestellt. Eine gerührte Lösung von Piperazin (1,15 g, 13,4 mmol) und Triethylamin (4,7 ml, 46,5 mmol) in Dichlormethan (30 ml) wurde auf ~5°C abgekühlt und mit einer Lösung von 5-Chlorbenzo[b]furan-2-sulfonylchlorid (1,69 g, 7,8 mmol) in Dichlormethan (10 ml) versetzt. Es wurde weitere 15 min gerührt, und die Reaktionsmischung wurde dann im Verlauf von 2 h unter Rühren auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Die Reaktionsmischung wurde mit Wasser versetzt, und die organische Phase wurde abgetrennt, mit Wasser (zweimal) und Kochsalzlösung (einmal) gewaschen, dann getrocknet (MgSO4), filtriert und eingedampft, wodurch man ein gelbes Gummi erhielt. Dieses wurde chromatographiert (Merck-Kieselgel Art. 9385, unter Verwendung von Dichlormethan mit zunehmenden Mengen an Methanol bis zu maximal 10% v/v als Laufmittel), was einen gelben Feststoff lieferte, der mit Diethylether verrieben wurde, wodurch man 5-Chlorbenzo[b]furan-2-ylsulfonylpiperazin als einen farblosen Feststoff (1,11 g) erhielt, der ohne weitere Aufreinigung verwendet wurde, 1H-NMR (CDCl3) 2,8–3,0 ppm (t, 4H), 3,2–3,4 ppm (t, 4H), 7,3 ppm (s, 1H), 7,45 ppm (dd, 2H), 7,7 ppm (s, 1H); MS (M+H)+ 301/303.
  • Das erforderliche 5-Chlorbenzo[b]furan-2-sulfonylchlorid-Ausgangsmaterial wurde wie in der europäischen Patentanmeldung 0 355 827 (Mochida, Hydantoin-Derivate) beschrieben dargestellt.
  • Beispiel 2 (Vergleichsbeispiel)
  • 1-(5-Chlorbenzo[b]furan-2-ylsulfonyl)-4-[4-(1-imidazolyl)benzoyl]piperazin
  • Eine Suspension von 4-(1-Imidazolyl)benzoesäure-hydrochlorid (225 mg, 1 mmol) in Dimethylformamid (6 ml) wurde mit 1-(5-Chlorbenzo[b]furan-2-ylsulfonyl)piperazin (315 mg, 1,05 mmol), 1-Hydroxybenzotriazol-hydrat (150 mg, 1 mmol), Triethylamin (0,2 ml, 1,5 mmol) und 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid-hydrochlorid (EDAC, 210 mg, 1,1 mmol) versetzt, und die so erhaltene Suspension wurde über Nacht gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in Wasser gegossen, und der ausgefallene Feststoff wurde abfiltriert und mit Wasser gewaschen, wodurch man (nach Trocknen) 550 mg eines farblosen Feststoffs erhielt.
  • Dieser wurde durch Flash-Chromatographie an einer 20-g-ISOLUTE-Kieselgelsäule unter Verwendung von Dichlormethan mit Methanol (2,5%) als Laufmittel aufgereinigt, wodurch man 330 mg des im wesentlichen reinen Produkts erhielt. Dieses wurde aus 2-Propanol kristallisiert, was (220 mg, 47% Ausbeute) 1-(5-Chlorbenzo[b]furan-2-ylsulfonyl)-4-[4-(1-imidazolyl)benzoyl]piperazin als farblose Prismen lieferte, Schmp. 175–177°C, 1H-NMR (d6DMSO) 3,3 ppm (scharfes s, 4H), 3,4–3,8 ppm (breites s, 4H), 7,1 ppm (s, 1H), 7,55 ppm (d, 2H), 7,6 ppm (dd, 1H), 7,7 ppm (m, 3H), 7,8 ppm (m, 2H), 7,9 ppm (d, 1H), 8,3 ppm (s, 1H); MS (M+H)+ 470/472.
  • Das erforderliche 4-(1-Imidazolyl)benzoesäure-Ausgangsmaterial kann wie in J. Med. Chem. 33 1091 (1990) beschrieben dargestellt werden.
  • Beispiel 3
  • 1-(5-Chlorindol-2-ylsulfonyl)-4-[4-(4-pyridyl)benzoyl]piperazin
  • Eine gerührte Suspension von 4-(4-Pyridyl)benzoesäure (252 mg, 1,27 mmol) in Dimethylformamid (10 ml) wurde nacheinander mit 1-(5-Chlorindol-2-ylsulfonyl)piperazin (380 mg, 1,27 mmol), 1-Hydroxybenzotriazol-hydrat (HOBT, 271 mg, 1,77 mmol) und 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid-hydrochlorid (EDAC, 291 mg, 1,52 mmol) behandelt. Nach Rühren über Nacht wurde das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen und der Rückstand in Dichlormethan (50 ml) aufgenommen. Diese Mischung wurde mit Wasser, gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung, Wasser und Kochsalzlösung gewaschen. Durch Abdampfen des Lösungsmittels erhielt man einen Rückstand, der chromatographiert wurde (MPLC an Merck-Kieselgel Art. 9385, Gradient von Dichlormethan mit 0–3,5% v/v Methanol als Laufmittel), was, nach Kristallisieren aus Aceton, 1-(5-Chlorindol-2-ylsulfonyl)-4-[4-(4-pyridyl)benzoyl]piperazin als farblose Kristalle (244 mg) lieferte, Schmp. 185–188°C, 1H-NMR (d6DMSO) 3,0–3,2 ppm (breites s, 4H), 3,4–3,8 ppm (breites s, 4H), 7,0 ppm (s, 1H), 7,3 ppm (dd, 1H), 7,5 ppm (m, 3H), 7,7 ppm (m, 2H), 7,8 ppm (m, 3H), 8,6 ppm (m, 2H), 12, 4 ppm (breites s, 1H), das Spektrum enthielt auch ein auf Aceton zurückzuführendes Signal, ca. 0,5 Mol-Äq.; Mikroanalyse, gefunden: C, 59,9; H, 4,4; N, 10,6; S, 6,1 %; C24H21N4O3ClS. 0,5C3H6O erfordert: C, 60,1; H, 4,7; N, 11,0; S, 6,3 %; MS (M+H)+ 481/483.
  • Das erforderliche 1-(5-Chlorindol-2-ylsulfonyl)-piperazin-Ausgangsmaterial wurde wie folgt dargestellt. 1-(1-Benzolsulfonyl-5-chlorindol-2-ylsulfonyl)piperazin (4,15 g, 9,44 mmol) wurde mit Natronlauge (32 ml einer 2,5 M Lösung) behandelt, was eine gelbe Suspension lieferte. Diese wurde unter kräftigem Rühren auf 80°C erhitzt und 45 min gerührt, wobei alles vollständig in Lösung ging. Die Lösung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und vorsichtig mit konzentrierter Salzsäure auf einen pH-Wert von 8 eingestellt; der so erhaltene Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wodurch man 1-(5-Chlorindol-2-ylsulfonyl)piperazin als einen hellgelben Feststoff erhielt, 1H-NMR (d6DMSO) 2,75 ppm (m, 4H), 2,9 ppm (m, 4H), 7,0 ppm (s, 1H), 7,3 ppm (dd, 1H), 7,5 ppm (d, 1H), 7,8 ppm (d, 1H); MS (M+H)+ 300/302.
  • Das erforderliche 1-(1-Benzolsulfonyl-5-chlorindol-2-yl-sulfonyl)piperazin-Ausgangsmaterial wurde wie folgt dargestellt. Eine Lösung von 1-Benzolsulfonyl-5-chlorindol-2-ylsulfonylchlorid (10,0 g, 25,6 mmol) in Dichlormethan (100 ml) wurde tropfenweise zu einer gerührten Lösung von Piperazin (13,23 g, 6 Äq.) in Dichlormethan (200 ml) gegeben, und die Mischung wurde weitere 2 h gerührt. Die Reaktionsmischung wurde anschließend mit Wasser (3 × 200 ml) gewaschen, getrocknet (Phasentrennpapier) und zu einem roten Öl eingedampft, das durch Flash-Chromatographie an Merck-Kieselgel (Art. 9385) unter Verwendung von Dichlormethan mit Methanol (0–6%) als Laufmittel aufgereinigt wurde, wodurch man 1-(1-Benzolsulfonyl-5-chlorindol-2-ylsulfonyl)piperazin als einen farblosen Feststoff erhielt, 1H-NMR (CDCl3) 2,95 ppm (m, 4H), 3,4 ppm (m, 4H), 7,4 ppm (m, 4H), 7,55 ppm (m, 2H), 8,0 ppm (d, 2H), 8,0 ppm (d, 1H); MS (M+H)+ 440/442.
  • Das erforderliche 1-Benzolsulfonyl-5-chlorindol-2-ylsulfonylchlorid-Ausgangsmaterial läßt sich nach einer Vorschrift analog der in J. Med. Chem. 33 749 (1990) beschriebenen ausgehend von 5-Chlorindol darstellen.
  • Beispiel 4
  • 1-(5-Chlorindol-2-ylsulfonyl)-4-[4-(4-pyrimidyl)benzoyl]piperazin
  • Nach einer exakt analogen Vorschrift wurde ausgehend von 4-(4-Pyrimidyl)benzoesäure 1-(5-Chlorindol-2-ylsulfonyl)-4-[4-(4-pyrimidyl)benzoyl]piperazin als farblose Kristalle (230 mg) aus Aceton dargestellt, Schmp. 229–230°C, 1H-NMR (d6DMSO) 3,0–3,2 ppm (breites s, 4H), 3,4–3,8 ppm (breites s, 4H), 7,0 ppm (s, 1H), 7,3 ppm (dd, 1H), 7,5 ppm (m, 3H), 7,8 ppm (s, 1H), 8,1 ppm (d, 1H), 8,2 ppm (d, 2H), 8,9 ppm (d, 1H), 9,3 ppm (s, 1H), 12,4 ppm (breites s, 1H), das Spektrum enthielt auch ein auf Aceton zurückzuführendes Signal, ca. 0,2 Mol-Äq.; Mikroanalyse, gefunden: C, 56,7; H, 4,2; N, 14,2; S, 6,5 %; C23H20N5O3ClS. 0,2 C3H6O erfordert: C, 57,1; H, 4,2; N, 14,1; S, 6,5 %; MS (M+H)+ 482/484.
  • Beispiel 5
  • 1-(5-Chlorindol-2-ylsulfonyl)-4-[4-(4-pyridazinyl)benzoyl]piperazin
  • Nach einer exakt analogen Vorschrift wurde ausgehend von 4-(4-Pyridazinyl)benzoesäure 1-(5-Chlorindol-2-ylsulfonyl)-4-[4-(4-pyridazinyl)benzoyl]piperazin als farblose Kristalle (370 mg) aus Aceton dargestellt, Schmp. 170–172°C, 1H-NMR (d6DMSO) 3,0–3,2 ppm (breites s, 4H), 3,4–3,8 ppm (breites s, 4H), 7,0 ppm (s, 1H), 7,3 ppm (d, 1H), 7,5 ppm (m, 3Hq), 7,8 ppm (s, 1H), 7,95 ppm (d, 2H), 8,0 ppm (dd, 1H), 9,3 ppm (d, 1H), 9,6 ppm (s, 1H), 12,4 ppm (breites s, 1H), das Spektrum enthielt auch ein auf Aceton zurückzuführendes Signal, ca. 1,0 Mol-Äq.; MS (M+H)+ 482/484.
  • Beispiel 6
  • 1-(5-Chlorindol-2-ylsulfonyl)-4-[4-(1-imidazolyl)benzoyl]piperazin
  • Nach einer analogen Vorschrift wurde ausgehend von 4-(1-Imidazolyl)benzoesäure-hydrochlorid und 1-(5-Chlorindol-2-ylsulfonyl)piperazin 1-(5-Chlorindol-2-ylsulfonyl)-4-[4-(1-imidazolyl)benzoyl]piperazin (375 mg, 60% Ausbeute) als farblose Kristalle aus Aceton dargestellt; Schmp. 155–165°C, 1H-NMR (d6DMSO) 3,0–3,2 ppm (breites s, 4H), 3,4–3,8 ppm (breites s, 4H), 7,0 ppm (s, 1H), 7,1 ppm (s, 1H), 7,3 ppm (dd, 1H), 7,5 ppm (m, 3H), 7,7 ppm (d, 2H), 7,8 ppm (m, 2H), 8,3 ppm (s, 1H), 12,4 ppm (breites s, 1H), das Spektrum enthielt auch ein auf Aceton zurückzuführendes Signal, ca. 0,05 Mol-Äq.; MS (M+H)+ 470/472.
  • Beispiel 7
  • 1-(6-Chlorindol-2-ylsulfonyl)-4-[4-(4-pyridyl)benzoyl]piperazin
  • Nach einer exakt analogen Vorschrift wurde ausgehend von 4-(4-Pyridyl)benzoesäure und 1-(6-Chlorindol-2-ylsulfonyl)piperazin 1-(6-Chlorindol-2-ylsulfonyl)-4-[4-(4-pyridyl)benzoyl]piperazin als farblose Kristalle (145 mg) aus Aceton dargestellt, Schmp. 231–234°C, 1H-NMR (d6DMSO) 3,0–3,2 ppm (breites s, 4H), 3,4–3,8 ppm (breites s, 4H), 7,1 ppm (s, 1H), 7,2 ppm (dd, 1H), 7,5 ppm (m, 3H), 7,7 ppm (m, 3H), 7,8 ppm (d, 2H), 8,6 ppm (d, 2H), 12,4 ppm (breites s, 1H), das Spektrum enthielt auch ein auf Aceton zurückzuführendes Signal, ca. 0,25 Mol-Äq.; MS (M+H)+ 481/483.
  • Das erforderliche 1-(6-Chlorindol-2-ylsulfonyl)piperazin-Ausgangsmaterial wurde wie folgt dargestellt. 1-(1-Benzolsulfonyl-6-chlorindol-2-ylsulfonyl)piperazin (500 mg, 1,18 mmol) wurde mit Natronlauge (4 ml einer 10 M Lösung) versetzt, und die Suspension wurde 2 h unter Rückfluß erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und vorsichtig mit konzentrierter Salzsäure auf einen pH-Wert von 8 eingestellt; der so erhaltene Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wodurch man 1-(6-Chlorindol-2-ylsulfonyl)piperazin als einen hellgelben Feststoff erhielt, der ohne weitere Aufreinigung verwendet wurde; 1H-NMR (d6DMS0) 3, 1 ppm (m, 4H), 3,2 ppm (m, 4H), 7,1 ppm (s, 1H), 7,2 ppm (ddq, 1H), 7,5 ppm (s, 1H), 7,7 ppm (d, 1H); das Spektrum enthielt auch auf Benzolsulfonsäure zurückzuführende Signale (ca. 25 mol-%); MS (M+H)+ 300/302.
  • Das erforderliche 1-(1-Benzolsulfonyl-6-chlorindol-2-yl-sulfonyl)piperazin-Ausgangsmaterial wurde wie folgt dargestellt. Eine Lösung von 1-Benzolsulfonyl-6-chlorindol-2-ylsulfonylchlorid (5,0 g, 12,8 mmol) in Dichlormethan (50 ml) wurde tropfenweise zu einer gerührten Lösung von Piperazin (6,62 g, 6 Äq.) in Dichlormethan (100 ml) gegeben, und die Mischung wurde weitere 4 h gerührt, was eine gelbe Lösung lieferte. Diese wurde dann eingedampft und über Nacht im Hochvakuum getrocknet. Der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie an Merck-Kieselgel (Art. 9385) unter Verwendung von Dichlormethan mit Methanol (0–6%) als Laufmittel aufgereinigt, wodurch man 1-(1-Benzolsulfonyl-6-chlorindol-2-ylsulfonyl)piperazin als einen schmutzigweißen Feststoff (3,68 g, 68% Ausbeute) erhielt; 1H-NMR (CDCl3) 2,75 ppm (m, 4H), 3,3 ppm (m, 4H), 7,45 ppm (d, 1H), 7,6 ppm (m, 3H), 7,7 ppm (m, 1H), 7,75 ppm (d, 1H), 8,0 ppm (d, 2H), 8,15 ppm (s, 1H); MS (M+H) 440/442.
  • Das erforderliche 1-Benzolsulfonyl-6-chlorindol-2-ylsulfonylchlorid-Ausgangsmaterial läßt sich nach einer Vorschrift analog der in J. Med. Chem. 33 749 (1990) beschriebenen ausgehend von 6-Chlorindol darstellen.
  • Beispiel 8 (Vergleichsbeispiel)
  • 1-(5-Chlorbenzimidazol-2-ylsulfonyl)-4-[4-(4-pyridyl)benzoyl]piperazin
  • Eine Lösung von 1-(5-Chlorbenzimidazol-2-ylsulfonyl)-4-(t-butyloxycarbonyl)piperazin (860 mg, 2,15 mmol) in Dichlormethan/Methanol (15 ml einer 1:1-Mischung) wurde mit einem Überschuß an Chlorwasserstoffgas als gesättigte Lösung in Essigsäureethylester versetzt. Nach 4 h Rühren wurde das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen und der Rückstand im Hochvakuum getrocknet. Dieser wurde dann in DMF suspendiert und nacheinander mit 4-(4-Pyridyl)-benzoesäure (428 mg, 2,15 mmol), Triethylamin (0,6 ml, 4,3 mmol) und 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimidhydrochlorid (EDAC, 495 mg, 2,68 mmol) versetzt. Nach Rühren über Nacht wurde das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen und der Rückstand in Dichlormethan (50 ml) aufgenommen. Dieser wurde anschließend mit Wasser, gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung, Wasser und Kochsalzlösung gewaschen. Das Abdampfen des Lösungsmittels lieferte einen Rückstand, der chromatographisch (MPLC an Merck-Kieselgel Art. 9385, Gradient von Essigsäureethylester mit 0–8,0% Methanol als Laufmittel) aufgereinigt wurde, wodurch man 1-(5-Chlorbenzimidazol-2-ylsulfonyl)-4-[4-(4-pyridyl)benzoyl]piperazin als farblose Kristalle (370 mg) aus Ethanol erhielt, Schmp. 242–244°C. 1H-NMR (d6DMS0) 3,0–3,4 ppm (breites s, 4H), 3,4–3,8 ppm (breites s, 4H), 7,4 ppm (d, 1H), 7,5 ppm (d, 2H), 7,6–7,8 ppm (m, 4H), 7,85 ppm (d, 2H), 8,6 ppm (d, 2H), 14,0 ppm (breites s, 1H); MS (M+H)+ 482/484.
  • Das erforderliche 1-(5-Chlorbenzimidazol-2-ylsulfonyl)-4-(t-butyloxycarbonyl)piperazin-Ausgangsmaterial wurde wie folgt dargestellt. Eine Suspension von 5-Chlor-2-thiolbenzimidazol (500 mg, 2,71 mmol) in Essigsäure (2,5 ml) und Wasser (10 ml) wurde auf 5°C abgekühlt und langsam mit Chlorgas durchperlt, wobei die Temperatur unter 7°C gehalten wurde. Es wurde weiter Chlor eingeleitet, bis nichts mehr absorbiert wurde, und dann noch weitere 15 min, worauf der Ansatz mit Argon gespült wurde. Die Suspension wurde abfiltriert, schnell mit Wasser gewaschen und dann in kleinen Portionen zu einer gerührten, gekühlten (5°C) Lösung von N-Boc-Piperazin (1,26 g, 6,78 mmol) in Dichlormethan (20 ml) gegeben. Nach 1 h Rühren bei Raumtemperatur wurde die Reaktionsmischung mit weiterem Dichlormethan (30 ml) verdünnt und nacheinander mit Citronensäurelösung (30 ml, 1 M), gesättigter Kochsalzlösung (30 ml), Wasser (2 × 30 ml) und gesättigter Kochsalzlösung (30 ml) gewaschen. Die Lösung wurde getrocknet (Phasentrennpapier) und eingedampft, wodurch man 1-(5-Chlorbenzimidazol-2-ylsulfonyl)-4-(t-butyloxycarbonyl)piperazin als einen braunen Schaum (880 mg, 81% Ausbeute) erhielt, der ohne weitere Aufreinigung verwendet wurde; 1H-NMR (CDCl3) 1,4 ppm (s, 9H), 3,4 ppm (m, 4H), 3,6 ppm (m, 4H), 7,4 ppm (d, 1H), 7,4–7,6 ppm (breites s, 1H), 7,7–7,9 ppm (breites s, 1H); MS (M+H)+ 401/403 (w), (M+H – 56)+ 345/347 (s).
  • Beispiel 9
  • 1-(5-Bromindol-2-ylsulfonyl)-4-[4-(4-pyridyl)benzoyl]piperazin
  • Nach einer Vorschrift analog der in Beispiel 3 beschriebenen wurde ausgehend von 4-(4-Pyridyl)benzoesäure (199 mg, 1 mmol) und 1-(5-Bromindol-2-ylsulfonyl)-piperazin (344 mg, 1 mmol, 1 Mol-Äq.) 1-(5-Bromindol-2-ylsulfonyl)-4-[4-(4-pyridyl)benzoyl]piperazinmethansulfonsäuresalz, (155 mg) dargestellt, 1H-NMR (d6-DMSO) 2,3 (s, 3H), 3,0–3,3 (breites d, 4H), 3,4–3,8 (breites d, 4H), 7,0 (d, 1H), 7,45 (s, 2H), 7,6 (d, 2H), 7,95 (s, 1H), 8,0 (d, 2H), 8,25 (d, 2H), 8,9 (d, 2H), 12,4 (s, 1H), auf die Gegenwart von Ethanol (0,15 Mol-Äquiv.) zurückzuführende Signale waren ebenfalls vorhanden; MS (M+H)+ 525/527.
  • Beispiel 10
  • 1-(5-Chlorindol-2-ylsulfonyl)-4-[4-(6-oxo-1H-pyridazin-3-yl)benzoyl]piperazin
  • Nach einer Vorschrift analog der in Beispiel 3 beschriebenen wurde ausgehend von 4-(6-Oxo-1H-pyridazin-3-yl)-benzoesäure (302 mg, 1,4 mmol) und 1-(5-Chlorindol-2-ylsulfonyl) piperazin (419 mg, 1,4 mmol, 1,0 Mol-Äq.) 1-(5-Chlorindol-2-ylsulfonyl)-4-[4-(6-oxo-1H-pyridazin-3-yl)benzoyl]piperazin (234 mg) als schmutzigweißer Feststoff dargestellt. 1H-NMR (300 MHz, d6-DMSO) 3,1 (s, 4H, unter H2O), 3,6 (bs, 4H), 6,9 (d, 1H), 7,0 (s, 1H), 7,3 (dd, 1H), 7,4 (d, 2H), 7,5 (d, 1H), 7,8 (s, 1H), 7,9 (d, 2H), 8,0 (d, 1H), 12,2 (bs, 1H), 13,1 (bs, 1H), auf die Gegenwart von Dichlormethan (1 Mol-Äq.) zurückzuführende Signale waren ebenfalls vorhanden; MS (MH)- 496/498. 4-(3-1H-Pyrazin-6-onyl)benzoesäure wurde nach der in: Coates, W.J.; McKillop, A., Synthesis, 1993, 334–342 beschriebenen Vorschrift dargestellt.
  • Beispiel 11
  • Vorschrift A:
  • Die Umsetzung wird auf eine Weise analog der in Beispiel 2 beschriebenen durchgeführt, wobei die entsprechenden Ausgangsmaterialien verwendet werden.
  • Vorschrift B:
  • In einem typischen Beispiel wurde Methylamingas (oder ein anderes entsprechendes Amin) zu einer Lösung von 1-(5-Chlorindol-2-ylsulfonyl)-4-[(6-methylsulfonylpyrimidin-4-yl)benzoyl]piperazin (oder dem 2-Methylsulfonylpyrimidinylisomer) in THF oder einem ähnlichen geeigneten Lösungsmittel gegeben. Die Lösung wurde bei Raumtemperatur oder erhöhter Temperatur gerührt, bis eine DC-Kontrolle zeigte, daß das Ausgangsmaterial verbraucht war. Die Lösung wurde im Vakuum eingeengt und der Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie aufgereinigt. Falls erforderlich wurde die so erhaltene freie Base in 2:1 Dichlormethan/Methanol (20 ml) gelöst und mit einem Überschuß an methanolischem Chlorwasserstoff behandelt. Die Mischung wurde im Vakuum eingeengt, wodurch man das Produkt als einen nahezu farblosen Schaum erhielt, der sich kristallisieren ließ, typischerweise aus wäßrigem Ethanol.
  • Vorschrift C:
  • Eine Lösung von 1-(5-Chlorindol-2-ylsulfonyl)-4-[(2-tert-butyloxypyrimidin-4-yl)benzoyl]piperazin (200 mg, 0,361 mmol) in Dichlormethan und Methanol (10 ml einer 4:1-Mischung) wurde mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Methanol (0,40 ml einer ~4,5 M Lösung, 1,8 mmol) versetzt, und der Ansatz wurde 1 h bei Raumtemperatur gelöst. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgezogen und der Rückstand wurde aus Ethanol kristallisiert, wodurch man 1-(5- Chlorindol-2-ylsulfonyl)-4-[(2-hydroxypyrimidin-4-yl)benzoyl]piperazin als einen farblosen Feststoff erhielt.
  • Nach den obigen Vorschriften wurden die folgenden Beispiele dargestellt:
    Figure 00340001
    Figure 00350001
    Figure 00360001
    Figure 00370001
    Figure 00380001
    Figure 00390001

Claims (17)

  1. Verbindungen der Formel (I)
    Figure 00400001
    wobei: A für einen 5- oder 6gliedrigen monocyclischen aromatischen Ring mit 1, 2 oder 3 Ringheteroatomen ausgewählt aus Stickstoff-, Sauerstoff- und Schwefelatomen steht, der unsubstituiert oder durch ein, zwei oder drei Atome bzw. Gruppen ausgewählt aus Halogen, Oxo, Carboxy, Trifluoromethyl, Cyano, Amino, Hydroxy, Nitro, C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy, C1-4-Alkoxycarbonyl, C1-4-Alkylamino, Di-C1-4-alkylamino und Amino-C1-4-alkyl substituiert ist; der 1,4-Phenylenring einer Verbindung der Formel (I) entweder unsubstituiert oder durch einen oder zwei Substituenten ausgewählt aus Halogen, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Cyano, Nitro, C1-4-Alkyl, C2-4-Alkenyl und C1-4-Alkinyl, aus dem Substituenten -(CH2)nY1, wobei n für 0–4 steht und Y1 aus Hydroxy, Amino, Carboxy, C1-4-Alkoxy, C2-4-Alkenyloxy, C2-4-Alkinyloxy, C1-4-Alkylamino, Di-C1-4-alkylamino, Pyrrolidin-1-yl, Piperidino, Morpholino, Thiomorpholino, 1-Oxothiomorpholino, 1,1-Dioxothiomorpholino, Piperazin-1-yl, 4-C2-4-Alkylpiperazin-1-yl, C1-4-Alkylthio, C1-4-Alkylsulfinyl, C1-4-Alkylsulfonyl, C2-4-Alkanoylamino, Benzamido, C1-4-Alkylsulfonamido und Phenylsulfonamido ausgewählt ist, aus dem Substituenten (CH2)nY2, wobei n für 0–4 steht und Y2 aus Carboxy, Carbamoyl, C1-4-Alkoxycarbonyl, N-C1-4-Alkylcarbamoyl, N,N-Di-C1-4-alkylcarbamoyl, Pyrrolidin-1-yl-carbonyl, Piperidinocarbonyl, Morpholinocarbonyl, Thiomorpholinocarbonyl, 1-Oxothio morpholinocarbonyl, 1,1-Dioxothiomorpholinocarbonyl, Piperazin-1-ylcarbonyl, 4-C1-4-Alkylpiperazin-1-ylcarbonyl, C1-4-Alkylsulfonamidocarbonyl, Phenylsulfonamidocarbonyl und Benzylsulfonamidocarbonyl ausgewählt ist, aus einem Substituenten der Formel -X3-L2-Y2 wobei X3 für eine Gruppe der Formel CON(R5), CON(L2-Y2), C(R5)2O, O, N(R5) oder N(L2-Y2) steht, L2 für C1-4-Alkylen steht, Y2 eine der unmittelbar oben definierten Bedeutungen hat und die Reste R5 jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff oder C1-4-Alkyl stehen, und aus einem Substituenten der Formel -X3-L3-Y1, wobei X3 für eine Gruppe der Formel CON(R5), CON (L3-Y1), C(R5)2O, O, N(R5) oder N(L3-Y1) steht, L3 für C2-4-Alkylen steht, Y1 eine der unmittelbar oben definierten Bedeutungen hat und die Reste R5 jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff oder C1-4-Alkyl stehen, substituiert ist, wobei heterocyclische Gruppen in einem Substituenten am 1,4-Phenylenring von Verbindungen der Formel (I) gegebenenfalls 1 oder 2 Substituenten ausgewählt aus Carboxy, Carbamoyl, C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxycarbonyl, N-C1-4-Alkylcarbamoyl und N,N-Di-C1-4-alkylcarbamoyl tragen, und wobei Phenylgruppen in einem Substituenten am 1,4-Phenylenring von Verbindungen der Formel (I) gegebenenfalls 1 oder 2 Substituenten ausgewählt aus Halogen, Trifluormethyl, Cyano, C1-4-Alkyl, C2-4-Alkenyl, C2-4-Alkinyl, C1-4-Alkoxy, C2-4-Alkenyloxy und C2-4-Alkinyloxy tragen; B für CH oder N steht; der B enthaltende heterocyclische Ring entweder unsubstituiert oder durch einen oder zwei Substituenten ausgewählt aus Hydroxy, Oxo, Carboxy und C1-4-Alkoxycarbonyl oder durch einen der folgenden Reste: -(CH2)n-R, -(CH2)n-NRR1, -CO-R, -CO-NRR1, -(CH2)n-CO-R und -(CH2)n-CO-NRR1 substituiert ist; wobei n für 0, 1 oder 2 und vorzugsweise für 1 oder 2 steht; R und R1 unabhängig voneinander aus Wasserstoff, C1-4-Alkyl, C2-4-Alkenyl, C2-4-Alkinyl, Hydroxy-C1-4-alkyl, Carboxy-C1-4-alkyl und C1-4-Alkoxycarbonyl-C1-4-alkyl ausgewählt sind oder, falls möglich, R und R1 zusammen einen 5- oder 6gliedrigen, gegebenenfalls durch 1 oder 2 Substituenten ausgewählt aus Oxo, Hydroxy und Carboxy substituierten, gesättigten oder teilweise ungesättigten heterocyclischen Ring bilden können, der zusätzlich zu dem Stickstoff, an den R und R1 gebunden sind, 1 oder 2 weitere Heteroatome ausgebildet aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel enthalten kann; D für 2-Indolyl steht, das unsubstituiert oder durch einen, zwei oder drei Substituenten ausgewählt aus Halogen, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Cyano, Hydroxy, Oxo, Amino, Nitro, Trifluormethylsulfonyl, Carboxy, Carbamoyl, C1-4-Alkyl, C2-4-Alkenyl, C2-4-Alkinyl, C1-4-Alkoxy, C2-4-Alkenyloxy, C2-4-Alkinyloxy, C1-4-Alkylthio, C1-4-Alkylsulfinyl, C1-4-Alkylsulfonyl, C1-4-Alkylamino, Di-C1-4-alkylamino, C1-4-Alkoxycarbonyl, N-C1-4-Alkylcarbamoyl, N,N-Di-C1-4-alkylcarbamoyl, C2-4-Alkanoyl, C2-4-Alkanoylamino, Hydroxy-C1-4-alkyl, C1-4-Alkoxy-C1-4-alkyl, Carboxy-C1-4-alkyl, C1-4-Alkoxycarbonyl-C1-4-alkyl, Carbamoyl-C1-4-alkyl, N-C1-4-Alkylcarbamoyl-C1-4-alkyl, N,N-Di-C1-4-alkylcarbamoyl-C1-4-alkyl, Phenyl, Heteroaryl, Phenoxy, Phenylthio, Phenylsulfinyl, Phenylsulfonyl, Benzyl, Benzoyl, Heteroaryloxy, Heteroarylthio, Heteroarylsulfinyl und Heteroarylsulfonyl substituiert ist, wobei es sich bei dem Heteroarylsubstituenten bzw. der Heteroarylgruppe in einem heteroarylhaltigen Substituenten um einen 5- oder 6gliedrigen monocyclischen Heteroarylring mit bis zu 3 Heteroatome ausgebildet aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel handelt, und wobei der Phenyl-, Heteroaryl-, Phenoxy-, Phenylthio-, Phenylsulfinyl-, Phenylsulfonyl-, Heteroaryloxy-, Heteroarylthio-, Heteroarylsulfinyl-, Heteroarylsulfonyl-, Benzyl- bzw. Benzoylsubstituent gegebenenfalls 1, 2 oder 3 Substituenten ausgewählt aus Halogen, Trifluormethyl, Cyano, Hydroxy, Amino, Nitro, Carboxy, Carbamoyl, C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy, C1-4-Alkylamino, Di-C1-4-alkylamino, C1-4-Alkoxycarbonyl, N-C1-4-Alkylcarbamoyl, N,N-Di-C1-4-alkylcarbamoyl und C2-4-Alkanoylamino trägt; und deren pharmazeutisch annehmbare Salze.
  2. Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 1, wobei A für einen Pyridyl-, Pyrimidinyl-, Imidazolyl- oder Pyridazinylring steht.
  3. Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 2, wobei A für 2-Pyridyl, 3-Pyridyl, 4-Pyridyl, 3-Pyridazinyl, 4-Pyridazinyl, 4-Pyrimidinyl, 5-Pyrimidinyl, 1-Imidazolyl, 2-Imidazolyl oder 4-Imidazolyl steht.
  4. Verbindungen der Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei A durch C1-4-Alkyl, Amino und Halogen substituiert ist.
  5. Verbindungen der Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei A unsubstituiert ist.
  6. Verbindungen der Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 5, wobei der 1,4-Phenylenring durch Oxo, Carboxy, C1-4-Alkoxy oder C1-4-Alkoxycarbonyl substituiert ist.
  7. Verbindungen der Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 5, wobei der 1,4-Phenylenring unsubstituiert ist.
  8. Verbindungen der Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 7, wobei der B enthaltende heterocyclische Ring durch Oxo, Carboxy, C1-4-Alkoxy oder C1-4-Alkoxycarbonyl substituiert ist.
  9. Verbindungen der Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 7, wobei der B enthaltende heterocyclische Ring unsubstituiert ist.
  10. Verbindungen der Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 9, wobei D durch Halogen substituiert ist.
  11. Verbindungen der Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 9, wobei D durch Brom oder Chlor substituiert ist.
  12. Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 1, wobei: A für Pyridyl, Pyrimidinyl, Imidazolyl oder Pyridazinyl steht; B für N steht; D gegebenenfalls durch Fluor, Chlor oder Brom substituiert ist; und deren pharmazeutisch annehmbare Salze.
  13. 1-(5-Chlorindol-2-ylsulfonyl)-4-[4-(4-pyridyl)-benzoyl]piperazin und dessen pharmazeutisch annehmbare Salze.
  14. 1-(5-Chlorindol-2-ylsulfonyl)-4-[4-(1-imidazolyl)-benzoyl]piperazin und dessen pharmazeutisch annehmbare Salze.
  15. Verbindungen der Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 14 und deren pharmazeutisch annehmbare Salze zur Verwendung in der medizinischen Therapie.
  16. Pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon nach einem der Ansprüche 1 bis 14 mit einem pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmittel oder Träger.
  17. Verwendung einer Verbindung der Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 14 oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon zur Herstellung eines Medikaments zur Verwendung bei einem Verfahren zur Behandlung von einer durch Faktor Xa vermittelten Krankheit bzw. einem durch Faktor Xa vermittelten Leiden.
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